informe tÉcnico de evaluaciÓn...

COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA

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INFORME TÉCNICO DE EVALUACIÓN FINGOLIMOD Esclerosis múltiple

Diciembre 2011 Servicio de Farmacia

1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Gilenya® (fingolimod) Indicación clínica solicitada: tratamiento en monoterapia de la esclerosis múltiple remitente recurrente muy activa. Autores / Revisores: Mª Ángeles Fernández de Palencia, Vicente Arocas y Amelia de la Rubia. Tipo de informe: Original. Declaración de conflicto de intereses de los autores: no.

2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Facultativo que efectuó la solicitud: Ninguno Fecha recepción de la solicitud: Octubre 2.011 Petición a título: Servicio de Farmacia Justificación de la solicitud: Evaluación anterior a la tramitación al comité asesor regional. 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: Fingolimod Nombre comercial: Gilenya® Laboratorio: Novartis Europharm Limited Grupo terapéutico. Denominación: Inmunosupresor selectivo. Código ATC: L04AA27 Vía de administración: Oral Tipo de dispensación: uso hospitalario. Vía de registro: EMA

4.- RESUMEN DESCRIPTIVO DE LA ESCLEROSIS MULTIPLE Clásicamente se distinguen 2 formas principales de comienzo de la EM:

- La forma Recidivante Remitente (EMRR) 80-85% de pacientes que cursa con brotes episódicos de disfunción neurológica. Estos brotes son episodios de disfunción neurológica aguda que duran al menos 24 horas aunque a veces duran varios días y remiten en semanas.

- La forma Primariamente Progresiva (EMPP) que afecta a casi el resto de pacientes y que se manifiesta como deterioro progresivo sin exacerbaciones ni remisiones.

- Hay una 3ª variedad, la Secundariamente Progresiva (EMSP), que es una forma evolutiva tardía tras 10-15 años del comienzo de la EMRR y que se caracteriza por un deterioro creciente de la función neurológica con o sin brotes sobreañadidos.

Forma farmacéutica y dosis

Unidades por envase

Código Coste PVL -7.5% + IVA

Coste/unidad

Cápsula dura 0,5 mg 28 cápsulas 677661 1.539 € 54,97 €

Fingolimod

C19H34ClNO2

PM: 343.93 g/mol


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Hay otras formas menos frecuentes, como la Progresiva Recidivante, que desde el inicio es progresiva y experimenta recaídas. Actualmente hay:

- Tratamiento de las exacerbaciones o brotes. - Tratamiento del curso de la enfermedad.

- Tratamiento de las exacerbaciones o brotes: El tratamiento de elección es la 6- metil prednisolona 1g diario durante 3-5 días seguidos de descenso oral durante 7-10 días. - Tratamiento del curso de la enfermedad: Los fármacos disponibles sólo son útiles en las formas RR y las SP con brotes y no en las PP ni en las SP sin recaídas. Los medicamentos de elección son: Interferones beta, acetato de glatiramero, azatioprina, mitoxantrona y natalizumab.

• Interferones beta: Son efectivos en la EMRR activas y dejan de ser eficaces cuando no se consigue la reducción del 30% de la tasa de brotes o cuando se asiste a un incremento progresivo en la puntuación EDSS (ver anexo 1).

• Acetato de glatiramero: Es útil en la reducción de brotes dentro del rango obtenido con los interferones beta. Sus indicaciones son similares a las de éstos.

• Azatioprina: En monoterapia es una alternativa a los interferones beta en las EM con brotes en la forma EMRR y EMSP. La evidencia de eficacia es menor que con los interferones beta. Además tiene riesgo oncogénico.

• Mitoxantrona: En formas RR muy agresivas o formas SP con brotes que no responden a interferones beta. Tiene potencial cardiotóxico.

• Natalizumab está indicado en la EMRR muy activa para: • Pacientes con elevada actividad de la enfermedad a pesar del

tratamiento con un interferón beta. • Pacientes con EMRR grave de evolución rápida.

Actualmente la EMSP se trata con interferones beta. La EMPP no tiene tratamiento más que sintomático y de rehabilitación. 5.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.

5.1 Mecanismo de acción. Fingolimod es un modulador del receptor de la esfingosina 1-fosfato (S1P). Es metabolizado por la enzima esfingosina quinasa dando lugar al metabolito activo fingolimod fosfato. A concentraciones nanomolares ínfimas, fingolimod fosfato se une al receptor 1 de la S1P localizado en los linfocitos, y además atraviesa fácilmente la barrera hemotoencefálica para unirse al receptor S1P1 localizado en las células neurales del sistema nervioso central. Al actuar como un antagonista funcional del receptor S1P en los linfocitos, fingolimod fosfato bloquea la capacidad de los linfocitos de salir de los ganglios linfáticos, causando una redistribución y no una disminución de los linfocitos. Dicha redistribución reduce la infiltración de células linfocíticas patógenas al sistema nervioso central, donde de otro modo causarían inflamación y lesión del tejido nervioso. Estudios en animales y experimentos in vitro indican que fingolimod también podría tener efecto gracias a su interacción con los receptores de la S1P de las células neurales.


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5.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas. EMA: En monoterapia como tratamiento modificador del curso de la enfermedad en la EMRR muy activa para los siguientes grupos de pacientes:

- Pacientes con elevada actividad de la enfermedad a pesar del tratamiento con un interferón beta. Estos pacientes pueden definirse como los que no han respondido a un curso completo y adecuado (normalmente un año de tratamiento por lo menos) de un interferón beta. Los pacientes deben haber tenido al menos un brote durante el año anterior mientras recibían la terapia, y tener al menos 9 lesiones hiperintensas en T2 en la RM craneal o al menos 1 lesión realzada con gadolinio. Los pacientes «no respondedores» pueden definirse también como los que presentan una tasa de recidivas igual o mayor, o recidivas activas graves, en comparación con el año anterior.

- Pacientes con EMRR grave de evolución rápida definida por 2 o más brotes discapacitantes en un año, y con 1 o más lesiones realzadas con gadolinio en la RM craneal o un incremento significativo de la carga lesional en T2 en comparación con una RM anterior reciente. FDA: Tratamiento de las formas recurrentes de esclerosis múltiple para reducir la frecuencia de exacerbaciones clínicas y retrasar el desarrollo de incapacidad física. 5.3 Posología, forma de preparación y administración. La dosis recomendada de Gilenya® es una cápsula de 0,5 mg una vez al día. Puede tomarse con o sin alimentos. Si se olvida una dosis, el tratamiento debe continuarse con la siguiente dosis según lo prescrito. Los pacientes pueden cambiar directamente de interferón beta o acetato de glatiramero, siempre que no haya signos de anomalías relevantes relacionadas con el tratamiento, por ej. neutropenia. 5.4 Farmacocinética. Los datos farmacocinéticos se obtuvieron en voluntarios sanos, en pacientes con trasplante renal y en pacientes con esclerosis múltiple. Absorción Es lenta (Tmax de 12-16 horas) y considerable (≥85%). La biodisponibilidad oral es del 93%. El estado estacionario se alcanza en 1 ó 2 meses siguiendo la pauta de 1 cápsula/día y las concentraciones estacionarias son aproximadamente 10 veces superiores que los alcanzados con la dosis inicial. La ingesta de alimentos no altera la Cmax o la exposición (AUC) de fingolimod. Distribución Fingolimod se distribuye en un 86% a los glóbulos rojos. Fingolimod fosfato tiene una captación menor del <17% en las células sanguíneas. Fingolimod y fingolimod fosfato se unen fuertemente a proteínas (>99%) y se distribuye ampliamente, con un volumen de distribución aproximado de 1.200 ± 260 L. Biotransformación Fingolimod es un profármaco que se transforma por fosforilación estereoselectiva reversible a fingolimod fosfato. Se elimina mediante biotransformación oxidativa mayoritaria a través de la isoenzima citocromo P450 4F2 y posterior degradación a metabolitos inactivos, y mediante formación de ceramidas no polares farmacológicamente inactivas análogas de fingolimod. La principal enzima involucrada


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en el metabolismo de fingolimod está parcialmente identificada y podría tratarse de la CYP4F2 o la CYP3A4. Eliminación El aclaramiento sanguíneo de fingolimod es 6,3 ± 2,3 l/h y el promedio de la semivida, 6-9 días. Tras la administración oral, aproximadamente el 81% de la dosis se excreta lentamente en orina en forma de metabolitos inactivos. Fingolimod y fingolimod fosfato como tales son los componentes mayoritarios de las heces, en cantidades que representan menos del 2,5% en cada caso. Linealidad Las concentraciones de fingolimod y fingolimod fosfato aumentan de una forma aparentemente proporcional a la dosis, después de dosis múltiples de una vez al día de 0,5 mg ó 1,25 mg. Poblaciones especiales - Pacientes con disfunción renal leve a moderada: sin cambios. - Pacientes con disfunción hepática leve, moderada o grave (Child Pugh clase A, B y C): no se observó cambio en la Cmax de fingolimod, pero la AUC aumentó respectivamente en un 12%, 44%, y 103%. En pacientes con disfunción hepática grave (Child Pugh clase C), la Cmax de fingolimod fosfato disminuyó en un 22% y la AUC no cambió sustancialmente. La semivida eliminación aparente de fingolimod no varía en pacientes con disfunción hepática leve, pero se prolonga aproximadamente un 50% en pacientes con disfunción hepática moderada o grave. Fingolimod no debe utilizarse en pacientes con disfunción hepática grave (Child Pugh clase C) y debe introducirse con precaución en pacientes con disfunción hepática leve y moderada. - Pacientes mayores de 65 años: La experiencia clínica e información farmacocinética es limitada, con lo que debe utilizarse con precaución. - Población pediátrica: no hay experiencia. 5.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital. Nombre Interferon beta-1a Interferon

beta-1b Acetato de glatirámero

Natalizumab Fingolimod

Presentación

Avonex® 30mcg jeringa

precargada

Rebif® 44mcg jeringa

precargada

Extavia® 0,25 mg vial

Copaxone® 20mg jeringa precargada

Tysabri® 300mg Vial

Gilenya® 0,5 mg

cápsulas Posología

30 mcg/semana im

44 mcg/ 3 veces por semana sc

0,25 mg c/48h sc

20 mg/día sc

300 mg iv c/4 semanas

0,5 mg/día oral

Precio para 28 días

804 € 1122 € 679 € 751 € 1574 € 1539 €

Características diferenciales

Síndrome pseudogripal. Precaución en

epilépticos, cardiópatas y deprimidos.

Elevación de transaminasas. Antigenicidad.

Necesita refrigeración.

Necesita reconstitución. Administración antes de 6 h.

Síndrome pseudogripal. Precaución en

epilépticos, cardiópatas y deprimidos.

Elevación de transaminasas. Antigenicidad.

Necesita refrigeración pero aguanta 14 días a Tª ambiente.

Precaución en epilépticos y deprimidos.

