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2PROAGO. Programa Oficial de Actualización Profesional para Ginecólogos y Obstetras

ÍNDICE

01 | INTRODUCCIÓN................................................................................................3

02 | PATOGENIA DE LA ENFERMEDAD HEMOLÍTICA FETAL Y DEL RECIÉN NACIDO.....................................................................................................................3

03 | DEFINICIÓN DE ANEMIA FETAL.......................................................................4

04 | MANEJO DE LAS GESTANTES SENSIBILIZADAS...........................................4

4.1 . TÍTULO DE ANTICUERPOS < 128

4.2 . TÍTULO DE ANTICUERPOS ≥ 128

4.3 . TÍTULO DE ANTICUERPOS ≥ 128 Y ANTECEDENTES DE ENFERMEDAD HEMOLÍTICA FETAL Y DEL RECIÉN NACIDO GRAVE

05 | REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................................11

JUAN PARRA ROCAMª CARMEN MEDINA MALLENSERVICIO DE GINECOLOGÍA Y OBSTETRICIA. HOSPITAL DE LA SANTA CRUZ Y SAN PABLO, BARCELONA.

MANEJO ACTUAL DE LA ISOINMUNIZACIÓN RH


1. INTRODUCCIÓNLa presencia de anticuerpos (Ac) antieritrocitarios maternos durante la gestación comporta un riesgo de anemia fetal y requiere un estrecho control del embarazo con colaboración entre hematólogos, obstetras y neonatólogos. Los Ac anti-D son los que se encuentran con mayor frecuencia durante el embarazo. La inmunización anti-D tardía en un primer embarazo era responsable del 18-27 % de los casos en la era previa a la inmunoprofilaxis. Gracias a la administración profiláctica de la gammaglobulina anti-D, la prevalencia de la isoinmunización materna en los países occidentales descendió desde su introducción en 1968; siendo en el Reino Unido una incidencia de, aproximadamente, un 1-1,5 % y, en Holanda, de un 1,2 %.1

Como resultado de este descenso en la isoinmunización Rh-D, ha aumentado la importancia relativa de otros aloanticuerpos eritrocitarios, incluidos otros antígenos (Ag) del sistema Rh (c, C, e, E) y otros Ac atípicos capaces también de causar anemia fetal grave como los anti-Kell (K, k), anti-Duffy (Fya ) y anti-Kidd (Jka, Jkb). En la tabla 20-1, quedan reflejados los diferentes Ac antieritrocitarios según la frecuencia y la gravedad con que pueden causa enfermedad hemolítica fetal y del recién nacido (EHFRN).

2. PATOGENIA DE LA ENFERMEDAD HEMOLÍTICA FETAL Y DEL RECIÉN NACIDOLa causa fundamental de la EHFRN es la reacción entre el Ac materno de clase inmunoglobulina G (IgG) y el Ag presente en los hematíes fetales, que trae como consecuencia la destrucción de éstos, principalmente, en el bazo.

Salvo que la madre haya estado sensibilizada previamente por transfusiones, es muy raro que ésta se produzca en el curso del primer embarazo (un 0,4-2 % de todos los casos), dado que lo habitual es que durante dicho embarazo se produzca la sensibilización materna primaria, caracterizada por la producción de una escasa cantidad de anticuerpos del tipo IgM, inmunoglobulinas que no atraviesan la placenta. En sucesivos embarazos, y tras una nueva exposición al Ag, se producirán anticuerpos de clase IgG como resultado de una sensibilización anamnésica o secundaria, y estos anticuerpos, por su naturaleza IgG, atravesarán fácilmente la barrera placentaria y acabarán ocasionando hemólisis. La respuesta inmunitaria dependerá, básicamente, de la inmunogenicidad del Ag, del volumen y número de eventos inmunizantes, de la capacidad de respuesta del receptor y de que se haya o no efectuado la profilaxis con IgG anti-D. La incompatibilidad AB0 entre madre y feto protege parcialmente de la inmunización.

