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Hipersensibilidad

1. Introducción 2. Generalidades 3. Reacciones de hipersensibilidad 4. Ejemplos de enfermedad atópica 5. Anafilaxia 6. Mecanismo fisiopatológico 7. Factores de riesgo 8. Etiología 9. Manifestaciones clínicas 10. Diagnóstico 11. Conclusión 12. Mecanismos de reacciones por hipersensibilidad a drogas 13. Bibliografía

INTRODUCCIÓNExiste una reacción de hipersensibilidad cuando se desarrolla una respuesta inmune dirigida contra elementos que no debieran ser considerados como extraños, o hacia elementos patógenos, pero de una forma inadecuada. La anafilaxia es una de las formas más inquietantes de las alteraciones de la inmunidad, consistiendo en una respuesta inmune sistémica rápida y muchas veces devastadora. Se han descrito cuatro tipos de reacciones de hipersensibilidad Los cuatro tipos básicos se basan en la clasificación de Coombs y Gell de 1963

Generalidades En algunas reacciones del organismo se produce daño de origen inmunológico el cual puede ser producido por anticuerpos o células y así fueron clasificados inicialmente las R-HS. Este daño se debe a que el organismo ya conocía el antígeno, o sea se había sensibilizado y ante una nueva llegada de él se establece una reacción exagerada, y dañina o de hipersensibilidad. Estas reacciones pueden ser inmediatas, o tardías, y esto constituye otra manera de dividirlas, según que las manifestaciones sean en minutos u horas después de la exposición; o, ya sea que haya un lapso de 1 - 2 días para que se expresen. Esta clasificación se divide en 4 tipos:

I, ó anafiláctica II, ó citotóxica III, ó de complejos inmunes IV, ó tardía

y se basa en el mecanismo de destrucción del tejido y los elementos inmunológicos que actúan. Inicialmente decíamos que unas reacciones pueden ser inmediatas, y de este tipo, son las I, II y III; en todas ellas hay una acción fundamental de anticuerpos, que se pone en contacto con antígenos y la reacción antígeno-anticuerpo da origen a una inflamación especial. El tipo IV es tardía y se caracteriza por la presencia fundamental de células, y no participan anticuerpos ni el complemento como ocurre en las otras tres.

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD Tipo I. Hipersensibilidad inmediata o alergia atópica También denominada hipersensibilidad mediada por IgE (anafiláctica, inmediata o dependiente de reaginas). Constituyen reacciones inflamatorias de instauración inmediata, aunque a veces semirretardada, causada por la liberación masiva de mediadores inflamatorios (histamina, triptasa, prostaglandinas y leucotrienos) por leucocitos basófilos y mastocitos, como consecuencia de la unión, por su extremo Fc, de anticuerpos IgE frente a determinados antígenos, en la membrana de dichas células.

Tales mediadores son los causantes de las manifestaciones clínicas, las cuales, según la vía de acceso y el grado de difusión intracorporal del alergeno, pueden adoptar una forma localizada - como la rinitis o el asma -, o generalizada - como las reacciones anafilácticas desencadenadas por medicamentos, picaduras de insectos o ciertos alimentos -. Los antígenos que estimulan la formación de respuestas de anticuerpo IgE causantes de las enfermedades atópicas se denominan alergenos. Puede tratarse de proteínas o glucoproteínas que forman parte de productos naturales o de sustancias químicas de naturaleza hapténica (por ej: la penicilina) que al unirse a una proteína portadora se convierten en material inmunogénico Existen tres tipos de alergenos según la vía de contacto con el mismo. Pueden ser inhalables (aeroalergenos), alergenos por ingestión (medicamentos, alimentos, etc.) o alergenos por inoculación (fármacos y venenos de picaduras de insectos). Los aeroalergenos son los que provocan, con mayor frecuencia, alergia atópica de las vías respiratorias (asma y rinitis alérgica).  El diagnóstico se basa en la detección de la IgE específica, tests de provocación y tests intradérmicos. La hipersensibilidad de tipo I se produce en dos etapas contiguas: sensibilización y desencadenamiento. En la etapa de sensibilización los anticuerpos IgE producidos en respuesta a un antígeno se unen a receptores de membrana de los mastocitos y/o basófilos. En la etapa de desencadenamiento, se reconocen, a su vez, dos fases, una fase inicial y una fase tardía. En la fase inicial, tras una nueva exposición al antígeno, ocurre la unión a los anticuerpos fijados a las células, lo que provoca la activación y liberación con gran rapidez de diversos mediadores preformados y de otros sintetizados de novo. La fase tardía, se desarrolla sin que exista una nueva exposición al antígeno y ocurre entre 2 a 24 horas luego de la exposición inicial

 

Fig. 1 Factores que intervienen en el desarrollo de la Hipersensibilidad tipo I. Figura modificada de “Allergy and allergic diseases” N Eng J Med 2001.

