HFE VARIANTES GENÉTICAS AFECTAN

EL HIERRO EN EL CEREBROESTUDIO DE REVISIÓN

Autores:

Wint Nandar y James R. Connor

Departamento de Neurocirugía. Universidad del Estado de Pennsylvania

INTRODUCCIÓN-Proteína reguladora del hierro es la proteína HFE. Las mutaciones en el gen HFE son

comúnmente asociados con la sobrecarga de hierro, enfermedad genética Hemocromatosis

Hereditaria (HH).

- Fisiología de hierro en el cerebro en relación con la estructura y la función de HFE.

- Las mutaciones del gen HFE se están investigando como riesgos genéticos para

enfermedades neurodegenerativas.

-La deficiencia de hierro causa una alteración en el metabolismo de la dopamina, que afecta la neuroquímica y puede retrasar el

desarrollo del sistema nervioso central (SNC).

RESUMENEnfermedades Neurodegenerativas

La acumulación de hierro en el cerebro

y el aumento de estrés oxidativo

Homeostasis del Hierro

- Mutación en el gen HFE, involucrado en el metabolismo del

hierro.- Las 2 variantes del

gen HFE más comunes son C282Y

y H63D.

Variantes

La variante C282Y HFE se asocia más comúnmente con la hemocromatosis

hereditaria.La variante H63D

HFE juega un papel relevante en las enfermedades

neurodegenerativas.

HIERRO EN EL CEREBRO◦Funcionalmente, las regiones del cerebro que tienen el contenido más alto de hierro

están involucrados en funciones motoras. 

◦El hierro se distribuye de forma heterogénea en todo el cerebro, con la

concentración más alta se encuentra en el globo pálido, seguido por el núcleo

rojo, sustancia negra, el putamen y el núcleo caudado del cerebelo.

◦  Debido a que tanto la sobrecarga y deficiencia de hierro causan la

disfunción neuronal, el cerebro expresa varias proteínas de gestión de

hierro, que están implicados en la absorción, exportación,

almacenamiento, y utilización del hierro, para regular su contenido.

 

◦ Las proteínas implicadas en el sistema de la homeostasis de hierro incluyen HFE, ferritina, transferrina (Tf), receptor de transferrina (TfR)

GEN HFE

◦ A finales de 1970 Simon et al. demostró por primera vez que el gen responsable de la HH está

estrechamente relacionada con el antígeno leucocitario humano (HLA) y se encuentra en

un brazo corto del cromosoma 6.

◦ Veinte años más tarde, este gen fue identificado y denominado como gen HLA-H por Feder et al. y

luego fue rebautizado como el gen HFE; que está compuesto por 7 exones y se expresa ampliamente

en un bajo nivel en la mayoría de tejidos, incluyendo el cerebro.

FUNCIÓN DE LA PROTEÍNA HFE

◦ La principal función de la proteína HFE es regular la homeostasis del hierro. La proteína HFE interactúa con β 2 microglobulina, en el retículo endoplásmico y se transporta a la membrana de plasma, donde la proteína HFE forma un complejo estable con el TfR.

◦  Lee et al.  desarrollaron líneas estables de células humanas de neuroblastoma, y demostraron que las mutaciones HFE fueron asociadas con la acumulación de hierro y un

aumento del estrés oxidativo. 

◦  Cada uno de los mecanismos antes mencionados, incluido el estrés oxidativo y la acumulación de hierro, ha sido considerados como mecanismos que contribuyen a la

patogénesis de trastornos neurodegenerativos.

HFE Y TRASTORNOS NEURODEGENERATIVOS

◦ Dada la presencia y localización de la proteína HFE en la interfaz entre el cerebro y el líquido

cefalorraquídeo (LCR), no es una sorpresa que las formas mutantes de HFE podría

contribuir a la sobrecarga de hierro en los trastornos neurodegenerativos.

La proteína HFE se expresa

células epiteliales del plexo coroideo

células endoteliales

de la microvascula

tura

células ependimales

Absorción del Hierro

Trastornos neurológicos

de acompañami

ento

Acumulación de hierro cerebral

los individuos que portan

una variante HFE tienen un mayor

riesgo

Concentración de hierro aumenta

con la edad

DISCUSIÓNHH

(enfermedad genética)

Aumento del Hierro > 15g

Altas cifras de:

.Transferrina (proteína

transportadora del hierro en el

plasma)

.Ferritina(proteína

almacenadora de hierro)

Daño a los tejidos

HH

Error innato del metabolismo del hierro

SOBRECARGA PROGRESIVA

Transferrina y Ferritina

IMPORTANCIA

Daño de tejidos

DISCUSIÓN

Mutaciones en HFE

Acumulación de hierro en diversos tejidos:

hígado, páncreas, piel y músculo cardiaco

Resultado:Cirrosis hepática, diabetes mellitus, pigmentación cutánea y problemas

cardiacos. RECOMENDACIONES:

Pruebas de detección temprana, en miembros de la familia, a fin de darles el tratamiento adecuado

(flebotomía)

CONCLUSIÓN Y RECOMENDACIONES