Universidad de Chile Facultad de Ciencias Qumicas y Farmacuticas Depto. de Ciencias y Tecnologa Farmacuticas

GUA DE TRABAJOS PRCTICOS TECNOLOGA FARMACUTICA 2004

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Tecnologa Farmacutica Trabajos Prcticos

MODULO I

Contenido: Polvos Mezclado Comprimidos Grageas Cpsulas Test de Disolucin

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POLVOS Objetivos. 1.Identificar propiedades reolgicas que pueden estudiarse en un sistema multiparticulado y su importancia en la caracterizacin de ste. Analizar la influencia que pueden tener diferentes propiedades reolgicas en el mezclado de un sistema de polvos. Destacar en forma prctica la importancia de obtener una mezcla homognea de polvos como una de las etapas fundamentales en la obtencin de formas farmacuticas slidas. Conocer, realizando un anlisis crtico, los factores que influyen en el proceso de mezclado. Determinar el tiempo ptimo de mezclado, en diferentes sistemas multiparticulados mediante algunos parmetros estadsticos apropiados.

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POLVOS Constituyen la forma de presentacin ms frecuente de la mayora de los p.a. y excipientes de uso farmacutico. Son un estado de divisin, que puede ser crtico tanto en la definicin de los procesos de produccin como en las propiedades de las formas farmacuticas terminadas. Se usan en la manufactura de tabletas, de cpsulas, de suspensiones, etc., y pueden tambin constituir una forma farmacutica en s. Pueden clasificarse en simples y compuestos. Los estudios del comportamiento y de las propiedades de estos slidos finamente divididos son de considerable importancia en tecnologa farmacutica. Caractersticas como pureza, forma y tamao de partculas, rea superficial, solubilidad, propiedades cristalinas y polimorfismo, estabilidad, flujo, higroscopicidad, flotabilidad, compresibilidad, propiedades organolpticas son de gran utilidad para predecir cual ser la influencia que tendrn en la forma farmacutica. Una de las propiedades que puede medirse con mayor rapidez es la densidad de los sistemas multiparticulados. Pueden distinguirse varios tipos que es conveniente estudiar. Densidad de polvos: En un polvo podemos considerar 3 tipos de densidad, ya que por su estructura existen poros internos y espacios capilares: 1) Densidad verdadera: Considera la densidad real del polvo, excluyendo los espacios vacos y los poros mayores que las dimensiones atmicas o moleculares en las estructuras cristalinas. Esta densidad se determina mediante el desplazamiento de gases (He) o lquidos a travs del material. 2) Densidad granulada: Es la densidad obtenida al considerar el polvo ms los espacios menores a 10 micrones. Esta se determina mediante el desplazamiento de Hg el cual no penetra los poros internos de las partculas. 3) Densidad "bulk" o aparente: Corresponde al volumen ocupado por un peso determinado de polvos, incluye todos los espacios vacos ubicados entre las partculas del polvo. 4) Densidad de consolidacin: Corresponde al volumen ocupado por un peso determinado de polvos cuando se han eliminado los especios ubicados entre las partculas del polvo. Porosidad: El concepto de porosidad (E) de un polvo corresponde a la razn entre el volumen de los espacios vacos (v) y el volumen aparente del mismo: Propiedades de flujo de los polvos. La capacidad que tienen los polvos para escurrir depende de la resistencia que opone el polvo al movimiento diferencial entre las partculas (friccin interparticular). Existen algunos ndices que permiten evaluar estas propiedades, uno de ellos es el ngulo de reposo: Angulo de Reposo: Este ngulo (alfa) es una manifestacin de la friccin entre las partculas y 4

de la resistencia al movimiento. Se ha definido como aquel que corresponde al ngulo mximo formado entre la superficie de un cono del polvo y el plano horizontal. El ngulo de reposo es funcin de la forma y rugosidad de la superficie de las partculas; por ej. las partculas esfricas de superficie lisa tienen las mejores propiedades de flujo. Velocidad de flujo: Indica la fluidez de un polvo, en trminos de tiempo. Se determina el tiempo que demora en escurrir una cantidad determinada de polvo a travs de un embudo especial. El sistema utilizado para medirla, es el mismo que el usado para medir el ngulo de reposo. Polvos Compuestos Los polvos compuestos estn constituidos por mezclas de polvos simples de igual tenuidad, es decir, del mismo grado de divisin. Esta es la forma en la que con mayor frecuencia se trabaja con polvos en tecnologa farmacutica. Se obtiene mediante el mezclado de polvos simples. Si los principios activos a mezclar son diferentes en tamao de partculas, deber previamente al mezclado realizarse la pulverizacin y la tamizacin de ellos. Es importante que estos polvos sean homogneos para lograr una buena dosificacin. Los polvos compuestos pueden formar parte de una formulacin que de origen a comprimidos, granulados, grageas, etc., o bien ser envasados directamente en obleas, papelillos, cpsulas duras, etc. Polvos valorados: Son aquellos que deben poseer cierta cantidad de sustancias activas (alcaloides, glucsidos, etc). En las Farmacopeas se especifica el mtodo de valoracin y el diluyente apropiado para alcanzar la concentracin requerida (generalmente se ocupa almidn o lactosa).

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MEZCLADO Una de las etapas importantes en la manufactura de formas farmacuticas slidas lo constituye el proceso de mezclado de los polvos. Cuando se realiza en pequea escala, se lleva a cabo empleando el mortero. A nivel industrial en cambio, este proceso requiere la utilizacin de mezcladores especiales (por ej: en V. cbico, bicnico, etc.). El objetivo de este proceso es obtener una mezcla de polvos en la cual el principio activo se encuentre uniformemente repartido, de modo de asegurar su correcta dosificacin en la forma farmacutica que se elaborar posteriormente. Este requisito cobra mayor importancia, para aquellos medicamentos que son farmacolgicamente muy activos como por ejemplo digoxina, tranquilizantes menores, etc., los cuales se encuentran en muy pequea proporcin en relacin con los excipientes dentro de la forma farmacutica. Al mezclar polvos pueden encontrarse las siguientes situaciones: 1) Adicin de polvos a polvos de iguales o distintas densidades o cantidades. 2) Adicin de drogas muy activas o colorantes a polvos (ej. polvos diluidos o triturados). 3) Adicin de lquidos (ej. tinturas, esencias, etc.) a polvos. Ej oleosacaruros. Tcnicas de Mezclado. 1. Mezcla de polvos en distintas cantidades o densidades. Para proceder al mezclado, los distintos constituyentes del polvo compuesto deben previamente ser pasados por el mismo tamiz, luego se mezclan en orden a sus cantidades relativas, es decir, poniendo en el mortero aquella sustancia que se encuentra en menor cantidad y agregando sobre ella, en pequeas porciones, la sustancia siguiente (homogeneizando cada vez) hasta terminar con la de mayor cantidad. Para mezclar polvos con diferentes densidades, se aconseja poner primero en el mortero aquel que tenga ms baja esa constante. Cuando se quieren mezclar polvos que reaccionan en contacto con la humedad, deben desecarse cada uno en forma independiente y realizar la mezcla en un ambiente con bajo grado de humedad. A veces sucede que al mezclar ciertos polvos (por ej. alcanfor-mentol, cloral-sulfonal, cloral-antipirina, etc.) se forman mezclas eutcticas de bajo punto de fusin, lo que origina la licuacin de la mezcla. En estos casos es preciso utilizar un absorbente adecuado, con el cual se diluye cada componente en forma separada, para mezclarlas despus. 2. Mezcla de polvos con drogas muy activas o colorantes: Polvos diludos o triturados. Se entiende por trituraciones, polvos muy finos obtenidos al diluir sustancias muy activas en lactosa, en un porcentaje fijo del 1% 10%. El objetivo es poder manipular con gran exactitud sustancias de gran actividad (digitalina, etc.); estos polvos diluidos son mucho ms fciles de manipular, es decir, se pueden pesar y mezclar con mayor comodidad que en su estado de pureza. La homogeneidad de la mezcla se asegura al agregar un colorante en pequea cantidad, generalmente carmn, el que se mezcla con el p.a.. A esta mezcla se agrega lactosa u 6

otro polvo inerte en pequeas proporciones. Cuando la mezcla est perfectamente homognea en color y no se aprecian puntos rojos del colorante, se puede considerar que el principio activo se ha distribuido en el total del polvo. 3. Mezcla de polvos y lquidos. Si en la frmula de un polvo compuesto existe algn lquido como una esencia o tintura, sta deber adsorberse en la mezcla pulverulenta o previamente en una sustancia "ad hoc" (ej: caoln, fosfato triclcico, etc.). En la prctica galnica, esto se efecta agregando el lquido en el mortero vaco y secando luego poco a poco ste con pequeas porciones de polvo simple o polvo compuesto cuya mezcla a sido efectuada previamente. Si es necesaria la adicin de algn colorante, la tcnica a seguir es prcticamente la misma que para el agregado de un lquido. Los oleosacaruros son mezclas pulverizadas con productos o preparados lquidos (ej: soluciones, tinturas, esencias). Actualmente no se emplean; en cambio, se utilizan con frecuencia los sacaruros correctivos, formados por mezclas de azcar en polvo con una esencia, en una concentracin del 2% y que se emplean como edulcorantes y aromatizantes. Eficiencia del Mezclado. En la industria farmacutica, la homogeneizacin de los polvos, se realiza en mezcladores mecnicos. En estos aparatos no es necesario aplicar las tcnicas descritas anteriormente, salvo que uno de los componentes est en muy pequea cantidad y exista necesidad de diluirlo. Cuando el mezclado no es uniforme, pueden generarse dos tipos de problemas: a). Formas farmacuticas con exceso de p.a.(efectos txicos). b). Formas farmacuticas con menor o ausencia total de p. a.. Factores que influyen en la homogeneidad de una mezcla de polvos. La efectividad del proceso depende de numerosos factores entre los cuales pueden mencionarse: naturaleza de los polvos a ser mezclados, el tipo de mezclador, nmero de rotaciones y otros factores que pueden definirse por relaciones matemticas. En general pueden ser clasificados en dos grandes grupos: 1. Factores dependientes de los polvos a mezclar: 1.1. Naturaleza qumica de los componentes: La estabilidad de una mezcla de polvos puede verse afectada en funcin de las caractersticas qumicas de ellos, por ej. un cido con una base, un azcar en presencia de una amina que al reaccionar originan una base de Schiff, etc. 1.2 Forma y tamao de las partculas: La forma esfrica y la superficie lisa son propiedades ideales para obtener una mezcla homognea de polvos. Esto no significa que no puedan obtenerse buenas mezclas si no se cumplen estos requisitos, sino que deben modificarse las condiciones de mezclado para poder lograrlo, por ejemplo tiempo y velocidad del proceso. Cuando la superficie es rugosa, la fluidez de los polvos disminuye debido a que se producen los llamados "anclajes" entre las 7

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partculas. Las partculas de mayor tamao (entre 250-2.000 m) tienden a fluir mejor que las partculas ms pequeas (75-100 m) por lo cual este factor debe ser siempre considerado. Densidad relativa de los polvos: Si las densidades de los polvos son muy diferentes, pasado cierto tiempo, se produce en forma marcada la deshomogeneizacin de ellos.

