“influencia del tratamiento con implantes de …
TRANSCRIPT
I
FACULTAD DE MEDICINA Y ODONTOLOGÍA
Departamento de Cirugía y Radiología y Medicina Física
TESIS DOCTORAL
“INFLUENCIA DEL TRATAMIENTO CON IMPLANTES DE CARMUSTINA EN LA TERAPÉUTICA DE PACIENTES CON
GLIOMAS DE ALTO GRADO”
Gregorio Catalán Uribarrena 2010
Directores: Prof. D. J. M. Garibi Undabarrena Dr. D. I. Pomposo Gaztelu
II
A BEATRIZ, ESTÍBALIZ Y JAVIER,A BEATRIZ, ESTÍBALIZ Y JAVIER,A BEATRIZ, ESTÍBALIZ Y JAVIER,A BEATRIZ, ESTÍBALIZ Y JAVIER,
POR EL TIEMPO ADEUDADO,POR EL TIEMPO ADEUDADO,POR EL TIEMPO ADEUDADO,POR EL TIEMPO ADEUDADO,
POR LOS MOMENTOS DIFÍCILES SUPERADOS,POR LOS MOMENTOS DIFÍCILES SUPERADOS,POR LOS MOMENTOS DIFÍCILES SUPERADOS,POR LOS MOMENTOS DIFÍCILES SUPERADOS,
POR VUESTRA COMPRENSIÓN.POR VUESTRA COMPRENSIÓN.POR VUESTRA COMPRENSIÓN.POR VUESTRA COMPRENSIÓN.
A MIS PADRES,A MIS PADRES,A MIS PADRES,A MIS PADRES,
GREGORIO Y CELIAGREGORIO Y CELIAGREGORIO Y CELIAGREGORIO Y CELIA
Y A MI HERMANA SUY A MI HERMANA SUY A MI HERMANA SUY A MI HERMANA SUSANA.SANA.SANA.SANA.
III
“Si consideramos la cura del glioblastoma equivalente a escalar el monte
Everest, entonces, en el momento actual, y tras 40 años de esfuerzo, nosotros
estamos probablemente luchando cuesta arriba en el campo base”
E. Anderson (Anderson, 2008)
Agradecimientos
IV
AGRADECIMIENTOS
El capítulo de agradecimientos ha de comenzar, con los directores de la tesis:
El Profesor Dr. D. Jesús Garibi Undabarrena, que con su actitud vehemente y
perseverante, me animó a llevar a buen término, éste y otros proyectos.
El Dr. D. Iñigo Pomposo Gaztelu quien, con su tesis doctoral demostró la utilidad
de las bases de datos clínico-patológicas y nos acercó a la investigación de los
tumores cerebrales. Este camino abierto, ha sido inspiración en muchos momentos.
No puedo olvidar a todos los miembros del Servicio de Neurocirugía del Hospital de
Cruces, que han tratado tanto quirúrgicamente como médicamente a todos los
pacientes de esta serie y, sin cuya ayuda, esta tesis doctoral hubiese sido imposible.
Además, han realizado aportaciones de incalculable valor, planteándome preguntas
que este trabajo pretende responder y apreciaciones que me han sugerido ideas que
lo enriquecen. Es por ello de ley citar a mis compañeros: Dr. Jon Aurrecoechea,
Dr. Gaizka Bilbao, Dr. Manuel Canales, Dr. Michel Urigüen (ya jubilado), Dr.
Alfonso Igartua, Dra. Soraya González y Dr. Guillermo Carbayo en este
apartado de agradecimientos. Hago extensible también este agradecimiento a los
residentes: José Undabeitia, Lara Galbarriatu, Edurne Ruiz de Gopegui y
Ianire Hernández, cuyo trabajo a pie de cama del enfermo, aunque nunca
agradecido, me ha permitido arañar horas al día para poder concluir este esforzado
proyecto.
Agradecimientos
V
Por otro lado, el Dr. Alex Carrasco, aunque ahora trabaja en el Hospital “hermano”
de Basurto, colaboró durante sus años de residente en esta serie y me ha dado
consejos inteligentes para llevar a buen puerto el presente trabajo.
Así mismo, debo agradecer a la Dra. Elsira Bóveda del Servicio de Oncología
Radioterápica por su ayuda y asesoramiento en los temas oncológicos; a la Dra.
Olivia Rodríguez del Servicio de Radiología por su paciencia y colaboración en
cuanto a la neuroimagen; a Maria Pilar Saracho del Registro de Tumores del
Hospital de Cruces sin cuya aportación, el cálculo de la supervivencia de los
enfermos hubiese sido imposible y a las secretarias del Servicio de Neurocirugía
Ana Llamas, María Jesús Iglesias y Natividad Ahedo, que han rescatado historias
clínicas perdidas en el maremagno del hospital.
No puedo olvidar al Dr. Juan Bilbao del Departamento de Medicina Preventiva y
Salud Pública (Bioestadística) de la UPV, quien me guió en el tortuoso discurrir
matemático y me aportó ideas de una genial originalidad. En esta parte estadística,
debo recordar al Dr. José Ignacio Pijoan, que me enseño el manejo del programa
SPSS y la realización de las curvas de supervivencia. Agradezco a Amaya Galarza,
la secretaria del Comité Ético de Investigación Clinica del Hospital de Cruces, su
ayuda y paciencia en cuanto a los trámites y requisitos para que esta investigación se
adapte a los estrictos criterios de dicho comité.
Por último, agradecer a los pacientes y a sus familiares, puesto que sin su
colaboración ninguna de estas palabras se habría escrito.
Índice
VI
1. INTRODUCCIÓN ...................................................................................................... 1 1.1. Tumor del Sistema Nervioso Central (SNC) ......................................................... 2 1.2. Clasificación de los tumores del SNC .................................................................... 3 1.3. Astrocitomas: definición y etiología....................................................................... 5 1.4. Otros gliomas de alto grado .................................................................................. 11 1.5. Factores pronósticos .............................................................................................. 12 1.6. Grado de resección ................................................................................................ 15 1.7. Tratamientos habituales para los gliomas de alto grado ................................... 15 1.7.1. Tratamiento quirúrgico ......................................................................................... 15 1.7.2. Radioterapia.......................................................................................................... 17 1.7.3. Quimioterapia sistémica ....................................................................................... 21 1.7.4. Quimioterapia intersticial: implantes de carmustina ............................................ 28 1.8. Estado actual del tratamiento: Guías de práctica clínica. ................................. 32 1.9. Implantes de carmustina frente a otros esquemas terapéuticos. Ausencia de
evidencia científica.................................................................................................... 33 2. HIPÓTESIS............................................................................................................... 36 3. OBJETIVOS ............................................................................................................. 38 4. MATERIAL Y MÉTODOS..................................................................................... 40 4.1. Bases de datos y esquemas de tratamiento .......................................................... 41 4.2. Selección de pacientes y asignación a los grupos ................................................ 44 4.3. Grado de resección ................................................................................................ 50 4.4. Complicaciones quirúrgicas.................................................................................. 52 4.5. Tratamiento con Radioterapia ............................................................................. 59 4.6. Tratamiento con quimioterapia de primera línea .............................................. 62 4.7. Tratamiento en segunda línea .............................................................................. 65 4.8. Seguimiento ............................................................................................................ 65 4.9. Métodos estadísticos .............................................................................................. 69 5.- RESULTADOS........................................................................................................ 71 5.1.- Estadística descriptiva ......................................................................................... 73 5.1.1. Factores pronósticos ............................................................................................. 73 5.1.2. Grado de resección quirúrgico.............................................................................. 75 5.1.3. Días de ingreso ..................................................................................................... 76 5.1.4. Complicaciones postquirúrgicas........................................................................... 77 5.1.5. Número de wafers................................................................................................. 81 5.1.6. Fase de tratamiento radioterápico......................................................................... 82 5.1.7. Fase de tratamiento quimioterápico de primera línea........................................... 87 5.1.8. Fase de tratamiento en progresión (segunda línea y sucesivas) ........................... 91 5.1.9. Control evolutivo y exitus .................................................................................... 93 5.2. Análisis de la comparabilidad de las dos series en cuanto a factores
pronósticos. Detección de sesgos de selección. ....................................................... 96 5.3. Análisis de las diferencias entre los grupos. ........................................................ 97 5.3.1. Complicaciones postquirúrgicas........................................................................... 97 5.3.2. Fase de tratamiento radioterápico......................................................................... 98 5.3.3. Fase de tratamiento en segunda línea ................................................................... 99 5.3.4. Otras variables .................................................................................................... 100
Índice
VII
5.4. Análisis de supervivencia. Método Kaplan-Meier............................................ 101 5.4.1. Influencia de la modalidad de tratamiento ......................................................... 101 5.4.2. Influencia de los factores pronósticos ................................................................ 102 5.4.3. Grado de resección quirúrgico............................................................................ 107 5.4.4. Influencia de las complicaciones quirúrgicas..................................................... 109 5.4.5. Influencia de la radioterapia ............................................................................... 114 5.4.6. Influencia del tratamiento oncológico y la cirugía de rescate ............................ 119 5.5. Análisis de riesgos proporcionales de Cox ........................................................ 123 6. DISCUSIÓN ............................................................................................................ 126 6.1. Factores pronósticos ............................................................................................ 127 6.1.1. Edad .................................................................................................................... 127 6.1.2. Karnofsky preoperatorio..................................................................................... 129 6.1.3. Anatomía patológica. Grado de malignidad de la OMS..................................... 130 6.1.4. Clases RPA......................................................................................................... 131 6.2. Grado de resección .............................................................................................. 133 6.3. Fase de tratamiento quirúrgico y complicaciones postquirúrgicas ................ 137 6.3.1 Deterioro neurológico.......................................................................................... 137 6.3.2. Edema cerebral ................................................................................................... 138 6.3.3. Hemorragia intracerebral (lecho quirúrgico y a distancia) ................................. 141 6.3.4. Hemorragias extraaxiales (epidurales y subdurales) .......................................... 142 6.3.5. Infecciones postquirúrgicas ................................................................................ 142 6.3.6. Fístulas y colecciones subcutáneas de LCR ....................................................... 145 6.3.7. Reintervenciones quirúrgicas para la solución de complicaciones .................... 146 6.3.8. Mortalidad postoperatoria................................................................................... 147 6.4. Fase de tratamiento con radioterapia ................................................................ 148 6.5. Fase de tratamiento quimioterápico de primera línea ..................................... 150 6.6. Fase de tratamiento ante la progresión de la enfermedad............................... 155 6.7. Supervivencia ....................................................................................................... 161 6.8. Patrones de tratamiento ...................................................................................... 163 6.9. Estudios observacionales y ensayos clínicos...................................................... 163 7. CONCLUSIONES .................................................................................................. 167 8. BIBLIOGRAFÍA .................................................................................................... 170 9. ANEXOS ................................................................................................................. 189
Introducción
1
1. INTRODUCCIÓN
Introducción
2
1.1. Tumor del Sistema Nervioso Central (SNC)
Se define como tumor o neoplasia al tejido formado “de novo” debido al
crecimiento sin control de células derivadas generalmente de una célula o grupo de
células que han sufrido una modificación genética o mutación.
En la actualidad, se considera que las neoplasias (incluidos los tumores cerebrales)
son el resultado de la activación de protooncogenes (oncogenes) o la inactivación de
genes supresores tumorales. Los primeros son genes cuya misión es regular el
crecimiento celular, de tal manera que una alteración que favoreciese un crecimiento
excesivo de las células tendría la capacidad de dar lugar a un tumor. Los segundos,
es decir los genes supresores, tendrían la función de reprimir la duplicación excesiva
de las células normales, de tal manera que si fallan, también se daría origen a una
neoplasia.
Cuando estos tumores asientan en las estructuras que se encuentran en el interior de
la cavidad craneana (parénquima encefálico, meninges, vasos sanguíneos, nervios o
pares craneales, glándulas, huesos y restos embrionarios), se les considera tumores
del SNC.
El tumor cerebral puede causar daño al cerebro de dos maneras: invadiendo tejidos
vecinos (generalmente tumores malignos) o comprimiendo áreas del cerebro
adyacente contenido en el seno de una estructura ósea inextensible. Finalmente, se
llega al cuadro de hipertensión intracraneal (HTIC), con una sintomatología
específica y que si no se soluciona, acaba con la vida del enfermo.
Una característica peculiar de estos tumores es que rara vez metastatizan fuera del
SNC y aunque sí pueden dar metástasis a distancia, lo hacen por diseminación a
través del líquido cefalorraquídeo (LCR), o a través de los tractos de la sustancia
Introducción
3
blanca. Dentro de estos tumores del SNC, las lesiones más frecuentes son las
metástasis, siendo el tumor primario más frecuente el astrocitoma.
1.2. Clasificación de los tumores del SNC
Desde el primer intento de clasificar los tumores cerebrales realizado por Bailey y
Cushing en 1926 (Bailey, 1926), varias han sido las clasificaciones que han tenido
cierta aceptación como las de Kernohan (Kernohan, 1949), Burger (Burger 1986) y
Daumas-Duport (Daumas-Duport, 1988). Aunque ningún sistema de clasificación es
perfecto (Kleihues, 2002), utilizaremos la clasificación realizada por la
Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2000 (3ª Edición) (Kleihues 2000) y
actualizada en 2007 (Louis, 2007), que son básicamente morfológicas y que añaden
a la de Bailey y Cushing el término anaplásico para las formas más agresivas.
Según las citadas clasificaciones de la OMS, en el epígrafe de las neoplasias
cerebrales primarias originadas a partir de las células neuroepiteliales, encontramos
los tipos de tumores que se incluyen en la Tabla 1:
Introducción
4
Tabla 1. Clasificación de los tumores cerebrales (Louis 2007) (1.1)
Como se ha indicado, la clasificación actual es básicamente morfológica, pero
Kleihues (Kleihues, 2002) considera que el perfil genético y molecular es un criterio
definitivo para la clasificación de los tumores del SNC. Por lo tanto, parece probable
que dichas alteraciones genéticas y funcionales de los tumores del SNC puedan
utilizarse en un futuro como criterios para una nueva clasificación. Además, es
CLASIFICACIÓN DE LOS TUMORES DEL SNC CON ORIGEN EN
TEJIDO NEUROEPITELIAL - TUMORES ASTROCITARIOS GRADO OMS
o Astrocitoma pilocítico I � Astrocitoma pilomixoide II
o Astrocitoma de células gigantes subependimario I o Xantoastrocitoma pleomórfico II o Astrocitoma difuso II
� Astrocitoma fibrilar � Astrocitoma gemistocítico � Astrocitoma protoplásmico
o Astrocitoma anaplásico III o Glioblastoma IV
� Glioblastoma de células gigantes � Gliosarcoma
o Gliomatosis cerebrii
- TUMORES OLIGODENDROGLIALES o Oligodendroglioma II o Oligodendroglioma anaplásico III
- TUMORES OLIGOASTROCITARIOS
o Oligoastrocitoma II o Oligoastrocitoma anaplásico III
- TUMORES EPENDIMARIOS - TUMORES DEL PLEXO COROIDEO - TUMORES NEURONALES Y MIXTOS NEURONALES-GLIALES - TUMORES DE LA REGIÓN PINEAL - TUMORES EMBRIONARIOS. - OTROS TUMORES NEUROEPITELIALES
Introducción
5
posible que tengan utilidad pronóstica, como lo tienen en la actualidad los grados de
la OMS, y que incluso puedan servir para anticipar la respuesta a los diferentes
tratamientos.
Con el término gliomas se considerarán los siguientes tumores de origen
neuroepitelial: astrocitomas (incluidos glioblastoma y gliosarcoma),
oligodendrogliomas, gliomas mixtos y ependimomas.
1.3. Astrocitomas: definición, etiología
Los astrocitomas son tumores del SNC derivados de los astrocitos (del griego astros
que significa estrella y cytos que significa célula). Los astrocitos son células
normales del cerebro cuya función es la de sostén de las células funcionales (que son
las neuronas).
Los tumores gliales, sólo en contadas ocasiones, tienen su origen en factores
genéticos o ambientales identificables. Así, los pacientes con enfermedades
transmitidas genéticamente, como la esclerosis tuberosa, suelen desarrollar
astrocitomas subependimarios de células gigantes, y los pacientes con
Neurofibromatosis tipo I y II, gliomas del nervio óptico (Schwartzbaum, 2006;
Idoate, 2007; Louis 2007). En cuanto a los factores ambientales, se ha demostrado
una relación directa entre la exposición a radiaciones ionizantes (tratamiento
radioterápico habitual) y la aparición tanto de meningiomas como de gliomas (Ron,
1988; Relling, 1999; Wrensch, 2002; Neglia, 2006; Schwartzbaum, 2006). Bondy
(Bondy, 1996; Bondy, 2001) mostró que la sensitividad mutagénica de los linfocitos
a la radiación gamma, se asocia significativamente con el riesgo a padecer glioma.
Por lo tanto, el resto de los astrocitomas, y al igual que la mayoría de los tumores,
tienen su origen en mutaciones genéticas “de novo” acaecidas en la célula madre
Introducción
6
de tumor cerebral (Louis 2007), con inactivación de genes supresores como TP53,
CDKN2 (ciclina y quinasa dependiente de ciclina tipo 2), y con delecciones de
genes supresores que se encuentran en el cromosoma 10 (LOH10), entre los que
cabe destacar PTEN (Franco-Hernández, 2007). También los tumores se originan
por la sobreexpresión de oncogenes como EGFR, que se encuentra en 7p12 (Franco-
Hernández, 2007).
Las alteraciones cromosómicas más frecuentes en estos tumores son la ganancia
del cromosoma 7 y las pérdidas de los cromosomas 10 y 19. Estás pérdidas
definirían más a los astrocitomas de alto grado, pues se encontrarían en el 30% de
los astrocitomas anaplásicos (AA) y en el 100% de los glioblastomas multiformes
(GBM) (Karlbom, 1993).
Por otro lado, la angiogénesis desempeña un papel muy importante en el desarrollo
de los tumores cerebrales (Rosenfeld, 1997), pues se considera un requisito esencial
para el crecimiento tumoral, ya que asegura el abastecimiento de nutrientes y
oxígeno a todas las células tumorales (Preusser, 2006). Sin embargo, en los tumores
cerebrales, este evento puede no resultar tan crucial, debido a que el propio tumor se
desarrolla en un tejido previamente vascularizado, por lo que su relevancia se
pospone en el tiempo a etapas más desarrolladas del proceso tumoral (Preusser,
2006). Los astrocitomas son un importante estimulador de la angiogénesis,
habiéndose demostrado que las células de glioblastoma presentan, tanto en cultivos
celulares, como al ser transplantadas, una producción aumentada de los factores de
crecimiento endotelial, acúmulo de capilares y vasos de pared fina (Rosenfeld,
1997). A su vez, estos vasos formados en el interior del tumor son un componente
importante en la progresión de los tumores gliales. Entre las moléculas implicadas
en la regulación de la angiogénesis se encuentran:
Introducción
7
- FGF (factor crecimiento fibroblástico)
- TNFα (factor α de necrosis tumoral)
- Angiogeninas
- IL-8 (Interleukina 8)
- Angiopoietina
- VEGF (factor de crecimiento vascular endotelial) descrito por Senger en 1983
(Senger, 1983; Dvorak 2006) como factor de permeabilidad vascular.
Como hemos podido comprobar, la clasificación de la OMS (Tabla 1) asigna un
grado de malignidad a cada uno de los subtipos de los tumores astrocitarios.
Aquellos con grado II son considerados de bajo grado y tienen mejor pronóstico,
mientras que los grados III y IV son considerados astrocitomas de alto grado y
tienen un comportamiento más agresivo.
1.3.1. Astrocitoma grado III: Astrocitoma anaplásico
Es un astrocitoma maligno infiltrante difuso, que afecta primariamente a adultos y
se localiza preferentemente en los hemisferios cerebrales. Se caracteriza
histológicamente por la atipia nuclear, aumento de la celularidad y actividad
proliferativa significativa. El tumor puede aparecer a partir de astrocitomas grado II
(por malignización) o iniciarse “de novo” (es decir, sin la evidencia de una lesión
maligna precursora) y tiene tendencia a progresar a glioblastoma. Las características
anatomo-patológicas más comunes son: un aumento de celularidad si lo
comparamos con los astrocitomas grado II, una mayor atipia nuclear y un aumento
de la actividad mitótica. Por definición, la proliferación microvascular y la necrosis
están ausentes, ya que serían características del glioblastoma multiforme (Louis
2007).
Introducción
8
Desde el punto de vista genético, el astrocitoma anaplásico representa un estadío
intermedio en la ruta de progresión hacia glioblastoma. Tiene una frecuencia alta de
mutaciones TP53 y pérdidas de heterocigosidad 17p en torno al 50-60% (similares
al astrocitoma grado II (Louis 2007).
1.3.2. Astrocitomas grado IV: Glioblastoma multiforme, glioblastoma de
células gigantes y gliosarcoma.
Es el tumor cerebral primario más frecuente y la neoplasia más maligna con
diferenciación astrocitaria. Histológicamente se caracteriza por atipia nuclear,
pleomorfismo celular, actividad mitótica, trombosis vascular, proliferación
microvascular y necrosis que son características esenciales para el diagnóstico. En
cuanto al pleomorfismo celular, las células tumorales pueden tener morfología desde
células pequeñas, hasta células gigantes multinucleadas, pasando por células
gemistocíticas. La proliferación microvascular, antes conocida como proliferación
de células endoteliales, es una característica importante.
Los glioblastomas se encuentran entre los tumores más vascularizados de los
humanos, siendo el VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular) el
mediador más importante de las disfunciones vasculares asociadas al glioblastoma.
La necrosis es una característica fundamental de los glioblastomas y su presencia es
uno de los predictores más potentes de comportamiento agresivo en los astrocitomas
difusos. Al parecer, dicha necrosis se produciría por un insuficiente aporte de sangre
y son por lo tanto de naturaleza isquémica. Adoptan forma desde pequeños grupos
de células apoptóticas, pasando por necrosis en empalizada o pseudoempalizada,
hasta llegar las grandes áreas de necrosis isquémica.
Introducción
9
Figura 1.1. Muestras anatomo-patológicas de un glioblastoma multiforme
La célula de origen del glioblastoma sigue siendo motivo de controversia en la
actualidad, admitiéndose que se origina por la transformación maligna de bien, una
célula precursora bipotencial, o bien, de una célula más primordial como una célula
madre neural (Brain tumour stem cells) (Reynolds, 1992; Sanai, 2005; Dietrich,
2008; Lin, 2008; Wen, 2008).
Afecta típicamente a adultos y a los hemisferios cerebrales. Tiene carácter
infiltrante, y corresponde al grado IV de la OMS. Frecuentemente, existen además
células tumorales viables fuera de la lesión captante de contraste de la neuroimagen,
por lo que escapan a la resección quirúrgica y constituyen el foco para la recurrencia
local.
Desde el punto de vista clínico-biológico y, aunque ambos comparten una gran
frecuencia de pérdida de heterocigosidad del cromosoma 10q, se distinguen dos
tipos de glioblastoma, que claramente evolucionan según vías genéticas diferentes:
- Glioblastoma primario: más frecuente (> 90%), de aparición rápida y sin
evidencia de una lesión preexistente de menor grado de malignidad. Se
desarrolla en pacientes más mayores y suele tener peor pronóstico. Según
Kleihues en (Kleihues, 2002), se caracterizan por pérdida de heterocigosidad del
cromosoma 10 entero, amplificación o sobreexpresión del EGFR (factor de
Introducción
10
crecimiento epidérmico), mutaciones PTEN, delecciones de p16INK4a y
amplificación o sobreexpresión de MDM2.
- Glioblastoma secundario: que se desarrolla como malignización de otros
tumores gliales de menor grado (astrocitomas grados II y III) en un intervalo de
mediana 4-5 años. Constituyen menos del 10% de los glioblastomas y aparecen
típicamente en pacientes de menor edad. Genéticamente, se caracterizan por
pérdida alélica de los cromosomas 19q y 10q, por contener mutaciones TP53
(Kleihues, 2002) o por la mutación del gen TP53/pérdida heterocigosidad 17p y
la delección del gen DCC (Idoate, 2007). Los glioblastomas pediátricos y los
inducidos por radiación, presentan alteraciones moleculares similares a las
propias de los glioblastomas secundarios.
Las características genéticas, en ocasiones, se relacionan con el pronóstico. La
presencia de mutaciones TP53 es predictora de mayor supervivencia, pero su
significación desaparece cuando se ajusta por edad (Louis, 2007). La pérdida de la
heterocigosidad del cromosoma 10 es la alteración genética más frecuente en el
glioblastoma y se asocia a menor supervivencia (Louis, 2007). La presencia de
mutaciones PTEN no se asocia al pronóstico de los pacientes con glioblastoma
(Louis, 2007). El grado de estabilidad o inestabilidad genómica condiciona el grado
de malignización potencial, siendo éste a su vez un factor pronóstico (Idoate, 2007).
Un aspecto fundamental a tener en cuenta de los astrocitomas es la heterogeneidad
fenotípica y molecular, más marcada cuanto más maligno es el tumor, de tal manera
que pueden presentar distintas propiedades biológicas en diferentes áreas del tumor,
en función de los clones tumorales que lo componen (Idoate, 2007).
Introducción
11
Variantes de glioblastomas son el gliosarcoma y el glioblastoma de células
gigantes. Esta última variante parece tener características epidemiológicas y
pronósticas algo diferentes (Kozak, 2009).
1.4. Otros gliomas de alto grado
1.4.1. Oligodendroglioma anaplásico
Se trata de un glioma infiltrante difuso, bien diferenciado, que afecta principalmente
a hemisferios cerebrales, con células de aspecto oligodendroglial y que presenta
características de malignidad. Pertenece al grado III de la OMS. Afecta
principalmente a adultos entre 45-50 años. Las células típicas tienen núcleos
redondos hipercromáticos y un halo perinuclear y han recibido el nombre clásico de
células de aspecto de “huevo frito”. Son frecuentes las microcalcificaciones focales.
A diferencia del oligodendroglioma grado II puede presentar áreas de necrosis. Las
características de malignidad que más definen al oligodendroglioma son la
proliferación microvascular y la actividad mitótica. Desde el punto de vista
molecular, son frecuentes las pérdidas completas 1p/19q, que se asocian con
oligodendroglioma puro y son, además, indicativas de buen pronóstico (Cairncross,
1998; Stupp, 2006). La supervivencia mediana es de unos 3,5 años. El tratamiento
consiste en radioterapia seguido de quimioterapia, bien con PCV o temozolomida.
1.4.2. Oligoastrocitoma anaplásico
Definido como un glioma infiltrante que muestra en el mismo tumor células
oligodendrogliales y astrocitarias y además tiene características de malignidad
(aumento de celularidad, atipia nuclear, pleomorfismo, y aumento de actividad
mitótica). Pertenece al grado III de la OMS. Aparece principalmente en personas en
Introducción
12
la quinta década de la vida. Molecularmente, son también frecuentes las pérdidas
1p19q. La supervivencia es de unos 3 años aproximadamente (Louis 2007), es decir,
algo menor que la de los oligodendrogliomas anaplásicos y algo mayor que la de los
astrocitomas anaplásicos. La pérdida 1p y la aparición de necrosis son los
marcadores pronósticos más importantes. El tratamiento es similar al del
astrocitoma y oligodendroglioma anaplásicos.
1.5. Factores pronósticos:
Desde hace tiempo, se ha comprobado que el pronóstico de los pacientes con
gliomas de alto grado no es homogéneo y depende de una serie de factores.
Entendemos como factor pronóstico a aquél cuya presencia o no determina una
mayor o menor supervivencia, independientemente del tratamiento aplicado.
Conviene distinguirlo de factor predictivo que definimos como aquél cuya
presencia determina una buena respuesta al tratamiento.
Estas variables pronósticas comienzan a vislumbrarse por la experiencia clínica.
Uno de los primeros intentos de sistematizarlos lo realiza el Medical Research
Council Brain Tumour Working Party (MRC 1990) utilizando edad (< 45 años; 45-
59 años ; y ≥60 años), WHO performance status (0-1; 2 y 3-4), extensión de la
cirugía (biopsia, resección parcial y resección completa) e historia de síntomas (≥3
meses, <3 meses y ninguna), asignando una puntuación a cada una de ellas, de tal
manera, que puntuaciones mayores a 25 son de mal pronóstico y menores a 15
tienen mejor pronóstico. Posteriormente, estos factores pronósticos se han
confirmado estadísticamente mediante análisis de riesgos proporcionales de Cox
(Cox 1972) y mediante análisis de particionamiento recursivo (Breiman 1984). Esta
última herramienta estadística ha sido utilizada por Curran (Curran, 1993) para
Introducción
13
definir las clases RPA en gliomas de alto grado y Lamborn (Lamborn, 2004) sólo en
glioblastoma multiforme. Además, combinando varios de estos factores de manera
gráfica, pueden construirse nomogramas que sirvan para predecir la supervivencia
de una manera más rápida, un ejemplo puede ser el de Gorlia (Gorlia, 2008).
1.5.1. Edad.
Pacientes con edades avanzadas tienen en general peor pronóstico, mientras que la
supervivencia es mayor en personas más jóvenes. Numerosos estudios citan que la
edad es un factor importante en el pronóstico (Fine, 1993; Lacroix, 2001; Stewart
2002; Gil-Salú, 2004; Wen, 2008) y en algunos casos el factor pronóstico aislado
más frecuente (Wurschmidt, 1995; Czernicki, 2007; Sanai, 2008).
En cambio, no hay acuerdo en cuál es la edad que marca el pronóstico. En algunos
casos la edad de corte son 50 años (Curran, 1993; Louis, 2007), en otros 45 y 60
años (MRC 1990; Lacroix, 2001), para otros 40 y 60 años (Stewart 2002), mayor o
menor a 40 años (Idoate, 2007), ó 40 y 50 (Brandes, 2006) y también se cita 45 y 65
años (Lamborn, 2004).
1.5.2. Grado histológico y anatomía patológica
Inicialmente, los ensayos clínicos se hacían incluyendo como gliomas de alto grado
tanto los astrocitomas anaplásicos como los glioblastomas multiformes. A medida
que la evidencia en cuanto a factores pronósticos se va consolidando, se observa
cómo el grado histológico condiciona una diferencia en cuanto al pronóstico, por lo
que la tendencia actual es separar en los trabajos estos dos grados histológicos, o por
lo menos, hacer un análisis por subgrupos histológicos. Esta tendencia se ve
refrendada por la propia OMS (Kleihues 2000; Louis 2007), que claramente asigna
Introducción
14
diferentes grados histológicos a AA (III) y GBM (IV). Esta diferencia en cuanto al
pronóstico queda reflejada en la literatura médica (Curran, 1993; Scott, 1998; Hart,
2008; Hart, 2008).
No sólo el tipo histológico, sino también la presencia y extensión de la necrosis en
la histología es un factor que condiciona menor supervivencia (Louis 2007).
1.5.3. Estado clínico en el momento del diagnóstico: Escala de Karnofsky, o
WHO performance status
De la misma manera que hemos comentado para la edad, también el estado general
del paciente, medido bien por la escala de Karnofsky como por la WHO
performance status (PS), es un factor pronóstico importante y varios estudios citan
este aspecto (Lacroix, 2001; Idoate, 2007; Sanai, 2008; Wen, 2008).
A diferencia de lo que ocurría con la edad, la cifra de corte que marca mejor
pronóstico es más coincidente entre los diferentes estudios. Así, algunos autores
consideran la cifra de 70 (Lacroix, 2001; Westphal, 2003) y otros consideran la de
80 (Lamborn, 2004; Athanassiou, 2005; Brandes, 2006; Stummer, 2008). Los más
puristas sostienen que, sólo la cifra de 100 puntos postoperatorios es un indicador de
muy buen pronóstico (Czernicki, 2007).
Otra escala útil para la valoración de la situación funcional de los pacientes es la
WHO performance status (WHO PS) o ECOG, desarrollada por Gordon Zubrod,
por lo que también se conoce como escala de Zubrod (Oken, 1982). Se utiliza
ampliamente en oncología y tiene una correspondencia con la escala de Karnofsky
desarrollada por Buccheri (Buccheri, 1996)
Introducción
15
1.6. Grado de resección
Las evidencias en cuanto a la extensión de la resección tumoral no son del todo
claras, con autores que plantean dudas (Kowalczuk, 1997; Hart, 2000; Gil-Salú,
2004; Athanassiou, 2005) y trabajos que la consideran como factor pronóstico claro
(M.R.C.B.T.P. 2001; Stewart 2002; Vuorinen, 2003; Idoate, 2007; Hart, 2008; Hart,
2008; Sanai, 2008; Wen, 2008)
Clásicamente, la medida de este parámetro se ha basado en métodos no objetivos de
cuantificación como la “impresión del neurocirujano”, lo que ha podido contribuir a
que la evidencia en cuanto a la extensión de la resección quirúrgica no sea
concluyente.
Más recientemente, se cuantifica el grado de resección utilizando una medida más
objetiva, como son los controles mediante neuroimagen postquirúrgica (Brada,
2000; Pesudo Martínez, 2001; Westphal, 2003; Stummer, 2006; Jenkinson, 2007).
Por otra parte, la realización de ensayos clínicos prospectivos randomizados, que
analizasen el grado de resección tumoral, plantearía múltiples dificultades (Lacroix,
2001), incluidas las de tipo ético (Gupta, 2002; Sanai, 2008)
1.7. Tratamientos habituales para los gliomas de alto grado
1.7.1. Tratamiento quirúrgico
De la misma forma que los tumores situados en otros lugares del cuerpo, el primer
abordaje con intención de curar, en este caso los tumores cerebrales malignos, es el
tratamiento quirúrgico. Las opciones quirúrgicas que se utilizan en la práctica
clínica actual son:
- la biopsia, bien realizada por técnicas de estereotaxia, guiadas o asistidas por
neuronavegación, o por cirugía abierta
Introducción
16
- la cirugía resectiva o exerética (total, subtotal o parcial).
Las técnicas quirúrgicas citadas permiten la obtención de muestras de tejido
tumoral, lo que deriva en un diagnóstico histológico y una graduación según la
OMS, siendo estos básicos para los posteriores tratamientos oncológicos. La
diferencia entre ellas estriba en que las biopsias no reducen el tamaño de la
neoplasia, ni la compresión que ésta ejerce sobre el cerebro sano adyacente, por lo
que no suelen mejorar los síntomas de compresión ni de hipertensión intracraneal.
En cambio, la cirugía resectiva disminuye los síntomas de hipertensión intracraneal.
Además, al reducir el volumen neoplásico puede hacer más efectivos los
tratamientos oncológicos, por lo menos desde el punto de vista teórico. En
consecuencia, se retrasaría la progresión del tumor (Kowalczuk, 1997; Gil-Salú,
2004).
La elección entre la biopsia y la resección tumoral depende de ciertos criterios,
como la edad del paciente, el grado de deterioro neurológico en el momento del
diagnóstico, la localización y el tamaño de la lesión, la posibilidad de resección o no
de la misma, la afectación de áreas elocuentes, y las preferencias del paciente y su
familia, así como las del neurocirujano. En nuestro medio, pacientes mayores con
lesiones difíciles de resecar y con importante deterioro neurológico son biopsiados,
utilizándose la cirugía de resección en aquellos pacientes más jóvenes, con lesiones
resecables y en buena condición neurológica.
La literatura médica parece indicar que la resección tumoral produce una cierta
ventaja frente a la biopsia, en cuanto a la supervivencia de los pacientes con gliomas
de alto grado. Por ejemplo, Vuorinen (Vuorinen, 2003) sugiere que la resección
quirúrgica es ventajosa respecto a la biopsia en pacientes ancianos, que por otra
parte es bien conocido, tienen peor pronóstico que los pacientes más jóvenes. La
Introducción
17
biopsia, tiene la ventaja de ser un procedimiento de bajo riesgo quirúrgico, con una
morbilidad en series retrospectivas en torno al 3,5% y una mortalidad menor al 1%
(Hall 1998), con otra ventaja añadida y es que puede realizarse incluso como
procedimiento de hospital de día. En cambio, la resección quirúrgica puede aliviar
los síntomas en un 32%, mientras que no mejoran en un 58-76% (Fadul, 1988;
Sawaya, 1998), aunque en ocasiones pueda crear también síntomas que previamente
no existían.
Todavía existe controversia respecto a la extensión de la resección tumoral que se
debe realizar. Resecciones excesivas pueden desembocar en déficits focales
postoperatorios, mientras que resecciones insuficientes pueden tener una influencia
negativa en la supervivencia. A pesar de que muchos neurocirujanos recomiendan
que los gliomas deben ser resecados lo más extensamente posible, las revisiones de
la literatura han revelado que existe escasa evidencia científica a favor de que un
manejo quirúrgico agresivo prolongue la supervivencia de manera significativa
(Lacroix, 2001).
1.7.2. Radioterapia
A finales de los años 70 y principios de los 80, se iniciaron ensayos clínicos que,
comparando radioterapia frente al mejor tratamiento de soporte, demostraron los
beneficios de la radiación en el tratamiento de los gliomas de alto grado (Shapiro,
1976; Andersen 1978; Walker, 1978; Walker, 1980; Kristiansen, 1981; Sandberg-
Wollheim, 1991). Haciendo un meta-análisis de los mismos (Laperriere, 2002) se
obtiene que recibir radioterapia es ventajoso respecto a no añadir dicho tratamiento,
resultando un riesgo relativo de 0,81 (I.C.: 0,74 - 0,88 y p < 0,00001).
Introducción
18
La radioterapia es útil para el tratamiento de los tumores debido a la habilidad de la
radiación ionizante para producir muerte celular. El daño biológico se da por síntesis
de radicales libres reactivos, aunque el daño celular más importante son las
alteraciones sobre el ADN. El fracaso de la inducción de la apoptosis es una de las
causas principales del fracaso de la radioterapia en el tratamiento de los tumores
malignos (Renz, 2001; Daub, 2004). La molécula clave que favorece la aparición de
resistencias a la lesión por las radiaciones ionizantes es la p53.
La radioterapia se administraba inicialmente en forma holocraneal, pero los
trabajos de Kita y Saphiro (Kita, 1989; Shapiro, 1989) demostraron que la eficacia
en cuanto a supervivencia era similar si se trataba sólo la zona que ocupaba
previamente el tumor y 2 ó 3 cm. de margen alrededor. Esto era posible gracias a la
mejoría en cuanto a las técnicas de imagen (TC y RM) y a la disponibilidad de
planes de radioterapia conformada y 3D. A su vez, se basa en la evidencia que la
recidiva de los gliomas de alto grado tiene lugar en los 2 cm. próximos al tumor
inicial en más de un 80% de los pacientes (Hochberg, 1980; Wallner, 1989) y ofrece
la ventaja que, al reducir el campo de irradiación, disminuyen también los efectos
secundarios, que la radiación pudiese generar en el cerebro sano circundante.
Figura 1.2. Acelerador lineal
Introducción
19
En cuanto a la dosis a administrar, Bleehen (Bleehen, 1991) comparó esquemas de
radioterapia convencional (dosis de 45 Gy en 20 sesiones) frente a 60 Gy en 30
sesiones, demostrándose diferencias estadísticamente significativas a favor de la
dosis de 60 Gy, consiguiendo una mejoría de la supervivencia mediana de 3 meses
(p= 0,007). Por otra parte, un ensayo clínico cooperativo (Nelson, 1988) que
analizaba una escalada de dosis de hasta 70 Gy, no demostró diferencias
estadísticamente significativas respecto a la dosis habitual de 60 Gy. Brandes
(Brandes, 2001) obtuvo la misma conclusión.
Se han realizado ensayos clínicos con esquemas de hiperfraccionamiento, es decir,
usar mayor número de fracciones de menor dosis para alcanzar una dosis total
mayor, pero no han demostrado que este abordaje terapéutico ofrezca ventajas
respecto al esquema de fraccionamiento estándar (Payne, 1982; Shin, 1983; Shin,
1985; Ludgate, 1988; Deutsch, 1989).
De igual manera, la radioterapia acelerada, consistente en reducir el tiempo total de
tratamiento en vistas a reducir la posibilidad de que el tumor se reproduzca durante
la administración del tratamiento, por ejemplo administrando 2 o 3 fracciones
diarias, tampoco ha demostrado diferencias estadísticamente significativas en cuanto
a supervivencia respecto al tratamiento habitual (Simpson, 1976; Keim, 1987;
Horiot, 1988; Werner-Wasik, 1996; Brada, 1999).
Los esquemas hipofraccionados (Glinski 1993; Bauman, 1994; Thomas, 1994;
Slotman, 1996; Ford, 1997; Hoegler, 1997; Kleinberg, 1997), que administran
mayores dosis en menor número de fracciones con la intención de reducir el tiempo
total de tratamiento y normalmente reduciendo la dosis total, han demostrado
resultados similares a la terapia estándar. Por ello, se les considera adecuados para el
manejo de personas con corta esperanza de vida a pesar del tratamiento, es decir,
Introducción
20
estarían indicados en pacientes ancianos o con una situación funcional deteriorada
(índice de Karnofsky bajo) (Bauman, 1994; Thomas, 1994; Ford, 1997; Hoegler,
1997).
Hay que tener en cuenta que la radioterapia puede producir efectos secundarios
agudos, como pueden ser la alopecia, eritema de cuero cabelludo, otitis media
serosa, náuseas y fatiga. Los efectos a largo plazo suelen ser del tipo de
radionecrosis, demencia y efectos sobre las funciones cognitivas superiores. Estos
cambios parecen estar relacionados con cambios en la sustancia blanca que pueden
observarse con la RM. Corn (Corn, 1994) demostró que la severidad y la frecuencia
de los cambios en la sustancia blanca estaban relacionados estadísticamente con
dosis mayores de radiación. A veces, estos efectos secundarios pueden ser difíciles
de demostrar en pacientes con glioblastoma por dos razones: la escasa supervivencia
mediana de estos pacientes, que no da tiempo a que desarrollen los efectos
secundarios, y que los glioblastomas típicamente desarrollan áreas de necrosis
indistinguibles de las necrosis producidas por la radioterapia tanto en
neuroimágenes como en las autopsias. En AA, protocolos ensayados por Laramore
(Laramore, 1988) demostraron que esquemas más intensivos de tratamiento con
radioterapia obtuvieron menores supervivencias que los esquemas normales.
En resumen, la radioterapia es un tratamiento estándar para los gliomas de alto
grado y debe administrarse a la zona de tumor que capta contraste más un margen de
2 o 3 cm. aplicando una dosis de 50 - 60 Gy repartidos en sesiones de 1,8 – 2 Gy
(normalmente 30 sesiones de 2 Gy) (Gupta, 2002; Laperriere, 2002; Mirimanoff,
2006; Hart, 2008). Se sugiere que para los enfermos con índice de Karnofsky bajo
y/o mayores de 70 años se utilicen esquemas más cortos (hipofraccionados) (Gupta,
2002; Laperriere, 2002).
Introducción
21
1.7.3. Quimioterapia sistémica
Al igual que sucede con la radioterapia, a finales de los años 70 e inicios de los 80,
se comienza a utilizar quimioterapia con la intención de mejorar el pronóstico de los
pacientes con gliomas malignos. El trabajo inicial de Weir (Weir, 1976), utilizando
nitrosureas (CCNU), no demuestra diferencias significativas, siendo el siguiente de
Walker (Walker, 1978) el primer artículo que demuestra el beneficio del tratamiento
con radioterapia además de la quimioterapia, en este caso BCNU, tras la resección
quirúrgica de los astrocitomas malignos. A raíz de este trabajo, se realizaron otros
ensayos clínicos (Solero, 1979; Walker, 1980; EORTC 1981; Afra, 1983; Chang,
1983; Green, 1983; Trojanowski, 1988; Hildebrand, 1994; M.R.C.B.T.P. 2001), que
utilizaban diferentes quimioterápicos (sobre todo las nitrosureas por su
liposolubilidad y en teoría facilidad para atravesar la barrera hematoencefálica) y
que demostraban incrementos modestos en cuanto a la supervivencia con dichos
tratamientos.
