herencia multifactorial -...
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HERENCIA MULTIFACTORIAL
Dra. María Teresa Lemus Valdés Especialista de 2do Grado en Genética Clínica
Profesora e Investigadora Auxiliar
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• Describir las variaciones de expresión de rasgos
cuantitativos o continuos como características de la
herencia poligénica.
• Definir los conceptos de heredabilidad, predisposición
genética, rasgo umbral, como efecto de la interacción
genoma-ambiente.
• Mencionar ejemplos de defectos congénitos y
enfermedades comunes con herencia multifactorial.
• Describir las características comunes que caracterizan a
las herencias multifactoriales.
• Describir con ejemplos la susceptibilidad genética en las
herencias multifactoriales y monogénicas.
Objetivos:
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1. Herencia poligénica y herencia multifactorial.
2. Concepto de heredabilidad.
3. Rasgos continuos que presentan herencia
multifactorial.
4. Susceptibilidad genética y factores ambientales.
5. Rasgos discontinuos: defectos congénitos y
enfermedades comunes.
6. Predisposición genética y agregación familiar.
7. Características comunes de la herencia multifactorial.
Contenidos:
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Herencia Multifactorial
Genoma Ambiente Interacción
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Gregor Mendel
(1822-1884)
Francis Galton
(1822-1911)
Ronald Fisher
(1890-1962)
ANTECEDENTES
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2
1
AA
Aa
aa
Genotipo
Aa
Genotipo
Aa X
A a A a
AA Aa aA aa
2
1
3
Genotipos Fenotipos
Dominante
Recesivo
Carácter determinado por un solo locus:
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aabb aaBb Aabb AaBb
aaBb aaBB AaBb AaBB
Aabb AaBb AAbb AABb
AaBb AaBB AABb AABB
AB aB ab Ab
AB
Ab
aB
ab
Gametos
AaBb X AaBb
Carácter determinado por dos loci
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Carácter determinado por dos loci
2
1
3
4
AABB AAbb AABb AaBB AaBb Aabb aaBb aaBB aabb
9
8
7
6
5
4
3
2
1
Distribución de los genotipos Distribución de los fenotipos
Genotipos Fenotipos
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XXYYZZ xxyyzz
XYZ xyz
X
XxYyZz
78 pulgadas
60 pulgadas
69 pulgadas
Tres loci con alelos con interacción aditiva
Locus
“X”
Alelos
“X” y “x”
Locus
“Y”
Alelos
“Y” y “y”
Locus
“Z”
Alelos
“Z” y “z”
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Tres loci con alelos con interacción aditiva
XxYyZz X XxYyZz
Altura en pulgadas 60 63 66 69 72 75 78
Frecuencia de número 1 6 15 20 15 6 1
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Nuevos enfoques
Acción aditiva de genes de
diferentes loci
Fenotipos que se miden con sentido de
continuidad
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Herencia
multifactorial
Herencia cuantitativa
Herencia poligénica Determinada por
poligenes
Rasgos con expresión
continua
Los genes involucrados
en un rasgo específico
dan lugar a genotipos
predispuestos a
modificaciones ambientales.
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RASGOS CON HERENCIA MULTIFACTORIAL
Defectos congénitos malformativos
Rasgos con variación contínua
Enfermedades comunes del adulto
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Rasgos con variación contínua
•Talla
•Peso
•Tensión arterial
•Coeficiente de inteligencia
•Índice de refracción
•Conteo de las crestas digitales
•Circunferencia cefálica
130 120 110 100 90 80 70
25
50
100
%
CI
Promedio Menos
inteligentes
Más
inteligentes
Coeficiente de inteligencia
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Otros rasgos con variación contínua (±2 DS)
•Baja y alta talla no sindrómica
•Microcefalia o macrocefalia aislada
•Retraso mental no sindrómico
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Defectos congénitos malformativos
•Defectos de tubo neural
•Cardiopatías congénitas
•Estenosis congénita del píloro
•Labio leporino con o sin paladar hendido
•Luxación congénita de cadera
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¿Qué características presentan estos defectos congénitos malformativos?