2. Factores dependientes del Mezclador: 2.1. Carga del mezclador: Existe una cantidad ptima para que se pueda obtener un mezclado homogneo de polvos. Una cantidad pequea no es adecuada ya que impide que las partculas puedan moverse y mezclarse entre s. Se recomienda no ocupar ms de los dos tercios de la capacidad del mezclador. 2.2. Tipo de mezclador: Cada mezclador posee caractersticas propias, las que deben estudiarse para poder obtener un buen mezclado. Factores como geometra y diseo del mezclador, potencia del motor, nmero de sitios muertos, facilidad de limpieza, etc., deben tenerse en cuenta para optimizar el proceso de mezclado. 2.3. Velocidad de rotacin: Se ha podido establecer que existe una velocidad ptima en mezcladores de uso corriente que flucta entre 30 y 100 rpm. Grado de Mezclado. Para cuantificar el grado de mezclado, se recurre al empleo de expresiones estadsticas como: varianza, coeficiente de variacin y desviacin standard. Con ellos es posible elaborar grficos del estadstico respectivo versus tiempo de mezclado. De ese grfico se puede obtener el denominado "tiempo ptimo de mezclado", que corresponde al tiempo en el cual se alcanza la completa homogeneidad de la mezcla. DILUCIN DE POLVOS: Durante la prctica farmacutica es muy frecuente trabajar con principios activos muy potentes que requieren una manipulacin adecuada cuando se deben formular preparados destinados a administrarse a pacientes especiales como reciennacidos. Cuando la cantidad de principio activo necesaria requiere de un grado de precisin en la pesada superior a la capacidad de las balanzas disponibles, entonces el farmacutico debe usar el mtodo de las alcuotas para la preparacin del producto. El procedimiento usado puede resumirse en los siguientes pasos: 1. Pesar una cantidad del principio activo deseado dentro del grado de confiabilidad proporcionado por la balanza. 2. Pesar una cantidad compatible de un polvo inerte para diluir y aadir sobre el p.a. mezclando para obtener una mezcla homognea. (Para alicuotas slidas la lactosa es el principal diluyente utilizado por sus caractersticas fsicas. 3. Pesar o medir una alicouta o parte de la mezcla que contenga la cantidad exacta deseada. 8

Trabajo Prctico de Tecnologa de Polvos I. Eficiencia de Mezclado. Se determinar el tiempo ptimo de mezclado en mezclador en V, utilizando los siguientes componentes: Lactosa 700 g /almidn 300 g ms AS al 1%. Modo de trabajo: 1. Tamizar cada una de las materias primas por tamiz N16. 2. Disponer las cantidades apropiadas en el mezclador y hacerlo funcionar. Tomar muestras a los tiempos indicados por los asistentes (5, 10, 15, 20, 25, 30 minutos). 3. Por cada tiempo de muestreo se toman cuatro muestras de aproximadamente 200 mg cada una (una punta de esptula). Importante!!! Las muestras deben tomarse al menos de cuatro posiciones diferentes del mezclador (superficie, fondo, ngulos). 4. La cuantificacin del AS se realiza mediante la formacin de un complejo coloreado al reaccionar con una sal frrica (FeCl3 T.S. USP XXII al 9%). El %T se lee en un Spectronic 20 a una longitud de onda de 525 nm. 5. Preparar una curva de calibracin para valorar el AS de la siguiente forma: Solucin madre: 250 mg AS/250 mL, de ella tomar las siguientes alcuotas 2, 3, 4 y 5 mL, agregar a cada una 8 gotas de FeCl3 y enrasar a 100 mL con agua destilada. 6. Para valorar las muestras se pesan 200 mg de cada una y se transfieren a un matraz de 100 mL, se agregan 8 gotas de FeCl3 y se enrasa con agua destilada. Leer cada muestra contra la curva de calibracin, a los tiempos antes sealados. La eficiencia del mezclador debe compararse con la eficiencia obtenida utilizando una bolsa plstica. 7. Mezclar en bolsa plstica por 5 minutos 100 g del mismo sistema de polvos elegido en la experiencia anterior y tomar 4 muestras desde diferentes lugares. 8. Procesarlas de la misma forma que en 6. y determinar la concentracin de AS. Una vez finalizado su trabajo guarde la mezcla de polvos seleccionada en el punto I, ya que esta ser utilizada en el trabajo prctico de "Ncleos para grageado". II. Caracterizacin de Polvos. Se estudiarn algunas propiedades reolgicas del sistema de polvos obtenido en el punto 7 de la actividad N I. Modo de trabajo: 1. Determinacin de la densidad Bulk: En una probeta de 100 mL, poner 50 g de la sustancia problema y medir el volumen que ocupa. Dividir el peso de la muestra por el volumen medido en la probeta. 2. Determinacin de la densidad de consolidacin: Se golpea la probeta (use el mismo sistema de la prueba anterior) sobre una superficie plana y dura, desde una altura de 2,5 cm y con intervalos de 2 segundos, hasta obtener un volumen constante. Divida el peso de la muestra por el volumen medido en la probeta. 9

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Determinacin del ngulo de reposo: Se obtiene haciendo pasar 30 g de la muestra en estudio a travs de un embudo. El vstago debe tener una longitud de 20 mm y un dimetro de 6 mm. La altura del embudo debe regularse de tal modo que el extremo inferior del vstago quede a 0,5 cm del extremo superior del cono formado por el polvo. Someter el embudo a vibracin constante, dejando escurrir el polvo sobre una superficie plana. Una vez que toda la muestra haya escurrido, medir la altura mxima (h) del cono formado por el polvo y el dimetro que este form en la superficie donde se realiz la prueba. El ngulo de reposo corresponde al ngulo formado entre la superficie del cono y el plano horizontal (). = ngulo de reposo h = altura del cono r = radio del cono Determinacin de la velocidad de flujo: Se mide el tiempo que demora en escurrir el polvo a travs del embudo. El resultado se expresa en g/seg. Forma y tamao de las partculas: Se determinan preparando una suspensin al 1% en vaselina lquida, luego se pone una gota en un portaobjeto y se observa al microscopio. = arctg (h/r)

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III Dilucin de Polvos A partir de la mezcla de polvos prepare las siguientes diluciones y dispngala en papelillos. 1. Dilucin con lactosa para las siguientes posologas: 1.1. 0,1 mg AS 1.2. 0,01 mg AS 1.3. 0,05 mg AS Considere una administracin cuatro veces al da durante 20 dias La dilucin debe realizarse en un mortero utilizando el mtodo de la dilucin geomtrica. Si es necesario puede incorporar un colorante para ayudarle a visualizar si el mezclado ha sido efectivo.

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Informe: En cuanto a la eficiencia de mezclado. Curva de calibracin AS. Valores calculados para: - concentracin promedio de las muestras para cada tiempo - desviacin estndar - coeficiente de variacin (c.v.) Grfico c.v. de las concentraciones versus tiempo de mezclado. Comparar resultados de mezcla en bolsa de plstico con los del mezclador en V. Relacin entre las propiedades reolgicas y el tiempo ptimo de mezclado encontrado. Discusin y conclusiones. En cuanto a caracterizacin de polvos. Valores de las propiedades reolgicas medidas. -densidad Bulk. -densidad de consolidacin. -ngulo de reposo. -velocidad de flujo. -ndice de compresibilidad Comentario sobre las caractersticas reolgicas obtenidas. En cuanto a la dilucin de polvos. Cantidad de lactosa utilizada en las diluciones Tiempo utilizado para la preparacin Peso al que ajust los papelillos. Nmero de papelillos preparados Comentario sobre la dilucin realizada

COMPRIMIDOS

Objetivos 1.2.Conocer las diferentes materias primas empleadas en la fabricacin de comprimidos y su funcin especfica dentro de la formulacin. Manejar y conocer las caractersticas de los granulados. Determinar su importancia como producto intermedio en la fabricacin de comprimidos. 11

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Aprender a fabricar comprimidos por diferentes mtodos: va hmeda, va seca y doble compresin. Conocer el funcionamiento de diferentes tipos de mquinas tableteadoras: rotatorias o excntricas y la forma de calibrarlas. Conocer tanto los controles en proceso como los finales usados en la fabricacin de comprimidos y su importancia en la calidad del producto final. Discriminar sobre el uso de los mtodos de fabricacin de comprimidos en relacin a las caractersticas de los principios activos. Optimizar formulaciones ya existentes incorporando nuevas materias primas o cambiando el procedimiento de fabricacin.

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COMPRIMIDOS Se definen como formas farmacuticas slidas, de forma discodea o lenticular, de sustancias medicamentosas solas o mezcladas con otras sustancias que facilitan su preparacin, conservacin y/o empleo. En la actualidad, son la forma de administracin de medicamentos ms utilizada, generalmente se considera la administracin oral de ellos; sin embargo, existen diversos tipos de comprimidos como: sublinguales, pellets, vaginales, solubles, masticables, dispersables, antispticos, etc. Estos se preparan por los mismos mtodos que los comprimidos de uso oral. 1.2.3.4.5.6.7.Las ventajas que ofrecen los comprimidos son numerosas: Pueden llevar una gran dosis de medicamento en un pequeo volumen. Permiten enmascarar el sabor de los medicamentos. Se obtiene una dosificacin uniforme del principio activo. El principio activo es ms estable bajo esta forma que en solucin. Bajo costo de fabricacin industrial. Se pueden administrar medicamentos insolubles en agua. Se puede recubrir fcilmente el principio activo para facilitar la administracin o con un fin teraputico local (recubrimiento entrico).

Un cierto nmero de sustancias cristalinas pueden comprimirse directamente con excelentes resultados; sin embargo, la mayora de los p.a. resisten esta comprensin directa y no es posible obtener comprimidos satisfactorios. Para que estas sustancias puedan dar origen a comprimidos, deben cumplir con tres requisitos: a) Deslizarse o fluir con facilidad (Fluidez). b) Tener propiedades aglutinantes o cohesivas (Compresibilidad). c) No adherirse a los punzones o matrices. Las dos primeras condiciones se cumplen si el material se convierte primero en grnulos. La tercera condicin se satisface agregando sustancias llamadas lubricantes. La granulacin de las sustancias a comprimir puede obtenerse por dos mtodos: va hmeda y va seca. Adems, es necesario agregar sustancias que faciliten la compresin o que aseguren la liberacin posterior del p.a. desde el comprimido; stas sustancias son llamadas coadyuvantes y pueden clasificarse en 5 tipos segn la funcin que desempean: 1.Diluyentes: Se incorporan cuando el p.a. est en pequea cantidad en la formulacin y su volumen no alcanza a formar un comprimido de forma satisfactoria. Estn destinados a darle volumen al comprimido. Entre los diluyentes ms utilizados tenemos: el almidn de maz y de arroz, sacarosa, lactosa, glucosa, manitol, etc. Absorbentes: La introduccin de estos excipientes en la formulacin de un comprimido es indispensable cuando se deben incorporar sustancias lquidas o pastosas, como: esencias, extractos (fluidos, blandos), tinturas. etc., cuando se forman mezclas eutcticas o cuando los p.a. tienden a absorber humedad. Entre los productos absorbentes ms empleados en la manufactura de comprimidos tenemos el carbonato 13

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de magnesio, fosfato triclcico, talco, caoln, almidn, etc. Aglutinantes: Son sustancias que sirven para que la mezcla conserve su forma granular y a la vez proporcionarle la dureza y solidez necesaria al comprimido, para que durante las manipulaciones posteriores a la compresin no se desintegren. Los ms utilizados son los siguientes: engrudo de almidn en concentraciones que pueden variar entre 5 y 10%; goma arbiga en soluciones al 10 20%; jarabe simple; solucin de gelatina al 10 20%; carboximetilcelulosa al 0.5 -1%; polivinilpirrolidona (PVP) solucin alcohlica o acuosa al 10 o 20%; avicel (celulosa microcristalina) en polvo para aglutinar en seco. En general, se puede usar cualquier muclago que d a la masa estas caractersticas de aglutinacin. Desintegrantes: Tienen por objeto romper en el menor tiempo posible la cohesin entre las partculas del comprimido en el estmago, a fin de evitar que una tableta demasiado dura pase como tal a travs del tubo digestivo sin liberar su p.a. El efecto desintegrante puede obtenerse de diversas maneras: 4.1. Accin de gomas o productos hidrocarbonados, que al hincharse con la humedad del medio gastrointestinal producen la ruptura del comprimido. 4.2. Adicin de perxidos que reaccionan con el medio formando oxgeno y rompiendo el comprimido. El porcentaje de agentes desintegrantes depende de la accin del agente mismo. En general, se recomienda entre 5 y 20% para almidones y gomas; el desintegrante ms usual es el almidn de maz. El almidn que se aade como aglutinante en solucin Otras sustancias muy utilizadas como no tiene efecto desintegrante. desintegrantes son: Carboximetilcelulosa, Alginato de sodio, Veegum (silicatos de aluminio y magnesio coloidal), Bentonita (silicato de aluminio hidratado).