Estos resultados poco concluyentes, añadidos a que la quimioterapia adyuvante no
se había impuesto como tratamiento estándar para los gliomas cerebrales, motivaron
que Fine (Fine, 1993) realizara un meta-análisis, donde se analizaba la evidencia de
dieciséis ensayos clínicos (más de 3000 pacientes en total), comparando un grupo de
pacientes tratados sólo con radioterapia frente a otro grupo tratado con radioterapia
y quimioterapia adyuvante, demostrando que existía un aumento de supervivencia a
un año del grupo con quimioterapia asociada de 10,1% (incremento relativo del
23,4%) y a dos años de 8,6% (incremento relativo del 52,4%), llegando a la
conclusión que la asociación de quimioterapia adyuvante es beneficiosa en el
Introducción
22
tratamiento de pacientes con gliomas y que debería considerarse como parte del
tratamiento estándar.
Años más tarde, otro grupo encabezado por Stewart (Stewart 2002) realizó un nuevo
meta-análisis incluyendo doce ensayos clínicos, de tal manera que, analizando
conjuntamente los datos de los pacientes de los ensayos clínicos disponibles hasta
esa fecha concluyó que, con quimioterapia adyuvante se consigue un descenso en el
riesgo relativo de fallecimiento del 15%, es decir, un 6% de mejoría en la
supervivencia a 1 año, o un aumento de 2 meses en la mediana de supervivencia.
Más recientemente, se ha llevado a cabo un tercer meta-análisis (Spiegel, 2007), en
el que se incluyen dieciséis ensayos clínicos, que estudian pacientes sólo con
glioblastoma, obteniendo que el tratamiento quimioterápico, bien sea mediante
esquemas basados en nitrosureas, bien quimioterapias locales, o bien temozolomida,
incrementa la supervivencia de pacientes con glioblastoma de nuevo diagnóstico. El
efecto se extiende a los 24 meses tanto con las terapias locales como con la
temozolomida. No obstante, este estudio demuestra la existencia de un sesgo de
publicación respecto al tratamiento de los glioblastomas, pues no hay prácticamente
ensayos clínicos con resultados negativos.
La respuesta a la quimioterapia está condicionada por diversos factores: el paso de
la barrera hemato-encefálica, la presencia de genes de multi-resistencia a drogas
(MRP-proteína asociada a multi-resistencia, glicoproteína-p y topoisomerasa II-
alfa), multicentricidad del tumor y/o presencia de clones distintos con genéticas
diferenciadas. En cuanto a la presencia de genes ligados a fenómenos de resistencia
a drogas, es posible que una vez conocidos, nos permita aplicar tratamientos
individualizados que superen dichas resistencias. La inhibición de las proteínas de
Introducción
23
resistencia a drogas en la BHE, junto a la quimioterapia indicada parecen ser un
mecanismo de actuación terapéutica con un futuro prometedor (Gil-Salú, 2004).
1.7.3.1. Temozolomida
En el contexto de utilización de las nitrosureas como tratamiento quimioterápico
para los gliomas de alto grado, surge a finales del siglo XX, un nuevo
quimioterápico. Se trata de un agente alquilante de segunda generación, de la
familia de las imidazotetrazinonas, que penetra en el cerebro, que tiene una baja
incidencia de efectos adversos y con la ventaja añadida que puede administrarse
por vía oral. El nombre de este fármaco es temozolomida (TMZ). Desde el punto de
vista farmacológico, tiene farmacocinética lineal y presenta una biodisponibilidad
cercana al 100%. Las concentraciones plasmáticas máximas se obtienen 30-90
minutos tras la ingesta, siendo la vida media de unas 1,8 horas y la eliminación por
vía renal. El equilibrio se alcanza unas 4 horas tras la ingesta con una concentración
plasmática del 40%. Atraviesa la barrera hematoencefálica (BHE), obteniéndose
concentraciones en el SNC aproximadamente del 40% de las observadas en plasma
(Stupp, 2001; Stupp, 2002) y, además, tiene un perfil de seguridad mejor que las
nitrosureas (Athanassiou, 2005; de la Fuente, 2007).
Su mecanismo de acción consiste en la alquilación del ADN en las posiciones N7 de
guanina, O3 de adenina y O6 de guanina. La resistencia a esta acción alquilante se
debe a dos mecanismos de reparación independientes: el realizado por la enzima
AGT (O6 alquilguanina ADN alquiltransferasa también conocida como O6
metilguanina ADN metiltransferasa o también MGMT) (Esteller, 2000; Hegi, 2005)
y el sistema de proteínas reparadoras de errores del ADN (MLH1, MSH2 y poli-
ADP-ribosa polimerasa).
Introducción
24
Para determinar su posología, se testaron en fase I y II varios esquemas terapéuticos,
que iban desde la administración continua, hasta los esquemas de utilización de 5
días en ciclos de 28 días (Stupp, 2002) y que acabaron imponiéndose finalmente.
Paralelamente, se consideró la posibilidad de administración tanto neoadyuvante
(previo a radioterapia), concomitante y adyuvante, imponiéndose estas dos últimas
modalidades (Stupp, 2001), debido a que los estudios preclínicos sugieren que esta
combinación tiene unos efectos aditivos (Wedge, 1997), o quizá actividad sinérgica
(Stupp, 2002). Presenta las siguientes ventajas:
− TMZ puede eliminar la enfermedad microscópica que se encuentra fuera del
campo de irradiación (cooperación espacial).
− TMZ aumenta los efectos de la radiación (radiosensibilizante).
− TMZ y radioterapia tienen perfiles de toxicidad diferentes (independencia de
toxicidades).
− TMZ puede ser activa selectivamente en aquellos pacientes con niveles bajos de
MGMT (ó AGT).
La eficacia clínica empezó a vislumbrarse en trabajos preliminares (Newlands,
1996; Bower, 1997; Yung, 1999; Osoba, 2000; Osoba, 2000; Stupp, 2001; Stupp,
2002; Lanzetta, 2003), y fue confirmada en varios ensayos clínicos fase III. Así,
Yung (Yung, 2000) realizó un ensayo que incluía a 225 pacientes con diagnóstico
de glioblastoma en primera recidiva, obteniendo mayor tiempo hasta la siguiente
recaída (RR 0,68; IC: 0,51-0,90 p=0,008), si bien sin mejoría de la supervivencia
global, siendo los efectos adversos bajos (efectos severos hematológicos menores al
7%). Posteriormente se realizaron otros dos ensayos clínicos randomizados, aunque
no ciegos, en primera cirugía (Athanassiou, 2005; Stupp, 2005) que incluían 703
Introducción
25
pacientes con glioblastoma, que analizados conjuntamente (Hart, 2008), conseguían
aumentar la supervivencia con un RR de 0,84 (IC: 0,5-0,68 y p<0,001). Todo ello
sin tener un efecto negativo estadísticamente significativo sobre la calidad de vida, y
con una baja incidencia de efectos adversos precoces. Ello supone una mediana de
supervivencia estimada de 14 meses, con un incremento de 2 meses sobre los
pacientes que no reciben quimioterapia.
Figura 1.3. Curvas de supervivencia del ensayo clínico de Stupp (Stupp, 2005). Obtenida deStupp (Stupp, 2006). Puede observarse cómo la administración concomitante de temozolomida y
radioterapia aporta un beneficio en términos de supervivencia.
Los efectos adversos que se pueden derivar del tratamiento con temozolomida son
en general leves, del tipo fatiga, estreñimiento, insomnio, cefalea, pérdida de apetito,
reacciones alérgicas cutáneas, náuseas y vómitos. Los efectos más graves son las
toxicidades hematológicas grado III/IV (sobre todo trombocitopenia, pero también
neutropenia y en algunos casos anemia) que se encontraron entre el 5 – 14%. Por
ejemplo en el ensayo de Stupp (Stupp, 2005) 7% en la fase de temozolomida
concomitante y 14% en la fase de temozolomida adyuvante.
La mediana de supervivencia es similar a la que se ha expresado en los ensayos
clínicos con implantes de carmustina (Hart, 2008) y en el metaánalisis de la
quimioterapia con PCV (Glioma Meta-Analysis Trialists Group (GMT) 2002). La
Introducción
26
utilización de temozolomida en glioblastoma (Hart, 2008) se ha convertido en
práctica estándar y ha sido aprobada por el NICE (Instituto Nacional de
Excelencia Clínica del Reino Unido). No obstante, esta práctica se basa
exclusivamente en un único ensayo clínico randomizado (Stupp, 2005). Es preciso
recalcar que, no existe ninguna revisión sistemática completa ni meta-análisis en el
tema que evalúe completamente la base de evidencia para esta tendencia en la
práctica clínica.
Figura 1.4. Gráfica que muestra la diferencia en la supervivencia dependiendo si el promotor de MGMT se encuentra o no metilado. Obtenida de Stupp (Stupp, 2006)
Hegi (Hegi, 2005) completa los datos de Stupp (Stupp, 2005) haciendo referencia a
la susceptibilidad de algunos glioblastomas multiformes al tratamiento con
temozolomida dependiendo si el promotor de la MGMT se encontraba o no
metilado. Dicha enzima, también conocida como O6-metil guanin- metil transferasa
(o AGT), es una de las encargadas de reparar las uniones alquilo que producen la
temozolomida y otros agentes alquilantes. Por ello, si su promotor se encuentra
metilado, es decir, poco activo, es mucho menor el número de enzimas reparadoras
y mayor el efecto de los quimioterápicos. En ese trabajo demuestran que la
Introducción
27
presencia del promotor metilado se traduce, además, en mayor supervivencia. Otros
autores (Friedman, 1998; Silber, 1999; Esteller, 2000) demuestran que la
inactivación del gen reparador del ADN, O6-MGMT, por hipermetilación del
promotor, se asocia también a mejor respuesta al tratamiento con agentes alquilantes
(BCNU). Incluso, es posible que el estado de metilación del promotor del gen
tumoral pueda evaluarse mediante el ADN sérico. Spiegl-Kreinecker (Spiegl-
Kreinecker, 2010) considera que la determinación del estado de MGMT debería
realizarse mediante el análisis de la expresión de la proteína (Western blot), en vez
del análisis de la metilación del promotor (PCR-metilación específica), pues el
primero se correlaciona mejor tanto con la respuesta a la temozolomida como con la
supervivencia.
1.7.3.2. Esquema PCV
Consiste en la combinación de tres quimioterápicos descrita siguiendo la siguiente
pauta (M.R.C.B.T.P. 2001; Brandes, 2006):
- lomustina (CCNU) por vía oral administrándose 110 mg/m² el día 1
- procarbacina por vía oral administrándose 60 mg/m² los días 8 a 21
- vincristina por vía i.v. a dosis de 1,4 mg/m² los días 8 y 29 (máximo de 2 mg/m²)
El ciclo se repite cada 6 semanas.
La utilización de esta pauta se suele limitar a los astrocitomas,
oligodendrogliomas y oligoastrocitomas anaplásicos, basándose en los resultados
de varios trabajos (Levin, 1990; Prados, Scott, Curran, 1999; Prados, Scott, Sandler,
1999). No obstante, el mayor ensayo clínico randomizado (M.R.C.B.T.P. 2001), que
incluye 674 pacientes, no demostró la existencia de diferencias significativas entre
Introducción
28
el grupo de pacientes tratados con radioterapia solamente frente a otro grupo que
recibió radioterapia + PCV, poniendo en duda el beneficio del tratamiento
adyuvante con PCV para los astrocitomas de alto grado.
Con la generalización de la temozolomida, varios autores (Brandes, 2006; Stupp,
2007), si bien no demuestran mejoría en la supervivencia de pacientes con
astrocitoma anaplásico con este quimioterápico frente a PCV, prefieren
temozolomida por administrarse por vía oral y tener una mejor tolerancia (sólo 4-5%
de toxicidad hematológica frente a 37% en el grupo de PCV).
1.7.4. Quimioterapia intersticial. Implantes de carmustina
Teniendo en cuenta los siguientes factores:
- La eficacia de la quimioterapia sistémica como tratamiento de los astrocitomas
malignos es poco evidente como han demostrado los diferentes ensayos clínicos
realizados recogidos en forma de meta-análisis (Fine, 1993; Stewart 2002).
- La dificultad de los quimioterápicos administrados por vía sistémica en
atravesar la barrera hematoencefálica (BHE). De entre ellos los más
utilizados eran las nitrosureas y entre ellas la carmustina por su gran actividad
“in vitro” frente a los tumores gliales, pero su escasa vida media (unos 20
minutos) en sangre periférica hace difícil que lleguen a alcanzarse
concentraciones suficientes en el tumor para ser efectivas (Brem, 1991; Wang,
1999; Engelhard 2000; Westphal, 2003)
- La mayor parte de las recidivas de estos tumores cerebrales se producen
localmente, normalmente en los 2-3 cm. adyacentes a la resección del tumor
primario (Hochberg, 1980).
Introducción
29
Entonces, citando palabras textuales de Subach (Subach, 1999) “¿Por qué inyectar
sistémicamente una sustancia tóxica (quimioterápico) si puede colocarse
directamente en contacto con la lesión diana?”
Por ello, desde el punto de vista teórico, la vehiculización de estos quimioterápicos
(carmustina) en forma de implantes locales conseguiría:
- altas concentraciones en el lugar a actuar (Attenello, 2008)
- bajos o nulos efectos secundarios sistémicos, ya que la difusión del
quimioterápico a sangre periférica y a otros órganos es mínima (Attenello, 2008)
- iniciar la quimioterapia inmediatamente tras la resección quirúrgica, que es el
momento en el que la cantidad de células tumorales es menor y por lo tanto,
teóricamente, más efectiva.
Siguiendo este razonamiento, se han desarrollado los implantes de carmustina,
también llamados wafers (traducción directa del inglés sería “oblea” o “galleta”). Se
trata de una matriz reabsorbible de polifeprosan 20 (galleta poli anhidrida de
carboxifenoxi-propano/ácido sebácico ó PCPP-SA) que contiene carmustina
(BCNU) como quimioterápico activo (Westphal, 2003). El polifeprosan 20, en
contacto con el medio acuoso del cerebro, está diseñado para degradarse según una
cinética lineal liberando progresivamente las moléculas del quimioterápico, en este
caso carmustina (BCNU), aproximadamente en unas 3 semanas. La degradación de
la matriz es completa, sin dejar ningún tipo de residuo. Durante su degradación no
resulta tóxica para el cerebro donde va alojada (Leong, 1986), si bien se demostró
que los wafers producían una reacción inflamatoria celular y edema cerebral.
Más tarde, se evaluaron la difusión del quimioterápico en el cerebro (Fung, 1996;
Wang, 1999), la eficacia en animales de experimentación (Brem, 1994; Buahin,
Introducción
30
1995) y que la administración concomitante de radioterapia no añadía efectos
secundarios (Brem, 1994). Estudios posteriores fase I y II determinaron la eficacia
de estos implantes frente a placebo y que la concentración de carmustina al 3,85%
en los implantes era la más adecuada (Brem, 1991; Brem, Ewend, 1995).
Figura 1.5. Fotografía de los implantes de carmustina.
Brem publica en 1995 (Brem, Piantadosi, 1995) un ensayo clínico fase III
randomizado doble ciego en el que se incluyen 220 pacientes con glioblastoma
multiforme recidivado distribuyéndolos en dos grupos: uno con tratamiento con
implantes de carmustina y el otro con implantes de placebo, demostrándose un
aumento significativo en la mediana de supervivencia (7,2 meses frente a 5,4
meses).
Subach (Subach, 1999) en cambio, publica resultados menos positivos. En su
trabajo, se analizan 62 pacientes con gliomas de alto grado en recurrencia, de los
cuales 17 fueron tratados con wafers de carmustina y otros 45 pacientes provienen
de un control histórico. La supervivencia mediana de los pacientes tratados con
implantes de carmustina fue de 14 semanas tras la colocación de los implantes,
frente a las 50 semanas de los pacientes del grupo control. Además, los autores
encontraron que las complicaciones, entre las que destacaban infecciones de herida,
Introducción
31
fístulas de LCR, sepsis y edema cerebral maligno, eran desproporcionadamente altas
en el grupo de pacientes tratados con implantes de carmustina.
En 1997 Valtonen (Valtonen, 1997), utilizando los mismos implantes de carmustina
en pacientes con gliomas de nuevo diagnóstico, obtiene una mayor mediana de
supervivencia en el grupo de tratamiento (13,4 meses) respecto a placebo (9,2
meses).
Westphal en 2003 (Westphal, 2003) publica los resultados de un ensayo clínico
randomizado aleatorizado frente a placebo en el que se incluyen 240 pacientes. La
supervivencia es significativamente mayor en el grupo tratado con implantes de
carmustina (13,9 meses), frente al grupo placebo (11,6 meses). Los porcentajes de
supervivientes al año fueron del 59,2% (grupo implantes de carmustina) y 49,6% en
el grupo placebo. Así mismo, el tiempo hasta el deterioro (Karnofsky) también era
significativamente mayor en el grupo con wafer de carmustina frente al grupo
placebo. En la figura 1.6. se muestran las curvas de supervivencia.
Figura 1.6. Curvas de supervivencia del ensayo clínico de Westphal (Westphal, 2003). Se muestra la diferencia en cuanto a la supervivencia del grupo con implantes de carmustina frente al grupo
placebo.
Introducción
32
Las complicaciones en ambos grupos eran similares, si bien apreciaron mayor
número de fístulas de LCR en el grupo de pacientes con implantes de carmustina
frente al grupo con implantes de placebo. En un posterior trabajo, el mismo autor
publicó los resultados a largo plazo de dicho ensayo clínico confirmando las
conclusiones del trabajo inicial (Westphal, 2006).
Los efectos adversos descritos con la utilización de implantes de carmustina son
crisis epilépticas, edema cerebral, dificultad en la cicatrización de las heridas con
aparición de dehiscencias y necrosis, fístulas de LCR e infecciones (meningitis y
abscesos cerebrales).
1.8. Estado actual del tratamiento: Guías de práctica clínica
En el período de realización de este trabajo, tanto las principales guías de práctica
clínica: NICE (NHS) http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/TA121guidance.pdf y
National Comprehensive Cancer Network (Clinical Practice Guidelines in
Oncology) http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp. como
la revisión realizada por Olson (Olson, 2009), recomiendan para los gliomas de alto
grado: máxima resección quirúrgica con/sin colocación de implantes de
carmustina, seguido de radioterapia. En caso de no haber colocado implantes de
carmustina, se administrará temozolomida concomitante a dicha radioterapia y
posteriormente de manera adyuvante. En caso de haber colocado implantes de
carmustina, el tratamiento con temozolomida es optativo, si bien el añadir ambos
tratamientos de quimioterapia puede llevar a un aumento de la toxicidad o a
cambios radiológicos. En la figura 1.7. se muestra el esquema de tratamiento de
NCCN.
Introducción
33
Figura 1.7. Algoritmo de tratamiento recomendado por NCCN. Obtenido de http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp.
1.9. Implantes de carmustina frente a otros esquemas terapéuticos. Ausencia de
evidencia científica
En la bibliografía medica, sólo se han encontrado dos trabajos que tímidamente
intentan comparar el tratamiento con implantes de carmustina frente a otros
quimioterápicos. Por un lado, el ya citado trabajo de Subach (Subach, 1999) con
una validez escasa, debido a que el número de pacientes es limitado (62) y a que no
se trata de un ensayo randomizado. Por otro lado, Attenello (Attenello, 2008) que
realiza un estudio retrospectivo, comparando los pacientes intervenidos de gliomas
malignos con implantes de carmustina frente a los pacientes sin implantes. En este
trabajo se comparan entre ambos grupos, tanto las complicaciones postoperatorias,
como los factores pronósticos. Al no especificarse los tratamientos de quimioterapia
sistémica que reciben los pacientes en cada uno de los grupos, ni los datos de
Introducción
34
supervivencia de los pacientes sin implantes de carmustina, ni tampoco las
diferencias en cuanto a supervivencia entre los dos grupos, la comparación queda
incompleta.
Sin embargo, son varios los trabajos que se hacen eco de esta falta de evidencia
científica, como Engelhard (Engelhard 2000) que llama la atención sobre la
ausencia de estudios clínicos que comparen directamente la eficacia del uso de la
quimioterapia con BCNU en lecho quirúrgico, con otros quimioterápicos
administrados por vía sistémica. En cambio, sí que hay estudios en marcha que
valoran la eficacia de wafers de BCNU combinados con quimioterapia sistémica
(La Rocca 2006; Asher 2007; Affronti, 2009; La Rocca, 2009).
De igual manera, tampoco existen ensayos clínicos randomizados que comparen
temozolomida frente a otros quimioterápicos, como cita Stupp (Stupp, 2001): “La
temozolomida ha demostrado su actividad frente a gliomas de alto grado si bien no
se han realizado ensayos que los comparen frente a nitrosureas”.
Por el contrario, sí existen comparaciones entre los ensayos clínicos de Westphal
(Westphal, 2003) y Stupp (Stupp, 2005). Una de ellas la realiza Brandes (Brandes,
2007) que opina que el tratamiento con implantes de carmustina no tiene
demostrada su eficacia y es un paso en falso, mientras que preconiza el tratamiento
con temozolomida. Sin embargo, estas opiniones no se corroboran con la realización
de ningún tipo de estudio, ensayo con pacientes o meta-análisis. Otra de estas
comparaciones la publica Perry (Perry, 2007), llegando a la conclusión de que la
evidencia en relación a los implantes de carmustina es escasa, de que sólo hay
estudios que los comparan con placebo y que debería realizarse estudios
comparándolo con otros tratamientos sistémicos. Finalmente, dos revisiones
Cochrane realizadas por Hart inciden en este tema. Así, en la primera, se analiza la
Introducción
35
evidencia a favor de temozolomida y se pone de manifiesto la necesidad de una
comparación entre Gliadel y TMZ para valorar las diferencias entre los dos
fármacos, ya que los dos han demostrado supervivencias parecidas en pacientes con
características similares (Hart, 2008). En la segunda, se indica que son necesarios
estudios de Gliadel frente a Gliadel + TMZ (Hart, 2008).
Revisados los ensayos clínicos en marcha, tampoco se tiene constancia de que
existan comparaciones de tratamientos con quimioterapia frente a tratamiento con
implantes de carmustina.
Resumiendo, no se han encontrado ningún otro trabajo que compare la efectividad
de los implantes intersticiales de carmustina con ningún otro grupo de tratamiento
que no sea placebo. Se echa de menos la existencia de ensayos clínicos que lo
comparen con otros esquemas de tratamiento como el de Stupp (Stupp, 2005), que
ha demostrado ser efectivo y cuyo uso se encuentra bastante generalizado, o con el
tratamiento con carmustina por vía intravenosa, o con otros quimioterápicos
administrados de forma local (en el lecho tumoral) durante la resección quirúrgica.
Hipótesis
36
2. HIPÓTESIS
Hipótesis
37
La utilización de los implantes de carmustina en el tratamiento de los gliomas de
alto grado supone un cambio en el concepto de administrar quimioterapia. Esta
modalidad de tratamiento ha demostrado su validez en ensayos clínicos frente a
placebo, pero no ha sido comparada frente a otras modalidades de tratamiento
quimioterápico. Por otra parte, la evidencia respecto al comportamiento de esta
modalidad de tratamiento fuera de situaciones controladas, como son los ensayos
clínicos randomizados, es escasa.
Paralelamente, se ha demostrado la utilidad de otro agente quimioterápico, la
temozolomida administrada por vía oral, de forma concomitante a radioterapia y
adyuvante en 6 ciclos. Este segundo tratamiento se ha estandarizado como
tratamiento habitual para este tipo de tumor tanto a nivel mundial como en el
Hospital de Cruces.
Ante un nuevo tratamiento el médico se plantea algunos interrogantes: ¿se tolera
mejor? ¿es más eficaz?
Por ello la hipótesis nula pretende responder a estas dos preguntas, y se enuncia de
la siguiente manera:
- No existen diferencias en cuanto a tolerancia entre el tratamiento con implantes
de carmustina y el tratamiento sin implantes.
- No existen diferencias en cuanto a eficacia entre el tratamiento con implantes de
carmustina y el tratamiento sin implantes.
Objetivos
38
3. OBJETIVOS
Objetivos
39
Para confirmar o rechazar la hipótesis nula se plantean los siguientes objetivos:
I. Determinar la homogeneidad y comparabilidad de los grupos
seleccionados en cuanto a los principales factores pronósticos.
II. Valorar la tolerancia a los dos tipos de tratamiento considerados. Para ello
se analiza las diferencias entre los grupos en cuanto a las complicaciones
postquirúrgicas y la toxicidad en las fases de radioterapia y quimioterapia de
primera línea.
III. Examinar las diferencias en el grado de resección entre los grupos
analizados y su influencia en el pronóstico.
IV. Analizar si existen diferencias entre los grupos durante las fases de
tratamiento con radioterapia y tratamiento en el momento de progresión
que pudieran sesgar los resultados.
V. Comparar la eficacia de los dos tratamientos considerados.
VI. Analizar la influencia en la supervivencia tanto de los factores pronósticos,
como de las complicaciones postquirúrgicas, de los procedimientos en la
fase de radioterapia, de los tratamientos quimioterapicos de primera y
segunda línea, así como de la resección quirúrgica en el momento de la
recidiva.
Material y métodos
40
4. MATERIAL Y MÉTODOS
Material y métodos
41
Este estudio ha recibido la aprobación del Comité Ético de Investigación Clínica
del Hospital de Cruces, y se adapta a los requerimientos exigidos por dicho comité
(códigos CEIC E09/14 y E09/32).
4.1. Bases de datos y esquemas de tratamiento
En el Hospital de Cruces y tras el trabajo del Dr. Pomposo (Pomposo 2000), se
incluyen en una base de datos (Microsoft Access para Windows XP), de manera
prospectiva, todos aquellos pacientes con diagnóstico de tumor glial (astrocitomas,
ependimomas, oligodendrogliomas, oligoastrocitomas, gliosarcomas y
xantoastrocitomas). En todos los casos el diagnóstico se realiza mediante
confirmación anatomo-patológica de muestras obtenidas mediante craneotomía,
biopsias realizadas por métodos estereotácticos o de neuronavegación, y en unos
pocos casos postmortem (autopsia). Los datos del seguimiento clínico se van
incorporando a dicha base de datos. Dicha herramienta informática contiene datos
de pacientes desde el 01/01/00, siendo en la actualidad 428 los pacientes registrados.
En una segunda base de datos, que incluye muchas más variables que en la base de
datos general, se registran sólo los pacientes con gliomas de alto grado intervenidos
mediante craneotomía a partir del 4/11/2003 (fecha de colocación del primer
implante de carmustina en el Hospital de Cruces).
En estos últimos 10 años, en el citado hospital, han coexistido tres tipos de
tratamiento quimioterápico para los gliomas de alto grado. En los primeros años,
tras la resección tumoral, se administraban 3 ciclos de BCNU y posteriormente
radioterapia. Más tarde, se introdujo el tratamiento con temozolomida siguiendo el
protocolo descrito por Stupp (Stupp, 2005), primero como uso compasivo (antes
Material y métodos
42
del año 2005) y posteriormente siguiendo ficha técnica (a partir del año 2005).
Finalmente, desde noviembre de 2003, en pacientes con gliomas de alto grado
recidivado y, desde marzo de 2005 en primera cirugía, se dispone de los implantes
de carmustina para colocación en el lecho tumoral.
En el período preoperatorio, mientras se realizan los estudios analíticos y de
neuroimagen, los pacientes reciben dexametasona a dosis de 4 mg/8 horas, a no ser
que por enfermedades concomitantes (diabetes, alergia o intolerancia, miopatía
esteroidea) o por criterios de neuroimagen, no fuese conveniente administrar dichas
dosis. Posteriormente son intervenidos quirúrgicamente en el Hospital de Cruces
por el mismo equipo de neurocirujanos, con la idea de colocar implantes de
carmustina a todos los enfermos en los que se confirme la existencia de glioma de
alto grado en la anatomía patológica intraoperatoria. Las principales razones para
que no se coloquen son:
- la no evidencia de glioma de alto grado en la biopsia intraoperatoria,
- la no disponibilidad de los implantes de carmustina por no sospechar
preoperatoriamente glioma de alto grado,
- la apertura del sistema ventricular.
Tras el tratamiento quirúrgico, el protocolo intención de tratar de este trabajo
continúa con el tratamiento de radioterapia. Se administra una dosis total de 60 Gy
a un volumen planificado (PTV), consistente en el volumen clínico de tratamiento
(CTV) más 1 cm. alrededor, para conseguir con ello un buen recubrimiento del
CTV. El volumen clínico de tratamiento (CTV) se define como el volumen de la
lesión captante de contraste en la RM previa a la cirugía (también denominado GTV
o volumen de tratamiento bruto) más un margen de 2-3 cm. alrededor (Laperriere,
2002). La dosis total se reparte en dos fases. En la primera, se administran 40-50 Gy
Material y métodos
43
sobre el PTV, y en la segunda se sobreimpresiona con 20-10 Gy el resto tumoral (si
lo hay), o el lecho quirúrgico si la resección ha sido completa. El fraccionamiento
diario es de 2 Gy y, por lo tanto, se administran un total de 30 sesiones, de manera
similar a como se realiza en la mayoría de los protocolos (Walker, 1979; Westphal,
2003; Stupp, 2005; Stummer, 2006).
Tras la radioterapia se puede administrar cualquier tipo de quimioterapia, si bien
desde el año 2004 el fármaco más utilizado es la TMZ y la manera de prescribirlo es
siguiendo el protocolo de Stupp (Stupp, 2005) como se muestra en la figura 4.1.
Figura 4.1. Esquema de tratamiento del protocolo de Stupp (Stupp, 2005). Obtenido de Stupp (Stupp, 2006)
En alguna ocasión, los pacientes con tumores grado III son tratados siguiendo el
esquema PCV (M.R.C.B.T.P. 2001; Brandes, 2006) y que ya se ha descrito en el
apartado 1.7.3.2.
En el momento de la recurrencia tumoral, puede aplicarse cualquier modalidad de
tratamiento: reintervención quirúrgica con o sin colocación de implantes de
carmustina, quimioterapia con temozolomida, BCNU, irinotecan u otros.
Material y métodos
44
En fase de progresión de la enfermedad y, considerados en situación paliativa, los
enfermos son atendidos en su domicilio, bien con apoyo del médico de familia, o
bien del Servicio de Hospitalización a Domicilio o ingresan en centros de cuidados
paliativos.
4.2. Selección de pacientes y asignación a los grupos
4.2.1. Criterios de selección.
Del total de los pacientes de las citadas bases de datos se seleccionan aquellos
pacientes que cumplen los siguientes criterios:
• Temporal: intervenidos entre el 01/01/2004 y el 31/12/2008.
• Anatomo-patológico: sólo pacientes con confirmación anatomo-patológica
de tumor de alto grado de la OMS, es decir grado III (engloba los
astrocitomas anaplásicos, oligodendrogliomas anaplásicos y
oligoastrocitomas anaplásicos) y grado IV (incluye glioblastoma multiforme
y gliosarcoma).
• Modalidad de tratamiento quirúrgico: incluyéndose sólo aquellos
pacientes tratados mediante craneotomía y resección tumoral. Descartándose,
por lo tanto, todos aquellos cuyo diagnóstico ha sido obtenido mediante
biopsia estereotáctica/neuronavegación o mediante autopsia.
• Características de la lesión: lesiones supratentoriales únicas, unilaterales,
captantes de contraste y que en los estudios radiológicos son consideradas
susceptibles de resección por lo menos subtotal.
• Edad: entre 18 y 80 años
• Situación funcional: buen estado general previo a la cirugía (Karnofsky ≥
70).
Material y métodos
45
• Antecedentes personales: sin patologías concomitantes graves que
contraindiquen el tratamiento quirúrgico.
• Seguimiento: El seguimiento mínimo es de 12 meses desde la selección del
último paciente.
Se excluye a todos aquellos pacientes con:
- Cirugía citorreductiva previa.
- Enfermedad multifocal (más de una lesión captante de contraste).
- Radioterapia cerebral previa.
- Hipersensibilidad conocida a las nitrosureas.
- Anomalías analíticas clínicamente significativas.
- Tumores en la línea media, ganglios basales, cerebelo o tronco del encéfalo.
- Lesiones que no captan contraste y que sugieren gliomas de bajo grado.
4.2.2. Asignación a cada uno de los grupos
Si durante la intervención quirúrgica los pacientes reciben implantes de carmustina,
se asignan al grupo implantes de carmustina (o grupo Gliadel), mientras que todos
aquellos a los que no se les coloca intraoperatoriamente dicho quimioterápico en
lecho tumoral constituyen el grupo sin implantes de carmustina (o No Gliadel).
4.2.3. Comparabilidad de los grupos. Factores pronósticos
Tal y como se ha indicado previamente, múltiples estudios publicados han
demostrado el valor pronóstico de diferentes factores. Por ello, dado que en este
estudio los grupos no se obtienen de una randomización sino de una selección, debe
determinarse previamente si los grupos de estudio están balanceados en cuanto a
Material y métodos
46
estos factores pronósticos, y descartar que no se haya incurrido en sesgos de
selección. A continuación, se describe cada uno de ellos enumerando sus
características.
4.2.3.1. Edad
Definida como la edad del paciente (en años) el día de la intervención quirúrgica.
Se obtienen de esta variable estadísticos descriptivos como la media y la mediana.
Se comparan las medias de edad de cada uno de los grupos utilizando el test de t-
student. Para determinar la influencia en la supervivencia se utiliza esta variable
estratificada en tres puntos diferentes de corte 50, 55 y 60 años y se analiza
mediante las curvas de Kaplan-Meier (Log-Rank). Finalmente se utiliza la variable
“edad” con todos sus valores para el análisis de riesgos proporcionales de Cox.
4.2.3.2. Karnofsky
El índice de Karnofsky (Karnofsky DA 1948; Karnofsky DA 1949) es una
puntuación que se asigna a cada paciente para categorizar su situación funcional.
Tiene una puntuación entre 0 y 100, siendo 0 puntos cuando el paciente se encuentra
fallecido y 100 puntos cuando no tiene ninguna evidencia de enfermedad. En la
tabla 2 se detallan el resto de las puntuaciones.
Material y métodos
47
Características Puntuación Estrato
Normal, sin quejas, faltan indicios de enfermedad
100
Llevar a cabo una actividad normal con signos o síntomas leves
90
Actividad normal con esfuerzo. Algunos signos o síntomas morbosos
80
Capaz de trabajo y actividad normales, sin necesidad de cuidados especiales
Capaz de cuidarse, incapaz de actividad normal o trabajo activo
70
Requiere atención ocasional, pero es capaz de satisfacer la mayoría de sus necesidades
60
Necesita ayuda importante y asistencia médica frecuente
50
No apto para el trabajo. Capaz de vivir en casa, satisfacer la mayoría de sus necesidades. Necesita una ayuda de importancia variable
Incapaz, necesita ayuda y asistencia especiales
40
Totalmente incapaz, necesita hospitalización y tratamiento de soporte activo
30
Gravemente enfermo. Tratamiento activo necesario
20
Moribundo, irreversible 10
Incapaz de satisfacer sus necesidades, necesita asistencia equivalente a la de un hospital. La enfermedad puede agravarse rápidamente.
Muerto 0 Muerto
Tabla 2. Escala de Karnofsky (4.1)
En este caso, se ha considerado el Karnofsky del paciente el día previo a la cirugía.
Es preciso mencionar que todos los pacientes tienen un Karnofsky ≥70 pues se trata
de un criterio de selección de los pacientes en este estudio. Los índices de
Karnofsky de todos los pacientes han sido asignados por la misma persona para
evitar subjetividades y variabilidad interobservador. Se ha utilizado la U-Mann-
Whitney para descartar diferencias entre los dos grupos de tratamiento. Se ha
utilizado como variable categórica tanto para los análisis de supervivencia como
para el análisis de riesgos proporcionales de Cox.
Material y métodos
48
4.2.3.3. Anatomía patológica. Grado histológico
En esta variable se describen los diferentes tipos de diagnóstico anatomo-patológico
(glioblastoma multiforme, gliosarcoma, astrocitoma anaplásico, oligodendroglioma
anaplásico y oligoastrocitoma anaplásico). Para los posteriores análisis estadísticos,
esta variable ha sido recodificada considerando el grado de la OMS de cada una de
las anatomías patológicas, siendo “grado IV” los glioblastomas multiformes y
gliosarcomas; y “grado III” los astrocitomas anaplásicos, oligodendrogliomas
anaplásicos y oligoastrocitomas anaplásicos.
Los grados histológicos así definidos se han comparado mediante Chi-cuadrado,
como factor en las curvas de Kaplan-Meier (Log-Rank) y en el análisis de riesgos
proporcionales de Cox.
4.2.3.4. Clases RPA
El análisis de particionamiento recursivo (RPA) es una técnica de clasificación, que
puede aplicarse al análisis de grandes bases de datos, para descubrir relaciones
ocultas entre las variables y para definir subgrupos con diferencias estadísticamente
significativas entre ellos. Está especialmente indicado en escenarios donde las
técnicas estadísticas clásicas (Ej.: regresión) no pueden establecer predicciones
adecuadas, si existen datos ausentes, o si la relación entre las variables es compleja o
difícil de interpretar. Se viene utilizando en oncología en los últimos años, siendo el
estudio del RTOG para la clasificación del glioma maligno una de sus primeros
ejemplos (Curran, 1993). El resultado del RPA es un diagrama en árbol (árbol de
decisión), en el cual los datos se organizan mediante particiones (splits) en nodos a
lo largo de las ramas. Los datos similares se localizan en el mismo nodo, mientras
Material y métodos
49
que los datos sin relación ocupan nodos diferentes. Para calcularlo, en cada paso se
determina para cada variable independiente “x” un valor de corte, que divide de
forma óptima el grupo en dos subgrupos y selecciona la variable que mejor ajuste el
valor del criterio de partición. Se evalúan todas las variables independientes
analizando cada valor de corte posible. En el paso sucesivo se toman los subgrupos
y se repite la operación para cada uno de ellos, hasta que no se puede realizar una
partición sucesiva, bien porque el subgrupo contiene una sola clase de individuos, o
bien porque es demasiado pequeña para ofrecer una subdivisión con valor
estadístico. Posteriormente, es necesario calcular la bondad de ajuste y realizar una
validación externa (Polo-Rubio 2007).
En este caso, se han considerado las clases RPA según la definición original de
Curran (Curran, 1993) que se resume en la tabla 3. Estas clases así definidas han
demostrado su validez y utilidad en varios trabajos (Sarkaria, 1995; Scott, 1998;
Videtic, 1999; Videtic, 2001; Lamborn, 2004). No se han elegido definiciones más
actuales (Mirimanoff, 2006; Pichlmeier, 2008) dado que no consideran las clases I y
II pues, a diferencia del presente estudio, sólo tienen pacientes con glioblastoma
multiforme. En el anexo se incluye el diagrama en árbol de los gliomas de alto
grado.
Para valorar si existen diferencias entre los dos grupos se utiliza Chi cuadrado y U-
Mann-Whitney. Se analiza la influencia de las clases RPA en la supervivencia
mediante las curvas de Kaplan-Meier (Log-Rank) y el análisis de riesgos
proporcionales de Cox.
Material y métodos
50
Clase Características Mediana superv. (meses)
Superv. 1-año
Superv. 2-años
I Edad <50 a, AA; estado mental normal 59 76%
II Edad ≥50 a, KPS 70-100, AA, síntomas> 3 m.
37 68%
III Edad <50 a, AA, estado mental anormal ó Edad <50 a, GBM, KPS 90-100
18 70% 35%
IV
Edad <50 a, GBM, KPS <90 ó Edad ≥50 a, KPS 70-100, AA, síntomas≤ 3 m. ó Edad ≥50 a, KPS 70-100, GBM, resección quirúrgica, capaz de trabajar
11 45% 15%
V
Edad ≥50 a, KPS 70-100, GBM, resección quirúrgica, incapaz de trabajar ó Edad ≥50 a, KPS 70-100, GBM, sólo biopsia, dosis RxT > 54.4 Gy ó Edad ≥50 a, KPS <70, estado mental normal
9 30% 6%
VI
Edad ≥50 a, KPS 70-100, GBM, sólo biopsia, dosis RxT ≤ 54.4 Gy ó Edad ≥50 a, KPS <70, estado mental anormal
5 20% 4%
Tabla 3. Descripción de las clases RPA (4.2).
4.3. Grado de resección
Se determina la extensión de la resección quirúrgica del tumor realizando un TAC
craneal con contraste antes de las 72 horas postoperatorias. En unos pocos
pacientes éste se realizó sin contraste y en algún caso no se realizó, por lo que se
hizo una estimación del grado de resección, basándonos en la impresión del
neurocirujano reflejada en el protocolo quirúrgico. Los volúmenes tumorales, tanto
preoperatorio como postoperatorio, fueron calculados mediante la fórmula axbxc / 2
descrita para determinar el volumen de los hematomas intraparenquimatosos
(Kothari, 1996). En la figura 4.2. se aprecian dos ejemplos del método utilizado para
calcular el volumen tumoral.
Material y métodos
51
Figura 4.2. Ejemplos que muestran el método utilizado para la medición del volumen tumoral
En los pocos pacientes a los que no se había realizado TAC craneal preoperatorio, el
volumen tumoral inicial se calculó en las secuencias con gadolinio de la RM
preoperatoria. Esta variable se distribuye en las siguientes categorías:
- “Resección total”: cuando no existen captaciones patológicas de contraste ni otras
evidencias que sugieran resto tumoral en el TAC postoperatorio.
- “Resección subtotal”: cuando el volumen tumoral residual en el TAC de control
es inferior al 10% del volumen tumoral calculado en el TAC preoperatorio.
- “Resección parcial o biopsia”: si el volumen tumoral residual en el TAC
postoperatorio es superior al 10% del volumen tumoral calculado en el TAC
preoperatorio.
Grado de resección Volumen tumoral residual
TAC postop. Impresión del neurocirujano
en protocolo quirúrgico
Total 0% Extirpación total
Subtotal < 10% Extirpación subtotal
Parcial o biopsia > 10% Extirpación parcial o biopsia
Tabla 4. Determinación del grado de resección (4.3)
Material y métodos
52
4.4. Complicaciones quirúrgicas.
En este epígrafe pasamos a describir las definiciones utilizadas para considerar cada
una de las complicaciones quirúrgicas.
4.4.1. Deterioro Neurológico
Consideramos que hay deterioro neurológico cuando aparece un déficit neurológico
que no se apreciaba en la exploración preoperatoria (hemiparesia, alteración pares
craneales, afasia, hemianopsia…), siempre y cuando pueda objetivarse en una
exploración neurológica habitual, o cuando se produce un descenso de 20 puntos en
la escala de Karnofsky, siempre que cualquiera de ellos permanezca durante más de
24 horas y que no se deban a un estado postcrítico o crisis convulsiva.
