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LLULL, vol. 19, 1996,525-549

HISTORIA DEL DESCUBRIMIENTO DEL ORIGENDE LA FORMACION DE LOS TUMORES: ELPROGRAMA DEL DR. BARBACID EN LOS

ALBORES DE LOS ESTUDIOS SOBRE ONCOGENES

ENRIQUE WULFF BARREIROInstituto de Ciencias Marinas de Andalucía, CSIC

Puerto Real (Cádiz)

RESUMEN

Con la concesión del premio1988 del lnstituto de Fisiología de laUniversidad de Berna, Suiza, al Dr.Barbacid, y el resultado del premioNobel 1989 de Medicina oFisiología, se abre para la historia dela ciencia una polémica discusiónacerca del origen de la nuevadisciplina de investigación sobreoncogenes. Los ganadores del p•emioNobel se hab •ían beneficiado de unadecisión precipitada por parte delcomité que concede el galardón. Elpremio recayó en un equiponorteamericano que trabajaba en elmismo área que Mariano Barbacid.El método documental, siemprepresente en la investigación sobrecáncer (p.e. en la determinación delsíndrome de Li-Fraumeni), es aptopara reconocer las nuevas ideas y sugrado de elaboración, con unaperspectiva histórica.

Recibido el 23 de enero de 1995

ABSTRACT

1n recent History of Science acontroversy has been developed onthe origins of the research ononcogenes, as a new discipline, dueto the concession of the Dr. JosefSteiner Cancer Research FoundationAward, in 1988, to Dr. Barbacid, inview of the winners of the 1989Nobel Prize in Medicine orPhisiology. The history of this caseis approached through a sociologicalview, namely the professionalanticipacionism. The documentarymethod, always present in cancerresearch (as it was the case when theLi-Fraumeni syndrome wasdetermined), is able to recognize thenew ideas and its degree ofelaboration, from a historicalperspective.

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Enma •camos en un período detiempo, 1981-1985, el descubri-miento del hecho científico queinicia la formación del tumor. Yabordamos, con ayuda de unatipología historiog •áfica propia delanálisis de citas, las fases de losdescubrimientos elementales de queconsta la historia del programa deinvestigación. Entendemos lahistoria natural del caso elaborandola pirámide de población de losautores españoles que en elparticipan.

We supply a periodization ofthe discovery of the scientific factthat initiates the tumor formation.And we afford the phases of theelementary discoveries encapsulatedin the history of the scientificprogram, using a historiographicaltipology own to citation analysis.We understand the natural history ofthe case studying theoretically thedemographic structure of thepopulation of the Spanish scientificauthors participating in thisscientific research.

Palabras clave: Genética, Historiografía, Medicina, Bibliometría España,Siglo XX.

Introducción

El descubrimiento en medicina presenta a menudo problemas de prioridad;a Barbacid y Pellicer se les anticiparon en el Nobel 1989 de Medicina yFisiología otros científicos de los EEUU que también trabajaban sobreoncogenes [1].

Mariano Barbacid recibió el premio de la Fundación Josef Steiner de laUniversidad de Berna, considerado por la comunidad científica como elmáximo galardón en investigación sobre el cáncer, en 1988. Textualmente sepuede leer en el libro que el Instituto edita a efectos de puntualizar los méritosde sus laureados que el Dr. Barbacid recibe la recompensa por proporcionar laspruebas de que la interacción de un carcinógeno con un ras protooncogénorigina el suceso que da lugar al inicio de la formación del tumor [2].

En 1989 el Premio Nobel en Fisiología o Medicina se otorgaba aldescubrimiento de que los oncogenes de los virus de tumores animales sederivan de genes celulares (proto-oncogenes) [8]. En definitiva, por eldescubrimiento de que las células normales contienen genes que pueden causarel cáncer si resultan alteradas [16]. Esta afirmación contrasta con el hecho deque la primera evidencia experimental indicativa de que los protoncogeneshumanos podrían activarse como oncogenes en ciertas líneas celulares detumores humanos la obtuvieran Weinberg, Cooper y sus colegas [21, 27].

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El comité Nobel acreditó el artículo [STEHELIN, 19761 [23] aparecido enla revista Nature, donde los ganadores del premio informaban acerca de lapresencia de ADN muy relacionado con el oncogen src de los virus delsarcoma aviar como parte de la dotación genética total de los pollos [8]. Enuna de sus escasas menciones a este trabajo, M. Barbacid entiende que estainteligencia del origen celular de algunos de los oncogenes virales, alertó a loscientíficos acerca de la posibilidad de que asimismo existiesen oncogenesafines en neoplasias de inducción no viral [22].

Es una anécdota, pero merece la pena recordar que D. Stéhelin [23],protagonizó una sonora discusión con los ganadores del premio Nobel de1989. Este científico, de nacionalidad francesa, al pretender compartir el Nobel89, sufrió la desautorización del director del CNRS [9].

M. Barbacid y A. Pellicer, en 1983 y 1984, han revelado el papel de laactivación del ras oncogen en la neoplasia humana. El primero ensayó laactivación de ras oncogenes por inducción química, mediante N-nitroso-N-metilurea, de carcinomas mamarios en ratas [24]. El segundo obtuvo unresultado similar por medio de la radiación gamma en linfomas de cerebro ytimo también en ratas [25]. Ambos recurren a ras oncogenes activadosmediante carcinógenos con el mismo tipo de mutaciones en acción que laspresentes en tumores humanos [26]. Los dos autores descubren que lamutación responsable de la activación maligna consiste en el cambio de laglicina por el ácido aspártico en la secuencia exónica.

El equipo español con el que M. Barbacid se planteó la pregunta que lecondujo a establecer la base molecular de la neoplasia humana lo formaron E.Santos, D. Martín Zanca, y V. Notario [Véanse, en el Apéndice bibliográficolas referencias nŭmeros 2, 3, 5, 11, 12, 13, 14 y 15]. El grupo deinvestigadores españoles que trabajó con A. Pellicer, implicado en estedesciframiento de los procesos de la carcinogénesis humana, estaba compuestopor I. Guerrero, V. Corces, P. Calzada y A. Villasante [V. Apéndicebibliográfico ng 4 y 17]. M. Perucho, trabajando con un equipo que incluía,como colaboradores españoles, a C. Almoguera, C. Lama, y J. Jordano, seplantea la caracterización de oncogenes celulares humanos y m ŭridos yproporciona un método para detectar mutaciones en genes transcritos [V.Apéndice bibliográfico n ŭmeros 1, 6, 8, 9, 10 y 16].

