INFORME FINAL DEL PROYECTO: SÍNTESIS Y CARACTERIZACIÓN DE COMPUESTOS

HETEROCÍCLICOS FUSIONADOS. INVESTIGACIÓN DE SU POTENCIAL RESPUESTA

FARMACOLÓGICA. Clave SIP 20071335

Dentro del programa: SÍNTESIS Y CARACTERIZACIÓN DE COMPUESTOS

HETEROCÍCLICOS FUSIONADOS. INVESTIGACIÓN DE SU POTENCIAL RESPUESTA

FARMACOLÓGICA.

RESUMEN:

La síntesis y derivación multifuncional del sistema nitroimidazol permitió generar una

serie análoga al metronidazol 1-ariliden-2-metil-5-nitroimidazol con propiedades

fisicoquímicas más favorables para la preformulación y biodisponibilidad in vivo. Se

determinaron 2 compuestos que mantuvieron su perfil antiparasitario y se detecto al menos

un ariliden derivado con propiedades luminiscenes, al interaccionar con la membrana

celular del cultivo de los trofozoitos.

La derivación y tratamiento bajo diferentes condiciones catalíticas permitió obtener

compuestos imidazofusionados con el núcleo de 2-metil-8-nitroimidazo(4,3-b)tiazol, que

serian evaluados como agentes tricomonicidas con un método colorimétrico empleando

sales de triazolium como indicador metabólico para la viabilidad celular.

En otra vertiente se construyo el sistema imidazo[1,2-a]piridina , funcionalizando en las

posiciones 2-, 3- y 5- del sistema imidazofusionado. Para el efecto farmacoquímico de su

modulación estructural sobre su comportamiento biológico se prepararon 4 series de

compuestos en un diseño de 3 factores (variación estructural) a dos niveles (presencia y

ausencia del grupo). Se valoraron en su respuesta antiparasitaria y cuya estructura se

estudió teóricamente ( potencial electrostático, liposolubilidad, conformación de mínima

energía haciendo uso de las herramientas de química computacional. Lo cual permitió hacer

la búsqueda de la posible relación Estructura –Actividad de los 22 compuestos

confrontados con su respuesta antiparasitaria.

Así mismo se exploró la respuesta antiinflamatoria de imidazo[1,2-a]piridina sustituidas en

la posición 2- con tres diferentes radicales aminoderivados. Los cuales mostraron un efecto

antiinflamatorio cercano a la indometacina . Para ello fue necesario establecer el modelo

del granuloma bajo las condiciones del laboratorio, es decir, se requirió hacer un estudio

del efecto del vehículo sobre la respuesta sntiinflamatoria para las imidazo[1,2-a]piridina

estudiadas y otros compuestos organometálicos de interés. De esto se genera el primer

avance de una tesis de maestría y la publicación de un artículo internacional.

De forma complementaria se realizó el estudio en fisicoquímica farmacéutica con el

objetivo de valorar las propiedades tecnológicas de uno de los 1-fenacil-2metil-4-

nitroimidazol, para su posible preformulación . Esta caracterización reológica y perfiles de

solubilidad permiten establecer la viabilidad de elegir una forma de dosificación sólida o

bien el adecuado uso de un vehículo para formulación en suspensión.

INTRODUCCIÓN:

En trabajos previos se demostró la actividad antiparasitaria de compuestos 1-fenacil-2-

metil-4-nitroimidazol, entre los cuales para algunos casos es muy cercana al metronidazol,

despertando un gran interés. Mas aún cuando, al evaluar su toxicidad aguda y subaguda

(hepato y nefrotoxicidad) en algunos casos se encontró que resultaron menos tóxicos que el

metronidazol.