La variable recibe los valores “Sí / No”. Se ha utilizado para determinar diferencias
en cuanto a seguridad entre los dos grupos de tratamiento haciendo el contraste
mediante Chi cuadrado. También se han utilizado las curvas de Kaplan-Meier (Log-
Rank) para determinar el impacto de esta variable en cuanto a la supervivencia.
4.4.2. Edema cerebral
Para medir el edema cerebral se han utilizado dos parámetros:
- Aumento del edema cerebral respecto a TAC (o RM) preoperatorio, definido éste
como el área hipodensa (hipointensa / hiperintensa) alrededor de la lesión. Esta
variable se categoriza en: “Sí aumenta / No aumenta”.
- Desplazamiento de línea media: Para medir este desplazamiento, se traza una
línea recta sobre el TAC (o RM) craneal cuyo origen es la inserción de la hoz en el
hueso frontal y el final el mismo punto del hueso occipital. Perpendicular a ella y a
la altura de los agujeros de Monro, se traza otra línea que llega hasta el septum
Material y métodos
53
pellucidum, midiéndose la longitud (en mm.) de esta línea en la imagen del TAC
preoperatorio y en la imagen correspondiente del TAC postoperatorio. En la figura
4.3. se observa un ejemplo de cómo se calcula el desplazamiento de línea media.
Las variaciones se tratan como variables cuantitativas siendo positivas cuando el
desplazamiento es mayor en el postoperatorio respecto a preoperatorio y negativas
cuando es menor que en el preoperatorio.
Figura 4.3. Ejemplos que muestran el método utilizado para la medición del desplazamiento de línea
media
La variable resultante de los dos conceptos anteriores recibe el valor “Sí aumenta”
cuando, o bien aumenta el área de edema cerebral, o bien aumenta el
desplazamiento de línea media, u ocurren ambas posibilidades a la vez. Por
contraposición, recibe el valor “No aumenta” en el resto de situaciones. Se
contrasta la diferencia entre las frecuencias de los dos grupos analizados utilizando
la prueba de Chi cuadrado. También se analiza la influencia de este parámetro en
cuanto a la supervivencia en las curvas de Kaplan-Meier (Log-Rank) y en el análisis
de riesgos proporcionales de Cox.
Material y métodos
54
4.4.3. Hemorragia intracraneales y/o lecho quirúrgico
Se ha considerado como tal la presencia de sangre (hiperdensidad) en el TAC
postoperatorio, bien localizada en el lecho tumoral, o bien intraparenquimatosa a
distancia del lugar de la intervención quirúrgica. En ocasiones, esta hemorragia
condiciona deterioro neurológico añadido (correspondiendo al grado 4 en los
National Cancer Institute Common Toxicity Criteria version 2.0
http://ctep.cancer.gov/reporting/ctc.html y
http://www.eortc.be/Services/Doc/ctc/default.htm, siendo hallazgo casual en algunas
circunstancias (correspondiendo al grado 3 de los mismos criterios).
La variable toma los valores “Sí / No” y se ha utilizado la prueba exacta de Fisher
para determinar diferencias entre los grupos y las curvas de Kaplan-Meier (Log-
Rank) para analizar su influencia en la supervivencia.
4.4.4. Hemorragia extraaxiales (epidurales y subdurales).
Se ha definido esta variable como la presencia de sangre (hiperdensidad) en el
TAC postoperatorio, localizada bien en el espacio epidural o bien en el espacio
subdural. Al igual que las variables precedentes, en ocasiones, esta hemorragia
extraaxial condiciona deterioro neurológico añadido (correspondiendo al grado 4 en
los National Cancer Institute Common Toxicity Criteria version 2.0), o siendo
hallazgo casual (correspondiendo al grado 3 de los mismos criterios) en el resto de
los pacientes.
La variable toma los valores “Sí / No” y se ha utilizado la prueba de Chi-cuadrado
para determinar diferencias entre los grupos y las curvas de Kaplan-Meier (Log-
Rank) para analizar su influencia en la supervivencia.
Material y métodos
55
4.4.5. Infecciones
Para su definición se han utilizado los criterios del CDC/NHSN (Centers for Disease
Control and Prevention / National Healthcare Safety Network (Horan, 2008)
http://www.cdc.gov/ncidod/dhqp/hai.html). Según estos criterios, el período
postoperatorio se extiende hasta los 30 días tras la intervención quirúrgica. En el
presente trabajo, este período ha sido ampliado a todo el tiempo de seguimiento
tras la intervención quirúrgica. Por ello, si en todo ese tiempo tras la cirugía se
considera:
- Meningitis o ventriculitis cuando cumple los siguientes criterios:
- cultivo positivo de LCR
- por lo menos uno de los siguientes signos o síntomas sin otra causa
reconocida: fiebre (>38º C), cefalea, rigidez de nuca, signos meníngeos,
afectación de pares craneales o irritabilidad y
- por lo menos uno de los siguientes:
o aumento de células de la serie blanca, proteínas elevadas y/o
disminución de la glucosa en LCR
o evidencia de microorganismos en la tinción de Gram del LCR
o hemocultivo positivo
o test de antígenos positivos en LCR, sangre u orina
o títulos diagnósticos de anticuerpos específicos (IgM) o aumento en 4
veces de anticuerpos (IgG) para el patógeno.
- Infección intracraneal (Absceso e infecciones epidural o subdural)
- El paciente presenta cultivo positivo de tejido cerebral o duramadre.
Material y métodos
56
- Tiene un absceso o evidencia de infección intracraneal durante un examen
histológico o intervención quirúrgica.
- El paciente tiene 2 de los siguientes signos o síntomas sin ninguna otra causa
reconocida: fiebre (>38º C), signos de focalidad neurológica, nivel de
conciencia fluctuante o confusión y al menos uno de los siguientes:
o Evidencia de microorganismos, observados mediante examen
microscópico de cerebro o tejido proveniente de absceso obtenidos
mediante aspiración con aguja o biopsia durante una intervención
quirúrgica o autopsia.
o Determinación positiva para antígenos en sangre u orina.
o Evidencia radiológica de infección.
o Títulos diagnósticos de anticuerpos específicos (IgM) o aumento en 4
veces de anticuerpos (IgG) para el patógeno.
- Infecciones de herida quirúrgica:
SUPERFICIAL: la que afecta sólo a la piel y al tejido celular subcutáneo de la
incisión, y además aparece alguno de los siguientes:
- drenaje purulento por la herida
- cultivo positivo del tejido o fluido que sale por la herida superficial
- alguno de los siguientes síntomas: dolor o tensión, edema localizado, calor o
rubor, y si se abre la herida deliberadamente, el cultivo es positivo o no se
cultiva
- diagnóstico de infección de herida quirúrgica superficial realizado por el
cirujano o el médico responsable.
PROFUNDA: la que afecta a los tejidos profundos (fascia y capas musculares) de la
incisión, y además aparece alguno de los siguientes:
Material y métodos
57
- drenaje purulento desde tejidos profundos (pero no del órgano)
- herida profunda que se abre espontáneamente o se abre deliberadamente por
el cirujano y el cultivo es positivo o no se cultiva, cuando el paciente
presenta al menos uno de los siguientes síntomas: fiebre (>38º C), dolor
localizado o tensión.
- Se encuentra un absceso u otra evidencia de infección que afecta a la herida
profunda, durante la inspección directa, la reintervención, o mediante
examen histológico o radiológico.
- diagnóstico de herida quirúrgica profunda infectada realizado por el cirujano
o el médico responsable.
La variable infección está categorizada en dos valores “Sí / No” y se ha utilizado la
prueba exacta de Fisher para determinar diferencias entre los grupos y las curvas de
Kaplan-Meier (Log-Rank) para analizar su influencia en la supervivencia.
4.4.6. Fístulas y/o colecciones subcutáneas de LCR
Definida la primera como salida de sustancia compatible con líquido
cefalorraquídeo a través de la herida quirúrgica, o a través de la nariz o del oído.
En cuanto a la segunda, se considera como tal, al acúmulo de contenido compatible
con líquido cefalorraquídeo que se almacena en el tejido subcutáneo. En la literatura
consultada, algunos autores definen este último concepto como alteraciones en la
cicatrización.
La variable toma los valores “Sí / No” y se ha utilizado la prueba exacta de Fisher
para determinar diferencias entre los grupos y las curvas de Kaplan-Meier (Log-
Rank) para analizar su influencia en la supervivencia.
Material y métodos
58
4.4.7. Reintervención para la solución de complicaciones
En un sentido amplio, hemos considerado en esta variable a todas aquellas
reintervenciones practicadas a los pacientes previamente intervenidos para la
extirpación de un glioma de alto grado, exceptuando aquellas en las que se ha
planteado una nueva resección quirúrgica, como parte del tratamiento para mejorar
su calidad de vida o su supervivencia. Están incluidas las colocaciones de drenajes
ventriculares externos por HTIC, limpiezas de herida quirúrgica tanto superficial
como profunda, implantes de derivaciones V-P por hidrocefalia o fístulas de LCR y
evacuaciones de hemorragias intracraneales. La variable fue recogida con las
siguientes categorías predefinidas: “Ninguna / Una / Varias” y analizada para
determinar diferencias entre los dos grupos mediante Chi-cuadrado. Tanto para las
curvas de Kaplan-Meier (Log-Rank), como para el análisis de riesgos
proporcionales de Cox, se recodificó en “No reintervención / Sí reintervención”.
4.4.8. Mortalidad postquirúrgica.
La que acontece en los 30 días siguientes a la intervención quirúrgica, normalmente
relacionada con eventos que suceden en relación a dicho procedimiento, pero que
incluyen otros eventos graves sin relación con la cirugía como causa de mortalidad.
Se obtuvo como combinación de dos variables: primero se determinaron los
pacientes fallecidos y, de entre ellos, aquellos cuya supervivencia era inferior a 30
días. Toma los valores “Sí / No” y se ha utilizado la prueba exacta de Fisher para
determinar diferencias entre los grupos.
Material y métodos
59
4.4.9. Tiempo de ingreso
Esta variable se ha utilizado como indicador indirecto de las complicaciones y/o
mayor dificultad del manejo terapéutico de los pacientes entre los dos grupos sujetos
a comparación. Si el tratamiento con implantes de carmustina supone una mayor
complejidad en cuanto al manejo, o tras el mismo surgen más complicaciones, eso
se debe reflejar en un aumento de la estancia media de los pacientes. Dicha variable
se ha considerado en días, desglosándose en:
Días de ingreso en unidad de críticos: suele traducir complicaciones graves.
Días de ingreso en planta de hospitalización: refleja complicaciones más leves.
Días de ingreso totales: refleja la estancia total.
4.5. Tratamiento con radioterapia
4.5.1. Recibir radioterapia (o iniciar el tratamiento con radioterapia)
Esta variable codificada como “Sí / No”, considera a todos los pacientes que han
recibido cualquier dosis de radioterapia (aunque sean sólo 2 Gy). Se utiliza la
prueba de Chi-cuadrado para determinar la existencia de diferencias entre los
grupos. Se ha utilizado además las curvas de Kaplan-Meier (Log-Rank) y el análisis
de riesgos proporcionales de Cox para valorar su influencia en la supervivencia.
4.5.2. Descripción de las dosis de radioterapia
Se realiza una tabla con las dosis de radioterapia medidas en Gy estratificadas en los
siguientes intervalos: “No RxT (0 Gy) / 2-49 Gy / ≥ 50 Gy”. Con la variable así
estratificada, se han analizado si existen diferencias entre los grupos (Chi-cuadrado).
Para determinar su influencia en cuanto a la supervivencia mediante curvas de
Kaplan-Meier (Log-Rank) se ha estratificado en “2-49 Gy / ≥ 50 Gy”.
Material y métodos
60
4.5.3. Tiempo (días) hasta inicio de radioterapia
Considerado desde el día de la intervención quirúrgica hasta el día de la primera
sesión de radioterapia y se cuantifica en días. Se obtiene este parámetro para
descartar la existencia de factores de confusión entre ambos grupos, es decir, que el
retraso en el inicio de la radioterapia, condicione diferencias en cuanto al pronóstico,
como ya ha sido demostrado por Do (Do, 2000). La comparación entre los grupos se
ha realizado mediante t-student (comparación de medias). Para la realización de las
curvas de Kaplan-Meier (Log-Rank), la variable se ha recodificado en los siguientes
intervalos: “<1 mes; 1 – 1,5 meses; 1,5 – 2 meses; > 2 meses”.
4.5.4. Pacientes que completan el tratamiento con radioterapia
Se considera completo cuando el paciente ha recibido más de 50 Gy. De la misma
manera que la variable anterior, toma los valores “Sí / No”, y se ha calculado con
ella el porcentaje de cada grupo. Posteriormente, se ha utilizado el test exacto de
Fisher para determinar si existen diferencias entre los dos grupos.
4.5.5. Duración (días) tratamiento con radioterapia
Para valorar si existen diferencias entre los grupos en cuanto a la duración del
tratamiento con radioterapia, se calculan los días de tratamiento, restando la fecha
de fin de tratamiento menos la de inicio del tratamiento y se aplica el test de t-
student para comparación de medias. Para valorar la influencia de esta variable en la
supervivencia, se estratifica en los siguientes valores: “<42 días / 43 -50 días /
> 50 días” y se analiza mediante las curvas de Kaplan-Meier (Log-Rank).
Material y métodos
61
4.5.6. Toxicidad del tratamiento radioterápico
Para determinar la toxicidad del tratamiento con radioterapia se ha empleado la
clasificación realizada por el RTOG/EORTC para las toxicidades agudas (Cox,
1995). Estas toxicidades se han dividido en cutáneas y neurológicas y se describen
en la tabla 5:
Toxicidad Cutánea Neurológica
Grado 0 No toxicidad No toxicidad
Grado I
Eritema folicular débil. Depilación. Descamación seca. Disminución de la sudoración.
Buen estado funcional, con alteraciones neurológicas poco importantes, que no precisan tratamiento médico. Capaz de trabajar.
Grado II
Eritema tenso y brillante. Descamación parcheada y húmeda. Edema moderado.
Hallazgos neurológicos que pueden requerir cuidados asistenciales ambulatorios. Precisan tratamiento con corticoides. Puede requerir fármacos anticonvulsivantes
Grado III
Descamación húmeda cofluyente, excluyendo la de los pliegues cutáneos. Edema con fóvea.
Clínica neurológica que requiere hospitalización para un tratamiento inicial.
Grado IV Ulceración. Necrosis. Hemorragia.
Trastornos neurológicos severos como parálisis, coma, > 3 convulsiones semanales a pesar de la medicación. Requiere hospitalización
Tabla 5. Clasificación de las toxicidades Cutánea y Neurológica a radioterapia (4.4)
Las comparaciones entre los dos grupos se han realizado mediante el test de Chi-
cuadrado.
4.5.7. Interrupciones del tratamiento con radioterapia
Se consideran interrupción cuando el tratamiento con radioterapia dura más de 50
días. Se han evaluado las diferencias entre los dos grupos utilizando la prueba
exacta de Fisher.
Material y métodos
62
4.5.8. Suspensiones del tratamiento con radioterapia
Con este nombre de variable se ha denominado a aquellos pacientes que, habiendo
iniciado las sesiones de radioterapia, no han alcanzado la dosis de 50 Gy.
También, en este caso, se ha utilizado la prueba exacta de Fisher para analizar si
existen diferencias entre los dos grupos.
4.5.9. Tratamiento con temozolomida concomitante a radioterapia
Considerados como tales aquellos enfermos que, durante el tratamiento con
radioterapia, reciben alguna dosis de temozolomida. Se incluyen también aquellos
pacientes que, bien por toxicidad o por alguna otra razón, no reciben la dosis total.
A la variable se le asignan como posibles valores “Sí / No”. Dado que en el grupo
de pacientes a los que se coloca intraoperatoriamente implantes de carmustina no se
les administra temozolomida, no ha lugar realizar comparaciones entre los grupos,
pero sí se valora la influencia de este tratamiento en la supervivencia, mediante las
curvas de Kaplan-Meier (Log-Rank) y el análisis de riesgos proporcionales de Cox.
4.6. Tratamiento con quimioterapia de primera línea
4.6.1. Descripción de los tratamientos quimioterápicos administrados
Consideramos bajo este epígrafe a todos los pacientes que reciben tratamiento con
quimioterapia de primera línea. Todos ellos pertenecen al grupo sin implantes de
carmustina. Se describen tanto el quimioterápico utilizado, como el número de
ciclos recibidos. Como se ha indicado previamente, no se realizan comparaciones
con el grupo con implantes de carmustina. Tomando la variable los valores “Sí /
No”, se valora la influencia de este tratamiento quimioterápico de primera línea en
Material y métodos
63
la supervivencia mediante las curvas de Kaplan-Meier (Log-Rank) y el análisis de
riesgos proporcionales de Cox.
4.6.2. Toxicidad del tratamiento quimioterápico
Esta toxicidad se ha clasificado en grados de 0 a 5 siguiendo los criterios del
National Cancer Institute Common Toxicity Criteria version 2.0
http://ctep.cancer.gov/reporting/ctc.html y
http://www.eortc.be/Services/Doc/ctc/default.htm. El grado 0 se asigna cuando no
hay toxicidad, grado 1 corresponde a toxicidad leve, y de ahí en progresión, siendo
el grado 5 fallecimiento a causa de esta toxicidad. Para simplificar el análisis y
comparación con estudios previos, se ha clasificado la toxicidad en hematológica y
no hematológica. Ambas se describen en las tablas 6 y 7:
Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Grado 5 Leucocitos (total serie blanca)
cifra normal – 3.000/mm3
2.999–2.000 /mm3
1.999–1.000 /mm3
<1.000 /mm3
Exitus
Linfocitos cifra normal –
800/mm3 799–500 /mm3
499–200 /mm3
<200 /mm3
Exitus
Neutrófilos/ granulocitos
cifra normal – 1.500/mm3
1.499–1.000 /mm3
999–500 /mm3
<500 /mm3
Exitus
Plaquetas cifra normal–75.000/mm3
74.999–50.000/mm3
49.999–25.000/mm3
<25.000 /mm3
Exitus
Tabla 6. Clasificación de la toxicidad hematológica debida a tratamiento con quimioterapia de primera línea (4.5)
Material y métodos
64
Grado 0 Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4
Astenia / Fatiga
Ninguna
Mayor fatiga de la habitual, pero sin afectar las actividades normales
Moderada (causa dificultad para la realización de algunas actividades)
Severa (pérdida de la capacidad para realizar algunas actividades)
Encamado o incapacitado
Anorexia Ninguna Pérdida de apetito
Disminución significativa de la ingesta oral
Precisa sueroterapia i.v.
Precisa alimentación parenteral o por SNG.
Estreñimiento Ninguno
Precisa modificaciones dietéticas o medicación para ablandar heces
Precisa laxantes
Precisa enema o evacuación manual
Obstrucción intestinal o megacolon tóxico.
Náuseas Ninguna Capaz de comer
Disminución significativa de la ingesta oral
Ingesta oral no significativa. Precisa sueroterapia i.v.
-
Vómitos Ninguno
1 episodio más que en las 24 h. previas al tto.
2-5 episodios más que en las 24 h. previas al tto.
≥6 episodios más que en las 24 h. previas al tto. o precisar sueroterapia i.v.
Precisa alimentación parenteral o consecuencias fisiológicas que requieren cuidados intensivos o colapso hemodinámico
Estomatitis / faringitis (mucositis orofaríngea)
Ninguna
Úlceras indoloras, eritema o leve dolor, en ausencia de lesiones
Eritema doloroso o úlceras, pero es capaz de comer o tragar
Eritema doloroso o úlceras, y precisa hidratación i.v.
Úlceras severas, o se requiere nutrición enteral o parenteral o intubación profiláctica.
Alteraciones del gusto (disgeusia)
Normal Levemente alterado
Marcadamente alterado
- -
Tabla 7. Clasificación de la toxicidad no hematológica debida a tratamiento con quimioterapia de primera línea (4.6)
Material y métodos
65
4.7. Tratamiento en segunda línea
4.7.1. Quimioterapia de segunda línea
El objetivo de este apartado es la descripción de la quimioterapia de segunda línea
en cada uno de los grupos, indicando los quimioterápicos utilizados, su combinación
si se trata de terapia multiagente, y los ciclos administrados. Posteriormente, se
realiza la comparación de frecuencias entre los dos grupos mediante Chi-cuadrado,
para determinar si existen diferencias entre ellos que puedan confundir las terapias
de primera línea. Además, esta variable codificada en los valores: “Sí /No” se ha
utilizado tanto en las curvas de Kaplan-Meier (Log-Rank), como en el análisis de
riesgos proporcionales de Cox, para valorar su impacto en la supervivencia.
4.7.2. Reintervención (rescate quirúrgico) ante progresión
De la misma manera que la quimioterapia de segunda línea, también la resección
tumoral en progresión, considerada como reintervención con el objetivo de
resección tumoral por lo menos subtotal, puede sesgar los resultados de primera
línea. En este caso, también se ha comparado mediante Chi-cuadrado si existen
diferencias entre los dos grupos, y se ha utilizado la misma codificación “Sí / No”
tanto para las curvas de Kaplan-Meier (Log-Rank) como para el análisis de riesgos
proporcionales de Cox.
Por otra parte, se ha recogido si en esta segunda cirugía se han colocado o no
implantes de carmustina y el resultado de la anatomía patológica.
4.8. Seguimiento
Material y métodos
66
4.8.1. Evaluación del estado neurológico. Escala de Zubrod
En un intento de valorar el estado del paciente durante el curso evolutivo de la
enfermedad, se ha determinado mediante la escala de ECOG, también conocida
como WHO Performance Status o escala de Zubrod (Oken, 1982). Esta escala
tiene 6 categorías, siendo ECOG 0 cuando el paciente se encuentra asintomático y
ECOG 5 cuando el paciente se encuentra moribundo. En la tabla 8 vienen definidas
cada una de las categorías.
Categoría Descripción
ECOG 0 El paciente se encuentra totalmente asintomático y es capaz de realizar un trabajo y actividades normales de la vida diaria.
ECOG 1 El paciente presenta síntomas que le impiden realizar trabajos arduos, aunque se desempeña normalmente en sus actividades cotidianas y en trabajos ligeros. El paciente sólo permanece en la cama durante las horas de sueño nocturno.
ECOG 2 El paciente no es capaz de desempeñar ningún trabajo, se encuentra con síntomas que le obligan a permanecer en la cama durante varias horas al día, además de las de la noche, pero que no superan el 50% del día. El individuo satisface la mayoría de sus necesidades personales solo.
ECOG 3 El paciente necesita estar encamado más de la mitad del día por la presencia de síntomas. Necesita ayuda para la mayoría de las actividades de la vida diaria como, por ejemplo, el vestirse.
ECOG 4 El paciente permanece encamado el 100% del día y necesita ayuda para todas las actividades de la vida diaria, como por ejemplo, la higiene corporal, la movilización en la cama e incluso la alimentación.
ECOG 5 El paciente está moribundo o morirá en horas.
Tabla 8. Descripción de los grados ECOG o PS. (4.7)
Como puede observarse, la variable no describe el estado de “fallecido” en ninguna
de sus categorías y, por ello, los pacientes fallecidos en este estudio se han
considerado como ECOG 5. Esta puntuación se ha recogido, para todos los
pacientes en diferentes momentos evolutivos de su enfermedad, pero se han
considerado más importantes los momentos “alta” “3 meses” y “6 meses”. Estos
datos se han analizado para realizar comparaciones entre los dos grupos mediante U-
Mann-Whitney.
Material y métodos
67
4.8.2. Supervivencia
Se trata de la variable principal, pues de ella dependen el análisis de riesgos
proporcionales de Cox y las curvas de Kaplan-Meier (Log-Rank). Se ha definido
como el tiempo transcurrido desde el día de la intervención quirúrgica hasta el día
del fallecimiento. En el caso de los pacientes que no han fallecido, esta fecha de
fallecimiento ha sido sustituida por la fecha del último contacto con el paciente (sea
en consultas, servicio de urgencias, centro de salud, centro de paliativos, o bien
realizada telefónicamente). Para evitar sesgos entre los grupos, el último contacto
con todos los pacientes no fallecidos de ambos grupos, fue obtenido en los mismos
días. El valor de la variable se ha calculado mediante SPSS versiones 15.0 y 16.0,
realizando una resta entre ambas fechas en días y luego dividiendo entre 30,416 para
transformarlo en meses. Como parámetros que describen la variable se obtienen la
media, mediana y moda. Se calculan también el porcentaje de pacientes que están
vivos al año y a los dos años de dos maneras: acumulativa y no acumulativa.
4.8.3. Mortalidad. Causas de mortalidad
En este aparatado se describen los pacientes fallecidos, así como las causas de
exitus.
4.8.4. Ficha de recogida de datos
En la figura 4.4. se incluye la ficha de recogida de datos que se ha utilizado para la
realización de este trabajo.
Material y métodos
68
Figura 4.4. Ficha de recogida de datos
Material y métodos
69
4.9. Métodos estadísticos
En todos las pruebas estadísticas realizadas en este trabajo los resultados se han
considerado estadísticamente significativos si el valor de p<0,05 (α=0,05).
4.9.1. t- student
Este test se aplica para la comparación de las medias entre los dos grupos (de la
intervención y control). Se aplica cuando las poblaciones consideradas siguen una
distribución normal.
4.9.2. Chi cuadrado (χ2)
Se utiliza para la comparación de variables cualitativas (categóricas). Calcula el
riesgo relativo (RR), que es el cociente entre los valores de los grupos comparados y
además aporta el intervalo de confianza (I.C.). Dado que no es válida cuando la
frecuencia esperada en al menos una casilla es menor a 1, o cuando al menos el 20%
de las frecuencias esperadas son menores a 5, en estos casos se utiliza el test exacto
de Fisher.
4.9.3. Test exacto de Fisher
Esta prueba permite desarrollar contrastes entre variables cualitativas. El valor de p
correspondiente al test se puede calcular en un planteamiento unilateral (una cola) o
duplicando este valor se obtendría el p-valor correspondiente a un test bilateral (dos
colas) (Fisher 1922).
Material y métodos
70
4.9.4. Prueba de U-Mann-Whitney
Se trata de una prueba no paramétrica para valorar diferencias entre dos muestras
independientes, cuyos datos han sido medidos al menos en una escala de nivel
ordinal (Mann, 1947).
4.9.5. Análisis de supervivencia. Método Kaplan-Meier
Descrito en 1958 (Kaplan 1958) se basa en una tabla de vida/mortalidad y es el
método más utilizado para calcular la supervivencia en las series de pacientes. Para
valorar diferencias estadísticamente significativas entre los grupos se ha utilizado el
estadístico Log-Rank.
4.9.6. Análisis de supervivencia. Análisis de riesgos proporcionales de Cox.
Permite el análisis de tiempos de espera hasta un evento (en este caso el
fallecimiento del enfermo) y a la vez de casos censurados (es decir, los pacientes
que no han fallecido hasta el momento en que se conoce siguen vivos). La principal
ventaja de este método es que permite incluir en el modelo varias variables
predictoras (covariables) de forma simultánea, y además proporciona las
estimaciones de los coeficientes para cada una de las covariables, permitiendo
evaluar el impacto de las variables utilizadas.
En este trabajo se ha utilizado la modalidad de pasos sucesivos condicional hacia
atrás.
Resultados
71
5. RESULTADOS
Resultados
72
En el Hospital de Cruces, entre el 01/01/2004 y el 31/12/2008, se han intervenido
113 pacientes mediante craniotomía supratentorial con intención de resección
tumoral y diagnóstico anatomo-patológico de glioma de alto grado. La edad de los
pacientes varía entre 18 y 80 años (se han excluido los pacientes en edad pediátrica).
En todos ellos el Karnofsky preoperatorio es superior a 60.
Estos pacientes se han dividido en tres grupos atendiendo a dos criterios: recibir o
no implantes de carmustina en la primera cirugía, y ser o no tratados con
quimioterapia sistémica de primera línea. La distribución es la siguiente:
- 55 pacientes reciben implantes de carmustina pero no quimioterapia sistémica de
primera línea y constituyen el grupo denominado implantes de carmustina (o
grupo Gliadel).
- 55 pacientes no reciben implantes y son considerados para recibir quimioterapia
sistémica de primera línea en intención de tratar. Constituyen el grupo denominado
sin implantes de carmustina (o grupo No Gliadel).
- 3 pacientes reciben implantes de carmustina en la primera cirugía y son,
posteriormente, tratados en servicios de oncología de otros hospitales, recibiendo
además tratamiento quimioterápico sistémico de primera línea. Dada la escasa
entidad de este grupo queda excluido del análisis posterior.
En este mismo período de tiempo, se han colocado implantes de carmustina a un
total de 88 pacientes, de los cuales 60 han sido en primera cirugía (dos de ellos no
fueron gliomas de alto grado) y 28 en segunda y tercera intervención.
En los siguientes epígrafes se describen los resultados obtenidos:
Resultados
73
5.1. Estadística descriptiva
5.1.1. Factores pronósticos
5.1.1.1. Edad
En la tabla 9 se pueden observar los estadísticos que definen las principales
características de la variable “edad” distribuidas por grupos y en su conjunto. En la
figura 5.1. (diagrama de barras) se visualiza gráficamente la distribución de esta
variable
Edad
>6555-6550 - 55<50
Fre
cu
en
cia
25
20
15
10
5
0
No Gliadel
Gliadel
Grupo
Figura 5.1. y Tabla 9. Descripción de la variable Edad (5.1)
5.1.1.2. Karnofsky preoperatorio
La situación funcional preoperatoria de los pacientes, cuantificada mediante las
puntuaciones utilizando la escala de Karnofsky, sigue la distribución que resumen
tanto la tabla 10 como los diagramas de barras de la figura 5.2.
Edad
(Gliadel) Edad
(No Gliadel) Edad
(Todos) Media 59,04 60,32 59,68
Mediana 60,71 63,69 61,69
Moda 36,42 34,89 34,89
Mínimo 36,42 34,89 34,89
Máximo 77,85 78,74 78,74
Resultados
74
Grupo
No GliadelGliadel
Fre
cu
en
cia
30
20
10
0
100
90
80
70
Karnofsky preIQ
Figura 5.2. y Tabla 10. Descripción de la variable Karnofsky prequirúrgico (5.2)
La media en el grupo con implantes de carmustina es de 85,09 (82,71 – 87,47), y en
el grupo sin implantes de 82,91 (79,94 – 85,88). Las medianas fueron 90 y 80
respectivamente.
5.1.1.3. Anatomía patológica. Grado histológico
Otra variable importante, como es la “anatomía patológica” del tumor extirpado,
queda resumida en la figura 5.3. y en la tabla 11.
Anatomía Patológica
OA3O3GSC4GBM4AA3
Po
rce
nta
je
100%
80%
60%
40%
20%
0%
No Gliadel
Gliadel
Grupo
Figura 5.3. y Tabla 11. Descripción de la variable Anatomía patológica (5.3)
Grupo Karnofsky pre IQ Gliadel No Gliadel
Total
70 9 (16,4%) 17 (30,9%) 26 (23,6%)
80 14 (25,5%) 15 (27,3%) 29 (26,4%)
90 27 (49,1%) 13 (23,6%) 40 (36,4%)
100 5 (9,1%) 10 (18,2%) 15 (13,6%)
Total 55 (100%) 55 (100%) 110 (100%)
Grupo Anatomía Patológica Gliadel No Gliadel
Total
AA3 6 (10,9%) 9 (16,4%) 15 (13,6%)
GBM4 47 (85,5%) 44 (80,0%) 91 (82,7%)
GSC4 0 1 (1,8%) 1 (0,9%)
O3 1 (1,8%) 0 1 (0,9%)
OA3 1 (1,8%) 1 (1,8%) 2 (1,8%)
Total 55 (100%) 55 (100%) 110 (100%)
Resultados
75
5.1.1.4. Clases RPA
Definidas por Curran, las clases RPA que tienen influencia en el pronóstico están
distribuidas como muestran la figura 5.4. y la tabla 12.
Clases RPA
Clase VClase IVClase IIIClase IIClase I
Re
cu
en
to
30
20
10
0
No GliadelGliadel
Grupo
Figura 5.4. y Tabla 12. Descripción de la variable Clases RPA (5.4)
5.1.2. Grado de resección quirúrgico
Grado resección
TotalSubtotalParcial
Re
cu
en
to
40
30
20
10
0
No Gliadel
Gliadel
Grupo
Figura 5.5. y Tabla 13. Descripción de la variable Grado de resección (5.5)
La figura 5.5. y tabla 13 muestran la variable “grado de resección” que indica la
cantidad de tumor extirpada.
Grupo Clase RPA Gliadel No Gliadel
Total
Clase I 4 (7,3%) 4 (7,3%) 8 (7,3%)
Clase II 1 (1,8%) 1 (1,8%) 2 (1,8%)
Clase III 7 (12,7%) 2 (3,6%) 9 (8,2%)
Clase IV 23 (41,8%) 22 (40,0%) 45 (40,9%)
Clase V 20 (36,4%) 26 (47,3%) 46 (41,8%)
Total 55 (100%) 55 (100%) 110 (100%)
Grupo Grado resección
Gliadel No Gliadel Total
Parcial 6 (10,9%) 8 (14,5%) 14 (12,7%)
Subtotal 18 (32,7%) 22 (40,0%) 40 (36,4%)
Total 31 (56,4%) 25 (45,5%) 56 (50,9%)
Total 55 (100%) 55 (100%) 110 (100%)
Resultados
76
5.1.3. Días de ingreso
En las tablas 14-16 y las figuras 5.6.-5.8. se pueden observar los resultados en
cuanto a los “días de ingreso” que pasan los pacientes de esta serie, tanto en
unidades de cuidados críticos, como en planta de hospitalización y los totales.
También pueden apreciarse las distribuciones entre los dos grupos.
- En UCI:
Grupo
No GliadelGliadel
Día
s i
ng
res
o e
n U
CI
30
25
20
15
10
5
0
11
58
10
94
37
56
95
111
13
39
1
45
Figura 5.6. y Tabla 14. Descripción de la variable Días de ingreso en UCI (5.6)
- En Planta de hospitalización:
Grupo
No GliadelGliadel
Día
s in
gre
so
en
Pla
nta
20
15
10
5
0
37
1489
56
95
49
105
112
Figura 5.7. y Tabla 15. Descripción de la variable Días de ingreso en planta hospitalización (5.7)
Días ingreso UCI
Gliadel No Gliadel Todos
Media 5,35 5,07 5,21
Mediana 3 3 3
Moda 2 2 2
Mínimo 1 2 1
Máximo 28 29 29
Días ingreso planta
Gliadel No Gliadel Todos
Media 5,55 5,22 5,38
Mediana 4 5 4,5
Moda 3 4 4
Mínimo 0 0 0
Máximo 16 15 16
Resultados
77
- Días ingreso totales:
Grupo
No GliadelGliadel
Día
s i
ng
reso
To
tale
s50
40
30
20
10
0
1158
37
9410
56
95
39
41
111
13
Figura 5.8. y Tabla 16. Descripción de la variable Días de ingreso totales (5.8)
5.1.4. Complicaciones postquirúrgicas
5.1.4.1. Deterioro Neurológico
Como se observa en la tabla 17, el 45,5% de los pacientes del grupo con implantes
de carmustina experimenta deterioro neurológico en el postoperatorio, frente a sólo
el 23,6% del grupo sin implantes.
Deterioro Neurológico
SíNo
Re
cu
en
to
50
40
30
20
10
0
No GliadelGliadel
Grupo
Figura 5.9. y Tabla 17. Descripción de la variable Deterioro neurológico (5.9)
Días ingreso Totales
Gliadel No Gliadel Todos
Media 10,89 10,29 10,59
Mediana 7 7 7
Moda 7 6 6
Mínimo 2 4 2
Máximo 42 39 42
Grupo Deterioro Neurológico Gliadel No Gliadel
Total
No 30 (54,5%) 42 (76,4%) 72 (65,5%)
Sí 25 (45,5%) 13 (23,6%) 38 (34,5%)
Total 55(100%) 55 (100%) 110 (100%)
Resultados
78
5.1.4.2. Edema cerebral
En gran parte de los enfermos, la causa de deterioro neurológico es el edema
cerebral postoperatorio. En la tabla 18 y la figura 5.10. se pueden observar los
resultados de la variable “edema cerebral”.
Edema postop.
DesconocidoSíNo
Recu
en
to
40
30
20
10
0
No Gliadel
Gliadel
Grupo
Figura 5.10. y Tabla 18. Descripción de la variable Edema cerebral postoperatorio (5.10)
5.1.4.3. Hematomas intraparenquimatosos (lecho quirúrgico y a distancia)
Otra complicación, como es la hemorragia intracerebral, tiene la distribución
mostrada en la tabla 19 y la figura 5.11.
Hemorragia intracerebral
DesconocidoSíNo
Re
cu
en
to
60
50
40
30
20
10
0
No Gliadel
Gliadel
Grupo
Figura 5.11. y Tabla 19. Descripción de la variable Hemorragia intraparenquimatosa (5.11)
Grupo Edema postoperatorio Gliadel No Gliadel
Total
No 28 (50,9%) 40 (72,7%) 68 (61,8%)
Sí 27 (49,1%) 14 (25,5%) 41 (37,3%)
Desconocido 0 1 (1,8%) 1 (0,9%)
Total 55 (100%) 55 (100%) 110 (100%)
Grupo Hemorragia intracerebral
Gliadel No Gliadel Total
No 53 (96,4%) 46 (83,6%) 99 (90,0%)
Sí 2 (3,6%) 8 (14,5%) 10 (9,1%)
Desconocido 0 1 (1,8%) 1 (0,9%)
Total 55 (100%) 55 (100%) 110 (100%)
Resultados
79
5.1.4.4. Hematomas extraaxiales (epidurales y subdurales)
Los resultados de esta variable se resumen en la figura 5.12. y la tabla 20:
Hemorragia extra-axial
DesconocidoSíNo
Re
cu
en
to
50
40
30
20
10
0
No GliadelGliadel
Grupo
Figura 5.12. y Tabla 20. Descripción de la variable Hemorragia extra-axial (5.12)
5.1.4.5. Infección postquirúrgica
Los resultados de esta variable se resumen en la figura 5.13. y la tabla 21:
Infección postop.
DesconocidoSíNo
Re
cu
en
to
60
50
40
30
20
10
0
No Gliadel
Gliadel
Grupo
Figura 5.13. y Tabla 21. Descripción de la variable Infección postoperatoria (5.13)
Grupo Hemorragia extraaxial postop. Gliadel No Gliadel
Total
No 46 (83,6%) 48 (87,3%) 94 (85,5%)
Sí 9 (16,4%) 6 (10,9%) 15 (13,6%)
Desconocido 0 1 (1,8%) 1 (0,9%)
Total 55 (100%) 55 (100%) 110 (100%)
Grupo Infección postop. Gliadel No Gliadel
Total
No 50 (90,9%) 53 (96,4%) 103 (93,6%)
Sí 5 (9,1%) 1 (1,8%) 6 (5,5%)
Desconocido 0 1 (1,8%) 1 (0,9%)
Total 55 (100%) 55 (100%) 110 (100%)
Resultados
80
5.1.4.6. Fístulas / colecciones subcutáneas de LCR
Los resultados de esta variable se resumen en la figura 5.14. y la tabla 22:
Fístula / acúmulo l.c.r. postop.
DesconocidoSíNo
Recu
en
to
60
50
40
30
20
10
0
No Gliadel
Gliadel
Grupo
Figura 5.14. y Tabla 22. Descripción de la variable Fístula / colección subcutánea de LCR (5.14)
5.1.4.7. Intervenciones quirúrgicas para la solución de complicaciones
Los resultados de esta variable se resumen en la figura 5.15. y la tabla 23:
Reintervención complicación
VariasUnaNo
Recu
en
to
60
50
40
30
20
10
0
No Gliadel
Gliadel
Grupo
Figura 5.15. y Tabla 23. Descripción de la variable Intervenciones quirúrgicas para solución de
complicaciones (5.15)
Agrupando las categorías “una” y “varias” en una sola, obtenemos que 9 pacientes
(16,3%) en el grupo con implantes de carmustina y 2 pacientes (3,6%) en el grupo
sin implantes precisan reintervención quirúrgica para la solución de complicaciones.
Grupo Fístula / acúmulo LCR Gliadel No Gliadel
Total
No 51 (92,7%) 52 (94,5%) 103 (93,6%)
Sí 4 (7,3%) 2 (3,6%) 6 (5,5%)
Desconocido 0 1 (1,8%) 1 (0,9%)
Total 55 (100%) 55 (100%) 110 (100%)
Grupo Reintervención complicación
postop. Gliadel No Gliadel Total
No 46 (83,6%) 53 (96,4%) 99 (90,0%)
Una 7 (12,7%) 2 (3,6%) 9 (8,2%)
Varias 2 (3,6%) 0 2 (1,8%)
Total 55 (100%) 55 (100%) 110 (100%)
Resultados
81
5.1.4.8. Mortalidad postoperatoria
Los resultados de esta variable se resumen en la figura 5.16. y la tabla 24:
Mortalidad postop.
SíNo
Recu
en
to
60
50
40
30
20
10
0
No Gliadel
Gliadel
Grupo
Figura 5.16. y Tabla 24. Descripción de la variable Mortalidad postoperatoria (5.16)
5.1.5. Número de wafers
En el siguiente diagrama de sectores podemos apreciar la distribución de los
implantes de carmustina colocados en los pacientes del grupo Gliadel. La media de
implantes colocados en los pacientes de este grupo es de 7,76, con una mediana,
moda y máximo de 8 implantes y un mínimo de 4.
7%
87%
2%2%
2%
4
5
6
7
8
Figura 5.17. Gráfico de sectores que muestra la distribución de los Wafer
Grupo Mortalidad postop. Gliadel No Gliadel
Total
No 52 (94,5%) 53 (96,4%) 105 (95,5%)
Sí 3 (5,5%) 2 (3,6%) 5 (4,5%)
Total 55 (100%) 55 (100%) 110 (100%)
Resultados
82
5.1.6. Fase de tratamiento radioterápico
5.1.6.1. Recibir radioterapia y dosis
Los resultados de esta variable se resumen en la figura 5.18. y la tabla 25:
Dosis radioterapia
>50Gy2 - 49 GyNo RxT
Rec
uen
to
50
40
30
20
10
0
No Gliadel
Gliadel
Grupo
Figura 5.18. y Tabla 25. Descripción de la variable Recibir o no radioterapia y dosis (5.17)
Agrupando las categorías “2-49 Gy” y “>50 Gy”, obtenemos que el 81,8% de los
pacientes del grupo con implantes de carmustina y el 85,45% en el grupo sin
implantes recibieron alguna dosis de radioterapia. Globalmente, el 83,7% de los
pacientes inician tratamiento con radioterapia.
Grupo Radioterapia
Gliadel No Gliadel Total
No RxT 10 (18,2%) 8 (14,5%) 18 (16,4%)
2 - 49 Gy 4 (7,3%) 2 (3,6%) 6 (5,5%)
>50Gy 41 (74,5%) 45 (81,8%) 86 (78,2%)
Total 55 (100%) 55 (100%) 110 (100%)
Resultados
83
5.1.6.2. Días hasta inicio tratamiento de radioterapia
Los resultados de esta variable se resumen en las figuras 5.19-20. y las tablas 26-27:
Dias hasta inicio radiot.desconocido> 2 meses1,5-2 meses1-1,5 meses<1 mes
Rec
ue
nto
25
20
15
10
5
0
No Gliadel
Gliadel
Grupo
Grupo
No GliadelGliadel
Dia
s h
asta
in
icio
rad
iot.