La relación personal con laureados con el premio Nobel garantiza lavisibilidad más cercana a la que es propia de la eminencia científica [3]. S.Ochoa presentó algunos de los artículos de M. Barbacid, A. Pellicer y M.Perucho. Y, al tiempo, conocía a sus directores de tesis D. Vázquez, M.L.Salas y J. Salas. El hecho de trabajar con un premio Nobel ha supuesto, en la


historia del galardón, una mayor cantidad de concesiones de la recompensa ymás juventud en quienes lo recibieron [3]. El gobierno de los EEUU espropietario de las royalties y de las licencias de utilización de los resultadoscientíficos de estos tres investigadores españoles. Los ganadores del premioNobel 1989 suponen una segunda literatura que se abre paso hacia el galardónhaciendo uso, en términos de política científica, de prácticas propias de lagestión de la transferencia de los resultados científicos [20]. El carácter pionerodel trabajo de estos investigadores españoles, en un área altamenteespecializada, lo expone, al contacto con la estratificación de la ciencia queexiste en los EEUU al principio de los años ochenta, a la fragmentación queaguarda a toda idea innovadora, cuando las condiciones para su reivindicacióneponímica no son lo suficientemente fuertes. Y la garantía que suponía lapresentación de trabajos por parte de S. Ochoa [V. Apéndice bibliográficonŭmero 13 y 17] no resultó eficaz. La mención a M. Barbacid, dentro de losEEUU, tiene carácter de práctica conmemorativa; en el curso de discursos yfestejos oficiales se le nombra [18]. La autoridad del científico M. Barbacid,luego de la concesión del Nobel, es cosa de los laureados (ambos, tras laconcesión del premio, han sido sucesivamente directores de los NationalInstitutes of Health). El programa de investigación galardonado importa losdescubrimientos del programa que se ha quedado a las puertas del comitéNobel, y marca las pautas de difusión de la actividad científica de M. Barbacid.Los ganadores del Nobel 89 se anticipan a los científicos españoles [1, 19].

Vamos a aproximar la historia natural de la carrera científica de M.Barbacid que culmina con lá concesión del premio 1988 del Instituto JosefSteiner, Suiza, con una metodología bibliométrica orientada al análisis decontenido de la bibliografía que consideramos estratégica en este caso.

Metodología

Los científicos susceptibles de recibir el Nobel, al tiempo que presentanuna proporción más alta de artículos en coautoría que el científico medio,tienden a subrayar la visibilidad que han obtenido y su independenciapublicando cantidades importantes, en términos absolutos, de contribucionesen solitario [3].

En base a ello localizamos la contribución más citada del Dr. Barbacidcomo autor ŭnico, tomando como fecha a no sobrepasar el año 1988,momento en que el científico recibió el premio de la fundación Steiner, de laUniversidad de Berna, Suiza (equivalente al Nobel de la investigación sobre elcáncer). La contribución Barbacid M. ras genes. Annu. Rev. Biochem.56:779-827, 1987 [27] figura entre los artículos de 1987 más citados en SCI


durante 1987-89, con 432 citas [4]. Después buscamos el artículoinmediatamente posterior a la concesión del premio de la Josef-SteinerFoundation, 1988, firmado en solitario por el científico español. Resultó serun artículo de revisión, Barbacid, M. ras oncogenes: their role in neoplasia.20:225-235, 1990 [22].

El trabajo con los artículos de revisión mencionados [BARBACID, 19871[27], [BARBAC1D, 19901 [22], permitió elaborar una breve bibliografía de loscientíficos españoles implicados en este caso. Seleccionamos para ello 17artículos, de un total de 24 protagonizados por autores españoles, paraconstruir un modelo de comunicación científica que reproduzca la existente enel curso de los descubrimientos que nos interesan. Los siete artículos de losque se prescinde se caracterizan por no ser recuperables por procedimientos deacoplamiento bibliográfico [12], y por su baja cantidad de citas.

Analizamos estos textos, en busca de significados relevantes, utilizandoprocedimientos bibliométricos [28]. El análisis de acoplamiento bibliográficoque detecta las referencias bibliográficas compartidas por dos artículos [12]. Elanálisis de las citas bibliográficas recibidas en tanto que exposicióntaxonómica de los artículos que componen la bibliografía seg ŭn su tipologíadesde el punto de vista del n ŭmero de citas que han recibido a lo largo delintervalo que se considera [13]. El análisis de cocitas o estudio de la lógicaimplícita en la literatura segŭn que los artículos que la compongan hayan sidoo no citados al tiempo por un mismo autor en un índice de citas [14]. Yanálisis de la dinámica de la autoría científica, o estudio de la población deautores españoles en la medida en que continuan ocupándose o no de losproblemas científicos planteados (obtendremos una pirámide poblacionalcaracterística del programa de investigación) [15].

La bibliografía está compuesta por 17 articulos de revistas científicas. Sudistribución temporal abarca el período 1981-1985. Véase el Apéndicebibliográfico.

La historia del caso desde el punto de vista de la recuperaciónde información

Cuando un científico considera buscar en la literatura artículos relevantes,examina cierto n ŭmero de revistas a lo largo de un período de tiempo. Lapregunta en este caso versaría acerca de la historia del programa científico delDr. Mariano Barbacid, galardón 1988 de la fundación Josef Steiner(Universidad de Berna), dentro del ciclo de trabajo que determina la concesióndel Premio Nobel de Medicina o Fisiologia 1989. Las necesidades particulares


de la materia nos llevan a aislar 17 trabajos firmados por científicos españolesrelevantes para Barbacid, entre 1981-1985 [Apéndice bibliográfico].

Vamos a construir un modelo que reproduzca las necesidades decomunicación científica de un científico interesado en la historia de este caso[12]. Por medio de él perseguiremos leer el grupo de problemas que el Dr.Barbacid se planteó y que estuvieron en el origen de la especialidad de lainvestigación sobre oncogenes.

Construimos las figuras 1 y 2 mediante el criterio de acoplamientobibliográfico (agrupamiento de publicaciones científicas en la medida en que,en el curso del tiempo, recurran a las mismas referencias en sus bibliografías).Para representar el campo de b ŭsqueda como un gráfico bidimensional,escribimos en el eje vertical la cantidad de acoplamientos bibliográficos, y enel eje horizontal, en orden cronológico, todos los artículos con los que serelaciona, por medio de acoplamiento bibliográfico, el trabajo que en cada casose está estudiando [Véanse Figuras 1 y 2].

