hipertensión pulmonar secundaria a enfermedad tromboembólica coordinador de cardiología....
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Hipertensión PulmonarSecundaria a Enfermedad Tromboembólica
Coordinador de Cardiología. Sanatorio Finochietto.Bs As. Argentina
Coordinador de Insuficiencia Cardíaca e Hipertensión Pulmonar.
Hospital Santojanni
Coordinador de Docencia. Sociedad Argentina de Cardiología
Adrián J Lescano. MTSAC, MASEHF
42º Congreso Argentino de Medicina Respiratoria“Unidad Cardiorespiratoria. Simposio conjunto AAMR-SAC”
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PAH y la CTEPH son 2 subgrupos de hipertension pulmonar.Se caracterizan por diferentes factores de riesgo.
Humbert M. Eur Respir Rev 2010; 19: 115, 59–63
PAH: asociada a mutaciones genéticas BMPR2, HIV, enfermedades cardíacas congenital, tejido conectivo y exposición a drogas y toxinas.
CTEPH: asociada a Ac antifosfolipidicos, esplenectomía, shunts ventriculo-atrial o marcapasos infectados.
La terapéutica utilizada difiere entre la PAH y CTEPH.
- Existen mecanismos combinados entre las 2 entidades, incluyendo la disfunción endotelial y el remodelado pulmonar distal.
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1- Hipertensión arterial pulmonar1.1- Idiopática1.2- Hereditaria (BMPR / ALK1, Endoglin, SMAD9, CAV1, KCNK3 / Desconocido)1.3- Inducidos por drogas y toxinas1.4- Asociada con: Enfermedades del tejido conectivo,
Hipertensión portalInfección por virus de inmunodeficiencia adquirida (HIV)Cardiopatías congénitas
Esquistosomiasis, 1.5- Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido1´ - Enfermedad pulmonar veno-oclusiva y/o hemangiomatosis capilar pulmonar2- Hipertensión pulmonar asociada a enfermedades cardíacas izquierda
Disfunción sistólica / Disfunción diastólica / Enfermedad valvularObstrucción congenita/adquirida del TSVI
3- Hipertensión pulmonar asociada a enfermedades respiratorias y/o hipoxemia3.1- Enfermedad pulmonar obstructiva crónica3.2- Enfermedad pulmonar intersticial 3.3- Otras afecciones mixtas restrictiva/obstructiva3.4- Hipoventilación asociado a trastornos del sueño3.5- Hipoventilación alveolar3.6 Exposición crónica a grandes alturas3.7 Anomalías del desarrollo
4- Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (CTEPH)5- Hipertensión pulmonar con mecanismos multifactoriales no claros.
Desordenes hematológicos: trastornos mieloproliferativos, esplenectomía, Anemia Hemolitica crónica
Desordenes sistémicos: Sarcoidosis, histiocitosis, linfangiomatosis, neurofibromatosis,vasculitis.
Desordenes metabólicos: enfermedad por depósito de glucógeno, enfermedad deGaucher, desordenes tiroideos.
Otros: Tumores obstructivos, mediastinitis fibrosante, insuficiencia renal crónica en diálisis Segmentación PH
CLASIFICACION DE HP (NICE 2013)
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CTEPH
Epidemiologia
Factores de RiesgoConclusiones
TratamientoDiagnósticoDiferencial
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CTEPH
Epidemiologia
Factores de RiesgoConclusiones
TratamientoDiagnósticoDiferencial
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Epidemiologia
¿Cuál es la relación?
TEP Agudo CTEPH
TEP Agudo CTEPH
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Becattini C. Et al.Chest. 2006;130:172–175. 5.Pengo V. et al. N Engl J Med. 2004;350:2257–2264.
La incidencia de CTEPH oscila entre 1% a 3.8%, a 2 años de seguimiento, en pacientes con tromboembolismo de pulmón agudo.
