Inactivación del cromosoma X:

Compensación de dosis génica

Variabilidad fenotípica de los heterocigotos,

Mosaicismo

Aspectos moleculares de la Lionización

Corpúsculo de Barr

Corpúsculo de Barr (1949)

• Barr y col. observan la existencia de una dismorfia en los núcleos interfásicos de mamífero en función del sexo

• Los núcleos femeninos tienen un corpúsculo cromatínico denso, los núcleos masculinos no

• El tamaño del corpúsculo es entre 0,7 – 1 micras. Adosado a la envoltura nuclear

• El nº de cuerpos de Barr = (nº de cromosomas X -1)

Barr

Núcleo femenino

Corpúsculo de Barr

1 2

(nº de

cromosomas

X -1)

El nº de

cuerpos

de Barr

=

Mary Lyon

Hipótesis de Lyon (1962) Inactivación del cromosoma X

• En las células somáticas de las hembras de mamífero sólo uno de los cromosomas X es activo, el otro (o más en caso de polisomías del X) permanece condensado e inactivo

• La inactivación ocurre al principio de la vida embrionaria (entre el 3º y el 14º día, tras la fecundación)

• La inactivación se produce al azar, en cada célula, el cromosoma inactivado puede ser el paterno o el materno

• Una vez producida la inactivación de forma aleatoria, la decisión es permanente

La inactivación se produce al azar

Una vez producida la decisión es permanente

Cuando hay una alteración estructural

del cromosoma X

Hay una tendencia a inactivar el alterado

Este hecho permite que las

alteraciones estructurales del

X sean más compatibles con la

vida que las de otros

cromosomas

• Compensación de la dosis génica

• Mosaicismo

• Gran variabilidad fenotípica de las

mujeres heterocigotas

Consecuencias de la inactivación

del cromosoma X

Compensación de la dosis génica

• La Inactivación del cromosoma X

implica que su ADN no se transcribe

• Este hecho explica que células

masculinas y femeninas (unas con 1

copia de los genes del cromosoma X

y otras con 2) expresen una cantidad

semejante de los productos génicos

ligados al X

Mosaicismo

• La hembras heterocigotas para los genes ligados al cromosoma X, son mosaicos funcionales para esos caracteres

Aproximadamente el

50 % inactiva: XA Xa

Aproximadamente el

50 % inactiva: XA Xa

• Lo que le confiere al sexo femenino una protección ante la existencia de alelos causantes de enfermedad en alguno de sus cromosomas X

• Las hembras son hemicigotos funcionales con dos poblaciones diferentes: en una se expresa el alelo normal y en la otra el alelo mutante XA Xa

XA Xa

• Mientras que los varones son hemicigotos funcionales obligados, para el alelo bueno o para el malo:

XAY

XaY

Mosaicismo (continuación)

Displasia ectodérmica anhidrótica:

Piel que carece de glándulas sudoríparas normales (inactivado el cromosoma X con el gen normal).

Piel normal (inactivado el cromosoma X que lleva el gen mutante)

Notoriedad del mosaicismo

Déficit en el desarrollo de las glándulas sudoríparas de la piel

Gran variabilidad fenotípica de las mujeres heterocigotas

•La inactivación del X implica una diferencia importante para las hembras: entre la herencia autosomica y la herencia ligada al X

Aproximadamente el 50 % inactiva: XA Xa

Aproximadamente el 50 % inactiva: XA Xa

•El alelo normal es el único funcional en la ½ de las células, pero a veces será en más de la ½ y otras será en menos de la ½ . Esto supone una gran variabilidad fenotípica de las mujeres portadoras

• Responsable el gen XIST (X Inactive Specific Transcript )

• Brazo largo cerca del centrómero Xq 13

• 80 Kb y 8 exones

• El gen se transcribe en ARN pero no se traduce

• La molécula de ARN se acumula conforme se va produciendo en las proximidades del gen, y produce un cambio de conformación en la cromatina

• Este cambio se extiende a todo el cromosoma a modo de cremallera, a partir de un “centro de inactivación del X”

Aspectos moleculares de la inactivación del X

Centro de Inactivación del X

ARN de XIST

1. Reconocimiento y recuento del número de X.

2. Todos expresan el gen XIST, menos uno que

lo silencia X activo

3. Extensión de la señal de inactivación a lo

largo del o de los X

4. Refuerzo del efecto mediante:

• Metilación de histonas (compactación

heterocromatina)

• Deacetilación de histonas

• Metilación de islas CpG

Proceso de inactivación

!! Algunos genes del X son

resistentes a la inactivación !!

El cromosoma X inactivado

se reactiva en el proceso de

formación de las células

germinales de la hembra

Tres etapas sucesivas:

a) PRELIONIZACIÓN

- Desde la fecundación hasta el día 14

· De 2 a 4 blastómeras los dos X son activos.

· A partir de 4 blastómeras se expresa el gen en cromosoma Xp, llega con impronta genética inactiva el Xp.

b) LIONIZACIÓN: Día 14

- Se borra la impronta genética en el macizo celular

- Continua la impronta en el trofoblasto queda inactivo el Xp

- Comienza la Lionización por la expresión del gen XIST

Resultado: Inhibición del gen-> funciona X

Expresión del gen-> los demás X se inactivan.

c) POSTLIONIZACIÓN

- Transmisión clonal a la descendencia.

MECANISMO DE LIONIZACIÓN*RESPONSABLE: GEN XIST(XQ 13) X INACTIVO

TRANSCRIPTO-ESPECÍFICO