9

Guías para la estimulación de ovulaciónen cíclos de alta complejidad

Sociedad Argentina de Medicina Reproductiva 2006

Indice

IntroducciónI- Objetivos de la Estimulación de la ovu-lación en cíclos de alta complejidad

1. Lograr una respuesta ovárica suprafi-siológicaEsquemas de estimulación• Régimen de dosis fija o sostenida• Step down

2. Evitar el pico prematuro de LHAgonistas de GnRH• Protocolos largos• Protocolos cortosAntagonistas de GnRH• Protocolo de dosis múltiples• Protocolo de dosis única

3. Inducir Maduración flolicular

4. Prevenir Efectos adversos y complica-ciones

II- Protocolos más usados• Gonadotrofinas asociadas a agonistasde GnRh• Gonadotrofinas asociadas aantagGnRH

Soporte de fase lutea

III- Situaciones Especiales

1. Baja Respuesta OváricaEstrategias sugeridas• Esquemas con análogos agonistas abajas dosis y altas dosis de gonadotrofinas• Esquemas con análogos antagonistas yaltas dosis de gonadotrofinas• Esquemas con citrato de clomifeno (CC)• Esquemas con inhibidores de la aro-matasa

2. Pacientes con riesgo deHiperestimulaciónEstrategias sugeridas

IV- Cancelación de Cíclos (BajaRespuesta / Hiperes respuesta

Normativas

INTRODUCCION

Los tratamientos de fertilización asis-tida de alta complejidad han permitidoque muchas parejas en el mundo logra-ran concebir. Estas son técnicas que sehan incorporado hacia fines de la décadadel 70 y desde entonces son ampliamen-te utilizadas. Estos procedimientos cons-tan de varios pasos dentro de los cualesla estimulación de la ovulación es funda-mental. Es así que el uso de los fármacospara inducción de ovulación se ha exten-dido no sólo a mujeres anovuladoras sinoque también, con la incorporación deestas técnicas, se los ha comenzado aindicar a pacientes ovuladoras dentro delos tratamientos de fertilización asistidade alta complejidad.

El objetivo de una adecuada estimula-ción de la ovulación consiste en:

1- Obtener una respuesta suprafisiológi-ca, aumentando así el número de ovoci-tos aspirados para fertilizar y como con-secuencia, el número de embriones dis-ponibles a seleccionar para la transferen-cia, favoreciendo en definitiva, las tasasde embarazo.

2- Evitar picos espontáneos y prematurosde LH

3- Inducir a la maduración folicular

4- Disminuir las complicaciones deriva-das de estos procedimientos

A continuación se describirán la/sestrategias que se emplean habitualmen-te para el logro de los objetivos enuncia-dos y de que manera se efectúa el segui-miento de la paciente bajo estimulaciónovárica. Se considerarán por último algu-nas situaciones especiales que puedenaparecer durante este procedimiento.

I- OBJETIVOS DE LA ESTIMULACIÓNDE LA OVULACION EN CICLOS DEALTA COMPLEJIDAD

LOGRAR UNA RESPUESTA OVÁRICASUPRAFISIOLÓGICA.

1- Lograr una respuesta ovárica suprafi-siológica.

Los fármacos de elección para obteneruna respuesta ovárica suprafisiológicason las gonadotropinas. Existen variostipos de gonadotropinas que pueden uti-lizarse en diferentes dosis y por distintasvías de administración.

La dosis inicial sugerida en pacientescon reserva ovárica normal es de 225-300UI/día. En pacientes con alto riesgo dehiperestimulación ovárica se deberíacomenzar con dosis menores mientrasque en pacientes con disminución de lareserva ovárica se pueden utilizar dosisde hasta 450 UI/día.

Las gonadotropinas se pueden emple-ar en diferentes esquemas. En todos loscasos, se requiere de un monitoreo seria-do del ciclo con ecografía transvaginalpreferentemente a partir del quinto díade estimulación y con controles sucesi-vos según la respuesta ovárica. Las deter-minaciones de estradiol pueden utilizar-se como herramienta complementaria deevaluación.

Para dar comienzo a la estimulaciónde la ovulación se debe realizar tanto unaecografía transvaginal donde se observeausencia de actividad folicular como undosaje de estradiol sérico que debe ser <50 pg/ml. De esta manera confirmamos laausencia de actividad ovárica.

Esquemas de estimulación:

• Régimen de dosis fija o sostenida:- Se comienza desde la fase folicular tem-prana (día 2- 3), previa confirmación deausencia de actividad ovárica.

