interacciones de inmunosupresores

Interacciones de los inmunosupresores

Madrid, 20 de noviembre de 2013

I Curso de paciente experto en adherencia al tratamiento

inmunosupresor

¿Qué es una interacción?

Respuesta clínica o farmacológica que aparece tras la administración de una combinación de fármacos, distinta de la esperada, cuantitativa o cualitativamente, a partir de los efectos conocidos de cada uno de los fármacos administrados por separado

Aparición de una modificación mensurable (en intensidad o duración) del efecto de un fármaco (“objeto”) producida por la administración previa, posterior o conjunta de otro fármaco (“desencadenante”)

Situación en la que el efecto combinado de dos fármacos es superior o inferior a la suma algebraica de sus efectos individuales

Contraindicada

Los fármacos están contraindicados para su uso simultáneo

AltaLa interacción puede causar la muerte y/o requerir intervención médica para minimizar o evitar efectos adversos graves

Moderada La interacción puede agravar la condición del paciente y/o requerir una alteración de la terapia

Menor

La interacción puede tener efectos clínicos limitados. Los síntomas pueden incluir un aumento de la frecuencia o la gravedad de los efectos adversos pero, en general, no requerirán una alteración importante de la terapia

Desconocida La gravedad de la interacción es desconocida

GRAVEDAD

Interacciones. No son todas iguales

Interacciones. No son todas iguales

Establecida

Estudios controlados han establecido claramente la existencia de interacción Excelente

Probable La documentación sugiere plenamente que existe interacción, pero faltan estudios bien controlados Buena

Teórica

- La documentación disponible es escasa pero las consideraciones farmacológicas han llevado a sospechar de la existencia de interacción

- Existe buena documentación para un fármaco similar

Suficiente

Desconocida No existe documentación Desconoc

ida

CAUSALIDAD

DOCUMENTACIÓN

Interacciones. Hay factores que favorecen su aparición

Dependientes del Fármaco Dependientes del Paciente

Características físico-químicas Automedicación

Dosis del fármaco Edad avanzada

Fármacos con elevada tasa de unión a proteínas plasmáticas

Enfermedades crónicas de curso inestable

Utilización de inductores o inhibidores enzimáticos

Enfermedades cuyo control depende esencialmente de un tratamiento farmacológico

Fármacos de estrecho margen terapéutico

Fármacos utilizados en situaciones clínicas de alto riesgo

Características farmacocinéticas Insuficiencia renal y hepática graves

Características farmacodinámicasAparición de enfermedades intercurrentes que requieren la aplicación de un nuevo tratamiento sobre otro ya instaurado

Existen distintos tipos de interacción

Farmacéuticas(físico-

químicas)

Incompatibilidades físico-químicas que, en general, se producen fuera del organismo (en gotero o jeringa) e impiden diluir un fármaco o mezclar dos o más fármacos en una misma solución

Farmacocinéticas

Los procesos de ADME de un fármaco resultan modificados por la administración concomitante de otro u otros

Farmacodinámicas

Un fármaco causa una alteración en la relación concentración-efecto de otro cuando se administran conjuntamente. La expresión clínica se traduce en forma de potenciación (interacción de carácter aditivo) o disminución (interacción de carácter antagónico) del efecto de alguno de los fármacos implicados

MECANISMO

Potenciales interacciones farmacocinéticas

Absorción(A)

• Quelación• Modificaciones en el pH gastrointestinal• Modificaciones en la movilidad gastrointestinal• Destrucción de la flora bacteriana• Cambios en el metabolismo intestinal (glicoproteína-P)

Distribución

(D)

• Desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas• Limitación de la entrada del fármaco en su biofase por transporte activo (glicoproteína-P y otros transportadores de fármacos)

Metabolismo

(M)

• Inducción enzimática• Inhibición enzimática

Excreción(E)

• Excreción biliar (inhibición o inducción de transportadores en la membrana del hepatocito)• Excreción renal

Competición por la secreción tubular activa Cambios en el pH urinario Cambios en el flujo sanguíneo renal


METABOLISMO “NORMAL”

Cp

t


Riesgo: toxicidad

Aparición: muy rápida

INHIBICIÓN DEL METABOLISMO

Cp

t


INDUCCIÓN DEL METABOLISMO

Riesgo: ↓ efectividad

Aparición: lenta (1-2 semanas o más)

