¿QUÉPASAENELGENOMADEUNTUMOR? El nuevo proyectointernacional de los geno-

mas del cáncer constituye un hitoen la investigación oncológica.Descifrar cómo cambian las se-cuencias de nuestro ADN, nues-trogenoma,el abecedariode lavi-da, cuando padecemos un tumornos ayudará a identificar las fun-ciones que precisa una célula tu-moral y los genes que están invo-lucrados. Podremos conocernuestra predisposición, prevenirla aparición de tumores y diseñarnuevas estrategias terapéuticaspersonalizadas para cada tumoren cada paciente.

FORMADOS DE CÉLULAS Las célulasson los ladrillos con los que esta-mos construidos todos los seresvivos. Pero no son unos ladrillosnormales: hanelaboradounsiste-ma para vivir y respirar, moversede un sitio a otro con un determi-nado fin, tienenunapersonalidady una función asignada, conver-san entre ellas siguiendo un len-guaje químico y molecular, y semultiplican trillones deveces du-rante el transcurso de una vidahumana.Así, las células del intes-tino se renuevan cada dos a cincodías y, las de la piel, cada dos se-manas. Otras células tardan mástiempo o no se dividen casi nun-ca, como las del miocardio (cora-zón)o lamayoríade lasneuronas,porqueestánmuyespecializadas.En determinadas situaciones,

como cuando nos cortamos y seproduce una herida, se activa ladivisióncelularpara repararelda-ño.Estosprocesosestáncontrola-dospor la correcta expresión (en-cendido) o represión (apagado)de determinados genes y el per-fecto diálogo molecular entre di-versos tipos celulares.La mayor maravilla de las célu-

ENPORTA

DA

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TERCERMILENIO#517MARTES 16.JUN.2009HERALDO DE ARAGON

LOS GENES DELCÁNCER>CONOCERPARA CURAR

ENLOS ÚLTIMOS AÑOS, LOS PROGRESOS EN BIOLOGÍAMOLECULAR HAN CONTRIBUIDO ADESCIFRAR ASPECTOSMUY IMPORTANTES DE LOS PROCESOS TUMORALES Y NOS HANMOSTRADOQUE, ESENCIALMENTE, EL CÁNCER ES EL RESULTADO DE LA ACUMULACIÓN DEDAÑOS GENÉTICOS Y EPIGENÉTICOS EN NUESTRO GENOMA. PESE A ESTOS AVANCES, ESIMPRESCINDIBLE DESARROLLAR NUEVOS TRATAMIENTOS CONTRA AQUELLOS TUMORES PARALOS QUE LAMEDICINA TODAVÍA NO HA ENCONTRADO RESPUESTAS. SON LOS RETOS DEL NUEVOPROYECTO DE LOS GENOMAS DEL CÁNCER. TEXTO CARLOS LÓPEZ OTÍN Y ALBERTO JIMÉNEZ SCHUHMACHER

las es, sin embargo, que cada unasabe lo que tiene que hacer, cuán-do y dónde. El cáncer es un falloen este orden maravilloso. La cé-lula cancerosa viola este contratosocial conotrascélulasproliferan-do y propagándose sin restriccio-nes.En una primera etapa, las célu-

las tumorales presentan un au-mento en laproliferación, sedivi-den ‘descontroladamente’, se ha-cen insensibles a los inhibidoresdel crecimiento y escapan al sui-cidio celular (apoptosis) que de-bería activarse al detectar fallos.Estas células adquieren la capaci-dad de moverse, de evadir el sis-tema inmune y de estimular laformación de nuevos vasos san-guíneos para que aporten los nu-trientes y el oxígeno necesariospara la progresión tumoral. Pos-teriormente, la lesión comienza aextenderse fuera de su localiza-ción de origen e invade tejidos uórganos adyacentes. En las si-guientes etapas, las células tumo-rales alcanzan el torrente sanguí-neo o el linfático y la enfermedadse disemina fuera de su lugar deorigen, apareciendo esas temidaslesiones tumoralesadistanciaqueconocemos comometástasis.Estas propiedades de dividirse,

escapar a la muerte celular e in-vadir que han adquirido las célu-las cancerosas se deben a que al-gúngenquecontrola estosproce-sos se encuentramodificado. Losavances en biología molecularhandesveladosecretos importan-tes de los procesos tumorales ynos han mostrado que, esencial-mente, el cánceresel resultadodela acumulación de daño genéticoen oncogenes, genes supresoresde tumores y genes de manteni-miento de la integridad del ADN.Del mismo modo que entende-

mos que la famosa gripe A/H1N1

y la varicela son enfermedadesquemanifiestansíntomasdiferen-tes a pesar de estar ambas produ-cidas por virus, cada tumor pre-sentarácaracterísticasdiferencia-lesenfuncióndel tipocelularafec-tado.Además,cada tumororigina-do a partir de un tipo celular con-creto tendrá características parti-culares en función de los genesque tenga alterados. Debemosabordarelcáncernocomounaen-fermedad, sino comoun conjuntodemás de doscientas enfermeda-desdiferentes, concaracterísticassingulares en cada paciente.

