TEMA 5

HIPERSENSIBILIDAD A ALIMENTOSL. Gacías Pedrós

M. C. Ferreirós DomínguezL. Pedrós Cuadrillero

Programa deFormación Continuada

a Distancia2013

HIPERSENSIBILIDAD A ALIMENTOS

L. Gacías Pedrós*, M. C. Ferreirós Domínguez**, L. Pedrós Cuadrillero*** Alergología. Centro Médico SegurCaixa. vigo.

** Servicio de Análisis Clínicos. Complejo Hospitalario Universitario de vigo.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS:Al finalizar la Unidad Didáctica los alumnos deben ser capaces de:

1. Conocer la definición y clasificación de la hipersensibilidad a alimentos.

2. Diferenciar entre hipersensibilidad alérgica y no alérgica.

3. Conocer los mecanismos fisiopatológicos implicados en los principales tipos de hipersensibi-

lidad.

4. Identificar los alimentos más frecuentemente implicados en reacciones de hipersensibilidad.

5. Conocer el diagnóstico de laboratorio para los principales tipos de hipersensibilidad a alimentos.

INDICE

1. INTRODUCCIÓN2. DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN3. HIPERSENSIBILIDAD ALÉRGICA

ALIMENTARIA MEDIADA POR IGE3.1. Fisiopatología3.2. Manifestaciones clínicas3.3. Extractos naturales y alérgenos

individuales3.4. Principales alérgenos alimentarios3.5. Reactividad cruzada3.6. Alérgenos ocultos3.7. Pruebas diagnósticos3.8. Diágnostico de laboratorio3.8.1. IgE específica3.8.2. Triptasa3.8.3. Histamina3.8.4. Test de activación de basófilos

(TAB)3.8.5. Otras determinaciones de utilidad

no demostrada3.8.5.1. IgE sérica total3.8.5.2. Otras inmunoglobulinas3.8.5.3. Test de liberación de histamina3.8.5.4. Proteína catiónica del eosinófilo

(ECP)

4. HIPERSENSIBILIDAD ALÉRGICANO MEDIADA POR IGE

4.1. ENTEROPATÍA POR SENSIBI-LIDAD AL GLUTEN (CELIAQUÍA)

5. HIPERSENSIBILIDAD ALÉRGICAMIXTA

6. HIPERSENSIBILIDAD NOALÉRGICA A ALIMENTOS (INTO-LERANCIA)

6.1. INTOLERANCIAS DE MECANISMOENZIMÁTICO

6.1.1. INTOLERANCIA A LA LACTOSA6.1.2. INTOLERANCIA A LA FRUCTOSA6.1.3. OTRAS INTOLERANCIAS6.2. INTOLERANCIAS DE CAUSA

FARMACOLÓGICA O QUÍMICA6.3. INTOLERANCIAS DE CAUSA

INDETERMINADA6.3.1. INTOLERANCIA A ADITIvOS6.3.2. INTOLERANCIA PSICOLÓGICA6.4. TEST DE INTOLERANCIA O

SENSIBILIDAD ALIMENTARIA 7. RESUMEN

BIBLIOGRAFÍA Y ENLACES DE INTERÉSEvALUACIÓN

1. INTRODUCCIÓN

Las reacciones adversas a alimentos se conocen desde la antigüedad. En la actualidad, suponenun importante problema clínico en los países occidentales, habiéndose duplicado en España el diag-nóstico de alergias alimentarias en poco más de una década. Esta patología se inicia habitualmenteen los dos primeros años de vida para disminuir progresivamente durante la infancia hasta la edadadulta. La sospecha de alergia alimentaria es frecuente en la primera infancia, pero solo el 5-10%llega a confirmarse, observándose un pico de prevalencia en torno al año de vida. La prevalenciade alergia alimentaria en la edad adulta se estima entre el 1-3%.

Reacción adversa a los alimentos es cualquier repuesta clínicamente anormal, atribuible a laingestión, contacto o inhalación de un alimento, o de sus derivados, o de un aditivo contenido en elmismo. Podemos dividirlas en:• Reacciones tóxicas: Producidas por toxinas propias del alimento (toxina botulínica, setas vene-nosas...) o procedentes de contaminantes (marea roja del mejillón).• Reacciones no tóxicas: Causadas por sustancias no tóxicas, que sólo afectan a personas suscep-tibles. Son las que nos ocupan en esta revisión.

2. DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN

Durante mucho tiempo, se ha utilizado una terminología confusa para designar las diversas reac-ciones adversas por alimentos, al no existir uniformidad de criterios en cuanto a su definición yclasificación.

En el 2001, la Comisión de Nomenclatura de la Academia Europea de Alergología e InmunologíaClínica (EAACI) propone denominar Hipersensibilidad a alimentos a cualquier reacción adversano tóxica a alimentos, distinguiendo entre las mediadas por mecanismos inmunológicos (Alergia aalimentos) y no mediadas por mecanismos inmunológicos (Hipersensibilidad no alérgica). En el2003, esta nomenclatura es refrendada por el Comité de revisión de nomenclaturas de laOrganización Mundial de Alergia (WAO) (Tabla 1).Hipersensibilidad a alimentos:

Cualquier reacción adversa, no tóxica, a los alimentos, que a su vez puede ser:a) Alergia a alimentos: Hipersensibilidad mediada por mecanismos inmunológicos:

• Mediada por IgE: Son reacciones de hipersensibilidad producidas por la acción de anticuerposIgE específicos frente a un determinado antígeno o antígenos alimentarios, confirmados porpruebas in vitro/in vivo, y con una correlación con los síntomas del paciente y/o las pruebas deprovocación. Dan lugar a reacciones inmediatas (reacciones de hipersensibilidad tipo I) como urti-caria, angioedema, broncoespasmo, diarrea, vómitos, hipotensión...

Tabla 1. Clasificación de la hipersensibilidad a alimentos

1

Hipersensibilidad a alimentos

Alergia a alimentos Hipersensibilidad no alérgica a

alimentos (Intolerancia)

IndeterminadaFarmacológicaEnzimáticaMixtaNo

mediadapor Ig E

Mediadapor Ig E

2

• No mediada por IgE: Mecanismo celular (linfocitos T). Aquí se agrupan aquellas reacciones deri-vadas de la ingestión de un alimento, caracterizadas por una reacción tardía y reproducible (reac-ciones de hipersensibilidad retardada). Generalmente se trata de manifestaciones digestivas:enfermedades digestivas eosinofílicas y enteropatías por proteínas de la dieta (dentro de las quese encuentra la Enfermedad Celíaca, antes clasificada erróneamente como intolerancia al gluten). • Mixta: en la que participan los 2 mecanismos anteriores (celular y mediado por IgE), como seríael caso de la dermatitis atópica y el asma alérgico.b) Hipersensibilidad no alérgica a alimentos (previamente conocida como Intolerancia):Aquellas reacciones de hipersensibilidad a los alimentos no mediadas por mecanismos inmunoló-gicos. Pueden deberse a:• Mecanismo enzimático (intolerancia a la lactosa, galactosemia, fenilcetonuria…). • Mecanismo farmacológico: Debidas a sustancias con potencial acción farmacológica, contenidasen el alimento o liberadas por él (histamina, tiramina, cafeína, etanol…).• Mecanismo de etiología desconocida o idiopático: Aquí se incluyen la mayor parte de las reac-ciones adversas a aditivos alimentarios.Deben considerarse en desuso términos como idiosincrasia (= hipersensibilidad), pseudoalergia (=hipersensibilidad no alérgica), reacción anafilactoide (= anafilaxia no alérgica) o intolerancia (=hipersensibilidad no alérgica). Peso a ello, y dado que el uso del término “intolerancia” está muyextendido, lo mantendremos en esta revisión.

3. HIPERSENSIBILIDAD ALÉRGICA ALIMENTARIA MEDIADA POR IGE

Hipersensibilidad alérgica alimentaria o Alergia Alimentaria es el conjunto de reaccionesadversas a alimentos, debidas a su ingesta, contacto o inhalación, de patogenia inmunológica compro-bada. No todos somos susceptibles de sufrir una reacción alérgica (la persona debe estar predispuestagenéticamente). Además, no es dosis dependiente, es decir que, con mínimas cantidades del alimentoal que el sujeto es alérgico, se puede desarrollar una reacción potencialmente mortal.

