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INFORMACION PARA PRESCRIBIR AMPLIA WPC-RTG-T-012010 (High) Tracer number: 0518-MEX-2010-001543 ISENTRESS® [raltegravir, MSD] 1 de16

1. NOMBRE COMERCIAL

ISENTRESS®* (raltegravir, MSD)

2. NOMBRE GENÉRICO Raltegravir. 3. FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN Comprimidos recubiertos. Química El nombre químico de raltegravir potásico es N-[(4-Fluorofenil)metil]-1,6-dihidro-5-hidroxy-1-metil-2-[1-metil-1-[[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-yl)carbonyl]amino]etil]-6-oxo-4-pirimidinecarboxamida sal monopotásica. La fórmula empírica de raltegravir es C20H20FKN6O5 y su un peso molecular es 482.51. Su fómula estructural es:

N

N

HN

O

HN

O

O

H3C

CH3H3CO

NN

OH3C

FK

Raltegravir potásico es un polvo blanco a blanco opaco. Es soluble en agua, ligeramente soluble en metanol, muy ligeramente soluble en etanol y acetonitrilo e insoluble en isopropanol. Ingredientes activos Cada comprimido recubierto de ISENTRESS contiene 434.4 mg de raltegravir potásico (como sal) equivalente a 400 mg de raltegravir (libre de fenol). Ingredientes inactivos Cada comprimido recubierto de ISENTRESS contiene los siguientes ingredientes inactivos: celulosa microcrcristalina, lactosa monohidratada, fosfato de calcio dibásico anhidro, hipromelosa 2208, poloxámero 407 (contiene 0.01% de hidroxituoleno butilado como antioxidante), fumarato esteril sódico, estearato de magnesio. Además, el recubrimiento contiene los siguientes ingredientes inactivos: alcohol polivinílico, dióxido de titanio, polietilenglicol 3350, talco, y óxido férrico negro. 4. INDICACIONES TERAPÉUTICAS ISENTRESS está indicado en combinación con otros antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH-1). 5. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS Mecanismo de acción

* Marca registrada de Merck Sharp & Dohme Corp., una subsidiaria de Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., E.U.A. Derechos reservados © 2010 Merck Sharp & Dohme Corp., una subsidiaria de Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., E.U.A. Todos los derechos reservados.


Raltegravir inhibe la actividad catalítica de la integrasa del VIH, una enzima codificada del VIH que es necesaria para la replicación viral. La inhibición de la integrasa previene la inserción covalente, o integración, del genoma del VIH en el genoma de la la célula huésped durante la fase temprana de la infección. El genoma del VIH que no se puede integrar es incapaz de producir nuevas partículas virales infectantes, de modo que la inhibición de la integración previene la propagación de la infección viral. Raltegravir no inhibe significativamente las fosforiltransferasas humanas, incluyendo las polimerasas α, β, y γ del ADN. FARMACOCINÉTICA Absorción Raltegravir se absorbe rápidamente con un Tmáx de aproximadamente 3 horas después de la dosis en estado de ayunas. El ABC de raltegravir y la Cmáx aumentan en forma proporcional a la dosis en un rango de 100 mg a 1600 mg. La C12hr de raltegravir aumenta en forma proporcional a la dosis en un rango de 100 a 800 mg y aumenta ligeramente un poco menos que la dosis proporcional en un rango de 100 mg a 1600 mg. Con la dosificación de dos veces al día la farmacocinética en estado de equilibrio se alcanza rápidamente, en aproximadamente los primeros 2 días de la dosificación. Hay nula o muy poca acumulación en el ABC y en la Cmáx y existe evidencia de ligera acumulación en C12hr. La biodisponibilidad absoluta de raltegravir no ha sido establecida. En pacientes con monoterapia de 400 mg dos veces al día, la exposición a raltegravir se caracterizó por una media geométrica de ABC0-12hr de 14.3 M●hr y C12hr de 142 nM. Efecto de los Alimentos en la Absorción Oral ISENTRESS se puede administrar con o sin alimentos. Raltegravir fue administrado sin considerar los alimentos en los estudios centrales de seguridad y eficacia en pacientes infectados con VIH. El efecto del consumo de alimentos de bajo, moderado y alto contenido de grasas en la farmacocinética del raltegravir en estado estacionario fue determinado en voluntarios sanos. La administración de múltiples dosis de raltegravir seguidas de alimentos con contenido moderado de grasas no afectó el ABC del raltegravir en un grado clínicamente significativo con un incremento del 13% con respecto al ayuno. La C12hr más alta de raltegravir fue del 66% y la Cmáx más alta fue del 5% después de una dieta moderada en grasas comparada con ayuno. La administración del raltegravir después de una dieta rica en grasas aumentó el ABC y la Cmáx aproximadamente 2 veces y aumentó la C12hr 4.1 veces. La administración del raltegravir después de una dieta baja en grasas disminuyó el ABC y la Cmáx 46% y 52%, respectivamente; la C12hr se mantuvo esencialmente sin cambios. Los alimentos parecen incrementar la variabilidad farmacocinética con respecto al ayuno. Distribución Raltegravir se une aproximadamente en un 83% a las proteínas plasmáticas humanas en un rango de concentración de 2 a 10 µM. Raltegravir atraviesa en forma importante la placenta en ratas, pero no penetra en una extensión apreciable al cerebro. Metabolismo y Eliminación La vida media terminal aparente de raltegravir es de aproximadamente 9 horas, con una vida media pafa α más corta (~1 hora) aplicando para la mayoría del ABC. Después de una dosis oral de raltegravir radiomarcado, aproximadamente 51 y 32% de la dosis fue excretada en las heces y en la orina, respectivamente. En las heces, sólo estuvo presente raltegravir, mucho del cual es probablemente derivado de la hidrólisis de raltegravir-glucuronido secretado en la bilis, como se observó es especies preclínicas. Dos componentes, raltegravir y raltegravir-glucuronido, fueron detectados en la orina y correspondieron a 9 y 23% de la dosis, respectivamente. La principal entidad circulante fue raltegravir y representó aproximadamente 70% de la radioactividad total; la radioactividad remanente en plasma correspondió a raltegravir-glucuronido. En estudios que utilizaron inhibidores químicos selectivos de la isoforma y UDP-glucuronosiltransferasas (UGT) cADN-expresadas muestran que la UGT1A1 es la principal enzima