10
8
6
4
2
0
85
87
Figuras 5.19. y 5.20. junto con Tablas 26 y 27. Descripción de la variable Días hasta inicio de radioterapia (5.18) y (5.19)
Grupo Días hasta inicio RxT Gliadel No Gliadel
Total
<1 mes 6 (13,3%) 1 (2,1%) 7 (7,6%)
1-1,5 meses 22 (48,9%) 20 (42,6%) 42 (45,7%)
1,5-2 meses 10 (22,2%) 9 (19,1%) 19 (20,7%)
> 2 meses 7 (15,6%) 15 (31,9%) 22 (23,9%)
desconocido 0 2 (4,3%) 2 (2,2%)
Total 45 (100%) 47 (100%) 92 (100%)
Días hasta inicio RxT
Gliadel No Gliadel Todos
Media 46,22 51,80 49,01
Mediana 41 48 44
Moda 35 34 35
Mínimo 21 29 21
Máximo 125 111 125
Resultados
84
5.1.6.3. Duración (días) tratamiento con radioterapia
Los resultados de esta variable se resumen en las figuras 5.21-22. y las tablas 28-29:
Dias duracion radiot.desconociodo> 50 días42 - 50 días< 42 días
Rec
uen
to
40
30
20
10
0
No Gliadel
Gliadel
Grupo
Grupo
No GliadelGliadel
Dia
s d
ura
cio
n r
ad
iot.
120
100
80
60
40
20
0
108
7279
45
15
2 19
46
1
Figuras 5.21. y 5.22. junto con Tablas 28 y 29. Descripción de la variable Días duración tratamiento con radioterapia (5.20) y (5.21)
Grupo Duración trat. radioterapia Gliadel No Gliadel
Total
< 42 días 8 (17,8%) 10 (21,3%) 18 (19,6%)
42 - 50 días 35 (77,8%) 34 (72,3%) 69 (75,0%)
> 50 días 2 (4,4%) 1 (2,1%) 3 (3,3%)
desconocido 0 2 (4,3%) 2 (2,2%)
Total 45 (100%) 47 (100%) 92 (100%)
Duración trat. radioterapia
Gliadel No Gliadel Todos
Media 44,40 43,58 43,99
Mediana 43 43 43
Moda 43 42 43
Mínimo 8 29 8
Máximo 121 67 121
Resultados
85
5.1.6.4. Toxicidad cutánea debida al tratamiento con radioterapia
Los resultados de esta variable se resumen en la figura 5.23. y la tabla 30:
Tox. cutánea a RxTDesconocidoGrado IIGrado INo toxicidad
Re
cu
en
to
25
20
15
10
5
0
No Gliadel
Gliadel
Grupo
Figura 5.23. y Tabla 30. Descripción de la variable Toxicidad cutánea por radioterapia (5.22)
Agrupando las toxicidades cutáneas grado I y grado II de los pacientes que han
iniciado la fase de radioterapia, obtenemos que en el grupo de enfermos con
implantes de carmustina han presentado toxicidad cutánea el 57,8%, frente al
40,4% en el grupo sin implantes, si bien en este grupo hay un 6,4% de pacientes en
los que se desconoce si tuvieron o no toxicidad.
Grupo Toxicidad cutánea por RxT Gliadel No Gliadel
Total
No toxicidad 19 (42,2%) 25 (53,2%) 44 (47,8%)
Grado I 25 (55,6%) 19 (40,4%) 44 (47,8%)
Grado II 1 (2,2%) 0 1 (1,1%)
Desconocido 0 3 (6,4%) 3 (3,3%)
Total 45 (100%) 47 (100%) 92 (100%)
Resultados
86
5.1.6.5. Toxicidad neurológica debida al tratamiento con radioterapia
Los resultados de esta variable se resumen en la figura 5.24. y la tabla 31:
Tox. Neurológica a RxTDesconocidoGrado IIIGrado IIGrado INo toxicidad
Rec
ue
nto
40
30
20
10
0
No Gliadel
Gliadel
Grupo
Figura 5.24. y Tabla 31. Descripción de la variable Toxicidad neurológica por radioterapia (5.23)
Agrupando las toxicidades neurológicas grado I, grado II y grado III de los pacientes
que han iniciado la fase de radioterapia, obtenemos que en el grupo de enfermos con
implantes de carmustina han presentado toxicidad neurológica el 84,4%, frente al
53,2% en el grupo sin implantes, si bien en este grupo hay un 6,4% de pacientes en
los que se desconoce si tuvieron o no toxicidad.
Grupo Toxicidad neurológica
por RxT Gliadel No Gliadel Total
No toxicidad 7 (15,6%) 19 (40,4%) 26 (28,3%)
Grado I 34 (75,6%) 24 (51,1%) 58 (63,0%)
Grado II 2 (4,4%) 0 2 (2,2%)
Grado III 2 (4,4%) 1 (2,1%) 3 (3,3%)
Desconocido 0 3 (6,4%) 3 (3,3%)
Total 45 (100%) 47 (100%) 92 (100%)
Resultados
87
5.1.6.6. Temozolomida concomitante a radioterapia
Los resultados de esta variable se resumen en la figura 5.25. y la tabla 32:
TMZ concomitante
SíNo
Re
cu
en
to
60
50
40
30
20
10
0
No Gliadel
Gliadel
Grupo
Figura 5.25. y Tabla 32. Descripción de la variable Recibir temozolomida concomitante a radioterapia (5.24)
5.1.7. Fase de tratamiento quimioterápico de primera línea
5.1.7.1. Recibir o no quimioterapia de primera línea
Los resultados de esta variable se describen en la figura 5.26. y la tabla 33:
Quimioterapia 1ªlínea
DesconocidoSíNo
Re
cu
en
to
60
50
40
30
20
10
0
No Gliadel
Gliadel
Grupo
Figura 5.26. y Tabla 33. Descripción de la variable Recibir o no quimioterapia de primera línea
(5.25)
Grupo TMZ concomitante Gliadel No Gliadel
Total
No 55 (100%) 16 (29,1%) 71 (64,5%)
Sí 0 39 (70,9%) 39 (35,5%)
Total 55 (100%) 55 (100%) 110 (100%)
Grupo Quimioterapia 1ª línea Gliadel No Gliadel
Total
No 55 (100%) 18 (32,7%) 73 (66,4%)
Sí 0 36 (65,5%) 36 (32,7%)
Desconocido 0 1 (1,8%) 1 (0,9%)
Total 55 (100%) 55 (100%) 110 (100%)
Resultados
88
5.1.7.2. Esquemas de quimioterapia de primera línea:
Esquemas QxT 1ªlineaDesconocidoPCVTMZNo
Rec
ue
nto
60
50
40
30
20
10
0
No Gliadel
Gliadel
Grupo
Figura 5.27. y Tabla 34. Descripción de los Esquemas de quimioterapia administrados en primera línea (5.26)
- Ciclos quimioterapia de primera línea:
a) Pacientes que reciben temozolomida (TMZ)
Ciclos TMZ ady. 1ªlíneaDesconocido8654321
Re
cu
en
to
14
12
10
8
6
4
2
0
Figura 5.28. y Tabla 35. Descripción de los ciclos de TMZ administrados en primera línea (5.27)
b) Pacientes que reciben combinación PCV (Procarbacina, CCNU y Vincristina)
Dos son los pacientes que reciben este esquema de tratamiento, de tal manera que a
uno de ellos se le administran 4 ciclos y 6 ciclos al otro.
Grupo Esquema quimioterapia
1ª línea Gliadel No Gliadel Total
No 55 (100%) 18 (32,7%) 73 (66,4%)
TMZ 0 34 (61,8%) 39 (30,9%)
PCV 0 2 (3,6%) 2 (1,8%)
Desconocido 0 1 (1,8%) 1 (0,9%)
Total 55 (100%) 55 (100%) 110 (100%)
Ciclos de TMZ 1ª línea
Grupo No Gliadel
1 3 (8,8%) 2 3 (8,8%) 3 5 (14,7%) 4 4 (11,8%) 5 3 (8,8%) 6 13 (38,2%) 8 1 (2,9%)
Desconocido 2 (5,9%) Total 34 (100%)
Resultados
89
5.1.7.3. Toxicidad global a quimioterapia sistémica de primera línea
El 80,6% de los pacientes tratados con quimioterapia de primera línea, todos ellos
en el grupo sin implantes de carmustina, presentó algún tipo de toxicidad a dicho
tratamiento. En el 8,3% de los pacientes no se pudo determinar si presentaron o no
toxicidad. Esta toxicidad se agrupó en hematológica y no hematológica como se
describe a continuación.
5.1.7.3.1. Toxicidad hematológica a quimioterapia sistémica de primera línea
Si bien se han incluido los grados I y II (toxicidad leve), el 41,7% de los pacientes
que reciben quimioterapia de primera línea han presentado toxicidad hematológica.
Experimentan toxicidad hematológica grave (grados III y IV) el 27,8% de los
pacientes. Los resultados se resumen en la figura 5.29. y la tabla 36:
Tox. Hematológica QxT 1ª líneaDesconocidoGrado IVGrado IIIGrado IIGrado INo toxicidad
Re
cu
en
to
20
15
10
5
0
Figura 5.29. y Tabla 36. Descripción de la variable Toxicidad hematológica por quimioterapia primera línea (5.28)
Grupo Toxicidad Hematológica QxT 1ª línea No Gliadel
No toxicidad 18 (50,0%)
Grado I 3 (8,3%)
Grado II 2 (5,6%)
Grado III 5 (13,9%)
Grado IV 5 (13,9%)
Desconocido 3 (8,3%)
Total 36 (100%)
Resultados
90
5.1.7.3.2. Toxicidad no hematológica a quimioterapia sistémica de primera
línea
Incluyendo todos los grados de toxicidad, el 66,7% de los enfermos que ha recibido
tratamiento quimioterápico de primera línea ha presentado algún tipo de toxicidad
no hematológica. Los resultados de esta variable se resumen en la figura 5.30. y la
tabla 37:
Otras Toxicidades QxT 1ª líneaDesconocidoGrado IVGrado IIIGrado IIGrado INo toxicidad
Re
cu
en
to
14
12
10
8
6
4
2
0
Figura 5.30. y Tabla 37. Descripción de la variable Toxicidad no hematológica por quimioterapia en primera línea (5.29)
Grupo Toxicidad NO Hematológica QxT 1ª línea No Gliadel
No toxicidad 9 (25,0%)
Grado I 14 (38,9%)
Grado II 8 (22,2%)
Grado III 1 (2,8%)
Grado IV 1 (2,8%)
Desconocido 3 (8,3%)
Total 36 (100%)
Resultados
91
5.1.8. Fase de tratamiento en progresión (segunda línea y sucesivas)
5.1.8.1. Quimioterapia sistémica en progresión (2ª línea y sucesivas)
El 17,3% de los pacientes de este estudio han recibido tratamiento quimioterápico
de 2ª línea obteniéndose la distribución que muestran la figura 5.31. y la tabla 38:
Quimioterapia 2ªlínea
DesconocidoSíNo
Re
cu
en
to
50
40
30
20
10
0
No GliadelGliadel
Grupo
Figura 5.31. y Tabla 38. Descripción de la variable Recibir o no quimioterapia en segunda línea
(5.30)
Los esquemas y quimioterápicos administrados en 2ª línea se describen en la tabla
39:
Grupo Esquemas QxT 2ª línea Gliadel No Gliadel
Total
TMZ 11 (20%) 2 (3,63%) 13 (11,8%)
PCV 1 (1,81%) 0 1 (0,9%)
BCNU 0 4 (7,27%) 4 (3,63%)
Bevacizumab + CPT-11 0 1 (1,81%) 1 (0,9%)
Desconocidos 0 2 (3,63%) 2 (1,81%)
Total 12 (21,81%) 9 (16,36%) 21 (19,09%)
Tabla 39. Descripción de Esquemas de quimioterapia en segunda línea (5.31)
Grupo Quimioterapia 2ª línea Gliadel No Gliadel
Total
No 43 (78,2%) 46 (83,6%) 89 (80,9%)
Sí 12 (21,8%) 7 (12,7%) 19 (17,3%)
Desconocido 0 2 (3,6%) 2 (1,8%)
Total 55 (100%) 55 (100%) 110 (100%)
Resultados
92
5.1.8.2. Reintervención quirúrgica en segunda línea
Los resultados de esta variable se resumen en la figura 5.32. y la tabla 40:
Reintervención en progresión
Rescate+GliadelRescateNo Rescate
Re
cu
en
to
50
40
30
20
10
0
No GliadelGliadel
Grupo
Figura 5.32. y Tabla 40. Descripción de la variable Reintervención quirúrgica en segunda línea
(5.32)
Agrupando las categorías “Rescate” y “Rescate + Gliadel”, obtenemos que el 23,6%
de los pacientes del grupo con implantes fueron reoperados al ser diagnosticada la
progresión tumoral frente al 21,8% del grupo sin implantes.
En cuanto al diagnóstico anatomo-patológico obtenido en esta resección quirúrgica
de segunda línea, llama la atención que en el grupo con implantes de carmustina
hasta el 38,46% de los enfermos presentan necrosis por tratamiento, frente al 0% en
el grupo sin implantes. El resto de los resultados se resumen en la tabla 41:
Grupo Anatomía Patológica en 2ª línea Gliadel No Gliadel
Total
Igual que 1ª cirugía 8 (61,54%) 10 (83,33%) 18 (72%)
Disminución de grado 0 2 (16,66%) 2 (8%)
Necrosis tras tratamiento 5 (38,46%) 0 5 (20%)
Total 13 (100%) 12 (100%) 25 (100%)
Tabla 41. Descripción de la Anatomía patológica en la reintervención en segunda línea (5.33)
Grupo Resección quirúrgica en 2ª línea Gliadel No Gliadel
Total
No Rescate 42 (76,4%) 43 (78,2%) 85 (77,3%)
Rescate 5 (9,1%) 1 (1,8%) 6 (5,5%)
Rescate+Gliadel 8 (14,5%) 11 (20,0%) 19 (17,3%)
Total 55 (100%) 55 (100%) 110 (100%)
Resultados
93
5.1.9. Control evolutivo y exitus
ECOG alta / 3 meses / 6 meses
Dado que la escala ECOG no tiene una puntuación para determinar si el paciente ha
fallecido, y como se ha especificado en el apartado de material y métodos, se
considera ECOG 5 a los pacientes fallecidos. En los siguientes epígrafes se describe
la situación funcional de los enfermos, medida por la escala de ECOG, en tres
momentos de la evolución:
- ECOG al alta
ECOG al Alta
5 + exitus
3210
Re
cu
en
to
25
20
15
10
5
0
No GliadelGliadel
Grupo
Figura 5.33. y Tabla 42. Descripción de la variable ECOG al alta (5.34)
- ECOG a los 3 meses
ECOG a los 3 meses
5 + exitus
43210
Re
cu
en
to
30
20
10
0
No Gliadel
Gliadel
Grupo
Figura 5.34 y Tabla 43. Descripción de la variable ECOG a los 3 meses (5.35)
Grupo ECOG alta Gliadel No Gliadel
Total
0 3 (5,5%) 0 3 (2,7%)
1 23 (41,8%) 24 (43,6%) 47 (42,7%)
2 19 (34,5%) 18 (32,7%) 37 (33,6%)
3 6 (10,9%) 11 (20,0%) 17 (15,5%)
5 + exitus 4 (7,3%) 2 (3,6%) 6 (5,5%)
Total 55 (100%) 55 (100%) 110 (100%)
Grupo ECOG 3 meses Gliadel No Gliadel
Total
0 3 (5,5%) 0 3 (2,7%)
1 21 (38,2%) 29 (52,7%) 50 (45,5%)
2 14 (25,5%) 14 (25,5%) 28 (25,5%)
3 7 (12,7%) 7 (12,7%) 14 (12,7%)
4 1 (1,8%) 1 (1,8%) 2 (1,8%)
5 + exitus 9 (16,4%) 4 (7,3%) 13 (11,8%)
Total 55 (100%) 55 (100%) 110 (100%)
Resultados
94
- ECOG a los 6 meses
ECOG a los 6 meses
5 + exitus
3210
Re
cu
en
to
25
20
15
10
5
0
No Gliadel
Gliadel
Grupo
Figura 5.35. y Tabla 44. Descripción de la variable ECOG a los 6 meses (5.36)
Seguimiento:
Los resultados de esta variable se resumen en la figura 5.36. y la tabla 45:
Grupo
No GliadelGliadel
Se
gu
imie
nto
(m
es
es
)
70
60
50
40
30
20
10
Figura 5.36. y Tabla 45. Descripción de la variable Seguimiento (en meses) (5.37)
Grupo ECOG 6 meses Gliadel No Gliadel
Total
0 2 (3,6%) 0 2 (1,8%)
1 16 (29,1%) 23 (41,8%) 39 (35,5%)
2 14 (25,5%) 14 (25,5%) 28 (25,5%)
3 8 (14,5%) 6 (10,9%) 14 (12,7%)
5 + exitus 15 (27,3%) 12 (21,8%) 27 (24,5%)
Total 55 (100%) 55 (100%) 110 (100%)
Seguimiento (meses)
Gliadel No Gliadel Todos
Media 34,77 46,21 40,49
Mediana 35,93 52,21 43,13
Mínimo 12,13 13,25 12,13
Máximo 56,88 67,66 67,66
Resultados
95
Supervivencia
- Acumulativa:
Tabla 46. Descripción de la Supervivencia acumulativa (5.38)
- No Acumulativa
Meses desde 1ª cirugía
>24 meses18 - 24 meses
12 - 18 meses
<12 meses
Recu
en
to
40
30
20
10
0
No Gliadel
Gliadel
Grupo
Figura 5.37. y Tabla 47. Descripción de la Supervivencia no acumulativa (5.39)
Exitus
En el momento de realizar el análisis de la supervivencia de esta serie, habían
fallecido los pacientes que figuran en la tabla 48, siendo la causa más frecuente de
fallecimiento la progresión del tumor cerebral (74,54%).
Exitus
ExitusVivo
Re
cu
en
to
50
40
30
20
10
0
No GliadelGliadel
Grupo
Figura 5.38. y Tabla 48. Descripción de la variable Exitus (5.40)
Grupo Supervivencia acumulativa Gliadel No Gliadel
Total
> 12 meses 28 (50,9%) 23 (41,8%) 51 (46,36%)
> 18 meses 11 (20,0%) 14 (25,45%) 25 (22,72%)
> 24 meses 5 (9,09%) 9 (16,36%) 14 (12,72%)
Grupo Supervivencia No acumulativa Gliadel No Gliadel
Total
<12 meses 27 (49,1%) 32 (58,2%) 59 (53,6%)
12 - 18 meses 17 (30,9%) 9 (16,4%) 26 (23,6%)
18 - 24 meses 6 (10,9%) 5 (9,1%) 11 (10,0%)
>24 meses 5 (9,1%) 9 (16,4%) 14 (12,7%)
Total 55 (100%) 55 (100%) 110 (100%)
Grupo Exitus
Gliadel No Gliadel Total
Vivo 13 (23,6%) 6 (10,9%) 19 (17,3%)
Exitus 42 (76,4%) 49 (89,1%) 91 (82,7%)
Total 55 (100%) 55 (100%) 110 (100%)
Resultados
96
5.2. Análisis de la comparabilidad de las dos series en cuanto a factores
pronósticos. Detección de sesgos de selección
Una vez realizada la selección de los pacientes y su clasificación en dos grupos, se
considera oportuno analizar el comportamiento de las variables pronósticas más
importantes (Edad, Karnofsky, Grado histológico y clase RPA) entre los dos grupos,
con el fin de determinar si los grupos están o no balanceados, y por lo tanto, si
pueden ser comparados. También se incluye en esta comparación la variable “grado
de resección”. En la tabla 49 se describen las variables analizadas con los
estadísticos utilizados, el grado de significación y la interpretación del resultado.
Variable Prueba
Estadística Significación Interpretación
Edad t-student (medias) t- student (valores)
p =0,519 p =0,571
NO significativo
Karnofsky U-Mann-Whitney p =0,220 NO significativo
Grado histológico Chi cuadrado p =0,606 NO significativo
Clases RPA Chi cuadrado
U- Mann-Whitney p =0,465 p =0,188
NO significativo
Grado resección Chi cuadrado
U- Mann-Whitney p =0,515 p =0,258
NO significativo
Tabla 49. Resumen de la comparación estadística entre los grupos respecto a factores pronósticos (5.41)
Observando los datos del análisis, se puede indicar que no se han encontrado
diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos que van a ser
comparados y, por lo tanto, que en la selección de los grupos no se ha incurrido en
sesgos.
Resultados
97
5.3. Análisis de las diferencias entre los grupos
5.3.1. Complicaciones postquirúrgicas
Para analizar la influencia de los implantes de carmustina en cuanto a la aparición de
complicaciones, se han comparado entre los dos grupos las variables que figuran en
la tabla 50, obteniéndose los siguientes resultados:
Variable Prueba
estadística Significación
Riesgo rel. / I. confianza
Interpretación
Deterioro Neurológico
Chi cuadrado p = 0,016 1,92
(1,10-3,35) SIGNIFICATIVO
Edema cerebral Chi cuadrado p = 0,013 1,89
(1,12-3,20) SIGNIFICATIVO
Hematoma intracerebral
Chi cuadrado Fisher (1 cola) Fisher (2 colas)
p = 0,0432 p = 0,0436 p= 0,052
0,25 (0,05-1,10)
SIGNIFICATIVO
Hematoma extra-axial
Chi cuadrado p = 0,404 1,50
0,57 -3,93 NO significativo
Infección postoperatoria
Chi cuadrado Fisher (1 cola) Fisher (2 colas)
p = 0,097 p = 0,107 p = 0,205
4,91 (0,59–40,6)
NO significativo
Fístula/Acúmulo LCR
Chi cuadrado Fisher (1 cola) Fisher (2 colas)
p = 0,414 p = 0,348 p = 0,678
1,96 (0,38-10,28)
NO significativo
Re-intervención complicaciones
Chi cuadrado p = 0,026 4,5
(1,02-19,89) SIGNIFICATIVO
Mortalidad postoperatoria
Chi cuadrado Fisher (1 cola) Fisher (2 colas)
p = 0,647 p = 0,500 p = 1,000
1,50 (0,26-8,63)
NO significativo
Tabla 50. Resumen de la comparación estadística entre los grupos respecto a las complicaciones postquirúrgicas (5.42)
En la tabla anterior puede observarse que, en esta serie, la aparición de deterioro
neurológico es 1,92 veces más frecuente en el postoperatorio de los pacientes a los
que se les colocan implantes de carmustina, respecto a los pacientes que no reciben
dicho tratamiento. De manera análoga, la aparición de edema cerebral
postoperatorio en esta serie de pacientes también es significativa, siendo 1,89 veces
más frecuente en el grupo con implantes de carmustina. En el aspecto opuesto, la
Resultados
98
aparición de hematomas intracerebrales (lecho quirúrgico y a distancia) es 4 veces
menos frecuente (RR= 0,25) que en el grupo que no recibe implantes de carmustina.
También se obtienen diferencias estadísticamente significativas en cuanto a las
reintervenciones para la solución de complicaciones postquirúrgicas, siendo 4,5
veces más frecuente en el grupo de pacientes con implantes de carmustina. Como se
puede apreciar, con el resto de complicaciones no se han obtenido diferencias.
5.3.2. Fase de tratamiento radioterápico
Las variables que se muestran en la tabla 51 se han considerado representativas de
la fase de tratamiento con radioterapia y las comparaciones estadísticas entre los dos
grupos estudiados obtienen estos resultados:
Variable Prueba
estadística Significación
Riesgo rel. / I. confianza
Interpretación
Inicio RxT Chi cuadrado p = 0,606 1,25
(0,53-2,93) NO significativo
Fin RxT Chi cuadrado Fisher (1 cola) Fisher (2 colas)
p = 0,355 0,91
(0,75 -1,11) NO significativo
Días hasta inicio RxT
t –student (media)
p = 0,181 (-13,8-2,65) NO significativo
Duración RxT t –student (media)
p = 0,390 (-3,0-7,6) NO significativo
Interrupciones RxT
Chi cuadrado Fisher (1 cola) Fisher (2 colas)
p = 0,531 p = 0,483 p = 0,612
2,09 (0,2-22,24)
NO significativo
Suspensiones RxT
Chi cuadrado Fisher (1 cola) Fisher (2 colas)
p = 0,368 p = 0,370 p = 0,633
2,09 (0,40-10,85)
NO significativo
Dosis RxT estratificada
Chi cuadrado p = 0,584 NO significativo
Toxicidad cutánea a RxT
Chi cuadrado p = 0,168 1,34
(0,88–2,04) NO significativo
Toxicidad neurológica a RxT
Chi cuadrado p = 0,0041 1,49
(1,12-1,98) SIGNIFICATIVO
Tabla 51. Resumen de la comparación estadística entre los grupos respecto la fase de radioterapia (5.43)
Resultados
99
En cuanto a la fase de radioterapia, no se han hallado diferencias estadísticamente
significativas, salvo en la toxicidad neurológica, que es 1,49 veces más frecuente
en el grupo de pacientes que reciben implantes de carmustina.
5.3.3. Fase de tratamiento en segunda línea
Tras las fases de tratamiento quirúrgico, radioterapia y quimioterapia de primera
línea, los pacientes con gliomas de alto grado normalmente presentan progresión de
su enfermedad. En este momento evolutivo, la mayoría de los pacientes no se
consideran candidatos a tratamiento activo, pero otros reciben tratamiento de
segunda línea, bien con esquemas de quimioterapia, o bien son reintervenidos para
resección del tumor presente. Analizados los dos grupos en este aspecto se obtienen
los resultados de la tabla 52:
Variable Prueba
estadística Significación
Riesgo rel. / I. confianza
Interpretación
QxT 2ª línea Chi cuadrado p = 0,240 1,65
(0,70-3,87) NO
significativo Cirugía de rescate
Chi cuadrado p = 0,820 1,08
(0,54-2,16) NO
significativo Tabla 52. Resumen de la comparación estadística entre los grupos respecto la fase de tratamiento en
segunda línea (5.44)
Como se puede ver, no se han obtenido diferencias significativas entre los dos
grupos, respecto a los tratamientos realizados en segunda línea.
Resultados
100
5.3.4. Otras variables
En un intento de valorar si existen diferencias entre ambos grupos, teniendo en
cuenta la situación funcional de los pacientes durante la evolución de su
enfermedad, se comparan los ECOG de los pacientes en el momento del alta
hospitalaria, a los 3 meses y a los 6 meses de la intervención quirúrgica. Los datos
obtenidos se resumen en la tabla 53:
Variable Prueba estadística
Significación Interpretación
ECOG alta
U Mann-Whitney
p = 0,489 NO
significativo ECOG 3 meses
U Mann-Whitney
p = 0,344 NO
significativo ECOG 6 meses
U Mann-Whitney
p = 0,362 NO
significativo Tabla 53. Resumen de la comparación estadística entre los grupos respecto al ECOG (5.45)
No se han encontrado diferencias estadísticamente significativas entre los
enfermos de los dos grupos de esta serie, en cuanto a las variables de situación
funcional en los momentos evolutivos estudiados (alta, 3 meses y 6 meses).
Resultados
101
5.4. Análisis de supervivencia. Método Kaplan-Meier
5.4.1. Influencia de la modalidad de tratamiento
Se ha obtenido una estimación de mediana de supervivencia de 13,414 meses en el
grupo de pacientes con implantes de carmustina frente a 11,047 en el grupo sin
implantes. Los resultados se expresan en la tabla 54 y gráficamente en la figura
5.39.
Medias y medianas del tiempo de supervivencia
15,510 2,076 11,441 19,579 13,414 2,486 8,542 18,28616,130 2,065 12,083 20,177 11,047 ,681 9,712 12,38116,241 1,596 13,112 19,369 11,474 1,302 8,923 14,026
GrupoGliadelNo GliadelGlobal
Estimación Error típico Límite inferiorLímite
superior
Intervalo de confianza al95%
Estimación Error típico Límite inferiorLímite
superior
Intervalo de confianza al95%
Mediaa Mediana
La estimación se limita al mayor tiempo de supervivencia si se ha censurado.a.
Tabla 54. Estimación de las medias y medianas de supervivencia de los dos grupos estudiados (5.46)
Meses desde 1ª cirugía
6050403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
No Gliadel-censurado
Gliadel-censurado
No Gliadel
Gliadel
Grupo
Supervivencia Gliadel/No Gliadel
Figura 5.39. Comparación de la supervivencia entre los dos grupos estudiados (curva de Kaplan-Meier)
Como se puede comprobar, las diferencias no son estadísticamente significativas y
por lo tanto, no se puede probar la existencia de diferencias en el efecto entre las dos
modalidades de tratamiento, contestando con ello la hipótesis nula planteada.
Log Rank = 0,033
p = 0,856
Resultados
102
5.4.2. Influencia de los factores pronósticos:
5.4.2.1. Edad (estratificada en 55 años)
Estratificando la edad de los pacientes en mayores y menores de 55 años se obtienen
los siguientes resultados:
Meses desde 1ª cirugía
6050403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
> 55 años-censurado
< 55 años-censurado
> 55 años
< 55 años
Edad
Funciones de supervivencia
Meses desde 1ª cirugía
50403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
> 55 años-censurado
< 55 años-censurado
> 55 años
< 55 años
Edad
Grupo = Gliadel
Meses desde 1ª cirugía
6050403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
> 55 años-censurado
< 55 años-censurado
> 55 años
< 55 años
Edad
Grupo = No Gliadel
Figura 5.40. Influencia de la edad en la supervivencia (Curvas Kaplan-Meier global y por grupos).
Se observa que la edad, considerando el punto de corte en 55 años, es
estadísticamente significativa con una p<0,000 y en esta serie tiene una clara
influencia en el pronóstico.
Log Rank = 12,140
p < 0,000
Resultados
103
5.4.2.2. Karnofsky preoperatorio
Analizando la influencia del Karnofsky en la supervivencia, se obtienen las
siguientes gráficas y comparación global (Log-Rank):
Meses desde 1ª cirugía
6050403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
100-censurado
90-censurado
80-censurado
70-censurado
100
90
80
70
Karnofsky preIQ
Funciones de supervivencia
Meses desde 1ª cirugía
50403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
100-censurado
90-censurado
80-censurado
70-censurado
100
90
80
70
Karnofsky preIQ
Grupo = Gliadel
Meses desde 1ª cirugía
6050403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
100-censurado
90-censurado
80-censurado
70-censurado
100
90
80
70
Karnofsky preIQ
Grupo = No Gliadel
Figura 5.41. Influencia del Karnofsky preoperatorio en la supervivencia (Curvas Kaplan-Meier global y por grupos)
Se observa que el Karnofsky preoperatorio es estadísticamente significativo con una
p=0,001 y en esta serie tiene una clara influencia en el pronóstico.
Log Rank = 16,758
p = 0,001
Resultados
104
Realizado el análisis de supervivencia (Log-Rank en curvas Kaplan-Meier) en cada
uno de los subgrupos de Karnofsky preoperatorios (70, 80, 90 y 100), las dos
modalidades de tratamiento Gliadel y No Gliadel no mostraron en ninguno de los
subgrupos diferencias estadísticamente significativas. En la tabla 55 se muestran los
valores de p para cada uno de los subgrupos.
Karnofsky Valor de p 70 0,231 80 0,071 90 0,689 100 0,467
Tabla 55. Comparación de supervivencia entre grupos en cada uno de los niveles de Karnofsky (5.47)
5.4.2.3. Grado histológico
Considerando el grado histológico de los tumores (III y IV), se obtienen las
siguientes gráficas y realizando la comparación global (Log-Rank test) se obtiene el
resultado que se muestra:
Meses desde 1ª cirugía
6050403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Grado IV-censurado
Grado III-censurado
Grado IV
Grado III
GradoAP
Funciones de supervivencia
Log Rank = 8,193
p = 0,004
Resultados
105
Meses desde 1ª cirugía
50403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Grado IV-censurado
Grado III-censurado
Grado IV
Grado III
GradoAP
Grupo = Gliadel
Meses desde 1ª cirugía
6050403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Grado IV-censurado
Grado III-censurado
Grado IV
Grado III
GradoAP
Grupo = No Gliadel
Figura 5.42. Influencia del grado histológico en la supervivencia (Curvas Kaplan-Meier global y por grupos)
Se observa que el grado histológico es estadísticamente significativo con una
p=0,004 y en esta serie tiene una clara influencia en el pronóstico.
De manera inversa, considerando sólo el subgrupo de pacientes con grado III, no
existen diferencias entre las dos formas de tratamiento con / sin implantes de
carmustina (p=0,191). Tampoco se encuentran diferencias en el subgrupo de
pacientes grado IV (p=0,716).
5.4.2.4. Clases RPA
Considerando las 6 clases pronósticas, no se puede obtener la estimación de la
mediana en la clase I, pues no se llega al 50% de pacientes que han fallecido.
Realizada la comparación global (Log-Rank ) el resultado es el siguiente:
Medias y medianas del tiempo de supervivencia
31,227 6,069 19,331 43,123 . . . .17,326 ,604 16,142 18,511 16,472 . . .22,653 5,717 11,447 33,858 17,294 2,313 12,759 21,82817,777 2,565 12,749 22,806 14,565 1,835 10,968 18,16210,064 1,452 7,217 12,910 7,628 1,375 4,932 10,32316,241 1,596 13,112 19,369 11,474 1,302 8,923 14,026
Clase_RPAClase IClase IIClase IIIClase IVClase VGlobal
Estimación Error típico Límite inferiorLímite
superior
Intervalo de confianza al95%
Estimación Error típico Límite inferiorLímite
superior
Intervalo de confianza al95%
Mediaa Mediana
La estimación se limita al mayor tiempo de supervivencia si se ha censurado.a.
Tabla 56. Estimación de la media y mediana de las diferentes clases RPA (5.48)
Resultados
106
Meses desde 1ª cirugía
6050403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Clase V-censurado
Clase IV-censurado
Clase III-censurado
Clase II-censurado
Clase I-censurado
Clase V
Clase IV
Clase III
Clase II
Clase I
Clases RPA
Funciones de supervivencia
Meses desde 1ª cirugía
50403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0 Clase V-censurado
Clase IV-censurado
Clase III-censurado
Clase II-censurado
Clase I-censurado
Clase V
Clase IV
Clase III
Clase II
Clase I
Clases RPA
Grupo = Gliadel
Meses desde 1ª cirugía
6050403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Clase IV-censurado
Clase I-censurado
Clase V
Clase IV
Clase III
Clase II
Clase I
Clases RPA
Grupo = No Gliadel
Figura 5.43. Influencia de las clases RPA en la supervivencia (Curvas Kaplan-Meier global y por grupos)
Se observa que la clasificación de los pacientes en las clases RPA es
estadísticamente significativo con una p=0,001 y en esta serie tiene una clara
influencia en el pronóstico
Log Rank = 19,514
p = 0,001
Resultados
107
5.4.3. Grado de resección quirúrgico
Clasificando la resección tumoral en 3 categorías (Total, subtotal y parcial) se
obtienen las siguientes medias y medianas, y realizando la comparación global
(Log-Rank) se obtiene la siguiente gráfica:
Medias y medianas del tiempo de supervivencia
8,121 2,813 2,607 13,634 4,997 5,154 ,000 15,0998,736 1,737 5,331 12,141 7,496 2,720 2,165 12,827
21,457 3,260 15,067 27,847 17,294 ,468 16,376 18,21115,510 2,076 11,441 19,579 13,414 2,486 8,542 18,2868,293 3,219 1,983 14,603 3,255 2,674 ,000 8,495
16,264 2,838 10,702 21,826 11,310 1,851 7,683 14,93718,705 3,581 11,685 25,724 11,441 ,673 10,122 12,76116,130 2,065 12,083 20,177 11,047 ,681 9,712 12,38116,241 1,596 13,112 19,369 11,474 1,302 8,923 14,026
Grado_resección_IQ_GliadelParcialSubtotalTotalGlobalParcialSubtotalTotalGlobalGlobal
GrupoGliadel
No Gliadel
Global
Estimación Error típico Límite inferiorLímite
superior
Intervalo de confianza al95%
Estimación Error típico Límite inferiorLímite
superior
Intervalo de confianza al95%
Mediaa Mediana
La estimación se limita al mayor tiempo de supervivencia si se ha censurado.a.
Tabla 57. Estimación de la media y mediana de los diferentes grados de resección (5.49)
Resultados
108
Meses desde 1ª cirugía
6050403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Total-censurado
Subtotal-censurado
Total
Subtotal
Parcial
Grado resección
Funciones de supervivencia
Meses desde 1ª cirugía
50403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Total-censurado
Subtotal-censurado
Total
Subtotal
Parcial
Grado resección
Grupo = Gliadel
Meses desde 1ª cirugía
6050403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Total-censurado
Subtotal-censurado
Total
Subtotal
Parcial
Grado resección
Grupo = No Gliadel
Figura 5.44. Influencia del grado de resección en la supervivencia (Curvas Kaplan-Meier global y por grupos)
Se observa que el grado de resección es estadísticamente significativo con una
p=0,002 y en esta serie tiene una clara influencia en el pronóstico.
Log Rank = 12,919
p = 0,002
Resultados
109
5.4.4. Influencia de las complicaciones quirúrgicas:
5.4.4.1. Deterioro neurológico
De esta manera se analiza si el deterioro neurológico que sufren los pacientes en el
periodo postoperatorio condiciona la supervivencia de los mismos. Las curvas de
supervivencia son las siguientes:
Meses desde 1ª cirugía
6050403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Sí-censurado
No-censurado
Sí
No
Deterioro Neurológico
Funciones de supervivencia
Meses desde 1ª cirugía
50403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Sí-censurado
No-censurado
Sí
No
Deterioro Neurológico
Grupo = Gliadel
Meses desde 1ª cirugía
6050403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Sí-censurado
No-censurado
Sí
No
Deterioro Neurológico
Grupo = No Gliadel
Figura 5.45. Influencia del deterioro neurológico en la supervivencia (Curvas Kaplan-Meier global y por grupos)
Las diferencias no son estadísticamente significativas.
Log Rank = 3,168
p = 0,075
Resultados
110
5.4.4.2. Edema cerebral
Es interesante analizar si el edema cerebral que experimentan algunos pacientes en
el postoperatorio condiciona la supervivencia de los mismos. Los resultados
obtenidos son los siguientes:
Meses desde 1ª cirugía
6050403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Sí-censurado
No-censurado
Sí
No
Edema
Funciones de supervivencia
Meses desde 1ª cirugía
50403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Sí-censurado
No-censurado
Sí
No
Edema
Grupo = Gliadel
Meses desde 1ª cirugía
6050403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Sí-censurado
No-censurado
Sí
No
Edema
Grupo = No Gliadel
Figura 5.46. Influencia del edema postoperatorio en la supervivencia (Curvas Kaplan-Meier global y por grupos)
En esta serie las diferencias no son estadísticamente significativas.
Log Rank = 1,074
p = 0,300
Resultados
111
5.4.4.3. Hemorragias intracerebrales (lecho quirúrgico y/o a distancia)
Previamente se ha visto que existen diferencias entre los grupos en cuanto al número
de hematomas intracerebrales, por lo tanto analizamos si este factor tiene influencia
en el pronóstico. Las curvas de supervivencia son las siguientes:
Meses desde 1ª cirugía
6050403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Sí-censurado
No-censurado
Sí
No
Hem. intrap.
Funciones de supervivencia
Meses desde 1ª cirugía
50403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Sí-censurado
No-censurado
Sí
No
Hem. intrap.
Grupo = Gliadel
Meses desde 1ª cirugía
6050403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Sí-censurado
No-censurado
Sí
No
Hem. intrap.
Grupo = No Gliadel
Figura 5.47. Influencia de los hematomas intraparenquimatosos postoperatorios en la supervivencia (Curvas Kaplan-Meier global y por grupos)
Al no ser las diferencias estadísticamente significativas se puede indicar que
tener una hemorragia intracerebral en el postoperatorio no condiciona la
supervivencia en esta serie.
Log Rank = 0,695
p = 0,404
Resultados
112
5.4.4.4. Hemorragias extraparenquimatosas (epidurales y subdurales)
Algunos pacientes presentaron hematomas subdurales o epidurales y el análisis
realizado para detectar su impacto en la supervivencia es el siguiente:
Meses desde 1ª cirugía
6050403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Sí-censurado
No-censurado
Sí
No
Hem. extra-axial
Funciones de supervivencia
Meses desde 1ª cirgía
50403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Sí-censurado
No-censurado
Sí
No
Hem, extra-axial
Grupo = Gliadel
Meses desde 1ª cirugía
6050403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
No-censurado
Sí
No
Hem. extra-axial
Grupo = No Gliadel
Figura 5.48. Influencia de los hematomas extra-axiales en la supervivencia (Curvas Kaplan-Meier global y por grupos)
Al no ser las diferencias estadísticamente significativas se puede indicar que,
tener una hemorragia extraparenquimatosa en el postoperatorio no condiciona la
supervivencia en esta serie.
Log Rank = 0,328
p = 0,567
Resultados
113
5.4.4.5. Infecciones postoperatorias
Aunque existen pocos pacientes con infecciones postoperatorias, se ha considerado
conveniente analizar la influencia de esta variable en la supervivencia de la serie.
Meses desde 1ª cirugía
6050403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Sí-censurado
No-censurado
Sí
No
Infección
Funciones de supervivencia
Meses desde 1ª cirugía
50403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Sí-censurado
No-censurado
Sí
No
Infección
Grupo = Gliadel
Meses desde 1ª cirugía
6050403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Sí-censurado
No-censurado
3
No
Infección
Grupo = No Gliadel
Figura 5.49. Influencia de la infección en la supervivencia (Curvas Kaplan-Meier global y por
grupos)
Las diferencias no son estadísticamente significativas, pero prácticamente lo son.
Paradójicamente, el tener una infección en el postoperatorio tiene una influencia
beneficiosa en la supervivencia de los pacientes de esta serie.
Log Rank = 3,691
p = 0,055
Resultados
114
5.4.4.6. Reintervenciones por complicaciones
En las siguientes gráficas aparecen resumidos los resultados de esta variable.
Meses desde 1ª cirugía
6050403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Sí-censurado
No-censurado
Sí
No
Reintervención comp.
Funciones de supervivencia
Meses desde 1ªIQ
50403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Sí-censurado
No-censurado
Sí
No
Reintervención comp.
Grupo = Gliadel
Meses desde 1ªIQ
6050403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Sí-censurado
No-censurado
Sí
No
Reintervención comp.
Grupo = No Gliadel
Figura 5.50. Influencia de la reintervención por complicaciones en la supervivencia (Curvas Kaplan-Meier global y por grupos)
Las diferencias son estadísticamente significativas. De la misma manera que en el
caso de las infecciones postoperatorias, la realización de una reintervención para
solucionar complicaciones en el postoperatorio confiere mejor pronóstico.
5.4.5. Influencia de la radioterapia :
Log Rank = 4,303
p = 0,038
Resultados
115
5.4.5.1. Recibir radioterapia
En la tabla 58 se resumen las estimaciones de mediana y media de supervivencia.