Su prevalencia se estima en torno al 4% - 8% entre los niños menores de 3 años, disminuyendoa lo largo de la primera década de vida. Así, la alergia a leche de vaca y a huevos es superada porla mayoría de los niños, llegando a ser del 1-2% en adultos.

3.1. FisiopatologíaLas reacciones alérgicas alimentarias mediadas por IgE responden a un mecanismo de hipersen-

sibilidad tipo I o hipersensibilidad inmediata y se caracterizan por manifestarse a los pocos minutoso de forma inmediata.

En este tipo de reacción, tras un primer contacto, se produce IgE específica al alérgeno que sefija a la membrana de mastocitos y basófilos a través de Receptores Específicos de Alta Afinidad.En una segunda exposición al alérgeno, la interacción de éste con la IgE unida a los receptoresactiva la degranulación de mastocitos y basófilos, con liberación de los mediadores responsablesde las manifestaciones clínicas, que pueden ser:• Preformados o primarios: Histamina, proteasas (triptasa y quimasa), proteoglicanos (heparina ycondroitín sulfato).• Secundarios o sintetizados de novo: Leucotrienos, prostaglandinas, citocinas.

Estos mediadores causan vasodilatación con aumento de la permeabilidad vascular, contraccióndel músculo liso, agregación de plaquetas, infiltrado inflamatorio de eosinófilos, aumento de lasecreción de moco y estímulo de los nervios sensitivos. Estas acciones se suelen manifestar deforma localizada, afectando a un órgano en particular: piel (eritema, habones, angioedema,prurito); bronquios (aumento de la secreción de moco); nariz, ojos (rinoconjuntivitis); tracto diges-tivo (diarrea y vómitos). La anafilaxia se produce cuando los mediadores actúan de forma genera-lizada afectando a más de dos órganos.

3.2. Manifestaciones clínicasLos síntomas y signos de la hipersensibilidad alérgica alimentaria mediada por IgE pueden limi-

tarse a la zona de contacto a nivel de la orofaringe, tracto gastrointestinal, piel, o tracto respiratorio(rinoconjuntivitis y asma tras inhalación de productos volátiles de los alimentos). Sin embargo, lomás frecuente son las reacciones a distancia y de tipo inmediato (entre unos minutos y una horatras la ingesta del alimento), con las siguientes manifestaciones clínicas:• Urticaria y/o angioedema: Es lo más frecuente y pueden producirse al contacto con el alimento otras la ingesta. • Síntomas gastrointestinales: Náuseas, vómitos, abdominalgia, diarrea. Suelen acompañarse desíntomas cutáneos y/o respiratorios, salvo en lactantes, que pueden presentarlos de forma aislada.• SAO (Síndrome de Alergia Oral): Prurito y edema local en el área orofaríngea.• Anafilaxia: Consiste en la afectación de dos o más órganos. El grado más severo lo constituye elshock anafiláctico, que incluye hipotensión y puede llegar a la muerte.

3.3. Extractos naturales y alérgenos individualesLos alérgenos son proteínas o glicoproteínas hidrosolubles de entre 10 y 70 kDa. La mayoría son

estables al calor, ácidos y proteasas, por lo que conservan su poder alergénico tras la cocción ydigestión.

En cualquier alimento encontramos alérgenos mayoritarios y minoritarios. Alérgeno mayoritarioes aquel al que responden inmunológicamente la mayoría de los pacientes sensibilizados a él, yminoritario aquel al que responden una minoría de individuos sensibilizados.

Todas las fuentes alergénicas naturales son en realidad mezclas proteicas complejas, formadaspor alérgenos y otros compuestos biológicos alergénicamente inactivos (proteínas y glucoproteínasno sensibilizantes, hidratos de carbono,...). Los extractos alergénicos (preparados enriquecidos enproteínas obtenidos del alérgeno natural) contienen por tanto una mezcla heterogénea de macro-moléculas, pudiendo variar notablemente su composición y la cantidad de proteínas alergénicaspresentes. Además, estos extractos naturales permiten identificar la fuente alergénica, pero no lasmoléculas concretas a las que un paciente se encuentra sensibilizado. Por ello, en los últimos añosse ha potenciado la aplicación de técnicas de ingeniería genética para la producción de alérgenosindividuales puros, denominados alérgenos recombinantes, tanto para su uso en diagnóstico comopara el tratamiento mediante inmunoterapia.

3.4. Principales alérgenos alimentariosTodos los alimentos pueden ser potencialmente sensibilizantes. Sin embargo, influyen múltiples

factores a la hora de que se produzca o no una reacción alérgica: la predisposición genética, loshábitos alimentarios, la edad, la exposición a los alérgenos y el grado de maduración inmunoló-gica.

En nuestro medio, el huevo (más concretamente las proteínas de la clara) es el alérgeno que másfrecuentemente produce reacciones alérgicas en el niño, seguido de la leche de vaca y el pescado.En adultos es más frecuente la sensibilización a vegetales, mariscos, frutos secos, frutas frescas,leguminosas y hortalizas. Las costumbres alimentarias favorecen ciertos patrones de alergias aalimentos; así, por ejemplo, hay mayor índice de alergia al pescado en España, Japón o Islandia,o al cacahuete en Estados Unidos y Reino Unido.

1. HuevoEl principal responsable de la alergia a huevo de gallina es la clara, en la que se han determi-

nado al menos 24 proteínas diferentes que inducen alergia. Las más importantes son la ovoalbú-mina y el ovomucoide. Ambas son parcialmente estables al calor, siendo más resistente el ovomu-coide. Por ello, si no se detecta sensibilización a ovomucoide, es más probable que el pacientetolere el huevo cocido.

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2. Leche de vacaLa leche de vaca contiene al menos 25 proteínas distintas, entre caseínas y proteínas séricas.

Las caseínas son los alérgenos mayores de la leche de vaca. Entre las proteínas séricas, los alér-genos más importantes son la betalactoglobulina y la alfalactoalbúmina. La alergia a la leche devaca puede presentarse incluso en niños con lactancia materna exclusiva, por el paso de las prote-ínas a través de la leche materna, aunque normalmente se inicia en los primeros meses de la vidadel niño, coincidiendo con la introducción de fórmulas adaptadas de leche de vaca. La mayoría delos niños adquiere tolerancia a la leche a lo largo de los primeros tres a cinco años.

3. Pescados y mariscosEn España, la alergia a pescado es la tercera causa de alergia a alimentos en niños pequeños,

y responsable del 12-14% de los casos de alergia alimentaria en adultos. La mayoría de las reac-ciones alérgicas a pescados en España se producen por pescados gadiformes (merluza, bacala-dilla) y pleuronectiformes (sobre todo gallo). La alergia a escombriformes (atún, bonito, caballa) ya xiphiidae (pez espada) es menos común. Los alérgenos principales del pescado son proteínastermoestables, del grupo de las parvalbúminas, que se encuentran en las células musculares.

La alergia a marisco es más frecuente entre adultos que en población infantil, pero si aparece enla infancia suele ser persistente. Es más frecuente la alergia a crustáceos que a moluscos. Losalérgenos principales son proteínas termoestables del grupo de las tropomiosinas, que pueden sertransportadas incluso en los vapores de la cocción.

4. Anisakis simplex (AS)

Un caso particular de alergia tras consumo de pescado, es la debida al parásito Anisakis simplex,producida al ingerir pescados parasitados por sus larvas vivas. Hasta el 80% de algunos pescados,como la merluza o la bacaladilla, pueden estar parasitados. Las especies de pescados másfrecuentemente implicadas son merluza, anchoa y bacalao.

El AS es un parásito de la familia Ascaridoidea que produce, fundamentalmente por vía oral, doscuadros clínicos bien diferenciados: la infestación del tracto digestivo humano denominadaAnisakiosis o Anisakidosis, y reacciones alérgicas mediadas por IgE cuya sintomatología varíadesde la urticaria al choque anafiláctico. Cuando ambas situaciones coinciden en el tiempo sedenomina Anisakiosis gastroalérgica. El 50% de los pacientes presentan síntomas en relación conel pescado crudo, el 45% con el pescado cocinado, y un 5% con pescado enlatado.