69,0%74,8%
52,2%
32,8%
Retrospectivo * Prospectivo **
TEP Agudo
TEP Recurrente
Prevalencia de TEP en pacientes con CTEPH
**Pepke-Zaba J and col. Circulation. 2011;124. *Bonderman Dand col. Eur Respir Rev 2009; 18.
Epidemiologia
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Retrospectivo* Prospectivo**
Clase Funcional WHO
**Pepke-Zaba J and col. Circulation. 2011;124. *Bonderman Dand col. Eur Respir Rev 2009; 18.
El diagnòstico se establece 14 meses posterior al comienzo de sìntomas
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Diagnóstico Tardío
Retrospectivo* Prospectivo**
CF III – IV 82,8 %
CF III – IV 81,4 %
**Pepke-Zaba J and col. Circulation. 2011;124. *Bonderman Dand col. Eur Respir Rev 2009; 18.
Disnea 99%Edemas MI 40.5%Fatiga 31.5%Angina 15.3%Sincope 13.7%
Consulta
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CTEPH
Epidemiologia
Factores de RiesgoConclusiones
TratamientoDiagnósticoDiferencial
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Factores deRiesgo
¿Quiénes son los pacientes en riesgo?
“Los factores de riesgo que predisponen al desarrollo de CTEPH incluyen el tamaño del trombo inicial y las
condiciones médicas asociadas”.
Kim NH and Lang IM. Eur Respir Rev 2012; 21: 123, 27–31
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Con el TEP, factores locales contribuyen a la genesis de trombosis in situ
N.H. Kim and I.M. Lang. Eur Respir Rev 2012; 21: 123,27–31. G. Piazza and Goldhaber. N Engl J Med 2011;364:351-60.
Factores de Riesgo
Proteínas procoagulantes y otros factores hemostáticos están asociados con incremento del riesgo de CTEPH.
- El incremento en los valores de factor VIII fue identificado como FR para CTEPH (45 con CTEPH vs 200 p con HP no tromboembolica (p 0.01)
Wong CL, et al. Blood Coagul Fibrinolysis 2010; 21: 201–206.
- Anomalías en la estructura y función del fibrinogeno en CTEPH.Morris TA, et al. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1270–1275.
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V. Pengo and coll. N Engl J Med 2004;350:2257-64
Factores de Riesgo para CTEPH Sintomáticos
Estudio prospectivo de 223 pacientes con TEP
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Jais X and col. Thorax 2005;60:1031–1034.
Los mecanismos fisiopatológicos que asocian la esplenectomia y la CTEPH son escasamente definidos.
Los pacientes esplenectomizados desarrollan un estado protrombotico.
Factores de Riesgo
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D. Bonderman, et al. Eur Respir Rev 2009; 18.
FR en CTEPH
OR (IC 95%) Valor de p
Hipotiroidismo 6.10 (2.73-15.05) <0.001
Neoplasias 3.76 (1.47-10.43) 0.005
TVP Previa 4.52 (2.35-9.12) <0.001
TVP Recurrente 14.49 (5.4-43) <0.0001
Ulceras Venosas Crónicas 2.84 (0.99-9) 0.053
APA/LAC 4.2 (1.56-12.2) 0.004
LES 0.11 (0-1.21) 0.076
Marcapaso Infectado 76.4 (7.6-10350) <0.001
EII 3.19 (0.7-16.3) 0.12
Esplenectomía 17.8 (1.5-2438) 0.017
Hb Anormal 0.84 (0.05-122) 0.91
EPOC 0.47 (0.1-1.7) 0.25
Mielofibrosis 0.34 (0.02-8.4) 0.51
Factores de Riesgo
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CTEPH
Epidemiologia
Factores de RiesgoConclusiones
TratamientoDiagnósticoDiferencial
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Differentialdiagnosis
ESC/ERS GUIDELINES
Diagnóstico de Hipertensión Pulmonar
European Heart Journal 2009:30;2493–2537.
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Differentialdiagnosis
European Heart Journal 2009:30;2493–2537.
