herramientas complementarias para la erradicación de ... · dogma central de la epidemiologÍa...

Nuevas herramientas complementarias para la erradicación de enfermedades

Dr. Alberto Parra

Asesor Técnico Dep I+D AVESCAL Ser. Vet. S.C.Responsable de I+D Laboratorios Larrasa S.L.

http://wwwn.mec.es/index.html

Epidemiología molecular como herramienta dedecisión en la gestión de los programas

sanitarios de erradicación

-Situación actual: largo proceso de erradicación, bajas prevalencias difíciles de reducir, “re emergencia” de la enfermedad, programas de vacunación, sistemas de diagnostico

NECESIDAD DE CAMBIO EN LA GESTION CON LA INCORPORACION DENUEVOS INSTRUMENTOS Y NUEVOS CONCEPTOS

CAMBIO DE GESTION BASADO EN CRITERIOS TÉCNICOSANALISIS EPIDEMIOLOGICO

Ej. C-L de “muestreo confirmatorio en matadero” a SISTEMA DE VIGILANCIA EPIDEMIOLOGICA

MEDIANTE EPI-MOLECULAR

Cepa 1Cepa 1

DOGMA CENTRAL DE LA EPIDEMIOLOGÍA MOLECULAR

ContagioContagio

m.a.

DOGMA CENTRAL DE LA EPIDEMIOLOGÍA MOLECULAR

Cepa=Individuo con características genéticas concretasPor debajo del nivel de sub-especie.

Cluster o clado=conjunto de cepas genéticamente iguales

Cadena activa de transmisión (reciente)

APLICACIÓN DE LA EPIDEMIOLOGÍA MOLECULAR

Juan Maeso, anestesista, 1.933 años de prisión Contagiar la hepatitis C a 275 pacientes Cuatro hospitales de Valencia entre los años 1988-1997.

Herramienta incriminatoria: Genotipado vírico

-Todos los pacientes (176) agrupados en un cluster.-Idéntico genotipo (1a) -Nexo: 4 hospitales, 1988-1997, anestesista. -Anestesista: virus mas viejo (secuencia E-1 y E-2) -Caso indice (cepa mas vieja, nexo común)

Un caso reciente…

http://www.cubalsero.org.mx/images/rejas.jpg

´5´ 3´

3´ 5´

Replicación correcta Salto en cadena hija

´5´ 3´´3´ 5´

Salto en cadena madre

Neutral +1 -1

N=4 N=5 N=3

METODOLOGIA DEL SISTEMA

Tipificación molecular MLVA= análisis VNTR multi locus-Al Dahouk et al. 2007 (Journal of Microbiol Meth): MLVA-16-Otros: Whatmore et al 2006; Le Fleche, et al. 2006; Bricker et al. 2003 and 2006.

B. melitensis 16M (DelVecchio et al., 2002)B. suis 1330 (Paulsen et al., 2002) B. abortus strain 9–941 (Halling et al., 2005)

Tipificación molecular mediante MLVA+Análisis filogenético-poblacional+

Integración Sistema de Información geográfica GIS

1 2 3 M -

+

1 2 3 M

Cepa 1

Cepa 2

Cepa 3

Locus VNTR A Locus VNTR B

Cebadores marcadosfluorescencia

Electroforesis en gel.Un sólo locus por PCR

Lectura manual o automática

Productos PCR marcados con fuoróforos alternativos

Lectura con secuenciador de varios locus

P C R

METODOLOGIA DEL SISTEMA

03 01 06 10 02 03 02 04 04 02 03 01 04

PCR simple PCR multiple

1º Esclarecimiento de brotes (zoonosis), origen y evolución espacio temporal (+GIS)

2º Determinación de relaciones epidemiológicas insospechadas y su gestión

3º Valoración de la complejidad epidemiológica de diversos escenarios geográficos

4º Valoración o monitorización estadística del proceso de erradicación

5º Desarrollo de modelos espacio temporales de distribución y evolución de brotes

6º Determinación de factores de riesgos asociados a cond. ambientales, etc

7º Valoración de la efectividad de las medidas de control de brotes

8º Valoración del impacto de reservorios

9º Delimitación precisa de Unidades Epidemiológicas (U. Epi):

-Extensión de las mismas en base a criterios moleculares-Estratégico en la gestión de vacíos sanitarios de mas de una explotación

APLICACIONES DEL SISTEMA

METODOLOGIA DEL MUESTREO

Pequeña escala: explotaciones o unidades epidemiológicas para responderpreguntas sencillas: conclusiones simples, rápidas y de aplicación directa (origen de un brote?).