responsable de la formación de raltegravir-glucuronido. Así, los datos indican que el principal mecanismo de depuración de raltegravir en humanos es glucuronidación mediada por UGT1A1. Características de los pacientes Sexo En hombres y mujeres jóvenes y sanos se realizó un estudio sobre la farmacocinética de raltegravir. Además, se evaluó el efecto del sexo del paciente en un análisis compuesto con datos de farmacocinética de 103 sujetos sanos y de 28 pacientes con VIH que recibieron raltegravir en ayunas. El efecto del sexo también se evaluó en un análisis de la población de estudios de farmacocinética de 80 sujetos sanos y de pacientes con VIH que recibieron raltegravir solo o en combinación con otros medicamentos en ayunas o no. No hubo diferencias farmacocinéticas clínicamente importantes debido al sexo. No es necesario ajustar la dosis de acuerdo al sexo del paciente. Edad El efecto de la edad en la farmacocinética de raltegravir se evaluó en un análisis compuesto de la población de sujetos de los estudios de farmacocinética. No se observó un efecto clínico importante por la edad en la farmacocinética de raltegravir. No se requiere ajuste de dosis. Niños No se ha establecido la farmacocinética de raltegravir en pacientes pediátricos menores de 16 años de edad. Raza El efecto de la raza en la farmacocinética de raltegravir se evaluó en un análisis compuesto de la población de sujetos de los estudios de farmacocinética. No se observó un efecto clínico importante por la raza en la farmacocinética de raltegravir. No es necesario ajustar la dosis de acuerdo a la raza del paciente. Indice de Masa Corporal (IMC) El análisis compuesto evaluó el efecto del IMC en la farmacocinética de raltegravir. No se observó un efecto clínico importante por el IMC en la farmacocinética de raltegravir. Además, en el análisis de la población que participó en los estudios de farmacocinética, no se encontró un efecto clínico significativo en la farmacocinética de raltegravir en relación al peso corporal. No es necesario ajustar la dosis. Insuficiencia Hepática Raltegravir se elimina principalmente por glucuronidación en el hígado. Un estudio de la farmacocinética de raltegravir se realizó en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Además, la insuficiencia hepática se evaluó en el análisis compuesto de farmacocinética. No hubo diferencias clínicamente importantes en la farmacocinética entre los pacientes con insuficiencia hepática moderada y los sujetos sanos. No se requiere ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática severa en la farmacocinética de raltegravir. Insuficiencia Renal La depuración renal de medicamento intacto es una vía de eliminación menor. Se realizó un estudio de farmacocinética de raltegravir en pacientes con insuficiencia renal severa. Además, la insuficiencia renal se evaluó en el análisis compuesto de farmacocinética. No hubo diferencias clínicamente importantes en la farmacocinética entre los pacientes con insuficiencia renal severa y los sujetos sanos. No se requiere ajustar la dosis. Debido a que se desconoce si ISENTRESS puede ser dializable, se debe evitar la dosis antes de una sesión de diálisis. Polimorfismo UGT1A1 No hay evidencia de que los polimorfismos comunes de UGT1A1 alteren la farmacocinética del raltegravir en un grado clínicamente significativo. En una comparación de 30 sujetos con el genotipo *28/*28 (asociado a la actividad reducida de UGT1A1) a 27 sujetos con el genotipo de tipo silvestre, la media geométrica promedio (IC 90%) del ABC fue 1.41 (0.96, 2.09).


FARMACODINAMIA Microbiología Concentraciones de raltregravir de 3120 nM resultaron en una inhibición de 95% (CI95) de la diseminación viral (en relación a cultivos infectados con virus no tratados) en cultivos de linfocitos T humanos infectados con la variante H9IIIB de la línea celular adaptada de VIH-1. Además, concentraciones de raltegravir de 6 a 50 nM inhibieron en 95% la diseminación viral en cultivos de células mononucleares periféricas sanguíneas humanas activadas por mitógenos infectadas con varios aislados clínicos primarios del VIH-1, incluyendo aislados de 5 subtipos no-B, y aislados resistentes a inhibidores de la transcriptasa inversa y a inhibidores de la proteasa. En un ensayo de infección de un solo-ciclo, raltegravir inhibió la infección de 23 aislados del VIH que representaban 5 subtipos no-B y 5 formas recombinantes con valores IC50 en un intervalo de 5 a 12 nM. Raltegravir también inhibió la replicación de aislados de VIH-2 cuando se probó en células CEMx174 (CI95 = 6 nM). Se observó actividad aditiva o sinérgica antirretroviral cuando células linfoides T humanas infectadas con la variante H9IIIB del VIH-1 fueron incubadas con raltegravir en combinación con inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (zidovudina, zalcitabina, estavudina, abacavir, tenofovir, didanosina, o lamivudina); inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (efavirenz, nevirapina, o delavirdina); inhibidores de proteasa (indinavir, saquinavir, ritonavir, amprenavir, lopinavir, nelfinavir, o atazanavir); o el inhibidor de la entrada enfuvirtida. Resistencia a Medicamentos Las mutaciones observadas en la integrasa del VIH-1 que contribuyen a la resistencia a raltegravir (sea in vitro o en pacientes tratados con raltegravir) generalmente incluyeron una substitución ya fuera en la posición Y143 (cambiada a C, H o R) Q148 (cambiada a H, K, o R) o N155 (cambiada a H) más una o más mutaciones adicionales (e.g., L74I/M, E92Q, E138A/K, G140A/S, o V151I). Las recombinaciones de virus conteniendo una mutación primaria simple (Q148H, K o R, o N155H) mostraron una capacidad de replicación disminuida y sensibilidad reducida a raltegravir in vitro. Las mutaciones secundarias disminuyeron la sensibilidad a raltegravir y algunas veces actuaron como mutaciones compensatorias para la capacidad de replicación viral. Electrofisiología Cardiaca En un estudio controlado con placebo, con distribución al azar, cruzado, en 31 sujetos sanos se administró una dosis oral única supraterapéutica de raltegravir de 1600 mg y placebo. No se observó efecto en el intervalo QTc. Las concentraciones plasmáticas pico de raltegravir aproximadamente fueron 4 veces mayores que las concentraciones pico con una dosis de 400 mg. 6. CONTRAINDICACIONES ISENTRESS está contraindicado en pacientes hipersensibles a cualquier componente de este medicamento. 7. PRECAUCIONES GENERALES Síndrome de Reconstitución Inmune Durante la fase inicial de tratamiento los pacientes que responden al tratamiento antirretroviral pueden desarrollar una respuesta inflamatoria a infecciones residuales u oportunistas que no son evidentes (como complejo de Mycobacterium avium, citomegalovirus, pneumonia por Pneumocystis jiroveci, y tuberculosis, o reactivación del virus de varicela zoster), que puede requerir evaluación y tratamiento. Interacciones Medicamentosas Se debe tener precaución cuando se coadministre ISENTRESS con potentes inductores de la glucuronosiltransferasa de difosfato de uridina (UGT) 1A1 (vgr,. rifampicina) debido a que reducen las