Sin embargo, estos compuestos poseen una baja solubilidad en la mayoría de los

solventes (Agua, Hexano, Acetato de etilo, etc.). Otros intentos químicos como la

transformación del grupo carbonílico a la oxima o el alcohol correspondiente (Fig. No.1),

no han mejorado su propiedad, aunque si se ha apreciado cierta modulación del efecto

tricomonicida, las oximas resultaron más activos pero también más tóxicas, y los alcoholes

fueron ligeramente más solubles pero menos activos.10

N

N

NO2

O

N

N

NO2

OH

N

N

NO2

NOH

CETONA ALCOHOL OXIMA

Figura No. 1 Las 3 series de compuestos nitroimidazoderivados relacionados

estructuralmente con el metronidazol.

Otro recurso importante en el diseño de fármacos es la aplicación de la vinilogía, la

cual consiste en incluir instauraciones dentro de la estructura de un esqueleto reconocido

como altamente activo. Esta manipulación química puede tener dos efectos principales;

A) Modificación de las distancias interatómicas y consecuentes cambio de la

topografía molecular.

B) El efecto electrónico que le dota a la molécula de cierta riqueza electrónica y en

ocasiones (según su estructura la posibilidad de generar equilibrios resonantes).

Una consecuencia fisicoquímica de los efectos químico-estructurales y electrónicos

en la molécula es el efecto sobre sus propiedades fisicoquímicas que en la mayoría de los

casos nos permite incrementar su liposolubilidad, es decir, se incrementa la solubilidad de

la especie en estudio, obteniendo un comportamiento más afín al sistema biológico tal que

facilita el transporte y paso por membranas.

En el presente trabajo se pretende modificar la estructura según se describe en la Fig. No. 2

Figura No. 2 Retrosíntesis de 1-ariliden-2-metil-4-nitroimidazol (1)

1N

NCH3O2N

R

N

NCH3O2N

O

R

2

R= -H, -F,- Me,- Cl

Por otra parte, el sistema fusionado imidazopiridina (IMPY) ha sido considerado

como un grupo importante, debido a su amplia variedad de actividades biológicas.

Tal es el caso de los trabajos reportados por Winkelmann y col., (1977), en donde se

hace énfasis en la síntesis de una serie de 52 compuestos de tipo 3-nitro-imidazopiridinas

sustituidas, evaluadas in vivo por su posible actividad antimicrobiana. Únicamente el

compuesto 2-carboxi-3-nitro-imidazopiridina presentó actividad exclusiva contra

Tricomonas fetus.

Otro grupo de investigadores, en 1978, sintetizaron 27 compuestos nitro-

imidazopiridinas sustituidas en posiciones 2-, 5-, 6- y 8-, evaluando la actividad bactericida

en un estudio in vitro, contra Staphylococcus aureus y Escherichia coli. Los grupos que

contenían dentro de su estructura química a los grupos amida e hidrazida, presentaron la

mayor actividad.

El grupo de imidazo [1,2-a] piridinas sustituidas, ha sido de gran importancia por la

actividad antiviral que han presentado muchos de estos compuestos, principalmente contra

el virus del herpes (Gueiffier y col., 1998; Mavel y col., 2001; Gudmundsson y Johns,

2003).

La actividad antiparasitaria de compuestos imidazopiridinas sustituidas en

posiciones 2 y 3, fue estudiada contra Tricomonas vaginalis GT3 en un estudio in vitro,

utilizando como fármaco de referencia al metronidazol. Los resultados mostraron que los

compuestos 2-carbetoxi-3-nitro-5-metilimidazo [1,2-a] piridina, 3-nitroimidazo [1,2-a]

piridina, 2-carbetoxi-3-nitro-5-metilimidazo [1,2-a] piridina y 2-ciano-3-nitroimidazo [1,2-

a] piridina, presentan una elevada actividad antiparasitaria contra esta cepa (López, 2006).