Medias y medianas del tiempo de supervivencia
1,565 ,381 ,818 2,312 1,184 ,754 ,000 2,66118,609 2,293 14,115 23,103 16,439 1,892 12,730 20,14815,510 2,076 11,441 19,579 13,414 2,486 8,542 18,286
4,023 1,316 1,444 6,603 3,189 1,209 ,820 5,55918,191 2,274 13,733 22,648 13,348 2,148 9,138 17,55816,130 2,065 12,083 20,177 11,047 ,681 9,712 12,38116,241 1,596 13,112 19,369 11,474 1,302 8,923 14,026
RxT_postGliadelNoSíGlobalNoSíGlobalGlobal
GrupoGliadel
No Gliadel
Global
Estimación Error típico Límite inferiorLímite
superior
Intervalo de confianza al95%
Estimación Error típico Límite inferiorLímite
superior
Intervalo de confianza al95%
Mediaa Mediana
La estimación se limita al mayor tiempo de supervivencia si se ha censurado.a.
Tabla 58. Estimación de la media y mediana de los pacientes que reciben o no radioterapia (5.50)
Las curvas de supervivencia son las siguientes:
Meses desde 1ª cirugía
6050403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Sí-censurado
Sí
No
Radioterapia
Funciones de supervivencia
Meses desde 1ª cirugía
50403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Sí-censurado
Sí
No
Radioterapia
Grupo = Gliadel
Meses desde 1ª cirugía
6050403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Sí-censurado
Sí
No
Radioterapia
Grupo = No Gliadel
Figura 5.51. Influencia de recibir o no radioterapia en la supervivencia (Curvas Kaplan-Meier global y por grupos) Las diferencias son estadísticamente significativas.
Log Rank = 105,353
p < 0,000
Resultados
116
5.4.5.2. Dosis de radioterapia estratificada
Considerando sólo a los 92 pacientes que inician el tratamiento con radioterapia, se
analiza la influencia de recibir una dosis inferior a 50 Gy frente a una dosis superior
a 50 Gy. Los resultados son los siguientes:
Meses desde 1ª cirugía
6050403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
>50Gy-censurado
2 - 49 Gy-censurado
>50Gy
2 - 49 Gy
Dosis RxT(Gy)
Funciones de supervivencia
Meses desde 1ª cirugía
50403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
>50Gy-censurado
2 - 49 Gy-censurado
>50Gy
2 - 49 Gy
Dosis RxT (Gy)
Grupo = Gliadel
Meses desde 1ª cirugía
6050403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
>50Gy-censurado
>50Gy
2 - 49 Gy
Dosis RxT(Gy)
Grupo = No Gliadel
Figura 5.52. Influencia de la dosis de radioterapia en la supervivencia (Curvas Kaplan-Meier global y por grupos)
Las diferencias son estadísticamente significativas con una p=0,025.
Log Rank = 4,996
p = 0,025
Resultados
117
5.4.5.3. Días hasta el inicio del tratamiento con radioterapia
De esta manera se analiza si el retraso en el inicio en la radioterapia influye en el
resultado en cuanto a la supervivencia. Las curvas de supervivencia son las
siguientes:
Meses desde 1ª cirugía
6050403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
> 2 meses-censurado
1,5-2 meses-censurado
1-1,5 meses-censurado
<1 mes-censurado
> 2 meses
1,5-2 meses
1-1,5 meses
<1 mes
Dias hasta inicio RxT
Funciones de supervivencia
Meses desde 1ª cirugía
50403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
> 2 meses-censurado
1,5-2 meses-censurado
1-1,5 meses-censurado
<1 mes-censurado
> 2 meses
1,5-2 meses
1-1,5 meses
<1 mes
Dias inicio RxT
Grupo = Gliadel
Meses desde 1ª cirugía
6050403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
> 2 meses-censurado
1-1,5 meses-censurado
> 2 meses
1,5-2 meses
1-1,5 meses
<1 mes
Dias inicio RxT
Grupo = No Gliadel
Figura 5.53. Influencia del retraso en el inicio de la radioterapia en la supervivencia (Curvas Kaplan-Meier global y por grupos)
Las diferencias no son estadísticamente significativas.
Log Rank = 6,436
p = 0,092
Resultados
118
5.4.5.4. Duración del tratamiento con radioterapia
Se intenta observar si las diferencias en cuanto a los días de duración del tratamiento
con radioterapia influyen en la supervivencia. Las curvas de supervivencia son las
siguientes:
Meses desde 1ª cirugía
6050403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
> 50 días-censurado
42 - 50 días-censurado
< 42 días-censurado
> 50 días
42 - 50 días
< 42 días
Dias duracion RxT
Funciones de supervivencia
Meses desde 1ª cirugía
50403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
> 50 días-censurado
42 - 50 días-censurado
< 42 días-censurado
> 50 días
42 - 50 días
< 42 días
Dias duracion RxT
Grupo = Gliadel
Meses desde 1ª cirugía
6050403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
42 - 50 días-censurado
< 42 días-censurado
> 50 días
42 - 50 días
< 42 días
Dias duracion RxT
Grupo = No Gliadel
Figura 5.54. Influencia de la duración del tratamiento radioterápico en la supervivencia (Curvas Kaplan-Meier global y por grupos)
Las diferencias no son estadísticamente significativas.
Log Rank = 2,178
p = 0,337
Resultados
119
5.4.6. Influencia del tratamiento oncológico y la cirugía de rescate:
5.4.6.1. Temozolomida concomitante a radioterapia
Al analizar la influencia de la administración de temozolomida concomitante a
radioterapia en el conjunto de los enfermos se obtienen los siguientes resultados:
Meses desde 1ª cirugía
6050403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Sí-censurado
No-censurado
Sí
No
TMZ concomitante
Funciones de supervivencia
Meses desde 1ª cirugía
50403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
3
No
No-censurado
TMZ concomitante
Grupo = Gliadel
Meses desde 1ª cirugía
6050403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Sí-censurado
No-censurado
Sí
No
TMZ concomitante
Grupo = No Gliadel
Figura 5.55. Influencia de la administración de TMZ concomitante en la supervivencia (Curvas Kaplan-Meier global y por grupos)
Las diferencias no son estadísticamente significativas, es decir en esta serie no se
ha observado que la utilización de temozolomida concomitante a radioterapia tenga
influencia en la supervivencia de los enfermos.
Log Rank = 0,506
p = 0,477
Log Rank = 1,947
p = 0,163
Resultados
120
5.4.6.2. Quimioterapia de primera línea
Al analizar la influencia de la administración de quimioterapia de primera línea en el
conjunto de los enfermos se obtienen los siguientes resultados:
Medias y medianas del tiempo de supervivencia
15,510 2,076 11,441 19,579 13,414 2,486 8,542 18,28615,510 2,076 11,441 19,579 13,414 2,486 8,542 18,2868,457 2,590 3,380 13,534 3,880 2,720 ,000 9,211
15,883 2,042 11,881 19,886 10,817 ,649 9,544 12,08919,690 2,615 14,564 24,815 14,893 3,488 8,057 21,73016,126 1,588 13,014 19,238 11,474 1,269 8,987 13,962
QxT_1ªlineaNoGlobalNoGlobalSíGlobal
GrupoGliadel
No Gliadel
Global
Estimación Error típico Límite inferiorLímite
superior
Intervalo de confianza al95%
Estimación Error típico Límite inferiorLímite
superior
Intervalo de confianza al95%
Mediaa Mediana
La estimación se limita al mayor tiempo de supervivencia si se ha censurado.a.
Tabla 59. Estimación de la media y mediana de los pacientes que reciben o no quimioterapia de primera línea (5.51)
Meses desde 1ª cirugía
6050403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Sí-censurado
No-censurado
Sí
No
Quimioterapia 1ªlínea
Funciones de supervivencia
Meses desde 1ª cirugía
50403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
No-censurado
3
No
Quimioterapia 1ªlinea
Grupo = Gliadel
Meses desde 1ª cirugía
6050403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Sí-censurado
Sí
No
Quimioterapia 1ªlinea
Grupo = No Gliadel
Figura 5.56. Influencia de la administración de quimioterapia de primera línea en la supervivencia (Curvas Kaplan-Meier global y por grupos)
Log Rank = 3,349
p = 0,067
Log Rank = 14,453
p < 0,000
Resultados
121
Las diferencias no son estadísticamente significativas en el conjunto, pero sí lo
son en el grupo No Gliadel. Por ello, la administración de quimioterapia de primera
línea mejora la supervivencia de los enfermos de esta serie.
5.4.6.3. Quimioterapia de segunda línea
Otro factor que puede influir en el pronóstico es la utilización de quimioterapia de
segunda línea. Los resultados obtenidos son los siguientes:
Meses desde 1ª cirugía
6050403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Sí-censurado
No-censurado
Sí
No
Quimioterapia 2ªlinea
Funciones de supervivencia
Meses desde 1ª cirugía
50403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Sí-censurado
No-censurado
Sí
No
Quimioterapia 2ªlínea
Grupo = Gliadel
Meses desde 1ª cirugía
6050403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
No-censurado
Sí
No
Quimioterapia 2ªlínea
Grupo = No Gliadel
Figura 5.57. Influencia de quimioterapia de segunda línea en la supervivencia (Curvas Kaplan-Meier global y por grupos)
Las diferencias no son estadísticamente significativas. Por lo tanto el recibir
tratamiento de quimioterapia de segunda línea en esta serie no influye en el
pronóstico.
Log Rank = 0,725
p = 0,394
Resultados
122
5.4.6.4. Cirugía de rescate en progresión tumoral
Reintervenir con resección tumoral cuando el tumor reaparece puede influir en la
supervivencia. Los resultados obtenidos son los siguientes:
Meses desde 1ª cirugía
6050403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Rescate+Gliadel-censurado
Rescate-censurado
No Rescate-censurado
Rescate+Gliadel
Rescate
No Rescate
Rescate 2ºlínea
Funciones de supervivencia
Meses desde 1ª cirugía
50403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Rescate+Gliadel-censurado
Rescate-censurado
No Rescate-censurado
Rescate+Gliadel
Rescate
No Rescate
Rescate 2º línea
Grupo = Gliadel
Meses desde 1ª cirugía
6050403020100
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Rescate-censurado
No Rescate-censurado
Rescate+Gliadel
Rescate
No Rescate
Rescate 2º línea
Grupo = No Gliadel
Figura 5.58. Influencia de la reintervención en segunda línea en la supervivencia (Curvas Kaplan-Meier global y por grupos)
Las diferencias son estadísticamente significativas.
Log Rank = 7,187
p = 0,028
Resultados
123
5.5. Análisis de riesgos proporcionales de Cox
Por lo analizado previamente y por la experiencia en la clínica se consideran
relevantes y por lo tanto susceptibles de incorporar en el modelo de análisis de
riesgos proporcionales de Cox las siguientes 11 variables:
1.-Edad
2.-Grado AP
3.-Karnofsky previo a la IQ
4.-Clases RPA
5.-Grado de resección
6.-Reintervención complicaciones
7.-Recibir radioterapia
8.-Recibir temozolomida concomitante a radioterapia
9.-Recibir quimioterapia de 1ª línea
10.-Recibir quimioterapia de 2ª línea
11.-Reintervención en progresión tumoral
Pruebas omnibus sobre los coeficientes del modelo
714,145
-2 log de laverosimilitud
Pruebas omnibus sobre los coeficientes del modelo h,i
636,870 133,579 11 ,000 77,274 11 ,000 77,274 11 ,000636,870 133,427 10 ,000 ,000 1 ,998 77,274 10 ,000636,944 133,348 9 ,000 ,074 1 ,786 77,201 9 ,000637,166 133,347 8 ,000 ,222 1 ,637 76,978 8 ,000637,622 131,597 7 ,000 ,456 1 ,500 76,523 7 ,000638,115 130,896 6 ,000 ,493 1 ,483 76,030 6 ,000640,677 129,642 5 ,000 2,562 1 ,109 73,468 5 ,000
Paso1a
2b
3c
4d
5e
6f
7g
-2 log de laverosimilitud Chi-cuadrado gl Sig.
Global (puntuación)Chi-cuadrado gl Sig.
Cambio desde el paso anteriorChi-cuadrado gl Sig.
Cambio desde el bloque anterior
Variables introducidas en el paso número 1: Edad GradoAP_Cox Karnofsky_pre_Gliadel Clase_RPA Grado_resección_IQ_Gli_Cox2 ReIQ_Recodificada RxT_postGliadel TMZcon QxT_1ªlinea QxT_2ªlinea Rescate_2ºcirugía2
a.
Variable eliminada en el paso número 2: GradoAP_Coxb.
Variable eliminada en el paso número 3: Karnofsky_pre_Gliadelc.
Variable eliminada en el paso número 4: TMZcond.
Variable eliminada en el paso número 5: Edade.
Variable eliminada en el paso número 6: QxT_2ªlineaf.
Variable eliminada en el paso número 7: ReIQ_Recodificadag.
Bloque inicial número 0, función log de la verosimilitud inicial: -2 log de la verosimilitud: 714,145h.
Bloque inicial número 1. Método = Por pasos hacia atrás (RV condicional)i.
Tabla 60. Pruebas ómnibus y eliminación de las variables en cada uno de los pasos (5.52)
Resultados
124
B ET Wald gl. Sig. Exp(B) Paso 1 Edad ,010 ,016 ,449 1 ,503 1,011 Grado AP -,001 ,496 ,000 1 ,998 ,999 Karnofsky preIQ ,005 ,017 ,073 1 ,787 1,005 Clases RPA ,250 ,230 1,185 1 ,276 1,284 Grado de resección ,529 ,242 4,789 1 ,029 1,696 Reintervención complicaciones -,598 ,497 1,445 1 ,229 ,550 Radioterapia -2,100 ,379 30,650 1 ,000 ,122 TMZ concomitante ,202 ,395 ,262 1 ,609 1,224 Quimioterapia 1ª línea -,620 ,369 2,826 1 ,093 ,538 Quimioterapia 2ª línea ,077 ,123 ,388 1 ,533 1,080 Reintervención en progresión -,642 ,286 5,050 1 ,025 ,526 Paso 2 Edad ,010 ,015 ,497 1 ,481 1,011 Karnofsky preIQ ,005 ,017 ,074 1 ,785 1,005 Clases RPA ,250 ,188 1,758 1 ,185 1,283 Grado de resección ,529 ,241 4,793 1 ,029 1,696 Reintervención complicaciones -,597 ,467 1,637 1 ,201 ,550 Radioterapia -2,100 ,379 30,651 1 ,000 ,122 TMZ concomitante ,202 ,387 ,273 1 ,601 1,224 Quimioterapia 1ª línea -,619 ,356 3,025 1 ,082 ,538 Quimioterapia 2ª línea ,077 ,123 ,391 1 ,532 1,080 Reintervención en progresión -,642 ,285 5,050 1 ,025 ,526 Paso 3 Edad ,011 ,015 ,523 1 ,469 1,011 Clases RPA ,228 ,169 1,811 1 ,178 1,256 Grado de resección ,517 ,238 4,727 1 ,030 1,678 Reintervención complicaciones -,598 ,466 1,648 1 ,199 ,550 Radioterapia -2,084 ,375 30,844 1 ,000 ,124 TMZ concomitante ,176 ,373 ,223 1 ,637 1,193 Quimioterapia 1ª línea -,609 ,352 2,998 1 ,083 ,544 Quimioterapia 2ª línea ,086 ,117 ,538 1 ,463 1,090 Reintervención en progresión -,628 ,282 4,982 1 ,026 ,533 Paso 4 Edad ,010 ,015 ,458 1 ,498 1,010 Clases RPA ,252 ,164 2,363 1 ,124 1,286 Grado de resección ,535 ,235 5,211 1 ,022 1,708 Reintervención complicaciones -,622 ,462 1,811 1 ,178 ,537 Radioterapia -2,034 ,359 32,098 1 ,000 ,131 Quimioterapia 1ª línea -,501 ,264 3,604 1 ,058 ,606 Quimioterapia 2ª línea ,088 ,119 ,544 1 ,461 1,092 Reintervención en progresión -,621 ,281 4,879 1 ,027 ,537 Paso 5 Clases RPA ,326 ,125 6,782 1 ,009 1,385 Grado de resección ,511 ,232 4,847 1 ,028 1,666 Reintervención complicaciones -,664 ,458 2,109 1 ,146 ,515 Radioterapia -2,048 ,359 32,487 1 ,000 ,129 Quimioterapia 1ª línea -,537 ,262 4,215 1 ,040 ,584 Quimioterapia 2ª línea ,095 ,124 ,589 1 ,443 1,100 Reintervención en progresión -,595 ,278 4,582 1 ,032 ,552 Paso 6 Clases RPA ,316 ,124 6,467 1 ,011 1,371 Grado de resección ,501 ,231 4,699 1 ,030 1,651 Reintervención complicaciones -,684 ,457 2,241 1 ,134 ,505 Radioterapia -2,023 ,357 32,049 1 ,000 ,132 Quimioterapia 1ª línea -,517 ,261 3,926 1 ,048 ,596 Reintervención en progresión -,609 ,277 4,836 1 ,028 ,544 Paso 7 Clases RPA ,325 ,120 7,360 1 ,007 1,385 Grado de resección ,580 ,230 6,372 1 ,012 1,787 Radioterapia -2,130 ,352 36,599 1 ,000 ,119 Quimioterapia 1ª línea -,422 ,254 2,764 1 ,096 ,656 Reintervención en progresión -,500 ,270 3,425 1 ,064 ,607
Tabla 61. Estadísticos y riesgos relativos de los pasos 1-7 del análisis de riesgos proporcionales de Cox (5.53)
Resultados
125
Tras 7 pasos realizados en el modelo, las variables finales con más influencia y su
interpretación, teniendo en cuenta que el análisis de riesgos proporcionales de Cox
explica el cociente h(t)/h(0) = e (∑βx), lo que indica que este exponencial explica el
riesgo relativo, es decir el cociente entre la tasa de mortalidad en las condiciones de
exposición con respecto a las condiciones basales es:
- en cuanto a las clases RPA el paso de una a otra clase (por ejemplo de la clase I a
la clase II) aumenta la tasa de mortalidad en 1,385 (es decir un 38,5% más)
(p=0,007)
- el grado de resección influye de tal manera que, los pacientes con resección no
total tienen una tasa de mortalidad 1,787 mayor que los pacientes con resección
total (es decir un 78,7% más) (p=0,012)
- recibir tratamiento con radioterapia aumenta la supervivencia en 8,403
(1/0,119) veces respecto a no recibir radioterapia (p<0,000), o lo que es lo mismo
reduce la tasa de mortalidad en 8,403 veces.
- recibir tratamiento con quimioterapia de primera línea aumenta la
supervivencia en 1,524 (1/0,656) veces respecto a no recibir quimioterapia de
primera línea (p=0,096), o lo que es lo mismo reduce la tasa de mortalidad en 1,524
veces.
- la cirugía de resección tumoral en segunda línea (en progresión tumoral)
aumenta la supervivencia en 1,647 (1/0,607) veces respecto a no realizarse dicha
cirugía (p=0,064), o lo que es lo mismo reduce la tasa de mortalidad en 1,647 veces.
Discusión
126
6. DISCUSIÓN
Discusión
127
6.1. Factores pronósticos
La experiencia de los neurocirujanos y la realización tanto de estudios clínicos,
como ensayos clínicos randomizados, donde se utilizan técnicas estadísticas, ha
demostrado, tal y como se ha indicado en la introducción, que existen una serie de
factores cuya presencia influye en el pronóstico. En los siguientes puntos se discuten
los resultados de este trabajo y su correlación con la evidencia científica actual.
6.1.1. Edad
En los resultados hemos descrito que las edades medias son similares en ambos
grupos y, aunque la mediana de edad es algo mayor en el grupo No Gliadel, no se
han obtenido diferencias estadísticamente significativas (p=0,519 y p=0,571) entre
los dos grupos. La edad media global de 59,68 años y mediana de 61,69 años hablan
de una serie de pacientes intervenidos con edad avanzada, de características algo
diferentes a las incluidas en los ensayos clínicos. Esta es una realidad en
poblaciones como la de esta serie, puesto que la esperanza de vida en nuestro
entorno es de las mayores del mundo. Además, la tendencia, no sólo en oncología
sino en todos los ámbitos de la neurocirugía (vascular, columna) es, cada vez, a
intervenir a pacientes de mayor edad, ya que la sociedad así lo va demandando.
Dada la importancia que la edad tiene en el pronóstico, son varios los autores
(Kelly, 1994; Hoegler, 1997; Whittle, 2002; Chinot, 2004; Chamberlain and
Chalmers 2007; Idbaih, 2008; Brandes, 2009; Iwamoto, 2009) que analizan el
impacto de diferentes factores y tratamientos en personas de edad avanzada
(mayores de 65 - 70 años), con el objetivo de desarrollar esquemas de tratamiento
específicos para este grupo concreto de pacientes.
Discusión
128
Por otra parte, en la comparación de grupos de pacientes con edades más avanzadas
con otras de pacientes más jóvenes, debe tenerse en cuenta que la edad avanzada
disminuye la supervivencia. Además, tal y como indica Sawaya (Sawaya, 1998), el
número de complicaciones es mayor en pacientes mayores a 60 años. En la tabla 62
se reflejan las edades (media o mediana) de los trabajos más importantes sobre
pacientes con gliomas de alto grado y se comparan con la edad mediana del presente
trabajo. En la citada tabla se añade la edad de incidencia real de los gliomas de alto
grado obtenida por CBTRUS.
Autor Edad media Edad mediana
Westphal (Westphal, 2003) 53
Glioma Outcome Project 54
Valtonen (Valtonen, 1997) 54
Stupp (Stupp, 2005) 55
Stummer (Stummer, 2000) 53,8 57
Stummer (Stummer, 2006) 59,5
Stummer (Stummer, 2008) 60
Presente estudio 62
CBTRUS(CBTRUS 2007) 62 Tabla 62. Comparación de las edades medias y medianas del presente estudio con otros (6.1)
Las curvas de supervivencia realizadas en los puntos de corte (50, 55 y 60 años),
demuestran que la edad es un factor pronóstico importante, siendo el punto de
corte en los 55 años el que con más fuerza estadística distingue a los pacientes
mayores y menores a esa edad (las curvas en los puntos de corte de 50 y 60 años no
se muestran en los resultados). También, en el análisis de riesgos proporcionales de
Cox, la edad tiene influencia y se descarta en el paso 5.
Discusión
129
6.1.2. Karnofsky preoperatorio
De manera análoga a la variable previa, el Karnofsky es también factor pronóstico
tal y como se obtiene en las curvas de Kaplan-Meier (Log-Rank, p=0,001), si bien
en el análisis de riesgos proporcionales de Cox queda eliminado en el paso 3,
indicando que existen variables con más importancia en el modelo propuesto.
En contraposición, en ninguno de los niveles de Karnofsky preoperatorios (70, 80,
90 y 100) se han obtenido diferencias estadísticamente significativas entre las dos
modalidades de tratamiento (implantes de Carmustina vs. sin implantes).
La media y mediana de Karnofsky en el presente estudio fueron de 85,09 y 90 para
el grupo que recibió implantes de carmustina y de 82,90 y 80 para el grupo sin
implantes. Estos resultados son similares a lo publicado por Attenello (Attenello,
2008) en su serie retrospectiva, que obtiene Karnofsky de 80 para ambos grupos.
En cambio, Valtonen (Valtonen, 1997) obtiene una mediana de 75 en el grupo
Gliadel y de 90 en el grupo placebo, indicando una serie de pacientes menos
balanceada en este factor pronóstico. Las comparaciones con los trabajos de
Westphal (Westphal, 2003; Westphal, 2006) y Quinn (Quinn, 2009) no son posibles,
pues estratifican esta variable, y citan bien las frecuencias o bien los porcentajes de
cada uno de los estratos, sin calcular las medias ni medianas. Tampoco es posible
realizar comparaciones directas con los estudios de Stupp (Stupp, 2005) y Affronti
(Affronti, 2007), pues utilizan el WHO Perfomance Status (PS) en vez de la escala
de Karnofsky.
Westphal (Westphal, 2006), a diferencia de este trabajo, obtiene, en el modelo de
riesgos proporcionales de Cox, que el Karnofsky (≤ 70 vs. > 70) resulta significativo
tanto en el conjunto de los pacientes con intención de tratar, como en el subgrupo de
pacientes con glioblastoma. Probablemente, en el modelo realizado en el presente
Discusión
130
trabajo, el introducir la variable con todas las categorías (70, 80, 90 y 100) en vez de
la variable estratificada (≤ 70 vs. > 70), como realiza Westphal (Westphal, 2006), e
introducir mayor número de variables en el modelo (11 vs. 4), expliquen que la
variable Karnofsky haya perdido potencia estadística y no resulte significativa. A
diferencia de Westphal (Westphal, 2006), Stummer (Stummer, 2006), definiendo al
Karnofsky como ≤80 y >80, no obtiene que el Karnofsky sea significativo en el
mismo modelo de riesgos proporcionales.
6.1.3. Anatomía patológica. Grado de malignidad de la OMS
En esta serie, el grado de malignidad tiene carácter de factor pronóstico en las
curvas de Kaplan-Meier (Log-Rank, p= 0,004), si bien en el análisis de riesgos
proporcionales de Cox pierde fuerza (desaparece en el paso 2), probablemente por
que se incluyen pocos pacientes con tumores grado III. En cambio, Westphal
(Westphal, 2006) demuestra que, en el modelo de riesgos proporcionales de Cox, el
grado histológico condiciona el pronóstico de los pacientes de su serie.
Los últimos ensayos clínicos randomizados tienden a incluir pacientes sólo con
tumores grado III, o sólo grado IV. En este estudio se han incluido ambos (III y IV)
pues, cuando se inició el trabajo en el año 2004, los ensayos clínicos randomizados
que analizan la eficacia de los implantes de carmustina (Brem, Piantadosi, 1995;
Valtonen, 1997; Westphal, 2003) los incluían sin distinción, y en este estudio se
pretendía reproducir este modo de tratamiento. No sólo en los estudios que analizan
el efecto de los implantes de carmustina, sino también en el estudio Stupp (Stupp,
2005), se incluyen pacientes con tumores de ambos grados histológicos. En este
último estudio, aunque se intentó reclutar sólo pacientes con tumores grado IV, la
revisión de la anatomía patológica, demostró la existencia de un 4% de pacientes
Discusión
131
con tumores de grado III. Además, en un 15% de los pacientes la muestra
histológica no fue estudiada en el centro de referencia de anatomía patológica.
Para evitar el posible efecto de confusión de esta mezcla de pacientes (grado III y
IV), primero, se descarta mediante Chi-cuadrado (p=0,606) la existencia de
diferencias significativas en cuanto a las frecuencias de pacientes grado III y IV
entre los dos grupos considerados. Posteriormente, se analizan (Kaplan-Meier Log-
Rank) los efectos de las modalidades de tratamiento con / sin implantes de
carmustina en el subgrupo de pacientes con tumores grado III (p=0,191) y grado IV
(p=0,716), siendo las diferencias en ambos subgrupos estadísticamente no
significativas.
6.1.4. Clases RPA
La utilidad de las clases RPA radica en la predicción de la supervivencia en base a
unos parámetros pre y perioperatorios, permitir comparaciones de pacientes en
ensayos clínicos randomizados fase I y II para tomar decisiones si continuar con los
fase III y comparar grupos de tratamiento cuando existen disbalances entre los
grupos.
En este trabajo, la mayoría de los pacientes (90%) pertenecen a las clases III, IV y
V, tal como sucede en otros trabajos similares (ver tabla 63). Realizadas las
comparaciones mediante U-Mann-Whitney, las diferencias no son estadísticamente
significativas, indicando que no existen sesgos de selección entre los dos grupos. En
cuanto a la supervivencia, las diferencias son estadísticamente significativas
(mediante Log-Rank p= 0,001), de tal manera que las clases RPA son distintas entre
ellas y definen grupos de enfermos con distinto pronóstico. En el modelo de riesgos
proporcionales de Cox, las clases RPA son variables de mucho peso pues
Discusión
132
permanecen en el modelo final (p=0,007). Así, el paso de una a otra clase aumenta
la tasa de mortalidad en 1,385 (es decir un 38,5% más).
De manera análoga a este trabajo, otros autores (Mirimanoff, 2006; Pichlmeier,
2008; Affronti, 2009) encuentran que las clases RPA son factor pronóstico.
Clase
RPA
Curran (RTOG)
(Curran, 1993)
Mirimanof (TMZ)
(Mirimanoff, 2006)
Affronti
(multiagente)
(Affronti, 2009)
Pichlmeier (5-ALA)
(Pichlmeier, 2008) Presente estudio
Mediana
Superv.
2 años Mediana
Superv.
2 años Mediana
Superv.
2 años Mediana
Superv.
2 años Mediana
Superv.
2 años
III 11,08 m 35% 13,24 m 43% 16,75 m 50% 17,8 m 26% 17,29 m 33%
IV 6,87 m 15 % 10,08 m 28% 12,77 m 46% 14,7 m 12% 14,56 m 13%
V 5,51 m 6 % 6,37 m 17% 16,18 m 53% 10,7 m 7% 7,62 m 9%
Tabla 63 . Comparación de la supervivencia de las diferentes clases RPA del presente estudio con otros
(6.2)
En la tabla 63 se muestran las comparaciones en cuanto a la mediana de
supervivencia y el porcentaje de pacientes que superan los dos años en cada una de
las clases RPA. Las estimaciones de las medianas de supervivencia globales de este
estudio (incluidos todos los pacientes) son muy similares a los obtenidos en el
ensayo clínico de Stummer (Stummer, 2006) y descritas por Pichlmeier (Pichlmeier,
2008). Los porcentajes de supervivencia a dos años son también similares a los
descritos por este autor (Pichlmeier, 2008) y al artículo inicial de Curran (Curran,
1993). Las diferencias halladas con los otros dos trabajos (Mirimanoff, 2006;
Affronti, 2009), pueden deberse a que estos últimos tienen pacientes más
seleccionados.
Discusión
133
6.2. Grado de resección
Históricamente, no se concedió mucha importancia a la extensión de la resección
tumoral en el tratamiento de los gliomas de alto grado. Probablemente, el mal
pronóstico de este tumor y la falta de medios para determinar la resección realizada
en la era previa a la utilización del TAC cerebral contribuyeron a ello. El hecho de
que la mayoría de los estudios que examinan el papel de la cirugía (grado de
resección) en el manejo de los gliomas de alto grado carecen de una medida objetiva
del volumen de tumor resecado (Albert, 1994; Stummer, 2000; Lacroix, 2001), y se
basan sólo en la impresión del neurocirujano, lo cual se ha demostrado que no se
correlaciona con el grado de resección en los estudios de neuroimagen
postoperatorios (Albert, 1994; Kowalczuk, 1997), ha contribuido enormemente a
que la evidencia en este sentido no sea concluyente. También influye el que,
incluso en trabajos recientes, donde se han utilizado los estudios de neuroimagen
para determinar la extensión de la resección tumoral, la interpretación de los
resultados es complicada, por el uso de diferentes modalidades de imagen, métodos
diferentes de cuantificación del volumen tumoral y que los estudios de neuroimagen
han sido realizados a diferentes días tras la intervención quirúrgica (Lacroix, 2001).
Figura 6.1. Imagen intraoperatoria de resección quirúrgica amplia
Sanai (Sanai, 2008) revisa la evidencia científica respecto a la influencia de la
extensión de la resección quirúrgica en cuanto a las supervivencia de los tumores
gliales, obteniendo un total de 28 artículos que se refieren a gliomas de alto grado,
Discusión
134
siendo dieciséis de ellos a favor, es decir que afirman que la mayor resección
quirúrgica aumenta la supervivencia del enfermo, frente a doce de ellos en contra.
Entre ellos existen trabajos que utilizan estudios volumétricos preoperatorios
(considerados en la actualidad como el patrón oro) y postoperatorios mediante
neuroimagen, obteniendo dos de ellos resultados favorables, mientras que los otros
dos obtienen resultados en contra. En conclusión, aunque no existe evidencia grado
I, el citado autor concluye que: “la evidencia que existe sugiere que una mayor
resección quirúrgica se asocia a una mayor expectativa de vida para ambos,
gliomas de alto y de bajo grado”.
Proescholdt (Proescholdt, 2005) informa que el 72,5% de los artículos que analizan
el grado de resección en gliomas obtienen que la resección tumoral total es
beneficiosa. No obstante, no existen estudios con alto grado de evidencia en este
aspecto, ya que la mayoría de los artículos revisados por este autor contienen
importantes limitaciones metodológicas.
Por otra parte, la realización de un estudio randomizado que analizase el grado de
resección tumoral plantearía múltiples dificultades (Lacroix, 2001), incluidas las de
tipo ético (Gupta, 2002; Sanai, 2008), siendo por ello muy difícil conseguir
evidencia grado I.
Con la llegada de los controles de neuroimagen postquirúrgicos, el grado de
resección debe determinarse mediante RM con gadolinio realizada antes de las 72
horas tras la intervención quirúrgica (Brada, 2000; Pesudo Martínez, 2001; Ohki,
2003; Jenkinson, 2007; Cha 2009). Sin embargo la manera precisa y objetiva de
medir el volumen tumoral residual no ha sido definida todavía (Iliadis, 2009). Otros
autores (Keles, 1999; Keles, 2006; Vidiri, 2006) hablan del impacto que tiene el
tumor residual (extensión de la resección) en la supervivencia.
Discusión
135
Aunque en este estudio no se ha utilizado este control de RM, sí se han realizado los
controles mediante TAC craneal con contraste realizado en las 72 horas siguientes a
la resección tumoral. Este control mediante TAC craneal no volumétrico, si bien no
es el patrón oro (gold standard), supone una mejor estimación del grado de resección
tumoral que la mayoría de los artículos que se basan en la impresión del
neurocirujano como por ejemplo, el ensayo de Stupp (Stupp, 2005; Stupp, 2009).
Proescholdt (Proescholdt, 2005) encuentra que hasta en el 75% de los trabajos o no
se estima el grado de resección o se basa sólo en la impresión del neurocirujano,
mientras que se utiliza el TAC postoperatorio en el 19,2%, la RM sólo en el 1,6% y
sólo el 3,4% de los trabajos realizaron estudios volumétricos de neuroimagen (TAC
o RM).
A pesar de estas limitaciones, el grado de resección se ha mostrado como factor
pronóstico tanto en las curvas de Kaplan-Meier (Log-Rank p= 0,002), como en el
análisis de riesgos proporcionales de Cox (p=0,012), donde ha sido una de las
variables del modelo final, indicando que una resección total disminuye la tasa de
mortalidad en 1,787 veces respecto a la resección tumoral no total.
En este sentido, y coincidiendo con los datos de este estudio, también los dos
ensayos clínicos más importantes sobre tratamiento de gliomas de alto grado
(Westphal, 2003; Stupp, 2005), han demostrado que los subgrupos de pacientes con
resecciones más amplias tenían mejor pronóstico (Van den Bent 2005; Westphal,
2006; Gorlia, 2008).
Otro de los problemas que plantea la resección quirúrgica de los gliomas de alto
grado es su carácter infiltrante, lo que los hace difícilmente distinguibles del cerebro
sano circundante (Albert, 1994), y si se analiza el grado de resecciones completas
practicadas, éstas se mantienen menores al 20% (Vecht, 1990; Albert, 1994; Barker,
Discusión
136
1996; Kowalczuk, 1997; Shrieve, 1999). A dichas dificultades, se añade el hecho de
que el cerebro tiene áreas elocuentes que no pueden ser extirpadas, puesto que el
hacerlo supondría un importante déficit neurológico para el enfermo y una merma
en su calidad de vida. Probablemente, tanto las técnicas de mapeo cortical y
subcortical como la tractografía puedan aportar seguridad en este aspecto en los
próximos años.
En el presente trabajo se ha conseguido llegar hasta un 51% de pacientes con
resección completa, si bien se debe reconocer que el método de control utilizado
para determinar el grado de resección, y como ya se ha indicado, no es el patrón oro
(gold standard). Estas cifras son intermedias respecto a las publicadas por Stummer
(Stummer, 2006) que consigue 65% de resecciones completas en el grupo de
pacientes en los que se utiliza 5 ALA (ácido 5 aminolevulínico), frente a 36% en el
grupo con luz normal. El mismo autor en otro estudio (Stummer, 2008) informa de
resecciones completas en el 50,2% de los pacientes.
El grado de resección no sólo influye en la supervivencia, sino que además se ha
demostrado que puede condicionar la morbilidad postoperatoria. Así, Ciric (Ciric,
1987) obtuvo que los pacientes con resección parcial presentan un riesgo añadido
del 40% de tener morbilidad, con un empeoramiento del estado neurológico
respecto al preoperatorio en el 50% de los enfermos. En cambio, las resecciones
totales iban aparejadas a estados postoperatorios iguales o mejores. Corroborando
este concepto, otros autores (Behin, 2003; Pang, 2007; Sanai, 2008) indican que la
resección subtotal expone al riesgo de sangrado postoperatorio y edema. Por ello,
este dato constituye otro argumento a favor de la resección total.
Todos estos datos nos convencen para utilizar todos los medios tecnológicos a
nuestro alcance (neuronavegación, resección guiada con fluoresceína o neuroimagen
Discusión
137
intraoperatoria) que, añadidos a la imprescindible autocrítica del neurocirujano, nos
lleven a conseguir, siempre que sea posible, resecciones lo más amplias posibles,
por supuesto, garantizando una buena funcionalidad de nuestros enfermos.
6.3. Fase de tratamiento quirúrgico y complicaciones postquirúrgicas
Kowalczuk (Kowalczuk, 1997) sugiere que las complicaciones postquirúrgicas
pueden influir en el pronóstico y por ello, este aspecto se ha analizado en este
estudio con los siguientes apartados.
6.3.1. Deterioro neurológico
Esta variable engloba todos los efectos adversos que, en el postoperatorio, empeoran
neurológicamente a los enfermos intervenidos. Las frecuencias de esta variable
(45,45% en grupo Gliadel y 23,63% en grupo No Gliadel) puede sorprender
inicialmente, pero si se revisa la literatura concerniente, se observa que Valtonen
(Valtonen, 1997) comunica un 38% de hemiparesia, añadido a 13% de afasia y 13%
de alteraciones del campo visual en el grupo de implantes de carmustina y 25% de
hemiparesia en el grupo sin implantes. Westphal (Westphal, 2003) hace el
comentario de que en su estudio “aparecen gran cantidad de efectos adversos como
es lo esperable en este grupo de pacientes”. En pacientes que no recibieron
implantes de carmustina, Brell (Brell, 2000) obtiene que el 20,5% de los pacientes
intervenidos de gliomas y metástasis tuvieron morbilidad neurológica en el
postoperatorio. Estas cifras deben considerarse con cautela, pues la definición de
morbilidad neurológica no es la misma en todos los trabajos (Brell, 2000).
Si bien se han obtenido diferencias estadísticamente significativas (p = 0,016) entre
los grupos respecto al deterioro neurológico (R.R. = 1,92), se considera que este
Discusión
138
deterioro es transitorio y tiene un origen multifactorial (manipulación quirúrgica,
complicaciones hemorrágicas, edema cerebral). No obstante, dado que todos los
pacientes han sido tratados de la misma manera y por el mismo equipo de
neurocirujanos, es lógico pensar, que las diferencias obtenidas puedan deberse a la
reacción inflamatoria causada por la liberación de la carmustina y la degradación del
implante, que acontecen en las tres semanas siguientes a la colocación de los
mismos. A pesar de ello, este deterioro neurológico no influye en el pronóstico
como demuestran las curvas de Kaplan-Meier (p= 0,075). Por otra parte, el que los
días de ingreso postoperatorios (unidad de críticos, planta de hospitalización y
totales), no muestren diferencias estadísticamente significativas entre los dos
grupos, orienta indirectamente a que este deterioro neurológico, aunque
significativo, no influye en el manejo postoperatorio. Finalmente, el que tampoco
existan diferencias en cuanto a mortalidad postoperatoria es otro dato que apoya la
ausencia de influencia de este deterioro inmediato en el pronóstico final.
En contraposición a estos resultados, otros autores (Brem, Piantadosi, 1995;
Westphal, 2003; Attenello, 2008) no han hallado diferencias entre los grupos que
reciben implantes de carmustina y los grupos placebo en sus estudios.
6.3.2. Edema cerebral
El edema cerebral se comporta de manera similar al deterioro neurológico, pues se
trata de la principal causa de deterioro neurológico en los pacientes de este estudio.
Así, los pacientes en el grupo con implantes de carmustina, tienen un riesgo relativo
de 1,89 veces más de padecer edema cerebral en el postoperatorio (p = 0,013) que
los pacientes sin implantes. Se debe añadir que, al igual que el deterioro
neurológico, este edema es casi siempre transitorio y que no condiciona el
Discusión
139
pronóstico (Kaplan-Meier Log-Rank, p= 0,300). A pesar de ello, sí conviene
anticiparse a él realizando una prueba de imagen postoperatoria y, si existe mayor
desplazamiento de línea media, o mayor edema cerebral que en los estudios de
neuroimagen previos, elevar la dosis de esteroides. La mayor parte de las veces esta
medida es suficiente y no suelen ser necesarios otros tratamientos (Sabel, 2008).
En cuanto al tratamiento del edema cerebral en el postoperatorio, Sampath y
Lawson (Sampath, 1998; Lawson, 2007) recomiendan, en condiciones normales,
utilizar dosis de 4 mg. de dexametasona cada 6 horas y mantenerlas durante 2-3
semanas, pues es el período máximo de edema coincidiendo con la degradación del
polímero y la liberación de la carmustina. En caso de déficits postoperatorios, o con
una descompresión no suficiente, recomiendan la utilización de dosis altas de
esteroides (20 mg cada 4 horas). No sólo durante el tratamiento con esteroides, sino
también cuando se disminuyen sus dosis en el postoperatorio, es preciso ser
cautelosos y vigilar estrechamente a los pacientes que reciben implantes de
carmustina (Kleinberg, 2004).
También se ha sugerido que el efecto antiangiogénico descrito con bevacizumab
(anticuerpo monoclonal frente a VEGF) puede ser útil en la disminución del edema
cerebral vasogénico tumoral (Wen, 2006; Batchelor, 2007). Posteriores
investigaciones deben determinar el papel de éste y otros inhibidores de VEGFR
(agentes antiangiogénicos) en el tratamiento del edema cerebral postoperatorio.
Los resultados respecto al edema cerebral son muy variables en la literatura
consultada, ya que el concepto de edema es diferente entre los estudios y, además
no es reproducible, pues salvo en el trabajo de Attenello (Attenello, 2008), en
ninguno de los demás existe ninguna definición de este concepto. Muestras de esta
disparidad son, tanto lo indicado por Brem (Brem, Piantadosi, 1995), que cita que
Discusión
140
“todos los pacientes experimentaron edema cerebral durante el estudio, como es lo
típico en los pacientes tras la realización de una craneotomía, y fueron tratados con
esteroides”, como lo expresado por Westphal en la tabla de efectos adversos con un
22,5% de pacientes con edema cerebral en el grupo Gliadel frente al 19,2% en el
grupo placebo. Es preciso resaltar que, no sólo la colocación de implantes de
carmustina contribuye a la aparición de edema cerebral, sino y como demuestra
Rasmussen (Rasmussen, 2004) la propia cirugía del glioblastoma multiforme, el
desplazamiento de línea media y el registro de PIC subdural previo a la apertura de
la duramadre son factores independientes para la aparición de edema cerebral. Sabel
(Sabel, 2008) afirma que los estudios que valoran los efectos de los implantes de
carmustina indican, que el edema cerebral es mayor en los pacientes que reciben
implantes, por lo que recomienda que se inicie tratamiento intensivo con esteroides
para evitar hipertensión intracraneal.