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Lubricantes: La adicin de lubricantes cumple los siguientes objetivos: a) Proporcionar o manejar las propiedades de flujo de los polvos o granulados. b) Facilitar la expulsin de los comprimidos de las matrices. c) Evitar que los comprimidos se adhieran a los punzones. d) Proporcionar a los comprimidos un aspecto brillante, mejorando as su presentacin. El lubricante se mezcla con los grnulos y el resto de la formulacin. Las sustancias comnmente utilizadas con este fin son: talco, estearato de magnesio, cido esterico, aceite mineral, carbowax, benzoato de sodio, cido brico, etc.

Mtodos o Vas para la granulacin. Se distinguen dos vas: el mtodo de granulacin por va hmeda y por va seca. Granulacin por va hmeda: En este mtodo se pueden distinguir varias operaciones: 1. Preparacin de la solucin aglutinante. 2. Mezcla de los principios activos y excipientes. 3. Humectacin de los polvos con la solucin 14

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Granulacin propiamente tal, pasando la masa humectada a travs de una malla o tamiz. Secado del granulado. Homogeneizacin del tamao del granulado hacindolo pasar por un tamiz. Adicin de los lubricantes y desintegrantes. Compresin.

Granulacin por va seca: La obtencin de comprimidos mediante el proceso de granulacin por va seca, llamado tambin doble compresin, se aplica cuando alguno de los principios activos de la frmula se altera en contacto con la humedad o con el calor del secado. En este procedimiento, la mezcla de polvos, a la cual se le ha agregado una parte de los lubricantes, se lleva a una mquina tableteadora, generalmente bastante potente y se comprime a una gran presin a fin de aglutinarlos. Estos comprimidos imperfectos e irregulares en cuanto a peso y tamao, llamados tabletones, se rompen y se hacen pasar por un tamiz. Se obtiene as un granulado al cual se le agrega el resto de los lubricantes dndoles el tamao y peso adecuado, de manera definitiva. Controles: Los controles pueden clasificarse en Oficiales y no Oficiales, de acuerdo a la exigencia que hacen de ellos la Farmacopea de los EE.UU. y la Farmacopea Chilena. Controles Oficiales: Uniformidad de dosificacin: Se puede realizar por variacin de peso o por uniformidad de contenido. (ver explicacin detallada en capitulo anexos). Desintegracin: El control del tiempo de desintegracin se determina en agua a 37 C. La prueba se realiza de acuerdo al procedimiento descrito en la USP. Los mrgenes de tolerancia aparecen en la monografa de cada producto. Test de disolucin: Se realiza segn la metodologa descrita por la USP para cada producto y est destinado a evaluar la cesin del p.a.. Controles No Oficiales: Fuera de los controles indicados en la farmacopea, es conveniente efectuar otros ensayos con el propsito de determinar la resistencia mecnica del comprimido: Dureza: Se determina con la ayuda de un aparato especial denominado durmetro. Los mrgenes de aceptacin fluctan de acuerdo a la formulacin estudiada. Friabilidad: Se determina con la ayuda de un instrumento especial denominado friabilmetro. Los mrgenes de aceptacin fluctan hasta un 1%. Determinacin de friabilidad pesar cerca de 10 g de comprimidos (Pi) despus de 4 minutos de someter los comprimidos a la prueba, deben volver a pesarse (Pf). Se calcula de acuerdo a la siguiente frmula: Pi - Pf 15

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% friabilidad = Pi

x 100 Comprimidos anticidos

Formulacin: Materias primas Sorbitol Al(OH)3 seco Menta Estearato de magnesio Cantidad Procedimiento: 1. 2. 3. 4. Tamizar previamente los polvos (tamiz N16) para evitar aglomeraciones y uniformar el tamao de partcula. Mezclar el sorbitol y el hidrxido de aluminio por 10 minutos en mezclador cbico, luego secar la mezcla en estufa por 30 minutos. A la mezcla de polvos ya fra debe agregarse las gotas de esencia de menta (contndolas) mezclando con esptula. Dejar reposar por 10 minutos. Agregar el estearato de magnesio y mezclar por 3 minutos en mezclador de pantaln y luego comprimir directamente. Excntrica Planos de 11 mm de dimetro 600 mg 5% 5-7 kg (erweka) Cantidad (g) 200,0 200,0 0,6 (25 gotas) 4,0 404,6

Condiciones de Tableteo: Mquina: Cuos: Peso: Dureza:

Si el grado de humedad ambiental es alto pueden registrarse alteraciones en el peso de los comprimidos, dificultando la calibracin de la mquina tableteadora. En este caso ponga una estufa cerca del lugar de trabajo y espere algunos minutos hasta que la temperatura se estabilice. Controles en proceso: Cada 1 minuto y hasta que termine el proceso, tomar una muestra de 3 comprimidos y determinar: Peso (n=3) Dureza (n=3) 16

Graficar los resultados inmediatamente en la planilla de control en proceso, verificando que se encuentren dentro de las cotas permitidas. Si no es as, detenga la mquina y calibrar nuevamente. IMPORTANTE!!! El control en proceso debe realizarse inmediatamente que se toma la muestra. Las partidas de comprimidos producidas entre cada uno de los controles no deben juntarse sino hasta que se compruebe efectivamente que estn dentro de los lmites establecidos. Controles Finales: Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles: Peso: (n=20) Dureza: (n=20) Friabilidad: (n=10 g). Uniformidad de dosificacin (Dato: cantidad encontrada de principio activo por comprimido = pedir informacin al profesor ). Los controles se realizan sobre los comprimidos que ya han cumplido los controles en proceso. Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricacin anexando al final todos los valores obtenidos durante el proceso de fabricacin.

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Comprimidos de Aspirina Formulacin: Materias primas Acido acetil saliclico granulado Dextrosa Avicel pH 101 Almidn Talco Cantidad Cantidad (mg) 500,0 13,0 76,0 46,0 27,0 662,0

Procedimiento: 1. Tamizar previamente los polvos (tamiz N16) para evitar aglomeraciones y uniformar el tamao de partcula. 2. Mezclar la aspirina, dextrosa, avicel y almidn por 5 minutos en mezclador de pantaln. 3. A la mezcla de polvos debe agregarse el talco. Mezclar por 5 minutos en el mismo mezclador y luego comprimir directamente. Condiciones para la Compresin: Mquina: Cuos: Peso: Dureza: Excntrica Planos de 11 mm de dimetro 662 mg 5% 5-9 kg (erweka)

Controles en proceso: Cada 1 minuto y hasta que termine el proceso, tomar una muestra de 3 comprimidos y determinar: Peso (n=3), Dureza (n=3) Graficar los resultados inmediatamente en la planilla de control en proceso, verificando que se encuentren dentro de las cotas permitidas. Si no es as, detenga la mquina y calibrela nuevamente. IMPORTANTE!!! El control en proceso debe realizarse inmediatamente que se toma la muestra. Las partidas de comprimidos producidas entre cada uno de los controles no deben juntarse sino hasta que se compruebe efectivamente que estn dentro de los lmites establecidos. Controles Finales: Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles: Peso: (n=20) Dureza: (n=20) 18

Friabilidad: (n=10 g). Tiempo de desintegracin: (n=6). Uniformidad de dosificacin (Dato: cantidad encontrada de principio activo por comprimido = mg.) (solicitar informacin). Estos controles se realizan sobre los comprimidos que ya han sido aprobados en los controles en proceso. Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricacin anexando al final todos los valores obtenidos durante el proceso de fabricacin.

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Comprimidos de Aspirina y Cafena Formulacin: Materias primas Acido acetil saliclico granulado Cafena Dextrosa Avicel pH 101 Almidn Talco Cantidad Cantidad (mg) 500,0 27,5 13,0 76,0 46,0 27,0 689,5

Procedimiento: 1. Tamizar previamente los polvos (tamiz N16) para evitar aglomeraciones y uniformar el tamao de partcula. 2. Mezclar la aspirina, vitamina C, dextrosa, avicel y almidn por 5 minutos en mezclador de pantaln. 3. A la mezcla de polvos debe agregarse el talco. Mezclar por 5 minutos en el mismo mezclador y luego comprimir directamente. Condiciones para la Compresin: Mquina: Cuos: Peso: Dureza: Excntrica Planos de 11 mm de dimetro 662 mg 5% 5-9 kg (erweka)

Controles en proceso: Cada 1 minuto y hasta que termine el proceso, tomar una muestra de 3 comprimidos y determinar: Peso (n=3), Dureza (n=3) Graficar los resultados inmediatamente en la planilla de control en proceso, verificando que se encuentren dentro de las cotas permitidas. Si no es as, detenga la mquina y calibrela nuevamente. IMPORTANTE!!! El control en proceso debe realizarse inmediatamente que se toma la muestra. Las partidas de comprimidos producidas entre cada uno de los controles no deben juntarse sino hasta que se compruebe efectivamente que estn dentro de los lmites establecidos.

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Controles Finales: Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles: Peso: (n=20) Dureza: (n=20) Friabilidad: (n=10 g). Tiempo de desintegracin: (n=6). Uniformidad de dosificacin (Dato: cantidad encontrada de principio activo por comprimido = mg.) (solicitar informacin). Estos controles se realizan sobre los comprimidos que ya han sido aprobados en los controles en proceso. Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricacin anexando al final todos los valores obtenidos durante el proceso de fabricacin.

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Comprimidos de Aspirina y Vitamina C Formulacin: Materias primas Acido acetil saliclico granulado Acido ascrbico Ascorbato de sodio Dextrosa Avicel pH 101 Almidn Talco Cantidad Cantidad (mg) 500,0 50,0 70,0 13,0 76,0 46,0 27,0 782,0

Procedimiento: 1. Tamizar previamente los polvos (tamiz N16) para evitar aglomeraciones y uniformar el tamao de partcula. 2. Mezclar la aspirina, vitamina C, dextrosa, avicel y almidn por 5 minutos en mezclador de pantaln. 3. A la mezcla de polvos debe agregarse el talco. Mezclar por 5 minutos en el mismo mezclador y luego comprimir directamente. Condiciones para la Compresin: Mquina: Cuos: Peso: Dureza: Excntrica Planos de 11 mm de dimetro 662 mg 5% 5-9 kg (erweka)

Controles en proceso: Cada 1 minuto y hasta que termine el proceso, tomar una muestra de 3 comprimidos y determinar: Peso (n=3), Dureza (n=3) Graficar los resultados inmediatamente en la planilla de control en proceso, verificando que se encuentren dentro de las cotas permitidas. Si no es as, detenga la mquina y calibrela nuevamente. IMPORTANTE!!! El control en proceso debe realizarse inmediatamente que se toma la muestra. Las partidas de comprimidos producidas entre cada uno de los controles no deben juntarse sino hasta que se compruebe efectivamente que estn dentro de los lmites establecidos.

