granulación continua de polvo farmacéutico usando un granulador de doble husillo

8/18/2019 Granulación Continua de Polvo Farmacéutico Usando Un Granulador de Doble Husillo

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Granulación continua de polvo farmacéutico usando ungranulador de doble husillo

Por Kai Teck LeeResumen

Doble husillo de granulación en húmedo se está volviendo popular en lagranulación continua como el proceso aporta ventajas significativas sobre losprocesos convencionales. Extrusoras de doble husillo se han estudiadoampliamente como un granulador continuo desde FDA implementa el concepto dealidad b! Design "#bD$ en la industria farmac%utica &ue enfati'a la calidad de unproducto debe ser construido con la comprensión del producto ! el proceso "FDA())*$. El concepto debe ser ejecutado junto con la utili'ación de la tecnolog+a

anal+tica de procesos para asegurar la consistencia de la calidad del producto enel tiempo ",u ())-$. En los sistemas de #bD el rendimiento del producto deseadopor adelantado necesita ser identificado ! la formulación ! el proceso necesita ser dise/ado para satisfacer el producto cr+tico para los atributos de calidad "#As$.0a comprensión del impacto de los materiales ! los parámetros del proceso en lacalidad del producto es esencial ! las fuentes de variabilidad en los materiales !procesos deben ser identificados. 1or último el proceso re&uiere seguimiento !actuali'ación para asegurar una calidad constante continua.

2n estudio preliminar se llevó a cabo ! se demostró &ue los mecanismos del doblehusillo proceso de granulación húmeda implicar humectantes nucleación la

compactación la elongación ! rotura con la ausencia de la etapa de consolidación&ue existe en los m%todos de granulación convencionales. 1E13 se utili'ó con%xito para estudiar el comportamiento de flujo de material en el sistema opaco ! sereveló &ue la corriente de flujo del material en las 'onas de me'cla no es sólodebido a la capacidad de transporte sino tambi%n el relleno granulador enparticular para la 'ona de me'cla 4) 5 &ue se cree &ue es un tipo de dispersión demecanismo accionado por el gradiente de llenado granulador.

Distribución del tiempo de residencia &ue es esencial para caracteri'ar la me'cla! el flujo en un proceso se midió ! se simula mediante el ajuste de los datos

experimentales usando un modelo de reactor continuo de tan&ue agitado. Elmodelo describe las curvas experimentales bien cuando una fracción de flujo depistón se consideró en el modelo. 6eneralmente el tiempo de residencia mediodel sistema es proporcional al ángulo 'ona de me'cla ! es inversamenteproporcional a las velocidades de los tornillos ! caudal. 7in embargo tanto laforma R3D ! los parámetros del modelo "8 ! 1$ muestran similitud para diferentesconfiguraciones ! condiciones de proceso &ue sugieren &ue la extensión axial de



la me'cla en el granulador sigue siendo similar independientemente de geometr+asde tornillo velocidad de avance ! el tornillo de velocidades del proceso.

9tro enfo&ue se utili'a para estudiar el comportamiento de me'cla en elgranulador es :arian'a relación de reducción &ue mide la capacidad de unsistema para eliminar la inestabilidad flujo de entrada. 0a convolución de la se/alde flujo de entrada ! el R3D demuestra &ue el granulador de doble tornillo utili'adoen el presente estudio es capa' de eliminar la inestabilidad de alimentación dado&ue la relación de la frecuencia de la fluctuación de la corriente de entrada para eltiempo medio de residencia es alto.

0a granulación de una formulación placebo común usando un granulador de doblehusillo muestra &ue los gránulos son coherentes ! tienen una calidad aceptable.on las condiciones de formulación ! de procesos adecuados granulación dedoble tornillo podr+a producir gránulos libres de distribución de flujo ! mono;modalcon rendimiento relativamente alto. Además los comprimidos compactados

usando estos gránulos tienen una calidad aceptable. 0os comprimidos se prev%&ue tenga la fuer'a para resistir la fuer'a del impacto externo durante eltransporte. 0a velocidad de disolución de los comprimidos se considera rápido"menos de < hora$ ! se espera &ue la distribución de A1= a ser homog%nea comose indica por la observación de la cafe+na bien dispersado en la superficie de lastabletas utili'ando espectroscopia Raman.

Extrusora de doble husillo está demostrado tener la capacidad de ejecutar elproceso de granulación en húmedo de manera eficiente. 0a caracter+stica de auto;limpie'a &ue mantiene los tornillos inherentemente limpio ! la flexibilidad de lasgeometr+as de los tornillos &ue da diferentes acciones de composición están entre

las muchas ventajas &ue impulsan consecutivamente el desarrollo de laherramienta para ejecutar la granulación en húmedo de forma continua.