concentraciones plasmáticas de raltegravir (véase 10. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO). EMPLEO EN NIÑOS No se ha establecido la seguridad y la eficacia en pacientes pediátricos menores de 16 años de edad. EMPLEO EN PACIENTES DE EDAD AVANZADA Los estudios clínicos con ISENTRESS no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años de edad o mayores para poder determinar si responden en forma diferente a los pacientes jóvenes. Otros reportes de experiencias clínicas no han identificado diferencias entre las respuestas de jóvenes y ancianos. En general, la selección de la dosis para personas de edad avanzada debe hacerse con cautela, considerando la mayor frecuencia de función hepática, renal o cardiaca disminuidas, y de enfermedades o medicamentos concomitantes. 8. PRECAUCIONES O RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO O LA LACTANCIA EMBARAZO Se realizaron estudios de toxicidad durante el desarrollo en conejos (a dosis de hasta 1000 mg/kg/día) y en ratas (a dosis de hasta 600 mg/kg/día). Las dosis más altas de esos estudios causaron exposiciones sistémicas en esas especies aproximadamente de 3 a 4 veces la exposición con la dosis recomendada en humanos. En los conejos no se observaron cambios externos, viscerales o esqueléticos relacionados con el tratamiento. Se observaron incrementos relacionados al tratamiento respecto a los controles en la incidencia de costillas supernumerarias en ratas que recibieron 600 mg/kg/día (exposiciones 4.4 veces mayores que la exposición con la dosis recomendada en humanos). Ni en ratas ni en conejos se observaron efectos relacionados con el tratamiento en la supervivencia fetal o embrionaria o en el peso de los fetos. En las ratas, a una dosis materna de 600 mg/kg/día, la concentración promedio del fármaco en el plasma fetal fue aproximadamente 1.5 a 2.5 veces mayor a las concentraciones plasmáticas de la madre a la hora 1 y a las 24 horas después de la dosis, respectivamente. En los conejos, a una dosis materna de 1000 mg/kg/día, las concentraciones promedio del fármaco en el plasma fetal fueron aproximadamente 2% del promedio de la concentración materna a la hora 1 y a las 24 horas después de la dosis. Los estudios de toxicidad demostraron transferencia placentaria en ambas especies. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas; por ello, se desconoce la seguridad de ISENTRESS en las mujeres embarazadas. Como con otros antirretrovirales, no se recomienda el uso de ISENTRESS durante el embarazo. Registro de Embarazo Durante Tratamiento Antirretroviral Para vigilar los resultados materno-fetales en pacientes embarazadas que reciben ISENTRESS, se ha establecido un Registro de Embarazo Durante Tratamiento Antirretroviral. Los médicos son los responsables de registrar a sus pacientes en los teléfonos 910-256-0238 (de los E.U.A. y de Canadá llame al 1-800-258-4263). MADRES LACTANTES Se desconoce si raltegravir es excretado con la leche humana. Sin embargo, raltegravir sí es excretado en la leche de ratas lactantes. En las ratas, a dosis maternas de 600 mg/kg/día, las concentraciones de medicamento promedio en leche fueron aproximadamente tres veces más que en las del plasma materno. No se recomienda que las mujeres que reciben ISENTRESS amamanten. Se recomienda que las madres infectadas con el VIH-1 no den el pecho a sus hijos para evitar la transmisión postnatal del VIH. 9. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS


REACCIONES ADVERSAS DURANTE EL TRATAMIENTO La evaluación de la seguridad de ISENTRESS se basa en los datos combinados de los estudios con distribución al azar (protocolos P018 y P019) reportados con el uso de la dosis recomendada de ISENTRESS de 400 mg dos veces al día en combinación con tratamiento optimizado de base (TOB) en 462 pacientes, en comparación con 237 pacientes que tomaron placebo más TOB. Durante el tratamiento doble ciego el seguimiento total fue de 1051 años-paciente en el grupo que recibió ISENTRESS 400 mg dos veces al día y de 322 años-paciente en el grupo que recibió placebo. Del análisis combinado de los protocolos P018 y P019, las reacciones adversas más comúnmente reportadas (>10% en cualquier grupo), de cualquier intensidad e independientemente de su causalidad en el grupo que recibió ISENTRESS 400 mg dos veces al día + TOB (promedio de seguimiento 118.7 semanas) y en el grupo que recibió comparador de placebo más TOB (promedio de seguimiento 71.0 semanas) fueron: diarrea en 26.6% y 24.9%, náusea en 13.6% y 16.0%, cefalea en 12.1% y 13.5%, nasofaringitis en 14.3% y 8.9%, fatiga en 12.1% y 5.9%, infecciones del tracto respiratorio superior en 15.8% y 10.1%, bronquitis en 12.1% y 6.8%, pirexia en 9.7% y 13.9% y vómito en 8.9% y 11.0% de los pacientes, respectivamente. En el análisis combinado, las tasas de suspensión debido a reacciones adversas fueron 4.5% en los pacientes con ISENTRESS + TOB y 5.5% en los pacientes que recibieron placebo + TOB. Reacciones Adversas Relacionadas al Medicamento Las siguientes experiencias adversas clínicas fueron consideradas por los investigadores como de intensidad moderada a severa y causalmente relacionadas a ISENTRESS o placebo solo o en combinación con TOB: Las experiencias adversas clínicas relacionadas con el medicamento de intensidad moderada a severa que ocurrieron en ≥2% de los pacientes adultos con tratamiento previo se muestran en la Tabla 1 para cada grupo de tratamiento.