 

 

 

Fig. 2 Tras el primer contacto sensibilizante con el antígeno, éste es captado por las células presentadoras de antígenos (APC), las cuales lo procesan y exponen en la membrana unido a las moléculas MHC de clase II. De esta manera las APC presentan el complejo antígeno-MHC II a los linfocitos T CD4+ de la subpoblación Th2. La liberación de citoquinas por parte de estas células actúa desencadenando la reacción alérgica: estimula la producción de IgE por los Linfocitos B, la desgranulación de mastocitos, y la liberación de mediadores por parte de los eosinófilos. Figura modificada de “Allergy and allergic diseases” N Eng J Med 2001.

 Entonces: ¿Qué determina que las personas atópicas produzcan IgE frente a un antígeno en lugar de IgM o IgG como el resto de los individuos? Para responder esta pregunta, es necesario conocer a cerca de la síntesis y regulación de la producción de IgE.  Hay tres factores que contribuyen a la regulación de la síntesis de IgE: la herencia y el ambiente, la naturaleza del antígeno, y las células T colaboradoras y sus citoquinas.  Tabla 1: resumen de las citoquinas que intervienen en el desarrollo de la hipersensibilidad tipo I y su función: Mediador FunciónIL-3 Estimula la proliferación de los mastocitosIL-4, IL-13 Estimulan y amplifican la respuesta de células TH2IL-3, IL-5 y GM-CSF Estimulan la producción y la activación de los eosinófilos

TNF-a Estimula la inflamación y la producción de citoquinas por muchos tipos celulares y activa el endotelio

MIP-1a Quimiotaxis de los leucocitos

 TNF-a: Factor de Necrosis Tumoral AlfaIL: InterleuquinaGM-CSF: Factor Estimulante de Colonias Granulocito-MacrófagosMIP-1a: Proteína Inflamatoria de Macrófagos 1a Ejemplos de enfermedad atópicaLas formas clínicas más frecuentes de enfermedad atópica son: la rinitis alérgica, el asma bronquial, la dermatitis atópica y la urticaria. Las manifestaciones clínicas y anatomopatológicas varían según la localización anatómica de la reacción de hipersensibilidad. La gravedad de las manifestaciones depende de la concentración de mastocitos presentes en los distintos órganos diana, por eso la piel, la mucosa respiratoria y el tracto digestivo son los órganos que expresan sintomatología frente a estas reacciones.

ANAFILAXIA

 La anafilaxia es una situación clínica grave infradiagnosticada1 y por consiguiente, el tratamiento inmediato correcto con adrenalina no se realiza con la frecuencia deseada. Definición Comúnmente se define la anafilaxia como un síndrome clínico de potencial riesgo vital caracterizado por su rápida instauración y sus manifestaciones multisistémicas. Este cuadro clínico se produce como resultado de la acción de los mediadores químicos liberados de forma súbita por mastocitos o basófilos. Esta liberación puede producirse como consecuencia de un mecanismo inmunológico IgE mediado (reacción anafiláctica) o un mecanismo no inmunológico (reacción anafilactoide).

MECANISMO FISIOPATOLÓGICOEl mecanismo fisiopatológico mediante el cual se produce una reacción anafiláctica se conoce como reacción de hipersensibilidad de tipo I o mediada por IgE según la clasificación de Coombs y Gell, o como reacción alérgica según la clasificación de Sell. En este proceso intervienen fundamentalmente tres elementos: alergeno, IgE específica y células diana (mastocito y basófilo).Las moléculas de IgE específica son formadas y secretadas por las células plasmáticas, previo reconocimiento del alergeno y activación de clones de linfocitos B y T.