En un 20-25 % de los casos, la enfermedad se presentará en su forma más grave (hidropesía fetal y muerte) y, en un 50 % de éstos, ocurrirá antes de la 34ª semana. En un 25 % de las ocasiones, los fetos sufren una hemólisis menos intensa, pero pueden desarrollar kernícterus si no son tratados correctamente al nacer. En el 50 % restante de los casos, los fetos nacen sólo levemente afectados y se recuperan sin tratamiento.



3. DEFINICIÓN DE ANEMIA FETALSe puede definir usando los valores de hemoglobina (Hb) o hematócrito (Hto). Un valor de Hb por debajo de las 2 desviaciones estándar (DE) de la media se considera diagnóstico. Dado que la concentración de Hb fetal aumenta de forma fisiológica a medida que avanza la gestación (Tabla 20-2), se han establecido rangos de referencia para las concentraciones de Hb fetal entre las 18-40 semanas en muestras obtenidas por cordocentesis.

La gravedad de la anemia se puede categorizar en función de las concentraciones de Hb expresadas como múltiplos de la mediana (MoM) para la edad gestacional:3 leve (MoM: 0,83-0,65), moderada (MoM: 0,64-0,55) y grave (MoM < 0,55).

Los valores de Hto < 30 % se usan frecuentemente en la clínica para definir la anemia.4 La anemia grave puede conducir a hidropesía y muerte fetal. La hidropesía es rara en fetos con Hb > 5 g/dL.

La experiencia nos ha demostrado la buena tolerancia que los fetos demuestran ante situaciones de anemia, incluso, grave, aunque el pronóstico empeora cuando el tratamiento se demora en casos de fetos con hidropesía, especialmente, si ésta es grave.5 Por ello, el objetivo básico del manejo obstétrico consistirá en la transfusión intravascular (TIV) en aquellos casos en los que previsiblemente se va a desarrollar una hidropesía antes de las 34 semanas de gestación y en la finalización de la gestación cuando se rebase dicho período.

4. MANEJO DE LAS GESTANTES SENSIBILIZADASToda gestante Rh (D) negativo o positivo, sensibilizada por un anticuerpo, requiere una valoración y un seguimiento especial, tanto desde el punto de vista serológico como obstétrico. En el caso de antecedentes obstétricos o en presencia de anticuerpos capaces de provocar una EHFRN, es necesario derivar a la gestante a un centro especializado, donde el tratamiento de la madre y el niño pueda realizarse adecuadamente. En este punto, puede ser necesaria la realización, simultánea o progresiva, de diferentes estudios complementarios, que ayudarán a predecir la magnitud potencial del problema generado por la incompatibilidad maternofetal:

• Titulación o cuantificación del Ac materno.

• Estudio del fenotipo del padre para determinar la cigosidad del Ag problema y la probabilidad de que el feto herede o no este Ag.

• Análisis del genotipo fetal para confirmar la incompatibilidad (Anexo 20-1).

• Pruebas para valorar o predecir el grado de afectación fetal (Anexo 20-2).

Algunos de estos estudios pueden realizarse en el centro de origen, pero otros de carácter más complejo sólo están al alcance de laboratorios de inmunohematología de referencia.

Los Ac de clase IgM no requieren un seguimiento especial y, por lo tanto, no están indicados los estudios complementarios.



Los Ac de clase IgG —y, muy especialmente, los de especificidad anti-Rh (D)— van a exigir estudios complementarios para poder precisar, en la medida de lo posible, qué gestantes o qué fetos van a ser subsidiarios de estudios o exploraciones más complejas, incluyendo los de carácter invasivo.

