FARMACOS EN DISLIPIDEMIAS(HIPOLIPEMIANTES)

Mg. Ernesto Torres Véliz

2015- II

Dislipidemias

Si no se corrige,

aumenta el riesgo

muerte por cardiopatía

isquémica.

Fisiopatología e

impacto de la

dislipidemia

sobre el riesgo

cardiovascular

La dislipidemia es un

poderoso factor de

riesgo para el desarrollo

de enfermedad

cardiovascular. En la

práctica clínica, los

componentes que

habitualmente se

manejan para valorar el

riesgo cardiovascular de

los pacientes y para

tomar decisiones

terapéuticas son el

colesterol total, el

colesterol LDL, el

colesterol HDL y, en

menor medida, los

triglicéridos.

Ateroesclerosis• La dislipidemias promueven la formación de placas

ateromatosas en el endotelio vascular.

• Las LDL ricas en colesterol ingresan a la pared vascular ydejan el colesterol, por un fénomeno oxidativo–inflamatorio.

• Tratamiento dirigido a reducir las cifras de colesterol LDL yaumentar las de HDL

• No farmacológicas:

– Reducir sobrepeso

– Reducir tabaquismo

– Tener Actividad física

– Evitar sedentarismo.

• Farmacológicas

Estrategias

terapéuticas

Efecto de los fármacos sobre el colesterol LDL y el

riesgo cardiovascular

Los agentes hipolipemiantes actualmente disponibles en el mercado

disminuyen el colesterol LDL de forma significativa. Las estatinas son los

fármacos más eficaces. Han demostrado una disminución sustancial del

riesgo cardiovascular en una amplia gama de pacientes tanto libres de

enfermedad (prevención primaria) como con episodios previos (prevención

secundaria). Han demostrado reducir la morbimortalidad coronaria y

cardiovascular (enfermedad vascular periférica y cerebrovascular), incluso la

mortalidad total en pacientes de alto riesgo. Reducen la necesidad de stents

y cirugías de revascularización coronaria y han logrado demostrar regresión

de las placas coronarias y carotídeas.

Otros fármacos que disminuyen el colesterol LDL de forma sustancial son la

ezetimiba, las resinas de intercambio iónico y la niacina, aunque las

reducciones (en torno al 20%) son mucho menores que las producidas por

las estatinas. No obstante, la dificultad para conseguir los objetivos de control

del LDL, en especial en los pacientes de elevado riesgo, hace que en

muchas ocasiones se combinen varios fármacos, habitualmente añadiendo

un segundo fármaco a una estatina.

INHIBIDORES DE LA SINTESIS DE COLESTEROL: Inhibidores de la enzima HMG-CoA reductasa. Estatinas

• Fármaco (nombre comercial) Lovastatina (mevacore)

Simvastatina (zocor) (petitorio 2010)

Pravastatina (pravachol)

Atorvastatina (lipitor) (petitorio 2010)

Fluvastatina (lescol)

Figure 3. Structures of the statins. Compactin and

lovastatin are natural products. Pravastatin is derived

from compactin by biotransformation, and simvastatin is

a semisynthetic derivative of lovastatin. All other statins

shown are totally synthetic.

MECANISMO DE ACCION de las “estatinas”

"Las estatinas": tienen una estructuramuy parecida a la de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA),que es el precursor inmediato del ácidomevalónico y éste, a su vez, precursorfundamental para la síntesis endógenade colesterol, y que constituye su pasolimitante. En consecuencia, reducen labiosíntesis intracelular hepática delcolesterol y disminuyen su depósitocelular.

Figure 1. The cholesterol biosynthesis pathway. Cholesterol

biosynthesis is a complex process involving more than 30 enzymes. A

simplified version is shown here, which highlights the step inhibited by

statins, and shows the chemical structures of the starting material (HMG-

CoA) and product (mevalonate) of this step.

EFECTOS DE LAS ESTATINAS

• Disminución de las LDL

• Disminución de los triglicéridos

• Aumento de las HDL?

• Efectos cardioprotectores?

Otras acciones:

– Mejora de la función endotelial.

– Efecto antiinflamatorio.

– Efectos antioxidante.

– Inhibición de agregación plaquetaria.

