farmacogenetica y avances en el tratamiento de la hepatitis c · 2009-06-10 · el genoma humano...
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Nuevas Perspectivas en el Tratamientode las Enfermedades Hepáticas
Enrique Ortega.Unidad de Enfermedades Infecciosas.Hospital General Universitario de Valencia
Farmacogenetica y avances en el tratamiento de la hepatitis C
La evidencia
Curso Fulminante( Excepcional)
Cirrosis Descompensada Hipertension Portal
Muerte
Carcinoma Hepatocelular
Cirrosis Compensada
Hepatitis CronicaLeve
ModeradaGrave
Hepatitis Aguda Recuperacion(20-30%)
Infeccion
5-10 años
5-10 años
5-10 años
Historia Natural de la Hepatitis C
Prevalencia : 2% Población general 55% en Coinfectados
Tratamiento de la Hepatitis en Monoinfectados HCV
Porcentajes de RVS
Fuente: Multiples ensayos randomizados
6
1624
41 39
54
0
10
20
30
40
50
60
IFN 24wks
IFN 48wks
IFN/RBV24 wks
IFN/RBV48 wks
PEG-IFN PEG/RBV
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
≤2 x 106
copias//ml>2 x 106
copias//lLGenotipo 2/3
IFN a-2b + RBV 1 – 1.2 g
PEG-IFN α-2a 40 KD 180 µg + RBV 1 – 1.2g
RS V
(%)
SVR
(%)
IFN a-2b + RBV 1 – 1.2 g
PEG-IFN α-2b 12 KD 1.5 mg/kg + RBV 800 mg
≤2 x 106
copias//ml>2 x 106
copias//mlGenotipo 2/3
43
56
3341
61
76
43
68
29 30
79 82
Genotipo 1 Genotipo 1
MW Fried y col. N Engl J Med.,2002*Los resultados corresponden a 2 ensayos diferentes
M Manns y col. Lancet.,2001
PEG IFNs + RBV. RVS (Genotipo/Carga viral)
Eficacia del tratamiento de la HCC en Monoinfectados
0%
10%
20%
30%
40%
IFN α-2b + RBV
PEG-IFN α-2a 40 KD
PEGs IFNs en hepatitis crónica C-HIV
50%
27 %
Respuesta sostenida
12%
20%
IFN α-2a + RBV
20%
40%
PEG-IFN α-2b 12 KD +
RBV
PEG-IFN α-2a 40 KD +
RBV
RIBAVIC APRICOT
0%
10%
30%
50%
70%
IFN α-2b + RBV
PEG-IFN α-2a 40 KD
90%
44 %
Respuesta sostenida
20%
IFN α-2a + RBV
36%
62%
PEG-IFN α-2b 12 KD +
RBV
PEG-IFN α-2a 40 KD +
RBV
RIBAVIC APRICOT
43 %
Genotipos 2, 3 y 5 Genotipos 2, 3 y 4
Eficacia del tratamiento de la HCC en Coinfectados
0%
10%
20%
30%
40%
IFN α-2b + RBV
PEG-IFN α-2a 40 KD
50%
17 %
Respuesta sostenida
7%
IFN α-2a + RBV
14%
29%
PEG-IFN α-2b 12 KD +
RBV
PEG-IFN α-2a 40 KD +
RBV
RIBAVIC APRICOT
Genotipos HCV 1 y 4
6 %
Genotipo HCV 1
Eficacia del tratamiento de la HCC en Coinfectados
El futuro Proximo:Nuevas terapias frente al VHC
• Nuevos interferones
• Taribavirin hydrochloride (viramidine) – Profármaco de la Ribavirina
• R1626– Inhibidor de la Polimerasa del VHC
• Telaprevir (VX-950)– Inhibidor de la proteasa del VHC
Treatment-naive patients
infected with HCV
genotype 1*
(n = 323)
Telaprevir 750 mg every 8 hrs + PegIFN alfa-2a + RBV
(n = 81)Telaprevir 750 mg every 8 hrs
+ PegIFN alfa-2a + RBV(n = 82)
Telaprevir 750 mg every 8 hrs+ PegIFN alfa-2a
(n = 78)
Wk 12
*Patients received telaprevir 1250-mg loading dose or placebo based on the arm to which they were randomized. Patients received 12 or 24 weeks regardless of whether RVR occurred.