Gran escala: provincias, comunidades, nacionesConclusiones complejas y revolucionarias, pero aplicativas.

-Fst/H como evaluación de la presión sanitaria-Marcadores como relojes moleculares (idea de “Edad”)-Reloj molecular como indicador de “caso índice”-Factores de riesgos asociados a transmisión -Filogenia como marcador de transmisión entre zonas-Etc.

METODOLOGIA DEL ANALISIS

Pequeña escala:

Gran escala:

Genética poblacional: parámetros poblacionales (AMOVA, Fst, H, Ro, etc.)

Análisis estadístico: Test de Mantel y estadística paramétrica/n.p.

Analisis GIS: modelos geográficos de densidad de riesgo

-Análisis simple: cepas iguales o distintas (EXCEL o similar) (Cluster=100% igual)

-Cepas parecidas: Programas de análisis filogenético (Cluster=95% similitud)

-Cepas emparentadas (madres-hijas): Programas de redes filogenéticas

EJEMPLOS DE APLICACIONES DEL SISTEMA: ESCLARECIMIENTO DE BROTES

-Permite confirmar sospechas de contagio: movimientos declarados (o no...)

-Efecto de tratantes-diseminadores, contagios provocados, pastos comunales, etc.

-Permite detectar focos foráneos a distintos niveles: regional, nacional e internacional.

Provincias

EJEMPLOS DE APLICACIONES DEL SISTEMA: ESCLARECIMIENTO DE BROTES

-Permite confirmar sospechas de contagio: movimientos declarados (o no...)

-Efecto de tratantes-diseminadores, contagios provocados, pastos comunales, etc.

-Permite detectar focos foráneos a distintos niveles: regional, nacional e internacional.

Ej. Foco foráneo.

CL43CL43

CEA A

CEA B

CEA C

CL43.avi

http://irola.dyndns.org/Descargas/Logotipos/calavera.jpg

EJEMPLOS DE APLICACIONES DEL SISTEMA: DETERMINACION DE RELACIONES EPIDEMIOLOGICAS

INSOSPECHADAS

50% clustes son ambientales

RELACIONES EPI. “NORMALES”

50% otros:

-Movimientos legales

-Movimientos ilegales

-Manejos comunes?

-Reservorios?

Cluster 50

Cluster 50

Cluster 50

Provincia B

Provincia A

EJEMPLOS DE APLICACIONES DEL SISTEMA: DETERMINACION DE RELACIONES EPIDEMIOLOGICAS

INSOSPECHADAS

50% clustes son ambientales(PROXIMIDAD GEOGRAFICA)

50% otros:

-Movimientos legales (Ej.)

-Movimientos ilegales

-Manejos comunes?

-Reservorios?

CL43CL43

CEA A

CEA B

CEA C

http://irola.dyndns.org/Descargas/Logotipos/calavera.jpg

EJEMPLOS DE APLICACIONES DEL SISTEMA: VALORACION DE LA COMPLEJIDAD EPIDEMIOLOGICA

(1) CW

(2) DD

(3) FN

(4) HM

(5) LS

(6) NE

(7) QY

(8) YB

(9) ZT

1,39 (0.78)

Media cluster/CEA por provincia (d.e.)

1,28 (0.48)

1,31 (0.6)

1,42 (0.9)

1,39 (0.73)

2,00 (1)

1,6 (0.96)

1,33 (0.71)

1,4 (0.91) 1.4 (±0.75) Kruskal-Wallis test: H ( 8, N= 221) =4,211524 p =,8376

Provincias

Mean ±SD ±1,96*SD 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Codigo provincias

-1,0

-0,5

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

4,5

nº d

e cl

uste

rs/e

xplo

taci

on

¿ ?Como es de compleja una zona?