Son mediadores preformados, almacenados en los gránulos y liberados en el momento de la activación celular:

– Histamina: aumenta la permeabilidad vascular, provoca la contracción del músculo liso, tiene acción quimiotáctica para eosinófilos y estimula la síntesis de prostaglandinas (PG), el

sistema parasimpático y la secreción de moco. Los niveles plasmáticos de histamina se correlacionan con la gravedad del cuadro.

– Serotonina: juega un papel poco importante.– Heparina: ejerce una función anticoagulante.

– Los niveles plasmáticos de triptasa son un indicador de la actividad de los mastocitos y se correlacionan con la gravedad clínica de la anafilaxia.

También hay que tener en cuenta el papel del factor de activación plaquetar (FAP), que promueve la liberación por parte de las plaquetas de factores quimiotácticos para eosinófilos, y el de los

factores quimiotácticos como LTB4, ECF-A (factor quimiotáctico de eosinófilos para anafilaxis) y NCF-A (factor quimiotáctico de neutrófilos para anafilaxis).

FACTORES DE RIESGOLos adultos tienen mayor predisposición que los niños para padecer una reacción anafiláctica, aunque hay que señalar que la anafilaxia por alimentos es más frecuente en niños. Las mujeres presentan mayor susceptibilidad para la reacción anafiláctica por látex (probablemente por una mayor exposición profesional). La sensibilización es más frecuente si el contacto con el antígeno se produce a través la mucosa que a través de la piel. La administración del antígeno por vía parenteral aumenta la frecuencia de aparición de reacciones anafilácticas así como la gravedad de las mismas.Los sujetos sometidos a tratamiento con betabloqueantes no presentan una mayor incidencia de anafilaxia, pero cuando ésta aparece en uno de ellos, el cuadro es de mayor gravedad y refractareidad al tratamiento.

ETIOLOGÍASon múltiples los agentes que se han descrito como desencadenantes de reacciones anafilácticas. Así entre las causas más frecuentes de este cuadro clínico se encuentran los fármacos, algunos alimentos, el látex, las picaduras de himenópteros, determinados parásitos (Anisakis simplex), el ejercicio físico y el frío. Todavía existe un porcentaje de casos no filiados y que se engloban dentro del concepto de anafilaxia idiomática. (Fig. 1).

Los fármacos constituyen el principal grupo de agentes causantes de anafilaxia en adultos. Los antibióticos pertenecientes al grupo de los betalactámicos son los fármacos que con mayor frecuencia producen un cuadro anafiláctico. Los alimentos constituyen la primera causa de anafilaxia en niños y la segunda en adultos. Entre ellos destaca el papel de las frutas, frutos secos y mariscos en adultos, y el de la leche, los huevos y legumbres en niños.

MANIFESTACIONES CLÍNICASLa reacción se desarrolla habitualmente en algunos segundos o minutos, pero puede durar más de una hora, siendo la consecuencia de los efectos fisiopatológicos de la liberación de mediadores. La velocidad de aparición y las características clínicas varían en función de la sensibilización del sujeto y la concentración y vía de entrada del alergeno. Las manifestaciones clínicas que aparecen con mayor frecuencia son las cutáneas (urticaria y angioedema), seguidas por las respiratorias y en tercer lugar las cardiovasculares. (Fig. 2):

DIAGNÓSTICOEl diagnóstico de la anafilaxia es fundamentalmente clínico.Debe recoger información detallada acerca de los acontecimientos inmediatamente anteriores al inicio del cuadro, tales como la ingesta de alimentos, la toma de fármacos, la realización de ejercicio, la picadura de insectos, contacto con materiales de látex.La determinación de la triptasa e histamina en el suero del paciente. La triptasa es una endoproteasa presente de forma exclusiva en los mastocitos, de manera que resulta ser un marcador selectivo para identificar la activación de estas células.Otro parámetro de laboratorio sería la determinación de histamina en plasma, Como método diagnóstico de la etiología de la anafilaxia, contamos con la determinación de IgE específica frente al alergeno potencialmente causante de la reacción.