Tabla 1: Porcentaje de pacientes con experiencias adversas* relacionadas con el medicamento de intensidad leve a moderada que ocurrieron en ≥2% de los pacientes adultos con tratamiento previo en cada grupo de tratamiento

Sistema de órganos Estudios con distribución al azar P018 y P019 ISENTRESS 400 mg

dos veces al día + TOB N = 507

Placebo + TOB

N = 282

Promedio de seguimiento (semanas)

118.7 %

Promedio de seguimiento (semanas)

71.0 %

Trastornos gastrointestinales Diarrea 1.5 2.1 Trastornos del sistema nervioso Cefalea 2.2 0.4 * Incluye experiencias adversas consideradas como posible, probable o definitivamente relacionadas con el medicamento **N= número total de pacientes por grupo de tratamiento

Las experiencias adversas de intensidad moderada a severa relacionadas con el medicamento que ocurrieron en menos del 2% de los pacientes que recibieron ISENTRESS + TOB (n=507) se mencionan a continuación por órganos y sistemas. [Comunes (≥1/100, <1/10), poco comunes (≥1/1,000, <1/100)] Trastornos cardiacos


Poco comunes: extrasístoles ventriculares Trastornos de oído y laberinto auditivo Poco comunes: vértigo Trastornos de los ojos Poco comunes: daño visual Trastornos gastrointestinales Comunes: diarrea, náusea Poco comunes: dolor abdominal, distensión abdominal, dolor en la parte superior abdominal, vómito, constipación, molestia abdominal, dispepsia, flatulencias, gastritis, enfermedad por reflujo gastroesofágico, sequedad de boca, eructo Trastornos generales y relacionados al sitio de administración Comunes: astenia, fatiga Poco comunes: pirexia, escalofríos, edema facial, edema periférico Trastornos hepatobiliares Poco comunes: hepatitis Trastornos del sistema inmune Poco comunes: hipersensibilidad al medicamento Infecciones e infestaciones Poco comunes: herpes simple, herpes genital, gastroenteritis Pruebas complementarias Poco comunes: aumento de peso, pérdida de peso Trastornos del metabolismo y nutrición Poco comunes: diabetes mellitus, dislipidemia, aumento del apetito, pérdida del apetito Trastornos musculoesqueléticos y de tejidos conectivos Poco comunes: artralgia, mialgia, dolor de espalda, dolor musculoesquelético, osteoporosis, poliartritis Trastornos del sistema nervioso Poco comunes: mareo, neuropatía periférica, paraestesia, somnolencia, cefalea tensional, temblores Trastornos psiquiátricos Poco comunes: depresión, insomnio, ansiedad Trastornos renales y urinarios Poco comunes: nefritis, nefrolitiasis, nicturia, insuficiencia renal, nefritis tubulointersticial Trastornos del sistema reproductivo y mamas Poco comunes: ginecomastia Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales Poco comunes: epistaxis Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos Poco comunes: lipodistrofia adquirida, erupción cutánea, hiperhidrosis, dermatitis acneiforme, eritema, lipohipertrofia, sudoración nocturna, erupción macular, erupción maculopapular, erupción prurítica, xeroderma, prurigo, lipoatrofia, prurito Eventos Serios Las siguientes reacciones adversas serias fueron reportadas en estudios clínicos: gastritis, hepatitis, insuficiencia renal, herpes genital, sobredosificación accidental. EXPERIENCIAS ADVERSAS EN PACIENTES SIN TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL PREVIO La revisión siguiente de seguridad de ISENTRESS en pacientes sin tratamiento antirretroviral previo está basada en el estudio controlado con activo, doble ciego de distribución al azar, Protocolo 021 (STARTMRK) con 400 mg de ISENTRESS dos veces al día en combinación con una dosis fija de emtricitabina 200 mg (+) tenofovir 245 mg, (N=281) contra efavirenz (EFV) 600 mg al acostarse en combinación con emtricitabina (+) tenofovir (N=282). Durante el tratamiento doble ciego, el total de pacientes con seguimiento con


ISENTRESS 400 mg dos veces al día + emtricitabina (+) tenofovir fue 623 pacientes-año y 597 pacientes-año para los pacientes con efavirenz 600 mg al acostarse + emtricitabina (+) tenofovir. El número de pacientes (%) con experiencias adversas y con experiencias adversas relacionadas con el medicamento en el grupo que recibió ISENTRESS, fueron menos frecuentes en el grupo que recibió efavirenz basado en los valores p nominales (0.09 y <0.001, respectivamente). En este estudio, las tasas de descontinuación del tratamiento debido a las experiencias adversas fue 4.3% en los pacientes que recibieron ISENTRESS + emtricitabina (+) tenofovir y 7.1% en los pacientes que recibieron efavirenz + emtricitabina (+) tenofovir. Las experiencias adversas más comúnmente reportadas (>el 10% en cualquiera de los grupos), de todas las intensidades e independientemente de su causalidad se muestra en la Tabla 2 de los pacientes en el grupo que recibió ISENTRESS 400 mg dos veces al día + emtricitabina (+) tenofovir y el grupo que recibió el comparador, efavirenz 600 mg al acostarse + emtricitabina (+) tenofovir.

Tabla 2: Porcentaje de pacientes con experiencias adversas más comúnmente reportadas (>10%) de todas las intensidades e independientemente de la causalidad en pacientes adultos sin

tratamiento antiretroviral previo en cada grupo de tratamiento Sistema de órganos, experiencias adversas

Estudio con distribución al azar P021 ISENTRESS 400 mg dos veces al día + emtricitabina (+) tenofovir (n = 281)†

%

Efavirenz 600 mg al acostarse + emtricitabina (+) tenofovir (n = 282)†

% Trastornos gastrointestinales Diarrea 18.5 26.2 Náusea 14.6 13.1 Trastornos generales y relacionados al sitio de administración Fatiga 6.8 12.1 Pirexia 12.5 10.6 Infecciones e infestaciones Influenza 8.5 12.1 Nasofaringitis 20.6 15.6 Infecciones tracto respiratorio superior

16.0 17.0

Trastornos del sistema nervioso Mareo 8.5 37.6 Cefalea 23.1 25.5 Trastornos psiquiátricos Sueños anormales 7.5 13.1 Insomnio 12.1 11.3 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales Tos 13.2 9.2 Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos Erupción cutánea 6.4 12.1 La intensidad es definida como sigue: Media (con conocimiento de los signos y síntomas, pero fácilmente tolerada); Moderada (lo suficiente para causar interferencia con las actividades cotidianas); Severa (incapacidad con inhabilidad para trabajar o hacer actividades cotidianas). †n=número total de pacientes por grupo de tratamiento.

