historia farmacogenetica

7/22/2019 Historia Farmacogenetica

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INTRODUCCIN

Uno de los principales problemas al que se enfren-ta la farmacologa clnica es la gran variabilidad inter-individual que existe en la respuesta a los medica-mentos, tanto en lo referente a la efectividad como ala toxicidad, de forma que diferentes pacientes res-ponden de forma dispar a la misma medicacin. Estoes debido a factores genticos y no genticos. La ex-presin de los genes, ms que la propia dotacin g-nica, y los polimorfismos existentes en ellos es lo queexplica y condiciona, al menos en parte, estas dife-rencias. La investigacin de variables que nos permi-tan determinar, previamente al inicio de tratamiento

con un agente farmacolgico, el grado de respuestadebe de ser un objetivo prioritario en la medicina ac-tual. La farmacogentica ha abierto un nuevo hori-zonte en esta direccin y el dermatlogo no deberaser ajeno a esta situacin. A continuacin se expone lasituacin actual de la farmacogentica y las bases enlas que se asienta su conocimiento.

GENOMA Y MEDICINA.

PROYECTO GENOMA HUMANO

Watson y Crick, hace algo ms de 50 aos, publica-ron la estructura de la molcula de ADN1. Este hechosupuso un hito en la historia del conocimiento y marcel inicio de un proceso de descubrimientos en los cam-pos de la Biologa y la Medicina. En estos aos, en loslaboratorios de Biologa Molecular y Celular se apren-di a identificar, aislar y manejar los genes que contie-nen la informacin para las ms variadas estructuras yfunciones celulares. Tambin se hicieron grandes avan-ces en asociar alteraciones de genes con el desarrollode enfermedades, es decir, en la comprensin de las

bases moleculares de las enfermedades2

. El punto departida de la Biomedicina en el siglo XXI es el acceso ala secuencia completa del genoma humano3.

El genoma es el conjunto de material gentico deun organismo (contiene genes y regiones interg-nicas) y est constituido por una secuencia de unostres mil millones de nucletidos presentes en el ADN.Un gen es un segmento de la secuencia de ADN quecodifica un producto, habitualmente una protena, defuncin bien definida y que se encuentra localizado enun cromosoma concreto. Los cidos nucleicos son lasmolculas constitutivas del ADN y ARN. La molculade cidos nucleicos condiciona la sntesis de protenas;

REVISIN

Farmacogentica I.Concepto, historia, objetivos y reas de estudio

E. Daudn TelloServicio de Dermatologa. Hospital Universitario la Princesa. Madrid. Espaa.

Resumen.Existe una gran variabilidad interindividual en larespuesta a los medicamentos, tanto en lo referente a la efec-

tividad como a la toxicidad, de forma que diferentes pacien-tes responden de forma dispar a la misma medicacin. Estoes debido a factores genticos y no genticos. La farmacoge-ntica es el estudio de la respuesta farmacolgica del indivi-duo segn el genotipo. Su objetivo es optimizar el tratamientoa nivel individual, ir a una terapia personalizada ms segura yeficiente que permita al clnico seleccionar el frmaco correc-

to, a la dosis adecuada, para el paciente indicado.

En la primera parte de esta revisin se analizan diferentesaspectos de la relacin entre gentica y respuesta teraputi-ca, as como el concepto, historia, objetivos y las diferentesreas de estudio de la farmacogentica.

Palabras clave:farmacogentica, farmacogenmica, genti-ca, ADN, respuesta teraputica.

PHARMACOGENETICS I. CONCEPT, HISTORY,

OBJECTIVES AND AREAS OF STUDY

Abstract.There is great interindividual variability in the re-sponse to drugs, both in effectiveness and toxicity. Differentpatients respond differently to the same medication as a con-sequence of genetic and non-genetic factors. Pharmacoge-netics represents the study of the individual pharmacologicalresponse based on the genotype. Its objective is to optimize

treatment in an individual basis, thereby creating an individu-

alized therapy, more safe and efficient, that will allow the clini-cian to select the correct drug, at the adequate dose, for theright patient.In the first part of this review we discuss several aspects of

the relationship between genetics and therapeutic response,as well as the concept, history, objectives and different areasof study of pharmacogenetics.

Key words: pharmacogenetics, pharmacogenomics, genet-ics, DNA, therapeutic response.