EFICACIA Y SEGURIDAD DE LAS ESTATINAS

•En cinco estudios clínicos grandes, biencontrolados, se ha documentado la eficaciade la simvastatina, pravastatina ylovastatina, y la seguridad de los mismos, enla reducción de fenómenos de CDH letales yno letales, apoplejías y la mortalidad total.(4S) (LIPID)

Miopatía (de mayor importancia

clínica: Dolor muscular, aumento de

CK, rabdomiolisis (sistémico, grave

Hepatoxicidad (rara) aumento de

transaminasas.

DERIVADOS DEL ACIDO NICOTINICOniceritrol, niacina

MECANISMO DE ACCION: Son derivados delcomplejo B. Producen inhibición de la lipasaen el tejido graso; de esta manera se reducela liberación de ácidos grasos, lo que traeconsigo una disminución en la producción yliberación de LDL desde el hígado para otrasfuentes. El mecanismo de acción principal esque disminuye la producción hepática deVLDL y también aumenta su recaptura ydepuración por parte del hígado.

El tratamiento con ac. nicotínico consigue unareducción-dosis dependiente- de los triglicéridosplasmáticos en un 20-80%, disminuyendoespecialmente las VLDL. En pacientes con LDLelevada se observa una reducción de las cifrasde colesterol en un 10-20%, y un aumento en lasHDL en un 5-10%.

FIBRATOSGemfibrozilo (lopid) (petitorio 2010),Alufibrato (arteriobrate), bezafibrato (difaterol),clofibrato (atropid), fenofibrato (liparison),

• En varios ensayos clínicos se ha demostrado que

los fibratos reducen los niveles de colesterol en un

6-11% y los de triglicéridos en un 20-40%, en una

población general. Sin embargo en pacientes con

alteraciones de las ß-lipoproteinas (Tipo III) las

reducciones de colesterol pueden llegar a ser de un

50% y las de triglicéridos hasta un 80%, con un

aumento concomitante de las HDL.

MECANISMO DE ACCION

Estos agentes funcionan principalmente como ligandos para el receptor de transcripción nuclear,

peroxisome proliferator-activated receptor-alpha (PPAR-). Ellos incrementan la lipolisis de triglicéridos

de las lipoproteinas vía LPL. La lipolisis Intracelular en tejido adiposo esta disminuido. Los niveles de VLDL

disminuyen, en parte como resultado de la disminución de secreción hepática. Solo modestas reducciones

de LDL ocurren en la mayoría de pacientes. En otros, especialmente en aquellos con hiperlipidemia

combinanda, LDL a menudo se incrementa a medida que los trigliceridos disminuyen. El colesterol HDL se

incrementa moderadamente. Parte de este aparente incremento es una consecuencia de la disminución de

los trigliceridos en plasma, con reducción del intercambio de triglicéridos en HDL en lugar de ésteres de

colesterilo. Algun incremento en HDL han sido reportados.| ||

SECUESTRANTES DE ACIDOS BILIARES: RESINAS DE INTERCAMBIO IONICOColestipol (colestid), colestiramina (lismol)

Estos compuestos se unen a losácidos biliares en el intestino sereabsorben en un 80%), yconsiguen que se eliminen,anulando la re-circulación entero-hepática.

Esto conlleva una estimulacióncompensadora de la síntesis deácidos biliares y -por tanto- delcatabolismo del colesterol. Alrequerirse más colesterol en loshepatocitos, se estimula el receptorde las LDL, y aumenta suaclaramiento. El efecto final es unadisminución en las cifras de LDL enplasma.

EZETIMIBE. Mecanismo de acción

• Como se sabe parte del proceso absortivodel colesterol comprende el paso de lasmoléculas desde el lumen al citoplasma enel borde en cepillo del enterocito.

• Precisamente la inhibición de la absorciónde colesterol por ezetimibe sugiere queeste fármaco actúa bloqueando untransportador (NPC1L1).

• Cuando se inhibe la absorción llega menos colesterol exógeno al hígado, baja su concentración intracelular y aumenta la expresión de receptores de LDL. A su vez la reducción de LDL se atempera por el aumento compensatorio de la síntesis hepática

• La administración concomitante de estatinas y ezetimibe bloquea este aumento.

Gracias por su

atención