ESC/ERS GUIDELINES
Diagnóstico de Hipertensión Pulmonar
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Los consensos recomiendan la realización de un centellograma V/Q para detectar CTEPH
Galie N, et al. ESC/ERS/ISHLT Guidelines.Eur Respir J 2009
Jaff MR, et al. Scientific Statement from the American Heart Association.Circulation 2011
Mehta S, et al. CTEPH: Clinical Practice Guideline.Can Respir J 2011
Wilkens H, et al. Cologne Consensus Conference.Int J Cardiol 2011
Centellograma V/Q:Sensibilidad 96-97% y especificidad 90-95%
Tunariu N, et al. J Nucl Med 2007
Diagnostico Diferencial
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DiagnósticoDiferencial
WSPH – Nice 2013.
Sospecha
- Ecocardiograma- VQ scan
Confirmación
- Cateterismo Derecho - Angiografía Pulmonar (Selective DSA,
CTPA, MRA)
Determinación del Riesgo
- Hemodinámica - Comorbidilidades
- Cirugía/ CTEPH team con experiencia
Task Force 10: CTEPH
Diagnostico e Intervención
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CTEPH
Epidemiologia
Factores de RiesgoConclusiones
TratamientoDiagnósticoDiferencial
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Tratamiento
PEA
AngioplastíaPulmonar
TratamientoMédico
PEA is la terapéutica de elecciòn en la CTEPH (1980), pero……
> 4000 intervenciones
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Mortalidad Peri-operative/PVR Registro internacional de 679 pacientes
p < 0.05
Mayer E, et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2011;141:702-10.
Tratamiento
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La mortalidad hospitalaria es baja en centros con experencia:
- PEACOG, 74 pacientes: 1.4%Vuylsteke et al Lancet 2011;378:1379
- UCSD, ultimos 5000 pacientes: 2.2%Madani et al. Ann Thor Surg 2012;94:97
- European prospective registry: 4.7%Mayer et al. Thorac Cardiovasc Res 2011;141:702
“Seguridad de la PEA hoy”
Tratamiento
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Thistlethwaite et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2002; 124: 1203–1211
Clasificación
Tratamiento
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Thistlethwaite et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2002; 124: 1203–1211
Enfermedad ProximalEnfermedad Proximal Enfermedad DistalEnfermedad Distal
Type 1 Type 2 Type 3 Type 4
HP Residual(10%)
HP Residual(10%)
Incierto / Inoperable(50%)
Incierto / Inoperable(50%)
Considerar tratamiento médico y/o dilatación con balón
PEA
Tratamiento
Clasificacion
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PEA
AngioplastiaPulmonar
TratamientoMédico
Mizoguchi H., et al. Circ Cardiovasc Interv. 2012 Dec;5(6):748-55
Tratamiento
- 68 pacientes consecutivos con CTEPH inoperable sometidos a angioplastía pulmonar con balón (APB).
- La APB fue realizada en diversas etapas y modalidades, para maximar la eficacia y reducir el riesgo de injuria por reperfusiòn.
- En total 4 sesiones por pacientes se realizaron, con un promedio de 3 vasos dilatados por sesion.
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PEA
AngioplastíaPulmonar
TratamientoMédico
Mizoguchi H., et al. Circ Cardiovasc Interv. 2012 Dec;5(6):748-55
Tratamiento
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PEA
AngioplastiaPulmonar
TratamientoMedico
Mizoguchi H., et al. Circ Cardiovasc Interv. 2012 Dec;5(6):748-55
Tratamiento
WHO FC MPAP C I PVR
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PEA Angioplastia Pulmonar
Experiencia > 7000 casos 127 casos reportados, 4 series de caso
Mejoria Hemodinamica +++ + selección de casos inoperables
Invasivo Alto Moderado
Evento a largo plazo > 5 años de sobrevida 3 años
Recomendaciones Aceptada, reproducible, guidelines
Emergente, solo experimental, pendientes
trials
David Jenkins´s presentation. Task Force 10: WSPH 2013 – Nice
PEA
AngioplastiaPulmonar
Tratamiento Médico
Tratamiento
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David Jenkins´s presentation. Task Force 10: WSPH 2013 – Nice
PEA
AngioplastiaPulmonar
Tratamiento Médico
Tratamiento
Tratamiento Médico:Arteriopatía de pequeños vasos similar a la HP idiopática e incremento de la concentración de ET-1.