Actas Dermosifiliogr. 2006;97(10):623-9 623

Correspondencia:Esteban Daudn Tello. Servicio de Dermatologa. HospitalUniversitario la Princesa. Diego de Len, 62. 28006 Madrid. [email protected]

Recibido el 3 de septiembre de 2006.Aceptado el 18 de septiembre de 2006.


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es, sencillamente, su precursor natural imprescindi-ble. El genoma ha sido un terreno inexplorado hastahace pocos aos. En la dcada de 1980 los cientficoscomenzaron a identificar genes cuyas variantes origi-naban enfermedades, pero ello requera aos de tra-

bajo cartografiando al detalle las regiones que con-tenan el gen buscado, para encontrar finalmente alresponsable directo de la enfermedad. Algunos inves-tigadores trataron de imaginar formas ms sistemti-cas de examinar el genoma, y en 1990 una iniciativa delos Institutos Nacionales de la Salud y el Ministeriode Energa de EE.UU. marc el inicio del Proyecto delGenoma Humano. Este proyecto internacional lidera-do por EE.UU. se marc como objetivos4: a)identifi-car todos los genes del ADN humano; b)determinarlas secuencias de los 3 billones de pares de bases del

ADN humano, yc)almacenar esta informacin en ba-ses de datos.

Con anterioridad a la secuenciacin del genomahumano se estimaron unos 100.000 genes, despus dela secuenciacin este nmero se redujo a 40.000 ge-nes y actualmente despus del refinamiento de la se-cuencia dicho nmero se considera alrededor de los30.000 o menos (nmero bastante inferior al espera-do). Este reducido nmero es ms aparente que real,

ya que muchos genes se expresan en diferentes for-mas, por lo que en lugar de hablar de un gen nico,esta misma unidad transcripcional puede dar lugar a4-5 formas distintas, y entonces tendramos que ha-blar de 100.000-150.000 genes funcionales. Adems, siconsideramos que el producto del gen, la protena,sufre cambios despus de su sntesis, el nmero de

protenas funcionales en las clulas puede sobrepa-sar el milln.

El 14 de abril de 2003 se anunci, por parte del In-ternational Genome Project(http://www.genome.gov/),que se haba alcanzado el ltimo de los objetivos queera la secuenciacin completa del genoma humano yen octubre de 2004 se presentaron los datos al 99%5.Todo ello nos ha permitido descubrir los siguienteshallazgos:

1. El genoma es muy semejante entre los diferentesanimales.

2. La secuencia de ADN entre dos seres humanos

es idntica en el 99,9 %. La mayor parte de las dife-rencias se encuentran en regiones que no codifican aprotenas. Es ese 0,1% de diversidad gentica el res-ponsable de la mayora de las diferencias que existenentre los individuos. Sin embargo, muy pequeas di-ferencias en la secuencia del ADN pueden dar lugar agrandes diferencias en la expresin gnica. El mismogen puede tener una expresin muy marcada en unindividuo y ser mnimamente o ni siquiera ser expre-sado en otro.

3. Cada clula de nuestro organismo contiene lamisma secuencia de ADN. A pesar de ello, cada genno se expresa en cada una de las clulas. Algunos ge-

nes bsicos se expresan en casi todas o todas las clu-las (por ejemplo, aquellos que codifican la obtencinde energa), pero otros slo se expresan en clulasmuy especializadas (por ejemplo, genes que codifi-can la sntesis de melanina slo se expresan en los me-

lanocitos).4. A pesar de que los genes representan la principalfuncin biolgica del genoma, slo comprenden unafraccin pequea de su extensin. El genoma contie-ne grandes desiertos. De hecho, slo el 30% del ge-noma contiene genes y la suma de todas las secuenciascodificantes de protena ocupa nicamente el 1,5 %del genoma (existen genes codificantes de protena yno codificantes).

5. Que se haya completado la secuenciacin denuestro genoma no significa que se conozca su fun-cionamiento. An se ignora la funcin de la mayorade los genes.

6. En la actualidad contamos con una identifica-cin de la secuencia del genoma humano muy prxi-ma al 100 %, con un grado de verosimilitud superioral 99 %. Tenemos una base de datos que rene los msde seis millones de polimorfismos de nucletidos ni-cos que, probablemente, sigan aumentando.