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Controles Finales: Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles: Peso: (n=20) Dureza: (n=20) Friabilidad: (n=10 g). Tiempo de desintegracin: (n=6). Uniformidad de dosificacin (Dato: cantidad encontrada de principio activo por comprimido = mg.) (solicitar informacin). Estos controles se realizan sobre los comprimidos que ya han sido aprobados en los controles en proceso. Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricacin anexando al final todos los valores obtenidos durante el proceso de fabricacin.

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Comprimidos de Paracetamol Formulacin: Materias Primas I Paracetamol II III Polivinilpirrolidona (PVP) Alcohol 95 15 c.s.p. PVP 10% 90 2 407 Cantidad (mg) 300

Solucin aglutinante IV V Celulosa microcristalina Estearato de magnesio

Peso comprimido

Observaciones respecto a la cantidad de solucin aglutinante: El criterio para determinarla est dado por la obtencin de una consistencia llamada "bola de nieve" que no necesariamente corresponde a la cantidad dada en la formulacin. Procedimiento: 1.Preparar una solucin alcohlica de PVP al 10%, segn la cantidad de comprimidos a fabricar. 2.Pesar y tamizar por separado I, IV y V por tamiz 16. 3.Trasladar I a un recipiente apropiado para amasar con la solucin aglutinante, adicione en pequeas porciones hasta formar una masa de consistencia "bola de nieve". 4.Granular en molino oscilante pasando la masa a travs de una malla N 16. 5.Secar el granulado formado en estufa a 50 C por un tiempo adecuado. Retamizar por el mismo tamiz para uniformar el tamao de los grnulos. 6.Segn la cantidad de aglutinante utilizada y el rendimiento obtenido en el proceso de granulacin, calcular la cantidad a pesar de los componentes IV y V. 7.Mezclar el granulado obtenido en el punto 5. con IV (anteriormente calculado), por cinco minutos en mezclador de pantaln. 8.A la mezcla del punto 7. agregar V (anteriomente calculado) y mezclar nuevamente por 3 minutos en mezclador de pantaln. Condiciones de Tableteo: Mquina: Cuos: Peso del comprimido: Dureza: Excntrica Planos de 11 mm de dimetro 407 mg 5% 5-7 Kg (erweka) 24

Controles en Proceso: Cada 1 minuto, tomar una muestra de 3 comprimidos y determinar: Peso (n=3) Dureza (n=3) Graficar los resultados inmediatamente en la planilla de control en proceso, verificando que se encuentren dentro de los lmites permitidos. Si alguno de los valores est fuera de los lmites, detener la mquina y recalibrar. Controles Finales: A los comprimidos terminados deben realizarse los siguientes controles finales: Peso: (n = 20) Dureza: (n = 20) Friabilidad: (n = 10 g) Tiempo de desintegracin: (n = 6) Uniformidad de dosificacin (Dato: cantidad de principio activo encontrada por comprimido = mg). (solicitar informacin) Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricacin, anexando al final todos los valores obtenidos durante el proceso de fabricacin.

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Vitamina - C - Comprimidos Formulacin: Materias primas I Acido ascrbico para comp. directa II Ascorbato de sodio III IV V VI Esencia Colorante Estearato de Magnesio Avicel pH 101 Cantidad (mg) 50,0 50,0 0,3 0,1 5,0 10,0 115,4 384,6 500,0

Mezcla A VII Azcar para compresin directa Peso del comprimido

Procedimiento: 1. Pese y tamice I, II, V y VI y VII por malla 16. 2. Mezcle por 5 minutos en mezclador de pantaln II, III, IV y VI. 3. Adicione a la mezcla anterior el componente I, V y VII. Mezcle por 3 minutos en mezclador de pantaln. 5. Comprima por compresin directa. Condiciones de Compresin: Mquina: Fette excntrica Cuos: Cuos lisos 11 mm de dimetro. Peso: 500 mg 5%. Dureza: 4 - 6 Kg (erweka). Controles durante el proceso de fabricacin: Cada 1 minuto y hasta que termine el proceso, tomar una muestra de tres comprimidos y determinar: Peso (n=3). Dureza (n=3). Graficar los resultados inmediatamente en la planilla de control en proceso, verificando que se encuentren dentro de los lmites permitidos. Si no es as, detenga la mquina y calibrar nuevamente. IMPORTANTE!!! El control en proceso debe realizarse inmediatamente que se toma la muestra. Las partidas de comprimidos producidas entre cada uno de los controles no deben 26

juntarse sino hasta que se compruebe efectivamente que estn dentro de las cotas establecidas. Controles finales: Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles: Peso: (n=20) Dureza: (n=20) Friabilidad: (10 g) Uniformidad de dosificacin: (Dato: Cantidad de principio activo encontrada por comprimido = mg) (solicitar informacin). Estos controles se realizan sobre los comprimidos que ya han pasado los controles en proceso. Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricacin, anexando al final todos los valores obtenidos durante el proceso de fabricacin

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Ncleos para Grageado En la obtencin de ncleos para grageas se emplear un granulado simple (Granulatum simplex). Formulacin: Materias primas I Almidn de maz II Lactosa Fase Interna A IV Gelatina V Agua Solucin Granulante B VI Avicel pH101 VII Carboximetilalmidn VIII Estearato de Magnesio IX Aerosil 200 Fase externa C Cantidad (g) 600,0 1400,0 2000,0 50,0 450,0 500,0 400,0 75,0 30,0 30,0 535,0

Fabricacin: Primer da: Preparacin del granulado. 1. Obtenga la solucin granulante B de la siguiente forma, deje en contacto la gelatina con el agua por 15 minutos, para que se hinche; enseguida disuelva a bao mara a una temperatura cercana a 50 C. 2. Tamice I y II por tamiz 16, luego mezcle por 10 minutos en mezclador de pantaln (fase interna A). 3. En un amasador humecte la mezcla de polvos A con la solucin granulante B hasta consistencia de bola de nieve. IMPORTANTE!!! Si la cantidad de solucin aglutinante no es la adecuada para lograr la consistencia deseada el granulado obtenido ser defectuoso. 4. 5. Granular la mezcla humectada por granulador oscilante a travs de tamiz N? 17. Divida el granulado en 2 porciones, distribyalo en capas finas sobre bandejas y luego squelo en estufa a 50 C por dos horas. 28

Segundo da: Preparacin de la mezcla y compresin. 6. El granulado seco se tamiza nuevamente por tamiz n 20, para homogeneizar el tamao de grnulo. 7. Pesar el granulado y calcular, de acuerdo a la cantidad de aglutinante acupado y al rendimiento obtenido, el peso de los excipientes que se deben utilizar en la fase externa. 8. Pesar y tamizar por separado el avicel y carboximetilalmidn por tamiz 20. 9. Pesar y tamizar por separado el estearato de magnesio y el aerosil por tamiz 30. 10. Mezclar el granulado (del punto 6) en mezclador de pantaln por 10 minutos con avicel y carboximetilalmidn. 11. Agregar el aerosil y el estearato de magnesio y mezclar nuevamente por 3 minutos en el mismo mezclador. Observacin: En caso de preparar 4 kilos de granulado, ste debe ser dividido y mezclado en dos o tres porciones. Si se preparan 2 kilos la etapa de mezclado se realiza de una sola vez de acuerdo al procedimiento descrito. 12. La mezcla lista para la compresin se comprime en mquina rotatoria.

Condiciones para la Compresin: Mquina: Fette rotatoria. Cuos: 8 mm de dimetro. Peso del comprimido: cerca de 300 mg. Dureza: cerca de 5-7 kg (Erweka) Controles en proceso: Los controles en proceso corresponden a los que se realizan para mquinas tableteadoras rotatorias de acuerdo a las especificaciones anexas. Controles Finales: Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles: Peso (n=30), Dureza (n=30), Friabilidad (n=10 g), Tiempo de desintegracin (n=6) Dimensiones: altura (n=20), dimetro (n=20), Volumen (n=20) Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricacin, anexando al final todos los valores obtenidos durante el proceso de fabricacin.

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GRAGEAS Objetivos 1. Conocer y caracterizar diversos tipos de grageado: Grageado azucarado Grageado procedimiento rpido Grageado pelicular (film-tab) Conocer y optimizar la formulacin de un proceso de grageado mediante el estudio y anlisis crtico de diferentes factores como: Etapas en que se puede dividir el proceso Materias primas necesarias Empleo de diferentes tipos de recubrimientos Controles de calidad Enfrentar el desarrollo de un proceso de grageado en forma creativa y solucionar los problemas que eventualmente se puedan presentar. Optimizar formulaciones ya existentes, incorporando nuevas materias primas o cambiando recubrimientos gastrosolubles en entricos. Formular nuevos recubrimientos, programando la liberacin del principio activo en diferentes partes del tubo gastrointestinal.

2.

3.

4.

5.

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GRAGEAS Las grageas son formas farmacuticas slidas constituidas por un ncleo medicamentoso recubierto con diferentes sustancias y que pueden llevar adems un colorante y un aromatizante. El recubrimiento puede variar en su composicin destacndose dos grandes tipos azucarado y pelicular. El ncleo puede estar formado por pldoras, comprimidos o cpsulas; aunque lo ms frecuente es encontrar como ncleo un comprimido. Las ventajas que presenta este tipo de formas farmacuticas, pueden ser agrupadas en la siguiente lista: 1.Mejora la presentacin de los comprimidos. 2.Enmascara colores u olores desagradables. 3.Protege al medicamento de los agentes atmosfricos (humedad, luz, oxgeno, etc). 4.Evita incompatibilidades entre los medicamentos. 5.Aumenta la resistencia mecnica del comprimido. 6.Facilita la deglucin por su forma redondeada. 7.Si se formula adecuadamente puede evitarse su desintegracin en el estmago (recubrimiento entrico). Normalmente el grageado se realiza en un aparato metlico especialmente diseado denominado paila grageadora, a este procedimiento se le denomina recubrimiento en paila. Puede tambin realizarse en mquinas tableteadoras especiales denominndose a este proceso recubrimiento por compresin. Caractersticas de los ncleos para gragear. Para que un comprimido pueda ser sometido al proceso de grageado, debe cumplir ciertas caractersticas como: 1.Forma: En lo posible convexa, pueden ser obtenidas por compresin con cuos cncavos, que produzcan comprimidos con bordes bajos fciles de recubrir. Si su forma es plana el recubrimiento ser ms grueso. 2.Dureza: La dureza del ncleo debe ser bastante alta para obtener as una superficie densa, poco porosa y por lo tanto de baja capacidad de absorcin de agua. 3.Friabilidad mnima: Resistentes para soportar el proceso al cual se someten. 4.Desintegracin rpida: Una vez que se haya disuelto el recubrimiento, el ncleo debe desintegrarse rpidamente. Grageado Azucarado o Tradicional. Se denomina as porque en la preparacin del recubrimiento se utiliza azcar. En lneas generales, el proceso de grageado tradicional consta de las siguientes etapas: a) Impermeabilizacin: Se utilizan con este fin sustancias acuorepelentes para proteger al ncleo de la humedad de los jarabes recubridores, especialmente cuando el ncleo contiene frmacos sensibles a la humedad. Se efecta por lo general con goma laca. 31

b)

c) d)

e)

Sub-recubrimiento engrosador: Tiene por objeto engrosar rpidamente el comprimido y redondear los bordes; se lleva a cabo de dos maneras: 1) Agregando jarabes densos, generalmente a base de muclagos aplicando un polvo recubridor. 2) Agregando una suspensin de polvos en un solvente acuoso hidroalcohlico. Alisado: En esta etapa se persigue alisar la superficie algo spera resultante de la etapa anterior; se consigue aplicando capas de jarabe simple. Coloreado: Tiene por objeto dar un color atrayente a las grageas y que al mismo tiempo sirva para su identificacin. Se utilizan colorantes acuo-solubles disueltos en jarabe simple en diferente concentracin, que se aplican en forma progresiva hasta coloracin homognea. Satinado: Tiene la doble finalidad de dar brillo y a la vez proteger la capa de sacarosa de la humedad ambiente, se realiza aplicando una capa de ceras disueltas en un solvente orgnico sobre la superficie de las drogas terminadas.