Algunos compuestos derivados del anillo de imidazo [1,2-a] piridina, también has

sido relacionados como potentes y selectivos inhibidores de las cinasas ciclín-dependientes

(CDK) debido a la competencia con el ATP por la unión con la subunidad catalítica de las

proteínas. Esta actividad, ha provisto a los investigadores de una fuente para el tratamiento

del cáncer y otras enfermedades relacionadas a las vías de señalización de las protein

cinasas (Anderson y col, 2003; Jaramillo y col., 2004; Byth y col., 2004; Hamdouchi y col.,

2005).

En base a estudios previos, se ha observado que compuestos fusionados del tipo

imidazo[1,2-a]piridina reportados en la literatura, han mostrado cierta actividad

antiparasitaria.70

Éstos compuestos pueden seguir siendo modificados en su estructura para

mejorar su respuesta antiparasitaria. Con lo que se podría estudiar el efecto que sobre su

comportamiento biológico puedan ejercer diferentes grupos específicos.

Entre los efectos importantes de grupos específicos e encuentran el efecto lipofílico,

estérico y electrónico.

Es decir, se puede considerar que si se mantienen los elementos estructurales

asociados a su actividad (grupos parasitóforos) pero se introducen otros sustituyentes,

moduladores, podrían generarse agentes que interaccionen de diferente forma con el

sistema receptor y posiblemente se genere una gama de respuestas. Esto permite el estudio

sistematizado de mecanismos de acción asociados al sistema químico para generar un

posible daño físico, bloqueo metabólico o bien a nivel genético.

Las imidazopiridinas que contienen el grupo aldoxima, no han sido reportadas lo

por lo que resulta importante su preparación y la evaluación de su actividad antiparasitaria.

La presencia del grupo nitro se asocia directamente con el efecto parasitóforo, ya

que su efecto específico se encuentra asociado a un efecto de bloqueo sobre su sistema

metabólico. Sin embargo también se sabe el inherente efecto citotóxico de este tipo de

agentes sobre el huésped además del parásito. Por lo que resulta fundamental estudiar en un

sistema factorial, su efecto puro sobre la actividad antiparasitaria así como el sinergismo o

antagonismo que genere la interacción con otros grupos contribuyentes del sistema.

Con base en los antecedentes expuestos, bajo la directriz de la síntesis racionalizada

y considerando las contribuciones fisicoquímico estructurales de los grupos co-

responsables de una respuesta biológica específica, resulta altamente conveniente preparar

4 series de compuestos imidazo [1,2-a] piridinas conteniendo; el grupo NO2 en posición –

C3, el grupo metilo en C-5 y una serie con grupos funcionales en C-2 que generen una

gama de efectos electrónicos en el anillo de imidazo[1,2-a]piridina.

METODOLOGÍA :

Imidazo derivados.-

Estimación del Log P de manera teórica.

El cálculo teórico del valor de Log P para los compuestos sintetizados en este

estudio se realizo mediante el uso del programa computacional ALogPs 2.1 el cual permitió

introducir la estructura molecular de los compuestos de interés y de manera directa este

proporciono el valor estimado de Log P.

La síntesis planteada en el presente trabajo tiene como fin específico la inclusión de

un grupo vinilo conformando una serie de compuestos relacionados estructuralmente, con

el objetivo de modificar sus propiedades fisicoquímicas particularmente su solubilidad,

para esto se diseño una ruta sintética que consta de 3 etapas (esquema 1), la primera de ellas

consistió en la condensación de las -bromoarilacetofenonas sustituidas con el sistema

heterocíclico del imidazol y de esta forma se obtuvieron los compuestos fenacilderivados

(serie 1 a-g), para luego someter a estos productos a reducción selectiva del grupo carbonilo

y posteriormente llevar a cabo la reacción de deshidratación para así obtener la serie de los

compuestos de interés (3 a-g), como se muestra a continuación .