Cp

t

Este es el escenario

1990s 2000s1950s - 1970s

Días, semanas, meses

Técnica

SUPERVIVENCIA

Medidas biológicas

Cuidados agudos

Paciente

1980s

Años

Fármacos CsA

UTILIZACIÓN DE RECURSOS

Grupos de pacientes

Décadas

Fármacos, etc... TAC, MMF SRL

HRQOLANÁLISIS ECONÓMICOS

HRQOL

Continuidad de los cuidados

Poblaciones

Autocuidados


- Reducción duración estancia hospitalaria

- Aumento de la supervivencia

ÁMBITOEXTRAHOSPITALARIO

- Calidad de vida

- Tratamiento inmunosupresor a largo plazo

* Tratamiento combinado* Rango terapéutico estrecho* Interacciones con otros fármacos* Interacciones fármaco-alimento* Efectos adversos

- Riesgo de infección

* Tratamientos asociados (tratamiento

o profilaxis)

- Patologías asociadas: diabetes, hipertensión, hiperlipemias, osteoporosis...

* Tratamientos asociados


El paciente externo es el responsable único

de la toma de sus medicamentos

- Tratamiento inmunosupresor a largo plazo

* Tratamiento combinado* Rango terapéutico estrecho* Interacciones con otros fármacos* Interacciones fármaco-alimento* Efectos adversos

- Riesgo de infección

* Tratamientos asociados (tratamiento

o profilaxis)

- Patologías asociadas: diabetes, hipertensión, hiperlipemias, osteoporosis...

* Tratamientos asociados


El paciente externo es el responsable único

de la toma de sus medicamentos

Complejidad y elevado riesgo de morbilidad farmacoterapéutica


• Impacto de los PRM y/o EM por el intervalo entre consultas médicas y entre visitas a la UFPE

• Elevada probabilidad de que algunos PRM y/o EM alcancen al paciente

• No hay control de conservación, administración o monitorización de efectos de los medicamentos por personal sanitario

Autocuidados

Inmunosupresores en fase de mantenimiento

Riesgo elevado de interacciones

- Población de riesgo elevado

• Medicamentos de rango terapéutico estrecho• Múltiples medicamentos/día• Múltiples dosis/día• Tratamientos crónicos

- Distintos tipos

• Interacciones farmacocinéticas

• Absorción• Metabolismo (CYP-450)

• Interacciones farmacodinámicas

• Interacciones entre medicamentos

• Interacciones con alimentos

• Interacciones con productos naturales

MÚLTIPLES

INTERACCIONES


Neurotoxicidad, diabetes, hipertensión, nefrotoxicidad

Nefrotoxicidad aguda y crónica, neurotoxicidad, HTA, dislipemia, hipertrofia gingival, hipertricosis

Leucopenia y anemia, trastornos gastrointestinales

Trastornos gastrointestinales, reacciones de hipersensibilidad, mielosupresión

Hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, leucopenia y trombocitopenia, proteinuria

Hipertrigliceridemia , hipercolesterolemia, leucopenia y trombocitopenia


- Inductores CYP3A (1)- Inhibidores CYP3A (2)- Fcos que ↑ absorción (3)- Fcos que ↓ absorción (4) - Fcos que potencian nefrotoxicidad (5)- Fcos que potencian neurotoxicidad

(6)- Fcos que potencian hiperplasia

gingival (7)- Fcos que potencian hiperkalemia (8)- Minoxidilo (9)

- Antiácidos- Inductores CYP3A (1)- Inhibidores CYP3A (2)

- Fcos que potencian nefrotoxicidad (5)

- Fcos que potencian hiperkalemia (8)

(1) Rifampicina, rifabutina, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, corticoides, barbitúricos, hipérico... (2) Macrólidos, azoles, clotrimazol, antagonistas del calcio, midazolam, danazol, ritonavir, indinavir, etinilestradiol, amiodarona, alopurinol...(3) Cisaprida, metoclopramida, cimetidina, famotidina, omeprazol...(4) Fenitoína, octreótido(5) AMG, AnfoB, cotrimoxazol, aciclovir, cidofovir, foscarnet, colchicina, IECAs...(6) Imipenem/cilastatina, glucopéptidos(7) Fenitoína, antagonistas del calcio(8) IECAs, diuréticos ahorradores de K(9) Excesivo crecimiento capilar

CICLOSPORINA

TACROLIMUS


(1) Rifampicina, rifabutina, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, corticoides, barbitúricos, hipérico... (2) Macrólidos, azoles, clotrimazol, antagonistas del calcio, midazolam, danazol, ritonavir, indinavir, etinilestradiol, amiodarona, alopurinol...