Refiriéndose al edema maligno sintomático, Attenello (Attenello, 2008) obtiene
que el 2,1% (grupo Gliadel) vs. 2,3% (grupo No Gliadel) de los pacientes presentan
esta condición, no existiendo diferencias entre los grupos. Westphal (Westphal,
2003) publica 2,5% y 4,2% en los grupos Gliadel y placebo respectivamente, sin
detectar diferencias entre ambos grupos.
Figura 6.2. Edema cerebral maligno postoperatorio (TAC craneal)
En este trabajo se ha utilizado una definición más amplia que la de edema cerebral
sintomático maligno, considerando edema, a la combinación entre el aumento del
Discusión
141
área hipodensa peritumoral, y el aumento del desplazamiento de línea media, ambos
respecto a los estudios preoperatorios. Es, probablemente, esta distinta concepción
del edema cerebral, más radiológica que clínica, la que explica los diferentes
resultados obtenidos en esta serie (49,09% en el grupo con implantes de carmustina
y 26,47%) respecto a los porcentajes anteriormente citados. Es necesario aclarar que
ese edema cerebral no está causado exclusivamente por la colocación de los
implantes de carmustina, sino que también es consecuencia, entre otras, de la
manipulación quirúrgica, la persistencia de resto tumoral tras la cirugía, del material
de hemostasia utilizado, el edema cerebral previo, y la existencia de restos
hemáticos en el lecho quirúrgico, comunes, excepto la primera, a los enfermos de
los dos grupos.
6.3.3. Hemorragia intracerebral (lecho quirúrgico y a distancia)
Si bien la aparición de este tipo de hemorragia no condiciona la supervivencia
global (Log-Rank p=0,404), la comparación de esta variable entre los dos grupos
analizados indica que los pacientes sin implantes de carmustina tienen un riesgo
relativo de 4 (1/0,25) veces más de presentar hemorragia intracerebral (Fisher 2
colas p= 0,052). Este hecho puede tener dos explicaciones. En primer lugar, dado
que para la utilización de los implantes de carmustina se aconseja realizar una
hemostasia cuidadosa, pues no debe colocarse ningún hemostático que se
interponga entre las obleas y el lecho tumoral, con el objeto de que difunda el
quimioterápico y llegue fácilmente a las células tumorales no extirpadas y que es
donde precisamente debe actuar. En segundo lugar, probablemente la propia matriz
del implante en contacto con la superficie cruenta pueda tener un cierto “efecto
hemostático”.
Discusión
142
Affronti (Affronti, 2009) que comunica un 8% de hemorragias en el grupo de
pacientes sin implantes de carmustina frente a un 0% del grupo con implantes,
presenta resultados similares a los del presente estudio (14,5% en el grupo sin
implantes de carmustina y 3,6% en grupo con implantes). Kleinberg (Kleinberg,
2004) informa la existencia de un hematoma con efecto masa (2,2% de incidencia),
que requiere su evacuación, así como la retirada de los implantes de carmustina y
Quinn (Quinn, 2009) tiene una incidencia de 1,9% de hemorragias del SNC.
6.3.4. Hemorragias extraaxiales (epidurales y subdurales)
Utilizando una definición estricta de colección extra-axial, que ya ha sido definida
en el apartado de material y métodos, se obtiene una frecuencia relativamente alta de
hematomas. No obstante, no han sido hematomas de entidad, pues en escasas
ocasiones han precisado tratamiento quirúrgico. En este aspecto, las diferencias no
son estadísticamente significativas entre los dos grupos (Chi-cuadrado, p=0,404), ni
condicionan efecto alguno en la supervivencia obtenida mediante el método de
Kaplan-Meier (Log-Rank, p=0,567).
La única referencia hallada respecto a este tipo de complicación hemorrágica en los
estudios que utilizan implantes de carmustina es la de Quinn (Quinn, 2009), que
obtiene 1,9% de hematomas epidurales grado 3 en su ensayo fase II. En el presente
estudio se han obtenido 9,1% de hematomas epidurales siendo 5,45% de ellos
grado 3.
6.3.5. Infecciones postquirúrgicas
Es de destacar el número elevado de pacientes con infección neuroquirúrgica
postoperatoria, sobre todo focalizado en el grupo en el que se colocaron implantes
Discusión
143
de carmustina (9,1%), si bien en la comparación con el grupo sin implantes (1,8%)
no se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas (Fisher de 2 colas
p=0,205).
Si se tiene en cuenta a los pacientes intervenidos en primera cirugía, Attenello
(Attenello, 2008) habla de 2,8% de pacientes con infecciones en el grupo con
implantes frente a 1,8% en los enfermos sin implantes; Valtonen (Valtonen, 1997)
comunica un 12,5% de infecciones en ambos grupos, aunque explica que se trataba
de un error en la comprensión de las instrucciones en relación a la esterilidad y a la
manera correcta de colocar los implantes; McGovern (McGovern, 2003) obtiene
28% en su estudio retrospectivo; Affronti (Affronti, 2009) obtiene 11% de pacientes
con infecciones grado 2-4 en el grupo que recibe implantes de carmustina seguido
de terapia multimodal rotacional; Quinn (Quinn, 2009) llega hasta el 17,2% y
Westphal (Westphal, 2003) aunque no indica el porcentaje de infecciones en su
artículo, aclara que no existen diferencias estadísticas entre los grupos con implantes
de carmustina y placebo.
Las series que consideran infecciones en craniotomías, pero no específicamente de
gliomas, obtienen porcentajes de infecciones globales (profundas y superficiales) de
herida quirúrgica desde el 1,4% (Lietard, 2008), pasando por el 2,4% (Sabel, 2008),
el 4,2% (Martínez-Checa 2000), y llegando hasta el 5,5% (Brell, 2005).
En cuanto a los pacientes intervenidos en cirugía de progresión con implantes de
carmustina, Subach (Subach, 1999) informa de 23,2% de infecciones en el grupo de
implantes de carmustina y sólo 2,2% en el grupo sin implantes, mientras que Brem
(Brem, Piantadosi, 1995) obtiene 3,6% de infecciones en el grupo con implantes y
0,89% en el grupo placebo y Quinn (Quinn, 2009) informa de un 13,4% de
infecciones en el caso de glioblastoma recidivado.
Discusión
144
Cabe destacar que en los pacientes del presente estudio, estas infecciones tienen
efecto en la supervivencia (Kaplan-Meier Log-Rank, p=0,05). Lo que llama la
atención es, que aquellos pacientes con infecciones viven más que los que no tienen
infección. La razón probable es que la mayoría de los pacientes con infecciones
precisan limpieza de herida quirúrgica y exéresis ósea por osteomielitis, lo que en el
momento de la progresión tumoral es una ventaja, pues retrasa el síndrome de
hipertensión intracraneal, que es la causa más frecuente de fallecimiento en este tipo
de enfermos.
Bohman (Bohman, 2009) analiza el impacto de la infección postoperatoria en una
serie de pacientes con glioblastoma multiforme y no detecta diferencias en la
supervivencia entre los pacientes con infección respecto a los que no se infectan. No
obstante algunos autores (Naganuma, 1997; Bowles, 1999; Walker, 1999) publican
casos aislados con supervivencias prolongadas en pacientes con gliomas de alto
grado y que han sufrido una infección postoperatoria.
Además del acto quirúrgico y la colocación de cuerpos extraños (implantes de
carmustina) existen otros factores que influyen en la aparición de infecciones.
Hughes (Hughes, 2005) indica que los pacientes sometidos a tratamiento esteroideo
y radioterapia se encuentran inmunosuprimidos y, por lo tanto, expuestos a riesgo de
infecciones. Recomiendan por ello la utilización de antibióticos profilácticos en
estos pacientes. Aghi (Aghi, 2009) encuentra que los glioblastomas que mantienen
el brazo largo del cromosoma 10 tienen mayor frecuencia de infecciones respecto a
los que no lo mantienen.
Discusión
145
6.3.6. Fístulas y colecciones subcutáneas de LCR
Dado que la carmustina en implantes, colocada en lecho quirúrgico en contacto con
el líquido cefalorraquídeo, puede, en teoría, difundir y su efecto anti-ciclo celular
alterar la cicatrización de la duramadre y la herida, tiene sentido estudiar si existen
diferencias entre los grupos. En el presente estudio, no se han obtenido diferencias
estadísticamente significativas (p= 0,678) en este aspecto.
El porcentaje de fístulas de líquido cefalorraquídeo (LCR) para el grupo de
pacientes con implantes oscila en la literatura desde 19,2% en el caso de
glioblastoma recidivado (Quinn, 2009), pasando por 11,8% de Subach (Subach,
1999) también en gliomas recidivados, 5% de Westphal (Westphal, 2003) y 3% de
Affronti (Affronti, 2009) hasta llegar a 2,8% de Attenello (Attenello, 2008). Sólo en
el estudio de Subach se obtuvieron diferencias significativas entre los grupos.
Figura 6.3. Colección subcutánea de LCR (Fotografía y TAC craneal)
Algunos autores ofrecen también el dato de anomalías de cicatrización, en el que
incluyen no sólo las fístulas de LCR sino también los acúmulos subcutáneos de
LCR. En este caso, y también considerando sólo el grupo con implantes de
carmustina, oscila entre 16% de Westphal (Westphal, 2003) pasando por el 14% de
Brem (Brem, Piantadosi, 1995), 4% de Attenello (Attenello, 2008) y 3% de Affronti
(Affronti, 2009). Sólo en el estudio de Brem se obtuvieron diferencias
Discusión
146
estadísticamente significativas entre el grupo de pacientes que recibieron implantes
y el grupo sin implantes. En la revisión realizada por Sabel (Sabel, 2008) la
incidencia informada para la media de 26 estudios que incluyen pacientes que
reciben implantes de carmustina es del 9,6% (4,3% en primera cirugía y 15,5% en
cirugía de progresión tumoral) siendo superior a 2,5% de los estudios de
craniotomías (gliomas y metástasis). Por lo tanto, las cifras obtenidas en el presente
trabajo, es decir 7,27% de pacientes con alteraciones de la cicatrización en el grupo
con implantes y de 3,63% en el grupo sin implantes son acordes a lo publicado en la
literatura.
6.3.7. Reintervenciones quirúrgicas para la solución de complicaciones
Algunas de las complicaciones anteriormente mencionadas precisan tratamiento
quirúrgico, por lo que su estudio da una idea de su complejidad. En su análisis se
han obtenido diferencias estadísticamente significativas (Chi-cuadrado, p=0,026),
siendo 4,5 veces mayor el riesgo de reintervención quirúrgica para la solución de
complicaciones en el grupo con implantes de carmustina.
En las curvas de Kaplan-Meier estas reintervenciones influyen en el pronóstico
(Log-Rank, p= 0,038), pero, paradójicamente, los enfermos intervenidos tienen
mayor supervivencia. Se considera se debe a que las reintervenciones realizadas
fueron en su mayoría para limpieza de infecciones (exéresis ósea con craniectomía)
y solución de fístulas de LCR (colocación de derivación ventrículo-peritoneal), y
como ya se ha indicado, en estos pacientes se retrasa el síndrome de hipertensión
intracraneal en el momento de la progresión tumoral.
Kleinberg (Kleinberg, 2004) reinterviene por complicaciones en los 30 días
siguientes a la cirugía al 4,34% de los pacientes, mientras que en el presente trabajo
Discusión
147
la media es del 10% (16,36% para el grupo de pacientes con implantes de
carmustina frente al 3,63% en el grupo sin implantes). Esta diferencia puede ser
debida a que en nuestro estudio se han considerado las reintervenciones en todo el
período de seguimiento y no en los 30 días tras la intervención, como considera el
citado autor.
6.3.8. Mortalidad postoperatoria
En esta serie, la mortalidad postoperatoria no difirió entre ambos grupos de
tratamiento (Fisher 2 colas p=1,0). Comparando la mortalidad del presente estudio
(4,54%) con otros estudios que incluyen mortalidad postoperatoria entre sus
resultados tras intervenir pacientes sin colocación de implantes de carmustina, las
cifras son similares al 4,1% de Stark (Stark, 2005), 3,3% de Fadul (Fadul, 1988),
2,5% de Brell (Brell, 2000); 2,4% de Cabantog (Cabantog, 1994) y 1,7% de Sawaya
(Sawaya, 1998), analizando estos tres últimos artículos tanto pacientes con gliomas
malignos como metástasis.
En cuanto a la mortalidad postoperatoria de los pacientes que reciben implantes de
carmustina, este dato sólo se ve reflejado en el trabajo de Quinn (Quinn, 2009)
siendo en este caso del 0%.
Comparando los resultados con controles históricos del Hospital de Cruces
(Pomposo 2000), donde se obtuvo una mortalidad postoperatoria del 10% en
astrocitoma anaplásico y 12,69% en glioblastoma multiforme, la mejoría
experimentada resulta evidente. Posiblemente, el diagnóstico en estadíos más
precoces de la enfermedad, la mejoría tecnológica en el tratamiento quirúrgico
(neuronavegación, microcirugía), y el avance de las terapias de cuidados críticos son
factores que han propiciado este cambio.
Discusión
148
6.4. Fase de tratamiento con radioterapia
Desde los estudios de Walker (Walker, 1978), donde se demostró el beneficio de la
radioterapia en la supervivencia, ésta se ha convertido en tratamiento habitual en los
pacientes con gliomas de alto grado. El presente estudio corrobora esta realidad, ya
que tanto en las curvas de Kaplan-Meier (Log-Rank, p< 0,000) donde, el recibir o
no radioterapia es la variable con mayor significación estadística, como en el
análisis de riesgos proporcionales de Cox (p< 0,000), donde dicha variable es la que
más influye dentro del modelo propuesto. Este dato concuerda plenamente con lo
obtenido por Anderson (Anderson, 2008), quien tras el análisis de 44 ensayos
clínicos randomizados desde el año 1966 a 2004, afirma que el mayor avance en la
supervivencia de pacientes con gliomas de alto grado ocurre entre los años 1966 a
1984, que es cuando se establece el tratamiento postoperatorio con radioterapia.
Analizado este factor, se ha constatado que los dos grupos de tratamiento han
seguido una fase de radioterapia sin diferencias significativas en cuanto al
porcentaje de pacientes que inician (χ2, p=0,606) y finalizan (Fisher 2 colas,
p=0,355) la radioterapia; los días transcurridos hasta la primera dosis (t –student,
p=0,181) y los días de duración del tratamiento (t –student, p=0,390); las
interrupciones (Fisher 2 colas, p=0,612) y suspensiones del mismo (Fisher 2 colas,
p=0,633) y las dosis recibidas (χ2, p=0,584). No obstante parece prudente iniciar los
tratamientos adyuvantes (radioterapia y quimioterapia) lo antes posible para evitar
recidivas precoces (Pirzkall, 2009).
En esta fase de tratamiento con radioterapia, sólo se han obtenido diferencias en
cuanto a la toxicidad neurológica (χ2, p=0,0041), siendo el riesgo 1,49 veces mayor
en el grupo con implantes de carmustina. Se puede aventurar que la aparición de
Discusión
149
edema cerebral por acción del quimioterápico y la degradación de la matriz del
implante de carmustina, que acontece durante las primeras tres o cuatro semanas,
coincide con el inicio de la radioterapia, que también favorece la aparición de edema
cerebral, produciéndose un efecto aditivo que aumente el edema y justifique esta
mayor toxicidad neurológica.
Estos datos de toxicidad son diferentes a los obtenidos por otros autores (Brem,
1994; Kleinberg, 2004), cuyos estudios afirman que la administración concomitante
de radioterapia a pacientes con implantes de carmustina no añade efectos adversos.
En contraposición, indicar que la combinación entre radioterapia y temozolomida
concomitante no ha generado tanta toxicidad neurológica. Similares resultados
publican Athanassiou (Athanassiou, 2005) y Stupp (Stupp, 2002; Stupp, 2005)
afirmando que la combinación de radioterapia y temozolomida es bien tolerada.
Por otra parte, no se han demostrado diferencias en cuanto a la toxicidad cutánea
(χ2, p=0,168), no encontrándose referencias respecto a esta toxicidad en la literatura
médica consultada para poder realizar comparaciones.
En esta serie, el análisis de supervivencia mediante curvas de Kaplan-Meier (Log-
Rank, p=0,404) muestra que el añadir temozolomida concomitante a radioterapia
no tiene influencia en el pronóstico. De igual manera, en el análisis de riesgos
proporcionales de Cox, tampoco llega al modelo final desapareciendo en el paso 4.
Probablemente, estos resultados se deban a que menos de la mitad de los pacientes
del presente trabajo han recibido temozolomida concomitante. De todas maneras, en
la utilización de temozolomida siguiendo el esquema de Stupp (Stupp, 2005),
todavía no se ha determinado si la eficacia terapéutica del mismo se basa en la fase
de temozolomida concomitante a radioterapia o a la fase adyuvante (Stupp, 2002;
Kocher, 2008; Sher, 2008; Sridhar, 2009).
Discusión
150
6.5. Fase de tratamiento quimioterápico de primera línea
Este aspecto es el que realmente marca las diferencias entre las dos modalidades de
tratamiento analizadas en este trabajo, puesto que además constituye el criterio
utilizado para la asignación de los pacientes a cada uno de los grupos. Ninguno de
los pacientes con implantes de carmustina (grupo Gliadel) ha recibido quimioterapia
de primera línea, mientras que en el otro grupo (grupo No Gliadel), ninguno de los
pacientes recibe implantes de carmustina en la resección quirúrgica inicial, aunque
pueden recibir dicho tratamiento en la reintervención por progresión tumoral.
Analizadas las curvas de Kaplan-Meier no se han detectado diferencias
estadísticamente significativas (Log-Rank, p= 0,856) entre las dos modalidades de
tratamiento (con / sin implantes de carmustina).
Si bien este estudio no es aleatorizado, randomizado, ni doble ciego, puede orientar
en la respuesta a una pregunta que se hacen muchos especialistas que tratan
enfermos con gliomas de alto grado: ¿Qué es mejor, utilizar implantes de carmustina
o temozolomida siguiendo el esquema de Stupp? Tras la revisión sistemática no se
ha encontrado respuesta en la literatura científica. Los ensayos clínicos de Valtonen
(Valtonen, 1997) y Westphal (Westphal, 2003) comparan los implantes de
carmustina frente a implantes sin quimioterápico (implantes placebo) y Stupp
(Stupp, 2005) compara el esquema de temozolomida concomitante a radioterapia y
posteriormente 6 ciclos de quimioterapia, frente a sólo radioterapia. Varios autores
(Hart, 2008; Hart, 2008; Affronti, 2009) recalcan la necesidad de realizar ensayos
clínicos randomizados que comparen ambos tratamientos. Es posible que un estudio
diseñado para analizar diferencias entre los dos tratamientos no se pueda realizar por
cuestiones técnicas (no podría ser doble ciego), ni por cuestiones éticas (Lin, 2008).
Discusión
151
Brandes (Brandes, 2007) compara los ensayos clínicos de Westphal (Westphal,
2003) y Stupp (Stupp, 2005) indicando en su opinión, que el tratamiento con
implantes de carmustina no tiene demostrada su eficacia y es un paso en falso,
mientras que se preconiza el tratamiento con TMZ, pero de ninguna manera realiza
ningún tipo de estudio, ensayo con pacientes o meta-análisis que corrobore sus
afirmaciones. Esta comparación así realizada no es de ley, puesto que en la historia
natural de los enfermos con gliomas de alto grado, tras la cirugía de resección
inicial, como se ha visto, algunos tienen complicaciones y sufren deterioro, de tal
manera, que al llegar a la fase de radioterapia y quimioterapia de primera línea no
cumplirían los criterios de selección que marca tanto el ensayo de Stupp (Stupp,
2005), como la mayoría de los ensayos clínicos de quimioterápicos de primera línea
y no serían incluidos en estos estudios (Hart, 2008).
Figura 6.4. Esquema que muestra las diferencias entre los ensayos de Stupp (Stupp, 2005) y Westphal (Westphal, 2003)
Radioterapia
Tiempo (meses)
Resección Quirúrgica
Implante Carmustina
Randomización Stupp. Exclusión de pacientes con complicaciones quirúrgicas, MEG tras cirugía y exitus postoperatorios Biopsiados (16 - 17%) GBM (92%) + AA
Randomización Westphal / Valtonen 100% resección quirúrgica GBM (86%) + AA
Discusión
152
Este hecho lastra la supervivencia de los enfermos seleccionados en los ensayos con
implantes de carmustina y los compara desfavorablemente con los ensayos de
quimioterápicos de primera línea (Nazzaro, 1990). Brada (Brada, 2000) resalta esta
idea, indicando que en los estudios de terapias primarias deben incluirse pacientes
con intención de tratar y no con terapias administradas. Por otra parte, se debe
destacar que en el trabajo de Stupp (Stupp, 2005), se incluyen pacientes sólo
sometidos a biopsia (16,5%), que como se indica en la literatura tienen de por sí
peor pronóstico que los sometidos a resección quirúrgica (Lin, 2008). En cuanto a la
anatomía patológica, en el trabajo de Stupp (Stupp, 2005), el 92% de las muestras
revisadas por el laboratorio central fueron glioblastoma multiforme (no fueron
revisadas el 15%). Por otra parte en el de Westphal (Westphal, 2003) el 86% fueron
tumores de grado IV. Si bien existe una diferencia, no se puede determinar si es
estadísticamente significativa, o si condiciona las diferencias observadas entre las
medianas de supervivencia.
Este trabajo tiene la característica de incluir a los pacientes con intención de tratar
en el momento de la intervención quirúrgica y sólo a pacientes con resección
quirúrgica, de tal manera, que se salvan estas dos objeciones realizadas. Siguiendo
esta premisa es lógico que, a diferencia del estudio de Stupp (Stupp, 2005), los
porcentajes de pacientes que inician y finalizan el tratamiento con radioterapia, que
reciben temozolomida adyuvante, e inician la fase de quimioterapia adyuvante sean
menores, tal y como se muestra en la tabla 64:
Discusión
153
Stupp Presente estudio Westphal
RxT sola Rxt+TMZ Gliadel No Gliadel
Inician RxT 98% 99% 81,81% 85,45% No especif.
Finalizan RxT 92% 95% 74,54% 81,81% No especif.
Reciben TMZ con. 0% 98% 0% 70,90% No especif.
Inician TMZ ady. 0% 78% 0% 65,5% No especif.
Reciben 6 ciclos TMZ 0% 47% 0% 25,45% No especif. Tabla 64. Comparación de los porcentajes de pacientes que completan las diferentes fases de
tratamiento entre el presente estudio con otros (6.3)
Por otra parte, el recibir quimioterapia de primera línea, si bien en las curvas de
Kaplan-Meier (Log-Rank, p= 0,067) no es estadísticamente significativo, se
aproxima a la significación. Ello, unido a que en el análisis de riesgos
proporcionales de Cox, la citada variable demuestra su importancia, pues llega
hasta el modelo final (p= 0,096), hace pensar que esta quimioterapia de primera
línea tiene influencia en la supervivencia. De este último análisis se ha obtenido que,
recibir tratamiento con quimioterapia de primera línea aumenta la supervivencia en
1,524 veces respecto a no recibir quimioterapia de primera línea. Ello da pie a
considerar que, en beneficio de la supervivencia de nuestros enfermos, sería
recomendable añadir quimioterapia de primera línea según el esquema de
Stupp (Stupp, 2005) a los pacientes que reciben implantes de carmustina, como
sugieren y han probado los siguientes autores (Gururangan, 2001; Heery, 2006;
Asher 2007; Ryken, 2008).
La Rocca (La Rocca 2006) realiza un ensayo clínico fase II, donde demuestra que la
asociación de implantes de carmustina seguido de quimioterapia concomitante a
radioterapia y adyuvante con temozolomida siguiendo el esquema de Stupp (Stupp,
2005) no añade toxicidad a ninguna de las dos modalidades de tratamiento por
separado y aumenta la supervivencia de los enfermos (mediana 18,6 meses). El
Discusión
154
mecanismo de esta sinergia radicaría en que la temozolomida disminuye la cantidad
de enzimas reparadoras del ADN, que son las responsables de la resistencia a las
nitrosureas (carmustina) (Lin, 2008; La Rocca, 2009). Esta combinación tendría el
interés añadido de que estas dos modalidades de tratamiento tienen el pico de efecto
en períodos diferentes. Así, los implantes de carmustina comienzan a actuar en el
momento de la intervención quirúrgica y tienen su pico de efecto a los 12 meses,
mientras que la temozolomida comienza a los 30-40 días de la cirugía (inicio de
radioterapia) teniendo el pico de efecto a los 18 meses (Spiegel, 2007). Por otra
parte, considerando que el tratamiento de los gliomas de alto grado no puede curarse
con una única terapia y que en otras neoplasias sistémicas la terapia multimodal
(múltiples quimioterápicos) se ha mostrado más efectiva (Affronti, 2009; La Rocca,
2009; McGirt, Than, 2009), nos lleva a pensar que, la combinación de implantes de
carmustina con temozolomida o incluso terapias rotacionales multiagente puedan ser
beneficiosas para nuestros pacientes (Sabel, 2008; Garibi, 2009). Recientemente, se
ha descrito en roedores que la combinación de carmustina y temozolomida,
administradas intracranealmente como terapias locales, puede ser también una vía
de tratamiento a explorar (Recinos, 2010). Probablemente, no sólo una
quimioterapia multiagente sea la solución, sino que se debe enfocar el tratamiento
de una manera multimodal y pluri-disciplinario (Lefranc 2009).
Por otro lado, los implantes de carmustina se han ensayado con otras modalidades
de tratamiento distintas de los quimioterápicos, como la infusión de O6-bencil
guanina (inhibidor de MGMT / AGT) en terapia multimodal, para el tratamiento de
pacientes con glioblastoma en progresión, con resultados esperanzadores (Weingart,
2007; Quinn, 2009).
Discusión
155
En cuanto a la toxicidad, Brandes (Brandes, 2008) obtiene en global una toxicidad
hematológica (todos los grados) del 14,6%, Stupp (Stupp, 2005) considerando
anemia (grados II-IV), trombopenia (grados III-IV), y leucopenia (grados III-IV),
comunica una toxicidad del 20% en el grupo con quimioterapia y Affronti (Affronti,
2009), considerando los mismos criterios, informa de 39% de toxicidad. En los
enfermos del presente estudio se llega al 41,7%, siendo la diferencia debido a la
selección de pacientes con toxicidades hematológicas grados I y II en las tres series.
Jeon (Jeon, 2009) indica una toxicidad hematológica grado III y IV en el 7,5% de
los enfermos y no hematológica grado III o superior en el 4,9% de los pacientes. Por
su parte Pan (Pan, 2008) afirma que la combinación de implantes de carmustina y
temozolomida es segura y no añade más complicaciones a su utilización por
separado.
6.6. Fase de tratamiento ante la progresión de la enfermedad
La historia natural de los gliomas de alto grado, como se ha visto en los resultados,
lleva a la progresión tumoral y al fallecimiento en la mayor parte de los casos. El
óbito suele ser debido a la citada progresión del tumor cerebral primario, o a las
recidivas multifocales. En ocasiones, cuando el paciente en el momento de la
progresión de la enfermedad se encuentra en buenas condiciones, se pueden realizar
terapias en segunda línea. Normalmente, se utilizan esquemas de quimioterapia de
segunda línea distintos al utilizado en primera línea, o se opta por resección
quirúrgica de rescate. En esta segunda cirugía pueden o no colocarse también
implantes de carmustina. En este sentido, Krzeminski (Krzeminski, 2008) informa
que la recolocación de dichos implantes en la resección quirúrgica tras la progresión
tumoral es segura. McGirt (McGirt, Chaichana, 2009) demuestra que, también en
Discusión
156
esta segunda cirugía, la realización de resección completa mejora la supervivencia
de los enfermos.
Autores como Brada (Brada, 2000) indican que, si se analiza sólo la supervivencia,
los tratamientos de segunda línea pueden alterar la efectividad de las terapias de
primera línea objeto del estudio. Por ello, muchos estudios están diseñados para
analizar el tiempo hasta la progresión, pues es más indicativo del efecto de la terapia
analizada que la supervivencia. No obstante, el tiempo hasta la progresión
presenta varios problemas:
- En primer lugar, la definición de progresión varía mucho entre los estudios.
Algunos basan la definición en criterios radiológicos, lo cual tiene también posibles
confusiones: imágenes de pseudoprogresión-radionecrosis, dificultad de determinar
sobre qué imagen hay que controlar un aumento del 25% del volumen tumoral, la
manera de medir el volumen tumoral (TAC, RM, técnicas volumétricas) y el
intervalo regular y predefinido de hacer los estudios de imagen.
- En segundo lugar, el tiempo hasta la progresión está claramente influido por los
métodos de seguimiento de cada uno de los centros. Así, en los hospitales que
hacen imágenes de control cada poco tiempo, se encontrará la progresión antes y el
tiempo hasta la progresión será menor. En cambio, en los hospitales que consideran
la progresión como el inicio del deterioro neurológico, tendrán tiempos hasta la
progresión más prolongados y por ello mejores resultados aparentes.
- Además, el deterioro neurológico puede estar influido por otros factores como
episodios isquémicos no relacionados con la progresión tumoral, deterioro
neurológico asociado a epilepsia mal controlada, o a radionecrosis.
A pesar de que el tiempo libre de enfermedad no es la medida más directa de la
eficacia del tratamiento experimental, evaluado en términos de efecto antitumoral
Discusión
157
directo, es un objetivo enteramente apropiado en el contexto paliativo, cuando la
intención de la nueva terapia es la de prolongar la supervivencia funcionalmente
independiente, como puede ser el caso de evaluar tratamientos para gliomas de alto
grado.
Las razones previas muestran la dificultad de definir el tiempo hasta la progresión.
Por ello, en el presente trabajo, no se ha considerado el tiempo hasta la progresión.
Como se ha indicado previamente, diferencias en las terapias en el momento de la
progresión influyen en el análisis de las terapias primarias cuando sólo se analiza la
supervivencia, tal y como se ha realizado en este estudio. No obstante, los
estadísticos utilizados no demuestran diferencias entre los dos grupos en cuanto a
estas terapias de segunda línea (recibir quimioterapia, p=0,240 / cirugía de rescate,
p=0,820), siendo similares los tratamientos de segunda línea aplicados y, por lo
tanto, no introduciéndose sesgos en el análisis de las terapias de primera línea.
Respecto a la cirugía de rescate, Barbagallo (Barbagallo, 2008) afirma que la
reintervención añade una mediana de 3-5 meses de supervivencia sin aumentos
significativos, ni en la morbilidad, ni en la mortalidad y además no sólo mejora los
síntomas, sino que además mantiene la calidad de vida y puede retrasar la
progresión de los síntomas y reducir la dosis de esteroides. Considera que la edad y
el Karnofsky son los factores más importantes. De manera similar, en este estudio la
cirugía de rescate (Log-Rank, p=0,028) (Cox, p=0,064, RR=1,647) ha demostrado
su influencia en la supervivencia. En cambio, la quimioterapia de segunda línea
no parece influir en el pronóstico (Log-Rank, p=0,369).
En el análisis de subgrupos, el rescate sin implantes de carmustina tiene mejor
pronóstico que el rescate con implantes. Se piensa se debe a que muchos de los
enfermos en el momento de la cirugía de rescate presentaron necrosis (sin evidencia
Discusión
158
de tumor) como diagnóstico anatomo-patológico (tanto en la muestra intraoperatoria
como en la definitiva), lo que contraindica la colocación de implantes de carmustina.
Como es lógico, los pacientes con necrosis debida a tratamiento en la anatomía
patológica de esta segunda intervención, al no tener tumor activo, tienen mayor
supervivencia que aquellos con glioma de alto grado y que reciben implantes de
carmustina.
Lacroix (Lacroix, 2001) aunque refiriéndose a la necrosis de los estudios
preoperatorios obtiene mediante análisis de riesgos proporcionales (Cox), que los
pacientes con evidencia de necrosis tienen mejor pronóstico, confirmando lo
descrito por Hammoud (Hammoud, 1996). Más recientemente, Brandes (Brandes,
2008) obtiene los mismos resultados en una cohorte de pacientes tratados con
temozolomida concomitante a radioterapia y posteriormente adyuvante hasta 12
ciclos.
Figura 6.5. Necrosis por tratamiento (preparaciones histológicas)
Esta elevada frecuencia de pacientes con necrosis en la anatomía patología en
segunda cirugía merece un comentario aparte, pues todos los pacientes con este
resultado se encuentran en el grupo de implantes de carmustina (5 de 13 rescates,
es decir en el 38,46%), por ninguno (0%) en el grupo sin implantes. De manera
análoga, Kleinberg (Kleinberg, 2004) observa este mismo fenómeno en 5 de 15
Discusión
159
rescates (33%) y Attenello (Attenello, 2008), siguiendo criterios radiológicos, en el
26% de los pacientes que reciben implantes de carmustina. Este hecho demuestra un
buen control tumoral local; pero añade un problema: distinguir las necrosis de las
progresiones tumorales, de tal manera que se evite intervenir pacientes que con
tratamiento esteroideo podrían haber evolucionado correctamente, o dejar de tratar
pacientes con progresión tumoral pensando se trataba de necrosis tras tratamiento.
A este fenómeno, descrito inicialmente por Hoffman (Hoffman, 1979) y rescatado
por de Wit (de Wit, 2004), se le ha dado en llamar también “pseudoprogresión”,
“necrosis inducida por tratamiento”, o “radionecrosis” (Brandsma, 2008). Se
trata de imágenes captantes de contraste en las RM realizadas aproximadamente a
los 3 meses (fase subaguda) de finalizar la radioterapia (de Wit, 2004) y que son
indistinguibles de la progresión o recidiva tumoral. Normalmente, suelen ser
asintomáticas y se mantienen estables en los siguientes estudios de imagen,
pudiendo desaparecer en aproximadamente 7 meses (Brandes, 2008). Esta
pseudoprogresión parece traducir una alteración de la permeabilidad vascular con
edema y, por lo tanto, alteración de la barrera hemato-encefálica y captación de
contraste en la imagen de RM (Wen, 2008). Pueden considerarse también respuestas
exageradas a terapias efectivas (Chamberlain 2008). Depende de la dosis de
radiación total, del número de fracciones, del tamaño de campo de cada fracción y
de la coexistencia con quimioterapia. Brandes (Brandes, 2008) ha demostrado que
es mucho más frecuente en aquellos pacientes con el promotor de MGMT metilado.
Su incidencia está en estudio y oscila entre 46,7% (Chamberlain, Glantz, 2007) y
21% (Taal, 2008).
Se ha descrito tanto en pacientes que han recibido BCNU como quimioterapia
sistémica (Ruben, 2006), implantes de carmustina como quimioterapia local
Discusión
160
(Kleinberg, 2004) y tratamiento con temozolomida concomitante a radioterapia
(Chamberlain, Glantz, 2007; Brandes, 2008; Brandsma, 2008; Taal, 2008). Algunos
estudios (Engelhard 2000; McGirt, 2002) describieron también la aparición de
quistes en el lecho quirúrgico tras la resección y colocación de implantes de
carmustina y, dado que la mayoría de ellos mejoraron con tratamiento médico
(corticoides), y no se obtuvo anatomía patológica de ellos, determinar si se trata
también de pseudoprogresión es difícil.
Respecto al manejo de esta pseudoprogresión, Brandsma (Brandsma, 2008)
recomienda que, si el paciente se encuentra asintomático, se continúe con el
tratamiento con temozolomida. En caso de que sea sintomático, parece correcto
iniciar tratamiento con esteroides. Se ha descrito que el tratamiento con
bevacizumab (anticuerpo monoclonal anti VEGF) puede ser también efectivo en
esta circunstancia (González, 2007; Wen, 2008; Torcuator, 2009), si bien no existen
estudios que afirmen que este último tratamiento es superior a los esteroides (Kaal,
2004; Brandsma, 2008). Finalmente, si el paciente presenta síntomas y en los
estudios de neuroimagen aparecen lesiones con efecto masa, se recomienda resecar
quirúrgicamente dicha lesión y realizar estudio anatomo-patológico (Chamberlain,
Glantz, 2007; Brandsma, 2008).
Muchos de estos trabajos (Chamberlain, Glantz, 2007; Brandsma, 2008;
Chamberlain 2008; Peca, 2009) coinciden en la dificultad de distinguir entre
pseudoprogresión y verdadera progresión y sugieren que, la combinación de
secuencias especiales de RM como las de difusión y perfusión, combinadas con las
curvas de espectroscopia por resonancia magnética y con los datos de la tomografía
de emisión de positrones (PET) con metionina, pueden ser útiles para distinguir
entre ambas.
Discusión
161
6.7. Supervivencia
Si se comparan las estimaciones de supervivencia del presente estudio (13,414
meses para el grupo de pacientes con implantes de carmustina, frente a 11,047
meses en el grupo sin implantes) con las de otros trabajos que incluyen pacientes
tratados con implantes de carmustina en primera cirugía, se observa que son muy
parecidas. Por ejemplo, Kleinberg (Kleinberg, 2004) obtiene 12,8 meses; Valtonen
(Valtonen, 1997) 13,37 meses; Attenello (Attenello, 2008) 13,5 meses (aunque en
este caso son todos glioblastomas multiformes) y Westphal (Westphal, 2003) 13,8
meses para todos los pacientes en el grupo de implantes y 13,1 meses en el subgrupo
de glioblastoma e implantes. Affronti (Affronti, 2009) consigue 12,78 meses en una
cohorte de pacientes con sólo glioblastoma, añadiendo quimioterapia rotacional
multiagente a los implantes de carmustina.
Si se comparan los resultados de los pacientes que en este trabajo reciben
quimioterapia según el esquema de Stupp (Stupp, 2005) en intención de tratar
(grupo No Gliadel), con los datos obtenidos por este autor (mediana estimada de
14,6 meses) se comprueba que la mediana de supervivencia (11,047 meses) es algo
menor. Como ya se ha indicado, la explicación más plausible es que tanto los
porcentajes de pacientes que han completado el tratamiento con radioterapia, como
los que han recibido temozolomida concomitante y adyuvante son sensiblemente
inferiores a los de la serie de Stupp (Stupp, 2005). Brandes (Brandes, 2008) en
pacientes tratados con temozolomida siguiendo el esquema de Stupp, prolongando
la quimioterapia hasta 12 ciclos, obtiene supervivencias de 20,7 meses de mediana,
si bien se trata de enfermos seleccionados, como en el caso del estudio precedente y
con una mediana de edad 53 años, sensiblemente inferior a la de los enfermos de
Discusión
162
este trabajo. En cambio, Affronti (Affronti, 2007) informa de 10,38 meses de
supervivencia en el grupo de pacientes sin implantes y quimioterapia rotacional
multiagente, cifras más parecidas a las obtenidas en este trabajo. Athanassiou
(Athanassiou, 2005) en una serie de tamaño muestral igual que la serie aquí
presentada, y siguiendo el protocolo de Stupp, obtiene una supervivencia mediana
de 13,4 meses en el grupo con radio-quimioterapia, frente a 7,7 meses en el grupo
que recibe sólo radioterapia.
Por otra parte, ha existido una mejoría de la supervivencia en los pacientes del
Hospital de Cruces comparándola con controles históricos de este mismo centro
(período 1991-1998) (Pomposo 2000), que obtuvo que los pacientes con GBM, una
vez excluidos los pacientes con mortalidad postoperatoria, vivieron durante 244,4
días (8,035 meses) de media (no mediana). Probablemente, la aplicación de los
nuevos tratamientos oncológicos (implantes de carmustina y temozolomida según
esquema de Stupp), asociados a otros avances tecnológicos (neuronavegación,
mejoría de las técnicas de radioterapia), hayan contribuido a esta sensible mejoría.
Anderson (Anderson, 2008) coincide con esta apreciación y demuestra, analizando
44 ensayos clínicos randomizados iniciados desde el año 1966 al año 2004
(incluidos los de Stummer, Stupp y Westphal), que la supervivencia mediana de los
pacientes en los grupos de tratamiento aumenta en este periodo de tiempo de 8 a 15
meses y en el grupo control de 7 a 14 meses, siendo en ambos casos
estadísticamente significativos. La mejoría sería de 0,2 meses por cada año
transcurrido. En cambio, Oertel (Oertel, 2005) no encuentra diferencias en cuanto a
la supervivencia de los enfermos operados en los años 60, frente a los intervenidos
en los años 90, si bien sí existe una disminución de la morbilidad entre esos dos
periodos estudiados.
Discusión
163
6.8. Patrones de tratamiento
De la observación de los enfermos de este estudio se han hallado dos patrones de
comportamiento.
Por una parte, los enfermos que reciben implantes de carmustina presentan un
postoperatorio con más complicaciones (deterioro neurológico, edema cerebral y
reintervenciones), y una fase de radioterapia en la que tienen mayor toxicidad
neurológica. Probablemente, estos fenómenos están en relación con el efecto
quimioterápico de la carmustina al liberarse del implante, o a la degradación del
polifeprosan 20.
Por otra parte, los enfermos del grupo sin implantes tienen menos efectos en esta
fase, pero comienzan a experimentar toxicidad hematológica y no hematológica
durante la radioterapia y fase de quimioterapia de primera línea. Además, estos
pacientes son más dependientes del hospital en esta fase, pues precisan acudir a éste
para los controles analíticos previos a cada ciclo, a recoger la medicación y a los
controles tras los ciclos, lo que puede incidir en la merma de la calidad de vida
(Valtonen, 1997). Como se puede apreciar, estos dos patrones están en relación al
momento en que el tratamiento quimioterápico está realizando su cometido.
6.9. Estudios observacionales y ensayos clínicos
El estudio aquí analizado, si bien no es randomizado ni ciego, es retrospectivo
homogéneo y muestra dos cohortes prospectivas consecutivas de pacientes tratados
en el mismo centro, durante el mismo período de tiempo y, como se ha demostrado,
siendo dos cohortes homogéneas para las características pronósticas más
importantes, como son edad, Karnofsky preoperatorio, grado histológico, clase
Discusión
164
RPA. Tampoco existen diferencias en cuanto al grado de resección y al porcentaje
de pacientes que reciben tratamiento con radioterapia (ver tablas 49 y 51). Por lo
tanto, tiene la validez de un estudio observacional similar a otros estudios de
similares características (Prados 2001; Brandes, 2006).
En este trabajo se cumplen también las características de los estudios
observacionales bien realizados que indican Concato (Concato, 2000), Hartz
(Hartz, 2005) y Silverman (Silverman 2009) como son:
- la base de datos generada contiene la información necesaria para responder la
pregunta objeto de la investigación.
- salvo la característica diferencial que es recibir o no implantes de carmustina, se
han utilizado los mismos criterios de selección para los dos grupos, de manera
similar a como se realiza en los ensayos clínicos randomizados.
- se han elegido grupos de comparación apropiados, es decir lo más similares
posibles (factores pronósticos balanceados), utilizando comparaciones entre
cohortes que se complementan entre ellas, lo que permite comparaciones relevantes
y maximiza la validez.
- se han utilizado métodos estadísticos similares (t-student, Chi cuadrado, curvas
de Kaplan-Meier y análisis de riesgos proporcionales de Cox) a los utilizados en los
ensayos clínicos.
- las variables de confusión (tratamiento de segunda línea) se han considerado de
manera adecuada y han sido controladas de manera estadística.
- las conclusiones están basadas en conexiones relevantes desde el punto de vista
clínico y lógico
- la consistencia con estudios previos sugiere la validez de los resultados.
Discusión
165
- se aporta la suficiente información para que sus resultados sean correctamente
interpretados y pueda utilizarse en revisiones sistemáticas y meta-análisis.