Esquema No. 1 Secuencia sintética para la obtención de la serie de 1-ariliden-2-metil-4-nitroimidazoderivados. (3 a-g)

Método general para la obtención de los compuestos de la serie 1a-g.12

A una solución de KOH 0.5g (8.92 mmoles) en etanol absoluto (75 mL), se

adicionó 1g (7.87 mmoles) de 2-metil-5-nitroimidazol. La temperatura de la mezcla se

elevó hasta lograr un reflujo vigoroso (73°C), esta temperatura se mantuvo por 15

minutos. Luego la temperatura se disminuyó a 60°C y en seguida se adicionó

gradualmente 7.87mmoles del bromuro de fenacil correspondiente (p-CH3, p-F, p-Cl, p-H,

p-Br, p-Ph, P-OCH3), continuando el reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción

se filtró en caliente obteniéndose un sólido. Posteriormente este sólido se recristalizó en

etanol. Los productos cristalinos obtenidos fueros caracterizados fisicoquímica y

espectroscopicamente.

Método general de obtención de los compuestos de la serie 2a-g.

A una suspensión del 1-fenacil-2-metil-4-nitroimidazoderivado

correspondiente (4 mmoles) en etanol grado reactivo (15 mL) y con agitación, se

1

3

2

adicionó una mezcla formada por 2 mmoles de borohidruro de sodio en 5 mL de

etanol e hidróxido de sodio acuoso 0.2 N (8.16 mL), la adición de esta mezcla

se realizó durante tres horas. La agitación se continuó durante toda la noche. La

mezcla de reacción se concentró a sequedad para luego adicionar 15 mL de una

solución al 10% de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. El extracto

orgánico se secó y concentró obteniéndose un producto de consistencia siruposa,

este quedaba adherido a las paredes del matraz, así que fue calentado en un

baño maría para aumentar su fluidez y facilitar su manejo, luego se raspo sobre

las paredes del matraz para inducir la cristalización del producto.

Método general para la obtención de los compuestos de la serie 3a-g.

En un matraz balón de 25 mL se colocó 2 mmoles del 1-fenil-2-(2-metil-4-

nitroimidazol-3-il)etanolderivado en turno, al cual se le adicionó 20 mL de ácido

fosforico y se llevó a reflujar con agitación constante, una vez que la mezcla de

reacción alcanzó los 100 °C, se mantuvo esta temperatura durante 30 minutos y a

partir de este momento se comenzó a monitorear la reacción con ayuda de placas

de cromatografía en capa fina, las muestras se eluyeron en un sistema de

Hexano-AcOEt-CHCl3 1:1:1. El producto obtenido se precipitó vertiendo la

mezcla de reacción lentamente sobre agua, obteniéndose un precipitado. Este fue

filtrado y posteriormente se recristalizo en una solucion etanol-agua 1:1.

Imidazopiridinas

El presente trabajo consta de dos etapas experimentales y la disertación de los resultados

obtenidos complementado con estimaciones de log P y potencial electrostático.

En la primera etapa se describe la estrategia de síntesis para generar cuatro series o grupos

de compuestos. (Tabla 2) según la secuencia descrita en el esquema 5, bajo un diseño

factorial (sustituciones en 3 posiciones) a dos niveles (presencia o ausencia del grupo), con

el fin de estimar el efecto de cada variación estructural, la respuesta base del esqueleto

(imidazo[1,2-a]piridina) y la interacción de las contribuciones de los grupos específicos

sobre la respuesta biológica.

Esquema 2. Ruta de sintesis de los compuestos propuestos

N NH2R

BrCH2COCO2Et N

N

COOEt

R

+NH4N

N

CONH2

R1

R

N

N

CN

R1

R

POCl3

N

N

R1

NH

NH2

NH

R

NH2NH2

NH

N

N

R1

NOH

NH2

R

NH2 OH

N

N

COOEt

R1

R

R1= -H, –NO2

DME

2 3

4

5

6

N

N

CN

R1

R

POCl3

N

N

R1

NH

NH2

NH

R

NH2NH2

NH

N

N

R1

NOH

NH2

R

NH2 OH

4

5

6

Se sintetizaron cuatro grupos de compuestos análogos de tipo imidazo[1,2-

a]piridina (esquema 5), el cual tendrá una serie un metilo en posición 5 y se hicieron las

series correspondientes nitrando y sin nitrar en la posición 3.