- Inductores CYP3A (1)- Inhibidores CYP3A (2)

SIROLIMUS, EVEROLIMUS


(10) Competición por la secreción tubular (aumenta la toxicidad)(11) Ganciclovir, alopurinol, cotrimoxazol, azatioprina, dapsona, linezolid, pentamidina, sulfamidas

- Antiácidos- Aciclovir (10)- Colestiramina

- Fármacos mielodepresores (11)

MICOFENOLATO DE MOFETILO, MICOFENOLATO SÓDICO


CORTICOIDES


En un paciente trasplantado, la toxicidad por fármacos se debe más a menudo a interacciones farmacológicas que a efectos adversos de un medicamento individual

Los estudios PK son escasos y aportan pocas evidencias

Las interacciones de un determinado fármaco no se pueden extrapolar al resto de la misma clase, ya que pueden tener perfiles PK muy diferentes

El metabolismo de los fármacos vía CYP450 depende, al

menos en parte, de polimorfismos genéticos que hace que las interacciones sean aún más impredecibles

Vamos a ver algunos ejemplos…

INHIBICIÓN DEL METABOLISMO

Puede afectar a : CICLOSPORINA, TACROLIMUS, SIROLIMUS, EVEROLIMUS

Riesgo: toxicidad, inmunosupresión excesiva

Aparición: muy rápida

Producido por:

ACICLOVIRCEFTRIAXONACIPROFLOXACINACLORANFENICOLCLOROQUINACLOTRIMAZOLFLUCONAZOLINHIBIDORES DE LA PROTEASA

ISONIAZIDAITRACONAZOLKETOCONAZOLMACROLIDOSMETRONIDAZOLPOSACONAZOLTELITROMICINAVORICONAZOL

POSACONAZOL (SIROL)VORICONAZOL (SIROL)

INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS


Puede afectar a : CICLOSPORINA, TACROLIMUS, SIROLIMUS, EVEROLIMUS

Producido por:

COTRIMOXAZOLEFAVIRENZISONIAZIDANEVIRAPINARIFABUTINARIFAMPICINA

Riesgo: rechazo

Aparición: lenta

INDUCCIÓN DEL METABOLISMO



EJEMPLO: ANTIFÚNGICOS…

Uso muy frecuente en TPH y TxOS

Son metabolizados por y/o sustratos de diversos isoenzimas del complejo cit-P450 y/o glicoproteina-P

Interacciones muy frecuentes con muchos fármacos utilizados en el paciente trasplantado (no solo inmunosupresores)

La utilización de azoles prácticamente garantiza la aparición de alguna interacción


AZOLES


Con inmunosupresores

Riesgo de INMUNOSUPRESIÓN EXCESIVA Y/O TOXICIDAD

MAGNITUD Y DURACIÓN variable

• No es un efecto de clase

• Variaciones según la combinación azol-inmunosupresor

• Elevada variabilidad interindividual



AZOLES




CYP3A4 CYP2C8/9 CYP2C19

Inhibidor Sustrato Inhibidor Sustrato Inhibidor Sustrato

FCZ

ICZ

VCZ

PCZ

Interacciones a nivel de CYP450

AZOLES




Perfil favorable de interacciones (afinidad 1.000 veces superior a CYP en hongos que en mamíferos)

↑ Cp de Ciclosporina (probable), Tacrolimus (establecida), Sirolimus (probable), Everolimus (teórica)

Gravedad moderada

FLUCONAZOL

ITRACONAZOL

↑ Cp de Ciclosporina (establecida), Tacrolimus (establecida), Sirolimus (probable), Everolimus (teórica)

Gravedad alta

AZOLES




Cmax (13%) y AUC (70%) de CsA

Cmax (117%) y AUC (221%) de TACROL

Cmax (556%) y AUC (1014%) de SIROL

Grado de interacción con EVEROL no determinado

VORICONAZOL

Dosis de CsA a 1/2 y monitorizar Cp

Dosis de TACROL a 1/3 y monitorizar Cp

Asociación CONTRAINDICADA

Mejor evitar; si necesario TDM

Monitorización estrecha de la Cp al retirar VCZ

AZOLES




CICLOSPORINA ↓ dosis CsA un 25%; monitorización frecuente Cp

TACROLIMUS ↓ dosis TAC un 33%; monitorización frecuente Cp

SIROLIMUS Monitorización frecuente Cp SIR y ajustar dosis

EVEROLIMUS Monitorización frecuente Cp SIR y ajustar dosis

POSACONAZOL

Monitorización estrecha de la Cp al retirar PCZ

AZOLES


EJEMPLO: ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA…


↑ AUC: 4,6 veces

↑ t½: 42,1 ± 11,3 h (previa: 12,0 ± 1,7 h)