Pro

vinc

ias

EJEMPLOS DE APLICACIONES DEL SISTEMA: VALORACION DEL PROCESO DE ERRADICACIÓN

Aplicación epidemiológica de genética poblacional

VARIANZA MOLECULAR

Fst=0,1123 (s.d.0,0200) (0,05 to 0,15 moderada0=no existe diferencia)

(0,1578, 0,0782 95 % C.I)

Existen diferencias genéticas moderadas entre las provincias

CW

LS

ZT

DD

FN

NE

QY

YB

HM

N-CL

Provincias



HETEROGENEIDAD GENETICAHProvincias

CW

LS

ZT

DD

FN

NE

QY

YB

HM

N-CL

0.2201

0.25220.3460

0.2808

0.2554

0.3160

0.1538

0.35410.2363

0.2555

Ave. heterozygosity/H (unbiased): 0.2936

1,39 (0.78)

1,28 (0.48)1,31 (0.6)

1,42 (0.9)

1,39 (0.73)

2,00 (1)

1,6 (0.96)

1,33 (0.71)

1,4 (0.91)

Complejidad



RELOJ MOLECULAR

Deslizamiento de la polimerasa

´5 ´ 3´

3´ 5´

Replicación correcta Salto en cadena hija

´5 ´ 3´´3´ 5´

Salto en cadena madre

Neutral +1 -1

N=4 N=5 N=3


Ejemplo de Red Filogenética (provincia LS) con Fluxus Softw.

Antecesores

Últimos descendientes

Antecesores“Desaparecidos”

fluxus-engineering.com


Ejemplo de Red Filogenetica (provincia LS) con Nexus Softw.

03 01 06 10 02 03 02 04 04 03 03 01 04

03 01 06 10 02 03 02 04 04 02 03 01 04

LS.8418.1100271

LS.6682.1100521


Ejemplo de Red Filogenetica (provincia LS) con Nexus Softw.

LS.8418.1100271LS.6682.1100521

LS.4875.1100051LS.6682.1100521

LS.8174.1100101

LS.6682.1100521

LS.7410.1100122LS.7543.1100463

LS.8040.1100131

LS.7311.1100121

FN.6696.1100011

FN.7339.1101021

FN.6696.1100051FN.7419.1101191

FN.7419.1101941

FN.7419.1100601

FN.6696.1100011

FN.7941.1100081


Abuelo

Padres

Nieto

Ejemplo de aplicación de Reloj molecular

Abuelo

Padres

Nieto

Abuelo

Padres

EJEMPLOS DE APLICACIONES DEL SISTEMA:VALORACION DEL PROCESO DE ERRADICACION

vs

Baja HElevada Fst

Bajo porcentaje de agrupación clonalBaja tasa de transmisión entre CEAs

Baja complejidad dentro de CEAsMayor edad de las cepas

Mayor Frecuencia de lesiones Iniciales

Elevada HBaja Fst

Elevado porcentaje de agrupación clonalAlta tasa de transmisión entre

ExplotacionesElevada complejidad dentro de los CEAs

Menor edad de las cepasMenor frecuencia de lesiones iniciales

Monitorización estadísticacon nivel de resolución deseado

Baja Prevalencia/Incidencia Elevada Prevalencia/Incidencia

EJEMPLOS DE APLICACIONES DEL SISTEMA: MODELOS GEOGRAFICO TEMPORALES DE DISTRIBUCION

INTEGRACION CON GIS

GIS= plataforma informática de integración de información epidemiológica.

Permite un nuevo enfoque de la gestión: dimensión geográfica.

Visión geográfica de la U. Epi, equipos de Saneamiento (vecinos ocultos...)

Mejora de la logística (menos vueltas para llegar a trabajar…)

Mayor homogeneidad de las actuaciones sanitarias (por U.Epi, no municipios)

Desarrollo de planes de contingencia: modelos predictivos, pasillos sanitarios, optimización de logística de intervenciones (Medidas urgentes)

Futuro: GIS como nueva herramienta de gestión de los Programas...??