Para lo cual fue necesario preparar el intermediario, bromohidrato de imidazo[1,2-

a]piridina71

a partir de una piridina sustituida y bromopiruvato de etilo, el cual resulta

ser el precursor de la serie decompuestos de interés.

RESULTADOS:

El desarrollo de síntesis presentado en este proyecto tiene como molécula padre el anillo

del imidazol a partir del cual se deriva una serie de compuestos análogos al metronidazol,

manteniendo los grupos farmacólogos para una respuesta antiparasitaria. El uso de la

vinilogía permitió modificar el perfil de liposolubilidad de una de las series

estructuralmente relacionadas, que se caracterizan por un comportamiento farmacológico

importante,. Es decir la inclusión de un doble enlace entre el anillo del nitroimidazol y el

sistema aromático incremento la afinidad a membranas. El estudio de estos derivados se

realizó teóricamente aplicando programas de cálculo para la estimación de parámetros

fisicoquímicos así como se valoro la respuesta biológica sobre cultivos celulares de dos

cepas altamente patógenas de protozoarios. El resultado de estos ensayos permitió detectar

a dos compuestos activos y más biodisponibles, que deberán ser estudiados en su toxicidad

aguda y subaguda in vivo en próximos trabajos de investigación . Sin duda lo más

destacado de los resultados en esta etapa

8.3 Estimación teórica de Log P

Una vez sintetizadas las 3 series de compuestos planteadas en este

trabajo, se procedió a realizar el cálculo teórico del Log P (coeficiente de partición)

mediante el uso del programa computacional ALOGPs 2.1 el cual tiene como

fundamento experimental el método de Recaer, con el que guarda un factor de

correlación de 0.91.

Los valores de Log P fueron calculados para todos los compuestos

presentados en la tabla 1, donde por definición del modelo matemático para el

calculo de esta propiedad (Fig. 1), a medida que los valores se acercan a cero y

se convierten en números negativos el carácter hidrofilito es mas alto y conforme

se alejan de cero hacia valores positivos el carácter lipofilico aumenta.

Es notable el cambio en los valores de Log P conforme se realiza una

transformación química, los compuestos de la serie 1 presentan valores que se

encuentran dentro de un rango de 1.9 a 2.8, mientras que después de la reacción

de reducción hay un decremento en los valores de Log P y estos van de 2.32 a

1.52 el mas pequeño, finalmente los arilidenderivados la serie 3 presenta los

valores mas altos estando estos entre 3.49 y 2.55, tal y como se muestra en la

siguiente tabla.

Tabla 1. LOG P estimado por el programa ALogPs 2.1 para los compuestos de las series

1 a-g, 2 a-g y 3 a-g.

Compuesto

Serie

1

serie

2

serie

3

a) p-H 1.9 1.56 2.66

b) p-Cl 2.59 2.23 2.94

c) p-F 2.13 1.62 2.84

d) p-CH3 2.35 1.88 2.65

e) p-OCH3 2.05 1.52 2.55

f) p-Br 2.63 2.16 3.29

g)p-Ph 2.80 2.36 3.49

MTZ -0.15

*MTZ = Metronidazol

Resultados de las pruebas de actividad biológica

Después de haber llevado acabo la síntesis y caracterización de los compuestos

planteados en este estudio, así como la estimación del Log P resulto de gran interés la

evaluación de la respuesta antiparasitaria que pudieran presentar los compuestos de la serie

3 a .f, ya que en estudios previos a este se habían realizado las pruebas pertinentes para la

determinación de la actividad antiparasitaria de los compuestos de la serie 1 y 2, de esta

manera se decidió seguir con la línea de investigación y realizar las pruebas sobre

microorganismos utilizados en estudios anteriores como por ejemplo Trichomonas

vaginalis y Entamoeba histolytica.