Con albúmina humana: riesgo de transmisión enfermedades

víricas y de Creutzfeld-

Jacob. Antigenicidad.

Necesita refrigeración.

Necesita reconstitución. Administración antes de 3 h.

Ningún riesgo especial en humanos. Necesita

refrigeración pero aguanta 1

mes a Tª ambiente.

Se puede utilizar en

pacientes con insuficiencia

hepática. Riesgo de

LMP.

Único tratamiento modificador

de enfermedad por vía oral.


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6.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. 6.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada

• Ensayo clínico fase III, controlado, randomizado, de doble ciego, en el que se comparan 3 ramas: fingolimod 1,25 mg, fingolimod 0,5 mg y placebo, durante 24 meses. FREEDOMS Study.

• Ensayo clínico fase III, multicéntrico, controlado, randomizado, de doble ciego, de doble simulación y grupos paralelos, en el que se comparan 3 ramas: fingolimod 1,25 mg, fingolimod 0,5 mg e interferon beta-1a, durante 12 meses. TRANSFORMS Study.

• Extensión del TRANSFORMS Study, en el que los pacientes que habían recibido interferon beta-1a fueron reasignados a los grupos de tratamiento fingolimod 1,25 mg y fingolimod 0,5 mg con un ratio 1:1.

6.1.a Ensayos clínicos pivotales. Kappos L, Radue EW, et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:387-401. Nº de pacientes: 1.272. Completaron el estudio 1.033 pacientes (el 81.2%). Diseño: ensayo clínico fase III, multicéntrico, controlado con placebo, randomizado, de doble ciego, de 24 meses de duración. Tratamiento grupo activo: - Fingolimod 0.5mg/día: asignados 425 pacientes, 369 completaron el estudio. - Fingolimod 1.25mg/día: asignados 429 pacientes, 333 completaron el estudio. Tratamiento grupo control: asignados 418 pacientes, 332 completaron el estudio. Criterios de inclusión: pacientes de 18 a 55 años, con EMRR, con una o más recurrencias en el año previo o 2 o más recurrencias en los 2 años previos y con una puntuación de 0 a 5.5 en la escala EDSS (puntuación de 0 a 10; a mayor puntuación, mayor discapacidad). Criterios de exclusión: recurrencia o tratamiento con corticosteroides en los 30 días previos a la randomización, infección activa, edema macular, diabetes mellitus, inmunosupresión (por fármacos o por enfermedad) o enfermedad sistémica con significación clínica. El tratamiento con interferón beta o glatiramero se tuvo que suspender 3 o más meses antes de la randomización. Variable principal: tasa de recurrencia anual (definida como nº de recurrencias/año; las recurrencias fueron verificadas por un neurólogo dentro de los 7 primeros días tras el inicio de los síntomas), Variables secundarias: - tiempo hasta progresión incapacitante confirmada (definida como en el incremento de 1 punto en la escala EDSS o de 0.5 puntos si la puntuación basal fue de 5.5 y confirmado tras 3 meses), - tiempo hasta la primera recurrencia, - tiempo hasta progresión incapacitante (confirmado tras 6 meses), - cambios en la escala EDSS y en la escala MSFCz entre el basal y los 24 meses, - nº de lesiones realzadas con gadolinio, - % de pacientes libres de lesiones realzadas con gadolinio, - nº de lesiones nuevas o aumentadas en T2 en la RM craneal, - % de pacientes libres de lesiones nuevas o aumentadas en T2 en la RM craneal, - volumen de lesiones hiperintensas en T2 e hipointensas en T1 en la RM craneal, - cambio de volumen cerebral entre el basal y los 24 meses, - seguridad y tolerancia. Tipo de análisis: ITT


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RRR/HR/RAR/NNT/p Variable evaluada en el estudio

Fingolimod 1.25 mg (n=429)

Fingolimod 0.5 mg (n=425)

Placebo

(n=418) Fingolimod 1.25 mg vs

placebo

Fingolimod 0.5 mg vs placebo

Variable principal Tasa de recurrencia anual (IC95%)

0.16 (0.13-0.19)

0.18 (0.15-0.22)

0.40 (0.34-0.47)

RRR=60% p<0.001

RRR=54% p<0.001

Variables secundarias Ausencia de recurrencias durante el estudio (% ± de; IC95%)

74.7 ± 2.2 (70.4-78.9)

70.4 ± 2.3 (0.66-74.8)

45.6 ± 2.5 (40.7-50.6)

HR=0.38 (0.30-0.48)

p<0.001

HR=0.48 (0.39-0.61)

p<0.001 Ausencia de progresión discapacitante Confirmada después de 3 meses (% ± de; IC95%)

83.4±1.9

(79.7-87.1)

82.3±1.9

(78.6-86.1)

75.9±2.2

(71.7-80.2)

HR=0.68

(0.50-0.93) p=0.02

HR=0.70

(0.52-0.96) p=0.02

Ausencia de progresión discapacitante Confirmada después de 6 meses (% ± de; IC95%)

88.5 ± 1.6 (85.3-91.6)

87.5±1.6

(84.3-90.7)

81.0±2.0

(77.1-84.9)

HR: 0.60

(0.41-0.86) p=0.006

HR: 0.63

(0.44-0.90) p=0.01

Nº de lesiones realzadas con gadolinio Media Mediana (rango)

N=343

0.2 ± 1.1 0.0 (0-11)

N=369

0.2 ± 0.8 0.0 (0-8)

N=332

1.1 ± 2.4 0.0 (0-21)

p<0.001

p<0.001

Ausencia de lesiones realzadas con gadolinio (nº/nº total y %)

308/343 89.8%

331/369 89.7%

216/332 65.1%

RAR=24.7% (18.7-30.8)

NNT= 4 (3-5) p<0.001

RAR=24.6% (18.6-30.6)

NNT=4 (3-5) p<0.001

Nº de lesiones nuevas o aumentadas en T2 en la RM craneal a los 24 meses respecto al basal Media Mediana (rango)

N=337

2.5±5.5 0.0 (0-41)

N=370

2.5±7.2 0.0 (0-107)

N=339

9.8±13.2 5.0 (0-99)

<0.001

<0.001

Ausencia de lesiones nuevas o aumentadas en T2 en la RM craneal a los 24 meses (nº/nº total y %)

175/337 51.9%

187/370 50.5%

72/339 21.2%

RAR=30.7% (23.8-37.6)

NNT=3 (3-4) p<0.001

RAR=29.3% (22.6-36.0)

NNT=3 (3-4) p<0.001

Cambio en el volumen de la lesión del basal a los 24 meses Media Mediana (rango)

N=343

1.6±30.7

-3.1 (-68,+221)

N=368

10.6±103.5

-1.69 (-100,+1828)

N=339

33.8±106.9

8.61 (-84.+1378)

p<0.001

p<0.001

Cambio en el volumen de lesiones hipointensas del basal a los 24 meses Media Mediana (rango)

N=317

12.2±85.5

-0.20 (-100,+888)

N=346

8.8±76.3

0.0 (-100,+1037)

N=305

50.7±388.3

1.59 (-100,+5285)

p=0.02

p=0.01

Cambios en el volumen cerebral del basal a los 24 meses Media Mediana (rango)

N=334

-0.89±1.39

-0.70 (-6.33,+3.04)

N=357

-0.84±1.31

-0.67 (-13.5,+2.16)

N=331

-1.31±1.50

-0.98 (-7.58,+ 2.38)

p<0.001

p<0.001


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Todas las variables de eficacia clínica favorecieron a ambas dosis de fingolimod vs placebo, no hallándose diferencias significativas entre las 2 dosis de fingolimod. Comparado con placebo, ambas dosis de fingolimod redujeron la tasa de recurrencia anual tanto en pacientes que no habían recibido previamente tratamiento modificador de la enfermedad como en pacientes tratados previamente, siendo p<0.01 para todas las comparaciones. El tiempo hasta la primera recurrencia fue mayor para los grupos con fingolimod que para el grupo control, como se muestra en la figura A, y proporcionalmente más pacientes permanecieron libres de recurrencia durante los 24 meses del estudio:

El tiempo hasta progresión de la discapacidad, fue mayor para los grupos con fingolimod que para el grupo control (figura B). La probabilidad acumulada de progresión incapacitante durante los dos años, confirmada a los 3 y 6 meses fue: Fingolimod 0.5 mg Fingolimod 1.25 mg Placebo A los 3 meses 17.7% 16.6% 24.1% A los 6 meses 12.5% 11.5% 19.0% Durante el periodo de estudio, la puntuación en las escalas EDSS y MSFCz se mantuvieron estables o mejoraron ligeramente en el grupo de fingolimod, pero empeoraron en el grupo placebo. Sin embargo, la mediana de la escala EDSS al final del estudio fue 0, y ningún paciente tenía un score mayor a 4, lo que indica que la mayoría de los pacientes incluidos tenían solo una discapacidad ligera.

En los pacientes de los grupos de fingolimod, el nº de lesiones realzadas con gadolinio fue significativamente menor que en los pacientes tratados con placebo a los 6, 12 y 24 meses, así como el nº de lesiones nuevas o aumentadas en T2 en la RM craneal a los 24 meses. Proporcionalmente hubo más pacientes libres de lesiones realzadas con gadolinio o de lesiones nuevas o aumentadas en T2 en la RM craneal en los grupos de fingolimod que en el grupo con placebo.


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El volumen medio de las lesiones entre el basal y a los 24 meses, disminuyó en los grupos de fingolimod y aumentó en el de placebo; los cambios en el volumen de las lesiones hipointensas en T1 RM craneal favorecieron a ambos grupos de fingolimod. Además, las reducciones en el volumen cerebral fueron menores con fingolimod. Conclusión: fingolimod comparado con placebo tuvo una eficacia superior; se redujo la tasa de recurrencia, la progresión incapacitante, la evidencia por técnicas de imagen de actividad de la lesión inflamatoria y la destrucción tisular.

Cohen JA, Barkhof F, et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362: 402-15.