10

- La dosis de inicio de gonadotropinas seindica de acuerdo a las características dela paciente: el diagnóstico, la edad, lareserva ovárica, los antecedentes y lasrespuestas a las estimulaciones previas.La dosis se mantiene hasta la aplicaciónde la hCG.

• Step down: El objetivo de este protoco-lo es imitar el perfil de las concentracio-nes de FSH durante la fase proliferativatemprana y media de los ciclos naturalesdisminuyendo así el consumo de gona-dotrofinas- Se comienza en fase folicular temprana(día 2 – 3), previa confirmación deausencia de actividad ovárica.- La dosis de gonadotropina inicial sedisminuye cuando los folículos llegan aun diámetro mayor a 12 mm (estado degonadotrofino independencia).

En pacientes con hipogonadismohipogonadotrófico debe administrarsetanto FSH como LH al igual que en laspacientes normogonadotróficas con nive-les bajos de LH (< 0.5 UI/ml). Esta situa-ción se presenta luego de una profundasupresión previa con análogos agonistasde GnRH o bien luego del inicio del anta-gonista. En estos casos la dosis de 75UI/día sería suficiente para lograr unaadecuada respuesta.

2– EVITAR EL PICO PREMATURO DELH

Los protocolos de estimulación presen-tan el riesgo de luteinización prematurafolicular (elevación de los niveles de LHdurante el estímulo debido a los altosniveles de estradiol) y el de ovulaciónespontánea. La introducción, a fines de ladécada de los 80, de los análogos agonistasde GnRH y más recientemente de los aná-logos antagonistas de GnRH ha permitidoreducir al mínimo dicho riesgo y mejorarla calidad de los ciclos estimulados.

Existen distintos tipos de agonistas yantagonistas:A. Agonistas de GnRH

• Acetato de Leuprolide• Buserelina• Nafarelina• Triptorelina

B. Antagonistas de GnRH• Ganirelix• Cetrorelix

A. Agonistas de GnRH:Son de uso habitual en protocolos dehiperestimulación ovárica controlada.Su mecanismo de acción consta de dosetapas :- En la primer etapa se observa un efectoagonista, debido a que su unión a losreceptores hipofisarios induce una libe-ración de gonadotropinas que deplecionael pool hipofisario de estas hormonas(efecto flare – up )- Al cabo de una semana, se observa unefecto supresor, debido al estado dedown regulation que ejerce sobre losreceptores hipofisarios, creando un esta-do hipogonadotrófico y evitando de estaforma un pico espontáneo de LH.

Con el uso de esta droga se logra unamayor sincronización del crecimiento dela masa folicular.

Existen diferentes protocolos de usode agonistas de GnRH, que varían deacuerdo al momento de iniciación conrespecto al ciclo menstrual, aprovechan-do o no el efecto agonista.

1- Protocolos largos. Pueden ser de ini-cio en fase folicular o lútea del ciclo pre-vio al del estímulo. El más utilizado es elde inicio en fase lútea del ciclo previo(día 21 del ciclo ó día +7). A partir de los10 días de uso se evalúa la supresiónovárica por medio de ecografía (ausenciade quistes foliculares residuales) y dosa-je de estradiol (< 50 pg./ml.). Una vez

11

Normativas

confirmada dicha supresión, se puededisminuir la dosis del análogo a la mitady comenzar con la aplicación de lasgonadotropinas de acuerdo al protocoloelegido hasta alcanzar los criterios deadministración de la hCG.

2- Protocolos cortos: Comienzan en lafase folicular del ciclo de la estimulaciónLlamados también de “flare up”, comien-zan con el análogo desde la fase foliculartemprana en dosis diaria de 0.75mg deacetato de leuprolide. De esta manera seaprovecha el efecto agonista de la droga,ya que a la hipersecreción hipofisaria ini-cial de gonadotropinas endógenas queprovoca, se suma la estimulación congonadotropinas para el aumentar elreclutamiento folicular. La aplicación delanálogo agonista continúa hasta el día deaplicación de hCG.

Estos protocolos suelen elegirse enpacientes con baja reserva ovárica cono-cida, ya que al efecto recién descripto, sesuma la ausencia de una supresión hipo-fisaria prolongada. Estos protocolos seasocian a un efecto liberador inicial deambas gonadotropinas; se postula que losniveles elevados de de LH durante laestimulación actuarían en forma deleté-rea sobre la calidad ovocitaria.

Se ha evaluado la utilización de dosismenores de acetato de leuprolide, proto-colo conocido como microflare (80microgramos/día), con el objeto de redu-cir la liberación inicial deletérea de LH.Su uso ha sido más frecuente en pacien-tes bajas respondedoras cuando no esta-ban disponibles los antagonistas deGnRH.