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Tratamiento
N.H. Kim and I.M. Lang. Eur Respir Rev 2012; 21: 123,27–31.G. Piazza and Goldhaber. N Engl J Med 2011;364:351-60.
Enfermedad de pequeños vasos que contribuyen a la CTEPH:
1- Obstrucción de arterias sub-segmentarios y distales que exceden al alcanze de la PEA.
2- Arteriopatia pulmonar de pequeñas arterias musculares y arteriolas distales.
3- La histopatologia del tejido pulmonar demuestra engrosamiento intimal y lesiones plexiformes en arterias pequeñas y arteriolas.
La HP persistente de pequeños vasos, es la mayor causa de morbi-mortalidad post-operatoria
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Skoro-Sajer N., et al. J Thromb Haemost. 2007(3):483-9.
Cabrol S., et al. J Heart Lung Transplant. 2007(4):357-62.
H. OlschewskI, et al. N Engl J Med 2002;347:322-9.
Ghofrani HA., et al. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167(8):1139-41.
Reichenberger F., et al. Eur Respir J. 2007(5):922-7.
Ghofrani HA, et al. Eur Respir J. 2010;36(4):792-90
Suntharalingam J, et al. Chest. 2008;134(2):229-36
Hoeper MM, et al. Chest. 2005;128(4):2363-7.
Bonderman D, et al. Chest. 2005;128(4):2599-603.
Seyfarth HJ, et al. Respiration. 2007;74(3):287-92.
Jaïs X, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52(25):2127-34.
Non-randomized, open-label prospective study
2002
2005
2007
2008
2010
2003
Retrospective analysis
Open-label uncontrolled study
Open-label uncontrolled study
Open-label uncontrolled study
Open-label multicenter study
Caso series
open-label uncontrolled clinical trial
Tratamiento
“Terapéutica Medica en CTEPH”¿Evidencia?
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H. OlschewskI, et al. N Engl J Med 2002;347:322-9.
Suntharalingam J, et al. Chest. 2008;134(2):229-36
Jaïs X, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52(25):2127-34.
2002
2008
CTEPH; 32,7% de los pacientes.
Estudio piloto con escaso poder sobre el end point
primario.“Terapéutica Medica en CTEPH”
¿Evidencia?
Tratamiento
El BENEFiT fue un doble-ciego, randomizado, placebo-controlado en CTEPH
CHEST. Riociguat
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BENEFiTBosentan Effects in iNopErable Forms of chronIc Thromboembolic pulmonary
hypertension. A Randomized, Placebo-Controlled Trial
Características demográficas y basales
Placebo (n 80) Bosentan (n 77)
Age, mean ± SD(ys) 63.1 ± 10.3 63.0 ± 12.9
Females (%) 58.8 71.4
Previous PEA (%) 27.5 28.6
PVR, mean ± SD(dyn.s.cm-5) 787 333 778 323
6MWD, mean ± SD(m) 344.5 82.6 340.0 85.3
WHO functional class (II/III/IV) 22/56/2 22/51/3
Cardiac index, mean±SD(l/min/m2) 2.35 0.55 2.24 0.54
TPR, mean SD (dyn·s·cm-5) 936 347 944 340
mPAP, mean SD (mm Hg) 47.4 12.5 44.2 10.4
mRAP, mean SD (mm Hg) 8.4 6.0 8.3 6.1
Borg dyspnea index, mean SD 4.1 2.3 4.4 2.0
NT-proBNP, mean SD (ng/l) 1,405 ±1,882 1,481 ±1,833
Jaïs X, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52(25):2127-34.