Nº de pacientes: 1.280. Completaron el estudio 1.153 pacientes (el 89%). Diseño: ensayo clínico fase III, multicéntrico, controlado, randomizado, de doble ciego, doble simulación, de grupos paralelos, y de 12 meses de duración. Tratamiento grupo activo: - Fingolimod 0.5mg/día: asignados 429 pacientes, 385 completaron el estudio. - Fingolimod 1.25mg/día: asignados 420 pacientes, 358 completaron el estudio. Tratamiento grupo control: - Interferon-beta-1a 30 µg/semana: asignados 431 pacientes, 380 completaron el estudio. Criterios de inclusión: pacientes de 18 a 55 años, con EMRR, con una o más recurrencias en el año previo o 2 o más recurrencias en los 2 años previos y con una puntuación de 0 a 5.5 en la escala EDSS. Criterios de exclusión: recurrencia o tratamiento con corticosteroides en los 30 días previos a la randomización, infección activa, edema macular, inmunosupresión (por fármacos o por enfermedad) o enfermedad sistémica con significación clínica. El tratamiento previo con interferón beta o glatirámero no fue criterio de exclusión. Variable principal: tasa de recurrencia anual (definida como el nº de recurrencias confirmadas durante los 12 meses del estudio). Variables secundarias: tiempo hasta progresión incapacitante confirmada y nº de lesiones nuevas o aumentadas en T2 en la RM craneal. Tipo de análisis: ITT

RRR/HR/RAR/NNT/p Variable principal Fingolimod 1.25 mg

(n=420)

Fingolimod 0.5 mg

(n=429)

INF-β-1a 30µg/sem

(n=431)

Fingolimod 1.25mg vs INF-

β-1a


β-1a Tasa de recurrencia anual (IC95%)

0.20 (0.16-0.26)

0.16 (0.12-0.21)

0.33 (0.26-0.42)

RRR=40% p<0.001

RRR=52% p<0.001

Tasa en pacientes sin tratamiento previo (IC95%)

0.17 (0.11-0.25)

0.15 (0.10-0.23)

0.31 (0.22-0.41)

Tasa en pacientes con tratamiento previo (IC95%)

0.33 (0.26-0.42)

0.26 (0.19-0.34)

0.53 (0.43-0.65)

Estimación de pacientes con recurrencias no confirmadas (IC95%)

79.8% (75.9-837)

82.6% (79.0-86.3)

69.3% (64.8-73.8)

p<0.001

p<0.001

Estimación de pacientes con recurrencias confirmadas (n), %

012≥3

(338) 80.5% (61) 14.5% (19) 4.5% (2) 0.5%

(354) 82.5% (63) 14.7% (11) 2.6% (1) 0.2%

(302) 70.1% (90) 20.9% (30) 7.0% (9) 2.1%


9

RRR/HR/RAR/NNT/p Variables secundarias Fingolimod 1.25 mg

(n=420)

Fingolimod 0.5 mg

(n=429)

INF-β-1a 30µg/sem

(n=431)


β-1a


β-1a Pacientes sin progresión incapacitante confirmada, % (IC95%)

93.3

(90.9-95.8)

94.1

(91.8-96.3)

92.1

(89.4-94.7)

p=0.50

p=0.25

Nº de lesiones realzadas con gadolinio Media Mediana (rango)

0.14±0.58 0 (0-6)

0.23±0.97 0 (0-11)

0.51±1.86 0 (0-24)

p<0.001

p<0.001

Nº de lesiones nuevas o aumentadas en T2 en la RM craneal a los 12 meses respecto al basal Media Mediana (rango)

1.5±2.7 1 (0-26)

1.7±3.9 0 (0-38)

2.6±5.8 1 (0-63)

p<0.001

p=0.004

Nº pacientes sin lesiones en T1 realzadas por gadolinio, nº/nº total (%)

321/352 (91.2%)

337/374 (90.1%)

286/354 (80.8%)

NNT=10 (6-19)

p<0.001

NNT=11 (7-24)

p<0.001 Nº pacientes sin lesiones nuevas o aumentadas en T2, nº/nº total (%)

168/350 (48.0%)

204/372 (54.8%)

165/361 (45.7%)

p=0.37

NNT=11 (6-53) p=0.01

Cambio en el volumen cerebral de la lesión del basal a los 12 meses Media Mediana (rango)

-0.30±0.65 -0.2

(-2.9 a 2.2)

-0.31±0.65 -0.2

(-3.7 a 2.0)

-0.45±0.73 -0.40

(-3.4 a 2.6)

p<0.001

p<0.001

Cambio en el volumen de lesiones hipointensas del basal a los 12 meses Media Mediana (rango)

34.7±122.3 4.4

(-100,+ 1291)

24.1±127.3 3.2

(-100,+2061)

15.0±70.3 1.2 (-

100,+636)

p=0.09

p=0.17

Cambio en el volumen de la lesión hiperintensa del basal a los 12 meses (%) Media Mediana (rango)

6.7±31.0 2.9

(-76,+247)

9.9±37.3 6.2

(-100,+318)

10.4±42.8 3.0

(-60;+ 494)

0.48

0.63

Volumen de las lesiones realzadas con gadolinio (mm3) Media Mediana (rango)

19.54±109.10 0 (0-1442)

22.61±111.59 0 (0-1359)

50.68±198.160 (0-2238)

<0.001

<0.001

La tasa de recurrencia anual fue significativamente menor en ambos grupos de fingolimod con respecto a INF-β-1a. La proporción de pacientes que permanecieron libres de recurrencia y el tiempo hasta la primera recurrencia fue mayor con fingolimod mientras que la proporción de pacientes con múltiples recurrencias fue mayor con INF No hubo diferencias significativas entre pacientes tratados previamente y los no tratados y tampoco las hubo en el tiempo hasta progresión incapacitante confirmada. No se apreciaron diferencias en los resultados relacionados con la degeneración tisular entre las 2 dosis de fingolimod.


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En los pacientes de los 2 grupos de fingolimod fue significativo el menor nº de lesiones hiperintensas nuevas o aumentadas en T2 RM craneal y el nº de lesiones realzadas con gadolinio a los 12 meses que en el grupo de IFN-β-1a. También fue significativa la menor reducción en el % de volumen cerebral medio en los grupos de fingolimod que en el grupo de IFN-β-1a. No hubo diferencias significativas en el cambio de volumen de las lesiones. No hubo diferencias significativas en el tiempo hasta progresión incapacitante o en la proporción de pacientes con progresión confirmada entre los grupos de estudio. Validez interna: Aunque el comparador INF β-1a es un tratamiento habitual en la EMRR, un fármaco como natalizumab hubiera sido más adecuado, ya que aproximadamente la mitad de los pacientes ya habían sido tratados con interferón. La indicación aprobada por la EMA para fingolimod coincide con la aprobada para natalizumab. Conclusión: Asumiendo que la eficacia de fingolimod no disminuye en el tiempo, los pacientes tratados con fingolimod tienen una exacerbación cada 6 años, comparado con una cada 3 años con INF β-1a. En otras palabras, si tratamos a un paciente con fingolimod en lugar de con INF β-1a durante 6 años, el paciente tendrá en este periodo una exacerbación menos. Khatri B, Barkhof F, et al. Comparison of fingolimod with interferon beta-1a in relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised extension of the TRANSFORMS study. Lancet Neurol 2011;10:520-29. En esta extensión, los pacientes que habían recibido IFN-β-1a fueron randomizados a cambio de tratamiento con fingolimod 0.5 mg ó 1.25 mg. Los pacientes que habían recibido fingolimod, continuaron tratamiento durante 12 meses más. Se compararon los pacientes que recibieron fingolimod 2 años con los que lo recibieron 1 año para ensayar los efectos del retraso de inicio de tratamiento con fingolimod.

La tasa de recurrencia anual se ajustó por grupo de estudio, país, nº de recurrencias en los 2 años previos y la puntuación en situación basal.

Estimación de Kaplan-Meier del tiempo hasta la primera recurrencia, indicando la proporción de pacientes libres de recurrencia (p<0.001 para ambas comparaciones con IFN-β-1a).


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Los pacientes que recibieron IFN-beta durante el estudio TRANSFORMS (meses 0-12) tuvieron una reducción relativa de la tasa anual de recurrencias durante los meses 13-24 del 30% en el grupo que cambió a fingolimod 0.5 mg (RR=0.70, IC95% 0.49-1.00, p= 0.049) y del 36% en el grupo de fingolimod 1.25 mg (RR=0.64, IC95% 0.43-0.94, p= 0.024).

P<0.0001 para comparaciones en la tasa de recurrencia anual estimada entre los grupos de tratamiento continuo con fingolimod vs los grupos que cambiaron de IFN-beta-1a a fingolimod.

Hubo significativamente menos pacientes con recurrencias tras el cambio de IFN-beta-1a a fingolimod.


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En 24 meses de tratamiento, no hubo recurrencias en el 73% (69-78%) de los pacientes que continuaron con fingolimod 0.5 mg, en el 71% (67-76%) de pacientes que continuaron con fingolimod 1.25 mg y en el 60% (55-65%) de pacientes que cambiaron de tratamiento. Esto sugiere que fingolimod retrasa la aparición de recurrencias. No hubo diferencias entre grupos en cuanto a la progresión incapacitante confirmada. Tras el cambio de tratamiento de IFN-beta-1a a fingolimod hubo una reducción significativa en el nº de lesiones nuevas o aumentadas en T2 y un incremento significativo en la proporción de pacientes sin lesiones nuevas o aumentadas en T2 a los 24 meses comparado con los 12 meses. Al final del estudio, el 42% de los pacientes tratados con fingolimod 0.5 mg y el 33% de los tratados primero con INF y después con fingolimod 0.5 mg tenían menos lesiones nuevas o aumentadas en T2. El nº de lesiones realzadas con gadolinio en T1 también se redujo frente al año previo en los pacientes que cambiaron de IFN-beta-1a a fingolimod. El nº de lesiones realzadas con gadolinio a los 24 meses fue significativamente más bajo en los grupos que continuaron con fingolimod y hubo más pacientes libres de lesiones realzadas con gadolinio.

p<0.0001 y p=0.0006 para tratamiento continuo con fingolimod 0.5 mg y 1.25 mg respectivamente vs grupos que cambiaron de IFN-beta-1ª a fingolimod. HR= 0.58 (0.45-0.74) para fingolimod 0.5 mg. HR= 0.64 (0.50-0.82) para fingolimod 1.25 mg.

p=0.035 para la comparación del nº de lesiones entre tratamiento continuo con fingolimod 0.5 mg vs cambio de IFN a fingolimod 0.5 mg. p=0.068 para la comparación del nº de lesiones entre tratamiento continuo con fingolimod 1.25 mg vs cambio de IFN a fingolimod 1.25 mg.

p=0.005 para la comparación del nº acumulado de lesiones realzadas con gadolinio en T1 entre ambos grupos de fingolimod en tratamiento continuo vs el grupo que cambia tratamiento.


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Al final del estudio, el 86% de los pacientes tratados con fingolimod y el 77% de los tratados primero con INF y después con fingolimod tenían menos lesiones realzadas con gadolinio en T1. Comparado con IFN-beta-1a en el estudio TRANSFORMS, la tasa de reducción de volumen cerebral se redujo significativamente tras el cambio a fingolimod a 0.5 mg o 1.25 mg. Para los pacientes que continuaron con fingolimod durante el 2º año, se mantuvieron o mejoraron los beneficios clínicos y los resultados obtenidos en RMN; la tasa de pérdida de volumen cerebral fue similar en los años 1 y 2. Mediana del % de cambio en el volumen cerebral: De IFN-beta a

fingolimod 0.5 mg De IFN-beta a

fingolimod 1.25 mg Continuación con fingolimod 0.5 mg

Continuación con fingolimod 1.25 mg

Meses 0-12 -0.40% -0.40% -0.20% +0.26% Meses 13-24 -0.18% -0.19% -0.30% -0.26% Comparado con el 1º año de tratamiento con IFN-beta, tras el cambio a fingolimod no hubo cambios significativos en la escala de discapacidad EDSS: • fingolimod 0.5 mg: media -0.02; sd: 1.352 • fingolimod 1.25 mg: media 0.0; sd: 1.276

Ni en la escala funcional compuesta MSFC: • fingolimod 0.5 mg: media 0.037; sd: 0.901 • fingolimod 1.25 mg: media 0.002; sd: 0.974.