TRATAMIENTOS PERSONALIZADOS Entantoencuanto seavanceen la in-vestigación,más seavanzaráeneltratamiento. Así, la investigaciónha permitido conocer en profun-didad la genética y comporta-miento deunbuennúmerode tu-mores y, gracias a ello, afinar sutratamiento, porque cada tumordebería tenerun tratamientocon-creto en función de las alteracio-nes moleculares que porta.Enlaactualidad,yapodemosde-

cir que más del 50% de los tumo-res malignos se curan y que ya noescierta la ideadequeelcánceresuna enfermedad fatal, inexorablecuando se presenta. Los otros, losmenos conocidos, los que todavíapresentanunmalpronóstico, con-centran los esfuerzos de la cienciay la obligan a trabajar,más si cabe,por encontrar soluciones.

CARLOS LÓPEZ OTÍN ES CATEDRÁTICO DE BIOQUÍ-MICA EN LA UNIVERSIDAD DE OVIEDO ALBERTOJIMÉNEZ SCHUHMACHER ES INVESTIGADOR POS-DOCTORAL EN EL CENTRO NACIONAL DE INVESTIGA-CIONES ONCOLÓGICAS

MÁS INFORMACIÓNwww.todocancer.comwww.cnio.eswww.uniovi.es/Oncologia

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DELMODELO DEL COCHE…ACELERADORES Y FRENOSHas-ta hace no muchos años seexplicaba la genética del

cáncer con el modelo del coche:conaceleradoresyfrenosdelciclocelular.Las alteraciones genéticas que

dan lugar al cáncer afectan, enpri-mer lugar, a moléculas que regu-lan el ciclo celular, el proceso quellevaaunacélulaadividirseendos.Así, encontramosmutaciones queafectan a oncogenes, formas mu-tadasdegenesnormales(protoon-cogenes), que originan proteínascuya función se altera de talmodoqueactúancomo‘aceleradores’delciclocelular, saltándose lospuntosde control en los que se detendríaladivisióncelularsidetectaseerro-res (como que el ADN no se hu-bieraduplicadocorrectamente).Siel error fuera tangrandeque la cé-lula no pudiera repararlo, se auto-destruiría mediante un fenómenollamado apoptosis.Eneldesarrollodetumorestam-

bién se ha implicado a unos ‘fre-nos’, losgenessupresoresdetumo-res.Son losencargadosdedetenerladivisióncelularaldetectar fallos

>y de provocar la apoptosis. Cuan-domutanestosgenes,osepierden,estos ‘frenos’ no funcionany la cé-lula se divide sin control.

Y UN MECÁNICOA este modelo delcoche, donde unas células se di-viden descontroladamente por-que pisan el acelerador (oncoge-nes) y/o tienen los frenos estro-peados (genes supresores de tu-mores), se le añadió posterior-mente unmecánico: los genes dereparación del ADN.Cuando una célula decide divi-

dirseduplicasumaterial genético,enunprocesoqueconocemosco-mo replicación. Tiene que copiaruna palabra de 3.000 millones deletras. Eso lo hacen unas proteí-nas, que trabajan a velocidad ver-tiginosaperonoson infalibles,porlo que es normal que en ese pro-ceso se produzca un error; de he-cho, ocurre constantemente. Perolaevoluciónnoshadotadodeme-canismos de reparación, que tam-bién se activan cuando se produ-cendañosennuestroADNprovo-cadospor agentes físicos, como laexposición al sol, o químicos, co-

…A LA FÓRMULA 1DE CAMPEONATOMucho hacambiado la mecánica des-de losprimerosmodelosde

automóvil diseñados por NicolásCugnet o Kart Benz hasta los mo-noplazas de Fórmula 1. Gracias aFernando Alonso hoy todos sabe-mos que para ganar un gran pre-mio no solo son importantes unbuen motor, pisar el acelerador ytenerunosbuenosfrenos. ¡Quéde-cir del piloto, la aerodinámica, losneumáticos o la carga de combus-tible! Del mismo modo que se haavanzado en la automoción, se haprogresado en la investigacióncontra el cáncer y estamos dejan-

>doesemodelodelcoche,demasia-do simplista, para acercamos másaunodeFórmula 1.Ahora sepien-sa en las características que ha detenerunacélulapara transformar-se en tumoral. Hablamos de fun-ciones, no de genes concretos.El piloto es fundamental; cual-

quier célula no va a dar lugar a untumor. Hoy sabemos que, en cadatejido,hayunascélulas ‘madre’, ca-paces de regenerar a los distintostipos celulares que componen esetejido, y otras que no pueden divi-dirse. Estas células que aún con-servan el potencial de dividirse yde desplazarse serán más suscep-