Todas estas operaciones se realizan en la paila grageadora especie de semiesfera que gira sobre un eje conectado a un motor. Este diseo obliga a los comprimidos a rodar en su interior recubrindose homogneamente con las soluciones recubridoras; el equipo lleva un sistema para insuflar tanto aire caliente como fro y un extractor de polvo. Para el brillo final existe otro aparato, el bombo pulidor, cuyo interior se encuentra recubierto por un gnero suave que cumple la funcin de lustrar las grageas. Al gragear un comprimido por el mtodo del recubrimiento azucarado, el peso no debe aumentar ms de un 100% y el volumen no debe variar ms de un 50%. No deben sobrepasarse estos lmites durante el proceso de produccin. Recubrimiento Pelicular. (FILM TAB) Con este nombre se denomina a los mtodos abreviados para recubrir comprimidos, los cuales son usados con mucho xito en la industria farmacutica ya que presentan varias ventajas: 1.Considerable reduccin en el tiempo empleado (15 a 30 min) disminuyendo la cantidad de material para recubrir y los costos de fabricacin. 2.Aplicable a cualquier tipo de comprimidos los que conservan su forma original incluyendo: ranuras, emblemas y otros distintivos estampados en ellos. 3.Enmascara en forma efectiva olores y sabores desagradables. 4.Se mejora la estabilidad, ya que no se emplean solventes acuosos, temperaturas altas ni tiempos de secado prolongados. 5.Aumenta la resistencia a la abrasin. 6.Aumenta el brillo de los ncleos. 7.No se aumenta apreciablemente el tiempo de desintegracin "in vitro". 8.Pueden obtenerse comprimidos gastrosolubles o entero solubles, dependiendo del film. 9.No aumentan ni el peso ni el volumen del comprimido, con lo que disminuye el costo de envase y transporte. 32

10.- Procedimiento fcil de realizar, se lleva a cabo en una sola etapa. Composicin del Recubrimiento Pelicular: En la composicin de un recubrimiento pelicular intervienen varias sustancias que cumplen diferentes funciones como: 1.Formadores de pelcula: Son sustancias que tienen como objetivo fundamental, formar una pelcula contnua que proteja la superficie del comprimido (ej: acetoftalato de celulosa, derivados de la celulosa, PVP, zena etc.). 2.Sustancias adherentes: Estas permiten un buen contacto entre la pelcula y la superficie del comprimido, facilitando tambin la solubilidad de sta en medio acuoso (ej: polietilenglicol = Carbowax M.R. 4000 y 6000, monoestearato de glicerilo, etc.). 3.Plastificantes: Son sustancias que proporcionan flexibilidad a la pelcula (ej: ftalato de butilo, aceite de ricino, aceites en general). 4.Tensoactivos: Proporcionan extensibilidad a la pelcula, como steres del Sorbitan = Span M.R., steres del Sorbitan polioxietilnico = Tween M.R., etc. 5.Correctores del Sabor: Edulcorantes, aromatizantes, colorantes. 6.Material de brillo: Son sustancias que le dan un aspecto lustroso a la pelcula si sta no la posee (ej: cera de abejas, alcohol cetlico, manteca de cacao, etc.). 7.Vehculo voltil: Es el solvente de todas las sustancias usadas en la formacin de la pelcula (ej: acetona, etanol, isopropanol, ter, cloroformo, etc.). Se pueden usar solos o bien asociados. TECNICAS DE APLICACION DEL FILM Se disuelven los componentes en el solvente orgnico, calentando a reflujo en bao mara. La solucin transparente (coloreada o no), se aplica proyectndola en forma de spray sobre los ncleos que rotan en una paila. Luego se aplica aire caliente a 20 40 C. Una vez secos se aplican ms capas en las mismas condiciones, hasta terminar el recubrimiento. Precauciones: Por el hecho de trabajar con solventes orgnicos voltiles, inflamables y txicos, debe evitarse la exposicin al fuego y al calor excesivo. Debe contarse con extractores adecuados para obtener un rpido recambio del aire. El operario debe trabajar con mscaras especiales y en general se debe trabajar en un recinto especialmente diseado que proporcione seguridad en el proceso. Controles de Calidad: Estn orientados hacia el estudio de la calidad del recubrimiento obtenido en el producto final. Si es azucarado debe controlarse que ste no pase de los lmites permitidos en cuanto a peso y volumen y que el color tenga una tonalidad pareja. Si pelicular se evala la integridad del film. Por ltimo si es entrico se controlar el tiempo de desintegracin en un medio adecuado. Antes de iniciar el proceso los ncleos deben ser evaluados en cuanto a su capacidad para resistir el proceso controlndose: peso, dureza, friabilidad, tiempo e desintegracin y dimensiones. Sobre el producto terminado se controlan: peso, volumen (largo, ancho, 33

espesor), dureza, caracteres organolpticos, tiempo de desintegracin y velocidad de disolucin.

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GRAGEADO PROCEDIMIENTO TRADICIONAL Grageado Procedimiento Rpido Formulacin: Las cantidades que aparecen corresponden a las necesarias para recubrir 1 kg de ncleos de 8 mm de dimetro. Materia Prima Cantidad (g)

I Azcar 231,0 II Carbonato de Calcio 49,2 III Dixido de Titanio 9,8 IV Polietilnglicol 17,7 (4.000) V Polivinilpirrolidona 2,0 (Kollidon 25) VI Fosfato de Potasio 0,5 VII Jarabe simple 17,7 VIII Agua 172,1 IX Colorante o pigmentos aquosolubles c.s.p. Preparacin de la suspensin para grageado: a) Tamizar II, III, por tamiz 16. b) Calentar el agua de VIII y disolver I en caliente. Disuelva sucesivamente V, VI y VII. Esta solucin se denomina A. c) Los polvos tamizados (II y III) disolverlos en la solucin A. Agite y homogenize con agitador de hlice. d) Agregar el PEG fundido homogeneizando lentamente. e) En un mortero se pone una porcin medida del colorante, se agregan cantidades crecientes de la suspensin resultante del punto anterior, se homogeneiza para obtener un color parejo. La tonalidad se puede variar aumentando la cantidad de colorante. Procedimiento de grageado: 1. Calentar los ncleos con aire caliente. 2. Adicin de la suspensin grageadora: Alcuotas de 5 mL. 3. Secado de los ncleos con aire caliente. 4. Pulido: En bombo pulidor con trozos de cera carnauba o monoestearato de glicerilo. Atencin!!!: La cantidad de suspensin para gragear est diseada para ser ocupada en dos das de trabajo, de modo que agregando las cantidades indicadas y siguiendo las instrucciones, el resultado que se obtiene es mejor. No apure el proceso. Controles antes del proceso. Antes de iniciar el proceso, los ncleos deben estar completamente caracterizados en cuanto a: Dimensiones (n=20) (dimetro, altura), Peso (n=30), Dureza (n=30), Friabilidad (n=10 35

g), Volumen (n=20), Tiempo de desintegracin (n=6) Controles en proceso del grageado: Cada 10 adiciones, tomar 10 grageas de muestra y determinar: Peso (n=10) Dimensiones (n=10) Volumen (n=20) Aumento de: peso, volumen, dimensiones, en % Controles del producto final: Peso (n=30) Altura (n=20) Dimetro (n=20) Volumen (n=20) Dureza (n=30) Friabilidad (n=10 g) Aumento de: peso, volumen, dimensiones, en % Tiempo de desintegracin (n=6) Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricacin, anexando al final, todos los valores obtenidos durante el proceso de fabricacin.

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Recubrimiento Pelicular en Paila Fabricacin de comprimidos entricos. Cantidad: 1 kg de ncleos para grageas de 8 mm de dimetro. 1.- Preparacin de la dispersin para la cubierta entrica: Para la cubierta entrica se utiliza Eudragit S 12,5 P. En caso de no disponer de una resina de este tipo, puede obtenerse un producto similar a partir de Eudragit S 100. Ambas resinas corresponden qumicamente a copolmeros del cido metacrlico, solubles en fluido intestinal sobre pH 7. Para 1 kg de ncleos se prepara 200 g de dispersin entrica. Procedimiento: 1. Tomar 13 partes en peso de Eudragit S 100 (12,5% de sustancia seca). 2. Preparar una mezcla de 82,75 partes en peso de isopropilalcohol y 1,25 partes en peso de propilenglicol (PPG) como plastificante. 3. Agregar sobre la mezcla PPG/isopropilalcohol el Eudragit S 100 en pequeas porciones, dispersando con ayuda de un agitador. 4. A la dispersin anterior agregar en pequeas cantidades 3 partes de agua, agitando continuamente. 2.- Preparacin de la Suspensin de Pigmentos. Formulacin: Materia Prima I Talco II Dixido de titanio III Colorante en laca IV PVP K-25 V Agua VI Propilnglicol Total Cantidad g 13,5 5,0 5,0 1,5 75,0 10,0 110,0

Importante!!! Preparar slo 30 g de suspensin de pigmento. Procedimiento: 1. En un mortero humectar los componentes I, II y III con el propilenglicol. Esta se denomina mezcla A. 2. Disolver IV en V, agregar luego la mezcla A. Homogeneizar en mortero.

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3.- Preparacin de la suspensin Colorante. Formulacin: Materia Prima Eudragit L 30 D Suspensin de pigmento Agua Total Cantidad (g) 87 26 87 200

Procedimiento: 1. Dispersar el Eudragit L 30 D con el agua. Homogeneizar con bagueta. 2. Tomar 30 g de la suspensin de pigmento e incorporar a la dispersin de Eudragit L 30 D agitando con bagueta. 3. La suspensin debe agitarse constantemente durante el tiempo de trabajo para evitar una coloracin dispareja. Procedimiento de recubrimiento: El fondo de la paila debe tener una inclinacin de 75 y la velocidad de giro debe ser de alrededor de 20 a 35 rpm. Cubierta Entrica: Para la aplicacin de la cubierta entrica los ncleos se deben precalentar hasta cerca de 40? con aire caliente. La dispersin debe ser agregada en chorros finos (5 mL). Con una esptula adicional disperse los aglomerados que se puedan formar. Enseguida aplicar aire caliente, cuando la superficie de los ncleos est seca continuar al procedimiento. Recubrimiento coloreado: Para la adicin de las capas de la suspensin acuosa, los ncleos enterizados deben ser precalentados hasta cerca de 40?; luego se agrega un pequeo volumen de la suspensin. Con la ayuda de una esptula disperse los aglomerados. Luego aplique aire caliente hasta que los ncleos fluyan libremente. As sucesivamente, debe agregarse la cantidad de la suspensin que se estime necesario para la tonalidad que se desee obtener; en caso de que se presenten problemas entre la adicin de una capa y otra debe intensificarse el secado, recin agregar la siguiente capa. Los ncleos pueden ponerse en estufa a secar entre 40-50 C. Atencin!!! Siempre es vlido "poco es mejor", es decir si agrega poco el resultado es mejor!