Conclusión: los pacientes que cambiaron de IFN-β-1a a fingolimod mejoraron clínicamente tras el cambio sin que aumentaran los efectos adversos de forma

Mediana:Cambio de IFN-beta a fingolimod: -0.60 Continuación con fingolimod 0.5 mg: -0.50 Continuación con fingolimod 1.25 mg: -0.50

Comparaciones dentro del grupo de tratamiento (meses 13-24 vs meses 0-12): p= 0.006 para el cambio de IFN-beta a fingolimod 0.5 mg. p= 0.007 para el cambio de IFN-beta a fingolimod 1.25 mg.

En los 24 meses de tratamiento no hubo diferencias en el % de cambio de volumen cerebral en los grupos que continuaron con fingolimod.


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significativa. Los pacientes que recibieron 2 años de fingolimod tuvieron menor tasa de recurrencia y de actividad de enfermedad demostrada por RMN.

6.2 Revisiones sistemáticas 6.2.a. Revisiones sistemáticas: fingolimod. Fabiola Del Santo et al. Treatments for relapsing–remitting multiple sclerosis: summarising current information by network meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol. Received: 1 August 2011 / Accepted: 5 October 2011. Esta revisión, que incluye los 10 ensayos clínicos randomizados publicados, todos los tratamientos activos demostraron ser significativamente más eficaces que placebo en términos de pacientes libres de recaídas en el seguimiento a un año (comparaciones directas). Los valores de HR oscilaron entre 1.28 para glatiramero y 1.53 para interferón beta. Las comparaciones entre fármacos activos revelaron que fingolimod fue superior a interferón beta (HR=1.18, comparación directa) y a glatiramero (HR=1.23, comparación indirecta), mientras que las otras comparaciones entre tratamientos no revelaron significación estadística.


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6.2.b. Revisiones no sistemáticas: fingolimod.

Fernández Fernández O, et al. Revisión de las novedades presentadas en el XXVI Congreso del Comité Europeo para el tratamiento e Investigación en Esclerosis Múltiple (ECTRIMS) (II). Rev Neurol 2011; 5 (2):289-299. En esta revisión de las novedades en esclerosis múltiple no se posicionan respecto a la eficacia de fingolimod. En cuanto a la seguridad, debido a los dos casos de muerte por infección herpética en los ensayos clínicos, se propone una determinación de los anticuerpos antivaricela zoster antes de iniciar tratamiento con fingolimod, actuación que se debería extender a la práctica clínica. Así, en el caso en que el paciente fuera negativo, probablemente sería recomendable vacunarlo antes de iniciar la terapia.

Joep Killestein et al. Oral treatment for multiple sclerosis. Lancet Neurol 2011;10:1026-1034. En esta revisión se describen los resultados de los ensayos clínicos publicados y pendientes de publicar de los nuevos fármacos orales para EM: fingolimod, cladribina, teriflunomida, laquinimod y dimetil fumarato. Resultados de los EECC finalizados: El uso de fingolimod como tratamiento de primera línea en pacientes naïves resulta incierto. Los pacientes con buena respuesta a IFN-beta, glatirámero o natalizumab, no deberían cambiar de tratamiento; el cambio quedaría justificado por aparición de anticuerpos frente al IFN, por presencia de anticuerpos frente al virus JC en pacientes con tratamiento prolongado con natalizumab, o en pacientes con fobia a las agujas o aparición de efectos adversos intolerables. Conclusión: los fármacos orales nuevos constituyen una opción atractiva de tratamiento en muchas situaciones pero la conveniencia de este cambio es reservada por la ausencia de datos de seguridad a largo plazo.

6.2.c. Revisiones sistemáticas: comparación entre interferones.

Rudick RA, Goelz SE. Beta-interferon for multiple sclerosis. Experimental cell research 2011 May 15 Vol. 317 (9): 1301-11. Reciente revisión en la que se comparan los diferentes interferones disponibles para el tratamiento de EM. La siguiente tabla muestra un resumen de la tasa de recurrencia y la tasa de lesiones obtenidas en los ensayos clínicos pivotales para los 3 tipos de interferon:


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Oliver BJ, Kohli E, Kasper LH. Interferon therapy in relapsing-remitting multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis of the comparative trials. Journal of the neurological sciences 2011 Mar 15 Vol. 302 (1-2): 96-105 Es una revisión sistemática y un meta-análisis de estudios comparativos entre los 3 tipos de interferón para ver la eficacia comparativa en el tratamiento de la EMRR en adultos. Los estudios comparados fueron: LD1a: Avonex. HD1a: Rebif 44 mcg. HHD1a: Rebif 22 mcg. HD1b: Betaferon. * No hay datos disponibles de Extavia, recientemente comercializado, aunque es idéntico en dosis, intervalo y vía de administración que el Betaferon.


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En cuanto a la tasa de recurrencia, Etemadifar et al encontraron que HD1a (Rebiff 44) y HD1b (Betaferon) producían una tasa de pacientes libres de recurrencia similar: 57% vs 43%. Carra et al encontraron que la tasa de pacientes libres de recurrencias a los 16 meses fue del 60% para HD1a y HD1b. De forma global, no hubo diferencias entre HD1a y HD1b con un RR =1.16 (IC95% 0.81-1.67) y un RAR=0.08 (IC95% -0.11 a 0.27).

En cuanto al grado de discapacidad, Etemadifar et al. encontraron diferencias significativas en la media de la escala EDSS entre la basal y los 24 meses de tratamiento con Rebiff 44 o Betaferon, (-0.7) pero este cambio no fue significativo entre ellos. Para determinar si hubo diferencias en cuanto al estado libre de progresión entre Rebiff 44 y Betaferon, se realiza la comparación indirecta ajustada, obteniendo un RR = 0.909 (IC95% 0.791-1.045) y un RAR = -9% (IC95% -19% a 1%), sin diferentas significativas entre ellos. En cuanto a la ausencia de lesiones nuevas, para saber si hubo diferencias significativas entre Rebiff 44 y Betaferon, se realiza la comparación indirecta ajustada empleando los estudios de Durelli et al, que comparaba Rebiff 22 y Betaferon, y de Panitch et al, que comparaba Rebiff 22 y Rebiff 44. Se obtiene un RR = 1.383 (IC95% 0.903-2.118) y un RAR = 9% (IC95% -6.4% a 24.4%), concluyendo que no hay diferencias significativas entre Rebiff 44 y Betaferon en esta variable.


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A la vista de los resultados podemos suponer que no habrá diferencias entre Rebiff® y Betaferon o Extavia® ni en la tasa de recurrencia, ni en el grado de discapacidad, ni en el estado libre de progresión ni en la ausencia de lesiones. Como resumen de la eficacia de los interferones beta disponibles para EMRR:

Comparación Avonex vs Betaferon

Avonex vs Rebif Avonex vs Rebif + Betaferon

*Betaferon vs Rebif

Riesgo de recaída RR RAR

0.75 (0.60-0.93) -12% (-21 a -3%)

0.88 (0.79-0.98) -7% (-13 a -1%)

0.86 (0.79-0.95) -8% (-13 a -3 %)

* 1.16 (0.81-1.67) 8% (-11 a 27 %)

Estado libre de progresión RR RAR

0.9 (0.79-1.01) -8% (-17 a 1%)

0.99 (0.93-1.06) -1% (-7 a 5%)

0.97 (0.91-1.02) -3% (-7 a 2%)

*

0.91 (0.79-1.04) -9% (-19% a 1%)

Ausencia de lesiones nuevas RR RAR

0.61 (0.53-0.71) -22% (-29 a -13%)

*

1.383 (0.903-2.118) 9% (-6.4% a 24.4%)

* Resultados de comparación indirecta. Conclusiones: 1. Riesgo de recaída: el riesgo de recaída es mayor con Betaferon y Rebif que con Avonex, y no hay diferencias entre ellos. 2. Estado libre de progresión: hay más pacientes libres de progresión con Betaferon y Rebif que con Avonex, aunque sin diferencias significativas entre ellos. 3. Ausencia de lesiones nuevas: hay más pacientes sin lesiones nuevas con Betaferon y Rebif que con Avonex, y no hay diferencias entre ellos. 6.3 Evaluación de fuentes secundarias Fingolimod. Just another immunosuppressant for multiple sclerosis. Rev Prescrire April 2011;31(330):248-253. En el ensayo FREEDOMS, la tasa anual de recurrencia fue menor en los grupos de fingolimod, pero se necesita tratar a un paciente durante 6 años para prevenir una exacerbación. Comparación indirecta de fingolimod y cladribina: parecen ser similares en efectividad. La EMA emitió una opinión negativa sobre la autorización de comercialización de cladribina en esclerosis múltiple (20 enero 2011). En EEUU se utiliza off-label para esta indicación (estudio Clarity) y en Australia se autorizó su uso en EMRR. Tomando como tratamiento de referencia el IFN-beta-1a en la EMRR, fingolimod reduce ligeramente el riesgo de exacerbaciones pero no aporta ventaja tangible en la progresión incapacitante. Conclusión: el IFN-beta-1a debería seguir siendo el tratamiento de 1ª línea y se debería reservar fingolimod para aquellos pacientes en los que el INF-beta-1a fracasa. Up to date: Treatment of relapsing - remitting multiple sclerosis in adults (2/11/11) En los ensayos clínicos se excluyeron los pacientes con diabetes, por lo que se recomienda no utilizar fingolimod en este tipo de pacientes. Conclusión: sugieren Avonex o glatirámero como tratamiento de elección en 1ª línea, dependiendo del estilo de vida del paciente y de los datos de laboratorio. En pacientes con EMRR muy activa con poca respuesta a INF-beta 1a y 1b y glatirámero, o intolerancia a los inmunomoduladores, recomiendan añadir bolos de metilprednisolona mensuales o tratamiento con natalizumab.