03 01 06 10 02 03 02 04 04 03 03 01 04

03 01 06 10 02 03 02 04 04 02 03 01 04


FN.7419.1101561FN.7419.1101251T3 Equip 213 samples, Matd 3. Insp13 lesiones, tipo crónico3 CMTB, CLUSTER 122

T1 Equio 331 samples, Matd 2. Insp1 lesiones, tipo 11CMTB, CLUSTER 133

Ejemplo_1(2).avi


UK, 2000 UK, 2006


1.702 muestras en Castilla y León (2005-2006)506 muestras genotipadas por vntr

197 clústeres agrupados en 15 familias506 muestras divididas en 197 clústeres

dPAB90.9wC K77.0

pgC J74.0pgC E52.0wC G69.0

wVU 20.8

wVB13.0

wVG54.0

wC B15.0

wCV131.9

wVU 21.8

pgVN49.9

wAA7.0

wVB10.9

wMA34.9

pgVE96.9

wC G68.0

dSL56.9

wVB110.9

wVL20.9

wMC102.9

wSO63.0

dSJ52.9

wCH70.0

dSL57.9

wMA32.9

wVC11.9

H37Rv

wST67.9

dSK39.0

dSO59.0wVC

14.9P3

wSG28.9

wCA9.0

pgVE42.9wM

C101.9

wSB3.9pgVL97.9

pgVL94.9

wV

G53.0

wS

I58.9dS

J53.9pgV

E45.9

wV

B22.9

pgVI46.9

pgVE

43.9w

VB

15.9pgV

L39.9w

VG

55.0w

SG

29.9w

MA

33 .9w

VB

24.9w

SG

100.9pgC

C30 . 0

pgV

E41

.9 w

VA

5 .0

wS

F27

.9 p

gSH

38.0

dV

O92

.0 f

dDD

54. 9

wS

O60

. 0 d

VM

81.0

wP

AB

88.9

wM

A30

.9 p

gVI4

7.9

dS

U69

.0 w

VB

8.9

dS

S65

.9 c

wS

D10

2.9

dS

B2.

9 c

wSA

D9.

8 d

SAU

98.1

dM

D44

.1 w

MI8

7.1

wM

D59

.0

wSN

31.1

dM

D45

.1

dSO

15.7

dM

D46.1

dMD47.

1

wMF100.0

wSAAE8.1

dSAE116.7

wMI5

5.1

dMD48.1

wMF110.0

dMD53.1

wMD581.0

wVL83.0

wMI61.1

pgCM36.1

wMF101.0

dSAG19.8

wMA22.1

wSAAC16.1

dMD52.1

dMD 49.1

dSAAD13.1

cwSAF18.8

wVL11.8

wC I73.0

pgVE4.8

wC K79.0

wVL12.8

wSA2.0 dSK14.8 wMA20.0 wPJ35.0 wC D 22.0 dVO90.0 wC K80.0 wVK78.0 dMA103.0 wVJ71.0 wC J75.0 dVO91.0 dSP67.0 dSQ76.0 wSM51.0 wST84.0 dAC66.0 wMD 58.0 wMD15.8

dMD43.1 wCF65.0

wSZ73.9 pgVL93.9

dMD54.1 cwVF88.1

wSZ72.9 wVB6.9

pgVL95.9

dMD410.1

dVB4.9 wVH7.9

wVC5.9 wCV13.9

wVB12.9

dPAB89.9

dME4.8

wSAF16.8

wMF991.0

pgVE2.8

wMI51.1

dSN59.9

dVE24.0

dVO70.9

dMD

41.1

dME

3.8

cwS

D104.9

dSJ50.9

cwS

D103.9

wV

E36.9

wS

Y92.9

wV

E25.0

wM

D60.0

wV

B12.0

dME

82. 9

pgVL38.9

wM

A17.0

dVL82.9

dMD

42. 1 w

MF

9 9 .0 w

SA

4 .0

wS

N6 1

.9w

VO

93. 0

wV

L19.