Como nuestro propósito es enlazar el mayor n ŭmero de artículos, para asídisponer de una base de hechos, cuanto más amplia mejor, que nos permitadiseñar un sistema de comunicación científica, fabricamos los 17 diagramas dedistribución temporal, uno por cada uno de los artículos que aparecen en elapéndice bibliográfico. Perseguimos con ello caracterizar aquellos artículosclaves, que nos puedan servir como testigos. El o los artículos que conectancon una colección de artículos mayor recibirá(n) el nombre de artículo testigo.Escogeremos, pues, el diagrama que enlaza mayor nŭmero de documentos.

Supusimos entonces que la reconstrucción histórica de este momento delprograma científico del Dr. Barbacid se puede abordar de 17 formas. Yescogimos como artículo testigo n ŭmero 1 a aquel que recupera a todos losdemás en base a compartir referencias bibliográficas. A la sazón el artículopublicado el 15 de diciembre de 1983 en Nature que lleva por título Inductionof mammary carcinomas in rats by nitroso-methylurea involves malignantactivation of H-ras-I locus by single point mutations, sus autores fueron S.Sukumar, V. Notario, D. Martin Zanca y M. Barbacid [24] [Véase n ŭmero 3en el Apéndice Bibliográficol. Trazamos la Figura 1.

Nŭmero de acoplamientos bibliográficos

20

15

10

• 0.1.1111 110.12 .1.83 0.1“10 /..03 .1*.M tcSA hte.1 MI•11 1.11•


Figura 1. Distribución temporal de los art. que recuperael Artículo Testigo IN12 I

Artículos por orden cronológico

[500 citas a (Nature, 306, 15/12/83, 658-61)]

Un actor crucial en el escenario en el que entramos fue S. Ochoa, en lamedida en que comunicó en agosto de 1983 y en noviembre de 1985 dos de losartículos aquí considerados [Véanse los n ŭmeros 13 y 17 en el Apéndicebibliográfico]. Para traducir la centralidad de este hecho escogimos un segundoartículo testigo. Es decir aportamos al relato la lógica de la conexión entrereferencias bibliográficas a partir de los trabajos presentados por S. Ochoa.Para elegir entre los dos posibles nos fijamos en la Figura 1, que correspondea la distribución temporal de los artículos que recupera el artículo testigonŭmero 1. Entre los dos artículos presentados por S. Ochoa escogimos el quemás acoplamientos bibliográficos presentaba [13 unidades contra 11. Es decirel artículo testigo nŭmero 2 es el titulado Spontaneous activation of a humanproto-oncogene publicado en los Proc Natl Acad Sci USA en agosto de 1983,siendo los autores E. Santos, E.P. Reddy, S. Pulciani, R.J. Feldmann y M.Barbacid [29] [Véase n ŭmero 13 en el Apéndice bibliográfico]. Trazamos lafigura 2.


Figura 2. Distribución temporal de los art. que recuperael Artículo Testigo N g 2

Nŭmero de acoplamientos bibliográficos

1413

12

10

8

4

22•

0May.82 Jul.82 Nov.82 Abr.83 Dic.83 Ene.84 Jun.88Dlc.81

Artículos por orden cronológico

[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80, 8/83, 4679-83]

Resumen de la historia del caso seg ŭn las unidades deacoplamiento

Artículo testigo 1 = Induction of mammary carcinomas in rats bynitroso-methylurea involves malignant activation of H-ras-1 locus by singlepoint mutations (Nature, 306,15/12/83, 658 -61).

Artículo testigo 2 = Spontaneous activation of a human proto-oncogen(Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 80, 08/83, 4679-83.

Atendiendo a la Figura 1, comprobamos que mediante las unidades deacoplamiento bibliográfico del artículo testigo 1, se recuperan 8 artículos con7 o más referencias compartidas en sus bibliografías [Apéndice bibliográficol.Así pues, para contar la historia del caso, seg ŭn las unidades de acoplamiento,reducimos a 8 la cantidad de items con los que contamos en el Apéndicebibliográfico. La operación que nos lo está permitiendo consiste en lasustitución de las referencias reales de los artículos, por sus referencias lógicas[121. Entendiendo aquí la lógica del modelo de comunicación científica queconstruimos con nuestro método.

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En el artículo testigo 1 [Artículo n 2 3 Apéndice bibliográficol se aplica lacaracterización molecular de uno de los genes de carcinomas mamarios en unsistema animal bien definido para revelar que una mutación en el codon 12basta para activar su malignidad y, por tanto, el desarrollo tumoral. Esteestudio acerca de tumores animales inducidos por carcinogénesis informa queen las ratas la inducción de carcinomas mamarios mediante una dosis ŭnica denitroso metilurea (NMU) en el curso de la pubertad conduce a la activación delos oncogenes H-ras-1 en 86% de los tumores.

De los 8 artículos que recupera el testigo n 2 1, el que mayor nŭmero deunidades bibliográficas presenta, 16 unidades [Artículos n 2 16 Apéndicebibliográficol, fue aceptado por Science en diciembre de 1983 y publicado enfebrero de 1984. Este trabajo cifró en 42 los puntos de mutación que puedegenerar un gen ras humano con propiedades transformadoras. El artículodestaca la ausencia en líneas tumorales del alelo normal del gen ras activado.Asimismo discutió la posibilidad de que los oncogenes ras no perteneciesen ala clase de genes de los que se sigue la predisposición al cáncer, en base a quelos oncogenes ras se activan en líneas celulares somáticas y no en lasgerminales. Al año siguiente, 1985, un estudio poblacional mostró, sinembargo, lo indicado de tal predisposición [30].

Por orden descendente de unidades de acoplamiento bibliográfico, con 13unidades, otro artículo [Artículo n2 10 Apéndice bibliográficol es el primerestudio de clonaje y secuenciación del gen c-K-ras en humanos. Se trata de unanálisis comparativo de los mecanismos mediante los que se activó el oncogénc-K-ras, independientemente, en dos carcinomas de pecho humanos deocurrencia natural. El otro artículo con 13 unidades de conexión, es el artículotestigo n2 2 [Artículo n2 13 Apéndice bibliográfico] (véase más adelante).