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NICE: http://www.nice.org.uk/newsroom/pressreleases/MSDrugDraftGuidance.jsp (2/11/2011) Debido a que fingolimod se compara en los ensayos clínicos frente a placebo y frente a un sólo tipo de IFN (Avonex), y no con los demás fármacos normalmente usados para el tratamiento de la EMRR, el comité cree que fingolimod tiene una efectividad clínica incierta y su uso no es coste-efectivo para los recursos del NHS. Northern and Yorkshire Drug and Therapeutics Centre. Mayo 2011. http://translate.googleusercontent.com/translate_c?anno=2&rurl=translate.google.co.uk&sl=en&tl=es&u=http://www.nyrdtc.nhs.uk/docs/nde/NDE_110_Fingolimod.pdf&usg=ALkJrhhNYL2Piuvk8uZ1xU1dVw0o3tpSlQ (2/11/11) Fingolimod tiene las mismas indicaciones que natalizumab pero la ventaja de ser administrado por vía oral. Se estima que el 22.2% de pacientes con EMRR candidatos a recibir tratamiento modificador de la enfermedad, progresan rápidamente y pueden ser candidatos a recibir tratamiento con fingolimod, suponiendo un coste de 19.000 £ por paciente. 7. COMPARACIONES INDIRECTAS. 7.1 Comparación indirecta fingolimod vs placebo y natalizumab vs placebo Dado que fingolimod y natalizumab disponen de las mismas indicaciones aprobadas por la EMA y que ambos disponen de un EC realizado frente a placebo de 24 meses de duración en el mismo tipo de pacientes, se realiza la comparación indirecta ajustada para las variables: ausencia de recurrencias y ausencia de progresión discapacitante. Calculando la comparación indirecta ajustada para la variable ausencia de recurrencias se obtiene un HR fingolimod vs natalizumab de 1.17 (IC95%, 0.86-1.58), por lo tanto no hay diferencias entre ambos fármacos. Si se calcula para la variable ausencia de progresión discapacitante se obtiene un HR fingolimod vs natalizumab de 1.20 (IC95, 0.791-1.84), por lo tanto no hay diferencias entre ambos fármacos. Resultados individuales de los EECC realizados vs placebo a 24 meses: Fingolimod Natalizumab Eficacia Tasa anual de recurrencia a 24 meses 0.18 (0.15-0.22) 0.23 (0.19-0.28) Ausencia de progresión incapacitante a 12 semanas

82.3% ± 1.9% 83%

Ausencia de lesiones nuevas o aumentadas en T2 RM

50.5% 57%

Pacientes sin lesiones realzadas por gadolinio a los 24 meses

89.7% 97%

Efectos adversos Recurrencia 0.9% 6% Depresión 0% <1% ITU 0.5% 9% Infección respiratoria vías bajas 9.6% 17% Dolor torácico 0.9% 5% Anormalidad en test hepáticos 15.8% 5% Coste anual 20.009 € 20.470 €


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Características de los pacientes incluidos en ambos estudios: Actualmente, en nuestro hospital se administra natalizumab a 50 pacientes: 14 por EMRR grave de evolución rápida y 36 que han recibido previamente interferón o glatiramero. De ellos, 28 pacientes llevan más de 2 años en tratamiento con natalizumab.


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8. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.

8.1. Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad)

Infección por herpes virus: • Dos pacientes jóvenes tratados con fingolimod murieron por infección tras

recibir corticoides tras exacerbación de EM. • En los EECC 4 pacientes tratados con fingolimod fueron hospitalizados por

infección grave por HV. • Se registraron otras 6 infecciones por HV en el seguimiento a largo plazo de

los pacientes incluidos en los EECC. • La frecuencia de aparición de infección por HV es dosis dependiente: 0,4%

con fingolimod 1,25 mg y 0,1% para fingolimod 0,5 mg o IFN β-1a. Riesgo aumentado de linfoma: • Se ha registrado un aumento del riesgo de linfoma en los estudios con

animales. • En los EECC 1 paciente falleció con síntomas de linfoma, aunque no se

pudo confirmar. • La incidencia de carcinoma de célula basal durante los estudios

comparativos fue de 0,7% para fingolimod 0,5 mg (6 casos); 0,3% para fingolimod 1,25 mg (3 casos) y 0,4% para placebo (2 casos).

• La duración de los EECC ha sido como mucho de dos años, por lo que no se pueden sacar conclusiones definitivas.

Alteraciones en la conducción cardíaca: • Se ha observado enlentecimiento de la conducción cardiaca. • En las seis horas siguientes tras la primera dosis 2,3% de los tratados con

1,25 mg y 0,8% de los tratados con 0,5 mg experimentaron bradicardia severa o bloqueo auriculo-ventricular grado 1 o 2, frente a ninguno en el grupo placebo.

• Se resolvió espontáneamente en la mayoría de los pacientes pero 1/5 de los pacientes con bradicardia y la mitad de los pacientes con bloqueo tuvieron que suspender el tratamiento por disnea o presión o dolor precordial.

Edema macular: • La incidencia de edema macular observado en los EECC ha sido de 0,8%

con F 1,25 mg y 0,2% con F 0,5 mg. La mayoría ocurrieron en los primeros 3 o 4 meses de tratamiento.

Desordenes hepáticos: • Tuvo que suspenderse el tratamiento por elevación de enzimas hepáticos

en 4,1% de los tratados con F 1,25 mg, en 3,4% de F 0,5 mg, 0,6% en los pacientes con placebo y 2,3% en los de IFN.

Convulsiones: • En los EECC en EM se han registrado 14 crisis epilépticas con Fingolimod,

solo una (dudosa) con placebo y ninguna con IFN. 8.2. Seguridad. Ensayos Clínicos comparativos.

Kappos L, Radue EW, et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010; 362: 387-401. Se encontró una proporción similar de pacientes en las 3 ramas de tratamiento que sufrieron al menos un efecto adverso (93-94%).


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Fingolimod 1.25 mg N= 429


Placebo N= 418

Moderados 77% 82% 77% Provocaron discontinuación del tto. (61) 14.2% (32) 7.5% (32) 7.7% Efectos adversos graves (51) 11.9% (43) 10.1% (56) 3.4% Muerte (1) 0.2% (suicidio) 0 (2) 0.5% Infecciones: incidencia global 69% 72% Infección por herpes virus* (25) 5.8% (37) 8.7% (33) 7.9% Bradicardia (14) 3.3% (9) 2.1% (3) 0.7% Edema macular (7) 1.6% 0 0 Carcinoma de célula basal (1) 0.2% (4) 0.9% (3) 0.7% Anormalidades de laboratorio Aumento de ALT

(80) 18.6% 12.5%

(67) 15.8% 8.5%

(21) 5% 1.7%

Episodio recurrente de EM (3) 0.7% (4) 0.9% (1) 0.2% *Incluye herpes oral, genital, zoster, dermatitis herpética e infección herpética.

En este ensayo las reacciones adversas más graves con fingolimod 0,5 mg fueron infecciones, edema macular y bloqueo auriculoventricular transitorio al inicio del tratamiento. Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥10%) con fingolimod 0,5 mg fueron dolor de cabeza, gripe, diarrea, dolor de espalda, aumento de enzimas hepáticos y tos. La reacción adversa más frecuente notificada con fingolimod 0,5 mg que llevó a la interrupción del tratamiento, fue el aumento de transaminasas séricas (3,8%). Los efectos adversos fueron menos frecuentes con la dosis de 0.5 mg de fingolimod que con la dosis de 1.25 mg.

Cohen JA, Barkhof F, et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010; 362: 402-15.

Se encontró una proporción similar de pacientes en las 3 ramas de tratamiento que sufrieron un efecto adverso (86-92%). Los efectos adversos severos fueron más frecuentes en el grupo de fingolimod 1.25 mg y los más comunes fueron bradicardia y bloqueo atrioventricular.



IFN-β-1a N= 418

Cualquier efecto adverso 380 (90.5%) 369 (86%) 395 (91.6%)

Provocaron discontinuación del tratamiento 42 (10.0%) 24 (5.6%) 16 (3.7%) Efectos adversos graves 45 (10.7%) 30 (7.0%) 25 (5.8%) Muertes 2 (VVZ y encefalitis

herpética) 0 0

Infecciones: Herpes virus 23 (5.5%) 9 (2.1%) 12 (2.8%) Bradicardia severa 10 (2.4%) 2 (0.5%) 0 Bloqueo atrioventricular 5 (1.2%) 2 (0.4%) 0 Edema macular 4 (1.0%) 2 (0.5%) 0 Carcinoma de célula basal 2 (0.5%) 3 (0.7%) 1 (0.2%) Melanoma 0 3 (0.7%) 0 Carcinoma de célula escamosa 0 0 1 (0.2%) Cáncer de mama 2 (0.5%) 2 (0.5%) 0 Linfopenia 4 (1.0%) 1 (0.2%) 0 Aumento de ALT (>x3 límite superior) 29 (7.0%) 36 (8.0%) 10 (2.0%) Disnea grave 2 (0.5%) 0 0


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La incidencia global de infecciones fue similar entre los 3 grupos de estudio, entre el 51-53% mientras que las infecciones graves ocurrieron en el 0.2-1.7% de pacientes. Fingolimod incrementa el riesgo de infecciones virales, particularmente por herpes virus. Produce una reducción transitoria de la frecuencia cardiaca que es dosis dependiente tras la primera dosis de fingolimod, y que se resuelve en las primeras 24 horas sin tratamiento adicional; en algunos pacientes puede aparecer bloqueo atrioventricular sin complicaciones. Estos efectos no se observan en el tratamiento continuado. El edema macular desaparece tras la discontinuación del tratamiento. La agudeza visual media y el espesor de la retina fue similar entre los 3 grupos de estudio. Se vio una reducción media (2-3%) en el FEV1 en el 1º mes de tratamiento con fingolimod. No se observaron cambios en el volumen pulmonar ni en la capacidad de difusión. Dos pacientes en el grupo de IFN-β-1a sufrieron un aumento de la ALT de 10 veces por encima del límite superior normal. Khatri B, Barkhof F, et al. Comparison of fingolimod with interferon beta-1a in relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised extension of the TRANSFORMS study. Lancet Neurol 2011;10:520-29. En los pacientes que cambiaron de IFN a fingolimod, hubo menos efectos adversos durante el tratamiento con fingolimod (meses 13-24: 86% para cambio a fingolimod 0.5 mg y 91% para cambio a fingolimod 1.25 mg vs meses 0-12: 91% y 94%). Los efectos adversos graves aumentaron en los meses 13-24 en el grupo que cambió a fingolimod 1.25 mg con respecto a los meses 0-12, pero fueron similares con fingolimod 0.5 mg. En la extensión del estudio, aumentaron los casos de linfopenia y de elevación de enzimas hepáticas (del 2% al 10% en el grupo que cambió a fingolimod 0.5 mg y del 1% al 14% en el grupo que cambió a fingolimod 1.25 mg). No hubo asociación entre la linfopenia y la incidencia de infecciones. Los pacientes que continuaron con fingolimod en los meses 13-24 tuvieron menos efectos adversos que en los meses 0-12 (fingolimod 0.5 mg: 72% vs 86%; fingolimod 1.25 mg: 71% vs 90%). Durante los meses 13-24, la nasofaringitis y el dolor de cabeza fueron los efectos adversos más comunes. Disminuyó la elevación de enzimas hepáticas (fingolimod 0.5 mg: 6.1% vs 13.3%; fingolimod 1.25 mg: 8.8% vs 11.0%) y la incidencia de efectos adversos graves (fingolimod 0.5 mg: 4.4% vs 7.0%; fingolimod 1.25 mg: 5.0% vs 10.5%). Aumentó la incidencia de linfopenia (fingolimod 0.5 mg: 10.5% vs 0.2%; fingolimod 1.25 mg: 13.3% vs 1.0%).