Sin duda, la secuenciacin del genoma humano esun gran logro que facilitar enormemente el desarro-llo de la Biomedicina. Sin embargo, lo ms difcil esttodava por hacer: encontrar la funcin de estos genes(genmica funcional), su asociacin con las enferme-dades y cmo podemos utilizarlos para prevenir o cu-rar stas. stos son los objetivos de la llamada era

post-genmica. En este sentido, se acercan cambiosy nuevas posibilidades. Por todo ello, se dice que esta-mos saliendo de una era en la que se habla en idiomade dos letras (el 0 y 1 del lenguaje digital de los orde-nadores) y entrando en otro de cuatro letras (los cua-tro nucletidos con las bases adenina [A], timina [T],guanina [G] y citosina [C] del ADN).

Estos cambios sern posibles porque al amparo delProyecto Genoma Humano se estn desarrollandouna serie de tecnologas, denominadas de alto rendi-miento, que por primera vez nos permiten analizar elcomportamiento de todos los genes (tcnicas genmi-cas), las protenas y su relacin con los genes (tcnicas

protenicas) o metabolitos (tcnicas metabolmicas)de una clula o tejido en respuesta a una enfermedado tratamiento. La ingente cantidad de datos que eluso de estas tecnologas est generando (que consti-tuye el proceso de acumulacin de informacin msrpido en la historia de la humanidad, terabytes) ha re-querido el desarrollo de una nueva disciplina, laBioinformtica, para ser capaces de almacenarlos y ex-plotarlos adecuadamente.

La investigacin y desarrollo de esta rea de la Me-dicina permitir avanzar en: a)diagnstico molecular

y pronstico de las enfermedades; b)desarrollo de fr-macos; c)terapia celular e ingeniera gentica de teji-

Daudn Tello E. Farmacogentica I. Concepto, historia, objetivos y reas de estudio

Actas Dermosifiliogr. 2006;97(10):623-9624


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dos; d)terapia gnica y vacunas gnicas, ye)indivi-dualizacin de tratamientos (se podr predecir quinse puede beneficiar de un medicamento y evitar su ad-ministracin a quin slo le provoque efectos secun-darios indeseables6,7. Permite identificar los genes res-

ponsables de las diferentes respuestas al tratamientoy as desarrollar una medicina personalizada. Es so-bre esta rea en la que se va a centrar esta Revisin).

GENTICA Y RESPUESTA TERAPUTICA

Uno de los principales problemas al que se enfrentala farmacologa clnica es la gran variabilidad interindi-

vidual que existe en la respuesta a los medicamentos. Seha pasado del antiguo paradigma de la homogeneidad(todos somos iguales, un frmaco se ajusta a todo tipode pacientes) al actual de la medicina personalizada.Est claro que diferentes pacientes responden de formadistinta a la misma medicacin. Estas diferencias sonmayores entre diferentes personas que en una mismapersona en momentos distintos o entre gemelos homo-cigotos8. La experiencia en la prctica clnica nos reve-la que la administracin de un mismo medicamento adiferentes pacientes a las dosis de prescripcin reco-mendada produce respuestas distintas (eficaz en la ma-

yora de ellos, sin efecto en otros). Es relevante el hechode que la gran mayora de los tratamientos actualmen-te autorizados no son efectivos en todos los pacientes9.

Y lo mismo sucede con la toxicidad. Todos los medica-mentos tienen efectos adversos potenciales que no apa-recen en todos los pacientes a los cuales se les adminis-

tra el frmaco. Adems, los que los padecen lo hacencon diferentes intensidades.

Cules son las causas, los factores determinantes,de la variabilidad entre la poblacin en la respuestaa los frmacos?

Se incluyen:

Factores genticos

El conocimiento de que la herencia intervena en larespuesta a frmacos vino a travs del descubrimiento

de reacciones farmacolgicas inesperadas en indi-viduos y en familiares. Todo ello revelaba la existen-cia de un patrn hereditario10,11. A pesar de que elefecto de un frmaco conlleva un fenotipo complejoque depende de muchos factores, la herencia tieneuna influencia importante en el efecto de un frmaco

y la tolerancia de un paciente al mismo. Hoy en da secree que la gentica interviene en el 20-95% de la va-riabilidad en la disponibilidad de un frmaco y susefectos12. La expresin de los genes, ms que la propiadotacin gnica, y los polimorfismos existentes enellos es lo que explica y condiciona las diferencias delos individuos en la respuesta a los tratamientos.