El siguiente artículo [Artículo n 2 14 Apéndice bibliográfico], con 8unidades de acoplamiento, informa acerca de la transformación maligna decélulas NIH3T3 de ratón, por el efecto combinado de copias m ŭltiples de unproto oncogén normal H-ras-1 humano.

Los títulos de los 4 artículos con 7 unidades de acoplamiento, destacanpor su variedad de significados, que intensifica la expresividad comunicativadel método que se está aplicando. Para seguir un orden cronológico esta riquezade expresión se puede identificar, en los intereses científicos que defiende cadaartículo, como sigue.

Un artículo (noviembre 1982) [Artículo n2 12 Apéndice bibliográfico] dacuenta de la localización de un ŭnico punto (el codón 12) de mutación, dedesarrollo natural, responsable de la activación del oncogén T24 del carcinoma


de vejiga humano. Se trata del artículo más citado de la bibliografía (934citas), y del que presenta un mayor n ŭmero de cocitas (140). Otro (abril 1983)[Artículo n2 6 Apéndice bibliográfico] identifica un tercer miembro de lafamilia de los genes ras como el gen humano y lo denomina gen N-ras-1. Elsiguiente trabajo (enero 1984) [Artículo n 2 4 Apéndice bibliográfico]determina la existencia de oncogenes dominantes en tumores humanosinducidos por carcinógenos. El ŭltimo trabajo (diciembre 1985) [Artículo n211 Apéndice bibliográfico] destacado por superar el umbral de las 7 unidades deacoplamiento bibliográfico, informa acerca de la estructura intron/exon de ungen N-ras de ratón activado y sobre la secuencia de sus cuatro exones decodaje. Angel Pellicer es coautor en estos dos ŭltimos trabajos.

El considerable interés que tuvo el descubrimiento de que una ampliavariedad de células tumorales contuvieran genes ras activados, detectables portransferencia génica en células NIH3T3, se organiza gracias al trabajo deBarbacid [29] publicado en agosto de 1983 en los Proc Natl Acad Sci USA,que presentó a la comunidad científica Severo Ochoa. Lo conocemos comoartículo testigo n 2 2. Informa acerca de la activación espontánea del protooncogén humano c-has/bas durante la transfección de células NIH/3T3, hechoocurrido sin participación de agentes carcinógenos conocidos. La explicacióndel suceso se vio obstaculizada por el limitado conocimiento de laspropiedades bioquímicas de las estructuras secundaria y terciaria de la proteínap21. Esta proteína, codificada por el gen c-has/ras, espontáneamente activado,incorporará ácido aspártico como un residuo aminoácido 12°. Aŭn más, eladecuado acoplamiento de la estructura a-helicoidal del dominio terminalamino de las proteínas ras, se altera por un cambio conformacional luego delreemplazamiento del residuo aminoácido 12° (Gly) por cualquier otro residuoaminoácido (excepto la prolina). Este mecanismo de activación maligna de losoncogenes ras, se suplementa más adelante por el descubrimiento, también deBarbacid, de la mecánica de amplificación del gen ras como camino altemativopor el que los genes ras pueden participar en el desarrollo de neoplasiashumana [Artículo n 2 14 Apéndice bibliográfico, como hemos visto másarriba].

El artículo testigo nŭmero 2 [Artículo n2 13 Apéndice bibliográfico]informa, además, de que el análisis informático explica que la alteraciónestructural de los productos de la proteína p21 que se observa, luego de lasustitución de la glicina por cualquier residuo aminoácido, es siempre lamisma: la desaparición, en la p21 transformante, de una región flexible detransición que permite al dominio amino terminal de la proteína normal p21acoplarse en el nŭcleo central de la molécula, lo que conduce a una estructuraterciaria más rígida. Su mayor vínculo por acoplamientos bibliográficos escon el testigo n2 1 [Artículo n2 3 Apéndice bibliográfico]. Esta conexión es

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expresiva de los resultados que ilustran la fuerte presión evolutiva encaminadaa la conservación de la secuencia de aminoácido del dominio del terminalamino de las proteínas p21.

Historia de citas

Partimos de que los criterios historiométricos nos dan oportunidades paradetectar la creatividad y el liderazgo de un programa científico. Aquí vamos ainterpretar gráficas de series temporales en base a la distribución de Weibull[31]. Por eso distinguimos los diversos tipos de historias de citas de un grupode publicaciones de nuestra bibliografía [13]. Escogemos este grupo mediantelos criterios historiográficos propios de la bibliometría. A la sazón ladeterminación del frente de investigación.

La historiografía de los frentes de investigación (o grupos de artículos deinvestigación muy relacionados por los científicos al citarlos juntos conmucha frecuencia) [6, 16], 1983-1988, destaca 5 artículos de nuestrabibliografía [Véanse los n ŭmeros 2, 5, 6, 8 y 12]. Hay que recordar que lascolecciones bibliográficas siguen la regla 20/80 [17], y que la bibliografía secompone de 17 entradas. Lo reducido del tamaño hace, quizá, que se vulnereligeramente la regla, planteándose un 30/70 (segmento de máxima relevanciavs. resto de la colección).

Analizaremos las gráficas temporales del nŭmero de citas que aluden a los5 artículos arriba indicados. Incluimos, para estudiarlos también, seis artículosmás. En primer lugar cuatro por ser fuertemente citados (seg ŭn acumulaciónde las citas en n ŭmeros sucesivos de SCI) [Véanse los n ŭmeros 13 y 17 en elApéndice bibliográfico].

Entendemos que las citas que un artículo obtiene son como los votos queconsigue un candidato en, por ejemplo, las elecciones europeas [32]. Entoncesvamos a interpretar la historia en términos de reconocimiento. Ante lasgráficas distinguiremos los artículos que incluyen descubrimientos básicos(Figura 3). Y los trabajos repetidamente o finalmente reconocidos (Figura 4).