La titulación del Ac continúa siendo la técnica más sencilla y al alcance de cualquier laboratorio para valorar la evolución del Ac materno. Para que el título tenga valor, debe ser realizado bajo las mismas condiciones técnicas, por el mismo personal siempre que sea factible y examinando en paralelo la muestra actual con la precedente. Se entiende por título crítico aquel que, una vez alcanzado, puede asociarse a afectación fetal grave y que, por ello, puede justificar exploraciones de carácter invasivo (cordocentesis) que permitan valorar más objetivamente el grado de anemización fetal. Se considera que, cuando el título alcanza, 128 (equivalente a 15 UI/mL), puede ocurrir EHFRN grave.5

Hay que tener una especial consideración por los aumentos súbitos de título entre dos determinaciones sucesivas, de manera que un incremento de título en dos diluciones puede ser una alarma indicativa de progresión de la inmunización materna y de previsible afectación fetal.

La técnica de ELAT (enzyme-like antiglobulin technique) es una técnica alternativa a la titulación que permite cuantificar la cantidad de Ac materno. El título de 128 es equivalente a 15 UI/mL y, por debajo de este valor, tampoco suele haber afectación fetal grave.

4.1. Título de anticuerpos < 128Mientras el título se mantiene por debajo de 128 (15 UI/mL), se debe investigar el fenotipo del padre o de determinar el grupo Rh (D) fetal si ya se han superado las 12 semanas de gestación. El objetivo es confirmar la existencia de una incompatibilidad maternofetal antes de que el título alcance un nivel crítico. Habrá que poner en marcha un programa de seguimiento específico de las gestantes sensibilizadas que incluya las determinaciones seriadas del título de Ac y las exploraciones obstétricas complementarias.

El control obstétrico de valoración de la afectación fetal (CV), habitualmente, incluirá:

• Ecografía para detectar signos indirectos de anemia fetal y precoces de hidropesía.

• Ecografía Doppler: con determinación del pico sistólico de velocidad en la arteria cerebral media (PSV-ACM).

No obstante, la intervención activa del obstetra, raramente, será necesaria antes de las 20 semanas de gestación, salvo en los casos excepcionales de gestantes altamente sensibilizadas y con antecedentes de haber inducido EFHRN grave.

La titulación se repetirá, al menos, cada cuatro semanas hasta las 28 semanas y, después, cada dos semanas hasta el parto.13

Aunque no hay estudios apropiados para decidir el momento óptimo de finalizar la gestación, la mayoría de expertos sugieren planificar el parto alrededor de las 37-38 semanas.2



4.2. Título de anticuerpos ≥ 128Si el título es igual o superior a 128 (15 UI/mL) o se produce un aumento rápido de éste respecto a la titulación precedente (> 2 diluciones), se recomienda repetir las determinaciones seriadas cada 1-2 semanas, al igual que la consulta de valoración obstétrica a partir de las 20 semanas de gestación.

Cuando el título crítico se acompaña de ascitis, u otros signos indirectos ecográficos de anemia, o si la ecografía Doppler muestra un PSV-ACM > 1,5 MoM y la gestación no ha alcanzado las 34 semanas, se realizará una cordocentesis para valorar objetivamente el grado de anemización fetal y eventual TIV (Anexo 20-3).

La última cordocentesis o TIV, dados sus riesgos asociados, no se suele planificar más allá de las 34-35 semanas.2

4.3. Título de anticuerpos ≥ 128 y antecedentes de enfermedad hemolítica fetal y del recién nacido graveEn las gestantes con un título igual o superior a 128 y antecedentes de haber inducido una EHFRN grave, habrá que efectuar un seguimiento serológico y obstétrico especial, que deberá iniciarse antes de las 10 semanas del evento anterior, con una periodicidad de cada 1-2 semanas:

• En los casos de antecedentes menores, como fototerapia, transfusión o exanguinotransfusión, se aplicará el mismo protocolo que en las mujeres con título ≥ 128.

• En los casos de antecedentes mayores con muerte intrauterina o perinatal, en los que la hemólisis pueda iniciarse antes de las 18 semanas de gestación, se procederá a realizar un tratamiento con gammaglobulinas intravenosas entre las 14 y las 16 semanas de gestación, combinado o no con plasmaféresis, en función de la gravedad de los antecedentes, seguido de transfusión intraperitoneal (TIP) a las 16-18 semanas, para continuar con transfusión intravascular (TIV) a partir de las 18-20 semanas, cuando comienza a ser factible la cordocentesis.