Factores no genticos

Factores no genticos muy variados tambin tienenla capacidad de condicionar la respuesta teraputicade los individuos (tabla 1). Estos factores varan a lolargo de la vida de la persona, a diferencia de los ge-

nticos que suelen permanecer estables. Ser la com-binacin de unos y otros la que en definitiva marquela eficacia y la toxicidad de un frmaco en un sujetodeterminado.

Durante los ltimos aos se han producido avancessin precedentes en nuestro conocimiento sobre la im-portancia de los primeros factores, los genticos, en ladeterminacin de la susceptibilidad personal en elgrado de eficacia y tolerancia a los medicamentos, loque ha permitido el desarrollo de una disciplina enconstante progresin, la Farmacogentica.

CONCEPTO DE FARMACOGENTICALa Farmacogentica es el estudio de la respuesta

farmacolgica del individuo segn el genotipo, o di-cho de otra manera, el estudio del papel de la heren-cia en la variacin individual de la respuesta farmaco-lgica, tanto en lo que se refiere a eficacia en larespuesta como a efectos adversos13,14. Aunque gene-ralmente es un trmino utilizado para referirse al es-tudio de los genes relacionados con el metabolismode los frmacos, en la actualidad se extiende tambina todos los factores involucrados en su farmacocin-tica y farmacodinmica (receptores, transportadores,

enzimas, canales inicos, etc.).Por otra parte, la confluencia de la Farmacogen-tica y de los rpidos avances en genmica humana hadado como resultado la Farmacogenmica, que se en-



TABLA 1. FACTORES NO GENTICOS QUECONDICIONAN LA RESPUESTA TERAPUTICADE LOS INDIVIDUOS

FisiolgicosEdadSexoPeso

Grasa corporalPatofisiolgicosFuncin renalFuncin hepticaFuncin cardiovascularEnfermedades concomitantes

MedioambientalesTratamientos concomitantesTabacoAlcoholNutricinContaminantes


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carga de comprender las bases genticas de la enfer-medad y as poder definir nuevas dianas teraputicaso marcadores moleculares que evalen la eficacia denuevos frmacos. Su objetivo final es conseguir nuevos

y efectivos frmacos para las enfermedades comunesque carecen de tratamiento adecuado en la actuali-dad. Aunque para muchos autores los trminos far-macogentica y farmacogenmica son intercambia-bles, se trata de conceptos diferentes15.

Si bien la Farmacogentica continua siendo una dis-ciplina mdica joven, su aplicacin en la racionaliza-cin y personalizacin de los tratamientos es ya unarealidad que se consolidar en los prximos cinco

aos. Su importancia creciente viene reflejada por elnmero de entradas que encontramos en los ltimos10 aos al emplear el trminopharmacogeneticsmedian-te el sistema PubMed (30 agosto 2005) (http://www.ncbi.njm.nih.gov/entrez/query.fcgi) (fig. 1).

HISTORIA DE LA FARMACOGENTICA

La primera observacin escrita relacionada con laFarmacogentica se remonta al ao 510 a.C. cuandoPitgoras observ que la ingesta de habas produca enalgunos individuos una reaccin potencialmente fatal.

Con el tiempo se reconoci que se trataba de una ane-mia hemoltica que apareca en individuos con defi-ciencia en la enzima glucosa 6-fosfato deshidrogenasa(G6PDH), siendo el primer informe de la farmacoge-ntica moderna el publicado a principios de 1930 porSnyder sobre la incapacidad para saborear la fenil-tiourea que presentaba una herencia autonmica re-cesiva. Pero no fue hasta los aos 1950 cuando la Far-macogentica se estableci como campo de estudioal tomar diversos investigadores en consideracin quealgunas reacciones adversas a medicamentos podanestar causadas por variaciones en la actividad enzim-tica genticamente determinadas.

Fue Motulsky en 1957 quien primero document elconcepto de que los defectos heredados en el meta-bolismo de frmacos podan explicar las diferenciasindividuales en la respuesta a medicamentos16. El queprimero propuso el trmino farmacogentica fue

Friedrich Vogel en 1959, y en 1962 Kalow escribi laprimera monografa sobre el tema14.El campo de la Farmacogentica fue estimulado en

los aos 1970 con hechos como la descripcin que Ro-bert Smith hizo en 1977 de la deficiencia en el meta-bolismo de la debrisoquina, cuando personalmenteexperiment una importante hipotensin ortostticatras tomar el medicamento17. Actualmente se conoceque el defecto correspondiente es debido a la defi-ciencia de la enzima citocromo P450 2D6. O cuando

Vesell et al demostraron que las vidas medias plasmti-cas de muchos frmacos eran menos divergentes entreparejas de gemelos monocigotos que entre parejas degemelos dicigotos8. Concluyeron que la herencia mul-tifactorial poda determinar el metabolismo farma-colgico individual (herencia multignica).