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Controles en proceso para el recubrimiento: A travs de los controles debe asegurarse la calidad y seguridad del proceso, esto es, que efectivamente se est logrando un recubrimiento gastrorresistente mediante la adicin de las capas de la solucin de laca y no existan grandes errores en su aplicacin. Cada una de las capas debe quedar aplicada en buena forma antes de agregar la otra, evitando zonas que queden sin recubrir o donde el film no se haya formado y queden expuestas, por lo tanto, a la accin del jugo gstrico. Los controles finales deben estar orientados entonces, a la deteccin del recubrimiento entrico una vez que los ncleos estn secos: Materiales: Medio gstrico artificial T.S.sn enzimas (USP XXII). Medio intestinal T.S sn enzimas (USP XXII). Indicaciones: Despus de la adicin de 10 capas de laca se toman 6 comprimidos de muestra y se ponen en 500 ml de una solucin de medio gstrico artificial. El tiempo de desintegracin de los comprimidos se grafica en una diagrama, versus el nmero de capas agregadas. Repetir el proceso cada 10 capas. Cuando el tiempo de desintegracin sobrepase los 60 minutos quiere decir que el recubrimiento es suficiente, entonces debe medirse el tiempo de desintegracin en medio intestinal. Representacin grfica del tiempo de desintegracin: Tiempo de desint. en medio gstrico artificial (minutos)

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Nmero de capas

Controles antes del proceso. Antes de iniciar el proceso los ncleos deben estar completamente caracterizados en cuanto a: Dimensiones (n=20) (dimetro y altura), Peso (n=30), Dureza (n=30), 39

Friabilidad (n=10 g), Volumen (n=20), Tiempo de desintegracin (n=6) Controles en proceso del recubrimiento pelicular: Cada 10 adiciones, tomar una muestra y determinar: Peso: (n = 10) Dimensiones: (n = 10) Volumen: (n = 20) Tiempo de desintegracin(n=6) (para la etapa de enterizacin). Aumento en % de: peso, volumen, dimensiones. Controles al producto final: Peso: (n = 30) Altura: (n = 20) Dimetro: (n = 20) Volumen: (n = 20) Dureza: (n = 30) Friabilidad: (n = 10 g) Tiempo de desintegracin: (n = 6) Aumento en % de peso, volumen, dimensiones en % Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricacin, anexando al final todos los valores obtenidos durante el proceso de fabricacin.

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CAPSULAS

Objetivos:

1. 2. 3.

Aprender a fabricar correctamente la forma farmacutica cpsula. Calcular el factor de desplazamiento de los diferentes principios activos utilizados para lograr un llenado ptimo de las cpsulas. Determinar algunas caractersticas reolgicas (como ngulo de reposo) de los polvos con que se llenan las cpsulas, para determinar correctamente el factor de desplazamiento. Conocer y realizar los controles de calidad que se practican sobre el producto terminado, con el fin de aprobar o rechazar la partida.

4.

Al terminar el trabajo prctico, el alumno debe ser capaz de: Formular principios activos en forma de cpsula eligiendo el o los excipientes adecuados y mezclando correctamente los diferentes componentes de la formulacin. Calcular el factor de desplazamiento para el llenado por volumen de las cpsulas.

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CAPSULAS Las cpsulas son formas farmacuticas slidas de dosificacin de medicamentos, destinadas a la administracin de medicamentos slidos, semislidos y lquidos. Estn constitudas por dos cuerpos cilndricos de gelatina-glicerina uno embutido a presin sobre el otro, denominados cuerpo y tapa. 1. 2. 3. Esta forma farmacutica presentan algunas ventajas como: Proteccin del principio activo que va en el interior, ya que la cpsula puede contener sustancias colorantes especiales que permiten la proteccin del medicamento a ciertas radiaciones del espectro que podran ser nocivas. Facilitan la deglucin. Enmascaran sabores, mejorando las propiedades organolpticas.

Clasificacin: Los criterios con los cuales se pueden clasificar las cpsulas son muy variados. De acuerdo a su consistencia las cpsulas pueden clasificarse en: 1. 2. Cpsulas blandas: Sirven para administrar lquidos oleosos; pueden presentar una forma ovoide y generalmente se utilizan para contener principios activos no slidos de constitucin lquida, por ejemplo vitaminas liposolubles. Cpsulas duras: Se utilizan para medicamentos slidos, granulados o pulverizados. Estn constituidas por dos medias cpsulas cilndricas, de grosor y largo ligeramente diferente, las que se embuten suavemente para su cierre. Estn formadas principalmente por gelatina y otros aditivos como colorantes, opacificantes y antispticos.

De acuerdo a su tamao, las cpsulas pueden clasificarse en varias categoras. La industria proporciona cpsulas duras de calibre variable, que se denominan con nmeros: 000 - 00 - 0 - 1 - 2 - 3 - 4 y 5. El nmero ms grande corresponde al calibre ms pequeo. Una formulacin destinada a ser incluida en cpsulas duras puede incluir los siguientes constituyentes: Principio activo, Diluyente, Desintegrante y Lubricante Mtodos para calcular la cantidad de excipiente: Existen diferentes mtodos para el clculo correcto de la cantidad de polvos con que se pueden llenar las cpsulas duras: 1. Divisin de polvos por pesada volumtrica. La divisin volumtrica se puede hacer de dos formas: 1.1. Eligiendo una cpsula en que la capacidad corresponda al volumen de la dosis del medicamento prescrito y llenndola completamente. Este mtodo se ocupa slo en la oficina de farmacia y es poco usado, ya que es difcil 42

encontrar un tamao de cpsula cuyo volumen corresponda a la dosificacin requerida. 1.2. Midiendo cada vez el volumen de polvo correspondiente a los pesos de una unidad, es decir, el peso de sustancias que deben llenar la cpsula terminada. Este volumen puede ser medido en la oficina de farmacia con ayuda de instrumentos dosificadores (como cucharas o compresos). En la industria farmacutica el llenado se realiza con la ayuda de dispositivos incluidos en la mquina encapsuladora. La utilizacin de mtodos volumtricos de llenado, implica un conocimiento detallado de factores que afectan el volumen ocupado por la dosis de polvo prescrita en las condiciones de asentamiento dadas (volumen aparente o volumen visible). El llenado de cpsulas duras por pesada volumtrica, implica formular el principio activo con excipientes que ayuden a ocupar el volumen total de la cpsula (diluyentes) o que favorezcan alguna etapa en el mismo proceso (lubricantes). En la industria farmacutica, el llenado de cpsulas duras conlleva tambin un estudio reolgico del polvo o granulado a utilizar segn el tpo de mquina encapsuladora a emplear. 2. Clculo de densidad de excipiente(s) y medicamento(s). 2.1. Excipiente(s) y frmacos(s) de la misma densidad: En este caso, cuando la droga presenta la misma densidad que l o los excipientes a emplear, no hay ninguna dificultad en ocupar el volumen vaco que deja el principio activo por el o los excipientes, ya que ocupan el mismo volumen para una idntica cantidad de peso de droga. 2.2. Excipiente(s) y frmaco(s) de densidades diferentes: Este es el caso ms frecuente ya que es muy difcil que la densidad del principio activo sea igual a la del o los excipientes a utilizar. Cuando las densidades de las materias activas y de los excipientes son muy diferentes, se puede determinar la cantidad exacta de excipientes a emplear, de dos maneras: a) Conociendo exactamente la densidad comparada de la materia prima con la del excipiente. Pero es muy difcil encontrar en tablas las densidades de los principios activos comparada con los diferentes excipientes (diluyentes, lubricantes desintegrantes). b) Conociendo el factor de desplazamiento, es decir la cantidad en gramos de excipientes que desplaza a un gramo de principio activo. Este sistema es el ms utilizado en la prctica. La cantidad de excipiente a emplear puede ser calculada por medio de la siguiente frmula: M = F - (f x s) en donde: M = Cantidad total de excipiente a calcular, expresada en gramos. F = Contenido total de excipiente en el total de cpsulas, expresada en gramos f = Factor de desplazamiento del medicamento. s = Cantidad de medicamento para el nmero total de cpsulas a fabricar 43

Para utilizar esta frmula, previamente debe calcularse el factor de desplazamiento. Ejemplo de clculo de f: - Seis cpsulas llenas con excipiente pesan: 11,25 gr. (descontado el peso de las cpsulas). - Seis cpsulas llenas con mezcla de excipiente (80%) y de principio activo (20%) pesan: 11,868 gr. (restado el peso de las cpsulas). Estos 11,868 gr se componen de 2,374 gr de p.a. y 9,494 gr de excipiente. Los 2,374 gr de droga desplazan 1,756 gr de excipiente, es decir (11,25 - 9,494). Luego, por un simple clculo de proporciones se determina cuanto excipiente es desplazado por un gramo de p.a.. Con este valor se puede calcular la cantidad total de excipiente a usar para la formulacin de un nmero determinado de cpsulas. Controles: Las cpsulas pueden ser sometidas a diferentes controles como: 1. Peso. 2. Uniformidad de dosificacin. 3. Velocidad de disolucin. 4. Inspeccin fsica. 5. Dimensiones.

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Cpsulas de Cloranfenicol Se fabricar un lote de 108 cpsulas duras. Formulacin: Materias Primas Cloranfenicol Lactosa Estearato de magnesio Cantidad (mg) 250 csp csp

IMPORTANTE!!! Observaciones respecto a la cantidad de lactosa y de estearato de magnesio: La cantidad de lactosa a utilizar en la formulacin se determinar de acuerdo al clculo del factor de desplazamiento, mientras que la de estearato de magnesio se obtendr del estudio reolgico al que se someter la mezcla de polvos. Procedimiento: I. Clculo del factor de desplazamiento: 1. 2. 3. 4. 5. II. 1. 2. III. 1. 2. Pesar y tamizar por malla 20 una cantidad adecuada de lactosa y cloranfenicol. Llene 10 cpsulas con excipiente(s) golpendolas suavemente para ocupar el volumen completo y pselas una por una (se debe restar el peso de las cpsulas vacas). Llene 10 cpsulas con una mezcla del principio activo y excipiente en proporcin 20:80, pselas cuidadosamente una por una, restando el peso de las cpsulas vacas. Calcule el porcentaje de excipiente y de p.a. (p/p) que es capaz de contener la cpsula. Calcule el factor de desplazamiento (f) del p.a. con respecto al (los) excipientes usados (excipiente desplazado por 1 g de principio activo). Clculo de la cantidad total de excipiente: Calcule la cantidad total de p.a. y excipiente necesario para fabricar 108 cpsulas de cloranfenicol de 250 mg, utilizando el factor de desplazamiento (f) calculado anteriormente. Mezclar los excipientes y el principio activo por 3 minutos en bolsa plstica. Hacer rotar la bolsa de modo de semejar el movimiento del mezclador mecnico. Obtencin de la cantidad de estearato de magnesio: Con la mezcla de polvos obtenida en la etapa anterior, determine el ngulo de reposo (ver gua de reologa). Repita tres veces la medicin, registandola como valor control. A esta mezcla, agregue cantidades crecientes de lubricante de acuerdo a la siguiente proporcin: Estearato de Magnesio 0,50% Estearato de Magnesio 0,75% Estearato de Magnesio 1,00% 45

Despus de cada adicin mezcle en bolsa plstica por 30 segundos y determine el ngulo de reposo (medicin por triplicado). Anote los valores obtenidos, repita la operacin con cada concentracin de lubricante. No sobrepase el tiempo de mezclado establecido. 3. Seleccione la mejor proporcin de lubricante en la mezcla de acuerdo al estudio reolgico realizado.