9pg

VL9

8.9

p gV

E23

.0

wV

L18.

9

wS

AC

13.7

wV

F50

.0

pgS

H37

.0

pgS

H35

.0

pgS

H33

.0

pgS

H31

.0

dSA

A84

.9

dSU

68.0

dPR

63.9

dMD

40.1

wMB4

4.0

wSE2

6.9

wMB4

9.0

dSAA

87.9

dSAA

86.9

wMB48

.0

wSAA95.0

wMB43

.0

wMB47.0

wPW94.0

dSN30.1

f dVD41.0

dSN29.1

wCL98.0

dSN28.1

wSAAA67.1

wSAAA66.1dME5.8

wSS71.1pgVL99.9wSA3.0

dSN591.9wAAM18.7wVC16.9wVC 17.9wMD 56.0dVD40.0

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

EJEMPLOS DE APLICACIONES DEL SISTEMA: DETERMINACIÓN DE FACTORES DE RIESGO

Concepto de agrupación clonal

Un 74,64% de las cepasse agrupan en clusters

La mayor parte de los animales participan en procesos activos de transmisión

Que factores hacen que se Agrupen (transmitan)?

EJEMPLOS DE APLICACIONES DEL SISTEMA: DETERMINACIÓN DE FACTORES DE RIESGO

% DE AGRUPACIÓN CLONAL

p<0,050,0360,0290,08174ZT4,1680,761,78729YB1,960,340,82816QY

2,450,360,96614NE

p<0,052,841,131,9252182LS

1,160,310,61624HM0,90,270,51824FN

p<0,059,21,13,18429DD

1,421,440,832239CW

Provincia %agru %no agrup O.R. (X2 lim) p

Medida relativa de la activad de la transmisión frente a áreas no activas aplicadas a modelos espaciales de riesgo

EJEMPLOS DE APLICACIONES DEL SISTEMA: VALORACION DE EFECTIVIDAD DE LA GESTION SANITARIA

Re aislamiento de la misma cepa, tras medidas de gestión sanitaria (vacíos sanitarios, batería de diagnósticos, etc.)

REAISLAMIENTO DE CLUSTER=FRACASO DE ERRADICACIONCLUSTER CEA FECHA

2 LS72551100131 24/11/0521/06/06

3 LS72551100131 24/11/0515/06/0615/09/06

48 QY69441100041 27/10/055/10/06

50 LS85621100651LS85621100691(mismo municipio)

18/08/0619/09/05

62 LS85461100101LS85461100111(mismo municipio)

2/06//0518/12/06

82 LS66091100411 8/09/0515/11/06

Cluster 50 Cluster 2

Cluster 48 Cluster 62

EJEMPLOS DE APLICACIONES DEL SISTEMA: DELIMITACION PRECISA DE UNIDADES EPIDEMIOLOGICAS

7 CEAS POSITIVOS

2 CEAS POSITIVOS

3 CEAS POSITIVOS

CL 31

CL 31

CL 42

Opción a

3 UE independientesVaciamos solo A

Opción b

2 UE independientesVaciamos A+B

A

B

C

“Gestión drástica”

EJEMPLOS DE APLICACIONES DEL SISTEMA: DELIMITACION PRECISA DE UNIDADES EPIDEMIOLOGICAS

A 213173,24 6506,92 6506,92

B

C

Total/año(€)

9295,60 2788,68 1859,12 1859,12

6971,70 2788,68 2788,68 1394,34

229440,54 5577,36 11154,78 9760,38

A 213173,24

B

C

Total/año(€)

23239

6971,70 2788,68 2788,68 1394,34

243383,94 2788,68 2788,68 1394,34

215000

220000

225000

230000

235000

240000

245000

250000

255000

260000

1 2 3 4

ab

Año 1 2 3 4OPa

OPb 997.239,54

966,564,18

-30.675,36

Fuente: AVESCAL, costes directos por indemnización según varemos/censo real (datos disponibles)

EJEMPLOS DE APLICACIONES DEL SISTEMA: VALORACION DE RESERVORIOS

Prevalencia elevada(Ej. >3% TB)

Comportamiento compatible con el contagio

Patología y epi. que permita transmisión

Densidades que permitan interacción

Detección molecular de las transmisiones

Otros: genética, m.a. (Aranaz et al., 2003, Gortazar et al 2005, Parra et al, 2003, 2005)

Prev. Ciervos (I)

Prev. Jabalí (I)

Captura Cierv. (D)

Captura Jab. (D)

Temporada

0

1000

2000

3000

4000

5000

-1

1

3

5

7

9

0 2 4 6 8 10

±1.96*Std. Dev.