CONCLUSIÓNLa anafilaxia es una reacción sistémica grave que surge como consecuencia de la liberación de mediadores inflamatorios de mastocitos y basófilos cuya activación se produce por medio de un mecanismo inmunológico mediado por IgE.Los desencadenantes más frecuentes son los fármacos y alimentos, seguidos por el látex, las picaduras de himenópteros, el Anisakis simplex, el ejercicio físico y el frío. Las manifestaciones clínicas pueden ser cutáneas (presentes en la mayoría de los cuadros anafilácticos), cardiovasculares, respiratorias, digestivas o neurológicas. Se trata de un proceso potencialmente letal, por lo que son fundamentales el diagnóstico y el tratamiento precoces. El diagnóstico es básicamente clínico, pero existen diversos métodos diagnósticos que resultan útiles. En primer lugar tendríamos la extracción, a la hora del inicio de la reacción, de una muestra sérica para la determinación de triptasa. Posteriormente se realizarán pruebas cutáneas y determinaciones de IgE específica frente a los alergenos sospechosos de ser causantes de la reacción. Es excepcional la necesidad de pruebas de provocación para el diagnóstico.En cuanto al tratamiento inicial de la anafilaxia, es de elección el uso de adrenalina en inyección intramuscular en el vasto lateral del cuadriceps. Las medidas de soporte son las comunes para cualquier tipo de situaciones de urgencia. Como tratamiento posterior, será necesaria la evitación del agente causal, cuando éste se haya identificado, y la educación del paciente para el tratamiento de una posible repetición del cuadro clínico (adrenalina autoinyectable, corticoides, antihistamínicos). Tipo II. Hipersensibilidad por anticuerpos citotóxicos Son procesos desencadenados por anticuerpos circulantes preformados que se unen a una célula diana, fijan complemento y la lisan Como consecuencia de la activación del complemento, se liberan fragmentos quimiotácticos (como el C5a) que provocan la infiltración de polimorfonucleares. Son ejemplos de este mecanismo la enfermedad hemolítica del recién nacido (por incompatibilidad Rh), y el rechazo hiperagudo de trasplantes. Tipo III. Hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos Se produce por depósito de inmunocomplejos. Los inmunocomplejos son agregados de antígeno, anticuerpos y complemento que normalmente son retirados de la circulación por fagocitosis directa o por transporte de los mismos hacia órganos, como el hígado, donde son fagocitados por los monocitos/macrófagos. Las reacciones de hipersensibilidad tipo II y tipo III son bastante parecidas. En ambas los inmunocomplejos pueden ser IgG o IgM, pero la diferencia fundamental es que el antígeno de las de tipo III es soluble y en las de tipo II se encuentra en la superficie celular. En todo caso, puesto que la acción perjudicial del anticuerpo (Ac) requiere su unión con el antígeno (Ag) formando complejos Ag-Ac, cabe englobar los fenómenos de inmunopatogenicidad mediada por anticuerpos bajo la denominación de lesiones o trastornos por complejos inmunes o inmunocomplejos. Expresamente se excluyen de esta consideración las reacciones de mecanismo anafiláctico, mediados por anticuerpos de clase IgE. Su mecanismo fisiopatológico deriva de:1. La interferencia física 2. La inflamación en el sitio de formación o de depósito de los inmunocomplejos

3. La citotoxicidad, entendiendo como tal cualquier forma de afectación estructural de las células. 4. La opsonización, por el anticuerpo sólo o por fijación, mediada por anticuerpos, de los primeros componentes del complemento. 5. La alteración funcional