IMPORTANTE!!! Siempre debe tenerse en cuenta que un exceso de lubricante impide la disolucin del polvo ya que este puede actuar como impermeabilizante. El exceso de mezclado en presencia del lubricante produce una separacin del estearato de la mezcla con una disminucin de su eficiencia. Fabricacin de las cpsulas. 1. 2. 3. 4. Preparar una nueva mezcla usando el factor de desplazamiento calculado y la cantidad de estearato de magnesio obtenida en la medicin del ngulo de reposo. Mezclar por 3 minutos en bolsa plstica con movimientos de rotacin. Trasladar la mezcla a la mquina encapsuladora. Las cpsulas se llenan por volumen por lo que si el factor de desplazamiento est mal calculado se producir un exceso o una falta de la mezcla a encapsular. Trasladar las cpsulas listas a un bombo pulidor y hacerlas girar por 5 minutos para sacarles el polvo; adicionar unos cristales de cloruro de sodio para aumentar su dureza.

Condiciones del encapsulado: Mquina: N de cpsulas: Peso de las cpsulas:

Oficinal 108 cpsulas de acuerdo a f.

Controles al producto terminado: Peso (n = 20) Dimensiones (n=10) Inspeccin fsica Uniformidad de dosificacin: (Dato: cantidad de principio activo encontrado por cpsula = mg). (solicite informacin) Test de disolucin* * Se realizar en el siguiente trabajo prctico. Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricacin, anexando al final todos los valores obtenidos en el proceso de fabricacin. 46

Cpsulas de Nitrofurantona Se fabricar un lote de 108 cpsulas duras. Formulacin: Materias Primas Nitrofurantona macrocristales Nitrofurantona microcristales Lactosa Estearato de magnesio Cantidades (mg) 100 100 csp csp csp csp

IMPORTANTE!!! Observaciones respecto a la cantidad de lactosa y de estearato de magnesio: La cantidad de lactosa a utilizar en la formulacin se determinar de acuerdo al clculo del factor de desplazamiento, mientras que la de estearato de magnesio se obtendr del estudio reolgico a que se someter la mezcla de polvos. Procedimiento: I. Clculo del factor de desplazamiento: 1. Pesar y tamizar por malla 20 una cantidad adecuada de lactosa y nitrofurantona. 2. Llene 10 cpsulas con excipiente(s) golpendolas suavemente para ocupar el volumen completo y pselas una por una (se debe restar el peso de las cpsulas vacas). 3. Llene 10 cpsulas con una mezcla del principio activo y excipiente en proporcin 20:80, pselas cuidadosamente una por una, restando el peso de las cpsulas vacas. 4. Calcule el porcentaje de excipiente y de p.a. (p/p) que es capaz de contener la cpsula. 5. Calcule el factor de desplazamiento (f) del p.a. con respecto al (los) excipientes usados (excipiente desplazado por 1 g de principio activo). II. 1. 2. Clculo de la cantidad total de Excipiente: Calcule la cantidad total de p.a. y excipiente necesario para fabricar 108 cpsulas de nitrofurantona de 100 mg, utilizando el factor de desplazamiento (f) calculado anteriormente. Mezclar los excipientes y el principio activo por 3 minutos en bolsa plstica. Hacer rotar la bolsa de modo de semejar el movimiento del mezclador mecnico.

III Obtencin de la cantidad de Estearato de Magnesio: 1. Con la mezcla de polvos obtenida en la etapa anterior, determine el ngulo de reposo (ver gua de reologa). Repita tres veces la medicin, registandola como valor control. 2. Agregue cantidades crecientes de lubricante de acuerdo a la siguiente proporcin: Estearato de Magnesio 0,50% Estearato de Magnesio 0,75% 47

Estearato de Magnesio 1,00% Despus de cada adicin mezcle en bolsa plstica por 30 segundos y determine el ngulo de reposo (medicin por triplicado). Anote los valores obtenidos, repita la operacin con cada concentracin de lubricante. No sobrepase el tiempo de mezclado establecido. 3. Seleccione la mejor proporcin de lubricante en la mezcla de acuerdo al estudio reolgico.

IMPORTANTE!!! Siempre debe tenerse en cuenta que un exceso de lubricante impide la disolucin del polvo ya que este puede actuar como impermeabilizante. El exceso de mezclado en presencia del lubricante produce una separacin del estearato de la mezcla con una disminucin de su eficiencia, Fabricacin de las cpsulas. 1. 2. 3. 4. Preparar una nueva mezcla usando el factor de desplazamiento calculado y la cantidad de estearato de magnesio obtenida en la medicin del ngulo de reposo. Mezclar por 3 minutos en bolsa plstica con movimientos de rotacin. Trasladar la mezcla a la mquina encapsuladora. Las cpsulas se llenan por volumen por lo que si el factor de desplazamiento est mal calculado se producir un exceso o una falta de la mezcla a encapsular. Trasladar las cpsulas listas a un bombo pulidor y hacerlas girar por 5 minutos para sacarles el polvo; adicionar unos cristales de sal para aumentar su dureza.

Condiciones del encapsulado: Mquina: Oficinal N de cpsulas: 108 cpsulas Peso de las cpsulas: de acuerdo a f. Controles al producto terminado: Peso (n = 20) Dimensiones (n=20) Inspeccin fsica Uniformidad de dosificacin: (Dato:la cantidad de principio activo encontrada por cpsula = mg). (solicite informacin) Test de disolucin* * Se realizar en el siguiente trabajo prctico. Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricacin, anexando al final todos los valores obtenidos durante el proceso de fabricacin. 48

Cpsulas de Paracetamol Se fabricar un lote de 108 cpsulas duras. Formulacin: Materias Primas Paracetamol Lactosa Estearato de magnesio Cantidad mg 300 csp csp

IMPORTANTE!!! Observaciones respecto a la cantidad de lactosa y de estearato de magnesio: La cantidad de lactosa a utilizar en la formulacin se determinar de acuerdo al clculo del factor de desplazamiento, mientras que la de estearato de magnesio se obtendr del estudio reolgico al que se someter la mezcla de polvos. Procedimiento: I. Clculo del factor de desplazamiento: 1. Pesar y tamizar por malla 20 una cantidad adecuada de lactosa y paracetamol. 2. Llene 10 cpsulas con excipiente(s) golpendolas suavemente para ocupar el volumen completo y pselas una por una (se debe restar el peso de las cpsulas vacas). 3. Llene 10 cpsulas con una mezcla del principio activo y excipiente en proporcin 20:80, pselas cuidadosamente una por una, restando el peso de las cpsulas vacas. 4. Calcule el porcentaje de excipiente y de p.a. (p/p) que es capaz de contener la cpsula. 5. Calcule el factor de desplazamiento (f) del p.a. con respecto al (los) excipientes usados (excipiente desplazado por 1 g de principio activo). II. Clculo de la cantidad total de Excipiente: 1. Calcule la cantidad total de p.a. y excipiente necesario para fabricar 108 cpsulas de paracetamol de 250 mg, utilizando (f) calculado anteriormente. 2. Mezclar los excipientes y el principio activo por 3 minutos en bolsa plstica. Hacer rotar la bolsa de modo de semejar el movimiento del mezclador mecnico. III. Obtencin de la cantidad de Estearato de Magnesio: 1. Con la mezcla de polvos obtenida en la etapa anterior, determine el ngulo de reposo (ver gua de reologa). Repita tres veces la medicin, registrandola como valor control. 2. A esta mezcla, agregue cantidades crecientes de lubricante de acuerdo a la siguiente proporcin: Estearato de Magnesio 0,50% Estearato de Magnesio 0,75% Estearato de Magnesio 1,00% 49

Despus de cada adicin mezcle en bolsa plstica por 30 segundos y determine el ngulo de reposo (medicin por triplicado). Anote los valores obtenidos, repita la operacin con cada concentracin de lubricante. No sobrepase el tiempo de mezclado establecido. 3. Seleccione la mejor proporcin de lubricante en la mezcla de acuerdo al estudio reolgico realizado.

IMPORTANTE!!! Siempre debe tenerse en cuenta que un exceso de lubricante impide la disolucin del polvo ya que este puede actuar como impermeabilizante. El exceso de mezclado en presencia del lubricante produce una separacin del estearato de la mezcla con una disminucin de su eficiencia. Fabricacin de las cpsulas. 1. 2. 3. 4. Preparar una nueva mezcla usando el factor de desplazamiento calculado y la cantidad de estearato de magnesio obtenida en la medicin del ngulo de reposo. Mezclar por 3 minutos en bolsa plstica con movimientos de rotacin. Trasladar la mezcla a la mquina encapsuladora. Las cpsulas se llenan por volumen por lo que si el factor de desplazamiento est mal calculado se producir un exceso o una falta de la mezcla a encapsular. Trasladar las cpsulas listas a un bombo pulidor y hacerlas girar por 5 minutos para sacarles el polvo; adicionar unos cristales de cloruro de sodio para aumentar su dureza.

Condiciones del encapsulado: Mquina: Oficinal N de cpsulas: 108 cpsulas Peso de las cpsulas: de acuerdo a f. Controles al producto terminado: Peso: (n = 20) Dimensiones: (n=10) Inspeccin fsica Uniformidad de dosificacin: (Dato: cantidad de principio activo encontrado por cpsula = mg). (solicite informacin) Test de disolucin* * Se realizar en el siguiente trabajo prctico. Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricacin, anexando al final todos los valores obtenidos en el proceso de fabricacin.

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Tecnologa Farmacutica Trabajos Prcticos

M O D U L O II

Contenido: Emulsiones Geles Pomadas Cesin de Medicamentos Supositorios 51

EMULSIONES

OBJETIVOS: 1.Adquirir el manejo de los siguientes conceptos: a.Emulsin, fase interna, fase externa, emulsin o/w, emulsin w/o. b.Agentes emulgentes y tipos de agentes emulgentes. c.Balance hidrfilo-lipfilo (BHL) y sus aplicaciones.

2.-

Por la importancia de esta forma farmacutica en tecnologa farmacutica y cosmtica se pretende que al trmino de la unidad, los alumnos sean capaces de: a.b.c.d.e.Formular emulsiones simples. Conocer mtodos generales de preparacin de emulsiones y equipos utilizados en su fabricacin. Optimizar los efectos de una emulsin farmacutica o cosmtica. Identificar los signos de inestabilidad de las emulsiones. Realizar e interpretar los controles de calidad efectuados en las emulsiones.