LAS NUEVASMIRADAS AL CÁNCERREVELANDO LA PELÍCULA Enlos comienzos de la onco-logíamolecular, se veía a la

célula tumoral como la responsa-ble de todo. Sin embargo, las mi-radas al cáncer no pueden ser es-táticas. Durante la última década,lavisiónque los investigadores te-nemos de las metástasis ha cam-biado:de fotografías, instantáneasdonde se detallaban los procesosbiológicos inherentes a cadaesta-dio tumoral, a unapelícula dondediferentes células cancerosas ad-quieren funciones específicas yexplotanel entornoque las rodea.Ahora sabemos la importancia

que tiene el microentorno tumo-ral, todo aquello que está junto altumor yqueno son células tumo-rales, como lamatriz extracelular(que ancla las células y permiteque sobrevivan, transiten y proli-feren), los vasos sanguíneos y lainteracción con otras células, co-mo las del sistema inmune. Ac-tualmente sabemos que las célu-las tumorales no solo escapan dela respuesta inmune antitumoral,sino que convierten a algunas de

> sus células en sus secuaces. Así,por ejemplo, algunos tipos de cé-lulas tumorales convencen, me-diante señales moleculares, a lascélulas inmunitarias para que se-creten proteasas en el entorno ydegraden la matriz extracelularque constriñe el tumor. De estemodo,pueden invadir tejidos cer-canos y adentrarse en los vasossanguíneos.

LOSTIEMPOSDELAMETÁSTASISLavi-siónclásicadelaprogresióntumo-ral postula que tanto la capacidadde formarmetástasis como las ca-racterísticasquedeterminan la in-vasión de un órgano en particularseestablecentardíamente,cuandoel tumor adquiere característicasmalignas.Recientemente,diversostrabajosdegranrelevanciaeviden-cian que tanto el potencial metas-tásico como la migración haciauno u otro órgano parecen estardeterminadosyaenlasetapastem-pranasde laprogresióndelcáncer.Además, se creequesumanifesta-cióndependeenbuenamedidadelfondo genético (la variabilidad

tibles de convertirse en tumoralesuna vez adquieranmutaciones.Los circuitos de F1 son peculia-

res yencadaunoprimanunas ca-racterísticas del monoplaza. Sinun buen coche y un buen pilotono se gana, pero sabemos que enMontmeló es vital la aerodinámi-ca y, enMonza, elmotor. Siguien-do con el símil, si bien las célulastumorales presentan característi-cas comunes, para que una célulatumoral causemetástasis esnece-sario que adquiera además deter-minadas funciones, dependiendodel tejido que vaya a invadir o alque vaya a emigrar.

normalde losgenes)del individuoafectado. Hablamos entonces degenes de susceptibilidad, que, sinser los causantes de la metástasis,sí pueden facilitarlas.Aello seañadeque laexpresión

de los genes no solo puedemodi-ficarse alterandoel abecedariodesu genoma, también cambiandosu ortografía, mediante la epige-nética, que es el conjunto de mo-dificaciones reversiblesque sufreelADNy las proteínas unidas a élpara que los genes se expresen orepriman correctamente. El tu-morexplotaeste sistemaensube-neficio.En definitiva, la nueva oncolo-

gía se centra en todos estos cam-biosmolecularesque favoreceneldesarrollo tumoral. Entendiéndo-los, podremos predecir, preveniry mejorar el pronóstico del cán-cer. Conociendo las alteracionesgenéticas de cada tumor, sabre-mos cómo se comportará y dis-pondremos de tratamientos per-sonalizados con los que se obten-drá una mayor y mejor respuestacon menos efectos adversos.

mo los producidos por el tabaco.Conel tabacose inducealpulmóna sufrir mutaciones, ya que mu-chos de sus componentes alteranquímicamentealADN,aumentan-do lasprobabilidadesdequenues-trascélulasnopuedancorregir loserrores y padezcamos cáncer.El queenalgunadenuestras cé-

lulas se encuentre dañado algunode los genes de reparación delADN conlleva la posibilidad deque pueda adquirir alguna de lasmutaciones (en oncogenes o ge-nes supresores) que acompañanalprocesode transformaciónma-ligna y no sea corregida, pudien-doabocarnosapadecerun tumor.La edad también influye. Nues-

tros mecanismos celulares estánajustados para vivir unos 55 años.Graciasa lamayorhigieney lame-dicina,entreotros factores,hemosaumentado nuestra esperanza devida,pero, amedidaqueenvejece-mos, las circunstancias son másdesfavorables. Con la edad, estosmecanismosdereparaciónfuncio-nan peor y la probabilidad de pro-ducirse daños en el ADN que noserán corregidos va en aumento.