Tras infestación y/o exposición repetida a proteínas de AS, se produce la respuesta de anti-cuerpos frente al parásito. Probablemente, los estados de sensibilización, o presencia de IgE posi-tiva sin manifestaciones de alergia, puedan representar un proceso evolutivo hacia una verdaderaalergia, una reactividad cruzada, o demuestren exclusivamente una mera exposición. La SociedadEspañola de Alergia e Inmunología Clínica (SEAIC), en un estudio multicéntrico publicado en 2001,encontró una prevalencia de sensibilización a AS del 13.1% en sujetos sin historia de reaccionesalérgicas, y del 38.1% en pacientes con episodios previos de urticaria/angioedema.

Los antígenos del AS se agrupan en 3 categorías :• Antígenos de secreción-excreción producidos por las larvas vivas: Los principales son Ani s 7(frente al que presentan IgE especifica el 100% de los pacientes) y Ani s 1 (reconocido por el 86%de los pacientes). El Ani s 4, minoritario, es resistente al calor, y podría explicar la sintomatologíade algunos pacientes tras la ingestión de pescado bien cocinado y enlatado. • Antígenos somáticos, que entran en contacto con el huésped tras la muerte del parásito: Ani s 2(paramiosina) y Ani s 3 (tropomiosina) pueden ser responsables de la reactividad cruzada con otrosinvertebrados como parásitos, ácaros o gamba (falsos positivos). Un alérgeno análogo a las tropo-ninas de los nematodos, termoestable, podría explicar algunas reacciones alérgicas tras ingestiónde pescado cocinado.• Antígenos de superficie, cuya relevancia no está clara.

El diagnóstico de alergia a AS se basa en una historia clínica compatible (Urticaria/angioedemao anafilaxia tras la ingestión de pescado), la detección de anticuerpos IgE específicos frente alparásito, y descartar la implicación de las proteínas del pescado.

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Las pruebas intraepidérmicas (prick) son muy útiles de forma inicial por su gran valor predictivonegativo y su gran sensibilidad, si bien tanto una prueba cutánea positiva, como la detección deIgE específica frente al parasito, sólo demuestran contacto previo con la larva. Sin embargo, losniveles de IgE específica y total seriadas presentarán un aumento al mes de la reacción, paradescender paulatinamente en los meses posteriores.

El mejor tratamiento es evitar tomar pescado crudo o mal cocinado. La anisakiosis se puedeprevenir mediante medidas que garanticen la muerte del parásito (tratamiento térmico, congela-ción), si bien no siempre garantizan protección frente a manifestaciones alérgicas, dada la termo-estabilidad de algunos alérgenos. Las larvas resisten condiciones como 50 días a 2º, 2 meses envinagre, 6 días en formol y 2 horas a -20º. No resisten más de 2 minutos a tª superior a 60º. Comoprofilaxis, la Comunidad Económica Europea impuso la obligatoriedad de congelar a -20º, durantemas de 24 horas, todo el pescado que deba comercializarse para consumirse crudo. El ahumadoindustrial debe alcanzar los 60º, al menos 10 minutos.

5. Frutas y verdurasLa alergia a frutas es más frecuente a partir de la adolescencia, siendo los alimentos que

producen más alergias en niños mayores de 5 años y adultos. Son muchas las frutas y verdurasque pueden causar alergias. Las frutas más alergénicas en España son las rosáceas, principal-mente el melocotón. Son también rosáceas, entre otras, la fresa, manzana, pera, cereza, ciruela…Otras frutas frecuentemente asociadas a alergia son kiwi, mango, piña, aguacate o uva.

En cuanto a las verduras, destacan las hortalizas (tomate, lechuga, zanahoria, apio, pimiento).Las especias, cada vez más utilizadas, también están implicadas en fenómenos de alergia.

6. Legumbres y frutos secosComo en todos los casos de alergia a alimentos, la alergia a frutos secos presenta diferencias

geográficas. Así, mientras que en nuestro país el alimento más frecuentemente implicado enalergia de adultos es el melocotón, en países anglosajones el más implicado es el cacahuete. Encambio, la alergia a otras legumbres (garbanzos, lentejas, judías, guisantes) es más común enpaíses con dieta mediterránea. En España, las legumbres ocupan el quinto lugar de los alimentosimplicados en alergia a alimentos en la infancia, siendo menos frecuente en edad adulta. Los alér-genos a legumbres corresponden, en su mayoría, a proteínas denominadas de almacenamiento.El calor puede aumentar la alergenicidad de algunas legumbres, como el cacahuete o la lenteja.

3.5. Reactividad cruzadaEntendemos como reactividad cruzada el reconocimiento de distintos antígenos por un mismo

anticuerpo IgE. Se debe a que dichos antígenos son proteínas con secuencias de aminoácidossimilares, reconocidas como un mismo epítopo por la IgE. Estos antígenos reciben el nombre depanalérgenos, responsables de reacciones alérgicas frente a especies no relacionadas entre sí,de modo que un mismo paciente puede desarrollar, por ejemplo, alergia respiratoria y alimentaria.Los niños se suelen sensibilizar primariamente a los alimentos, mientras que los adultos probable-mente se sensibilicen al panalérgeno por vía respiratoria. No obstante, un paciente sensibilizadofrente a un determinado agente, no necesariamente desarrollará alergia frente a todas las fuentescon potencial reacción cruzada. En la tabla 2 podemos ver los principales grupos de panalérgenosresponsables de reactividad cruzada.Principales síndromes de reactividad cruzada• Síndrome Abedul – alimentos vegetales frescos (manzana, avellana, zanahoria, apio).Responsables: homólogos de Bet v1 (Proteína recombinante de abedul). Más frecuente en el nortede Europa, y norte y oeste de la Península Ibérica.• Malezas – alimentos vegetales (el más conocido es el síndrome apio-artemisa-especias).Responsables: Profilinas.• LTP (Rosáceas, frutos secos, cereales, legumbres). Responsables: LTP.

Tabla 2. Principales grupos de panalérgenos responsables de reactividad cruzada

• Látex – frutas (aguacate, castaña, kiwi, plátano). Responsables: Quitinasas clase I.• Plumas de ave – huevo. Responsables: Seroalbúminas.• Epitelio – carne del mismo animal. Responsables: Seroalbúminas.• Ácaros – marisco. Responsables: Tropomiosinas.

3.6. Alérgenos ocultosLos alimentos elaborados pueden incorporar en su composición cantidades de otros alimentos,

no declaradas en el etiquetado, que pueden actuar como alérgenos en pacientes sensibles. A estetipo de alérgenos se los denomina genéricamente alérgenos ocultos, y el desconocimiento de supresencia puede llevar a reacciones alérgicas graves e inesperadas, sobre todo en niños. Losalimentos más frecuentemente implicados en reacciones anafilácticas inesperadas son cacahuete,nueces, leche, huevo y marisco. Algunos ejemplos de alérgenos ocultos en alimentos son:• Frutos secos (cacahuetes), huevo, leche y sus derivados, enmascarados en galletas, pasteles,caramelos o helados.• Antibióticos en la leche de vaca.• Caseína (de la leche de vaca) en embutidos.• Mohos en nueces o quesos.• Soja en hamburguesas.

La lista de ingredientes alergénicos (o productos derivados) que deben ser declarados en eletiquetado, según la directiva comunitaria, son: cereales, crustáceos, huevos, pescados, caca-huetes, soja, leche, frutos secos, apio, mostaza, sésamo, dióxido de azufre y sulfitos.