En el transcurso de los aos posteriores se fueronaadiendo ejemplos de respuestas exageradas, desco-nocidas, o ausencia de efectividad de frmacos comomanifestacin de patrones hereditarios individuales.Ms recientemente, han recibido mucha atencin lospolimorfismos genticos comunes del metabolismo defrmacos clnicamente tiles y que involucran a un n-mero considerable de pacientes. Un ejemplo en el or-den farmacodinmico es el conocimiento reciente delos receptores farmacolgicos, como el beta 2-adreno-rreceptor, o los transportadores farmacolgicos, como

el MDR1, responsable del gen de resistencia a frma-cos, que tambin estn sujetos a variacin gentica.

Las bases genticas moleculares de estos patroneshereditarios se han empezado a dilucidar a finales delos aos 1980 con la clonacin y caracterizacin denumerosos genes humanos incluyendo enzimas me-tabolizadoras de frmacos, receptores y varios sistemasde transporte (se puede encontrar una lista de poli-morfismos genticos clnicamente relevantes, con in-fluencia en el metabolismo de frmacos y sus efectosen: www.sciencemag.org/feature/data/1044449.shl).En la actualidad la Farmacogentica tiene un gran po-tencial y est generando grandes expectativas mdi-

cas, sociales y financieras.

OBJETIVOS DE LA FARMACOGENTICA

Sin duda, el objetivo principal de la Farmacogen-tica es optimizar el tratamiento de las enfermedadesa nivel individual, ir hacia una terapia personalizadams segura y eficiente18,19. La Farmacogentica pue-de cambiar la forma de prescribir en la prctica clni-ca diaria. En lugar de seguir el mtodo actual de en-sayo y error, de manera que los pacientes pruebandiferentes dosis de un mismo frmaco y/o diferentes



Fig. 1.Nmero de entradas del trmino pharmacogeneticsdesde1995 hasta 2004 mediante PubMed (http://www.ncbi.njm.nih.gov/

entrez/query.fcgi) (agosto 2005).

600

500

400

300

200

100

1995 1997 1999 2001 20030


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opciones teraputicas, la farmacogentica permiteayudar al clnico a la hora de:

1. Seleccionar a aquellos pacientes que podranresponder bien o mal a un frmaco determinado an-

tes de que sea prescrito (con el tiempo estarn dispo-nibles perfiles farmacogenticos para seleccionar aaquellos pacientes que tengan una gran posibilidadde responder positivamente y a aquellos que tenganbajo riesgo de presentar efectos adversos graves).

2. Seleccionar la medicacin ms adecuada paraun determinado paciente.

3. Seleccionar la dosis ms adecuada de un frmacopara un determinado paciente (las pruebas de genoti-pado y fenotipado para predecir los requerimientos dedosis estn siendo introducidas cada vez ms en el de-sarrollo preclnico de los medicamentos y en la rutinaclnica).

Es decir, seleccionar el frmaco correcto, a la do-sis correcta, para el paciente indicado, determinar a

priorila eficacia y tolerancia de los medicamentos paracada paciente. Todo ello permitir evitar los retrasosen la administracin de la terapia efectiva, los riesgosinnecesarios de presentar reacciones adversas y losgrandes gastos en tratamientos no efectivos (grandes

ventajas en trminos de coste-efectividad).Y un paso ms all en el futuro de la Farmacogen-

tica ser la identificacin de variaciones controladasgenticamente relacionadas con la farmacocintica yfarmacodinamia, el estudio de los mecanismos mo-leculares causantes de estas variaciones, la evaluacin

de su significacin clnica mediante ensayos clnicosprospectivos, el desarrollo de mtodos simples de an-lisis del ADN y ARN para identificar individuos quepuedan ser susceptibles a respuestas anormales o in-frecuentes, y su integracin en la prctica clnica dia-ria. Quiz llegue un da en que se pueda realizar en to-dos los pacientes un pasaporte gentico que registrelos genotipos relevantes, y que permita seleccionar elfrmaco adecuado a su dosis ptima de acuerdo aldiagnstico del paciente, sus caractersticas y su pasa-porte gentico especfico, estando la medicina del fu-turo dirigida hacia la prevencin y la individualizacin.