Tratamiento
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60%
70%
80%
90%
100%
110%
Treatment effect: 24.1%(95% CL: 31.5, 16.0)
p< 0.0001; Wilcoxontest
Placebon = 71
Bosentann = 66
% o
f bas
elin
e P
VR
at w
eek
16(g
eom
etric
mea
ns)
RVP: Reducción significativa
Treatment effect: 0.3095% CL: 0.14, 0.46
Placebon = 76
0.1
0
0.1
0.2
Bosentann = 75
p = 0.0007; Wilcoxon
Mea
n (
SE
) ch
ang
e in
C
I (L
·min
1·m
2)
0.3
*Change from baseline to week 16
Indice Cardíaco: Incremento significativo
Resultados hemodinámicos
Jaïs X, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52(25):2127-34.
Tratamiento
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CF WHO*
Improvement RR = 1.29 95% CL: 0.56, 2.93; p = 0.6349
Worsening RR = 0.30 95% CL: 0.06, 1.40; p = 0.1682
0
2
4
6
8
10
12
14
Pat
ient
s (%
)
Proportion ofpatients improved
Proportion ofpatients worsened
16
11%
15%
3%
9%
*Change from baseline to week 16; RR = relative risk
Placebo (n = 80) Bosentan (n = 76)
Placebon = 79
Bosentann = 76
Mea
n (
SE
) d
ysp
nea
inde
x
0.4
0.2
0
0.2
Treatment effect: 0.6(95% CL: 1.2, 0.0)
p= 0.0386; Wilcoxon test 0.6
0.4
*Change from baseline to week 16
Significativos efectos en la reducción de síntomas (Borg dyspnea index*)
Resultados clínicos
Jaïs X, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52(25):2127-34.
Tratamiento
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Treatment effect: 622 ng/L95% CL: 1018, 225
Mea
n (
S
E) c
hang
e in
NT
-pro
-BN
P (
ng/L
)
Mean baseline values: Placebo = 1405 ng/L; Bosentan = 1481 ng/LNormal values of central lab: < 125 ng/L
200
0
200
400
600
Placebon = 76
Bosentann = 72
p = 0.0034; Wilcoxon test
400
*Change from baseline to week 16
Reducción significativa del NT-pro-BNP*
6MWD
Baseline (mean SD, m)
Week 16 (mean SD, m)
Change from baseline (mean SD, m)
Treatment effect* (m)2.2
(95% CL: 22.5, 26.8); p = 0.5449; Wilcoxon test
Placebo(n = 73)
344.5 82.6
345.3 109.5
0.8 80.9
Bosentan(n = 67)
340.0 85.3
342.9 106.5
2.9 65.0
6MWD
Baseline (mean SD, m)
Week 16 (mean SD, m)
Change from baseline (mean SD, m)
Treatment effect* (m)2.2
(95% CL: 22.5, 26.8); p = 0.5449; Wilcoxon test
Placebo(n = 73)
344.5 82.6
345.3 109.5
0.8 80.9
Bosentan(n = 67)
340.0 85.3
342.9 106.5
2.9 65.0
* Treatment effect is expressed as a mean difference with related CLs
Efectos en el 6MWD
Jaïs X, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52(25):2127-34.
Tratamiento
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AlgoritmoTerapéutico
M. Delcroix. WSPH (Task Force 10) – Nice 2013
Diagnóstico de CTEPHAnticoagulación
Determinar la Operabilidad por el team CTEPH
Operable No-operable
2° Opinión de centros con experiencia
Tratamiento médico
Referir a un centro de trasplante pulmonar
Hipertensión Pulmonarpersistente
PEA
TerapiasEmergentes
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ConclusionesCTEPH
Epidemiologia
Factores de Riesgo
Tratamiento
DiagnosticoDiferencial
- 1% to 3.8% de los pacientes desarrollan CTEPH dentro de los 2 años de TEP agudo.
- 80% diagnóstico en CF III-IV
- Tamaño del trombo inicial y condiciones medicas.
- PAH: V/Q scan normal → aleja la sospecha CTEPH.
La principal decision es identificar pacientes con accesibilidad para la tromboendarterectomia, donde el objetivo es la reducción sustancial en la resistencia vascular pulmonar. Tratamiento medico debe reservarse para cuadros inoperables o aquellos con HP persistente o recurrente.