Eventos en el sistema nervioso central Las experiencias adversas del sistema nervioso central (SNC) en pacientes que no han recibido tratamiento previo (P021), según lo medido por la proporción de pacientes con 1 o más síntomas del SNC (descrito más adelante), fue reportado significativamente con menos frecuencia en el grupo que recibió ISENTRESS + emtricitabina (+) tenofovir con respecto al grupo que recibió efavirenz + emtricitabina (+) tenofovir, p <0.001 <0.001 y <0.001 para los eventos acumulativos durante las Semanas 8, 48 y 96, respectivamente. En el


grupo que recibió ISENTRESS, el porcentaje de pacientes con 1 o más síntomas del SNC fue 20.3% comparados con 52.1% en el grupo que recibió efavirenz en la Semana 8, 26.3% comparados con 58.5% en la Semana 48 y 28.8% comparado con 60.6% en la Semana 96. Las experiencias adversas del SNC para este análisis fueron: mareos, insomnio, falta de concentración, somnolencia, depresión, pesadillas, estado de confusión, ideas suicidas, desorden del sistema nervioso central, trastornos psiquiátricos, sueños anormales, tentativa de suicidio, psicosis aguda, delirio, depresión del nivel de conciencia, alucinaciones, alucinación auditiva, suicidio completado y depresión mayor. Experiencias adversas relacionadas con el medicamento Las siguientes reacciones adversas clínicas fueron consideradas por los investigadores como de intensidad moderada a severa y causalmente relacionadas a ISENTRESS o efavirenz solo o en combinación con emtricitabina (+) tenofovir. Las reacciones adversas clínicas relacionadas con el medicamento de intensidad moderada a severa que ocurrieron en ≥2% de pacientes adultos sin tratamiento previo se presentan en la Tabla 3 para cada grupo de tratamiento.

Tabla 3: Porcentaje de pacientes con experiencias adversas relacionadas con el medicamento de intensidad moderada a severa que ocurrieron en ≥2% de los pacientes adultos tratados con

tratamiento previo en cada grupo de tratamiento Sistema de órganos, término preferido

Estudio con distribución al azar P021 ISENTRESS 400 mg

dos veces al día + emtricitabina (+) tenofovir

N = 281 %

Efavirenz 600 mg al acostarse + emtricitabina (+) tenofovir N = 282 %

Trastornos gastrointestinales Diarrea 1.1 2.8 Náusea 2.8 3.5 Trastornos generales y relacionados al sitio de administración Fatiga 1.8 2.8 Trastornos del sistema nervioso Mareo 1.4 6.4 Cefalea 3.9 5.0 Trastornos psiquiátricos Insomnio 3.6 3.5 Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos Erupción cutánea 0.0 2.8 Erupción maculopapular 0.0 2.5 * Incluye experiencias adversas consideradas como posible, probable o definitivamente relacionados con el medicamento **N=número total de pacientes por grupo de tratamiento

Las experiencias adversas de intensidad moderada a severa relacionadas con el medicamento que ocurrieron en menos del 2% de los pacientes sin tratamiento antirretroviral previo que recibieron ISENTRESS + emtricitabina (+) tenofovir (n=281) se mencionan a continuación por órganos y sistemas. [Comunes (≥1/100, <1/10), poco comunes (≥1/1,000, <1/100)] Trastornos sanguíneos y del sistema linfático Poco comunes: dolor en los ganglios linfáticos, neutropenia, anemia Trastornos de oído y laberinto auditivo Poco comunes: tinnitus, vértigo Trastornos gastrointestinales


Comunes: diarrea, dolor abdominal, Poco comunes: vómito, dolor en la parte superior abdominal, dispepsia, duodenitis erosiva, reflujo gastroesofágico Trastornos generales y relacionados al sitio de administración Comunes: fatiga, astenia Poco comunes: masa submandibular Trastornos del sistema inmune Poco comunes: síndrome de reconstitución inmune Infecciones e infestaciones Poco comunes: herpes zoster, gastroenteritis, foliculitis, abscesos nodo linfático Trastornos del metabolismo y nutrición Poco comunes: anorexia, pérdida del apetito Trastornos musculoesqueléticos y de tejidos conectivos Poco comunes: artritis, dolor de cuello Trastornos del sistema nervioso Comunes: mareo Poco comunes: hipersomnia, somnolencia, deterioro cognitivo Trastornos psiquiátricos Comunes: sueños anormales, pesadillas Poco comunes: ansiedad, desorden mental, estado de confusión, depresión, depresión importante Trastornos renales y urinarios Poco comunes: nefrolitiasis Trastornos del sistema reproductivo y mamas Poco comunes: disfunción eréctil Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos Poco comunes: acné alopecia, lesiones en la piel, lipoatrofia Eventos Serios

Las siguientes experiencias adversas serias fueron reportadas en el estudio clínico, P021 en pacientes sin tratamiento antirretroviral previo que recibieron ISENTRESS + emtricitabina (+) tenofovir: anemia, síndrome de reconstitución inmune, desorden mental, intento de suicidio. EXPERIENCIAS ADVERSAS SELECCIONADAS Se observaron cánceres en pacientes que ya han recibido tratamiento con antirretrovirales que iniciaron tratamiento con ISENTRESS o placebo, ambos con TOB; y en pacientes que no han recibido tratamiento previo con antirretrovirales que iniciaron tratamiento con ISENTRESS o efavirenz, ambos con emtricitabina (+) tenofovir; muchos fueron recurrentes. Los tipos de tasas de cánceres específicos fueron los esperados en poblaciones con inmunodeficiencia severa (muchos pacientes tenían cuentas de CD4+ < 50 células/mm3 y muchos tenían diagnóstico previo de SIDA). El riesgo de desarrollo de cáncer en estos estudios fue similar en el grupo que recibió ISENTRESS y en el grupo que recibió el comparador. En estos sujetos tratados con ISENTRESS (véase Tabla 5) se observaron trastornos de laboratorio en la creatinina cinasa grado 2-4. Se han reportado miopatía y rabsomiólisis, se desconoce, sin embargo, la relación causal de esos eventos con ISENTRESS. Úsese con precaución en pacientes que tienen aumento de riesgo de miopatía o rabdomiólisis, como aquellos pacientes que reciben concomitantemente medicamentos que se sabe causan esas condiciones. Erupción cutánea se reportó más comúnmente en pacientes con tratamiento previo que recibieron ISENTRESS + darunavir en comparación con los pacientes que recibieron ISENTRESS sin darunavir o