8.4. Precauciones de empleo en casos especiales Bradiarritmia: El inicio del tratamiento con Gilenya produce una disminución transitoria del ritmo cardiaco y también puede estar asociado con retraso de la conducción auriculoventricular. Por tanto, se debe observar los signos y síntomas de bradicardia en todos los pacientes durante un período de 6 horas. Si aparecen síntomas post-administración relacionados con bradiarritmia, deben iniciarse las medidas adecuadas en cada caso y observar al paciente hasta que los síntomas hayan desaparecido. Después de la primera dosis, la disminución del ritmo cardiaco empieza durante la primera hora y es máximo en aproximadamente 4-5 horas. Con la


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administración continuada, el ritmo cardiaco vuelve a valores basales en aproximadamente un mes. Las anomalías en la conducción fueron típicamente transitorias y asintomáticas. Normalmente no requieren tratamiento y se resuelven durante las primeras 24 horas de tratamiento. Población de edad avanzada: Gilenya® debe utilizarse con precaución en pacientes de 65 o más años de edad debido a que no se dispone de suficientes datos de eficacia y seguridad. Alteración renal: Gilenya® no ha sido estudiado en pacientes con alteración renal en los ensayos pivotales de esclerosis múltiple. En base a los estudios de farmacología clínica, no es necesario un ajuste de dosis en pacientes con alteración renal leve a moderada. Alteración hepática: Gilenya® no debe utilizarse en pacientes con alteración hepática grave (Child-Pugh clase C). Aunque no es necesario un ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática leve a moderada, en estos pacientes debe tenerse precaución durante el inicio de tratamiento. Pacientes diabéticos: Gilenya® no se ha estudiado en pacientes de esclerosis múltiple con diabetes mellitus concomitante, por lo que debe utilizarse con precaución debido a un posible incremento del riesgo de edema macular. Se deben realizar exámenes oftalmológicos de forma regular. Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Gilenya® en niños de 0 a 18 años. No se puede hacer una recomendación posológica. Embarazo: Antes de iniciar el tratamiento en mujeres que pueden estar embarazadas, es necesario disponer del resultado negativo del test de embarazo. Durante el tratamiento, las mujeres no deben quedarse embarazadas y se recomienda una anticoncepción activa. Si una mujer se queda embarazada durante el tratamiento, se recomienda la discontinuación. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción, incluyendo pérdida fetal y defecto en los órganos. Además, el receptor sobre el que actúa fingolimod (receptor esfingosina 1-fosfato) se sabe que interviene en la formación vascular que tiene lugar durante la embriogénesis. Se dispone de datos limitados relativos al uso de fingolimod en mujeres embarazadas. No hay datos de los efectos de fingolimod sobre el parto y el alumbramiento. Lactancia: Durante la lactancia fingolimod se excreta en la leche de los animales tratados, a una concentración 2-3 veces mayor que el observado en el plasma materno. Se debe interrumpir la lactancia debido a la posibilidad de que fingolimod pueda causar reacciones adversas graves en los lactantes. Contraindicaciones: - Síndrome de inmunodeficiencia conocida. - Riesgo elevado de infecciones oportunistas, incluyendo pacientes inmunocomprometidos (incluyendo los que actualmente reciben tratamiento inmunosupresor o los inmunocomprometidos por tratamientos previos). - Infecciones activas graves, infecciones activas crónicas (hepatitis, tuberculosis). - Procesos cancerígenos activos conocidos, excepto para pacientes con carcinoma cutáneo de células basales. - Alteración hepática grave (Child-Pugh clase C). - Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.


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Interacciones: - Tratamientos antineoplásicos, inmunosupresores o inmunomoduladores: no deben coadministrarse debido al riesgo de efectos aditivos sobre el sistema inmune. También se debe tener precaución cuando se cambia a los pacientes de un tratamiento de larga duración con efectos inmunes, tales como natalizumab o mitoxantrona. En ensayos clínicos de esclerosis múltiple, el tratamiento concomitante de los brotes o recidivas con un ciclo corto de corticoides no fue asociado a un incremento de las tasas de infecciones. - Vacunación: durante y hasta los dos meses después del tratamiento con fingolimod la vacunación puede ser menos efectiva. Evitar el uso de vacunas de virus vivos atenuados por el riesgo de infecciones. - Sustancias inductoras de bradicardia. Se ha estudiado fingolimod en combinación con atenolol y diltiazem en voluntarios sanos. Cuando fingolimod se utilizó con atenolol, al iniciar el tratamiento con fingolimod hubo una reducción adicional del 15% del ritmo cardiaco, un efecto no observado con diltiazem. Al inicio del tratamiento en pacientes que reciben beta-bloqueantes, u otras sustancias que pueden reducir el ritmo cardiaco, tales como antiarrítmicos de clase Ia y III, bloqueadores de los canales de calcio como verapamilo o diltiazem, digoxina, agentes anticolinesterásicos o pilocarpina, debe tenerse precaución debido a los efectos aditivos sobre el ritmo cardiaco. En pacientes que ya están tomando una sustancia que disminuye el ritmo cardiaco deben considerarse los riesgos y beneficios potenciales del inicio del tratamiento con fingolimod. - Interacciones farmacocinéticas de otras sustancias con fingolimod: fingolimod se metaboliza predominantemente por la CYP4F2. Otras enzimas como la CYP3A4 también podrían contribuir a su metabolismo. Debe tenerse precaución con sustancias que pueden inhibir la CYP3A4 (inhibidores de proteasa, antifúngicos azoles, algunos macrólidos tales como claritromicina o telitromicina). Ejemplo: la administración concomitante de fingolimod con ketoconazol causó un incremento de 1,7 veces de la exposición de fingolimod y fingolimod fosfato (AUC). - Interacciones farmacocinéticas de fingolimod sobre otras sustancias: fingolimod es improbable que interaccione con sustancias que predominantemente se aclaran mediante las enzimas CYP450 o mediante sustratos de las principales proteínas transportadoras. La administración concomitante de fingolimod con anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel) no causó ningún cambio en la exposición del anticonceptivo oral. No se han realizado estudios de interacción con anticonceptivos orales conteniendo otros progestágenos, sin embargo no se espera que fingolimod tenga un efecto sobre su exposición. Se desconoce si la administración concomitante de inductores potentes de CYP450 puede disminuir la exposición de fingolimod y fingolimod fosfato. 8.5. Seguridad: prevención de errores de medicación en la selección e introducción de un nuevo fármaco

Ver anexo 2. 8.6. Seguridad: alertas de seguridad. Recientemente (12/12/2011), Novartis informó de la muerte de un paciente tras recibir la primera dosis de fingolimod. El paciente había sido observado durante las 6 horas siguientes a la administración de la primera dosis sin haber sufrido ningún incidente.


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Esta es la primera notificación de muerte dentro de las primeras 24 h tras el tratamiento en más de 28.000 pacientes que han recibido el tratamiento hasta la fecha. Novartis todavía no ha determinado la causa exacta de la muerte, por lo que la implicación de fingolimod no ha podido ser confirmada ni excluida. 9. AREA ECONÓMICA 9.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales. Características comparadas con otros medicamentos similares Nombre Interferon beta-1a Interferon



Presentación


precargada N/4


precargada N/12

Extavia® 0,25mg vial

N/15


NC/28


Gilenya® 0,5 mg

cápsulas N/28

Posología

30 mcg/semana 44 mcg/ 3 veces por semana

0,25 mg c/48h 20 mg/día 300 mg iv c/4 semanas

0,5 mg/día


804,04 € 1122,84 € 679,56 € 751,52 € 1574,65 € 1.539,20 €

Coste tratamiento/año

10.452,52 € 14.596,92 € 8.834,28 € 9.769,76 € 20.470,45 € 20.009,60 €

Coste incremental de fingolimod respecto a otro fármaco

+ 9.557 € + 5.412 € + 11.175 € + 10.239 € - 460 € -

9.2.a-Coste Eficacia Incremental (CEI). Datos propios. Coste Eficacia Incremental (CEI)

Tipo de resultado

Variable evaluada Medicamento con que se compara

NNT (IC 95%)

Coste incremental (A-B)

CEI (IC95%)

Estudio TRANSFORMS

Principal Pacientes con 0 recurrencias confirmadas

INF-beta-1-a 30mcg vs fingolimod

0.5mg

8 (6-15)

9.557 € 76.456 € (57.342 € a 143.355 €)

Estudio TRANSFORMS

Secundaria Nº de pacientes sin lesiones realzadas por gadolinio


0.5mg

11 (7-24)

9.557 € 105.127 € (66.899 € a 229.368 €)

Estudio TRANSFORMS

Secundaria Nº de pacientes con lesiones nuevas o aumentadas en RM craneal


0.5mg

11 (6-53)

9.557 € 105.127 € (57.342 € a 506.521 €)

9.3. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anuales. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anuales Nº actual de pacientes con natalizumab Coste incremental por

paciente/año Impacto económico anual

50 - 460 € - 23.000 € Nº actual de pacientes con natalizumab > 2 años

Coste incremental por paciente/año

Impacto económico anual

28 - 460 € - 12.880 € Anualmente son tratados en nuestro hospital un total de 259 pacientes con EM. De ellos, 50 son tratados con natalizumab, 36 por presentar elevada actividad a pesar del tratamiento con un interferón beta y 14 por presentar EMRR grave de evolución rápida. Dado que las


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indicaciones de natalizumab y fingolimod son idénticas, si se administrara fingolimod a todos ellos el ahorro anual sería de 23.000 € (solo gastos de adquisición). Si se sustituyeran solo los pacientes con más de dos años de tratamiento con natalizumab, el ahorro sería de 12.880 €. Situación actual HUVA Nombre Interferon beta-1a Interferon



Presentación


precargada N/4


precargada N/12

Extavia® 0,25mg vial

N/15


NC/28


Gilenya® 0,5 mg

cápsulas N/28

Posología

30 mcg/semana 44 mcg/ 3 veces por semana

0,25 mg c/48h 20 mg/día 300 mg iv c/4 semanas

0,5 mg/día


804,04 € 1122,84 € 679,56 € 751,52 € 1574,65 € 1.539,20 €

Coste tratamiento completo o tratamiento/año

10.452,52 € 1º año 14.222,64 €

2º año 14.596,92 €

8.834,28 € 9.769,76 € 20.470,45 € 20.009,60 €

Nº pacientes activos (a 11/11/2011)

26 56 31 78 50 1

Coste total de pacientes y año

271.765 € A partir del 2º año

817.427 €

273.862 € 762.041 € 1.023.522 € 20.009 €

Impacto económico del cambio de Rebif a Extavia:

10.- AREA DE CONCLUSIONES. 10.1 Resumen de los aspectos más significativos. EFICACIA:

• Fingolimod 0.5 mg ha demostrado reducir la tasa de recurrencia anual un 52% respecto a interferón β-1a en pacientes con EMRR con una o más recurrencias en el año previo o más en los dos años previos.