En la siguiente imagen se muestra la placa multipanel donde se desarrollaron dichas

pruebas, así como la distribución de los compuestos a evaluar y las diluciones de estos que

se emplearon en el análisis, así como la población de microorganismos utilizados en el

estudio.

Por otra parte es importante mencionar que se utilizo como agente revelador un

colorante de oxido reducción llamado azul alamar, este tiene la propiedad de presentar una

coloración azul cuando no existe actividad metabólica, mientras que la aparición del color

rosa denota la presencia de procesos de oxido reducción, propios del metabolismo del

microorganismo. Teniendo en cuenta las consideraciones anteriores en la microplaca se

observa claramente que la inhibición en el desarrollo de los microorganismos por parte de

los compuestos evaluados tiene como punto de corte el último pozo que presenta una

coloración azul. En este caso a esa línea de micropozos les corresponde una concentración

de 125 g/mL. El medicamento control en este caso fue el metronidazol, siendo los

compuestos sintetizados en este estudio igualmente activos que este, pero a una menor

concentración para el caso de Tricomonas vaginalis (y para el caso de E. histolytica no se

detecto actividad antiparasitaria.

Tabla 2. Concentración mínima inhibitoria (CMI) de los arilidenderivados contra

Trichomonas vaginalis GT13R

COMPUESTO CLAVE CMI

(moles/mL)

p-Cl MLJ-1 0.4743

p-F MLJ-2 0.5060

p-Br MLJ-3 0.4058

p-OCH3 MLJ-4 0.4826

p-H MLJ-5 0.5458

p-CH3 MLJ-6 0.5138

p-Ph MLJ-7 0.4094

Control MTZ 1.2426

Como se puede apreciar en la estructura, del compuesto propuesto (1), se genera

un sistema conjugado. Incrementando de forma importante el efecto electrónico, ya que la

participación de las formas resonantes generadas incrementarían la reactividad del

sistema.

Fig 3.Descripción del desplazamiento electrónico en la proyección tridimensional del 1-

ariliden-2-metil-4-nitroimidazol (1)

El enriquecimiento electrónico del sistema hace de esta variación estructural una

estrategia de cambio de gran interés, ya que como se expresa en la Fig. No. 10. la

participación resonante de los electrones no enlazados del N-1 del imidazol podría

reflejarse en el grupo nitro en C-5.

Figura 4 Proyecciones tridimensionales del 1-fenacil-2-metil-4-nitroimidazol

Figura No. 5 Proyecciones tridimensionales del 1-ariliden-2-metil-4-nitroimidazol 3c) conformación espacial , 3d) proyección eclipsada

Resultados de IMIDAZOPIRIDINAS

Se sintetizaron 22 compuestos derivados del sistema imidazo[1, 2-a]piridina conteniendo

diversos sustituyentes en la posiciones C-2, 3 y 5. Los compuestos fueron identificados y

caracterizados por medio de espectros de IR y 1H RMN, confirmando las estructuras propuestas,

3 c

3 d

por medio del análisis de cada uno de los espectros. Los cuales muestran señales características

de los grupos contenidos.

La actividad antiparasitaria se determino in Vitro sobre las especies de protozoarios (Trichomonas

vaginalis GT3 y Entamoeba histolytica HM1:IMSS.) empleando el azul alamar, gracias a que

presenta propiedades como indicador metabólico de acción redox, lográndose la determinación

(visual) de la CMI.