Figura 4. Historias de citas de art. -otras tipologías

Nŭmero de cltes60

50

40

30

•

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LLULL 19

Figura 3. Historias de citas de los art. descubrimientos básicos

Nŭmero de clias16014012010080604020

01981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993

Años

(Barbacld,82A) [12] Fl (Barbacld,85) (15] MC (Barbacid,83) [3] MC

(Barbacid,82C) [2] Fl *(Perucho,82) [9] MC (Perucho,81) [1] MC

(Barbacid,82B) [5] Fl - X- (Perucho,83) [8] Fl

MC = Muy citado; FI = Frente de Investigación; SO = Presentado por S. Ochoa

20 .... ><- 5<s %.•..% •••

• "(•••x

P982 1983 1984 1985 19843 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993

Años

— (Perucho,83) [8] ri (Porucho,55) (17] 30 -X- (Borbackl,83) (131 30FI = Frente de Investigación; SO = Presentado por S. Ochoa6 y 13 trabajos repetidamente reconocidos17 trabajos que al fin y a la postre resulta reconocido

10

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De las 11 publicaciones científica se puede decir que 8 están reconocidascomo básicas. Como la vida media de una publicación científica es más cortaconforme más rápidamente crece una literatura, y los estudios sobre losoncogenes han crecido hasta el punto de desalentar a los nuevos investigadores[18], destaca el n ŭmero de documentos relevantes en términos de cienciabásica.

Por orden descendente de citas acumuladas, los resultados consideradosbásicos son: la simple sustitución de un aminoácido basta para conferirpropiedades malignas al producto génico de los oncogenes del carcinoma devejiga humana T24, se han localizado mutaciones en oncogenes ras dedesarrollo natural en el codón 12 (934 citas, Artículo n 2 12 en el Apéndicebibliográfico); los oncogenes H-ras-1 se activan directamente por elcarcinógeno NMU durante el inicio de tumores mamarios (564 citas, Artículon2 15 en el Apéndice bibliográfico); la carcinogénesis química representa unmodelo adecuado para estudiar el papel de los genes ras transformantes enneoplasias humanas (500 citas, Artículo n2 3 en el Apéndice bibliográfico);demostración de que el oncogen T24 es un alelo mutado de un gen celular rashumano activado análogo a un gen onc retrovírico (433 citas, Artículo n2 5 enel Apéndice bibliográfico); informe acerca del clonaje y caracterizaciónpreliminar del gen transformante de la línea celular del carcinoma de vejigahumano, T24 (387 citas, Artículo n2 9 en el Apéndice bibliográfico);redescubrimiento de los ras genes, caminos solapados conducentes a latumorgénesis pueden surgir independientemente (381 citas, Artículo n 2 1 en elApéndice bibliográfico); identificación y caracterización preliminar, en elgenoma mamario, del gen N-ras responsable de transformación oncogénica,presente en la línea celular de neuroblastoma humano (225 citas, Artículo n 2 8en el Apéndice bibliográfico); determinación de la existencia de oncogenesdominantes en tumores humanos, en el curso de ensayos biológicamenteactivo presente en células de carcinoma de vejiga humana T24,redescubrimiento de los ras genes (206 citas, Artículo n 2 2 en el Apéndicebiblibgráfico). Para los otros tres artículos, la formalización de lasregularidades manifiestas en las cantidades de citas recibidas en el curso deltiempo ofrece el siguiente aspecto. Dos de ellos son trabajos repetidamentereconocidos [Artículos n 2 6 y n2 13 en el Apéndice bibliográfico].Respectivamente uno acuña el término N-ras para el tercer miembro de lafamilia de genes ras cuyo aislamiento y transformación precedentemente semenciona, e identifica sus propiedades malignas con un alelo mutado del gencelular ras en cuestión (246 citas, Artículo n 2 6); el otro trabajo (comunicadopor S. Ochoa) informa acerca del punto de mutación, en el 12° codón, queactiva la transformación maligna del protooncogen humano c-has/bas (116citas, Artículo n 2 13). Por ŭ ltimo, una de las 11 publicaciones (asimismocomunicada por Severo Ochoa, Artículo n2 17 en el Apéndice bibliográfico),


se puede entender como finalmente reconocida, con visos de presentar ciertalongevidad; inforrna de un método de diagnóstico para detectar y caracterizarmutaciones de punto ŭnico en genes transcritos, supone una técnica que puedeidentificar la mayoría de las sustituciones de base, facilita información ŭtil encuanto a los niveles de expresión de los oncogenes ras en tumores humanos,analizando la expresión relativa de los alelos normales y de los transformantes.

Contenido lógico de la bibliografía en base al análisis decocitas

La intensa actividad del programa de investigación que nos ocupa diolugar a una nueva especialidad sobre la base del estudio de los oncogenes y lacarcinogénesis. Pensamos que la exploración sistemática de la estructura deestos comienzos se puede basar en una técnica que identifica las agrupacionesde documentos muy interactivos. Esta técnica es el análisis de cocitas [5].

Aquí se entiende que la cocita es una forma de interacción entre dosartículos en base a que los citen al tiempo otro u otros [33]. La idea va estaren determinar, mediante el análisis de cocitas, el papel, en la conforrnación dela especialidad, de aquellos artículos más interactivos seg ŭn se desprende delexamen del mapa de cocitas -no reproducido por problemas de tamario-.

Extraimos, pues, de las páginas del SCI, entre 1981 y 1987, informaciónbibliográfica tanto de los documentos citados (los 17 de nuestro Apéndicebibliográfico), como de los citantes. Construimos un fichero informático conestos datos que ordenamos por artículos citantes. Por cada artículo citante,extraimos todas las parejas de artículos citados. Finalmente hicimos elrecuente de todos los pares idénticos [33].

Cuatro artículos resultaron muy cocitados, los n ŭmeros 3, 5, 6 y 12 denuestro Apéndice bibliográfico. Los acontecimientos que representan estosdocumentos se han de ver, desde el punto de vista de los científicos que losconsideran juntos cocitándolos, como un conjunto de carácter ejemplar [14].

Un examen de los títulos de los artículos sugiere la siguientecaracterización temática:

[Santos, Jul. 1982] [Artículo n 2 Descubrimiento de que el oncogenT24 del carcinoma de vejiga humana es una forma activada del gen humanohomólogo al v-bas;

LLULL 19 HISTOR1A DEL DESCUBRIMIEIVTO DE FORMACION DE TUMORES 539

[Reddy, Nov. 19821 [Artículo n 2 12]: Las propiedades transformadoras deloncogen T24 del carcinoma de vejiga humana con responsabilidad de lamutación puntual en el aminoácido;

[Shimizu, Abr. 1983] [Artículo n 2 6]: En los oncogenes ras virales hayimplicados tres genes humanos transformadores;

[Sukumar, Dic. 19831 [Artículo n2 3]: Mutaciones puntuales de carácterŭnico son el resultado de la inducción química de carcinomas mamarios enratas.