En la figura 20-1, queda reflejado el algoritmo de manejo clínico de la gestante sensibilizada.

Anexo 20-1. Análisis del genotipo Rh (D) fetal

Se puede determinar el factor Rh (D) del feto mediante técnicas de amplificación genómica a partir del líquido amniótico y las vellosidades coriónicas, o del ácido desoxirribonucleico (ADN) fetal libre en el plasma de la madre. Esta segunda opción permite un diagnóstico no intervencionista, por lo que, en caso de feto incompatible, no se contribuye a agravar el cuadro de sensibilización, asumiéndose una sensibilidad del 97,2 % y una especificidad del 96,8 %.6 Estudios más recientes7, 8 han demostrado resultados muy similares cuando el estudio se practica de forma precoz entre las 8-12 semanas de gestación.



Anexo 20-2. Control de la valoración de la anemia fetal (CV)

• Historia de los embarazos previos. La enfermedad suele agravarse en embarazos sucesivos. Es muy importante valorar y diferenciar el tipo de antecedente: el mayor cuando hay muerte intrauterina (MIU) o en el período posnatal (MPN), de los menores, cuando sólo se ha requerido exanguinotransfusión, transfusión o fototerapia.

• Ecografía. Es de gran utilidad. Se valora la presencia de polihidramnios (índice de líquido amniótico o ILA > 19 cm), incremento del perímetro abdominal fetal > 2 DE y aumento del grosor placentario (> 49 mm a partir del tercer trimestre). Cuando el feto tiene una anemia grave (Hb por debajo de 4 DE, que le correspondería para las semanas de gestación), es casi constante la presencia de alguno de ellos.9 La presencia de ascitis traduce invariablemente anemia fetal grave, con una Hb inferior a 7 g/dL.

• Ecografía Doppler. Se determinará el pico sistólico de velocidad en la arteria cerebral media (PSV-ACM) utilizando la técnica apropiada.10 Los valores > 1,5 MoM se asocian de forma frecuente a anemia grave, con una sensibilidad del 75,5 % y una especificidad del 90,8 %,11 mientras que los valores inferiores a la mediana la descartan. Dada la existencia de falsos positivos en alrededor del 12 % de los casos, se ha propuesto su valoración en forma de tendencia, que reduciría esta tasa al 5 %,12 o su valoración conjunta con otros parámetros ecográficos y analíticos.

A continuación, se muestra el valor esperado del PSV-ACM (cm/s) según la edad gestacional (en semanas de gestación, SG) (tomado de Mari et al.)3

• Cordocentesis. Es el único sistema fiable y exacto para medir el grado de anemia



fetal. La técnica comporta un riesgo aproximado de pérdida fetal de un 1,3 % y, hasta en un 40 % de casos, habrá paso de hematíes fetales a la circulación materna, que pueden agravar la enfermedad. Por ello, sólo se indicará su realización cuando, por métodos no invasivos, se sospecha la necesidad de una transfusión intrauterina: presencia de ascitis u otros signos indirectos ecográficos de anemia si la ecografía Doppler muestra un PSV-ACM > 1,5 MoM en un feto de riesgo con un título de anticuerpos ≥ 1/128 si la gestación no ha alcanzado las 34 semanas.

Anexo 20-3. Tratamiento materno y transfusión intrauterina

El objetivo, en los casos de mayor gravedad, es evitar la muerte fetal y que el feto se vuelva hidrópico. Dados los riesgos que conllevan, no se suelen realizar TIV más allá de las 34-35 semanas,2 lo que permitirá poder planificar la extracción alrededor de las 37 semanas:

1. Tratamiento materno: mediante gammaglobulinas intravenosas y plasmaféresis. La sistemática es realizar dos plasmaféresis de 2000 mL en un intervalo de 48 h (días 1 y 3), seguidas de la administración durante dos días consecutivos (días 3 y 4) de inmunoglobulina intravenosa en dosis de 0,8 g/kg + 20 g cada día.