En la cepa de Trichomonas vaginalis GT3 los compuestos D 3, D 4, D 5, D 6,

presentaron la misma actividad tricomonicida con una concentración mínima inhibitoria de

1.25 µmol/mL, el compuesto A 2 presento actividad inhibitoria a una concentración de

0.625 µmol/mL, mientras los compuestos C 2, C 4, C 6 presentaron una actividad

inhibitoria a una concentración de 0.312 µmol/mL, los compuestos A 4 B 1 C 1 presento

una mayor actividad que los demás compuestos a una concentración de 0.078 µmol/mL,

mientras que los compuestos A 3, A 5,B 2,B 3, B 4, B 5, C 3, C 5, no presentaron una

actividad antiparasitaria.

Para Entamoeba histolytica HM1:IMSS. los compuestos C 2, D 2, D 4, D 5,

presentaron misma actividad amebicida con una concentración mínima inhibitoria de 1.25

µmol/mL, el compuesto A 2 presento actividad a una concentración de 0.625 µmol/mL, los

compuestos C 4, D 3, D 6, presentaron una actividad a una concentración de 0.312

µmol/mL, los compuestos A 4, C 6, presentaron una mayor actividad que los demás

compuestos a una concentración de 0.156 µmol/mL, mientras que los compuestos A 3, A 5,

B 2, B3, B 4, B 5 C 3, C 5 no presentaron una actividad antiparasitaria.

Se podrá notar aquí en ambos casos la respuesta tricomonicida y amebicida que

aunque los compuestos tenían sustituyente con grupo nitro no dependio para su respuesta

ya que se sabe que el grupo nitro interviene a nivel metabólico y es conocido por ser un

grupo parasitóforo y al incluir el grupo metilo dentro del anillo imidazo[1,2-a]piridina éste

aumenta la lipofilicidad pero al observar su respuesta se observa claramente que disminuye

su efecto sobre los compuestos sintetizados y al contener grupo nitro y metilo desaparece

completamente la respuesta antiparasitaria , sin embargo cuando éstos grupos no están, los

compuestos exhiben respuesta antiparasitaria, lo cual nos hace pensar que estos tengan un

mecanismo de acción alterno al ya conocido y es esta la pauta para seguir haciendo más

investigación estudiando estos compuestos que resultan de gran interés farmacológico.

Mapeo de potencial electrostatico

El potencial electrostático en un punto (x,y,z) dados por la energía de potencial

electrostático entre un ion imaginario localizado (x, y, z)cargado positivamente (+1) y la

molécula. Si el ion es atraído a la molécula entonces el potencial es negativo. Cuando el ion

presenta repulsión por la molécula entonces el potencial es positivo. El ion +1 tiene una

carga positiva y podremos saber entonces que será atraído a regiones ricas en electrones de

la molécula y presentara repulsión por las regiones deficientes en electrones. Por lo tanto

las regiones ricas en electrones usualmente tienen potenciales negativos y las regiones

deficientes de electrones usualmente tienen potenciales positivos.

El cálculo del potencial electroestático para las moléculas aquí estudiadas, se realizo con el

software ArgusLab. Selecciona puntos sobre la isodensidad de superficie de 0.002 ua y la

superficie del mapa se muestra por colores, donde la diferencia de colores, identifican los

diferentes potenciales en la molécula. El potencial más negativo es de color rojo. El

potencial más positivo es de color blanco, los potenciales intermedios son asignados por

medio de colores de acuerdo al espectro:

ROJO < NARANJA< AMARILLO< VERDE< AZUL <MAGENTA <BLANCO

El compuesto C6 presento una alta respuesta inhibitoria se observa la alta densidad

electrónica que se distribuye en el anillo de imidazol y también en el sustitúyete amino

guanidina, este sustitúyete ayuda a potencializar al grupo nitro y sobre este ejerce un efecto

RESULTADOS DEL ESTUDIO FISICOQUIMICO Y REOLOGICO DE 1-

(4´-metil-fenacil)-2-metil-5-nitroimidazol

El producto se describe como un polvio cristalino abrasivo con alta adherencia a as

superficies Su tamaño de partícula se encuentra en un rango aceptable ( 124.3micras ±

14µ) , lo cual se encuentra en un rango aceptable para fines tecnológicos.