La relación más fuerte se da entre los documentos del año 1982, 140cocitas. Con casi la mitad de cocitas están las relaciones del artículo [REDDY,1982] con [SHIMIZU, 19831, 79 cocitas, y también del [REDDY, 19821 con[SUKUMAR, 1983], 76 cocitas.

De manera que, para el punto de vista de la conformación de paradigmasen el estilo de Kuhn (que es el que se maneja en el análisis de cocitas [33], elartículo [REDDY, 1982] tiene una gran centralidad. Y junto con [SANTOS,19821 expresarían el nŭcleo del programa de Mariano Barbacid, esto es, que lainteracción de un carcinógeno con un proto-oncogén ras está en el origen de laformación del tumor.

Para terminar este apartado, he aquí un aspecto secundario aunque quizásbastante visible. El instrumento bibliográfico SCI expone el avance de laciencia por medio de los frentes de investigación. Pues bien, en este análisisde cocitas hemos tenido que ver con dos frentes de investigación: oncogenes yla genética del cáncer humano • genes de transformación viral y su estructuraADN (código 83-1740, seg ŭn la nomenclatura de SCI) (caso de [SANTOS,1982] y de [REDDY, 1982]), y Caracterización de oncogenes celulareshumanos y de m ŭridos (código 84-4046) [SHIMIZU, 19831.

Análisis de la autoría científica

La historia natural de la carrera científica del Dr. Barbacid, en esteperíodo, 1981-1988, cuyas realizaciones reconoce el premio 1988 a lainvestigación sobre el cáncer de la Fundación Dr. Josef Steiner (Universidad deBema), se puede aproximar por medio del estudio de la estructura demográficade la población de 11 autores científicos españoles que aparecen en el registrode autores científicos de los artículos del apéndice bibliográfico [15].


Perseguimos deducir una perspectiva de pervivencia en el frente deinvestigación que deje constancia, en términos de estadística de la comunidadcientífica, de la distribución de productividad de los autores con criterios decontinuidad o de transitoriedad en el esfuerzo investigador. Nosotros queremosobtener una pirámide poblacional característica del programa de investigación.La razón reside en que quizás la Comparación entre la pirámide obtenida y laque se tiene por normal para toda la comunidad científica mundial [15], nosilustre sobre lo que hemos Ilamado, en la introducción, la fragmentación queaguarda a toda idea innovadora.

La idea de la pirámide demográfica consiste en discriminar entre los quesiguen vivos todo el tiempo que dura el análisis, 1982-1986, esto es loscontinuantes del nŭcleo, los que siguen publicando y a los que les citan todoel tiempo, los que se van muriendo o continuantes que no pertenecen alnŭcleo, y por ŭltimo los que sólo viven un año, los transitorios. Son losgrupos demográficos (a), (b), y (c) que encontraremos al final de este apartado.

j,Qué pasa en el modelo demográfico corriente, promedio de todos losdatos de la comunidad científica (datos de 1976)? [15]. Pues que el n ŭcleoserían un 13% de los autores (desde el punto de vista de las citas). Y aquí elnŭcleo lo forman el 18% de los autores (hay una errata, el año 1986 nuestrosautores no publican, a los efectos de nuestro Apéndice bibliográfico, pero todoel análisis nos indica que podemos prescindir de este detalle). Es decir queobtenemos una pirámide estándar. Pasemos a ver como la hemos conseguido.

Nosotros lo que queremos es encontrar parámetros de frecuencia yprobabilidad de publicación. Por eso queremos determinar la relación entre losgrupos demográficos de autores, segŭn lo que han publicado, y el alcance de suinspiración en el resto de la comunidad científica, seg ŭn lo que les han citado(Véase Tabla). Vamos a utilizar el Science Citation Index, en el caso de laautoría el Source Index durante 1982-1986, y en el caso de las citas el CitationIndex durante 1984-1986.

LLULL 19 HISTOR1A DEL DESCUBRIMIENTO DE FORMACION DE TUMORES 541

Tabla. Relaciones entre los autores como fuentes y los autores en tanto quelos citan. Autores españoles que figuran en el Apéndice bibliográfico.Menciones de autoría en los artículos seleccionados (1982-1986), v.ocurrencias en el Science Citation Index (1984-1986).

Aut. Cit. Sincita 84 85 86 84/5 84/6 85/6 84/5/6 Tot.

Menciónde Aut.

8283 1 184 1 185 2 28682/382/482/582/683/483/583/684/5 1 184/685/682/3/482/3/582/3/682/4/582/4/682/5/683/4/5 1 183/5/684/5/6 2 282/3/4/5 1 182/3/4/682/3/5/682/4/5/683/4/5/682/3/4/5 2 282/3/4/5/6

Total 1 2 8 11


Hay 11 autores científicos esparioles en las menciones de responsabilidadde nuestros 17 artículos (en el Apéndice bibliográfico). Los 11 autores estánen los cinco índices de fuentes y en los tres índices de cita en cuestión.

En el n ŭcleo de autores que contin ŭan en el frente publicando los cincoaños y recibiendo cita los tres arios considerados, hay dos autores, MarianoBarbacid y Manuel Perucho.

De los autores transitorios en el frente de investigación, esto es lo quesólo aparecen en la mención de autoría de un sólo artículo (cuatro personas), el50% recibe cita como transitorios en un ŭnico índice, y el 50% llega acontinuar en el frente de investigación en cuanto a las citas.

Por ŭltimo, el comportamiento de los que contin ŭan en el frente con dos,tres y cuatro arios en las menciones de autoría de los artículos, es en generalcontinuamente en cuanto a las citas, recibiendo el 80% cita en los tres arios.

Así que obtenemos tres grupos demográficos:

(a) El nŭcleo. Están en todos los artículos (1982-1986) [recordemos laerrata del ario 1986] y les citan todos los arios (1984-1986). SonBarbacid y Perucho. El 18,1% de la población.

(b) Autores que contin ŭan en el frente de investigación y no pertenecen alnŭcleo. Aparecen en varias menciones de autoría sucesivas (pero noen todas) y, en este caso les citan siempre. Son Guerrero, MartínZanca, Pellicer y Santos. El 36,3% de la población.