Varios autores coinciden en afirmar la validez de los resultados de los estudios
observacionales (Concato, 2000; Hartz, 2005; Silverman 2009), indicando que en
general los estudios observacionales y los ensayos clínicos coinciden en cuanto a
sus resultados. Concato (Concato, 2000) analizando cinco temas médicos en los que
había meta-análisis que combinaban tanto estudios observacionales (cuyos grupos
de control no son series históricas), como ensayos clínicos randomizados, obtiene
que las medias de ambos son similares. Considera, frente a la creencia previa, que
los estudios observacionales bien diseñados no sobre-estiman sistemáticamente la
magnitud de la asociación entre el tratamiento y el resultado comparándolos con los
resultados de los ensayos clínicos randomizados. Lo que es más, los estudios
observacionales tienen una menor variabilidad en cuanto a las estimaciones del
punto medio. Incluso McKee (McKee, 1999) llega a afirmar que “ningún método da
consistentemente mejor evidencia que el otro” (refiriéndose a estudios
observacionales y a ensayos clínicos randomizados).
Los ensayos clínicos randomizados son los estudios que generan mayor nivel de
evidencia. Pero en ocasiones, puede demostrarse posteriormente con la realización
de otros ensayos clínicos randomizados y de estudios observacionales bien
diseñados, que ese ensayo clínico había dado respuestas incorrectas. Además, en
varios meta-análisis se ha observado que, ensayos clínicos randomizados pueden
tener resultados contradictorios entre ellos, independientemente de cuál es la causa
de esta discrepancia. Esto lleva a considerar que en un determinado tema, un único
ensayo clínico randomizado no sería suficiente para constituir el patrón oro
Discusión
166
(gold standard) de tratamiento que se pueda aplicar a todas las situaciones clínicas.
Este concepto lo explica muy bien Concato (Concato, 2000) al afirmar: “los
resultados de un único ensayos clínico randomizado, o de un único estudio
observacional deberían interpretarse con cautela”. Por lo tanto, la evidencia
científica debe generarse a partir de la realización de diversos tipos de estudios. Otro
error común es la creencia de que sólo los ensayos clínicos randomizados producen
resultados “de confianza”, y que todos los estudios observacionales son
“engañosos”. Dicha creencia no hace un buen servicio al cuidado de los pacientes, a
la investigación clínica, ni a la educación de los profesionales de la salud.
Conclusiones
167
7. CONCLUSIONES:
Conclusiones
168
I. En cuanto a tolerancia, en el grupo tratado con implantes de carmustina
como quimioterapia local de primera línea es más frecuente la aparición de
edema cerebral y deterioro neurológico postoperatorios, si bien éstos no
influyen en la supervivencia. La radioterapia en este grupo genera mayor
toxicidad neurológica.
II. En cuanto a la eficacia, no se han demostrado diferencias entre el
tratamiento con implantes de carmustina y sin quimioterapia posterior frente
al tratamiento sin implantes y con quimioterapia de primera línea. Como dato
indirecto de eficacia, son más frecuentes las necrosis debidas a tratamiento en
el grupo de pacientes que recibieron implantes de carmustina en primera
cirugía.
III. El grado de resección tumoral es un factor que influye en el pronóstico. Se
deben aplicar todos los medios para conseguir mayores porcentajes de
resección total, manteniendo la funcionalidad. Se debe aplicar la resonancia
magnética de control postoperatoria antes de las 72 horas tras la cirugía para
valorar de manera más correcta este grado de resección.
IV. El recibir tratamiento con radioterapia es la intervención que más influye
en el pronóstico de los enfermos. No parece tener influencia el retraso en el
inicio de ese tratamiento ni que su duración sea algo mayor.
Conclusiones
169
V. La quimioterapia sistémica de primera línea aumenta la supervivencia de
los enfermos, por lo que, su utilización junto a los implantes de carmustina
puede tener un efecto aditivo y mejorar el pronóstico de los pacientes. En esta
fase de tratamiento pueden aparecer tanto toxicidad hematológica como no
hematológica, que pueden influir en la calidad de vida de los pacientes.
VI. El rescate quirúrgico en el momento de la progresión tumoral, cuando
pueda realizarse, es más efectivo que la quimioterapia de segunda línea.
VII. Se aporta un estudio observacional para complementar los datos
obtenidos por los pocos ensayos clínicos randomizados que tratan sobre este
mismo tema, pretendiendo con ello incrementar la evidencia científica en este
aspecto del saber.
VIII. A pesar de los nuevos avances en cuanto al tratamiento de los
gliomas de alto grado, no se consigue la curación de esta enfermedad y los
pacientes siguen falleciendo de la progresión tumoral. Este hecho debe ser un
estímulo para que todos los agentes implicados (neurocirujanos, oncólogos,
radioterapeutas, anatomo-patólogos, farmacólogos e investigadores básicos)
continuemos con la labor investigadora en beneficio de estos enfermos.
Bibliografía
170
8. BIBLIOGRAFÍA
Bibliografía
171
Affronti M L, Day J M, Herndon J E, II, Rich J N, Quinn J A, Reardon D A, Vredenburgh J J, Desjardins A, McLendon R E and Friedman H S (2007). Radiation and concurrent temozolomide followed by rotational multi-agent chemotherapy for glioblastoma (GBM) patients. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 25(18_suppl): 2068-.
Affronti M L, Heery C R, Herndon J E, 2nd, Rich J N, Reardon D A, Desjardins A, Vredenburgh J J, Friedman A H, Bigner D D and Friedman H S (2009). Overall survival of newly diagnosed glioblastoma patients receiving carmustine wafers followed by radiation and concurrent temozolomide plus rotational multiagent chemotherapy. Cancer 115(15): 3501-11.
Afra D, Kocsis B, Dobay J and Eckhardt S (1983). Combined radiotherapy and chemotherapy with dibromodulcitol and CCNU in the postoperative treatment of malignant gliomas. J Neurosurg 59(1): 106-10.
Aghi M K, Batchelor T T, Louis D N, Barker F G, 2nd and Curry W T, Jr. (2009). Decreased rate of infection in glioblastoma patients with allelic loss of chromosome 10q. J Neurooncol 93(1): 115-20.
Albert F K, Forsting M, Sartor K, Adams H P and Kunze S (1994). Early postoperative magnetic resonance imaging after resection of malignant glioma: objective evaluation of residual tumor and its influence on regrowth and prognosis. Neurosurgery 34(1): 45-60; discussion 60-1.
Andersen A P (1978). Postoperative irradiation of glioblastomas. Results in a randomized series. Acta Radiol Oncol Radiat Phys Biol 17(6): 475-84.
Anderson E, Grant R, Lewis S C and Whittle I R (2008). Randomized Phase III controlled trials of therapy in malignant glioma: where are we after 40 years? Br J Neurosurg 22(3): 339-49.
Asher A (2007). Prospective Analysis of Temozolomide as Adjuvant to Gliadel and Radiation in Newly Diagnosed Malignant Glioma. American Association of Neurological Surgeons Annual Meeting; April 14-19, 2007; Washington, DC. Abstract 42860. Washington, DC., American Association of Neurological Surgeons Annual Meeting; April 14-19, 2007; Washington, DC. Abstract 42860.: Oral communication.
Athanassiou H, Synodinou M, Maragoudakis E, Paraskevaidis M, Verigos C, Misailidou D, Antonadou D, Saris G, Beroukas K and Karageorgis P (2005). Randomized phase II study of temozolomide and radiotherapy compared with radiotherapy alone in newly diagnosed glioblastoma multiforme. J Clin Oncol 23(10): 2372-7.
Attenello F J, Mukherjee D, Datoo G, McGirt M J, Bohan E, Weingart J D, Olivi A, Quinones-Hinojosa A and Brem H (2008). Use of Gliadel (BCNU) wafer in the surgical treatment of malignant glioma: a 10-year institutional experience. Ann Surg Oncol 15(10): 2887-93.
Bailey P and Cushing H (1926). A Classification of the Tumors of the Glioma Group on a Histogenetic Basis With a Correlated Study of Prognosis. Philadelphia, Lippincott.
Barbagallo G M, Jenkinson M D and Brodbelt A R (2008). 'Recurrent' glioblastoma multiforme, when should we reoperate? Br J Neurosurg 22(3): 452-5.
Bibliografía
172
Barker F G, 2nd, Prados M D, Chang S M, Gutin P H, Lamborn K R, Larson D A, Malec M K, McDermott M W, Sneed P K, Wara W M and Wilson C B (1996). Radiation response and survival time in patients with glioblastoma multiforme. J Neurosurg 84(3): 442-8.
Batchelor T T, Sorensen A G, di Tomaso E, Zhang W T, Duda D G, Cohen K S, Kozak K R, Cahill D P, Chen P J, Zhu M, Ancukiewicz M, Mrugala M M, Plotkin S, Drappatz J, Louis D N, Ivy P, Scadden D T, Benner T, Loeffler J S, Wen P Y and Jain R K (2007). AZD2171, a pan-VEGF receptor tyrosine kinase inhibitor, normalizes tumor vasculature and alleviates edema in glioblastoma patients. Cancer Cell 11(1): 83-95.
Bauman G S, Gaspar L E, Fisher B J, Halperin E C, Macdonald D R and Cairncross J G (1994). A prospective study of short-course radiotherapy in poor prognosis glioblastoma multiforme. Int J Radiat Oncol Biol Phys 29(4): 835-9.
Behin A, Hoang-Xuan K, Carpentier A F and Delattre J Y (2003). Primary brain tumours in adults. Lancet 361(9354): 323-31.
Bleehen N M and Stenning S P (1991). A Medical Research Council trial of two radiotherapy doses in the treatment of grades 3 and 4 astrocytoma. The Medical Research Council Brain Tumour Working Party. Br J Cancer 64(4): 769-74.
Bohman L E, Gallardo J, Hankinson T C, Waziri A E, Mandigo C E, McKhann G M, 2nd, Sisti M B, Canoll P and Bruce J N (2009). The survival impact of postoperative infection in patients with glioblastoma multiforme. Neurosurgery 64(5): 828-34; discussion 834-5.
Bondy M L, Kyritsis A P, Gu J, de Andrade M, Cunningham J, Levin V A, Bruner J M and Wei Q (1996). Mutagen sensitivity and risk of gliomas: a case-control analysis. Cancer Res 56(7): 1484-6.
Bondy M L, Wang L E, El-Zein R, de Andrade M, Selvan M S, Bruner J M, Levin V A, Alfred Yung W K, Adatto P and Wei Q (2001). Gamma-radiation sensitivity and risk of glioma. J Natl Cancer Inst 93(20): 1553-7.
Bower M, Newlands E S, Bleehen N M, Brada M, Begent R J, Calvert H, Colquhoun I, Lewis P and Brampton M H (1997). Multicentre CRC phase II trial of temozolomide in recurrent or progressive high-grade glioma. Cancer Chemother Pharmacol 40(6): 484-8.
Bowles A P, Jr. and Perkins E (1999). Long-term remission of malignant brain tumors after intracranial infection: a report of four cases. Neurosurgery 44(3): 636-42; discussion 642-3.
Brada M, Sharpe G, Rajan B, Britton J, Wilkins P R, Guerrero D, Hines F, Traish D and Ashley S (1999). Modifying radical radiotherapy in high grade gliomas; shortening the treatment time through acceleration. Int J Radiat Oncol Biol Phys 43(2): 287-92.
Brada M and Yung W K (2000). Clinical trial end points in malignant glioma: need for effective trial design strategy. Semin Oncol 27(3 Suppl 6): 11-9.
Brandes A A, Franceschi E, Tosoni A, Benevento F, Scopece L, Mazzocchi V, Bacci A, Agati R, Calbucci F and Ermani M (2009). Temozolomide concomitant and adjuvant to radiotherapy in elderly patients with glioblastoma: correlation with MGMT promoter methylation status. Cancer 115(15): 3512-8.
Brandes A A, Franceschi E, Tosoni A, Blatt V, Pession A, Tallini G, Bertorelle R, Bartolini S, Calbucci F, Andreoli A, Frezza G, Leonardi M, Spagnolli F and Ermani M (2008). MGMT promoter methylation status can predict the incidence and outcome of pseudoprogression after concomitant radiochemotherapy in newly diagnosed glioblastoma patients. J Clin Oncol 26(13): 2192-7.
Bibliografía
173
Brandes A A, Lacombe D and Vecht C (2001). Future trends in the treatment of brain tumours. Eur J Cancer 37(18): 2297-301.
Brandes A A, Nicolardi L, Tosoni A, Gardiman M, Iuzzolino P, Ghimenton C, Reni M, Rotilio A, Sotti G and Ermani M (2006). Survival following adjuvant PCV or temozolomide for anaplastic astrocytoma. Neuro Oncol 8(3): 253-60.
Brandes A A, Tosoni A and Franceschi E (2007). Adjuvant therapy in glioblastomas: false steps and real advances. Expert Rev Anticancer Ther 7(5): 607-8.
Brandsma D, Stalpers L, Taal W, Sminia P and van den Bent M J (2008). Clinical features, mechanisms, and management of pseudoprogression in malignant gliomas. Lancet Oncol 9(5): 453-61.
Breiman L, Friedman, J.H., Olshen, R.A., Stone, C.J. (1984). Classification and Regression Trees. Belmont Calif., Wadsworth International Group.
Brell M, Ibáñez J, Caral L and Ferrer E (2000). Factors influencing surgical complications of intra-axial brain tumours. Acta Neurochir (Wien) 142(7): 739-50.
Brell M, Tortosa A, Verger E, Gil J M, Vinolas N, Villa S, Acebes J J, Caral L, Pujol T, Ferrer I, Ribalta T and Graus F (2005). Prognostic significance of O6-methylguanine-DNA methyltransferase determined by promoter hypermethylation and immunohistochemical expression in anaplastic gliomas. Clin Cancer Res 11(14): 5167-74.
Brem H, Ewend M G, Piantadosi S, Greenhoot J, Burger P C and Sisti M (1995). The safety of interstitial chemotherapy with BCNU-loaded polymer followed by radiation therapy in the treatment of newly diagnosed malignant gliomas: phase I trial. J Neurooncol 26(2): 111-23.
Brem H, Mahaley M S, Jr., Vick N A, Black K L, Schold S C, Jr., Burger P C, Friedman A H, Ciric I S, Eller T W, Cozzens J W and et al. (1991). Interstitial chemotherapy with drug polymer implants for the treatment of recurrent gliomas. J Neurosurg 74(3): 441-6.
Brem H, Piantadosi S, Burger P C, Walker M, Selker R, Vick N A, Black K, Sisti M, Brem S, Mohr G and et al. (1995). Placebo-controlled trial of safety and efficacy of intraoperative controlled delivery by biodegradable polymers of chemotherapy for recurrent gliomas. The Polymer-brain Tumor Treatment Group. Lancet 345(8956): 1008-12.
Brem H, Tamargo R J, Olivi A, Pinn M, Weingart J D, Wharam M and Epstein J I (1994). Biodegradable polymers for controlled delivery of chemotherapy with and without radiation therapy in the monkey brain. J Neurosurg 80(2): 283-90.
Buahin K G and Brem H (1995). Interstitial chemotherapy of experimental brain tumors: comparison of intratumoral injection versus polymeric controlled release. J Neurooncol 26(2): 103-10.
Buccheri G, Ferrigno D and Tamburini M (1996). Karnofsky and ECOG performance status scoring in lung cancer: a prospective, longitudinal study of 536 patients from a single institution. Eur J Cancer 32A(7): 1135-41.
Burger P C (1986). Malignant astrocytic neoplasms: classification, pathologic anatomy, and response to treatment. Semin Oncol 13(1): 16-26.
Cabantog A M and Bernstein M (1994). Complications of first craniotomy for intra-axial brain tumour. Can J Neurol Sci 21(3): 213-8.
Cairncross J G, Ueki K, Zlatescu M C, Lisle D K, Finkelstein D M, Hammond R R, Silver J S, Stark P C, Macdonald D R, Ino Y, Ramsay D A and Louis D N (1998). Specific genetic predictors of chemotherapeutic response and survival in patients with anaplastic oligodendrogliomas. J Natl Cancer Inst 90(19): 1473-9.
Bibliografía
174
CBTRUS (2007). Annual Report. Published by the Central Brain Tumor Registry of the United States, 2007.
Ciric I, Ammirati M, Vick N and Mikhael M (1987). Supratentorial gliomas: surgical considerations and immediate postoperative results. Gross total resection versus partial resection. Neurosurgery 21(1): 21-6.
Concato J, Shah N and Horwitz R I (2000). Randomized, controlled trials, observational studies, and the hierarchy of research designs. N Engl J Med 342(25): 1887-92.
Corn B W, Yousem D M, Scott C B, Rotman M, Asbell S O, Nelson D F, Martin L and Curran W J, Jr. (1994). White matter changes are correlated significantly with radiation dose. Observations from a randomized dose-escalation trial for malignant glioma (Radiation Therapy Oncology Group 83-02). Cancer 74(10): 2828-35.
Cox D R (1972). Regression models and life tables. Journal of the Royal Statistical Society Series B, 34: 187-220.
Cox J D, Stetz J and Pajak T F (1995). Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Int J Radiat Oncol Biol Phys 31(5): 1341-6.
Curran W J, Jr., Scott C B, Horton J, Nelson J S, Weinstein A S, Fischbach A J, Chang C H, Rotman M, Asbell S O, Krisch R E and et al. (1993). Recursive partitioning analysis of prognostic factors in three Radiation Therapy Oncology Group malignant glioma trials. J Natl Cancer Inst 85(9): 704-10.
Czernicki T, Zegarska J, Paczek L, Cukrowska B, Grajkowska W, Zajaczkowska A, Brudzewski K, Ulaczyk J and Marchel A (2007). Gene expression profile as a prognostic factor in high-grade gliomas. Int J Oncol 30(1): 55-64.
Cha S (2009). Neuroimaging in neuro-oncology. Neurotherapeutics 6(3): 465-77. Chamberlain M C (2008). Pseudoprogression in glioblastoma. J Clin Oncol 26(26):
4359; author reply 4359-60. Chamberlain M C and Chalmers L (2007). A pilot study of primary temozolomide
chemotherapy and deferred radiotherapy in elderly patients with glioblastoma. J Neurooncol 82(2): 207-9.
Chamberlain M C, Glantz M J, Chalmers L, Van Horn A and Sloan A E (2007). Early necrosis following concurrent Temodar and radiotherapy in patients with glioblastoma. J Neurooncol 82(1): 81-3.
Chang C H, Horton J, Schoenfeld D, Salazer O, Perez-Tamayo R, Kramer S, Weinstein A, Nelson J S and Tsukada Y (1983). Comparison of postoperative radiotherapy and combined postoperative radiotherapy and chemotherapy in the multidisciplinary management of malignant gliomas. A joint Radiation Therapy Oncology Group and Eastern Cooperative Oncology Group study. Cancer 52(6): 997-1007.
Chinot O L, Barrie M, Frauger E, Dufour H, Figarella-Branger D, Palmari J, Braguer D, Hoang-Xuan K, Moktari K, Peragut J C, Martin P M and Grisoli F (2004). Phase II study of temozolomide without radiotherapy in newly diagnosed glioblastoma multiforme in an elderly populations. Cancer 100(10): 2208-14.
Daub H, Specht K and Ullrich A (2004). Strategies to overcome resistance to targeted protein kinase inhibitors. Nat Rev Drug Discov 3(12): 1001-10.
Daumas-Duport C, Scheithauer B, O'Fallon J and Kelly P (1988). Grading of astrocytomas. A simple and reproducible method. Cancer 62(10): 2152-65.
de la Fuente B P, Dalmau J and Rosenfeld M (2007). [Glioma therapy up-date]. Neurología 22(3): 159-69.
Bibliografía
175
de Wit M C, de Bruin H G, Eijkenboom W, Sillevis Smitt P A and van den Bent M J (2004). Immediate post-radiotherapy changes in malignant glioma can mimic tumor progression. Neurology 63(3): 535-7.
Deutsch M, Green S B, Strike T A, Burger P C, Robertson J T, Selker R G, Shapiro W R, Mealey J, Jr., Ransohoff J, 2nd, Paoletti P and et al. (1989). Results of a randomized trial comparing BCNU plus radiotherapy, streptozotocin plus radiotherapy, BCNU plus hyperfractionated radiotherapy, and BCNU following misonidazole plus radiotherapy in the postoperative treatment of malignant glioma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 16(6): 1389-96.
Dietrich J, Norden A D and Wen P Y (2008). Emerging antiangiogenic treatments for gliomas - efficacy and safety issues. Curr Opin Neurol 21(6): 736-44.
Do V, Gebski V and Barton M B (2000). The effect of waiting for radiotherapy for grade III/IV gliomas. Radiother Oncol 57(2): 131-6.
Dvorak H F (2006). Discovery of vascular permeability factor (VPF). Exp Cell Res 312(5): 522-6.
Engelhard H H (2000). The role of interstitial BCNU chemotherapy in the treatment of malignant glioma. Surg Neurol 53(5): 458-64.
Engelhard H H (2000). Tumor bed cyst formation after BCNU wafer implantation: report of two cases. Surg Neurol 53(3): 220-4.
EORTC (1981). Evaluation of CCNU, VM-26 plus CCNU, and procarbazine in supratentorial brain gliomas. Final evaluation of a randomized study. European Organization for Research on Treatment of Cancer (EORTC) Brain Tumor Group. J Neurosurg 55(1): 27-31.
Esteller M, Garcia-Foncillas J, Andion E, Goodman S N, Hidalgo O F, Vanaclocha V, Baylin S B and Herman J G (2000). Inactivation of the DNA-repair gene MGMT and the clinical response of gliomas to alkylating agents. N Engl J Med 343(19): 1350-4.
Fadul C, Wood J, Thaler H, Galicich J, Patterson R H, Jr. and Posner J B (1988). Morbidity and mortality of craniotomy for excision of supratentorial gliomas. Neurology 38(9): 1374-9.
Fine H A, Dear K B, Loeffler J S, Black P M and Canellos G P (1993). Meta-analysis of radiation therapy with and without adjuvant chemotherapy for malignant gliomas in adults. Cancer 71(8): 2585-97.
Fisher R A (1922). On the Interpretation of χ2 from Contingency Tables, and the Calculation of P. Journal of the Royal Statistical Society 85(1): 87-94.
Ford J M, Stenning S P, Boote D J, Counsell R, Falk S J, Flavin A, Laurence V M and Bleehen N M (1997). A short fractionation radiotherapy treatment for poor prognosis patients with high grade glioma. Clin Oncol (R Coll Radiol) 9(1): 20-4.
Franco-Hernández C, Martínez-González V and Rey J A (2007). [Biology molecular of glioblastomas]. Neurocirugía (Astur) 18(5): 373-82.
Friedman H S, McLendon R E, Kerby T, Dugan M, Bigner S H, Henry A J, Ashley D M, Krischer J, Lovell S, Rasheed K, Marchev F, Seman A J, Cokgor I, Rich J, Stewart E, Colvin O M, Provenzale J M, Bigner D D, Haglund M M, Friedman A H and Modrich P L (1998). DNA mismatch repair and O6-alkylguanine-DNA alkyltransferase analysis and response to Temodal in newly diagnosed malignant glioma. J Clin Oncol 16(12): 3851-7.
Fung L K, Shin M, Tyler B, Brem H and Saltzman W M (1996). Chemotherapeutic drugs released from polymers: distribution of 1,3-bis(2-chloroethyl)-1-nitrosourea in the rat brain. Pharm Res 13(5): 671-82.
Bibliografía
176
Garibi J M and Catalán G (2009). Gliadel en el mundo. Carmustina. Clinical Facts 2008. Barcelona, Publicaciones Permanyer: 37-51.
Gil-Salú J L, Roman P, Benítez E, Maestro E, Pérez-Requena J and López-Escobar M (2004). [Survival analysis following the addition of temozolomide to surgery and radiotherapy in patients with glioblastoma multiforme]. Neurocirugía (Astur) 15(2): 144-50.
Glinski B (1993). Postoperative hypofractionated radiotherapy versus conventionally fractionated radiotherapy in malignant gliomas. A preliminary report on a randomized trial. J Neurooncol 16(2): 167-72.
Glioma Meta-Analysis Trialists Group (GMT) (2002). Chemotherapy for high-grade glioma. Cochrane Database Syst Rev(4): CD003913.
González J, Kumar A J, Conrad C A and Levin V A (2007). Effect of bevacizumab on radiation necrosis of the brain. Int J Radiat Oncol Biol Phys 67(2): 323-6.
Gorlia T, van den Bent M J, Hegi M E, Mirimanoff R O, Weller M, Cairncross J G, Eisenhauer E, Belanger K, Brandes A A, Allgeier A, Lacombe D and Stupp R (2008). Nomograms for predicting survival of patients with newly diagnosed glioblastoma: prognostic factor analysis of EORTC and NCIC trial 26981-22981/CE.3. Lancet Oncol 9(1): 29-38.
Green S B, Byar D P, Walker M D, Pistenmaa D A, Alexander E, Jr., Batzdorf U, Brooks W H, Hunt W E, Mealey J, Jr., Odom G L, Paoletti P, Ransohoff J, 2nd, Robertson J T, Selker R G, Shapiro W R, Smith K R, Jr., Wilson C B and Strike T A (1983). Comparisons of carmustine, procarbazine, and high-dose methylprednisolone as additions to surgery and radiotherapy for the treatment of malignant glioma. Cancer Treat Rep 67(2): 121-32.
Gupta T and Sarin R (2002). Poor-prognosis high-grade gliomas: evolving an evidence-based standard of care. Lancet Oncol 3(9): 557-64.
Gururangan S, Cokgor L, Rich J N, Edwards S, Affronti M L, Quinn J A, Herndon J E, 2nd, Provenzale J M, McLendon R E, Tourt-Uhlig S, Sampson J H, Stafford-Fox V, Zaknoen S, Early M, Friedman A H and Friedman H S (2001). Phase I study of Gliadel wafers plus temozolomide in adults with recurrent supratentorial high-grade gliomas. Neuro Oncol 3(4): 246-50.
Hall W A (1998). The safety and efficacy of stereotactic biopsy for intracranial lesions. Cancer 82(9): 1749-55.
Hammoud M A, Sawaya R, Shi W, Thall P F and Leeds N E (1996). Prognostic significance of preoperative MRI scans in glioblastoma multiforme. J Neurooncol 27(1): 65-73.
Hart M G, Grant R, Garside R, Rogers G, Somerville M and Stein K (2008). Chemotherapeutic wafers for High Grade Glioma. Cochrane Database Syst Rev(3): CD007294.
Hart M G, Grant R, Garside R, Rogers G, Somerville M and Stein K (2008). Temozolomide for high grade glioma. Cochrane Database Syst Rev(4): CD007415.
Hart M G, Grant R and SE. M (2000). Biopsy versus resection for High grade glioma. Cochrane Database Syst Rev(2): CD002034.
Hartz A, Bentler S, Charlton M, Lanska D, Butani Y, Soomro G M and Benson K (2005). Assessing observational studies of medical treatments. Emerg Themes Epidemiol 2: 8.
Bibliografía
177
Heery C R, Desjardins A, Quinn J A, Rich J N, Gururangan S, Vredenburgh J J, Friedman A H, Reardon D A and Friedman H S (2006). Acute toxicity analysis of patients receiving surgery, Gliadel wafer implantation, and postoperative daily temozolomide with radiation therapy for primary high-grade glioma. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 24(18_suppl): 11504-.
Hegi M E, Diserens A C, Gorlia T, Hamou M F, de Tribolet N, Weller M, Kros J M, Hainfellner J A, Mason W, Mariani L, Bromberg J E, Hau P, Mirimanoff R O, Cairncross J G, Janzer R C and Stupp R (2005). MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med 352(10): 997-1003.
Hildebrand J, Sahmoud T, Mignolet F, Brucher J M and Afra D (1994). Adjuvant therapy with dibromodulcitol and BCNU increases survival of adults with malignant gliomas. EORTC Brain Tumor Group. Neurology 44(8): 1479-83.
Hochberg F H and Pruitt A (1980). Assumptions in the radiotherapy of glioblastoma. Neurology 30(9): 907-11.
Hoegler D B and Davey P (1997). A prospective study of short course radiotherapy in elderly patients with malignant glioma. J Neurooncol 33(3): 201-4.
Hoffman W F, Levin V A and Wilson C B (1979). Evaluation of malignant glioma patients during the postirradiation period. J Neurosurg 50(5): 624-8.
Horan T C, Andrus M and Dudeck M A (2008). CDC/NHSN surveillance definition of health care-associated infection and criteria for specific types of infections in the acute care setting. Am J Infect Control 36(5): 309-32.
Horiot J C, van den Bogaert W, Ang K K, Van der Schueren E, Bartelink H, Gonzalez D, de Pauw M and van Glabbeke M (1988). European Organization for Research on Treatment of Cancer trials using radiotherapy with multiple fractions per day. A 1978-1987 survey. Front Radiat Ther Oncol 22: 149-61.
Hughes M A, Parisi M, Grossman S and Kleinberg L (2005). Primary brain tumors treated with steroids and radiotherapy: low CD4 counts and risk of infection. Int J Radiat Oncol Biol Phys 62(5): 1423-6.
Idbaih A, Taillibert S, Simon J M, Psimaras D, Schneble H M, Lopez S, Lang P, Toubiana T, Feuvret L, Delattre J Y and Mazeron J J (2008). Short course of radiation therapy in elderly patients with glioblastoma multiforme. Cancer Radiother 12(8): 788-92.
Idoate M A and Echeveste J (2007). [Update on the molecular biology of gliomas: towards a pathomolecular classification of gliomas]. Rev Neurol 44(4): 217-24.
Iliadis G, Selviaridis P, Kalogera-Fountzila A, Fragkoulidi A, Baltas D, Tselis N, Chatzisotiriou A, Misailidou D, Zamboglou N and Fountzilas G (2009). The Importance of Tumor Volume in the Prognosis of Patients with Glioblastoma. Strahlentherapie und Onkologie 185(11): 743-750.
Iwamoto F M, Cooper A R, Reiner A S, Nayak L and Abrey L E (2009). Glioblastoma in the elderly: the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Experience (1997-2007). Cancer 115(16): 3758-66.
Jenkinson M D, Du Plessis D G, Walker C and Smith T S (2007). Advanced MRI in the management of adult gliomas. Br J Neurosurg 21(6): 550-61.
Jeon H J, Kong D S, Park K B, Lee J I, Park K, Kim J H, Kim S T, Lim do H, Kim W S and Nam D H (2009). Clinical outcome of concomitant chemoradiotherapy followed by adjuvant temozolomide therapy for glioblastaomas: single-center experience. Clin Neurol Neurosurg 111(8): 679-82.
Kaal E C and Vecht C J (2004). The management of brain edema in brain tumors. Curr Opin Oncol 16(6): 593-600.
Bibliografía
178
Kaplan E L, Meier, P. (1958). Nonparametric estimation from incomplete observations. Journal of the American Statistical Association 53: 457-481.
Karlbom A E, James C D, Boethius J, Cavenee W K, Collins V P, Nordenskjold M and Larsson C (1993). Loss of heterozygosity in malignant gliomas involves at least three distinct regions on chromosome 10. Hum Genet 92(2): 169-74.
Karnofsky DA A W, Graver LF, et al. (1948). The use of nitrogen mustards in the palliative treatment of carcinom. Cancer 1: 634-56.
Karnofsky DA B J (1949). The Clinical Evaluation of Chemotherapeutic Agents in Cancer., Columbia Univ Press.
Keim H, Potthoff P C, Schmidt K, Schiebusch M, Neiss A and Trott K R (1987). Survival and quality of life after continuous accelerated radiotherapy of glioblastomas. Radiother Oncol 9(1): 21-6.
Keles G E, Anderson B and Berger M S (1999). The effect of extent of resection on time to tumor progression and survival in patients with glioblastoma multiforme of the cerebral hemisphere. Surg Neurol 52(4): 371-9.
Keles G E, Chang E F, Lamborn K R, Tihan T, Chang C J, Chang S M and Berger M S (2006). Volumetric extent of resection and residual contrast enhancement on initial surgery as predictors of outcome in adult patients with hemispheric anaplastic astrocytoma. J Neurosurg 105(1): 34-40.
Kelly P J and Hunt C (1994). The limited value of cytoreductive surgery in elderly patients with malignant gliomas. Neurosurgery 34(1): 62-6; discussion 66-7.
Kernohan J W, Mabon R F and et al. (1949). A simplified classification of the gliomas. Mayo Clin Proc 24(3): 71-5.
Kita M, Okawa T, Tanaka M and Ikeda M (1989). [Radiotherapy of malignant glioma--prospective randomized clinical study of whole brain vs local irradiation]. Gan No Rinsho 35(11): 1289-94.
Kleihues P, Cavenee, WK (eds) (2000). World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and genetics of tumours of the nervous system. Lyon, IARC Press.
Kleihues P, Louis D N, Scheithauer B W, Rorke L B, Reifenberger G, Burger P C and Cavenee W K (2002). The WHO classification of tumors of the nervous system. J Neuropathol Exp Neurol 61(3): 215-25; discussion 226-9.
Kleinberg L, Slick T, Enger C, Grossman S, Brem H and Wharam M D, Jr. (1997). Short course radiotherapy is an appropriate option for most malignant glioma patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 38(1): 31-6.
Kleinberg L R, Weingart J, Burger P, Carson K, Grossman S A, Li K, Olivi A, Wharam M D and Brem H (2004). Clinical course and pathologic findings after Gliadel and radiotherapy for newly diagnosed malignant glioma: implications for patient management. Cancer Invest 22(1): 1-9.
Kocher M, Frommolt P, Borberg S K, Ruhl U, Steingraber M, Niewald M, Staar S, Stuschke M, Becker G, Fischedick A R, Herfarth K, Grauthoff H and Muller R P (2008). Randomized study of postoperative radiotherapy and simultaneous temozolomide without adjuvant chemotherapy for glioblastoma. Strahlenther Onkol 184(11): 572-9.
Kothari R U, Brott T, Broderick J P, Barsan W G, Sauerbeck L R, Zuccarello M and Khoury J (1996). The ABCs of measuring intracerebral hemorrhage volumes. Stroke 27(8): 1304-5.
Bibliografía
179
Kowalczuk A, Macdonald R L, Amidei C, Dohrmann G, 3rd, Erickson R K, Hekmatpanah J, Krauss S, Krishnasamy S, Masters G, Mullan S F, Mundt A J, Sweeney P, Vokes E E, Weir B K and Wollman R L (1997). Quantitative imaging study of extent of surgical resection and prognosis of malignant astrocytomas. Neurosurgery 41(5): 1028-36; discussion 1036-8.
Kozak K R and Moody J S (2009). Giant cell glioblastoma: a glioblastoma subtype with distinct epidemiology and superior prognosis. Neuro Oncol 11(6): 833-41.
Kristiansen K, Hagen S, Kollevold T, Torvik A, Holme I, Nesbakken R, Hatlevoll R, Lindgren M, Brun A, Lindgren S, Notter G, Andersen A P and Elgen K (1981). Combined modality therapy of operated astrocytomas grade III and IV. Confirmation of the value of postoperative irradiation and lack of potentiation of bleomycin on survival time: a prospective multicenter trial of the Scandinavian Glioblastoma Study Group. Cancer 47(4): 649-52.
Krzeminski J P, Piquer J and Riesgo P (2008). Repeated Implantation of Interstitial Chemotherapy to Treat Malignant Gliomas. Neurosurgery Quarterly 18(4): 286-289 10.1097/WNQ.0b013e3181823144.
La Rocca R V, Hodes,J., Villanueva, W.G., Vitaz, T.W., Morassutti, D.J., Doyle, M.J., Glisson, S., Cervera, A., Stribinskiene, L., New, P., Litofsky, N.S. (2006). A phase II study of radiation with concomitant and then sequential temozolamide (TMZ) in patients with newly diagnosed supratentorial high-grade malignant glioma who have undergone surgey with carmustine (BCNU) wafer insertion (Abstract TA-28). Neuro Oncol 8: 445.
La Rocca R V and Mehdorn H M (2009). Localized BCNU chemotherapy and the multimodal management of malignant glioma. Curr Med Res Opin 25(1): 149-60.
Lacroix M, Abi-Said D, Fourney D R, Gokaslan Z L, Shi W, DeMonte F, Lang F F, McCutcheon I E, Hassenbusch S J, Holland E, Hess K, Michael C, Miller D and Sawaya R (2001). A multivariate analysis of 416 patients with glioblastoma multiforme: prognosis, extent of resection, and survival. J Neurosurg 95(2): 190-8.
Lamborn K R, Chang S M and Prados M D (2004). Prognostic factors for survival of patients with glioblastoma: recursive partitioning analysis. Neuro Oncol 6(3): 227-35.
Lanzetta G, Campanella C, Rozzi A, Nappa M, Costa A, Fedele F, Innocenzi G, Gagliardi F M, Salvati M, Minniti G, Frati A, Frati L and Vecchione A (2003). Temozolomide in radio-chemotherapy combined treatment for newly-diagnosed glioblastoma multiforme: phase II clinical trial. Anticancer Res 23(6D): 5159-64.
Laperriere N, Zuraw L and Cairncross G (2002). Radiotherapy for newly diagnosed malignant glioma in adults: a systematic review. Radiother Oncol 64(3): 259-73.
Laramore G E, Diener-West M, Griffin T W, Nelson J S, Griem M L, Thomas F J, Hendrickson F R, Griffin B R, Myrianthopoulos L C and Saxton J (1988). Randomized neutron dose searching study for malignant gliomas of the brain: results of an RTOG study. Radiation Therapy Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 14(6): 1093-102.
Lawson H C, Sampath P, Bohan E, Park M C, Hussain N, Olivi A, Weingart J, Kleinberg L and Brem H (2007). Interstitial chemotherapy for malignant gliomas: the Johns Hopkins experience. J Neurooncol 83(1): 61-70.
Lefranc F (2009). Editorial: on the road to multi-modal and pluri-disciplinary treatment of glioblastomas. Acta Neurochir (Wien) 151(2): 109-12.
Bibliografía
180
Leong K W, D'Amore P D, Marletta M and Langer R (1986). Bioerodible polyanhydrides as drug-carrier matrices. II. Biocompatibility and chemical reactivity. J Biomed Mater Res 20(1): 51-64.
Levin V A, Silver P, Hannigan J, Wara W M, Gutin P H, Davis R L and Wilson C B (1990). Superiority of post-radiotherapy adjuvant chemotherapy with CCNU, procarbazine, and vincristine (PCV) over BCNU for anaplastic gliomas: NCOG 6G61 final report. Int J Radiat Oncol Biol Phys 18(2): 321-4.
Lietard C, Thebaud V, Besson G and Lejeune B (2008). Surveillance for surgical site infection (SSI) after neurosurgery: influence of the US or Brest (France) National Nosocomial Infection Surveillance risk index on SSI rates. Infect Control Hosp Epidemiol 29(11): 1084-7.
Lin S H and Kleinberg L R (2008). Carmustine wafers: localized delivery of chemotherapeutic agents in CNS malignancies. Expert Rev Anticancer Ther 8(3): 343-59.
Louis D N, Ohgaki H, Wiestler O D, Cavenee W K, Burger P C, Jouvet A, Scheithauer B W and Kleihues P (2007). The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathol 114(2): 97-109.
Louis D N, Ohgaki, H., Wiestler, O.D., Cavenee, W.K. (2007). WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System, WHO Press.
Ludgate C M, Douglas B G, Dixon P F, Steinbok P, Jackson S M and Goodman G B (1988). Superfractionated radiotherapy in grade III, IV intracranial gliomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 15(5): 1091-5.
M.R.C.B.T.P. (2001). Randomized trial of procarbazine, lomustine, and vincristine in the adjuvant treatment of high-grade astrocytoma: a Medical Research Council trial. J Clin Oncol 19(2): 509-18.
Mann H B and Whitney D R (1947). On a test of whether one of two random variables is stochastically larger than the other. Annals of Mathematical Statistics 18: 50-60.
Martínez-Checa J, Planes Martínez,J.,González de la Flor, P., Fernández Sierra, M.A.,Jiménez Romano, E., Cordero Moreno, A. (2000). Incidence and risk factors of surgical site infections in Neurosurgery. Neurocirugia (Astur) 11(2): 103-109.
McGirt M J, Chaichana K L, Gathinji M, Attenello F J, Than K, Olivi A, Weingart J D, Brem H and Quinones-Hinojosa A R (2009). Independent association of extent of resection with survival in patients with malignant brain astrocytoma. J Neurosurg 110(1): 156-62.
McGirt M J, Than K D, Weingart J D, Chaichana K L, Attenello F J, Olivi A, Laterra J, Kleinberg L R, Grossman S A, Brem H and Quinones-Hinojosa A (2009). Gliadel (BCNU) wafer plus concomitant temozolomide therapy after primary resection of glioblastoma multiforme. J Neurosurg 110(3): 583-8.
McGirt M J, Villavicencio A T, Bulsara K R, Friedman H S and Friedman A H (2002). Management of tumor bed cysts after chemotherapeutic wafer implantation. Report of four cases. J Neurosurg 96(5): 941-5.
McGovern P C, Lautenbach E, Brennan P J, Lustig R A and Fishman N O (2003). Risk factors for postcraniotomy surgical site infection after 1,3-bis (2-chloroethyl)-1-nitrosourea (Gliadel) wafer placement. Clin Infect Dis 36(6): 759-65.
McKee M, Britton A, Black N, McPherson K, Sanderson C and Bain C (1999). Methods in health services research. Interpreting the evidence: choosing between randomised and non-randomised studies. BMJ 319(7205): 312-5.
Bibliografía
181
Mirimanoff R O, Gorlia T, Mason W, Van den Bent M J, Kortmann R D, Fisher B, Reni M, Brandes A A, Curschmann J, Villa S, Cairncross G, Allgeier A, Lacombe D and Stupp R (2006). Radiotherapy and temozolomide for newly diagnosed glioblastoma: recursive partitioning analysis of the EORTC 26981/22981-NCIC CE3 phase III randomized trial. J Clin Oncol 24(16): 2563-9.
MRC (1990). Prognostic factors for high-grade malignant glioma: development of a prognostic index. A Report of the Medical Research Council Brain Tumour Working Party. J Neurooncol 9(1): 47-55.
Naganuma H, Sasaki A, Satoh E, Nagasaka M, Isoe S, Nakano S and Nukui H (1997). Long-term survival in a young patient with anaplastic glioma. Brain Tumor Pathol 14(1): 71-4.
Nazzaro J M and Neuwelt E A (1990). The role of surgery in the management of supratentorial intermediate and high-grade astrocytomas in adults. J Neurosurg 73(3): 331-44.
Neglia J P, Robison L L, Stovall M, Liu Y, Packer R J, Hammond S, Yasui Y, Kasper C E, Mertens A C, Donaldson S S, Meadows A T and Inskip P D (2006). New primary neoplasms of the central nervous system in survivors of childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst 98(21): 1528-37.
Nelson D F, Diener-West M, Horton J, Chang C H, Schoenfeld D and Nelson J S (1988). Combined modality approach to treatment of malignant gliomas--re-evaluation of RTOG 7401/ECOG 1374 with long-term follow-up: a joint study of the Radiation Therapy Oncology Group and the Eastern Cooperative Oncology Group. NCI Monogr(6): 279-84.