±1.00*Std. Dev.

Media Jabalí

±1.96*D.e.

±1.00*D.e

Media Ciervos

Prev

. Jab

alí

Prev

. Cie

rvo

-4

-2

0

2

4

6

8

10

12

MonfragüeVilluercas

CoriaSan Pedro

Valencia

Regresion Jabalí95% confid.Regresion95% Ciervo

Prev. Ciervo=0.549 + 0,199 * Temporada

Correlation: r =0,88, p<0,001

Prev. Jabalí= 1.095 +0,221* Temporada

Correlation: r = 0,96 p<0,001

Temporada

Prev

alen

cia

Jaba

líPr

eval

enci

a C

ierv

o

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

97/98 98/99 99/00 00/01 01/02

(Acevedo-Whitehouse et al. 2005)



Cluster comunes…direccion?

CONCLUSIONES

-Herramienta costo efectiva aplicable en toma de decisiones.

-Herramienta con base tecnica que combinagenetica+GIS

-Aplicable a cualquier enfermedad y cualquier especie

-Nos aclara la situacion, fundamental paragestionar el programa.

dPAB90.9wC K77.0

pgCJ 74.0pgCE52.0wCG69.0wVU20.8

wVB13.0

wVG54.0

wCB15.0

wC V131. 9

wVU21.8

pgVN49. 9

wAA7. 0

wVB10.9

wMA34.9

pgVE96.9

wC G68.0

dSL56.9

wVB110.9

wVL20.9

wMC102.9

wSO63.0

dSJ 52.9

wCH 70.0

dSL57.9

wMA32.9

wVC11.9

H37Rv

wST67 .9

dSK39.0

dSO59.0wVC 14.9

P3wSG28.9wC

A9. 0pgVE42.9

wMC

101. 9wSB3.9

pgVL97 .9pgVL 94.9

wVG53.0

wSI58. 9

dSJ53 .9

p gVE4 5. 9

wVB

22. 9pgV

I46. 9pgV

E43.9w

VB1 5.9

p gVL3 9. 9

wV

G55 .0

wS

G29 .9

wM

A3 3 .9

wV

B2 4. 9

wS

G1 00 .9

pgCC

3 0.0

pg V

E41

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Personal laboratorio: 1 DVM junior, 1 auxliliar, 1 DVM PhD SeniorPersonal de AVESCAL: 1 DVM junior, 1 Informático Senior , 1 Infor+GIS SeniorMatadero: 5 Inspectores (DVM) dedicando 1 hora al dia. Equipos de campo: 200 DVMs geolocalizando explotaciones. 100€/cepa.

N CEAS investigados: 500N muestras: 2.071 (1.867 representativas) 2005-2006N cepas: 631N de genotipos: 226 Numero de clusters: 207 afectando a mas de 200 CEAS

DATOS PROFIT

Financiación Proyecto FIT010000-2004-127Convocatoria Nacional de Fomento de la Investigación Técnica

Programa Nacional de BiotecnologíaSecretaría del estado de Universidades e Investigación

Ministerio de Ciencia y Tecnología

ADE Agencia de Desarrollo Regional

Agradecimientos

Dr. Olga MinguezD. Lucio CarbajoDña. Francisca Fernandez D. Sergio Márques

D. Fernando FreireDña. Virginia BayonaD. Guillermo MárquesD. Ernesto GarciaDña. Elena Cebada

Dr. Nuria GarciaDña. Belinda CorderoDr. Alfredo GarciaDr. Jose Larrasa

herramientas complementarias para la erradicación de ... · dogma central de la epidemiologÍa...

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