(c) Autores transitorios. Aparecen sólo un ario como autores de untrabajo. Son Almoguera, Calzada, Corces, Notario y Villasante. El45,4% de la población.

Esta es una pirámide poblacional estándar para los programas deinvestigación. De esta forma hemos modelado, demográficamente, laconsistencia del programa de investigación, sin que la fragmentación a la horade reconocer descubrimientos (que le afectó en su día) deforme la percepciónque obtenemos del estudio de su historia.

Conclusiones

Estudiamos la historia del descubrimiento, por parte de Mariano Barbacid,del hecho científico que está en el origen de la formación de un tumor, la


interacción de un carcinógeno con un proto-oncogén ras. Este logro mereció elPremio Josef Steiner en 1988, pero el año siguiente, 1989, el premio Nobelfue a parar a otras manos.

Procedimos a la confección de un modelo de comunicación científica quesatisfaciera las necesidades de un eventual científico interesado en esta historia,situada en los albores de una especialidad, hoy de grandes dimensiones. Con elmétodo de analizar las fuentes bibliográficas de que se sirvieron los autores de17 artículos considerados clave, se identificó un plano de las realizacionescientíficas hacia las que convergen, a lo largo del tiempo, las necesidades deinformación de los autores, evaluadas con un criterio de eficiencia que recibe elnombre de técnica de acoplamiento bibliográfico.

Instrumentalizamos las alteraciones semánticas que pone de relieve lainnovación elaborando las historias de citas de los artículos considerados.Inferimos una tipología que incluye hechos científicos básicos, y, de otraparte, trabajos repetidamente reconocidos y finalmente reconocidos.

Expusimos la consistencia lógica de la bibliografía en su interacción conla literatura del país donde tienen lugar la investigación, y para ello nosservimos del análisis de cocitas.

Aproximamos la historia natural de la carrera científica del Dr. Barbacid,en este período, 1981-1985, por medio del estudio de la estructura demográficade la población de 11 autores científicos españoles que aparecen en el registrode autores científicos que firman la bibliografía seleccionada.

Dilucidamos, de este modo, hechos y regularidades, y aportamos, encierto modo, una explicación teórica.

Nota final

No cabe demostrar que los laureados con el premio Nobel sean menosaptos que científicos menos distinguidos. Y es posible que los criterios deestratificación institucional no intervengan en los fenómenosbibliográficamente detectables en el frente de investigación. Hay oportunidadespara detectar creatividad y liderazgo por criterios historiométricos. Se puedenparametrizar las características de la creatividad en una disciplina dada. Eltrabajo de descubrimiento de la activación repetida de un oncogen ras pormedio de la mutación repetida de un locus nucleótido específico, entra en unaspautas de eminencia que, noblesse oblige, le valió el tenido por Nobel de lainvestigación sobre el cáncer, o premio de la Fundación Josef Steiner.


Agradecimientos

Dra. I.M Gómez Caridad (CINDOC) por su explicación de la referencia[15]. Dr. G. Espinosa (Dpt. Patología, Univ. Valencia) por su revisióncientífica. Un árbitro anónimo por sus indicaciones.

APENDICE BIBLIOGRAFICO

La relación de los 24 artículos seleccionados para estudiar el caso, sigue acontinuación. Las especificaciones constan de: n ŭmero de citas (hasta 1994);artículos presentados por Severo Ochoa; artículos testigo para aplicación de latécnica de acoplamiento bibliográfico, con mención de los 8 artículos recuperablescon estos testigos, que se estudian; mención de los 9 artículos para los que seelaboran las historias de citas, y frentes de investigación a que pertenecen en sucaso.

NQ 1PERUCHO, M.; GOLDFARB, M.; SHIMIZU, K.; LAMA, C.; FOGH, J. &

WIGLER, M.: "Human-tumor-derived cell lines contain common and differenttransforming genes". Cell, 27 (Dic. 1981), 467-76.

[381 citas. Con Historia de citas, en Fig. 3 es (Perucho, 81), a•tículorecuperable con el testigo 2, mediante 2 unidades de acoplamiento bibliográfico].

NQ 2PULCIANI, S.; SANTOS, E.; LAUVER, A.V.; LONG, L.K.; ROBBINS, K.C. &

BARBACID, M.: "Oncogenes in human tumor cell lines: Molecular cloning of atransforming gene from human bladder carcinoma cells". Proc Natl Acad Sci USA,79 (May. 1982), 2845-9.

[206 citas. Con historia de citas, en Fig. 3 es (Barbacid, 82C), artículorecuperable con el testigo 2, mediante 2 unidades de acoplamiento bibliográfico.

Frente de investigación, 83-1740, "Oncogenes and the genetics of humancancer; viral transforming genes and their DNA structure].

NQ 3SUKUMAR, S.; NOTARIO, V:; MARTIN-ZANCA, D. & BARBACID, M.:

"Induction of mammary carcinomas in rats by nitroso-methylurea involvesmalignant activation of H-ras-1 locus by single point mutations". Nature, 306(Dic. 1983), 658-61.

[500 citas. Con historia de citas, en Fig. 3 es (Barbacid, 83). Artículo testigon e 11.

NQ 4GUERRERO, I.; CALZADA, P.; MAYER, A. & PELLICER, A.: "A molecular

approach to leukemogenesis: Mouse lymphomas contain an activated c-rasoncogene". Proc Natl Acad Sci USA, 81 (Ene. 1984), 202-5.


[175 citas. Artículo recuperable por medio del testigo n 2 1, 7 unidades deacoplamiento bibliográfico, mediante el testigo n Q 2 con 2 unidades].

Ng 5SANTOS, E.; TRONICK, S.R.; AARONSON, S.A.; PULCIANI, S. &

BARBACID, M.; "T24 human bladder carcinoma oncogene is an activated form ofthe normal human homologue of BALB- and Harvey- MSV transforming genes".Nature, 298 (Jul. 1982), 343-7.

[433 citas. Con historia de citas, en Fig. 3 es (Barbacid, 82B), artículorecuperable por medio del testigo n Q 2 con I unidad de acoplamiento bibliográfico.

Frente de investigación, 83-1740, "Oncogenes and the genetics of humancancer; viral transforming genes and their DNA structurel

Ng 6SHIMIZU, K.; GOLDFARB, M.; SUARD, Y.; PERUCHO, M.; LI, Y.;

KAMATA, T.; FERAMISCO, J.; STAVNEZER, E.; FOGH, J. & WIGLER, M.H.:"Three human transforming genes are related to the viral ras oncogenes". Proc NatlAcad Sci USA, 80 (Abr. 1983), 21 12-6.