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EMULSIONES Definicin: Las emulsiones son sistemas heterogneos constituidos por dos lquidos no miscibles entre s, uno de los cuales est dividido en forma de glbulos en el otro, uno de ellos generalmente es agua y el otro algn tipo de lquido (aceite, ceras, hidrocarburos, cidos o alcoholes grasos, etc) que pueden ser slidos o lquidos. Cuando se preparan emulsiones farmacuticas, algunos componentes pueden ser slidos, pero el proceso de emulsificacin se lleva a cabo cuando est al estado lquido. Cuando se dispersa el aceite en el agua, en forma de pequeas gotitas, se habla de emulsiones de aceite-agua (o/w) en el caso contrario se habla de emulsiones de agua-aceite (w/o). Tambin se pueden encontrar sistemas ms complicados, en que una gota de aceite engloba una gota de agua y a su vez la gota de aceite est dispersa en agua. Estos tipos de emulsiones se encuentran en la vecindad del punto e inversin y se denominan emulsiones duales. Las emulsiones se presentan como lquidos o semislidos opacos debido al tamao de las gotas dispersas, que oscila entre 0,1 a 100 micrones a diferencia de aquellos cuyo tamao de gota es inferior, entre 100 a 600 Amstrong, y que se presentan como lquidos o geles de aspecto claro, translcidos y reciben el nombre de solubilizados. El uso de emulsiones en tecnologa farmacutica y en cosmtica es amplio. Las emulsiones o/w se utilizan para administrar sustancias grasas, insolubles o de gusto desagradable por va oral, tambin para sustancias insolubles por va parenteral y ambos tipos de emulsiones medicamentosas o preparados cosmticos. Emulgentes: Al agitar una mezcla de lpidos con agua, se forma una emulsin que se separa rpidamente, debido a que existe una gran diferencia de tensin interfacial entre ambas. Para producir una emulsin estable es necesario disminuir esta tensin o bien proteger las partculas emulsionadas con una pelcula para impedir la coalescencia de las gotas. Esta es la razn por la cual se agregan sustancias emulgentes. Todos tienen la capacidad de acumularse en la interfase agua aceite como pelculas superficiales y pueden actuar como barrera fisicoquimica. 1.2.3.1.Los emulgentes pueden clasificarse en : Coloides hidroflicos (en su mayora son emulgentes naturales) Tensioactivos Slidos finamente divididos Los emulgentes coloidales adems actan aumentando la viscosidad de la fase externa de la emulsin, sustancias pertenecientes a este tipo de emulgentes son, protenas, carbohidratos y polmeros sintticos (gelatina, goma arbiga, goma tragacanto, alginato de sodio, pectina de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carbomer, etc). Se usan slos o en mezclas y adems se pueden combinar con 53

tensioactivos, siempre que no exista incompatibilidad de cargas. 2.Los emulgentes tensioactivos actan disminuyendo principalmente la tensin interfacial. Se caracterizan por poseer en su molcula una porcin lipoflica (cadena grasa con C14-C18 o mayor) y una porcin hidroflica de naturaleza variable. Se suelen clasificar en aninicos: (poseen grupos COO=, SO4=), jabones alcalinos, alcalinotrreos, alquilsulfato, alquilsulfonatos, catinicos: derivados de amonio cuaternario, anfolitos que poseen grupos cidos y amnicos y en noinicos, cuya porcin hidroflica est representada por -OHl, o grasos polioxietilnicos, steres de sorbitan (Span), steres de sorbitn polioxietilnicos (Tween), lanolina y sus derivados, etc. Los emulgentes que son slidos finamente divididos, pueden formar emulsiones de ambos tipos de acuerdo a la polaridad que presenten. Los polares tienden a humectarse en agua (sales de metales pesados y arcillas finamente divididas: bentonita) y darn emulsiones de o/w. En cambio, los no polares formarn el tipo contrario de emulsiones: carabn. Los slidos actuan como emulgentes al disponerse sobre la superficie de la gota, formando una capa coloidal que acta como barrera a la coalescencia.

3.-

Tipos de emulsiones: En una emulsin se encuentran tres elementos fundamentales: agua, aceite y emulgentes. La fase que lleva incluida a la otra recibe el nombre de fase continua, externa o dispersante, puede ser slida o lquida y generalmente, est en mayor proporcin. La otra recibe el nombre de emulsionada, discontinua o dispersa. El que se forme un tipo u otro de emulsin depende de varios factores, siendo los ms importantes: 1.El emulgente empleado, como regla general, aquella fase en la cual el emulgente presenta mayor solubilidad ser la fase continua. 2.La relacin fase-volumen, es decir, de los volmenes relativos de ambas fases, agua y aceite, en general la fase que est en mayor proporcin tender a formar la fase externa. La relacin fase-volumen no es decisiva para determinar el tipo de una emulsin. Estabilidad de las emulsiones: El principal problema se refiere a su inestabilidad, o sea, la separacin de las fases o coalescencia que es un proceso irreversible. Sin embargo, en las emulsiones se pueden presentar otros cambios fsicos, que son reversibles al agitar, ellos son cremado o sedimentacin y floculacin. El cremado se manifiesta en la aparicin en la parte superior o inferior de la emulsin, de una capa de fase ms concentrada. La velocidad est regida por la ecuacin de Stokes y depende del tamao de glbulos, de la diferencia de las densidades de las fases y de la viscosidad de la fase continua. La floculacin que se presenta en las emulsiones, se debe a la extraccin de los glbulos por cargas elctricas y se manifiesta en un aumento de la viscosidad de la emulsin y es responsable del comportamiento reolgico no Newtoniano de ellas. 54

FORMULACION DE EMULSIONES. A. Eleccin del emulgente: Para elegir un emulgente apropiado se deben considerar los siguientes factores: 1.Toxicidad potencial al ser ingerido, inyectado o esparcido sobre la piel. 2.Compatibilidad qumica con las sustancias activas. 3.Tipos de emulsin deseada. 4.Costo. 5.Estabilidad con respecto al tiempo. En el caso particular de los emulgentes noinicos, que poseen una porcin hidroflica constituida por un nmero variable de unidades de xido de etileno, existe una escala emprica para caracterizarlos y que se conoce como balance hidrfilo-lipfilo (BHL). Los valores de esta escala van de 1 a 20. Para la formulacin de emulsiones w/o se prefiere aquellos emulgentes cuyo valor de BHL est entre 3 y 8, y los valores superiores para las emulsiones de o/w. A pesar que esta escala fue creada para los emulgentes no inicos, se han hecho trabajos para los otros tipos de emulgentes, con el objeto de asimilarlos a ella, las propiedades que se miden se refieren a solubilidad dielctrica, solubilizacin de pigmentos, etc. Se compara con tensioactivos no inicos de BHL conocido. Ahora, para elegir un nmero de BHL para emulsionar, se ha comprobado que ciertas sustancias se emulsionan mejor con cierto valor de BHL, este valor se conoce como "BHL requerido". Al formular una emulsin, se determina el BHL requerido de la o las sustancias oleosas a emulsionar y luego se busca el emulgente o la mezcla de emulgentes que den ese valor. Muchas emulsiones requieren ms de un emulgente para aumentar la estabilidad. A la combinacin de un agente tensioactivo con un emulgente auxiliar oleosoluble se le llama sistema emulgente asociado, ej. jabones de trietanolamina con alcohol cetlico, laurilsulfato de sodio con colesterol o alcohol cetlico. Eleccin de la fase grasa: Las sustancias lipdicas que se utilizan y sus cantidades se determinan por: el uso final del producto, por el potencial de toxicidad del aceite, por la consistencia y por las posibles incompatibilidades qumicas con los otros componentes. En preparados farmacuticos y cosmticos, a menos que sea la sustancia activa, la fase oleosa puede estar constituida por vaselina lquida (sinonimos: parafina lquida, aceite mineral, petrolato lquido), en varios grados de viscosidad, aceites vegetales: (man, oliva, ssamo, maravilla, maz, etc), sustancias slidas o semislidas: vaselina blanca o amarilla (petrolato, jalea de petrleo), cera de abeja, cera carnauba, parafina solida (cera de parafina, cera de petrleo), ceresina (mezcla de parafina slida y ozoquerita), esperma de ballena, lanolina, alcohol cetlico y estearlico, cido esterico, oleico, miristato de isopropilo, monoestearato de glicerilo, siliconas, etc. B.

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C.C1.

Sustancias adicionales: Sustancias antispticas: En la formulacin de una emulsin, se debe considerar la posibilidad del desarrollo microbiano, debido a que contiene sustancias suceptibles de contaminarse por hongos, bacterias o levaduras. Por eso es necesario la adicin de sustancias que impidan esta contaminacin, para elegirlas se debe tomar en cuenta las siguientes consideracines: debe tener baja toxicidad, compatibilidad qumica, que no alterne las propiedades organolpticas del preparado y adems deben ser efectivos contra la mayoria de los microoganismos contaminantes. hongos, bacterias y levaduras. Por otro lado, deben ser efectivos al pH de la preparacin, o sea, deben estar en forma no disociada para quesean eficaces, ya que se suelen repartir entre el aceite y el agua, el coeficiente de particin aceite-agua no debe ser alto para que est en concentracin suficiente en la parte acuosa, que es donde son eficaces. Tampoco deben experimentar procesos de interaccin con algun componente de la formulacin, como es el caso de la formacin de complejos de los derivados polioxietilnicos con los derivados del cido parahidroxibenzoico (parabeno). Adicin de sustancias antioxidantes: En una emulsin se puede producir oxidacin de sustancias orgnicas (aceites vegetales, grasas, principios activos, etc) debido a que se aumenta la superficie de ellos al ser emulsionados y que se introduce aire en la manufactura,por ello es conveniente la adicin de sustancias que protejan de la oxidacin: BHA, BHT, tocofero, galatos. Se pueden usar solos o en mezclas entre s, tambin se usan en presencia de cidos como el ctrico, tartrico, fosfrico que actan como complejantes de trazas metlicas que pueden actuar como catalizadores de oxidacin. Adicin de sustancias humectantes: Algunas emulsiones, especialmente aquellas destinadas a ser aplicadas sobre la piel, tienden a perder agua cuando estn envasadas, concentrndose y formando una costra en la parte superior, debido a este problema se suele adicionar sustancias que retengan el agua o impidan que se evapore, y al mismo tiempo, facilitan la aplicacin de la emulsin sobre la piel. Se usan: glicerina, propilenglicol, sorbitol, polietilnglicol de bajo peso molecular.

C2.

C3.

Preparacin de Emulsiones. La tcnica para preparar emulsiones es variable dependiendo del emulgente usado, de la cantidad y de la formulacin. Los equipos utilizados son numerosos, pero se pueden dividir en cuatro categoras: 1.Agitadores mecnicos 2.Homogeneizadores 3.Molinos coloidales 4.Ultrasonido

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Control de Calidad. Los controles de calidad que se realizan a las emulsiones son los siguientes: 1.Control de tamao de partculas 2.Velocidad de cremado, de sedimentacin 3.Medicin de la viscosidad (especialmetne utilizados son los viscosimetros rotacionales) 4.Controles qumicos de principios activos 5.Caracteres organolpticos 6.Controles microbiolgicos, cuando sea necesario

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Emulsiones aninicas aceite/agua (o/w) Preparar 100 g de emulsin. Frmula: Materias Primas F0 Acido esterico 12,0 Petrolato blanco 0,0 Aceite mineral 0,0 Hidrxido de sodio c.s. Trietanolamina --Hidrxido de potasio --Propilenglicol 5,0 Metilparabeno 0,1 Propilparabeno 0,1 Agua csp 100,0 Cantidad % FI 8,0 2,0 2,0 c.s. ----5,0 0,1 0,1 100,0 0,1 100,0 FII 8,0 2,0 2,0 --c.s. --5,0 0,1 0,1 100,0 FIII 8,0 2,0 2,0 ----c.s. 5,0 0,1

Pr