Newlands E S, O'Reilly S M, Glaser M G, Bower M, Evans H, Brock C, Brampton M H, Colquhoun I, Lewis P, Rice-Edwards J M, Illingworth R D and Richards P G (1996). The Charing Cross Hospital experience with temozolomide in patients with gliomas. Eur J Cancer 32A(13): 2236-41.
Oertel J, von Buttlar E, Schroeder H W and Gaab M R (2005). Prognosis of gliomas in the 1970s and today. Neurosurg Focus 18(4): e12.
Ohki M, Sakurada K, Sonoda Y, Sato S, Saito S and Kayama T (2003). Analysis of the extent of astrocytic tumour resection evaluated by magnetic resonance images. Neurosurg Rev 26(4): 262-5.
Oken M M, Creech R H, Tormey D C, Horton J, Davis T E, McFadden E T and Carbone P P (1982). Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 5(6): 649-55.
Olson J J, Fadul C E, Brat D J, Mukundan S and Ryken T C (2009). Management of newly diagnosed glioblastoma: guidelines development, value and application. J Neurooncol 93(1): 1-23.
Osoba D, Brada M, Yung W K and Prados M (2000). Health-related quality of life in patients treated with temozolomide versus procarbazine for recurrent glioblastoma multiforme. J Clin Oncol 18(7): 1481-91.
Osoba D, Brada M, Yung W K and Prados M D (2000). Health-related quality of life in patients with anaplastic astrocytoma during treatment with temozolomide. Eur J Cancer 36(14): 1788-95.
Pan E, Mitchell S B and Tsai J S (2008). A retrospective study of the safety of BCNU wafers with concurrent temozolomide and radiotherapy and adjuvant temozolomide for newly diagnosed glioblastoma patients. J Neurooncol 88(3): 353-7.
Bibliografía
182
Pang B C, Wan W H, Lee C K, Khu K J and Ng W H (2007). The role of surgery in high-grade glioma--is surgical resection justified? A review of the current knowledge. Ann Acad Med Singapore 36(5): 358-63.
Payne D G, Simpson W J, Keen C and Platts M E (1982). Malignant astrocytoma: hyperfractionated and standard radiotherapy with chemotherapy in a randomized prospective clinical trial. Cancer 50(11): 2301-6.
Peca C, Pacelli R, Elefante A, Del Basso De Caro M L, Vergara P, Mariniello G, Giamundo A and Maiuri F (2009). Early clinical and neuroradiological worsening after radiotherapy and concomitant temozolomide in patients with glioblastoma: tumour progression or radionecrosis? Clin Neurol Neurosurg 111(4): 331-4.
Perry J, Chambers A, Spithoff K and Laperriere N (2007). Gliadel wafers in the treatment of malignant glioma: a systematic review. Curr Oncol 14(5): 189-94.
Pesudo Martínez J V, González-Darder J M, Feliú Tatay R, Belloch Ugarte V, Vera Roman J and Gil Salú J L (2001). [Assessment of the degree of resection of high grade supratentorial gliomas with early postoperative magnetic resonance]. Neurocirugía (Astur) 12(1): 43-50.
Pichlmeier U, Bink A, Schackert G and Stummer W (2008). Resection and survival in glioblastoma multiforme: an RTOG recursive partitioning analysis of ALA study patients. Neuro Oncol 10(6): 1025-34.
Pirzkall A, McGue C, Saraswathy S, Cha S, Liu R, Vandenberg S, Lamborn K R, Berger M S, Chang S M and Nelson S J (2009). Tumor regrowth between surgery and initiation of adjuvant therapy in patients with newly diagnosed glioblastoma. Neuro Oncol 11(6): 842-52.
Polo-Rubio A (2007). Módelos clínico-dosimétricos predictivos del control bioquímico del cáncer de próstata organo-confinado tratado mediante implantes radiactivos permanentes. Departamento de Ciencias Clínicas. Barcelona, Universidad de Barcelona.
Pomposo I (2000). Valor pronóstico de indicadores clínicos y biológicos en tumores cerebrales. Utilidad de la recogida prospectiva de material tumoral. Departamento de Neurociencias. Bilbao, Universidad del País Vasco UPV-EHU:.
Prados M (2001). Temozolomide in combination with other cytotoxic agents. Semin Oncol 28(4 Suppl 13): 24-33.
Prados M D, Scott C, Curran W J, Jr., Nelson D F, Leibel S and Kramer S (1999). Procarbazine, lomustine, and vincristine (PCV) chemotherapy for anaplastic astrocytoma: A retrospective review of radiation therapy oncology group protocols comparing survival with carmustine or PCV adjuvant chemotherapy. J Clin Oncol 17(11): 3389-95.
Prados M D, Scott C, Sandler H, Buckner J C, Phillips T, Schultz C, Urtasun R, Davis R, Gutin P, Cascino T L, Greenberg H S and Curran W J, Jr. (1999). A phase 3 randomized study of radiotherapy plus procarbazine, CCNU, and vincristine (PCV) with or without BUdR for the treatment of anaplastic astrocytoma: a preliminary report of RTOG 9404. Int J Radiat Oncol Biol Phys 45(5): 1109-15.
Preusser M, Haberler C and Hainfellner J A (2006). Malignant glioma: neuropathology and neurobiology. Wien Med Wochenschr 156(11-12): 332-7.
Proescholdt M A, Macher C, Woertgen C and Brawanski A (2005). Level of evidence in the literature concerning brain tumor resection. Clin Neurol Neurosurg 107(2): 95-8.
Bibliografía
183
Quinn J A, Jiang S X, Carter J, Reardon D A, Desjardins A, Vredenburgh J J, Rich J N, Gururangan S, Friedman A H, Bigner D D, Sampson J H, McLendon R E, Herndon J E, 2nd, Threatt S and Friedman H S (2009). Phase II trial of Gliadel plus O6-benzylguanine in adults with recurrent glioblastoma multiforme. Clin Cancer Res 15(3): 1064-8.
Rasmussen M, Bundgaard H and Cold G E (2004). Craniotomy for supratentorial brain tumors: risk factors for brain swelling after opening the dura mater. J Neurosurg 101(4): 621-6.
Recinos V R, Tyler B M B, Bekelis K, Sunshine S B B, Vellimana A, Li K W and Brem H (2010). Combination of Intracranial Temozolomide With Intracranial Carmustine Improves Survival When Compared With Either Treatment Alone in a Rodent Glioma Model. Neurosurgery 66(3): 530-537.
Relling M V, Rubnitz J E, Rivera G K, Boyett J M, Hancock M L, Felix C A, Kun L E, Walter A W, Evans W E and Pui C H (1999). High incidence of secondary brain tumours after radiotherapy and antimetabolites. Lancet 354(9172): 34-9.
Renz A, Berdel W E, Kreuter M, Belka C, Schulze-Osthoff K and Los M (2001). Rapid extracellular release of cytochrome c is specific for apoptosis and marks cell death in vivo. Blood 98(5): 1542-8.
Reynolds B A and Weiss S (1992). Generation of neurons and astrocytes from isolated cells of the adult mammalian central nervous system. Science 255(5052): 1707-10.
Ron E, Modan B, Boice J D, Jr., Alfandary E, Stovall M, Chetrit A and Katz L (1988). Tumors of the brain and nervous system after radiotherapy in childhood. N Engl J Med 319(16): 1033-9.
Rosenfeld M R and Dalmau J (1997). [Primary cerebral tumors: the reality and the molecular basis of future treatment]. Neurologia 12(5): 185-96.
Ruben J D, Dally M, Bailey M, Smith R, McLean C A and Fedele P (2006). Cerebral radiation necrosis: incidence, outcomes, and risk factors with emphasis on radiation parameters and chemotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 65(2): 499-508.
Ryken T, Carlisle T, Buatti J, Kirby P, Maley J, Hohl R, Smith B J, Greenlee J, Frees M and Rogers M (2008). Treatment of adults with newly diagnosed glioblastoma multiforme or anaplastic astrocytoma with surgery, gliadel wafers and limited field radiation plus concomitant temozolomide followed by adjuvant temozolomide. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 26(15_suppl): 13003-.
Sabel M and Giese A (2008). Safety profile of carmustine wafers in malignant glioma: a review of controlled trials and a decade of clinical experience. Curr Med Res Opin.
Sampath P and Brem H (1998). Implantable Slow-Release Chemotherapeutic Polymers for the Treatment of Malignant Brain Tumors. Cancer Control 5(2): 130-137.
Sanai N, Alvarez-Buylla A and Berger M S (2005). Neural stem cells and the origin of gliomas. N Engl J Med 353(8): 811-22.
Sanai N and Berger M S (2008). Glioma extent of resection and its impact on patient outcome. Neurosurgery 62(4): 753-64; discussion 264-6.
Sandberg-Wollheim M, Malmstrom P, Stromblad L G, Anderson H, Borgstrom S, Brun A, Cronqvist S, Hougaard K and Salford L G (1991). A randomized study of chemotherapy with procarbazine, vincristine, and lomustine with and without radiation therapy for astrocytoma grades 3 and/or 4. Cancer 68(1): 22-9.
Bibliografía
184
Sarkaria J N, Mehta M P, Loeffler J S, Buatti J M, Chappell R J, Levin A B, Alexander E, 3rd, Friedman W A and Kinsella T J (1995). Radiosurgery in the initial management of malignant gliomas: survival comparison with the RTOG recursive partitioning analysis. Radiation Therapy Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 32(4): 931-41.
Sawaya R, Hammoud M, Schoppa D, Hess K R, Wu S Z, Shi W M and Wildrick D M (1998). Neurosurgical outcomes in a modern series of 400 craniotomies for treatment of parenchymal tumors. Neurosurgery 42(5): 1044-55; discussion 1055-6.
Scott C B, Scarantino C, Urtasun R, Movsas B, Jones C U, Simpson J R, Fischbach A J and Curran W J, Jr. (1998). Validation and predictive power of Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) recursive partitioning analysis classes for malignant glioma patients: a report using RTOG 90-06. Int J Radiat Oncol Biol Phys 40(1): 51-5.
Schwartzbaum J A, Fisher J L, Aldape K D and Wrensch M (2006). Epidemiology and molecular pathology of glioma. Nat Clin Pract Neurol 2(9): 494-503; quiz 1 p following 516.
Senger D R, Galli S J, Dvorak A M, Perruzzi C A, Harvey V S and Dvorak H F (1983). Tumor cells secrete a vascular permeability factor that promotes accumulation of ascites fluid. Science 219(4587): 983-5.
Shapiro W R, Green S B, Burger P C, Mahaley M S, Jr., Selker R G, VanGilder J C, Robertson J T, Ransohoff J, Mealey J, Jr., Strike T A and et al. (1989). Randomized trial of three chemotherapy regimens and two radiotherapy regimens and two radiotherapy regimens in postoperative treatment of malignant glioma. Brain Tumor Cooperative Group Trial 8001. J Neurosurg 71(1): 1-9.
Shapiro W R and Young D F (1976). Treatment of malignant glioma. A controlled study of chemotherapy and irradiation. Arch Neurol 33(7): 494-50.
Sher D, Henson J, Avutu B, Hochberg F, Batchelor T, Martuza R, Barker F, Loeffler J and Chakravarti A (2008). The added value of concurrently administered temozolomide versus adjuvant temozolomide alone in newly diagnosed glioblastoma. Journal of Neuro-Oncology 88(1): 43-50.
Shin K H, Muller P J and Geggie P H (1983). Superfractionation radiation therapy in the treatment of malignant astrocytoma. Cancer 52(11): 2040-3.
Shin K H, Urtasun R C, Fulton D, Geggie P H, Tanasichuk H, Thomas H, Muller P J, Curry B, Mielke B, Johnson E and et al. (1985). Multiple daily fractionated radiation therapy and misonidazole in the management of malignant astrocytoma. A preliminary report. Cancer 56(4): 758-60.
Shrieve D C, Alexander E, 3rd, Black P M, Wen P Y, Fine H A, Kooy H M and Loeffler J S (1999). Treatment of patients with primary glioblastoma multiforme with standard postoperative radiotherapy and radiosurgical boost: prognostic factors and long-term outcome. J Neurosurg 90(1): 72-7.
Silber J R, Blank A, Bobola M S, Ghatan S, Kolstoe D D and Berger M S (1999). O6-methylguanine-DNA methyltransferase-deficient phenotype in human gliomas: frequency and time to tumor progression after alkylating agent-based chemotherapy. Clin Cancer Res 5(4): 807-14.
Silverman S L (2009). From randomized controlled trials to observational studies. Am J Med 122(2): 114-20.
Simpson W J and Platts M E (1976). Fractionation study in the treatment of glioblastoma multiforme. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1(7-8): 639-44.
Bibliografía
185
Slotman B J, Kralendonk J H, van Alphen H A, Kamphorst W and Karim A B (1996).
Hypofractionated radiation therapy in patients with glioblastoma multiforme: results of treatment and impact of prognostic factors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 34(4): 895-8.
Solero C L, Monfardini S, Brambilla C, Vaghi A, Valagussa P, Morello G and Bonadonna G (1979). Controlled study with BCNU vs. CCNU as adjuvant chemotherapy following surgery plus radiotherapy for glioblastoma multiforme. Cancer Clin Trials 2(1): 43-8.
Spiegel B M, Esrailian E, Laine L and Chamberlain M C (2007). Clinical impact of adjuvant chemotherapy in glioblastoma multiforme : a meta-analysis. CNS Drugs 21(9): 775-87.
Spiegl-Kreinecker S, Pirker C, Filipits M, Lotsch D, Buchroithner J, Pichler J, Silye R, Weis S, Micksche M, Fischer J and Berger W (2010). O6-Methylguanine DNA methyltransferase protein expression in tumor cells predicts outcome of temozolomide therapy in glioblastoma patients. Neuro Oncol 12(1): 28-36.
Sridhar T, Gore A, Boiangiu I, Machin D and Symonds R P (2009). Concomitant (without adjuvant) temozolomide and radiation to treat glioblastoma: a retrospective study. Clin Oncol (R Coll Radiol) 21(1): 19-22.
Stark A M, Nabavi A, Mehdorn H M and Blomer U (2005). Glioblastoma multiforme-report of 267 cases treated at a single institution. Surg Neurol 63(2): 162-9; discussion 169.
Stewart L A (2002). Chemotherapy in adult high-grade glioma: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 12 randomised trials. Lancet 359(9311): 1011-8.
Stummer W, Novotny A, Stepp H, Goetz C, Bise K and Reulen H J (2000). Fluorescence-guided resection of glioblastoma multiforme by using 5-aminolevulinic acid-induced porphyrins: a prospective study in 52 consecutive patients. J Neurosurg 93(6): 1003-13.
Stummer W, Pichlmeier U, Meinel T, Wiestler O D, Zanella F and Reulen H J (2006). Fluorescence-guided surgery with 5-aminolevulinic acid for resection of malignant glioma: a randomised controlled multicentre phase III trial. Lancet Oncol 7(5): 392-401.
Stummer W, Reulen H J, Meinel T, Pichlmeier U, Schumacher W, Tonn J C, Rohde V, Oppel F, Turowski B, Woiciechowsky C, Franz K and Pietsch T (2008). Extent of resection and survival in glioblastoma multiforme: identification of and adjustment for bias. Neurosurgery 62(3): 564-76; discussion 564-76.
Stupp R, Dietrich P Y, Ostermann Kraljevic S, Pica A, Maillard I, Maeder P, Meuli R, Janzer R, Pizzolato G, Miralbell R, Porchet F, Regli L, de Tribolet N, Mirimanoff R O and Leyvraz S (2002). Promising survival for patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme treated with concomitant radiation plus temozolomide followed by adjuvant temozolomide. J Clin Oncol 20(5): 1375-82.
Stupp R, Gander M, Leyvraz S and Newlands E (2001). Current and future developments in the use of temozolomide for the treatment of brain tumours. Lancet Oncol 2(9): 552-60.
Bibliografía
186
Stupp R, Hegi M E, Mason W P, van den Bent M J, Taphoorn M J, Janzer R C, Ludwin
S K, Allgeier A, Fisher B, Belanger K, Hau P, Brandes A A, Gijtenbeek J, Marosi C, Vecht C J, Mokhtari K, Wesseling P, Villa S, Eisenhauer E, Gorlia T, Weller M, Lacombe D, Cairncross J G and Mirimanoff R O (2009). Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet Oncol 10(5): 459-66.
Stupp R, Hegi M E, van den Bent M J, Mason W P, Weller M, Mirimanoff R O and Cairncross J G (2006). Changing paradigms--an update on the multidisciplinary management of malignant glioma. Oncologist 11(2): 165-80.
Stupp R, Mason W P, van den Bent M J, Weller M, Fisher B, Taphoorn M J, Belanger K, Brandes A A, Marosi C, Bogdahn U, Curschmann J, Janzer R C, Ludwin S K, Gorlia T, Allgeier A, Lacombe D, Cairncross J G, Eisenhauer E and Mirimanoff R O (2005). Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 352(10): 987-96.
Stupp R, Reni M, Gatta G, Mazza E and Vecht C (2007). Anaplastic astrocytoma in adults. Crit Rev Oncol Hematol 63(1): 72-80.
Subach B R, Witham T F, Kondziolka D, Lunsford L D, Bozik M and Schiff D (1999). Morbidity and survival after 1,3-bis(2-chloroethyl)-1-nitrosourea wafer implantation for recurrent glioblastoma: a retrospective case-matched cohort series. Neurosurgery 45(1): 17-22; discussion 22-3.
Taal W, Brandsma D, de Bruin H G, Bromberg J E, Swaak-Kragten A T, Smitt P A, van Es C A and van den Bent M J (2008). Incidence of early pseudo-progression in a cohort of malignant glioma patients treated with chemoirradiation with temozolomide. Cancer 113(2): 405-10.
Thomas R, James N, Guerrero D, Ashley S, Gregor A and Brada M (1994). Hypofractionated radiotherapy as palliative treatment in poor prognosis patients with high grade glioma. Radiother Oncol 33(2): 113-6.
Torcuator R, Zuniga R, Mohan Y S, Rock J, Doyle T, Anderson J, Gutierrez J, Ryu S, Jain R, Rosenblum M and Mikkelsen T (2009). Initial experience with bevacizumab treatment for biopsy confirmed cerebral radiation necrosis. J Neurooncol 94(1): 63-8.
Trojanowski T, Peszynski J, Turowski K, Kaminski S, Goscinski I, Reinfus M, Krzyszkowski T, Pyrich M, Bielawski A, Leszczyk C and et al. (1988). Postoperative radiotherapy and radiotherapy combined with CCNU chemotherapy for treatment of brain gliomas. J Neurooncol 6(3): 285-91.
Valtonen S, Timonen U, Toivanen P, Kalimo H, Kivipelto L, Heiskanen O, Unsgaard G and Kuurne T (1997). Interstitial chemotherapy with carmustine-loaded polymers for high-grade gliomas: a randomized double-blind study. Neurosurgery 41(1): 44-8; discussion 48-9.
Van den Bent M J, Stupp, R., Mason, W. (2005). Impact of the extent of resection on overall survival in newly diagnosed glioblastoma after chemo-irradiation with temozolamide: further analysis of EORTC study 26981. Eur J Cancer Suppl 3: 134 (abstr).
Vecht C J, Avezaat C J, van Putten W L, Eijkenboom W M and Stefanko S Z (1990). The influence of the extent of surgery on the neurological function and survival in malignant glioma. A retrospective analysis in 243 patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 53(6): 466-71.
Bibliografía
187
Videtic G M, Gaspar L E, Zamorano L, Fontanesi J, Levin K J, Kupsky W J and Tekyi-Mensah S (1999). Use of the RTOG recursive partitioning analysis to validate the benefit of iodine-125 implants in the primary treatment of malignant gliomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 45(3): 687-92.
Videtic G M, Gaspar L E, Zamorano L, Stitt L W, Fontanesi J and Levin K J (2001). Implant volume as a prognostic variable in brachytherapy decision-making for malignant gliomas stratified by the RTOG recursive partitioning analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 51(4): 963-8.
Vidiri A, Carapella C M, Pace A, Mirri A, Fabis A, Carosi M, Giannarelli D, Pompili A, Jandolo B, Occhipinti E, Di Giovanni S and Crecco M (2006). Early post-operative MRI: correlation with progression-free survival and overall survival time in malignant gliomas. J Exp Clin Cancer Res 25(2): 177-82.
Vuorinen V, Hinkka S, Farkkila M and Jaaskelainen J (2003). Debulking or biopsy of malignant glioma in elderly people - a randomised study. Acta Neurochir (Wien) 145(1): 5-10.
Walker D G and Pamphlett R (1999). Prolonged survival and pulmonary metastasis after local cure of glioblastoma multiforme. J Clin Neurosci 6(1): 67-8.
Walker M D, Alexander E, Jr., Hunt W E, MacCarty C S, Mahaley M S, Jr., Mealey J, Jr., Norrell H A, Owens G, Ransohoff J, Wilson C B, Gehan E A and Strike T A (1978). Evaluation of BCNU and/or radiotherapy in the treatment of anaplastic gliomas. A cooperative clinical trial. J Neurosurg 49(3): 333-43.
Walker M D, Green S B, Byar D P, Alexander E, Jr., Batzdorf U, Brooks W H, Hunt W E, MacCarty C S, Mahaley M S, Jr., Mealey J, Jr., Owens G, Ransohoff J, 2nd, Robertson J T, Shapiro W R, Smith K R, Jr., Wilson C B and Strike T A (1980). Randomized comparisons of radiotherapy and nitrosoureas for the treatment of malignant glioma after surgery. N Engl J Med 303(23): 1323-9.
Walker M D, Strike T A and Sheline G E (1979). An analysis of dose-effect relationship in the radiotherapy of malignant gliomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 5(10): 1725-31.
Wallner K E, Galicich J H, Krol G, Arbit E and Malkin M G (1989). Patterns of failure following treatment for glioblastoma multiforme and anaplastic astrocytoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 16(6): 1405-9.
Wang C C, Li J, Teo C S and Lee T (1999). The delivery of BCNU to brain tumors. J Control Release 61(1-2): 21-41.
Wedge S R, Porteous J K, Glaser M G, Marcus K and Newlands E S (1997). In vitro evaluation of temozolomide combined with X-irradiation. Anticancer Drugs 8(1): 92-7.
Weingart J, Grossman S A, Carson K A, Fisher J D, Delaney S M, Rosenblum M L, Olivi A, Judy K, Tatter S B and Dolan M E (2007). Phase I trial of polifeprosan 20 with carmustine implant plus continuous infusion of intravenous O6-benzylguanine in adults with recurrent malignant glioma: new approaches to brain tumor therapy CNS consortium trial. J Clin Oncol 25(4): 399-404.
Weir B, Band P, Urtasun R, Blain G, McLean D, Wilson F, Mielke B and Grace M (1976). Radiotherapy and CCNU in the treatment of high-grade supratentorial astrocytomas. J Neurosurg 45(2): 129-34.
Wen P Y and Kesari S (2008). Malignant gliomas in adults. N Engl J Med 359(5): 492-507.
Wen P Y, Schiff D, Kesari S, Drappatz J, Gigas D C and Doherty L (2006). Medical management of patients with brain tumors. J Neurooncol 80(3): 313-32.
Bibliografía
188
Werner-Wasik M, Scott C B, Nelson D F, Gaspar L E, Murray K J, Fischbach J A, Nelson J S, Weinstein A S and Curran W J, Jr. (1996). Final report of a phase I/II trial of hyperfractionated and accelerated hyperfractionated radiation therapy with carmustine for adults with supratentorial malignant gliomas. Radiation Therapy Oncology Group Study 83-02. Cancer 77(8): 1535-43.
Westphal M, Hilt D C, Bortey E, Delavault P, Olivares R, Warnke P C, Whittle I R, Jaaskelainen J and Ram Z (2003). A phase 3 trial of local chemotherapy with biodegradable carmustine (BCNU) wafers (Gliadel wafers) in patients with primary malignant glioma. Neuro Oncol 5(2): 79-88.
Westphal M, Ram Z, Riddle V, Hilt D and Bortey E (2006). Gliadel wafer in initial surgery for malignant glioma: long-term follow-up of a multicenter controlled trial. Acta Neurochir (Wien) 148(3): 269-75; discussion 275.
Whittle I R, Basu N, Grant R, Walker M and Gregor A (2002). Management of patients aged >60 years with malignant glioma: good clinical status and radiotherapy determine outcome. Br J Neurosurg 16(4): 343-7.
Wrensch M, Minn Y, Chew T, Bondy M and Berger M S (2002). Epidemiology of primary brain tumors: current concepts and review of the literature. Neuro Oncol 4(4): 278-99.
Wurschmidt F, Bunemann H and Heilmann H P (1995). Prognostic factors in high-grade malignant glioma. A multivariate analysis of 76 cases with postoperative radiotherapy. Strahlenther Onkol 171(6): 315-21.
Yung W K, Albright R E, Olson J, Fredericks R, Fink K, Prados M D, Brada M, Spence A, Hohl R J, Shapiro W, Glantz M, Greenberg H, Selker R G, Vick N A, Rampling R, Friedman H, Phillips P, Bruner J, Yue N, Osoba D, Zaknoen S and Levin V A (2000). A phase II study of temozolomide vs. procarbazine in patients with glioblastoma multiforme at first relapse. Br J Cancer 83(5): 588-93.
Yung W K, Prados M D, Yaya-Tur R, Rosenfeld S S, Brada M, Friedman H S, Albright R, Olson J, Chang S M, O'Neill A M, Friedman A H, Bruner J, Yue N, Dugan M, Zaknoen S and Levin V A (1999). Multicenter phase II trial of temozolomide in patients with anaplastic astrocytoma or anaplastic oligoastrocytoma at first relapse. Temodal Brain Tumor Group. J Clin Oncol 17(9): 2762-71.
Anexos
189
9. ANEXOS
Anexos
190
ABREVIATURAS
3D: tres dimensiones
5 ALA: ácido 5 aminolevulínico
AA: Astrocitoma anaplásico
ADN: Acido Desoxirribonucleico
AGT / MGMT: O6 alquilguanina ADN alquiltransferasa también conocida como O6
metilguanina ADN metiltransferasa ó también MGMT
BCNU: carmustina
BHE: barrera hematoencefálica
CBTRUS: Registro Central de Tumores Cerebrales de Estados Unidos. En ingles
“Central Brain Tumor Registry of the United States”
CCNU: lomustina
CDC/NHSN: Centers for Disease Control and Prevention / National Healthcare Safety
Network
CDKN2: ciclina y quinasa dependiente de ciclina tipo 2
CTV: Volumen clínico de tratamiento radioterápico
DCC: gen y proteína del mismo nombre “eliminada en carcinoma colorrectal”. En
ingles: “Deleted in Colorectal Carcinoma”
ECOG: Escala de la OMS que valora el estado funcional desarrollada por el Grupo
cooperativo de oncología del este. Ver PS / WHO PS. En ingles: Eastern Cooperative
Oncology Group
EGFR: Receptor del factor de crecimiento epidérmico. En inglés: “Epidermal Growth
factor receptor”
Anexos
191
EORTC: Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer. En
ingles: “European Organisation for Research and Treatment of Cancer”
FGF: factor crecimiento fibroblástico
GBM: Glioblastoma multiforme
GTV: Volumen grosero de tratamiento radioterápico. Se corresponde con el área
tumoral captante de contraste
Gy: gray (unidad de radiación absorbida por un determinado material)
HTIC: Hipertensión intracraneal
IC /I.C.: intervalo de confianza
Ig G: inmunoglobulina G
Ig M: inmunoglobulina M.
IL-8: Interleukina 8
i.v.: por vía intravenosa
LCR : líquido cefalorraquídeo
LOH10: pérdida de heterocigosidad del cromosoma 10. En ingles “Loss of
heterozygosity of 10 cromosome”
MDM2: gen y proteína del mismo nombre que regulan negativamente p53
MLH1: gen homólogo mutL humanos 1
MGMT / AGT: O6 alquilguanina ADN alquiltransferasa también conocida como O6
metilguanina ADN metiltransferasa o también MGMT
MSH2: gen homólogo mutS humanos 2
Nº: número
NCCN: National Comprehensive Cancer Network
NCI- CTC: National Cancer Institute Common Toxicity Criteria
NICE: Instituto Nacional de Excelencia Clínica del Reino Unido
Anexos
192
OMS / WHO: Organización Mundial de la Salud. En ingles: “World Health
Organization”
QxT: quimioterapia
p16INK4a: fosfoproteína producto del gen supresor tumoral CDKN2, inhibidora de
kinasas dependientes de ciclinas
P53 / p53: Proteína 53. Proteína supresora tumoral
PCV: esquema terapéutico que combina procarbacina, lomustina (CCNU) y vincristina
PET: tomografía de emisión de positrones.
PIC: presión intracraneal
PS / WHO PS: Escala de la OMS que valora el estado funcional. Ver ECOG. En
ingles: “World Health Organization Performance Status”
PTEN: gen homólogo de fosfatasa y tensina. En ingles: “phosphatase and tensin
homolog gene”
PTV: Volumen planificado de tratamiento radioterápico
RM: Resonancia Magnética
RPA: análisis de particionamiento recursivo. En ingles: “recursive partitioning análisis”
RR: riesgo relativo
RTOG: grupo tratamiento mediante oncología radioterapica. En ingles; “Radiation
therapy oncology group”
RxT: radioterapia
SNC: Sistema Nervioso Central
SNG: sonda nasogástrica
SPSS: programa informático de estadística.
TAC: tomografía axial computerizada
TNFα: factor α de necrosis tumoral
Anexos
193
TMZ: temozolomida
TP53: gen que codifica p53
TTO O TRAT.: tratamiento
VEGF: factor de crecimiento vascular endotelial
VEGFR: receptor para el factor de crecimiento vascular endotelial
V-P: ventrículo-peritoneal
vs.: versus
χ2: prueba estadística de chi-cuadrado
Anexos
194
INDICE DE TABLAS
Tabla 1. Clasificación de los tumores cerebrales (Louis 2007) (1.1) ........................... 4 Tabla 2. Escala de Karnofsky (4.1) .............................................................................. 47 Tabla 3. Descripción de las clases RPA (4.2). ............................................................... 50 Tabla 4. Determinación del grado de resección (4.3) ................................................... 51 Tabla 5. Clasificación de las toxicidades Cutánea y Neurológica a radioterapia (4.4)61 Tabla 6. Clasificación de la toxicidad hematológica debida a tratamiento con quimioterapia de primera línea (4.5) .............................................................................. 63 Tabla 7. Clasificación de la toxicidad no hematológica debida a tratamiento con quimioterapia de primera línea (4.6) .............................................................................. 64 Tabla 8. Descripción de los grados ECOG o PS. (4.7).................................................. 66 Tabla 9. Descripción de la variable Edad (5.1) ............................................................. 73 Tabla 10. Descripción de la variable Karnofsky prequirúrgico (5.2) ......................... 74 Tabla 11. Descripción de la variable Anatomía patológica (5.3) ................................. 74 Tabla 12. Descripción de la variable Clases RPA (5.4) ................................................ 75 Tabla 13. Descripción de la variable Grado de resección (5.5).................................... 75 Tabla 14. Descripción de la variable Días de ingreso en UCI (5.6) ............................. 76 Tabla 15. Descripción de la variable Días de ingreso en planta hospitalización (5.7) 76 Tabla 16. Descripción de la variable Días de ingreso totales (5.8) .............................. 77 Tabla 17. Descripción de la variable Deterioro neurológico (5.9) ............................... 77 Tabla 18. Descripción de la variable Edema cerebral postoperatorio (5.10) ............. 78 Tabla 19. Descripción de la variable Hemorragia intraparenquimatosa (5.11) ........ 78 Tabla 20. Descripción de la variable Hemorragia extra-axial (5.12) .......................... 79 Tabla 21. Descripción de la variable Infección postoperatoria (5.13)......................... 79 Tabla 22. Descripción de la variable Fístula / colección subcutánea de LCR (5.14) . 80 Tabla 23. Descripción de la variable Intervenciones quirúrgicas para solución de complicaciones (5.15)..................................................................................................... 80 Tabla 24. Descripción de la variable Mortalidad postoperatoria (5.16) ..................... 81 Tabla 25. Descripción de la variable Recibir o no radioterapia y dosis (5.17)........... 82 Tablas 26 y 27. Descripción de la variable Días hasta inicio de radioterapia (5.18) y (5.19) .............................................................................................................................. 83 Tablas 28 y 29. Descripción de la variable Días duración tratamiento con radioterapia (5.20) y (5.21)........................................................................................... 84 Tabla 30. Descripción de la variable Toxicidad cutánea por radioterapia (5.22)......... 85 Tabla 31. Descripción de la variable Toxicidad neurológica por radioterapia (5.23) .. 86 Tabla 32. Descripción de la variable Recibir temozolomida concomitante a radioterapia (5.24) .......................................................................................................... 87 Tabla 33. Descripción de la variable Recibir o no quimioterapia de primera línea (5.25) .............................................................................................................................. 87 Tabla 34. Descripción de los Esquemas de quimioterapia administrados en primera línea (5.26)...................................................................................................................... 88 Tabla 35. Descripción de los ciclos de TMZ administrados en primera línea (5.27).... 88 Tabla 36. Descripción de la variable Toxicidad hematológica por quimioterapia primera línea (5.28) ........................................................................................................ 89 Tabla 37. Descripción de la variable Toxicidad no hematológica por quimioterapia en primera línea (5.29) ........................................................................................................ 90
Anexos
195
Tabla 38. Descripción de la variable Recibir o no quimioterapia en segunda línea (5.30) .............................................................................................................................. 91 Tabla 39. Descripción de Esquemas de quimioterapia en segunda línea (5.31)........ 91 Tabla 40. Descripción de la variable Reintervención quirúrgica en segunda línea (5.32) .............................................................................................................................. 92 Tabla 41. Descripción de la Anatomía patológica en la reintervención en segunda línea (5.33)...................................................................................................................... 92 Tabla 42. Descripción de la variable ECOG al alta (5.34) ........................................... 93 Tabla 43. Descripción de la variable ECOG a los 3 meses (5.35) ................................ 93 Tabla 44. Descripción de la variable ECOG a los 6 meses (5.36) ................................ 94 Tabla 45. Descripción de la variable Seguimiento (en meses) (5.37) ........................... 94 Tabla 46. Descripción de la Supervivencia acumulativa (5.38) .................................. 95 Tabla 47. Descripción de la Supervivencia no acumulativa (5.39)............................. 95 Tabla 48. Descripción de la variable Exitus (5.40)........................................................ 95 Tabla 49. Resumen de la comparación estadística entre los grupos respecto a factores pronósticos (5.41) .......................................................................................................... 96 Tabla 50. Resumen de la comparación estadística entre los grupos respecto a las complicaciones postquirúrgicas (5.42)........................................................................ 97 Tabla 51. Resumen de la comparación estadística entre los grupos respecto la fase de radioterapia (5.43) ........................................................................................................ 98 Tabla 52. Resumen de la comparación estadística entre los grupos respecto la fase de tratamiento en segunda línea (5.44) ............................................................................ 99 Tabla 53. Resumen de la comparación estadística entre los grupos respecto al ECOG (5.45) ............................................................................................................................ 100 Tabla 54. Estimación de las medias y medianas de supervivencia de los dos grupos estudiados (5.46)........................................................................................................... 101 Tabla 55. Comparación de supervivencia entre grupos en cada uno de los niveles de Karnofsky (5.47) ......................................................................................................... 104 Tabla 56. Estimación de la media y mediana de las diferentes clases RPA (5.48) ..... 105 Tabla 57. Estimación de la media y mediana de los diferentes grados de resección (5.49) ............................................................................................................................ 107 Tabla 58. Estimación de la media y mediana de los pacientes que reciben o no radioterapia (5.50) ...................................................................................................... 115 Tabla 59. Estimación de la media y mediana de los pacientes que reciben o no quimioterapia de primera línea (5.51) ...................................................................... 120 Tabla 60. Pruebas ómnibus y eliminación de las variables en cada uno de los pasos (5.52) ............................................................................................................................ 123 Tabla 61. Estadísticos y riesgos relativos de los pasos 1-7 del análisis de riesgos proporcionales de Cox (5.53) ..................................................................................... 124 Tabla 62. Comparación de las edades medias y medianas del presente estudio con otros (6.1) ..................................................................................................................... 128 Tabla 63 . Comparación de la supervivencia de las diferentes clases RPA del presente estudio con otros (6.2) .................................................................................................. 132 Tabla 64. Comparación de los porcentajes de pacientes que completan las diferentes fases de tratamiento entre el presente estudio con otros (6.3).................................... 153
Anexos
196
INDICE DE FIGURAS
Fig. 1.1. Muestras anatomo-patológicas de un glioblastoma multiforme ................ 9 Fig. 1.2. Acelerador lineal ...................................................................................... 18 Fig. 1.3. Curvas de supervivencia del ensayo clínico de Stupp ............................ 25 Fig. 1.4. Supervivencia según estado MGMT ....................................................... 26 Fig. 1.5. Fotografía de los implantes de carmustina.............................................. 30 Fig. 1.6. Curvas de supervivencia del ensayo clínico de Westphal ....................... 31 Fig. 1.7. Algoritmo de tratamiento recomendado por NCCN ................................. 33
Fig. 4.1. Esquema de tratamiento del protocolo de Stupp...................................... 43 Fig. 4.2. Medición del volumen tumoral ............................................................... 51 Fig. 4.3. Medición del desplazamiento de línea media ......................................... 53 Fig. 4.4. Ficha de recogida de datos ........................................................................ 68
Fig. 5.1. Descripción Edad ...................................................................................... 73 Fig. 5.2. Descripción Karnofsky prequirúrgico....................................................... 74 Fig. 5.3. Descripción Anatomía patológica ............................................................ 74 Fig. 5.4. Descripción Clases RPA ........................................................................... 75 Fig. 5.5. Descripción Grado de resección............................................................... 75 Fig. 5.6. Descripción Días de ingreso en UCI ........................................................ 76 Fig. 5.7. Descripción Días de ingreso en planta hospitalización .......................... 76 Fig. 5.8. Descripción Días de ingreso totales ......................................................... 77 Fig. 5.9. Descripción Deterioro neurológico .......................................................... 77 Fig. 5.10. Descripción Edema cerebral postoperatorio .......................................... 78 Fig. 5.11. Descripción Hemorragia intraparenquimatosa ................................... 78 Fig. 5.12. Descripción Hemorragia extra-axial ..................................................... 79 Fig. 5.13. Descripción Infección postoperatoria...................................................... 79 Fig. 5.14. Descripción Fístula / colección subcutánea de LCR ............................ 80 Fig. 5.15. Descripción Intervenciones quirúrgicas para solución de complicaciones ........................................................................................................ 80 Fig. 5.16. Descripción Mortalidad postoperatoria ................................................ 81 Fig. 5.17. Distribución de los Wafer ...................................................................... 81 Fig. 5.18. Descripción Recibir o no radioterapia y dosis...................................... 82 Fig. 5.19. Descripción Días hasta inicio de radioterapia (I) ................................. 83 Fig. 5.20. Descripción Días hasta inicio de radioterapia (II) ............................... 83 Fig. 5.21. Descripción Días duración tratamiento con radioterapia (I) ................ 84 Fig. 5.22. Descripción Días duración tratamiento con radioterapia (II) .............. 84 Fig. 5.23. Descripción Toxicidad cutánea por radioterapia ................................. 85 Fig. 5.24. Descripción Toxicidad neurológica por radioterapia........................... 86 Fig. 5.25. Descripción Recibir temozolomida concomitante a radioterapia .......... 87 Fig. 5.26. Descripción Recibir o no quimioterapia de primera línea .................. 87 Fig. 5.27. Descripción Esquemas de quimioterapia en primera línea ................... 88 Fig. 5.28. Descripción de los ciclos de TMZ administrados en primera línea ........ 88 Fig. 5.29. Descripción Toxicidad hematológica por quimioterapia primera línea . 89 Fig. 5.30. Descripción Toxicidad no hematológica por quimioterapia primera línea.................................................................................................................................. 90 Fig. 5.31. Descripción Recibir o no quimioterapia en segunda línea .................. 91 Fig. 5.32. Descripción Reintervención quirúrgica en segunda línea ................... 92 Fig. 5.33. Descripción ECOG al alta ...................................................................... 93
Anexos
197
Fig. 5.34. Descripción ECOG a los 3 meses ........................................................... 93 Fig. 5.35. Descripción ECOG a los 6 meses ........................................................... 94 Fig. 5.36. Descripción Seguimiento ........................................................................ 94 Fig. 5.37. Descripción Supervivencia no acumulativa .......................................... 95 Fig. 5.38. Descripción Exitus................................................................................... 95 Fig. 5.39. Supervivencia entre los dos grupos estudiados ................................... 101 Fig. 5.40. Influencia de la edad en la supervivencia............................................. 102 Fig. 5.41. Influencia del Karnofsky preoperatorio en la supervivencia............... 103 Fig. 5.42. Influencia del grado histológico en la supervivencia .......................... 105 Fig. 5.43. Influencia de las Clases RPA en la supervivencia ............................... 106 Fig. 5.44. Influencia del grado de resección en la supervivencia........................ 108 Fig. 5.45.. Influencia del deterioro neurológico en la supervivencia.................. 109 Fig. 5.46. Influencia del edema postoperatorio en la supervivencia .................. 110 Fig. 5.47. Influencia de hematomas intraparenquimatosos en la supervivencia................................................................................................................................ 111 Fig. 5.48. Influencia de los hematomas extraaxiales en la supervivencia .......... 112 Fig. 5.49. Influencia de la infección en la supervivencia ..................................... 113 Fig. 5.50. Influencia de reintervención por complicaciones en la supervivencia114 Fig. 5.51. Influencia de recibir o no radioterapia en la supervivencia............... 115 Fig. 5.52. Influencia de la dosis de radioterapia en la supervivencia ................. 116 Fig. 5.53. Influencia del retraso en el inicio de radioterapia en la supervivencia 117 Fig. 5.54. Influencia de duración del tratamiento radioterápico en la supervivencia......................................................................................................... 118 Fig. 5.55. Influencia de la TMZ concomitante en la supervivencia.................... 119 Fig. 5.56. Influencia de quimioterapia de primera línea en la supervivencia ... 120 Fig. 5.57. Influencia de quimioterapia de segunda línea en la supervivencia ... 121 Fig. 5.58. Influencia de la reintervención en segunda línea en la supervivencia122
Fig. 6.1. Imagen intraoperatoria.......................................................................... 133 Fig. 6.2. Edema cerebral maligno postoperatorio (TAC craneal)........................ 140 Fig. 6.3. Colección subcutánea de LCR............................................................... 145 Fig. 6.4. Diferencias entre ensayos Stupp-Westphal ........................................... 151 Fig. 6.5. Necrosis por tratamiento ....................................................................... 158
ARBOL DE CLASIFICACIÓN DE LAS CLASES RPA
En la siguiente página se reproduce el árbol de clasificación de las clases RPA
obtenido por Curran (Curran, 1993).
Anexos
198
EDAD
< 50 a. ≥≥≥≥ 50 a. HISTOLOGÍA KARNOFSKY A.A. GBM 70-100 < 70
Estado Mental Karnofsky Histología Estado Mental A.A. GBM Normal Anormal 90-100 <90 Normal Anormal Tiempo Sintomas Cirugía >3 m. ≤≤≤≤3 m Parcial/Total Biopsia Función Dosis Neurológica RxT Trabaja Otros >54,4 Gy ≤≤≤≤54,4 Gy I II III IV V VI 58,6 m. 37,4 m. 17,9 m. 11,1 m. 8,9 m. 4,6 m. 76 % 68 % 35 % 15 % 6 % 4 %