Este tratamiento podría estar indicado a las 14 semanas de gestación, como recurso en aquellos casos excepcionales con antecedentes de hidropesía de presentación muy precoz, a la espera de realizar una transfusión intraperitoneal (TIP) en las 16-18 semanas de gestación, seguida de cordocentesis y TIV a las 18-20 semanas de gestación.

2. Transfusión intraperitoneal (TIP): se trata de un recurso para fetos a los que, por la precoz edad gestacional, no se les puede practicar una TIV. Para calcular el volumen de sangre que se debe transfundir, se considerará el volumen máximo que no resulte en una excesiva presión intraabdominal que pueda causar un compromiso circulatorio en la vena umbilical. La sangre se absorberá en un período de 7-10 días.

3. Transfusión intravascular (TIV): es el tratamiento de elección cuando se constata una anemia fetal grave. Con una aguja 20-22 G, se practica la punción del cordón umbilical (habitualmente, la vena) y se extrae una muestra de sangre fetal, que se analizará para grupo AB0 y Rh (D), prueba de Coombs directa y Hb. Ello permitirá calcular el volumen final de sangre que se debe transfundir, que estará relacionado con las semanas de gestación, el Hto de la unidad de sangre que se vaya a utilizar (de entre el 65 y el 85 %), el Hto fetal previo a la transfusión y el Hto final deseado (en general, del 40-50 %). Existen diversas fórmulas para el cálculo; una de ellas, aplicable a gestaciones a partir de las 24 semanas, usa un coeficiente (que varía según el incremento final de Hto que se quiera conseguir) que se multiplica por el peso fetal en gramos:14

Peso fetal estimado (en g) × coeficiente = volumen a transfundir (mL) Cálculo del coeficiente



La sangre transfundida serán hematíes de grupo 0 Rh (D) negativo resuspendidos en plasma AB Rh negativo en la primera transfusión, hasta que se conozca el grupo del feto, en que se utilizará sangre del isogrupo AB0 con el feto siempre que sea compatible con la madre, de menos de 72 horas, desleucocitada e irradiada de menos de 24 horas. El objetivo es remontar la Hb hasta percentiles normales para la edad gestacional, salvo en fetos hidrópicos y gestaciones precoces entre las 18 y las 24 semanas, en cuyo caso, ante el riesgo de desequilibrio hemodinámico, se realizará una elevación de la Hb más gradual, de modo que el Hto postransfusional no exceda el 25 % o no sea cuatro veces superior al pretransfusional. En estos casos, puede ser necesaria una segunda TIV en unas 48 h para alcanzar un Hto normal, y una tercera TIV a los 7-10 días. Tras la TIV, es de esperar una caída aproximada del Hto del 1 % al día. La planificación de la segunda TIV puede ser realizada de forma fiable con el PSV-ACM,15 estableciendo, en este caso, un corte de > 1,69 MoM, más elevado debido, probablemente, a los cambios hemodinámicos provocados por la sangre donante. Las TIV siguientes a la segunda se planificarán de forma individualizada, basándose en la caída prevista del Hto postransfusional obtenido, más que en el PSV-ACM.

Tabla 20-1. Anticuerpos antieritrocitarios y riesgo de anemia

Incremento deseado del hematócrito (%)

Coeficiente de transfusión

10 0,0215 0,0320 0,0425 0,0530 0,06



Tabla 20-2. Rangos de referencia para la concentración de hemoglobina fetal (g/dL) en función de la edad gestacional (adaptada de Mari et al.)2



5. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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2. Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM); Mari G, Norton ME, Stone J, Berghella V, Sciscione AC, Tate D, et al. Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM) Clinical Guideline #8: the fetus at risk for anemia--diagnosis and management. Am J Obstet Gynecol. 2015;212(6)697-710.

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