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ALÉRGENOS ALIMENTOS OTROS

PR-10 (Homólogos de Bet v1)Apio, zanahoria, soja, caca-huete, patata, nuez, avellana,frutos de rosáceas

Pólenes de abedul y otrasFagales

Profilinas Frutas, verduras, frutos secos Pólenes. Látex

LTP (Proteínas de transfe-rencia de lípidos)

Frutos de rosáceas, cereales,espárragos, uva, lechuga,castaña, col, nuez, avellana

Pólenes de olivo, plátano,parietaria y artemisia. Látex

QuitinasasFrutos (kiwi, castaña, aguacate, plátano)

Látex

TaumatinasKiwi, manzana, cereza, uva,pimiento,

Cupresáceas

Albúminas 2S Frutos secos, especias y coles

Globulinas 7S – vicilinasFrutos secos, legumbres yespecias

Globulinas 11SFrutos secos, legumbres yespecias

CCD (Determinantes carbohidratados)

Frutas, verduras, frutos secosPólenes. Látex. venenos deinsectos

Seroalbúminas de aves Huevo y carne de aves Pluma de aves

Seroalbúminas de mamíferosCarne, leche, sangre de mamíferos

Epitelios de mamíferos

TropomiosinasMariscos (crustáceos,moluscos, cefalópodos)

Cucarachas, ácaros del polvo,anisakis

Parvalbúminas Pescados, rana

3.7. Pruebas diagnósticasEl objetivo fundamental en el diagnóstico de las reacciones alérgicas a los alimentos es esta-

blecer una asociación causal entre el alimento y las manifestaciones clínicas referidas por elpaciente, e identificar el mecanismo inmunológico subyacente. La primera etapa consiste enrealizar una correcta anamnesis y exploración física, y éstas determinarán las posteriores pruebasdiagnósticas a realizar:

1) Pruebas alérgicas cutáneasSe realizan utilizando extractos alergénicos. Para la detección de reacciones mediadas por

IgE el más utilizado es el PRICK-TEST, prueba intraepidérmica en la que se deposita una gotadel extracto alergénico en la piel, puncionando a través de ella con una lanceta, y observandola reacción local producida. Una variante es el PRICK-PRICK, realizado con alimentos frescoscuando no se dispone de extracto comercial, o hay discrepancias entre la clínica y el Prick-Test.

Tienen un valor predictivo negativo mayor del 95%, pero su valor predictivo positivo (respecto alriesgo de reacción clínica) es menor del 50%. Es decir, una prueba cutánea negativa es muy útilpara excluir una alergia alimentaria mediada por IgE, pero su positividad, aunque indica sensibili-zación, puede en muchos casos no acompañarse de clínica.

2) Pruebas de laboratorioPara el estudio de la alergia se puede utilizar una amplia batería de análisis de sangre. Entre

otras, podemos destacar• Determinación de anticuerpos desencadenantes de la reacción: El principal anticuerpo es la IgE,y se cuantifican tanto sus niveles totales, como la IgE específica frente a un alérgeno concreto.También se pueden determinar los niveles de IgG específica frente a un alérgeno, así como de susubtipo IgG4, que se eleva como respuesta a la administración de vacunas frente a alérgenos(Inmunoterapia con alérgenos).• Determinación de mediadores de la alergia: Los más frecuentemente analizados son triptasa,histamina, factores del complemento y enzimas reguladoras del mismo.• Determinación del nivel de eosinófilos en sangre.• Test de activación celular: El test de liberación de histamina y el test de activación de basófilosexploran la reactividad de basófilos frente a un antígeno especifico, implicada en las reaccionesimmediatas.

3) Pruebas de provocaciónConsisten en exponer al individuo al alérgeno sospechoso, bajo circunstancias controladas, para

reproducir los síntomas o bien demostrar la tolerancia. Debe realizarse siempre bajo vigilancia y deforma controlada, pues existe riesgo de reacciones graves.

La prueba intraepidérmica (Prick) y la determinación de IgE sérica específica son las más indi-cadas cuando se sospecha que la reacción a un alimento está mediada por IgE, pero no esta-blecen el diagnóstico de alergia a los alimentos. Combinadas, presentan una sensibilidad diagnós-tica y un valor predictivo positivo aceptable, pero una baja especificidad.

La Prueba de Provocación oral a doble ciego y controlada con placebo (PODCCP) constituye elGold Standard para el diagnóstico de las reacciones adversas a alimentos, si bien debido a susriesgos potenciales se reserva para cuando la historia clínica, pricks cutáneos e IgE específica noson concluyentes, o si ha pasado mucho tiempo desde el episodio, y las otras pruebas ya se hannegativizado.

Algoritmo diagnóstico de alergia a alimentos:

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3.8. DIAGNÓSTICO DE LABORATORIOSe utiliza fundamentalmente la determinación de IgE específica frente a los alimentos sospe-

chosos. La determinación de IgG no ha demostrado ninguna utilidad, y los test celulares, másexperimentales, se reservan para casos muy concretos.

3.8.1. IgE específicaPara orientar la determinación de IgE específica frente a un alimento, el método de elección son

las pruebas cutáneas, más baratas y cuyos resultados están disponibles al momento. Frente aellas, la IgE específica presenta la ventaja de ser una determinación cuantitativa, que ofrece resul-tados comparables entre distintos laboratorios y a lo largo del tiempo, siempre que se use el mismométodo. Además, permite realizar múltiples determinaciones con una única muestra de suero, yresulta imprescindible cuando no se puedan realizar pruebas cutáneas (problemas cutáneos, inter-ferencias farmacológicas).

La muestra de elección es suero, si bien también es válida la utilización de plasma (EDTA o hepa-rina).

Mediante las técnicas de determinación de IgE específica podemos medir presencia de IgE frente a:• Extractos naturales: Se les denomina con un número, precedido de una letra que indica el grupo.Los de alimentos comienzan con la letra f (del inglés food).• Mezclas de alérgenos: Permiten realizar un cribado múltiple. La más utilizada en alergia alimen-taria es la mezcla fx5, con los 5 alimentos más frecuentemente implicados en la alergia infantil (f1=huevo, f2= leche, f3= bacalao, f4= trigo, f13= cacahuete y f14= soja).

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• Proteínas alergénicas individuales (diagnóstico por componentes): Se denominan con las 3primeras letras de género, primera de la especie, y un número de identificación (el prefijo n o rindica si son naturales o recombinantes). Así, la LTP de melocotón (Prunus persica) es rPru p 3.

La cantidad de IgE específica circulante en suero es muy baja, del orden de 0,05 mg/dl de IgEtotal, por lo que se necesitan métodos capaces de detectar bajas concentraciones. Se empleanhabitualmente inmunoensayos con anticuerpos específicos frente a IgE humana como reactivos decaptura y/o detección. Los resultados se expresan en unidades internacionales, kUIA/l (la A indicaespecífica de alérgeno). Cada UI equivale aproximadamente a 2,42 ng de IgE, y se consideraelevada a partir de 0,35 kUIA/l. Sin embargo, los niveles de IgE que se asocian a síntomasdependen de cada alérgeno, por lo que este punto de corte puede ser diferente para cada alér-geno, y menor en niños que en adultos.

La presencia de IgE específica indica sensibilización a un alimento, que puede ser asintomáticay tolerarse su ingestión sin reacción adversa. Además, la presencia de un valor bajo o negativo deIgE específica, no siempre excluye la posibilidad de estar sensibilizado, ya que, por un lado, puedeexistir un período de latencia entre la reacción alérgica y la aparición de anticuerpos séricos, y porotro, en ausencia de estímulo antigénico, la concentración sérica de IgE decrece con el tiempo.

El resultado puede evaluarse también de forma semicuantitativa, para lo que se ha estable-cido una graduación de la concentración en clases (tabla 3). Dicha clasificación, heredada delos primeros métodos semicuantitativos, todavía se mantiene en uso, como se observa enalgunas publicaciones, pero tiene escaso valor clínico hoy día, en que los métodos de medidason cuantitativos.

El primer método empleado para su determinación fue el RAST (Radio Alergo Sorbent Test), unradioinmunoensayo no competitivo y heterogéneo, en el que se fijaba el alérgeno en discos depapel y la IgE específica del paciente, una vez unida al alérgeno, se detectaba mediante un anti-cuerpo anti-IgE humano radiomarcado. Actualmente se usan técnicas de 2ª generación, conmarcadores no isotópicos (inmunoenzimáticas, colorimétricas, fluorométricas, quimioluminis-centes).

La técnica más utilizada hoy día es el sistema CAP (Phadia), un fluoroinmunoensayo tipo sand-wich, que presenta el panel más amplio de alérgenos (más de 450). Otras técnicas ampliamenteutilizadas son el método AlaSTAT (Immulite, Siemens), un enzimoquimioinmunoanálisis, o elELISA de Hytec (Hycor), un enzimoinmunoensayo.Ensayos Multiplex: de introducción más reciente y aún no generalizada. La tecnología de microa-rrays emplea micromatrices bidimensionales de alta densidad donde se han inmovilizado loscomponentes alergénicos, pudiéndose utilizar, en teoría, hasta varios miles de ellos para la reali-zación de un solo ensayo. Sus principales ventajas son que, con pequeñas cantidades de alérgenoy suero del paciente, posibilitan establecer perfiles de sensibilización a diferentes proteínas, con loque presentan potenciales utilidades futuras, a la hora de: caracterizar los diferentes cuadrosclínicos, interpretar los fenómenos de reactividad cruzada, analizar diferencias geográficas,predecir reacciones graves, y establecer indicaciones precisas para la inmunoterapia.