darunavir sin ISENTRESS. Sin embargo, la erupción cutánea que se consideró relacionada con medicamento se produjo en tasas similares en los tres grupos. Estas erupciones cutáneas fueron de leves a moderadas en gravedad y no limitaron el tratamiento; no hubo interrupciones debidas a la erupción. La erupción cutánea se produjo con menos frecuencia en pacientes sin tratamiento previo que recibieron ISENTRESS en comparación con los que recibieron efavirenz, cada uno en combinación con emtricitabina (+) tenofovir. Pacientes con condiciones co-existentes Pacientes co-infectados con el virus de hepatitis B y/o hepatitis C En estudios de Fase III, con pacientes que ya han recibido tratamiento antirretroviral previo (N=114/699 ó 16%) y con pacientes que no han recibido tratamiento previo (N =34/563 ó 6%), se permitió la inclusión de pacientes coinfectados con hepatitis B y/o C activa crónica (pero no aguda) siempre y cuando los valores iniciales de función hepática no excedieran 5 veces el límite superior normal. En general, el perfil de seguridad de ISENTRESS en esos pacientes fue similar al de los pacientes sin coinfección de hepatitis B y/o C, aunque las tasas de AST y ALT fueron ligeramente mayores en el subgrupo con hepatitis B y/o C en ambos grupos de tratamiento. EXPERIENCIA DESPUÉS DE LA COMERCIALIZACIÓN Las siguientes reacciones adversas se han reportado después de la comercialización independientemente de su relación causal: Trastornos sanguíneos y del sistema linfático trombocitopenia Trastornos musculoesqueléticos y de tejidos conectivos rabdomiolisis Trastornos psiquiátricos depresión (particularmente en pacientes con un historial preexistente de enfermedad psiquiátrica) incluyendo ideas y comportamiento suicida Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos síndrome Stevens-Johnson 10. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO Raltegravir no es un substrato de las enzimas del citocromo P450 (CYP) e in vitro no inhibe (CI50>100 µM) CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A. Más aún, in vitro, raltegravir no induce la CYP3A4. Un estudio de interacción con midazolam confirmó la baja propensión de raltegravir para alterar la farmacocinética de fármacos metabolizados por el CYP3A4 in vivo, pues demostró una falta de efecto significativo de raltegravir en la farmacocinética de midazolam, un substrato sensible al CYP3A4. De modo similar, raltegravir tampoco es un inhibidor (CI50>50 µM) de UDP-glucuronosiltransferasas (UGTs) probadas (UGT1A1, UGT2B7), y raltegravir tampoco inhibió el transporte mediado por P-glucoproteína. Con base en esos datos, no se espera que ISENTRESS afecte la farmacocinética de fármacos que son substratos de esas enzimas o de P-glucoproteína (p. ej. inhibidores de proteasa, INNTR, metadona, analgésicos opioides, estatinas, antifúngicos azoles, inhibidores de la bomba de protones y fármacos para la disfunción erectil). Con base en estudios in vivo e in vitro, raltegravir se elimina principalmente por metabolismo por glucuronidación mediada por UGT1A1.


La coadministración de ISENTRESS con fármacos que son potentes inductores del UGT1A1, tales como rifampicina (un inductor de muchas enzimas que metabolizan medicamentos), reduce las concentraciones plasmáticas de ISENTRESS. Se debe tener precaución cuando se coadministre ISENTRESS con rifampicina u otros inductores de UGT1A1 (véase VII. PRECAUCIONES GENERALES). Se desconoce el impacto sobre la UGT1A1 de otros potentes inductores de enzimas que metabolizan medicamentos, tales como fenitoína y fenobarbital. Otros inductores menos potentes (vgr., efavirenz, nevirapina, rifabutina, glucocorticoides, hierba de San Juan, pioglitazona) pueden usarse con la dosis recomendada de ISENTRESS. La coadministración de ISENTRESS con fármacos que se sabe son potentes inhibidores de UGT1A1 (vgr., atazanavir) aumenta los niveles plasmáticos de ISENTRESS. Sin embargo, el grado de incremento es modesto y el tratamiento combinado con esos inhibidores fue bien tolerada en los estudios clínicos, por lo que no se requiere ajuste de dosis. La coadministración de ISENTRESS con fármacos que se sabe aumentan el pH gástrico (vgr., omeprazol) puede aumentar los niveles plasmáticos de ISENTRESS basados en la solubilidad creciente de ISENTRESS en un pH más alto. En los pacientes que recibieron ISENTRESS conjuntamente con inhibidores de la bomba de protones o bloqueadores H2 en los Protocolos 018 y 019, fueron observados perfiles de seguridad comparables en relación con el subgrupo que no recibía inhibidores de la bomba de protones o bloqueadores H2. De acuerdo con estos datos, los inhibidores de la bomba de protones y los bloqueadores H2 pueden ser coadministrados con ISENTRESS sin el ajuste de dosis. Efecto de Raltegravir en la Farmacocinética de Otros Medicamentos En estudios de interacciones medicamentosas, raltegravir no tuvo un efecto clínico significativo en la farmacocinética de: anticonceptivos hormonales, metadona, tenofovir, midazolam, lamivudina, etravirina y darunavir/ritonavir. En un estudio de dosis múltiples e interacciones medicamentosas, las ABC de etinilestradiol y norelgestromina fueron 98% y 114%, respectivamente, cuando se coadministró con raltegravir, en comparación cuando se administró sin raltegravir. En un estudio de dosis múltiples e interacciones medicamentosas, cuando se coadministró con raltegravir, el ABC de tenofovir y sus concentraciones mínimas fueron 90% y 87% de los valores con la monoterapia con tenofovir. En otro estudio de interacciones medicamentosas, el ABC de midazolam fue 92% respecto a su monoterapia cuando se coadministró con raltegravir. En un estudio de fase II, la farmacocinética de lamivudina fue similar a la de pacientes que lo recibieron combinado con raltegravir versus los que lo combinaron con efavirenz. Efecto de Otros Fármacos en la Farmacocinética de Raltegravir En estudios de interacciones medicamentosas, atazanavir, efavirenz, ritonavir, tenofovir, y tipranavir/ritonavir no tuvieron un efecto significativo en la farmacocinética de raltegravir. La rifampicina, que es un potente inductor de enzimas que metabolizan medicamentos, disminuyó el nivel mínimo de raltegravir. Las interacciones medicamentosas se describen en la Tabla 4.