↑ AUC: 70 veces

↑ t½: 196 ± 159 h (previa: 40,7 ± 5,9 h)

AZA

CORT

CsA

EVEROL

MMF

SIROL

TACROL

Interacción Recomendación

No Tomar con alimentos ( ↓ irritación GI)

No Tomar con zumos o alimentos semisólidos ( ↓ irritación GI)

Sí Tomar con/sin alimentos pero siempre igual (ojo grasas) No administrar con zumo de pomelo Evitar alimentos ricos en K+

Sí Tomar sin alimentos( ↓ Cmax, =AUC)

Sí Tomar con/sin alimentos pero siempre igual (ojo grasas) No administrar con zumo de pomelo

Sí Tomar 1 h antes o 2 h después de los alimentos No administrar con zumo de pomelo Evitar alimentos ricos en K+

Sí Tomar con/sin alimentos pero siempre igual No administrar con zumo de pomelo

Interacciones con alimentos

Interacciones con productos naturales

• Uso frecuente para “mejorar la salud” Percepción como productos inocuos

Alta prevalencia


• Uso frecuente para “mejorar la salud” Percepción como productos inocuos

• No siempre referidos por el paciente (no lo creen importante, vergüenza...)

• Mecanismos de acción desconocidos Posibles interacciones metabólicas

• Falta de estudios farmacológicos (eficacia, RAMs, interacciones)

RIESGOS- Interacciones- Efectos inmunomoduladores


EJEMPLOS…


EJEMPLOS…

Un caso de rechazo agudo de injerto en paciente portadora de un Tx renal posiblemente relacionado a plantas medicinales

- Paciente portadora de Tx renal durante 16 años- Tto controlado con AZA y CsA (niveles estables de 100-150 mg/dL)- >10 años sin esteroides- No episodios de rechazo ni complicaciones infecciosas (excepto infección viral durante las primeras semanas post-Tx)

- 6 meses antes: cáncer de mama (cirugía, radioterapia y cese de estrógenos)- Síntomas menopáusicos el ginecólogo recomienda suplementos de BLACK COHOSH (Cimifuga racemosa) y ALFALFA

- 4 semanas después ↑ creatinina sérica (sin cambios en Cp de CsA) rechazo agudo severo con vasculitis - Tto con Ig antilinfocitaria recuperación parcial de la función renal

Light TD et al. Am J Transplant 2003; 3(12): 1608-9

POSIBLE EFECTO INMUNOESTIMULADOR

Evitar el uso de medicamentos que pueden interaccionar

• ¿Es realmente necesario?

• ¿Existen alternativas que no interaccionan?

NO AUTOMEDICACIÓN

NO AUTOMEDICACIÓN

1

Si es necesario utilizar un medicamento que puede interaccionar con los inmunosupresores, hacerlo de forma adecuada

• Se minimizan los efectos agudos

• Permite ajustar las dosis de los inmunosupresores de forma más fiable

2

Las interacciones medicamentosas entre dos o más fármacos se producen cuando se añade un fármaco a una pauta terapéutica o cuando se retira uno que ya se estaba administrando

3

4

Conocer el perfil de RAMs

• De los inmunosupresores

• De la medicación concomitante

CONTACTAR CON MÉDICO ANTE SOSPECHAS

CONTACTAR CON MÉDICO ANTE SOSPECHAS

Seguir siempre las instrucciones respecto a los alimentos

Seguir siempre las instrucciones respecto a los alimentos

5

Tomar conciencia del riesgo de ingerir productos naturales

• Especialmente importante en pacientes trasplantados (dependen de un estado de inmunosupresión para mantener un órgano funcionante)

6

Precaución a la hora de aconsejar productos naturales

7

Monitorizar regularmente los niveles plasmáticos de los inmunosupresores

8

9

Todo se resume en

• Conocer al máximo el tratamiento

• Precaución

10

Y un último mensaje…

• Tranquilidad

• Confianza en los tratamientos y en los profesionales sanitarios

Emilio Monte BoquetUnidad de AF a pacientes externos

(UFPE)Servicio de Farmacia. Hospital Univ.

La [email protected]

http://ufpelafe.blogspot.com.es@emiliomonteb / @ufpelafe

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