Tabla 3. Evaluación de IgE específica como clases

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Clase IgE kUIA/l Nivel de IgE

0 < 0,35 Ausente o no detectable

1 0,35 – 0,70 Bajo

2 0,7 – 3 ,5 Moderado

3 3,5 – 17,5 Alto

4 17,5 – 50 Muy alto

5 50 – 100 Muy alto

6 ≥ 100 Muy alto

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3.8.2. TriptasaProteasa neutra, que se produce casi exclusivamente en los mastocitos, y con una vida media (2

horas) mayor que la de la histamina (pocos minutos), por lo que es un marcador sensible y espe-cífico de la degranulación mastocitaria in vivo. Se mide en suero o plasma (EDTA, heparina),mediante métodos de inmunoensayo, con anticuerpos monoclonales que detectan α-pro y β trip-tasa (triptasa total) o bien solamente β triptasa (triptasa madura). Su rango de referencia es de 1– 10 ng/ml. Se eleva en sangre a partir de los 30 minutos de la activación mastocitaria, con nivelespico entre 1 a 2 horas tras su liberación, y retornando a niveles basales en circulación periférica 4– 6 horas después.

Es por tanto el marcador más útil para detectar una reacción anafiláctica. No se considera útilpara el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad alérgica crónica, limitándose actualmente suempleo para el diagnóstico de anafilaxia y en el seguimiento de mastocitosis. El nivel basal puedeestar elevado de forma crónica en pacientes alérgicos, y en caso de mastocitosis y otras hemopa-tías (leucemia mieloblástica aguda, mielodisplasias, síndromes eosinofílicos), por lo que su utilidades mayor si detectamos un aumento transitorio mediante determinaciones seriadas, con unaprimera medida a la hora (pico), una segunda a las 6 horas (valle) y si es necesario una tercera alas 24 horas.

3.8.3. HistaminaAmina endógena liberada en la activación mastocitaria, por lo que es útil también en el diag-

nóstico de anafilaxia aguda, si bien tiene una vida media muy corta, que dificulta su análisis yno es marcador exclusivo de activación mastocitaria (se almacena preformada en mastocitos,basófilos y plaquetas). Tras la degranulación mastocitaria, sus niveles plasmáticos aumentana los 2 – 5 minutos, volviendo a niveles basales (<0,1 μg/dL) en 30 minutos, ya que es rápiday casi completamente metabolizada a N-metilhistamina y ácido N-metilimidazol-acético. Semide en plasma o sangre total mediante técnicas de inmunoensayo (FIA. ELISA, RIA). Suaumento puede ser debido a procesos no alérgicos: aumento exógeno por consumo dealimentos con alto contenido en histamina, o endógeno, por sustancias que estimulen su libe-ración sin mediación de IgE, o que inhiban su metabolización. Algunos tumores carcinoidesgastrointestinales producen histamina. De todas maneras, dada su corta vida media, su deter-minación en sangre sólo tiene utilidad si se determina en los primeros 30 minutos tras la reac-ción anafiláctica.

La N-metilhistamina permanece elevada en orina más tiempo, por lo que su determinación enorina de 24 hora tras el episodio anafiláctico (comenzada a recoger, sin conservantes, inmediata-mente después de la reacción anafiláctica), tiene más utilidad diagnóstica que la de la histaminaen sangre. Su determinación puede realizarse mediante inmunoensayo (RIA) o por CromatografíaLíquida con Espectrometría de Masas por Tándem, con valores de referencia diferentes según elmétodo utilizado.

3.8.4. Test de activación de basófilos (TAB)Los basófilos constituyen una fracción minoritaria de los leucocitos en sangre periférica

(<0,2%). Cuando se activan, la membrana de los gránulos se fusiona a la membrana celularpara liberar su contenido al exterior, con lo que la membrana del basófilo pasa a expresar molé-culas CD63 (presentes en la membrana granular). El TAB mide la expresión de la proteínaCD63 en los basófilos del paciente, tras ponerlos en contacto con el alérgeno sospechoso,mediante citometría de flujo, observándose un aumento de dicha expresión en individuos sensi-bilizados.

En hipersensibilidad a alimentos, está técnica alcanza una sensibilidad del 80 – 82 %, si biendada su laboriosidad tiene poca aplicación en la práctica clínica. Su principal utilidad es en el diag-nóstico de alergia a fármacos, en que la IgE específica puede resultar insuficiente.

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3.8.5. Otras determinaciones de utilidad no demostrada

3.8.5.1. IgE sérica totalLas concentraciones séricas de IgE son mayores en individuos alérgicos que en no alérgicos, y

el 78% de los individuos atópicos presentan niveles superiores a 100 kU/l. Sin embargo existe ungran solapamiento de valores entre ambas poblaciones que impide establecer un punto de corte apartir del cual se considere elevada. Una IgE total normal no excluye la existencia de una alergiaespecífica. Además, en los niños la IgE total se eleva progresivamente hasta la edad prepuberal.Por último, la IgE sérica se eleva también en otros procesos (parasitosis, síndrome de hiperIgE,síndrome de Wiskott Aldrich, mieloma IgE).

3.8.5.2. Otras inmunoglobulinasLa producción de IgG específica, IgG4 específica e IgA específica frente a los alimentos ingeridos

ocurre normalmente en individuos sanos y no implica que se manifiesten síntomas clínicos, sóloestá comprobada la utilidad de la determinación de IgA específica frente a gliadina y transglutami-nasa para el diagnóstico de la enfermedad celíaca (un trastorno no mediado por IgE).

3.8.5.3. Test de liberación de histaminaSe mide la histamina liberada por los basófilos (mediante inmunoensayo) tras estímulo antigé-

nico in vitro con el alérgeno sospechoso, calculando el porcentaje de histamina liberada, que seconsidera elevado si es mayor del 10 %.

Los inconvenientes fundamentales de esta técnica, que se utiliza principalmente en investigación,son su laboriosidad, la necesidad de disponer de células viables, y que pueden producirse falsospositivos porque la liberación espontánea de histamina de los basófilos está aumentada enpacientes con alergia alimentaria.

3.8.5.4. Proteína catiónica del eosinófilo (ECP)Enzima granular del citoplasma de los eosinófilos, cuyos niveles séricos se correlacionan con el

grado de activación de los mismos. La utilidad de su determinación en la alergia alimentaria estáescasamente documentada, salvo en los casos de dermatitis atópica. Su medición en suero trasprovocación controlada con alimentos, no presenta mayor utilidad que la determinación de eosinó-filos en sangre tras la provocación.

4. HIPERSENSIBILIDAD ALÉRGICA NO MEDIADA POR IGE

En esencia se produce una reacción tipo Iv (mediada por linfocitos T). Se caracteriza porpresentar un curso subagudo o crónico, el periodo de latencia desde la ingesta hasta la apariciónde los síntomas es variable, desde varias horas a días tras la ingestión. Los síntomas suelen sermás inespecíficos y variables en su extensión y gravedad. La clínica inespecífica, junto con lanegatividad de de los test cutáneos y estudios inmunológicos, hacen el diagnóstico más difícil queen el caso de las reacciones IgE mediadas. Suele tener su inicio en los primeros meses de vida,con carácter progresivo. Los alimentos más implicados son leche de vaca, soja, pescado, huevo oarroz, distintos autores coinciden en que cualquier proteína introducida en la dieta del lactantepodría desencadenarla. Para su diagnóstico suelen ser útiles los test de supresión-provocación yel patch-test (similar al prick-test, pero poniendo el alérgeno de forma epicutánea mediante unparche, en lugar de intraepidérmica). En este grupo se encuentran la proctitis / proctocolitis alér-gica (infiltración eosinofílica en colon distal, sigma y recto) y diversas formas de enteropatías porproteínas de la dieta, entre ellas la enterocolitis inducida por proteínas de la dieta (que algunosconsideran un cuadro con entidad propia). De entre ellas, destacaremos la enteropatía por sensi-bilidad al gluten.