- Protocolo ultracorto: Es una extensióndel anterior cuyo objetivo es utilizar elefecto agonista y disminuir al máximo lasupresión hipofisaria. El análogo agonis-ta se administra solamente durante 3 díasjunto con las gonadotropinas.

B-Antagonistas de GnRhSon antagonistas competitivos del

receptor de GnRH (ocupan el receptor perono desencadenan respuesta) por lo queproducen una inmediata inhibición de lasecreción hipofisaria de gonadotrofinas,sin producir el efecto de “flare up” de losagonistas y su acción puede revertirse porla administración de un análogo de GnRhSe puede utilizar en dos formas: • Protocolo de dosis múltiples• Protocolo de dosis única

1. Protocolo de dosis múltiples: La dosisterapéutica mínima ha sido fijada en 0.25mg./día. La vía de aplicación es subcutá-nea. Según el modo en que se inicie suadministración, se clasifica en rígido(siempre se inicia en día 5- 6 de la estimu-lación) o flexible. En este último caso, suaplicación comienza cuando se alcanzaalguno de los siguientes criterios:- presencia de folículos ≥ 14 mm- los niveles de estradiol sérico de almenos 150 pg/ml durante 48 horas debenconsiderarse como un posible estímulopara la elevación de la LH y se sugieretenerlos en cuenta como criterio alterna-tivo para la indicación del antagonista.Un seguimiento de las concentracionesde LH séricas podrían utilizarse comoherramienta adicional en casos dudosos. En cualquiera de los dos casos, la admi-nistración del antagonista se realiza hasta24 horas previas a la aplicación de hCG.

2. Protocolo de dosis única: Se administrauna dosis única de 3 mg una vez alcanza-dos los criterios de aplicación, y se repitesi se prolonga la estimulación por más detres días luego de administrado.

3 INDUCIR A LA MADURACIÓN FOLI-CULAR

- Aplicación de la GonadotrofinaCoriónica Humana: El momento de laaplicación de la hCG, 10.000 UI (de hCG

12

urinaria, IM o SC) o 250 ugr (de hCGrecombinante, por vía SC), se decidiráfrente a la observación ecográfica de por lomenos 2 folículos mayores ó iguales a 18mm con un nivel de estradiol equivalentea 150 a 250 pg/ml por folículo maduro. Laaplicación será programada 34-36 horasantes de la aspiración folicular

4- PREVENIR EFECTOS ADVERSOS YCOMPLICACIONES

• Síndrome de hiperestimulación ovári-ca (adecuar el esquema de estimulación alas variables ya mencionadas: edad,reserva ovárica y condición clínica de lapaciente, bajo un estricto monitoreo delciclo • Embarazo múltiple (control del núme-ro de embriones a transferir)• Reacción alérgica a componentes con-taminantes de la orina(urinarias)

II- PROTOCOLOS MÁS USADOS

A pesar de que existen numerosos pro-tocolos, los más utilizados en alta comple-jidad por su efectividad, son los siguientes:

Gonadotrofinas asociadas a agonistas deGnRh• Se pueden utilizar anticonceptivos ora-les o progestágenos desde el ciclo previoa la estimulación, para una mejor sincro-nización y evitar el rescate del cuerpolúteo previo; o bien luego de un monito-reo ovulatorio para determinar dia + 7(post ovulación)• El protocolo más frecuentemente utili-zado con aGnRH es el “largo lúteo”,comenzando con 0.5 mg/ día por vía sub-cutánea• La administración de gonadotropinasse inicia luego de verificar supresiónovárica en dosis iniciales de acuerdo aparámetros de reserva ovárica y edad. • En el día 7 (5° día de estimulación) se

realiza el primer monitoreo del ciclo. Deacuerdo a estos resultados se determinala continuidad de la misma dosis o biensu reducción evaluados los criterios degonadotrofino independencia folicular.El esquema más frecuentemente utiliza-do es el de step down.• La administración de hCG se indicacon folículos > a 18 mm.

Gonadotrofinas asociadas a antagonis-tas de GnRH

En los protocolos que utilizan antago-nistas de GnRh, los pasos son similares alos descriptos para agonistas. Las gona-dotrofinas deben iniciarse el segundo ótercer día del ciclo menstrual. El comien-zo de los antagonistas se determina deacuerdo al tamaño folicular y niveles deestradiol que surgen de las diferentes eta-pas del monitoreo ovulatorio. El esque-ma de uso de gonadotropinas es el dedosis fija. Se puede considerar agregarLH 75/día conjuntamente con el antago-nista.