Tabla 4: Efecto de otros fármacos en la farmacocinética de raltegravir

Fármaco coadministrado

Fármaco coadministrado

Dosis/Esquema Raltegravir Dosis/Esquema

Relación (90% IC) de la farmacocinética de raltegravir parámetros con/sin coadministración; No Efecto = 1.00

n Cmáx ABC atazanavir 400 mg diarios 100 mg dosis única 10 1.53

(1.11, 2.12) 1.72

(1.47, 2.02) 1.95

(1.30, 2.92)

atazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg diarios 400 mg 2/día 10 1.24 (0.87, 1.77)

1.41 (1.12, 1.78)

1.77 (1.39,

2.25) darunavir /ritonavir 600 mg/100 mg

2/día 400 mg 2/día 6 0.67

(0.33-1.37) 0.71

(0.38-1.33) 1.38

(0.16-12.12) efavirenz 600 mg diarios 400 mg dosis única 9 0.64

(0.41, 0.98) 0.64

(0.52, 0.80) 0.79

(0.49, 1.28)


etravirine 200 mg 2/día 400 mg 2/día 19 0.89 (0.68, 1.15)

0.90 (0.68, 1.18)

0.66 (0.34, 1.26)

omeprazol 20 mg diarios 400 mg dosis única 14 (10 para

ABC)

4.15 (2.82, 6.10)

3.12 (2.13, 4.56)

1.46 (1.10, 1.93)

rifampicina 600 mg diarios 400 mg dosis única 9 0.62 (0.37, 1.04)

0.60 (0.39, 0.91)

0.39 (0.30,

0.51) rifampicina 600 mg diarios 800 mg 2/día 14 1.62*

(1.12, 2.33) 1.27*

(0.94, 1.71) 0.47*

(0.36, 0.61) ritonavir 100 mg 2/día 400 mg dosis única 10 0.76

(0.55, 1.04) 0.84

(0.70, 1.01) 0.99

(0.70, 1.40)

tenofovir 300 mg diarios 400 mg 2/día 9 1.64 (1.16, 2.32)

1.49 (1.15, 1.94)

1.03 (0.73,

1.45) tipranavir/ritonavir 500 mg/200 mg 2/día 400 mg 2/día 15

(14 para Cmin)

0.82 (0.46, 1.46)

0.76 (0.49, 1.19)

0.45 (0.31, 0.66)

* Comparado con 400 mg 2/día administrado solo. 11. ANÁLISIS DE LAS PRUEBAS DE LABORATORIO En la Tabla 5 se muestra el porcentaje de pacientes adultos que ya habían recibido tratamiento antirretroviral previo que recibieron ISENTRESS 400 mg dos veces al día o placebo (ambos con TOB) en los estudios P018 y P019 con alteraciones en las pruebas de laboratorio Grado 2 a 4 que representaron un Grado de empeoramiento respecto al inicio. Tabla 5: Alteraciones en las pruebas de laboratorio grados 2 a 4 reportadas en pacientes tratados Protocolos P018 y P019

Parámetro de laboratorio (Unidad) Límite

ISENTRESS 400 mg 2/día +TOB (N = 507)

Placebo + TOB (N = 282)

Química sanguínea Ayunas (no al azar) prueba de glucosa (mg/dl)

Grado 2 126 – 250 11.3% 7.5% Grado 3 251 – 500 2.9% 1.3% Grado 4 >500 0.0% 0.0%

Bilirrubina sérica total Grado 2 1.6 - 2.5 x LSN 5.6% 3.0% Grado 3 2.6 - 5.0 x LSN 3.0% 2.5% Grado 4 >5.0 x LSN 0.9% 0.0%

Aspartato aminotransferasa sérica Grado 2 2.6 – 5.0 x LSN 9.5% 8.5% Grado 3 5.1 – 10.0 x LSN 4.3% 3.0% Grado 4 >10.0 x LSN 0.7% 1.3%

Alanina aminotransferasa sérica Grado 2 2.6 – 5.0 x LSN 10.8% 9.7% Grado 3 5.1 – 10.0 x LSN 4.8% 2.5% Grado 4 >10.0 x LSN 1.3% 1.7%

Fosfatasa alcalina sérica Grado 2 2.6 – 5.0 x LSN 2.2% 0.4% Grado 3 5.1 – 10.0 x LSN 0.4% 1.3% Grado 4 >10.0 x LSN 0.7% 0.4%

Creatina-cinasa en suero Grado 2 6.0 - 9.9 x LSN 2.6% 2.1% Grado 3 10.0 - 19.9 x LSN 4.1% 2.5% Grado 4 ≥20.0 x LSN 3.0% 1.3%


LSN = Límite superior normal El porcentaje de pacientes adultos que no habían recibido tratamiento antirretroviral previo que recibieron ISENTRESS 400 mg dos veces al día o efavirenz (ambos con emtricitabina (+) tenofovir), en el protocolo P021 con alteraciones en las pruebas de laboratorio Grado 2 a 4 que representaron un empeoramiento de Grado respecto al inicio son presentados en la Tabla 6. Tabla 6: Alteraciones en las pruebas de laboratorio grados 2 a 4 reportadas en pacientes que no

han recibido tratamiento previo Protocolo P021

Parámetro de laboratorio (Unidad)

Límite

ISENTRESS 400 mg

2/día + emtricitabina (+)

tenofovir (N = 281)

Efavirenz 600 mg

al acostarse + emtricitabina (+) tenofovir

(N = 282)

Química sanguínea Ayunas (no al azar) prueba de glucosa (mg/dl)

Grado 2 126 – 250 2.6% 4.1% Grado 3 251 – 500 1.1% 0.0% Grado 4 >500 0.0% 0.0%

Bilirrubina sérica total Grado 2 1.6 - 2.5 x LSN 4.6% 0.0% Grado 3 2.6 - 5.0 x LSN 0.7% 0.0% Grado 4 >5.0 x LSN 0.4% 0.0%

Aspartato aminotransferasa sérica Grado 2 2.6 - 5.0 x LSN 4.6% 5.7% Grado 3 5.1 - 10.0 x LSN 2.5% 2.5% Grado 4 >10.0 x LSN 1.1% 0.4%

Alanina aminotransferasa sérica Grado 2 2.6 - 5.0 x LSN 7.8% 9.3% Grado 3 5.1 - 10.0 x LSN 0.7% 1.8% Grado 4 >10.0 x LSN 1.1% 0.7%

Fosfatasa alcalina sérica Grado 2 2.6 - 5.0 x LSN 1.1% 2.9% Grado 3 5.1 - 10.0 x LSN 0.0% 0.4% Grado 4 >10.0 x LSN 0.0% 0.4%

LSN = Límite superior normal Lípidos, Cambios Respecto al Inicio Para el protocolo P021, los cambios de lípidos en ayuno con respecto al inicio son mostrados en la Tabla 7.