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4.1. ENTEROPATÍA POR SENSIBILIDAD AL GLUTEN (CELIAQUÍA)La enfermedad celíaca es la hipersensibilidad alimentaria más frecuente en nuestro medio, a

pesar de que en muchos casos permanece sin diagnosticar. Afecta por igual a niños y adultos, yes más frecuente en individuos de raza blanca y noreuropeos. Su prevalencia actual aproximadaes del 1%, si bien es difícil de calcular debido a la gran variabilidad clínica y a la existencia deformas silentes. Según diversos estudios, por cada caso diagnosticado hay entre 5 y 10 sin diag-nosticar, siendo más frecuente en mujeres que en varones, con una relación 2:1.

Es una enfermedad sistémica inmunomediada producida por la ingesta de gluten y prolaminasrelacionadas, contenidas en el trigo, cebada, centeno y avena, en individuos genéticamentesusceptibles. Se caracteriza por una combinación variable de manifestaciones clínicas depen-dientes de la ingesta de gluten, la presencia de anticuerpos específicos, la existencia de entero-patía y la presencia de haplotipos HLA DQ2 y/o DQ8.

La Sociedad Europea de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica (ESPGHAN) considera 4formas clínicas: sintomática, asintomática, latente y potencial.

Formas de enfermedad celíaca:

* Sí, en algún momento de la evolución.

Es el resultado de una respuesta inmune anormal en el intestino delgado proximal frente al glutende trigo y proteínas similares del centeno, cebada y avena. Esto se traduce en linfocitosis intraepi-telial, hiperplasia de criptas y aplanamiento de las vellosidades, lo que provoca un cuadro demalabsorción (presentación típica), si bien también puede presentarse como asintomática o deforma atípica. Todos los pacientes deben seguir una dieta exenta de gluten debido al riesgo futurode desarrollo de cáncer.

Para padecer la enfermedad hay que tener una predisposición genética. El principal factor desen-cadenante son las proteínas del gluten del trigo, fundamentalmente gliadinas y glutaminas (quereciben el nombre general de prolaminas). Las más estudiadas son las gliadinas, que contienenpéptidos inmunogénicos capaces de activar respuestas inmunes específicas de los linfocitos T.

En la enfermedad celíaca en actividad se produce un aumento de anticuerpos frente al gluten, yfrente a proteínas de la mucosa intestinal. El principal antígeno reconocido por estos anticuerposes la transglutaminasa tisular (TG2).

El diagnóstico de la enfermedad celíaca se basa en:

1. Manifestaciones clínicas: Intestinales (diarrea, anorexia, dolor y distensión abdominal…), extraintestinales (alteraciones del

carácter, artralgias, retraso pondoestatural…) y dermatitis herpetiforme (es la expresión cutáneade la enfermedad).

2. Estudio serológico: Los anticuerpos que circulan en el suero de los enfermos y que se utilizan para su diagnóstico

son de 2 tipos: • Anticuerpos antigliadina (AGA), y la segunda generación de los mismos, los anticuerpos anti-péptidos deaminados de la gliadina (PDG).

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Síntomas Anticuerpos HLA AnatomíaPatológica

Sintomática + + + +

Silente No + Compatible Compatible

Latente Sí/No Sí/No Compatible No*

Potencial Sí/No Sí Compatible No

• Anticuerpos frente a la transglutaminasa tisular tipo 2: Anticuerpos antiendomisio (EMA) y anti-transglutaminasa (anti-TG2).

El laboratorio debe especificar qué tipo de inmunoglobulina se está midiendo (IgG, IgA).Asimismo debe cuantificarse la IgA total sérica, ya que los anticuerpos más eficaces son los quedeterminan el isotipo IgA. Si el paciente presenta niveles bajos de IgA total (< 20 mg/dl) se reali-zará la determinación de estos mismos anticuerpos pero de clase IgG.Anticuerpos antigliadina (AGA):

Son anticuerpos dirigidos contra determinantes antigénicos de la alfa-gliadina. Se realizan mediantetécnicas de enzimoinmunoanálisis (ELISA). Son poco sensibles para detectar celíacos poco sintomá-ticos y su sensibilidad disminuye cuando aumenta la edad. Pueden ser positivos en otras enferme-dades o incluso aparecer en sujetos sanos, con lo que su sensibilidad y especificidad son bajas. Enla actualidad solo se recomiendan en niños menores de 2 años, en los que pueden ser más sensi-bles que los EMA y anti-TG2. Su principal utilidad está en el control de seguimiento de la dieta.Anticuerpos anti-péptidos deaminados de gliadina (PDG):

Han sido los últimos anticuerpos descritos y, por tanto, la experiencia con ellos es limitada. Sonanticuerpos frente a péptidos sintéticos que se corresponden a secuencias de gliadina deaminada.Se determinan mediante ELISA y miden anticuerpos de clase IgA e IgG. Los de clase IgG son losque aportan más al diagnóstico, puesto que presentan una elevada especificidad, permiten el diag-nóstico en pacientes con déficit de IgA, y son válidos en niños, sobre todo en menores de 2 añoscon otros anticuerpos negativos.Anticuerpos antiendomisio (EMA):

Son Ac frente al endomisio, que es el tejido amorfo que rodea las fibras musculares lisas. Enrealidad son anticuerpos frente a la transglutaminasa extracelular, por lo que miden lo mismo quelos anti-TG2. Se determinan mediante inmunofluorescencia indirecta. Tienen una especificidad muyelevada por lo que se consideran de confirmación, en caso de que los anti-TG2 sean positivos. Supresencia guarda relación con la existencia de lesión en la mucosa intestinal. Por ese motivo, nodetectan transgresiones ocasionales en la dieta, y su desaparición tras la retirada del gluten es máslenta que los AGA, tardando aproximadamente 6 meses en comenzar a desaparecer.Anticuerpos antitransglutaminasa tisular (Anti-TG2):

Son anticuerpos dirigidos contra la transglutaminasa tisular o transglutaminasa 2, que ha sidoidentificada como el principal antígeno de los antiendomisio, con los que presentan una excelentecorrelación. Los de tipo IgA, por su elevada sensibilidad y determinación automatizada (ELISA), seconsideran los anticuerpos de elección en el despistaje de la enfermedad celíaca. El límite de refe-rencia es dependiente de método, expresándose los resultados en U/mL. Las concentracioneselevadas, sobre todo si exceden 10 veces el límite superior de referencia, son altamente predic-tivas de atrofia vellositaria. Tras la dieta sin gluten siguen una dinámica similar a la de los EMA.

3. Estudio histológico: Es el estándar en el diagnóstico de la enfermedad celíaca, si bien en el momento actual y en casos

seleccionados puede realizarse el diagnóstico sin realizar biopsia. La lesión se inicia con un aumentode los linfocitos intraepiteliales en la mucosa del intestino delgado (más de 25 linfocitos por 100 ente-rocitos superficiales). Esta alteración es inespecífica y aparece en otras enfermedades. La presenciade depósitos IgA anti-TG2 en la mucosa parece ser específica de la enfermedad celíaca. Cuando lalesión avanza se observa una hiperplasia de las criptas, que ya se considera una lesión compatiblecon celiaquía. Por último se desarrollan diversos grados de atrofia de las vellosidades intestinales.

4. Estudio genético: La enfermedad celíaca tiene carácter hereditario y muestra una fuerte asociación con la región

del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) de clase II, presente en el cromosoma 6. Más del95% de los pacientes celiacos son portadores del heterodímero HLA-DQ2 y el resto suelen aportarun segundo heterodímero, el HLA-DQ8. Pero el 30-40% de la población caucásica tiene tambiénel DQ2. Los estudios más recientes confirman el valor predictivo negativo de estos heterodímeros.

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Su principal valor es excluir la enfermedad o hacerla improbable.El cribado inicial de la enfermedad en sujetos sintomáticos se realiza con el estudio serológico.

En caso de positividad, en estos pacientes el estudio histológico juega un papel determinante. Sinembargo podría omitirse en casos seleccionados: Cuando haya elevación de los anticuerpos anti-transglutaminasa 10 veces mayor que el límite superior del valor normal (por su concordancia conla presencia de atrofia vellositaria), junto con la existencia de unos anticuerpos antiendomisio posi-tivos (verificados en una muestra de sangre diferente para evitar falsos positivos) y la presencia delhaplotipo HLA DQ2/DQ8.

En sujetos asintomáticos pertenecientes a grupos de riesgo, el estudio genético sería la primeraprueba a realizar. Si es compatible, habrá que hacer un seguimiento serológico. En el caso de posi-tividad es necesario completar con un estudio histológico para diagnosticar la enfermedad.