Soporte de fase lúteaSi bien la faselútea está fuera del perio-do de estimulación, también debe serconsiderado su tratamiento. La supresiónde la hipófisis luego del uso de agonistasde GnRH – que se observa aún hasta dossemanas luego de suspendidos-, y la des-trucción de los folículos/cuerpos lúteosen la punción ovocitaria obligan a reali-zar el soporte de fase lútea con progeste-rona.Las distintas opciones son:

Progesterona oleosa intramuscularProgesterona micronizada oralProgesterona micronizada intravaginalProgesterona en gel de uso intravaginalGonadotrofina coriónica humanaSi bien los resultados son similares

con las distintas opciones, se prefiere lavía vaginal debido a la mejor tolerancia.La administración de progesterona debeiniciarse el día de la punción ovocitaria

13

Normativas

III - SITUACIONES ESPECIALES

1. BAJA RESPUESTA OVÁRICA

Las pacientes con baja respuesta ová-rica (o pobres respondedoras) constitu-yen un verdadero desafío para los trata-mientos de reproducción asistida.Existen múltiples definiciones acerca delo que constituye una baja respuesta yaún no hay consenso sobre su definición.La mayoría de los autores están de acuer-do que menos de tres folículos el día dela administración de HCG, niveles bajosde estradiol o una recuperación menor atres ovocitos constituye baja respuesta.

Se han propuesto numerosos protoco-los y estrategias para favorecer la res-puesta folicular de estas pacientes, peroninguno de ellos ha demostrado benefi-cios absolutos.Los principales objetivos terapéuticoscon estas pacientes consisten en: • Aumentar el reclutamiento folicular• Evitar escapes foliculares tempranos odominancia folicular • Inhibir los picos prematuros de LH

Los recursos habitualmente descriptosson:• Dosis altas de gonadotropinas• Elección de FSH recombinante• Uso de aGnRh desde la fase foliculartemprana junto con las gonadotrofinas.• Protocolos de microdosis de aGnRh enfase folicular.• Uso electivo de antagonistas• Ciclos naturales. • Uso de citrato de clomifeno sólo o aso-ciado a bajas dosis de GND.• Inhibidores de aromatasa

Estrategias sugeridasEsquemas con análogos agonistas y altasdosis de gonadotropinas/Esquemas conantagonistas y altas dosis de gonadotro-pinas

Los esquemas de estimulación sonexactamente iguales a los descriptos pre-viamente, pero se utilizan dosis superio-res a la habituales, de hasta 450 UI degonadotrofinas

Esquemas con citrato de clomifeno (CC):No es una droga de elección en alta com-plejidad

Se ha descripto en los últimos años suutilización en algunos ciclos - solo o aso-ciado a bajas dosis de GND- para bajas res-pondedoras, habiéndose logrado tasas deembarazo de hasta 7 %. En los protocolosque combinan CC con GND, se utilizanmenores cantidades de gonadotrofinas. Seindica comenzar con CC 100mg./día desdedia 2 o3 del ciclo durante 5 días. La admi-nistración de las gonadotrofinas (HMG oFSHr entre 150 y 225 UI) puede iniciarseal suspender el CC o bien, comenzar losdos últimos días de su administración(overlapping). Al igual que en los esque-mas previamente descriptos, se realiza elmonitoreo periódico hasta alcanzar los cri-terios de HCG. Puede utilizarse tambiénantagonistas de GnRh.

Esquemas con inhibidores de la aroma-tasa:

La aromatasa es una enzima que seencuentra en múltiples tejidos y catalizala aromatización de los andrógenos, con-virtiéndolos en estrógenos. Los inhibido-res de la aromatasa utilizados en repro-ducción son inhibidores selectivos yreversibles de la aromatasa ubicada en elfolículo, en las células de la granulosa.Al bloquear la reacción de la aromatasa,baja el estradiol circulante, y se libera ala hipófisis del feed back negativo. Estoconduce a un aumento de la liberaciónde FSH. Los preparados utilizados son enreproducción son los de 3° generación:

14

Letrozole (Femara®), Anastrazol(Arimidex®) y Exemestrane (Aromasin®)

Se postula que el aumento de andróge-nos (por bloqueo de la enzima aromatasa)producido en los folículos podría aumen-tar la respuesta de los mismos a la estimu-lación al inducir la síntesis de receptorespara FSH. Por este motivo se propone suutilización en pacientes bajas respondedo-ras, para procedimientos de FIV, a unadosis de 2.5 a 5 mg/dia, asociado a FSHy/o HMG y antagonistas de GnRH.