Tabla 7: Valores lipídicos del protocolo P021, cambio respecto al inicio en lípidos séricos a la semana 96

Parámetro de laboratorio (Unidad)

ISENTRESS 400 mg 2/día

N = 281

Efavirenz 600 mg al acostarse

N = 282 Cambio en la

semana 96 respecto al inicio

Cambio en la semana 96 respecto

al inicio Promedio Cambio promedio Promedio Cambio promedio


respecto al inicio

(IC 95%)† respecto al inicio

(IC 95%)†

Colesterol total (mg/dl)‡ 159.2 9.9 (6.2, 13.6) 156.3 37.6 (32.9, 42.3) Colesterol HDL (mg/dl)‡ 38.9 3.4 (2.4, 4.5) 38.0 10.4 (9.0, 11.9) Colesterol LDL (mg/dl)‡ 96.1 6.8 (3.6, 10.0) 92.7 21.3 (17.3, 25.3) Triglicéridos (mg/dl)‡ 125.0 -4.4 (-13.8, 5.0) 137.3 39.6 (14.0, 65.2) Total: tasa C-HDL 4.4 -0.2 (-0.3, -0.1) 4.4 -0.04 (-0.2, 0.1) C-No-HDL (mg/dl) 120.3 6.4 (3.0, 9.8) 118.2 26.9 (22.3, 31.6) † ICs 95% fueron basados en distribución-t entre el grupo. ‡ Ayunas (no al azar) prueba de laboratorio. Notas: ISENTRESS y efavirenz fueron administrados con emtricitabina (+) tenofovir. N = Número de pacientes en el grupo con tratamiento. El análisis se basó en todos los datos disponibles. P<0.001 para la comparación de ISENTRESS vs. efavirenz excepto Total: tasa C-HDL (valor-p=0.192). La aproximación The Last Obs. Carry Forward (LOCF) es aplicado para los datos faltantes cuando los éstos son debidos a un incremento de lípidos (e.g., uso del tratamiento de rescate). 12. PRECAUCIONES O EFECTOS RELACIONADOS CON CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y DESARROLLO Carcinogenicidad Los estudios de carcinogenicidad de raltegravir en ratones no demostraron ningún poder carcinogénico. En los niveles de la dosis más alta, 400 mg/kg/día en hembras y 250 mg/kg/día en machos, la exposición sistémica fue aproximadamente 2 veces más (hembras) o igual (varones) al ABC (54 µM●hr) con 400 mg dos veces al día. En ratas, fue identificado el poder carcinogénico considerado ser específico para esta especie, pero se considera que tiene mínima importancia para los seres humanos. En ratas, los tumores (carcinomas de células escamosas) de la nariz/nasofaringe fueron identificados en el grupo de animales con medianas y altas dosis. Estos neoplasmas se considera que son el resultado de la deposición local y/o de la aspiración del medicamento en la mucosa de la nariz/nasofaringe durante la dosificación y son una consecuencia esperada de la irritación crónica e inflamación. Consistente con esto, la incidencia creciente de estos neoplasmas esta correlacionada con la dosificación oral de altas concentraciones de raltegravir (>300 mg/kg) en lugar de la exposición sistémica. Sin embargo, en el NOAEL, la exposición sistémica fue 1.4 a 1.7 veces más que el ABC (54 µM●hr) con la dosis clínica de 400 mg dos veces al día. Mutagénesis Todos los estudios de genotoxicidad para evaluar mutagenicidad y clastogenicidad fueron negativos. Reproducción No se observó efecto alguno en la fertilidad de ratas hembra y macho con dosis hasta 600 mg/kg/día, que corresponde a una exposición 3 veces la recomendada en humanos. Desarrollo La administración oral de hasta 600 mg/kg/día a ratas jóvenes causó irritación en el estómago en forma similar a la observada en ratas adultas. No se obervaron otras formas de toxicidad en las ratas jóvenes que indicara eran más sensibles que las ratas adultas a los efectos del medicamento. 13. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN Para el tratamiento de pacientes infectados con el VIH-1 la dosis de ISENTRESS es 400 mg administrados en forma oral dos veces al día con o sin alimentos. ISENTRESS se debe administrar en combinación con otros agentes antirretrovirales.


14. SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL MANIFESTACIONES Y MANEJO (ANTÍDOTOS) No hay información específica disponible para el tratamiento de la sobredosificación con ISENTRESS. En los estudios de fase I se estudiaron dosis tan altas como 1600 mg dosis única y 800 mg 2/día en múltiples dosis sin evidencia de toxicidad. En los estudios de fase II/III ocasionalmente se tomaron dosis de 1800 mg al día sin evidencia de toxicidad. Con base en los datos disponibles raltegravir muestra ser bien tolerado a dosis de hasta 800 mg 2/día y cuando se administra con medicamentos que aumentan su exposición en 50-70% (tales como tenofovir y atazanavir). Raltegravir tiene un amplio margen terapéutico, por lo que es limitado el potencial de toxicidad a consecuencia de la sobredosificación. En el caso de una sobredosis es razonable emplear medidas estandar de apoyo; es decir retirar del tracto gastrointestinal el material no absorbido, realizar monitoreo clínico (incluyendo la obtención de un electrocardiograma), e iniciar tratamiento de soporte necesario. Se desconoce si ISENTRESS es dializable. 15. PRESENTACIÓN Frasco con 60 comprimidos recubiertos. 16. RECOMENDACIONES PARA EL ALMACENAMIENTO Consérvese a temperatura ambiente, a no más de 30°C. 17. LEYENDAS DE PROTECCIÓN Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. WPC-RTG-T-012010. ISENTRESS es marca registrada por MERCK & CO., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A. 18. NOMBRE DEL LABORATORIO Y DIRECCIÓN Merck Sharp & Dohme de México, S.A. de C.V. Av. San Jerónimo # 369 piso 8, Col. Tizapán 01090 México D.F. Tel. 5481-9600. www.msd.com.mx 19. NÚMERO DE REGISTRO Y DE IPP Reg. No.: 308M2007 SSA IPP No.: 103300EL440026

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