La Sociedad Europea de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica (ESPGHAN) aconseja lossiguientes algoritmos para el manejo diagnóstico de la sospecha de enfermedad celíaca enniños/adolescentes (algoritmo 1), y pacientes asintomáticos con riesgo genético de la enfermedad(algoritmo 2):

Algoritmo 1 (ESPGHAN Guías para el diagnóstico de la EC).

5. HIPERSENSIBILIDAD ALÉRGICA MIXTA

Aunque su mecanismo patogénico no es conocido por completo, varios estudios apoyan la baseinmunológica de estos trastornos. Intervendría la inmunidad mediada por células y también habríauna participación de la respuesta mediada por anticuerpos IgE frente a los alimentos. El diagnós-tico se basa en la presencia de síntomas gastrointestinales, infiltrado eosinofílico en una o mászonas del tracto gastrointestinal, y ausencia de otras causas de eosinofilia tisular. Su prevalenciava en aumento en los últimos años en los países occidentales. Incluye todas las gastroenteropa-tías eosinofílicas y la esofagitis eosinofílica como cuadro con entidad propia.

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Algoritmo 2 (ESPGHAN Guías para el diagnóstico de la EC).

5. HIPERSENSIBILIDAD ALÉRGICA MIXTA

Aunque su mecanismo patogénico no es conocido por completo, varios estudios apoyan la baseinmunológica de estos trastornos. Intervendría la inmunidad mediada por células y también habríauna participación de la respuesta mediada por anticuerpos IgE frente a los alimentos. El diagnós-tico se basa en la presencia de síntomas gastrointestinales, infiltrado eosinofílico en una o mászonas del tracto gastrointestinal, y ausencia de otras causas de eosinofilia tisular. Su prevalenciava en aumento en los últimos años en los países occidentales. Incluye todas las gastroenteropa-tías eosinofílicas y la esofagitis eosinofílica como cuadro con entidad propia.

6. HIPERSENSIBILIDAD NO ALÉRGICA A ALIMENTOS (INTOLERANCIA)

Su frecuencia es 5-10 veces mayor que la de las reacciones de tipo alérgico. Se pueden distin-guir 3 tipos, según su causa.

6.1. Intolerancias de mecanismo enzimáticoOriginadas por la imposibilidad de metabolizar ciertas sustancias presentes en los alimentos

debido a déficits enzimáticos. Es el tipo de intolerancia más frecuente.

6.1.1. Intolerancia a la lactosaSe debe a un déficit de la enzima intestinal lactasa (también denominada beta-D-galactosi-

dasa), encargada de metabolizar la lactosa. La lactasa hidroliza la lactosa en los 2 monosacá-ridos que la componen, glucosa y galactosa, en el yeyuno medio. Para una correcta metaboli-zación de la lactosa solo se precisa una actividad de lactasa del 50%.

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Existen 2 tipos: Primaria (incluye la Alactasia congénita y la Hipolactasia de tipo adulto) ySecundaria o adquirida.

La Alactasia congénita es la pérdida congénita completa de lactasa y es muy rara. El defectogenético subyacente se localizó en el cromosoma 2q21-22 y se debe a mutaciones en el genLCT. Los síntomas comenzarían al nacer y empezar a tomar leche.

La Hipolactasia del tipo adulto se caracteriza por una reducción de la actividad enzimática,determinada genéticamente, durante la infancia o la adolescencia. Es la causa más común dedeficiencia primaria de lactasa. Se relaciona con la detección del polimorfismo C/T-13910

La Hipolactasia secunadaria o adquirida es temporal y reversible. Se debe a enfermedades osituaciones que afectan a la reserva enzimática en el tubo digestivo: enfermedad gastrointes-tinal, fármacos que afectan la mucosa intestinal o enfermedad crónica del intestino delgadocomo la celiaquía.

Los síntomas aparecen tras la ingesta de lácteos o alimentos que contengan lactosa. Puedenincluir dolor abdominal de tipo cólico, distensión abdominal, retraso del crecimiento, diarrea yen ocasiones nauseas y vómitos.

El diagnóstico habitual se basa en la mejoría clínica tras la eliminación de la lactosa de ladieta. Desde el punto de vista del laboratorio hay 3 métodos de diagnóstico:• Test de hidrógeno espirado: La lactosa no metabolizada es fermentada por las bacterias intes-tinales con producción de hidrógeno, por lo que un aumento del hidrógeno espirado tras admi-nistración de lactosa (50 g por vía oral, equivalente a 1 l. de leche), indica hipoabsorción de lamisma. Se considera positivo si el valor a las 3-6 horas supera en 20 partes por millón (ppm)el valor basal. Esta prueba sirve también para estudiar tolerancia a otros azúcares, como fruc-tosa o sorbitol. Presenta un 20% de falsos negativos debido a la existencia en algunospacientes de una flora intestinal insuficiente para metabolizar la lactosa (debido a toma de anti-bióticos, diarrea grave, utilización de enemas o laxantes) por hiperventilación o disminución delpH de las heces. Existen también falsos positivos debido a sobrecrecimiento bacteriano, fumardurante la prueba (por el contenido de hidrógeno del humo del tabaco), dormir durante laprueba (puesto que al dormir hipoventilamos), ingesta de salicilatos en días previos o enpacientes gastrectomizados.• Test de tolerancia a la lactosa: tras 2 horas de una sobrecarga de lactosa (50 g) se mide laglucemia cada 30 minutos. Debe aumentar al menos 20 mg/dl sobre la basal, lo que no ocurresi hay deficiencia de lactasa. Es una prueba bastante inespecífica, pues hay enfermedades queinvalidan el resultado (diabetes mellitus, sobrecrecimiento bacteriano…).• Lactasa en biopsia de intestino delgado: Se utiliza para confirmar la intolerancia a la lactosatras un test de hidrógeno espirado positivo, buscando posibles alteraciones enzimáticasresponsables de una mala metabolización de la lactosa. No es un procedimiento muy utilizadoya que es un método invasivo y además, la actividad de lactasa determinada en las muestrasno tiene por qué reflejar exactamente la actividad intestinal general.• Polimorfismo 13910 C/T del gen de la lactasa: Se investiga mediante la reacción en cadenade la polimerasa (PCR), y es útil para diferenciar pacientes con hipolactasia primaria de aque-llos que la presentan de forma secundaria.

6.1.2. Intolerancia a la fructosaLa intolerancia hereditaria a la fructosa (fructosemia), es un trastorno genético de herencia

autosómica recesiva, producido por un déficit de aldolasa B (fructosa-1-fosfato aldolasa hepá-tica), enzima que cataliza la conversión de fructosa-1-fosfato a gliceraldehído y dihidroxiace-tona fosfato, así como la conversión de fructosa-1,6-difosfato en gliceraldehido-3-fosfato y dihi-droxiacetona fosfato. Está causada por mutaciones en el gen ALDOB que codifica la AldolasaB. Su frecuencia es de 1/20000 y en los pacientes, la ingesta de fructosa, o su disacárido conglucosa (sacarosa), ocasiona acumulación de fructosa-1-fosfato, que produce hepatotoxicidady puede llevar a la muerte. La ingesta de fructosa, ya sea como monosacárido o disacárido(sacarosa), induce un cuadro clínico con vómitos, hipoglucemia, convulsiones y diarrea que

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preceden a la aparición de ictericia, hepatomegalia y ascitis. La fructosa se encuentra en frutas,vegetales, zumos y algunos fármacos (especialmente jarabes). También como sacarosa en elazúcar de mesa. Últimamente ha aumentado su consumo en forma de monosacárido comoedulcorante artificial. Su diagnóstico se realiza por estudios de la actividad de la enzima (a través de biopsias detejidos) o estudios genéticos donde se estudien las mutaciones del gen de la Aldolasa B (anti-guamente se realizaba el test de sobrecarga de Fructosa, que hoy en día no se recomienda porsu peligrosidad). No hay que confundirla con la Malabsorción de Fructosa (que se produce por otros meca-nismos), cuyo diagnóstico se realiza a través del Test de Hidrógeno espirado tras la administra-ción de fructosa. Sus síntomas son mucho más leves (distensión abdominal, diarrea…)

6.1.3. Otras intoleranciasExisten otras muchas intolerancias de causa enzimática, como a: galactosa, sorbitol, saca-

rosa, trealosa,… También lo son la fenilcetonuria, homocistinuria, leucinosis…

6.2. Intolerancias de causa farmacológica o químicaEste tipo de intolerancias son debidas a reacciones anómalas a sustancias, presentes de forma

natural en ciertos alimentos (como vino, chocolate, quesos fermentados, crustáceos, espinacas,etc), que son capaces de desencadenar reacciones adversas gastrointestinales y neurológicas.Las principales sustancias involucradas son las aminas vasoactivas (histamina, tiramina, noradre-nalina, feniletilamina, triptamina, serotonina, dopamina), las metilxantinas (cafeína, teofilina,teobromina), la capsaicina y el alcohol.