2. ALTA RESPUESTA A LA ESTIMULA-CION

Las pacientes que presentan una altarespuesta al estímulo utilizado merecenespecial atención no solamente por losresultados que se describen para estegrupo sino también por los riesgos inhe-rentes a dicha respuesta.

En este grupo de pacientes, difícil dedefinir (nivel de estradiol en el día dehCG, número de ovocitos recuperados),se ha descripto menor tasa de embarazo,menor tasa de implantación y un mayorriesgo de síndrome de hiperestimulaciónovárica. Se han implicado a los altosniveles de estradiol y a una posiblemenor calidad ovocitaria como responsa-bles de los menores resultados postula-dos en este grupo.

Es de suma importancia identificar aestas pacientes con anterioridad al iniciode la estimulación para adecuar el esque-ma a utilizar.

Se describen como factores de riesgopara alta respuesta a la estimulación a:edad (mujeres jóvenes), peso (mujeresdelgadas); alta reserva ovárica, coexisten-cia de endocrinopatías (síndrome de ova-rios poliquísticos, hiperprolactinemia).Como estrategias sugeridas para estimulara este grupo de pacientes se describen:• Estimulación con bajas dosis de gona-dotrofinas• Esquema step-up a bajas dosis• Uso de agonistas en fase lútea a altasdosis

• Uso de antagonista GnRH • Inducción de la maduración folicularcon GnRHa en lugar de hCG ( en cicloscon uso de antagonista ).• Aspiración de todos los folículos

En los casos de síndrome de ovariopoliquístico, a las estrategias anterior-mente mencionadas, se agregan reco-mendaciones sobre dieta, ejercicio, usode insulinosensibilizadores (en caso deinsulinoresistencia) y la consideraciónde disminuir los niveles elevados de LHen fase folicular (si los hubiera ).

Esquema step-upSu uso se basa en el concepto del

“umbral de FSH”: la estimulación se ini-cia con dosis bajas de gonadotrofinas y semonitoriza regularmente la respuestaovárica. La dosis se va aumentando enforma sistemática hasta alcanzar el niveladecuado para lograr respuesta deseada.La dosis alcanzada se mantiene hasta eldía de aplicación de hCG.

IV-CANCELACION DE CICLOS: (O BAJARESPUESTA/ HIPER RESPUESTA)

En algunas oportunidades, los ciclosdeben ser cancelados debido a una res-puesta excesiva – por el riesgo de hipe-restimulación ovárica– o debido a unabaja respuesta, por los pobres resultadosque se asocian a esta situaciónCriterios de cancelación• Número mayor a 25 folículos ≥ 14mm.El día de aplicación de hCG.• Estradiol ≥ 5000 pg/ml el día de aplica-ción de hCG.• Falta de respuesta a la estimulaciónfolicular.

En los casos de respuesta exagerada sepodrán considerar medidas de rescate: - Coasting- Descarga del pico de LH mediante el

15

Normativas

uso de agonistas en ciclos manejados conantagonistas - Aplicar hCG, aspiración de ovocitos ycriopreservación de embriones dilatandola transferencia para un futuro ciclo- Cancelar aplicación de hCG

Bibliografía

1. Daya S, Gunby J. Recombinant versusurinary follicle stimulating hormona forovarian stimulation in assisted reproduc-tion cycles Cochrane Review). TheCochrane database of Systematic Reviews2000, Issue 3 Art. No.: CD002810.2. Albuquerque L.E, Saconato H., MacielM.C. Depot versus daily administrationof gonadotrophin releasing hormone ago-nist protocols for piyuitary desensitiza-tion in assisted reproduction cycles(Cochrane Review). In: Cochrane Library,Issue 1, 2006. Oxford: Update Software.

3. Van Rijkom J.E.F.Zwart, Broekmans F.J,Leufkens H.G.M. From HMG through puri-fied urinary FSH preparations to recombi-nant FSH: a substitution study. HumanReproduction, 2002,Vol 17:857-865.4. Daya Salim, M.B. Methodologic pit-falls in assessing the efficacy of recombi-nant follicle stimulating hormone versushuman menopausal gonadotrophin inassisted reproduction. Fertility bandSterility, Nov 2003; vol 5:1100-1104.5. Rosenwaks Z, Levy D.P., Navarro J.M,Schattman G.L., Davis OK., The role ofLH in ovarian stimulation. HumanReproduction, 2000,Vol 15:2258-2265.6. Filicori M., Cognini G., Samara A.,Melappioni S. et al. The use of LH acti-vity to drive folliculogenesis: exploringuncharted territories in ovulation induc-tion. Human Reproduction, 2002,Vol8:543-557.

16