• Esto significa que, asumiendo que la eficacia de fingolimod no disminuye en el tiempo, aunque esto aún no ha sido demostrado, los pacientes tratados con fingolimod tienen una exacerbación cada 6 años, comparado con una cada 3 años con INF β-1a. En otras palabras, si tratamos a un paciente con

Nombre Interferon beta-1a Interferon beta-1b Presentación

Rebif® 44mcg jeringa precargada N/12

Extavia® 0,25mg vial N/15

Posología 44 mcg/ 3 veces por semana 0,25 mg c/48h

Precio para 28 días 1.122,84 € 679,56 € Coste tratamiento completo o tratamiento/año

1º año 14.222,64 €

2º año 14.596,92 €

8.834,28 €

Nº pacientes activos (a 11/11/2011)

56 31

Coste total de pacientes y año A partir del 2º año 817.427,52 €

273.862,68 €

Coste incremental/ año A partir del 2º año 5.762,64 €

-

Ahorro/ año (56 pac) 322.707 € -


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fingolimod en lugar de con INF β-1a durante 6 años, el paciente tendrá en este periodo una exacerbación menos.

• También ha demostrado disminuir el número y volumen de las lesiones realzadas con gadolinio y el número de lesiones nuevas aumentadas en T2.

• Natalizumab ha demostrado resultados similares a fingolimod, aunque solo ha sido comparado con placebo.

• En la comparación indirecta ajustada entre natalizumab y fingolimod no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en cuanto al número pacientes libres de recaídas a uno y dos años ni en el número de pacientes sin progresión discapacitante a dos años.

SEGURIDAD:

• Fingolimod ha demostrado ser un fármaco seguro a corto plazo. Los EECC han tenido una duración máxima de 2 años, por lo que habrá que estar expectantes referente a la seguridad de este fármaco con su utilización en el tiempo. Los efectos adversos más significativos registrados en los EECC han sido: reactivación de infección por Herpes virus, alteraciones de la conducción cardíaca, edema macular y desordenes hepáticos.

• Natalizumab aumenta el riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva, sobre todo tras el segundo año de tratamiento. La Agencia Española del Medicamento, la EMA y la FDA recomiendan vigilar periódicamente la aparición de signos de LMP o de empeoramiento neurológico en los pacientes que lo reciben.

CONVENIENCIA:

• Fingolimod es un fármaco de administración oral una vez al día. Su dispensación es hospitalaria, desde la unidad de pacientes externos.

• Natalizumab es un fármaco de administración intravenosa cada cuatro semanas en el hospital de día.

COSTE:

• El coste anual de fingolimod es de 20.009 €, aproximadamente el doble de Avonex, Extavia y Copaxone, un 25% por encima de Rebiff y 460 € menos que Tysabri.


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10.2 Propuesta de inclusión. Se propone incluir FINGOLIMOD con recomendaciones específicas (CRITERIO D), para el tratamiento de pacientes con EMRR en las siguientes circunstancias:

1. Pacientes con elevada actividad de la enfermedad a pesar del tratamiento con un interferón beta. Estos pacientes pueden definirse como los que no han respondido a un curso completo y adecuado (normalmente un año de tratamiento por lo menos) de un interferón beta. Los pacientes deben haber tenido al menos un brote durante el año anterior mientras recibían la terapia, y tener al menos 9 lesiones hiperintensas en T2 en la RM craneal o al menos 1 lesión realzada con gadolinio. Los pacientes «no respondedores» pueden definirse también como los que presentan una tasa de recidivas igual o mayor, o recidivas activas graves, en comparación con el año anterior.

2. Pacientes con EMRR grave de evolución rápida definida por 2 o más brotes

discapacitantes en un año, y con 1 o más lesiones realzadas con gadolinio en la RM craneal o un incremento significativo de la carga lesional en T2 en comparación con una RM anterior reciente.

Además, no serán candidatos a tratamiento con fingolimod los pacientes:

• Mayores de 55 años, ya que, además de ser un criterio de exclusión en los ensayos clínicos pivotales, los pacientes por encima de esta edad tienes mayor riesgo cardiovascular.

• Los pacientes con diabetes mellitus, que, además de ser excluidos en los ensayos pivotales, presentan un mayor riesgo de aparición de edema macular.

Natalizumab quedaría como alternativa terapéutica equivalente de fingolimod, con las mismas indicaciones. La elección de natalizumab o fingolimod para cada paciente en concreto quedaría a criterio del Neurólogo responsable del paciente, solicitándolo al Servicio de Farmacia. La Comisión Asesora Regional, realizará el seguimiento del tratamiento de los pacientes con estos fármacos (Instrucción 2/2011 de 2 septiembre de la Dirección Gerencia del Servicio Murciano de Salud). A su vez, y dada la equivalencia terapéutica de los interferones beta-1a (Avonex y Rebiff,) y de los interferones beta-1b (Betaferon y Extavia), se propone seleccionar uno entre cada uno de ellos, según el resultado del coste- tratamiento por paciente y año después de recibir las ofertas que se soliciten. EVALUACIÓN: Conclusiones finales

Fecha de evaluación por la CFyT: 20/12/2011 Decisión adoptada por la CFyT”: Incluir FINGOLIMOD con recomendaciones específicas (CRITERIO D), para el tratamiento de pacientes con EMRR en las siguientes circunstancias:

• Pacientes con elevada actividad de la enfermedad a pesar del tratamiento con un interferón beta.

• Pacientes con EMRR grave de evolución rápida. Además, no serán candidatos a tratamiento con fingolimod los pacientes:

• Mayores de 55 años. • Los pacientes con diabetes mellitus.


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11.- BIBLIOGRAFÍA. 1. Kappos L, Radue EW, et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:387-401. 2. Cohen JA, Barkhof F, et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362: 402-15. 3. Khatri B, Barkhof F, et al. Comparison of fingolimod with interferon beta-1ª in relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised extensión of the TRANSFORMS study. Lancet Neurol 2011;10:520-29. 4. Fabiola Del Santo et al. Treatments for relapsing–remitting multiple sclerosis: summarising current information by network meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol. Received: 1 August 2011 / Accepted: 5 October 2011. 5. Fernández Fernández Óscar, Álvarez Cermeño José C, et al. Revisión de las novedades presentadas en el XXVI Congreso del Comité Europeo para el tratamiento e Investigación en Esclerosis Múltiple (ECTRIMS) (II). Rev Neurol 2011;5(2):289-299. 6. Joep Killestein et al. Oral treatment for multiple sclerosis. Lancet Neurol 2011;10:1026-1034. 7. Fingolimod. Just another immunosuppressant for multiple sclerosis. Rev Prescrire April 2011;31(330):248-253. 8. Up to date: Treatment of relapsing - remitting multiple sclerosis in adults. 9. NICE http://www.nice.org.uk/newsroom/pressreleases/MSDrugDraftGuidance.jsp (2/11/2011) 10. Northern and Yorkshire Drug and Therapeutics Centre. Mayo 2011. http://translate.googleusercontent.com/translate_c?anno=2&rurl=translate.google.co.uk&sl=en&tl=es&u=http://www.nyrdtc.nhs.uk/docs/nde/NDE_110_Fingolimod.pdf&usg=ALkJrhhNYL2Piuvk8uZ1xU1dVw0o3tpSlQ 11. Polman CH et al. A randomized, placebo-controlled trial f natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006; 354 (9): 899-910. 12. Rudick RA, Goelz SE. Beta-interferon for multiple sclerosis. Experimental cell research 2011 May 15 Vol. 317 (9): 1301-11. 13. Oliver BJ, Kohli E, Kasper LH. Interferon therapy in relapsing-remitting multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis of the comparative trials. Journal of the neurological sciences 2011 Mar 15 Vol. 302 (1-2): 96-105


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ANEXO 1. Expanded Disability Status Scale (EDSS). 0 = examen neurológico normal (todos los ítems de FS son de cero). 1.0 = ninguna incapacidad pero signos mínimos solamente en un apartado de la FS. 1.5 = ninguna incapacidad pero signos mínimos en más de un apartado de la FS. 2.0 = incapacidad mínima en un apartado de la FS (al menos uno con puntuación de 2). 2.5 = incapacidad mínima (dos apartados de la FS puntuando 2). 3.0 = incapacidad moderada en un FS (un FS puntúa 3 pero los otros entre 0 y 1). El paciente deambula sin dificultad. 3.5 = deambula sin limitaciones pero tiene moderada incapacidad en una FS (una tiene un grado 3) o bien tiene una o dos FS que puntúan un grado 2 o bien dos FS puntúan un grado 3 o bien 5 FS tienen un grado 2 aunque el resto estén entre 0 y 1. 4.0 = deambula sin limitaciones, es autosuficiente, y se mueve de un lado para otro alrededor de 12 horas por día pese a una incapacidad relativamente importante de acuerdo con un grado 4 en una FS (las restantes entre 0 y 1). Capaz de caminar sin ayuda o descanso unos 500 metros. 4.5 = deambula plenamente sin ayuda, va de un lado para otro gran parte del día, capaz de trabajar un día completo, pero tiene ciertas limitaciones para una actividad plena, o bien requiere un mínimo de ayuda. El paciente tiene una incapacidad relativamente importante, por lo general con un apartado de FS de grado 4 (los restantes entre 0 y 1) o bien una combinación alta de los demás apartados. Es capaz de caminar sin ayuda ni descanso alrededor de 300 metros. 5.0 = camina sin ayuda o descanso en torno a unos 200 metros; su incapacidad es suficiente para afectarle en funciones de la vida diaria, v.g. trabajar todo el día sin medidas especiales. Los equivalentes FS habituales son uno de grado 5 sólamente, los otros entre 0 y 1 o bien combinaciones de grados inferiores por lo general superiores a un grado 4. 5.5 = camina sin ayuda o descanso por espacio de unos 100 metros; la incapacidad es lo suficientemente grave como para impedirle plenamente las actividades de la vida diaria. El equivalente FS habitual es de un solo grado 5, otros de 0 a 1, o bien una combinación de grados inferiores por encima del nivel 4. 6.0 = requiere ayuda constante, bien unilateral o de forma intermitente (bastón, muleta o abrazadera) para caminar en torno a 100 metros, sin o con descanso. Los equivalentes FS representan combinaciones con más de dos FS de grado 3. 6.5 = ayuda bilateral constante (bastones, muletas o abrazaderas) para caminar unos 20 metros sin descanso. El FS habitual equivale a combinaciones con más de dos FS de grado 3+. 7.0 = incapaz de caminar más de unos pasos, incluso con ayuda, básicamente confinado a silla de ruedas y posibilidad de trasladarse de ésta a otro lugar, o puede manejarse para ir al lavabo durante 12 horas al día. El equivalente FS habitual son combinaciones de dos o más de un FS de grado 4+. Muy raramente síndrome piramidal grado 5 solamente. 7.5 = incapaz de caminar más de unos pasos. Limitado a silla de ruedas. Puede necesitar ayuda para salir de ella. No puede impulsarse en una silla normal pudiendo requerir un vehículo motorizado. El equivalente FS habitual son combinaciones con más de un FS de grado 4+. 8.0 = básicamente limitado a la cama o a una silla, aunque puede dar alguna vuelta en la silla de ruedas, puede mantenerse fuera de la cama gran parte del día y es capaz de realizar gran parte de las actividades de la vida diaria. Generalmente usa con eficacia los brazos. El equivalente FS habitual es una combinación de varios sistemas en grado 4. 8.5 = básicamente confinado en cama la mayor parte del día, tiene un cierto uso útil de uno o ambos brazos, capaz de realizar algunas actividades propias. El FS habitual