La intolerancia a la histamina deriva de un inadecuado funcionamiento de las enzimas impli-cadas en su metabolización y eliminación, principalmente monoaminooxidasa (MAO) y diaminoo-xidasa (DAO). La alteración puede ser de origen genético, patológico (enfermedades intestinales),o por inhibición por fármacos (acetilcisteina, ácido clavulánico, cimetidina…). Dichas enzimastambién son inhibidas por el alcohol, lo que explica los síntomas de intolerancia a la histaminacausados por el vino.

6.3. Intolerancias de causa indeterminada

6.3.1. Intolerancia a aditivosDebido al desarrollo tecnológico, la población ha incrementado su exposición a una gran

variedad de aditivos, presentes particularmente en los alimentos procesados.Se conoce como aditivo a toda sustancia que se añade intencionadamente a los alimentos o

bebidas, sin modificar su valor nutricional. Pueden ser indirectos (entran a formar parte delalimento, en cantidades insignificantes, durante la manipulación (empaquetado o almacena-miento) y directos (se añaden al alimento con un objetivo específico). Entre los aditivos directosque se han asociado a intolerancia podemos incluir:• Colorantes: la tartracina se ha relacionado con asma y urticaria crónica.• Conservantes: los nitratos y nitritos (embutidos) pueden producir metahemoglobinemia ycefalea. Los sulfitos (comidas preparadas, deshidratados) pueden producir asma, cuadrosanafilácticos, y eritema. Los benzoatos (bebidas carbonatadas, zumos) se asocian a urticaria yangioedema. • Antioxidantes: el ácido láctico y cítrico se asocian a asma, rinitis, urticaria…• Potenciadores del sabor: el glutamato monosódico puede provocar eritema generalizado,cafalea, sudoración… (síndrome del restaurante chino).

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6.3.2. Intolerancia psicológicaSe aprecia sobre todo en niños, que pueden presentar reacciones de intolerancia frente a un

alimento, por aversión psicológica al mismo

6.4. Test de intolerancia o sensibilidad alimentaria: Pruebas de dudosa oninguna utilidad diagnóstica

En los últimos años han proliferado en el mercado los llamados test de intolerancia alimentaria,o test de sensibilidad alimentaria, como pruebas diagnósticas para el tratamiento de la obesidad,así como para detectar posibles alergias y/o intolerancias alimentarias.

La mayoría de ellos están basados en la detección de IgG específica, o en el análisis de loscambios producidos en linfocitos, granulocitos y plaquetas, al exponerlos in vitro a una ampliabatería de alimentos o aditivos. El más conocido es el test ALCAT (Antigen Leukocyte CellularAntibody Test).

Las sociedades científicas desaconsejan su uso, no avalado por la comunidad científica, y quepuede llevar a instaurar tratamientos y dietas innecesarias, ineficaces y en algunos casos, perjudi-ciales.

7. RESUMEN

Las reacciones de hipersensibilidad a alimentos incluyen un amplio abanico de enfermedades,tanto de mecanismo inmunológico como no inmunológico, en las que el laboratorio puede resultarun excelente auxiliar en el diagnóstico de certeza, permitiendo establecer las causas y la predis-posición genética a dichas enfermedades así como facilitar el establecimiento del tratamiento apro-piado en cada caso.

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3. AEPNAA (Asociación Española de Alérgicos a alimentos y látex): www.aepnaa.org

4. WAO (World Allergy Organization): www.worldallergy.org

5. EAACI (European Academy of Allergology and Clinical Immunology): www.eaaci.org

6. Food Allergy Information: www.foodallergens.info

7. Phadia Allergen Information: www.phadia.com/en/Allergen-information

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EVALUACIÓN

CASO CLíNICO 1

Pedro, un paciente de 11 años, fue alimentado exclusivamente con leche materna hasta los6 meses, edad a la que se le introdujeron fórmulas adaptadas y cereales, y comenzó conedema de labios, diarrea y pérdida de peso. Las pruebas cutáneas fueron positivas a prote-ínas de leche de vaca, siendo confirmadas por la positividad de la IgE específica a leche devaca entera y sus proteínas individuales. Se pautó exclusión de la leche, continuando posi-tiva la IgE específica hasta los 4 años. El test de provocación realizado a esa edad produjodiarrea con la primera dosis, por lo se decidió mantener la exclusión otro año más. Pese aque todo el tiempo se mantuvo una revisión estricta de la composición de los alimentos, seprodujeron episodios de prurito y edema labial y ocular tras tocar productos lácteos (queso),o tras probar la comida de otros compañeros, como un bocadillo de jamón york. A partir delos 5 años, tras tolerar un nuevo test de provocación, se comenzó con éxito la reintroducciónde leche en su dieta. Hoy día presenta un cuadro de asma y atopia, pero tolera la leche sinproblemas.

¿Cuál de las siguientes proteínas no es un componente alergénico de la leche de vaca?CaseínaAlfa-lactoalbúminaBeta-lactoglobulina Tropomiosina

¿Cuál de las siguientes entidades es una hipersensibilidad mediada por IgE?Síndrome de alergia oralProctocolitis alérgicaEnteropatía al glutenHipersensibilidad a lactosa

¿Cuál de estos alimentos es el menos común en la alergia alimentaria en niños?HuevoCacahueteTrigoGambas

¿Por qué un bocadillo de jamón york produjo síntomas en el paciente?Por presencia de un alérgeno oculto en el jamón yorkPor reacción cruzada debida a la tropomiosinaPor reacción cruzada entre proteínas de la leche y el trigoPor un mecanismo de causa psicológica

Si el paciente continuase con alergia a la leche en la edad adulta, ¿a qué alérgenos podríasensibilizarse por reactividad cruzada?Pólenes de gramíneasÁcaros del polvoCarne y epitelio de vacaPlumas de aves

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CASO CLíNICO 2

Paciente de 36 años que acude a consulta por presentar cansancio, dolor abdominal quehabía empeorado en los últimos meses, deposiciones blandas con algún despeño diarreico,y ocasionalmente episodios de sudoración y vómitos. En la exploración general se objetiva:talla de 1.60, peso 42 Kg, palidez de mucosas, abdomen distendido. En la analítica destaca:Hemoglobina 12,5 g/dl, ferritina normal, TSH y T4L normales, serología hepatitis A, B y Cnegativas, VIH negativo. Coprocultivo y parásitos en heces negativos. Anticuerpos antiendo-misio y antitransglutaminasa IgA positivos. Test de hidrógeno espirado y test de tolerancia ala lactosa positivo. Se realiza biopsia de intestino delgado proximal, encontrando hiperplasiade criptas, linfocitosis intraepitelial y aplanamiento de vellosidades. Se establece el diagnós-tico de enfermedad celíaca y se suprime el gluten de la dieta.

En caso de anticuerpos IgA antitransglutaminasa y antiendomisio negativos, ¿con quépruebas habría que completar el estudio?IgE especifica al glutenCuantificación de IgA sérica totalTriptasaNinguna

¿Qué otro cuadro clínico se refleja con las pruebas realizadas?Fibrosis quísticaIntolerancia a la lactosa congénitaIntolerancia a la lactosa primariaIntolerancia a la lactosa secundaria

Si la paciente fuera diabética, ¿qué prueba de las realizadas no tendría valor?Anticuerpos antitransglutaminasaTest de hidrógeno espiradoTest de tolerancia a la lactosaAnticuerpos antiendomisio

¿Cuáles son las proteínas implicadas en la celiaquía?TropomiosinasParvalbúminasCaseínaProlaminas

¿Qué alimento no habría que suprimirle a la paciente de su dieta?TrigoCentenoSojaCebada

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