REAS DE ESTUDIODE LA FARMACOGENTICA

Las responsables en gran medida de la variacin in-terindividual en la respuesta a los frmacos, objetivosprincipales de estudio de la Farmacogentica, son lasdiferentes secuencias en los genes que codifican20,21:

Enzimas que metabolizan los frmacos

El metabolismo generalmente convierte frmacosen metabolitos ms hidrosolubles y, por tanto, ms

fcilmente excretables22. Tambin puede convertirprofrmacos en productos activos teraputicamenteactivos, e incluso puede dar lugar a compuestos mstxicos. Existen ms de 30 familias de enzimas meta-bolizadoras de frmacos en los humanos23. Todas tie-

nen variaciones genticas, muchas de las cuales setraducen en cambios funcionales en las protenascodificadas. Por ello, un polimorfismo o una marca-da diferencia en la expresin gnica puede llevar auna disminucin en la actividad de la enzima codifi-cada por ese gen que ocasione una gran toxicidaden frmacos con un estrecho ndice teraputico, ouna disminucin en la eficacia de medicamentosque requieren ser metabolizados para ser activos.Prcticamente cada uno de los pasos en la metaboli-zacin de un frmaco es susceptible de variacin ge-ntica.

Las reacciones metablicas se clasifican en22:

Reacciones de fase I (sintticas): oxidacin, reduccine hidrlisis

Se conocen numerosas enzimas que catalizan el me-tabolismo de frmacos de fase I. El hallazgo, haceaproximadamente 40 aos, de que la hidrlisis del re-lajante muscular succinilcolina por la butirilcolineste-rasa estaba genticamente condicionado constituyuno de los hitos que marcaron el desarrollo de la Far-macogentica. A partir de este descubrimiento hanido apareciendo numerosos ejemplos de variacionesfarmacogenticas clnicamente relevantes en las queintervienen enzimas metabolizadoras de reacciones

de tipo I13 (tabla 2).

Reacciones de fase II (conjugacin): acetilacin,glucuronizacin, sulfatacin y mutilacin

Tambin son numerosos los ejemplos de variacio-nes farmacogenticas clnicamente relevantes en lasque intervienen enzimas metabolizadoras de reaccio-nes de tipo II13. Tal es el caso de la conocida accinde la TPMT (tiopurina S-metiltransferasa) sobre laazatioprina (AZ). La AZ es un antimetabolito de la pu-rina utilizado como inmunosupresor. Es metaboliza-do, en parte, por S-metilacin catalizada por la enzima

TPMT. La actividad de la TPMT est afectada por po-limorfismo gentico, teniendo el 89% de los caucsi-cos una actividad elevada (HH), el 9,7% son heteroci-gotos y presentan una actividad intermedia (HL), y el0,9 % tienen una actividad muy baja de TPMT (LL).Se han descrito al menos 100 alelos diferentes de laTPMT asociados con actividad disminuida24. Un pa-ciente que tenga niveles de actividad bajos o que notenga actividad de la TPMT (LL) que reciba dosis es-tndar de AZ presentar concentraciones muy eleva-das de su metabolito activo, bien correlacionadas coneficacia teraputica pero tambin con el riesgo de pa-decer mielosupresin, en ocasiones letal. Por ello, el




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ensayo fenotpico del nivel de actividad de la TPMTen muestras de sangre y, seguidamente, los estudiosbasados en el ADN han sido los primeros estudios far-macogenticos utilizados en la prctica clnica. Es unbuen ejemplo de la individualizacin del tratamientoen funcin de los datos farmacogenticos, recomen-dndose el estudio de la TPMT previo a iniciar el tra-tamiento con AZ. Los pacientes con genotipo de bajaactividad para la TPMT tendrn que ser tratados condosis muy reducidas si se quiere evitar la toxicidad, yen los pacientes con niveles muy altos de actividad laeficacia de la AZ estar disminuida a las dosis habitua-les. Existen tablas en las que se indican, dependiendode la actividad de TPMT, las dosis recomendadas de

AZT. El anlisis del polimorfismo de la TPMT se ha

convertido en la primera prueba farmacogentica cl-nicamente aceptada.