Wk 24 Wk 48
PROVE 2: Telaprevir + PegIFN ± RBV in Treatment-Naive HCV GT 1 Patients
Placebo + PegIFN alfa-2a 180 µg/wk + RBV 1000-1200 mg QD(n = 82)
PegIFN alfa-2a + RBV(n = 81)
Wk 36
Follow-up
Follow-up
Follow-up
Dusheiko G, et al. EASL 2008. Abstract. 58
PROVE 2: SVR and Relapse Rates (ITT)
Dusheiko G, et al. EASL 2008. Abstract . 58
* PegIFN/RBV48w arm SVR12 (12-weeks follow-up post-treatment)
0
20
40
60
80
100
SVR
* (%
)
4836
6268
PegIFN/RBV 48w (n=82)
TPV 12w+ PegIFN
12w (n=78)
TPV 12w+ PegIFN/RBV 12w (n=82)
TPV 12w+ PegIFN/RBV 24w (n=81)
P = .08P = .01
P >.20
20 (45) 14 (56) 29 (63) 48 (46)Relapse, % (N)
Timina *
Adenina **
Guanina **
Citosina *
DesoxirribosaFósforo
Enlaces de hidrógeno
Bases nitrogenadas
* Pirimidinas** Purinas
Nucleósido: base + desoxirribosa
Nucleótido: base + desoxirribosa + fósforo
LocusUn gen consta de 102 a 106 locus
Codón
Radiaciones u otras causas
Antes Después
Variaciones en la secuencia de ADN:Mutaciones ocurren en < del 1 % de la población Polimorfismos ocurren en > del 1 % de la población
Polimorfismos de un único nucleótido (SNP)
• Son variaciones de una pareja de bases
• Suponen el 90 % de la variación genética
• Dos tercios son citosina → timina (y guanina →adenina en la cadena complementaria)
• Suelen transmitirse y mantenerse de generación en generación
• Las distintas formas (debidas a las variaciones) de un mismo gen se llaman alelos
• Los haplotipos son fragmentos o grupos de genes que se transmiten juntos de generación en generación
Alelos y haplotipos
El genoma humano
• 46 cromosomas• 25.000 genes• 3.000 millones de pares
de nucleótidos• Más del 99 % de las
secuencias son iguales en todas las personas
• 3 millones de polimorfismos de un único nucleótido (single nucleotide polymorphisms [SNP])
• Implicaciones– Mejor conocimiento de las
enfermedades y del riesgo de padecerlas
– Desarrollo de procedimientos diagnósticos
– Desarrollo de tratamientos
– Previsión de la respuestaa los tratamientos
National Genome Research Institute, NIH,http://www.genome.gov/
Aplicabilidad del proyecto del genoma humano
Mapa del genoma humano
Medicina individualizada
“Genómica”
Ética Jurisprudencia *
Bioinformática
* Ley 41/2002, Reguladora de la Autonomía del Paciente
Farmacogenómica y farmacogenética
• Ambos términos se refieren al estudio de las bases genéticas de la variabilidad en la respuesta la los medicamentos
• La farmacogenética se refiere a las consecuencias de las variaciones existentes en un solo gen
• La farmacogenómica se refiere a las consecuencias de las variaciones existentes en más de un gen
Fármaco
Resultado clínico•Eficacia•Toxicidad
Farmacocinética•Absorción•Distribución•Metabolismo•Excreción
Farmacodinámica•Mecanismo de acción•Efectos bioquímicos y fisiológicos
Genes
Psiquiatría
• Oncología
• Factores de riesgo cardiovascular
13
1
13
15
24
34
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Otros
Infecciones
Cardiovascular
Oncología
Psiquiatría
General
Especialidades en las que la farmacogenómica está más desarrollada
Distribución por especialidades de los 100 últimos artículos encontrados en Medline *
Búsqueda: Pharmacogenetics OR pharmacogenomics (20/05/2006)
Efectos secundariosHipersensibilidad a abacavirHipersensibilidad a nevirapinaHiperbilirrubinemia por atazanavir
Lipodistrofia por análogos de nucleósidosMetabolismo/eficacia terapéutica
EfavirenzNelfinavir
Desarrollo de nuevos fármacosAntagonistas del receptor CCR5
Farmacogenómica e infección por el VIH
Genes implicados en la susceptibilidad, respuesta al tratamiento y progresión de la fibrosis en pacientes con HCC
Gen Polimorfismos Fibrosis Respuesta AVEHLAII HLA DRB1*11
HLA DRB1*03HLADRB1*01
ProtegeProgresión
AVE
HLA I HLA B44 RS
Citoquinas
TGF-beta I -25 Arg/Pro-29 C/C
ProgresiónRS
Angiotensinogeno -6G/A
TNF -238ª-308A
Noasociación
No asocia ción
IL-10 ACC/ATA-5892 AA
RS
IL-6 -6 C/C AVE
Genes implicados en la susceptibilidad, respuesta al tratamiento y progresión de la fibrosis en pacientes
con HCCGen Polimorfismos Fibrosis Respuesta AVE
Moleculas reguladoras de la entrada del VHC en el hepatocitoAPO E &4 alelo Protege RS
CCR5 D32-2132 TT
Progresión AVE
Rantes -408 No Efecto No Efecto
MCP-2 Q46K Progresión
azVHSE
Genes implicados en la susceptibilidad, respuesta al tratamiento y progresión de la fibrosis en pacientes
con HCCGen Polimorfismos Fibrosis Respuesta AVE
Genes reguladores del metabolismo del hierro
HFE H63DC282Y
ProgresiónProgresión
No Efecto
SCL11A1 Alelo 3Genotipo 2/2
Progresión Protege
TfR1 No No Efecto NoNRAMP2 C1303A No No Efecto NoGenes Implicados en el desarrollo de fenómenos trombóticosFactor V Arg506Gln Progresión
Protrombina G20210A No Efecto No Efecto
TB
Genes implicados en la susceptibilidad, respuesta al tratamiento y progresión de la fibrosis en pacientes
con HCCGen Polimorfismos Fibrosis Respuesta AVE
Genes Codificadores de proteínas antivirales MxA -88T RS
5!-2!-OAS -3!UTR GG No Asociación
PKR Largo/largo RS
Conclusiones
• Los próximos tratamientos frente a las nuevas dianas del ciclo replicativo del VHC son prometedores
• En farmacogenetica aun es pronto todavía para dar respuestas seguras a la mayoría de las cuestiones planteadas
• Las muevas tecnologías inicialmente supongan un coste inmediato más alto, a la larga pueden producir no sólo mejoras en salud, sino también reducciones de los costes globales del tratamiento.
• Cuales terminaran su desarrollo?
• Cuales serán eventualmente los usados?