La dererminaciu´n del ángulo de reposo para polvos se llevó a cabo conforme a lo

descrito en la USP . teniendo como parámetro de que a menor ángulo de reposo el índice

de fluides será mayor y la compresibilidad será menor.

Tabla 5. Parámetros de caracterización reológica de DE 1-(4´-metil-fenacil)-

2-metil-5-nitroimidazol

Característica Resultado intervalo

Ángulo de reposo 43.34 ° 41-45 = fluidéz aceptable

Velocidad de flujo 0.20g/seg baja

Indice de Hausner 0.48 Cercano a 1 es poco

compresible

% de comprensibilidad 21-25%

1.- EFECTO DE pH.

El compuesto CPMe tuvo mayor solubilidad en la solución de pH de 7.2 a 80OC, como se

observan en la tabla 3, este resultado es el que se esperaba ya que los grupos

funcionales de la molécula le proporcionarían una mayor solubilidad a pH básicos. A

temperaturas altas se puede observar una mayor solubilidad en el caso de todos los

solutos, debido al aumento de la energía cinética que permite una formación más rápida

de enlaces entre los compuestos reaccionantes.

2.- EFECTO DE COSOLVENTES

Para conocer el efecto de distintos cosolventes de interés farmacéutico en la solubilidad del

CPMe, éstos se clasificaron de acuerdo con su naturaleza química y de acuerdo a esto se

tiene los resultados siguientes.

a) COSOLVENTES HIDROFILICOS

De la serie de cosolventes indicados en la tabla 4 y se observo que el compuesto tiene

mayor solubilidad en PEG 400 a temperatura de 80oC, esto se debe probablemente a los

grupos OH de este co-solvente así como a la naturaleza hidrofila-lipofila lo que permitiría a

la porción hidrófoba del CPMe orientarse hacia esta zona y permitir la solubilizacion

parcial de la molécula..

En la gráfica se muestra la solubilidad de CPMe en cosolventes Hidrofilicos (etanol,

glicerina, isopropanol, polietilenglicol) a diferentes temperaturas 22, 40, 60 y 80o C.

Solubilidad del CPMe en cosolventes Hidrofilicos.

El compuesto 1-(4´-metilfenacil)-2-metil-4-nitroimidazol es dispersable en los tensoactivos

empleados en este estudio: Polisorbatos 20, 40 y 80.

En base a sus propiedades de solubilidad, es conveniente formularlo en una forma

farmacéutica tipo suspensión ya que una de las características de esta forma farmacéutica es

que el principio activo debe de estar intacto y suspendido en un vehículo.

Para facilitar la solubilidad es conveniente realizar la operación de molienda.

Otra forma de dosificación farmacéutica serian formas farmacéuticas sólidas, dado que la

solubilidad de este compuesto es baja en los diferentes cosolventes probados en este

trabajo.

IMPACTO:

El impacto se percibe en cuatro direcciones, La conformación de un grupo

interdisciplinario donde se integran alumnos de 2º semestre de la carrera, estudiantes de

posgrado e investigadores de otros centros es el paso más importante para la consolidación

de nuestro grupo de investigación.

La implementación de nuevas técnicas de evaluación farmacoquimica y desarrollo

de nuevas alternativas sintéticas es una tarea concomitante y necesaria para la contante

optimización de procesos, rentabilidad de rutas y aplicación de los avances en proyectos

viables en el ámbito farmacéutico.. En cuanto al conocimiento básico es prolífero el avance

logrado, de tal forma que el presente trabajo derivará una serie de líneas de trabajo

alternas..

Finalmente la presentación de nuevos principios activos con aplicaciones

potenciales en diferentes campos del área químico biológica son de gran valor y finalmente

justifica la inversión de recursos humanos y financieros.