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equivale a combinaciones diversas generalmente de una grado 4+. 9.0 = paciente inválido en cama, puede comunicarse y comer. El equivalente FS habitual son combinaciones de un grado 4+ para la mayor parte de los apartados. 9.5 = totalmente inválido en cama, incapaz de comunicarse o bien comer o tragar. El equivalente FS habitualmente son combinaciones de casi todas las funciones en grado 4+. 10= muerte por esclerosis múltiple. Reference: http://www.revneurol.com/ind.asp?Vol=28&Num=10&i=e

ANEXO 2. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD. Seguridad. Prevención de errores de medicación en la selección e introducción de un nuevo fármaco. PRIMERA PARTE: ANÁLISIS DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL MEDICAMENTO 1. ¿El nombre del medicamento es similar al de otro ya incluido en la Guía Farmacoterapéutica (GFT)? Cuando se escriba el nombre del medicamento, se podrá equivocar con otro Cuando se pronuncie el nombre del medicamento, se podrá equivocar con otro Otros factores pueden contribuir al error: mismas indicaciones, misma dosis e intervalo, etc.

Creemos que el nombre de este medicamento no debe llevar a error.

2. ¿El envasado o el etiquetado del medicamento es similar al de otro medicamento ya incluido en la GFT? Envasado similar en tamaño, diseño, color, etc. Etiquetado similar en tamaño, diseño, color, etc. Otros factores pueden contribuir al error: proximidad de almacenamiento, misma dosis, etc.

3. ¿El etiquetado del medicamento es correcto? ۞ Indica el nombre de la especialidad, principios activos y dosis La composición cuantitativa indica la dosis y el volumen total de la ampolla o vial y además se expresa la concentración por unidad de volumen ۞ Se indica la vía de administración ۞ Indica las condiciones de conservación: en nevera, protegido de la luz, etc. Otros factores pueden contribuir a error en la interpretación de los datos del etiquetado: tamaño de los caracteres, símbolos, etc.

4. ¿Se debe establecer la dosis de una forma especial? Es necesario calcular la dosis por kg de peso o según superficie corporal, etc. Es necesario ajustar la dosis según parámetros bioquímicos, hematológicos u otros datos del paciente: ClCr, INR, edad, etc. La dosis varía según la indicación Es necesario controlar y ajustar la dosis según progresa el tratamiento NO REQUIERE AJUSTE DE DOSIS. En insuficiencia hepática de grave (grado C de Child-Pugh) no debe utilizarse. En insuficiencia hepática de leve a moderada (grado A yB de Child-Pugh) debe introducirse con precaución.


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5. ¿Se debe tener especial precaución con la preparación del medicamento? Es incompatible con alguna solución inyectable habitual (G-5% o ClNa-0,9%) Es incompatible con otros medicamentos Es necesario observar alguna otra precaución especial: se reconstituye con un disolvente especial, la concentración de la solución preparada debe estar entre determinados límites, se debe usar filtro, se debe evitar el PVC, etc.

NO REQUIERE MANIPULACIÓN PREVIA A LA ADMINISTRACIÓN 6. ¿Se debe tener especial precaución con la administración del medicamento? No se pueden fraccionar o triturar las presentaciones orales Se debe considerar el horario de administración respecto a las comidas o el tipo de alimentos Es preciso utilizar algún dispositivo especial para la administración Es necesaria una determinada velocidad de infusión Es necesario considerar alguna otra precaución especial: administrar por vía central, usar filtros, etc. El comprimido se puede tomar con o sin alimentos. Si se olvida una dosis, el tratamiento debe continuarse con la siguiente dosis según lo prescrito.

7. ¿Se debe prestar especial atención a las posibles reacciones adversas asociadas con el medicamento (RAM)? Es necesario monitorizar estrechamente al paciente para detectar las posibles RAM ۞ Hay algún grupo de pacientes que presentan mayor riesgo de presentar RAM y que conviene identificar Es necesario aplicar medidas específicas para prevenir la aparición de RAM Es necesario administrar otros medicamentos para prevenir la aparición de RAM En pacientes diabéticos o con antecedentes de uveítis, mayor riesgo de edema macular. Se recomienda realizar evaluación oftalmológica antes de iniciar el tratamiento y durante el tratamiento. En pacientes con hepatitis viral activa, el inicio del tratamiento debe ser demorado hasta su resolución, debido a las propiedades inmunosupresoras de fingolimod. En pacientes que desarrollan síntomas sugestivos de disfunción hepática, tales como náuseas de origen desconocido, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia, ictericia u orina oscura, debe realizarse un control de las enzimas hepáticas y si se confirma daño hepático significativo (transaminasas por encima de 5 veces el límite superior normal o elevaciones de bilirrubina sérica) el tratamiento debe ser interrumpido. La reanudación dependerá de si se determina o no otra causa de daño hepático y de los beneficios del paciente.

8. ¿Se debe prestar especial atención a las posibles interacciones del medicamento? Es necesario evitar su uso concomitante con algunos medicamentos ۞ Es necesario tener precauciones especiales o ajustar la dosis si se usa concomitantemente con algunos medicamentos Es necesario realizar un análisis detallado de la medicación concomitante del paciente para evitar interacciones debido al elevado riesgo y gravedad de sus consecuencias Es necesario evitar su administración concomitante con algunos alimentos Los tratamientos antineoplásicos, inmunosupresores o inmunomoduladores no deben coadministrarse debido al riesgo de efectos aditivos sobre el sistema inmune. Durante y hasta los dos meses después del tratamiento, la vacunación puede ser menos efectiva. El uso de vacunas de virus vivos atenuados puede conllevar un riesgo de infecciones, y por ello debe evitarse su uso. Debe tenerse precaución con sustancias que pueden inhibir la CYP3A4 (inhibidores de proteasa, antifúngicos azoles, algunos macrólidos tales como claritromicina o telitromicina) ya que pueden aumentar la exposición a fingolimod.

9. ¿Está contraindicado su uso en determinados pacientes o situaciones? ۞ Es necesario evitar su uso en determinados pacientes: niños, pacientes con insuficiencia hepática severa, inmunocomprometidos, infecciones activas, procesos cancerígenos activos. ۞ Es necesario evitar su uso en determinadas situaciones: embarazo, lactancia. - Síndrome de inmunodeficiencia conocida. - Pacientes con riesgo elevado de infecciones oportunistas, incluyendo pacientes inmunocomprometidos (incluyendo aquellos que actualmente reciben tratamiento inmunosupresor o aquellos que están inmunocomprometidos por tratamientos previos). - Infecciones activas graves, infecciones activas crónicas (hepatitis, tuberculosis).


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- Procesos cancerígenos activos conocidos, excepto para pacientes con carcinoma cutáneo de células basales. - Alteración hepática grave (Child-Pugh clase C). - Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. SEGUNDA PARTE: ANÁLISIS DEL CIRCUITO DE UTILIZACIÓN DEL MEDICAMENTO 1. ¿Quién prescribirá el medicamento? Podrán prescribir el medicamento todos los médicos ۞Sólo podrán prescribir el medicamento determinados especialistas

2. ¿Cómo se prescribirá el medicamento? ۞ Prescripción manual Prescripción manual y transcripción electrónica en el Servicio de Farmacia Prescripción médica electrónica Órdenes preimpresas: protocolos de uso, uso restringido, etc.

3. ¿A qué pacientes se prescribirá el medicamento? ۞ A todos los pacientes que cumplan los criterios de indicación Sólo a subgrupos de pacientes que, además de cumplir los criterios de indicación aprobada, reúnan una serie de requisitos adicionales exigidos por la Comisión de Farmacia y Terapéutica: medicamento restringido, protocolo de uso, etc.

4. ¿Está el medicamento incluido en el Programa de Intercambio Terapéutico? ۞ No está incluido Sí está incluido y requiere cambio de dosis o de frecuencia de administración Sí está incluido, pero con excepciones al intercambio

5. ¿Cómo se dispensará? ۞ Siempre validará la prescripción un farmacéutico antes de la dispensación En algunas ocasiones se podrá dispensar el medicamento sin que un farmacéutico valide la prescripción: medicamento disponible en el botiquín de planta, en armarios automatizados de dispensación, etc. No se validará la prescripción por un farmacéutico

DISPENSACIÓN AMBULATORIA

6. ¿Dónde se almacenará el medicamento? ۞ Se almacenará sólo en el Servicio de Farmacia Estará disponible en los botiquines de planta Estará en los carros de urgencias Se almacenará en armarios automatizados de dispensación Necesita condiciones especiales de almacenamiento (nevera, protección de la luz, etc.)

7. ¿Dónde se preparará el medicamento? En el Servicio de Farmacia En las unidades de hospitalización En el domicilio del paciente NO REQUIERE PREPARACIÓN

8. ¿Dónde recibirá el paciente el medicamento? Se administrará en muchas unidades de hospitalización Se administrará sólo en ciertas unidades especiales Se administrará en el Servicio de Urgencias Se administrará en el hospital de día Se administrará en consultas externas ۞ Se administrará en el domicilio del paciente


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9. ¿Quién administrará el medicamento? Lo administrará cualquier enfermera Lo administrará una enfermera adscrita a una unidad especializada: neonatología, oncología, etc. ۞ El propio paciente o un familiar o cuidador 10. ¿Quién y cómo se controlará el tratamiento? ۞ El seguimiento del tratamiento lo efectuará un especialista El seguimiento del tratamiento lo efectuará un médico general La institución dispone de medios para efectuar la monitorización que se precisa

ANEXO 3 DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERESES DE LOS AUTORES/REVISORES DE LA EVALUACIÓN Los autores/revisores de este informe, Mª Ángeles Fernández de Palencia, Vicente Arocas y Amelia de la Rubia declaran: -No tener ningún contrato con las compañías farmacéuticas que tienen registrado el medicamento que se evalúa, ni tampoco con los laboratorios que compiten comercialmente con el mismo. -No beneficiarse de ninguna beca o ayuda por parte de dichas compañías. -No tener ninguna otra relación personal, comercial o profesional que pueda influir en la valoración objetiva y científica del medicamento Nombre, fecha y firma:

informe tÉcnico de evaluaciÓn...

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