[246 citas. Con historia de citas, en Fig. 4 es (Perucho, 83). Artículorecuperable por medio del testigo n Q 1, 7 unidades de acoplamiento bibliográfico,mediante el testigo n Q 2 con I unidad.

Frente de investigación, 84-4046, "Characterization of human and murinecellular oncogenes"1.

Ng 7GUERRERO, I.; WONG, H.; PELLICER, A. & BURSTEIN, D.E.: "Activated N-

ras gene induces neuronal differentiation of PC12 rat pheochromocytoma cells". J.Cell Phsysiol, 129 (Jun. 1986), 7 1-76.

[91 citas. Artkulo recuperable por medio del testigo n Q 2, I unidad deacoplamiento bibliográficol.

Ng 8SHIMIZU, K.; GOLDFARB, M.; PERUCHO, M. & WIGLER, M.: "Isolation

and preliminary characterization of the transforming gene of a humanneuroblastoma cell line". Proc Natl Acad Sci USA, 80 (Ene. 1983), 383-7.

[225 citas. Con historia de citas, en Fig. 3 es (Perucho, 83).Frente de investigación, 84-4046, "Characterization of human and murine

cellular oncogenes"].

N2 9GOLDFARB, M.; SHIMIZU, K.; PERUCHO, M. & WIGLER, M.: "Isolation

and preliminary characterization of a human transforming gene from T24 bladdercarcinoma cells". Nature, 296 (Abr. 1982), 404-9.

[387 citas. Con historia de citas, en Fig. 3 es (Perucho, 82)].

Ng 10NAKANO, H.; YAMAMOTO, F.; NEVILLE, C.; EVANS, D.; MIZUNO, T. &

PERUCHO, M.: "Isolation of transforming sequences of two human lung


carcinomas: Structural and functional analysis of the activated c-K-ras oncogenes".Proc Natl Acad Sci USA, 81 (Ene. 1984), 71-5.

[100 citas. Artículo recuperable por medio del testigo n° 1, 13 unidades deacoplamiento bibliográficol.

N2 11GUERRERO, I.; VILLASANTE, A.; CORCES, V. & PELLICER, A.: "Loss of

the normal N-ras allele in a mouse thymic lymphoma induced by a chemicalcarcinogen". Proc Natl Acad Sci USA, 82 (Dic. 1985), 7810-4.

[83 citas. Artículo recuperable por medio del testigo n° 1, 7 unidades deacoplamiento bibliográfico, mediante el testigo n° 2 con 1 unidad].

Ni 12REDDY, E.P.; REYNOLDS, R.K.; SANTOS, E. & BARBACID, M.: "A point

mutation is responsible for the acquisition of transforming properties by the T24human bladder carcinoma oncogene". Nature, 300 (Nov. 1982), 149-152.

[934 citas. Con historia de citas, en Fig. 3 es (Barbacid, 82A). Artículorecuperable por medio del testigo n° 1, 7 unidades de acoplamiento bibliográfico.

Frente de investigación, 83-1740, "Oncogenes and the genetics of humancancer; viral transforming genes and their DNA structurel

Ni 13SANTOS, E.; REDDY, E.P.; PULCIANI, S.; FELDMANN, R.J. & BARBACID,

M.: "Spontaneous activation of a human proto-oncogene". Proc Natl Acad SciUSA, 80 (Ago. 1983), 4679-83.

[116 citas. Artkulo presentado por Severo Ochoa el 29 de abril de 1983. ConHistoria de citas, en Fig. 4 es (Barbacid, 83). A •tículo testigo n° 2, 13 unidades deacoplamiento bibliográfico con el artkulo testigo n° 11.

N2 14PULCIANI, S.; SANTOS, E.; LONG, L.K.; SORRENTINO, V. & BARBACID,

M.: "ras Gene amplification and malignant transformation". Moll Cell Biol, 5(Oct. 1985), 2836-41.

[146 citas. Artículo recuperable por medio del testigo n° 1, 8 unidades deacoplamiento bibliográfico].

Ni 15ZARBL, H.; SUKUMAR, S.; ARTHUR, A.V.; MARTIN-ZANCA, D. &

BARBACID, M.: "Direct mutagenesis of Ha-ras-1 oncogenes by N-nitroso-N-methylurea during initiation of mammary carcinogenesis in rats". Nature, 315(May. 1985), 382-5.

[564 citas. Con historia de citas, en Fig. 3 es (Barbacid, 85)].

Ni 16SANTOS, E.; MARTIN-ZANCA, D.; REDDY, E.P.; PIERO'TTI, M.A.; DELLA

PORTA, G. & BARBACID, M.: "Malignant activation of a K-ras oncogene in lungcarcinoma but not in normal tissue of the same patient". Science, 223 (Feb. 1984),661-4.

LLULL 19 HISTORIA DEL DESCUBRIMIENTO DE FORMACION DE TUMORES 547

[215 citas. Artkulo recuperable por medio del testigo n 2 1, 16 unidades deacoplamiento bibliográficol.

N2 17WINTER, E.; YAMAMOTO, F.; ALMOGUERA, C. & PERUCHO, M.: "A

method to detect and characterize point mutations in transcribed genes:Amplification and overexpression of the mutant c-Ki-ras allele in humar tumorcells". Proc Natl Acad Sci USA , 82 (Nov. 1985), 7575-7579.

[242 citas. Artículo presentado por Severo Ochoa el 25 de julio de 1985. ConHistoria de citas, en Fig. 4 es (Perucho, 85). Artículo recuperable con 1 unidad deacoplamiento bibliográfico mediante I unidad)].

NOTAS BIBLIOGRAFICAS

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[6] FISHER, S. Technical Support Representative ISI, Uxbridge, ReinoUnido, comunicación personal. [Esta baja visibilidad del frente de investigación,codificado con el nŭmero 88-1777 por el ISI de Philadelphia (USA), resulta en quela recuperación de las palabras clave relevantes a este código supone una b ŭsquedaonline en SCISEARCH, con el comando EXPAND, pues la consulta del CurrentContents no ilustra acerca del título de este frente. Como online los documentosnucleares no se identifican como tales, prescindimos de las palabras claveasociadas a este código].

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