Protenas transportadoras de frmacos

Existen muchas familias de protenas transportado-ras de frmacos que regulan y por tanto influyen enla absorcin de frmacos, su distribucin (que se acu-mulen ms o menos en el tejido celular subcutneo,que atraviesen o no la barrera hematoenceflica, etc.)

y la excrecin de los mismos y sus metabolitos (por laorina, heces, etc.).

Receptores de frmacos

Numerosos estudios han demostrado que variacio-nes genticas pueden influir en la sensibilidad del re-ceptor al frmaco (diana farmacolgica) y, por tanto,condicionar la respuesta clnica25. Se conocen al me-nos 25 ejemplos de variantes en la secuencia genticacon un efecto directo sobre la respuesta a los frmacos.

Algunos ejemplos: el gen del receptor beta 2 adrenr-gico que afecta a la respuesta de los beta 2 agonistas,el gen de la enzima convertidora de angiotensina(ECA) que afecta a los efectos renoprotectores de losinhibidores de la ECA (IECA), etc.

Protenas con efecto indirecto sobre la respuestaal tratamiento

Existen polimorfismos en los genes que codificanprotenas que ni son dianas directas de frmacos ni es-tn involucradas en su farmacocintica/farmacodin-mica, pero que son capaces de producir una altera-cin en la respuesta al tratamiento en determinadassituaciones. Por ejemplo, diferencias hereditarias enlos factores de la coagulacin pueden predisponer alas mujeres que toman anticonceptivos orales a pade-cer trombosis venosa profunda o trombosis cerebral26.

OTROS ASPECTOSDE LA FARMACOGENTICA

La mayor parte de los rasgos farmacogenticos quefueron identificados al principio, especialmente encuanto a polimorfismos se refiere, involucraban a unsolo gen (monognicos) donde hay una alta correla-cin entre la presencia del gen afectado y la alte-racin. Una de las razones por las cuales la Farmaco-gentica se centraba en los genes nicos es porqueeran fciles de estudiar con las tcnicas genticas cl-sicas y que muchos de ellos eran clnicamente impor-tantes. De hecho, algunos polimorfismos genticosque afectan a un nucletido nico ya se han asociadocon cambios sustanciales en el metabolismo o en el

efecto de los medicamentos, y algunos son ahora uti-lizados para predecir la respuesta clnica21. Sin embar-go, la mayora de las diferencias entre los individuosen su respuesta a los frmacos son multignicas (porla accin combinada de numerosos genes que codifi-can productos muy diversos) y multifactoriales. Esto esdebido a que los efectos de los medicamentos estndeterminados por la interaccin de varios productosgenticos que influyen en la farmacocintica y la far-macodinmica de los frmacos (la mayor parte de losfrmacos son metabolizados por varias enzimas dife-rentes, son transportados por varios tipos de protenase interaccionan con una o ms dianas teraputicas).



TABLA 2. VARIACIONES FARMACOGENTICAS EN LAS QUE INTERVIENEN ENZIMAS METABOLIZADORASDE REACCIONES TIPO I

Enzima Frmaco metabolizado Efecto del polimorfismo

Citocromo P-450 2D6 Debrisoquina Aumento de su accin

Espartena Aumento de su accinNortriptilina Aumento de su accinCodena Disminucin de su accin

Citocromo P-450 2C9 Warfarina Aumento de su accinFenitona Aumento de su accin

Citocromo P-450 2C19 Omeprazol Aumento de su accin

Dihidropirimidina dehidrogenasa Fluorouracilo Aumento de su accin

Butilcolinesterasa Succinilcolina Aumento de su accin


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Por otra parte, tambin conviene tener presente lainfluencia de las poblaciones en la Farmacogentica.La investigacin farmacogentica ms temprana exa-minaba las diferencias entre sujetos individuales, peroen su desarrollo tambin se ha ocupado de las di-

ferencias genticas entre las poblaciones27

. Se tratade comprender que todas las variaciones farmaco-genticas estudiadas hasta hoy aparecen con diferen-tes frecuencias en las distintas subpoblaciones dediferentes orgenes raciales y tnicos. Incluso algunasde las mutaciones en los genes ocurren nicamenteen ciertas subpoblaciones tnicas y, por tanto, mar-can los orgenes y movimientos de las poblaciones ennuestro planeta. Esta diversidad tnica (geografa delgen) implica que las diferencias poblacionales y el ori-gen tnico tienen que ser considerados en los estudiosfarmacogenticos.

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historia farmacogenetica

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