•Son discontinuos
•Gradación cualitativa de severidad del defecto con
una variación genotípica subyacente con
predisposición para un defecto en particular.
•El efecto fenotípico se produce cuando la
predisposición genética y el componente ambiental
alcanzan un umbral.
•Mayor severidad del defecto relacionada con
genotipo más afectado.
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Modelo de umbral
Defecto más severo
Defecto menos severo
Incidencia poblacional
Incidencia familiar
RASGO UMBRAL: Gradación de severidad del defecto.
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INTERACCIÓN PREDISPOSICIÓN GENÉTICA AMBIENTE
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Enfermedades comunes del adulto
•Hipertensión arterial
•Cardiopatía isquémica
•Asma bronquial
•Diabetes mellitus
•Enfermedad bipolar
•Cáncer
•Epilepsia
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¿Y la susceptibilidad genética?
Genoma Factores ambientales adversos
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Características comunes a las enfermedades multifactoriales
•No patrón mendeliano
•Familiares de 1er grado genotipos más parecidos
•Familiares de 2do y 3er grado genotipos no tan parecidos
•Gradaciones de la severidad influyen en probabilidad de nuevo miembro afectado
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Características comunes a las enfermedades multifactoriales
(Continuación)
•Número de individuos afectados influye en probabilidad de nuevos miembros afectados.
• Consanguinidad aumenta hermanos con genotipos poligénicos similares.
• Concordancia para la enfermedad mayor en gemelos monocigóticos que dicigóticos.
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¿Cómo demostramos la existencia del componente genético en estas
enfermedades?
Heredabilidad
Roles relativos genéticos y ambientales
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Defecto Frecuencia (%)
Heredabilidad
Labio leporino 1 84
Defectos del tubo neural
1.5 68
Cardiopatía congénita
1.5 35
Estenosis congénita del píloro
0.5 75
Estimados de heredabilidad (Defectos congénitos. Inglaterra)
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Sospecha de componente genético
Enfermedades comunes del adulto
•Agregación
familiar.
•Diferencias entre
grupos étnicos.
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Agregación familiar: frecuencia de familiares afectados en una población con herencia multifactorial. Nos da la posibilidad de conocer la proporción de genes en común entre diferentes individuos que tienen diferente grado de parentesco. La proporción de genes en común se va separando de acuerdo con la lejanía que existe entre los grados de perentesco. Parentesco Proporción de genes en común Gemelos monocigóticos 1 Familiares de primer grado ½ Familiares de segundo grado ¼ Familiares de tercer grado 1/8
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¿Cómo se demuestra entonces la participación de factores genéticos?
ESTUDIOS
•Gemelos
•Esposos
•Adopción
•Genes marcadores
•Modelos de animales
Agregación familiar Análisis de segregación Análisis de ligamiento Análisis de asociación
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El conocimiento de las enfermedades multifactoriales posibilitará su prevención y su tratamiento individualizado, mejorando la calidad y expectativa de vida.
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1. La herencia multifactorial tiene una base
poligénica con predisposición a genotipos
vulnerables a un fenómeno ambiental, que lo
hacen susceptibles al mismo.
2. La participación genética en la herencia
multifactorial puede estimarse utilizando como
instrumento matemático la heredabilidad.
3. La herencia multifactorial se estudia analizando
la epidemiología del defecto en la población y en
los familiares de los afectados.
Conclusiones
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4. Existent tres grupos de defectos con
características de enfermedad multifactorial en
humanos: fenotipos cuantitativos extremos, defectos
congénitos malformativos y enfermedades comunes
del adulto.
5. La asociación entre enfermedades comunes y
marcadores genéticos resultan de alto valor para
ejercer acciones preventivas, al identificar personas
con predisposición genética y modificar factores
ambientales específicos.
Conclusiones
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Bibliografía:
• Libro de texto : Introducción a la Genética Médica
Capítulo 15: Herencia ultifactorial. pág. 287-305