 Tipo IV. Reacciones de hipersensibilidad retardada  Son las reacciones tardías mediadas por células. El prototipo es la reacción de Mantoux. Tras la administración de tuberculina a un paciente previamente sensibilizado, aparece la reacción a las 48-72 horas como una induración en el área de inyección; Ejemplos de patología por hipersensibilidad tipo IV es el rechazo agudo de los trasplantes los granulomas y la hipersensibilidad por contacto.Las denominadas reacciones de hipersensibilidad retardada constituyen reacciones inflamatorias debidas al reclutamiento y activación de macrófagos por el efecto de las citocinas liberadas por linfocitos TCD4+ al reconocer al antígeno en asociación con las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase II en la membrana de las células presentadoras del antígeno (APC). En esta reacción, también denominada hipersensibilidad de tipo IV según la clasificación de Gell y Coombs, no intervienen los anticuerpos, a diferencia de lo que ocurre con las otras formas de mecanismos inmunes de lesiones inflamatorias Todas estas reacciones inflamatorias o de "hipersensibilidad" tienen en común el hecho de estar iniciadas por una reacción inmunológica contra un antígeno y ocurrir en un individuo sensibilizado (es decir, son el resultado de una reestimulación antigénica en una persona que ya ha desarrollado una respuesta inmune celular frente a dicho antígeno) la hipersensibilidad retardada se manifiesta habitualmente de cinco maneras distintas:1. Hipersensibilidad retardada frente a antígenos solubles. En general, cuando se efectúan pruebas cutáneas con antígenos solubles (purificados o no) obtenidos de diversos agentes infecciosos (bacterias, virus, hongos y protozoos), 2. Hipersensibilidad retardada en las manifestaciones de resistencia general frente a infecciones.3. Dermatitis por contacto y reacciones adversas a fármacos en otros órganos. En las dermatitis por contacto, la reacción de hipersensibilidad retardada se induce por un compuesto químico reactivo (hapteno) que, tras acoplarse a proteínas epidérmicas, actúa como un inmunógeno efectivo. Una respuesta similar ocurre, en ocasiones, con fármacos administrados por otras vías, desencadenándose lesiones de hipersensibilidad en órganos como riñones, pulmones e hígado. 4. Reacciones granulomatosas. Los granulomas son lesiones resultantes de agregados de fagocitos mononucleares activados (principalmente macrófagos), muchos de los cuales han fagocitado el agente responsable. 5. Rechazo de homoinjertos y reacciones de hipersensibilidad retardada. El trasplante de células vivas de un individuo a otro de la misma especie (homoinjerto) suele terminar en la destrucción y el rechazo del injerto. Las reacciones de hipersensibilidad retardada son características de otro tipo de bacterias, como las micobacterias, Se cree que el estrés exacerba un gran número de enfermedades, siendo alteraciones dermatológicas en un alto porcentaje. Las células epidérmicas del Langerhans parecen jugar un papel interesante en las reacciones de hipersensibilidad de la piel. 

Mecanismos de reacciones por hipersensibilidad a drogasAsí como algunas reacciones de hipersensibilidad se adecuan a la clasificación de Gell y Coombs, otras no se pueden explicar por este contexto, y se definen tres situaciones especiales:

a) Reacciones pseudo alérgicasLas reacciones de hipersensibilidad no necesariamente envuelven un reconocimiento específico por el sistema inmunológico, aunque el término genérico de "alergia" es usualmente usado para describir todas las reacciones de hipersensibilidadEl término "pseudoalergia" puede ser usado para aquellas reacciones que imitan a las alérgicas clínicamente pero en las cuales están envueltos mecanismos inmunológicos no específicos.Es importante diferenciar las reacciones pseudoalérgicas de aquellas reacciones idiosincráticas producidas por intolerancia fármaco-toxicológica en relación con la predisposición farmacogenética encontrada en unos pocos pacientes. Estos mecanismos no inmunológicos que activan al sistema del complemento resultan en la liberación de anafilotoxinas como C3a, C4a y C5a que causan la liberación de histamina y otros mediadores. b) Reacciones de hipersensibilidad mediadas por anticuerposLos anticuerpos son los efectores primarios de muchas de las reacciones de hipersensibilidad a drogas. Esto es particularmente notable en los protocolos de Gell y Coombs para las reacciones de tipo I, Tipo II y Tipo III. La síntesis de anticuerpos requiere el reconocimiento específico de antígenos por los linfocitos Tc) Reacciones de hipersensibilidad mediada por célulasLos linfocitos T juegan un rol principal en la regulación de las respuestas inmunes (T helper) y son importantes efectores (ej. citotoxicidad mediada por linfocitos T). Estas células son consideradas como componentes esenciales en la patogénesis de muchas reacciones de hipersensibilidad a drogas.

BIBLIOGRAFIAInmunología Celular y Molecular. Abal K. Abbas. 4e. Editora Mc Graw-Hill Interamericana 2002. Pág. 419-460.Inmunología. Wiliam Rojas. Corporación para Investigaciones Biológicas, Medellín, Colombia. 11e. 1999. Pág. 271-273.Principios de Medicina Interna. Compañía editorial Ultra, S. A. 14e. España, Madrid, 1998. Pág. 2113-2117.Internet.

POR: DRA. GLADYS FCA. SÁNCHEZlaflaka84@hotmail.com