A1>3209 <? =83R9D2=@8 3E7=7

<.< A83EEDE83E7 DE0 E732D=9

El material &ue se encuentra en forma granular es uno de los productos &ueexisten comúnmente en nuestra vida cotidiana ! son la segunda ma!or cantidad

de material manipulado en la industria despu%s del agua "Richard 8icodemi et al.())$. Algunos ejemplos de materiales granulares &ue se pueden encontrar en lavida diaria son de arena caf% arro' ! fertili'ante. Forma granular es popular por&ue es conveniente fácil de almacenar seguro ! facilita el proceso de manejode materiales. En muchas industrias la existencia de materiales en forma granular es importante sobre todo en la elaboración de productos farmac%uticos. En laindustria farmac%utica la forma granular se puede encontrar como un productointermedio o producto final en forma de gránulos o tabletas.

0a tableta es la forma de dosificación sólida más común para la administración defármacos a trav%s de una ruta oral. Esto es generalmente debido a &ue la tabletaes fácil de tomar ! &ue es conveniente en t%rminos de almacenamiento manejo !administración. 0a tableta tambi%n es popular debido a su dosis exacta ! lafacilidad de controlar la liberación del fármaco. Además los comprimidos tienenuna vida útil larga donde pueden ser hechos para ser estables &u+mica ! f+sica. 0acompresión directa se utili'a generalmente para la producción de tabletas !a &uees rápido ! sencillo ! la t%cnica minimi'a las operaciones necesarias durante elproceso de fabricación. 7in embargo no todos los ingredientes son adecuadospara la compresión directa.

1or ejemplo material cohesivo &ue no flu!e libremente causará problemas durante

el proceso de llenado del dado "Bu Rudd! et al ())C. Bu est et al ())C. BuancocG et al. ())-$C materiales &ue son bajos en compactibilidad produciráfácilmente tabletas con baja resistencia a la tracciónC ! la segregación materialpodr+a conducir a la dosificación inexacta como una me'cla homog%nea de loscomponentes no se puede obtener con un simple procesos de me'cla. Debido aestas ra'ones se necesita antes de un proceso de granulación adicional a lacompresión para asegurar una distribución uniforme de los ingredientes activos enel comprimido final. 2n proceso de fabricación de la tableta farmac%utica t+pica&ue implica la granulación se muestra en la Figura <;<.



El proceso de granulación se puede reali'ar húmedo o seco dependiendo de laselección de materiales.

6ranulación en seco es normalmente seguido por molienda ! tami'ado antes de lame'cla con el lubricante ! siendo compactado. 0a granulación en húmedo por otro lado implica la adición de un aglutinante l+&uido durante la granulaciónseguido por un proceso de secado antes de ser lubricado ! compactado. 0acantidad de l+&uido a/adido necesita ser mu! bien controlada en proceso degranulación húmeda como el exceso de humectación hará &ue más de laproducción de grandes ! duras gránulos &ue no son compresibles mientras &uebajo mojar la granulación dará lugar a gránulos suaves ! frágiles. Huchos tipos de

e&uipos se pueden utili'ar para reali'ar el proceso de granulación en húmedo por ejemplo un me'clador de alto ci'allamiento de lecho fluidi'ado ! el tambor giratorio. Estas t%cnicas son generalmente bien establecidos ! el procesopredecible permite la producción de comprimidos de calidad.



<.( RE397 E8 proceso de granulación húmeda

En las últimas d%cadas ha habido un gran avance en la comprensión de losmecanismos del proceso de granulación húmeda. Entre ellos la humectación ! laetapa de nucleación donde se forman los núcleos ! el l+&uido se distribu!en en ellecho de polvo es uno de los aspectos más importantes. Distribución ! lainmersión son los tipos de mecanismo de nucleación ser distinguido ! estáfuertemente controlada por el tama/o de las gotitas de aglutinante l+&uido latensión superficial ! la concentración. 0a redistribución de aglutinante l+&uido esposible !a &ue la coalescencia de part+culas ! rotura durante el proceso ! por lotanto el proceso de ampliación &ue inclu!e la interacción tama/o de part+cula;part+cula tambi%n se entiende bien. El nivel de saturación la energ+a cin%tica por ejemplo la velocidad punta del impulsor me'clador de alto ci'allamiento ! laviscosidad de aglutinante fueron mu! bien evaluado ! un mapa r%gimen tambi%nse ha creado para predecir el comportamiento del proceso de granulación. 7inembargo el proceso de granulación húmeda sigue siendo un reto ! ha! mucho por

hacer. Entre ellos uno de los principales retos en la granulación húmeda esejecutar el proceso continuamente.

En la industria en la actualidad el proceso de granulación en húmedo se ejecutaprincipalmente en el modo por lotes. El procesamiento por lotes aporta ciertasventajas en la industria farmac%utica por ejemplo diversos productos pueden ser producidos a partir de la misma l+nea de producción ! tambi%n es mu! útil para lape&ue/a escala de producción. 7in embargo ha! un inconveniente importantepara el procesamiento por lotes !a &ue es ineficiente !a &ue el e&uipo debe ser detenido para su limpie'a ! reconfiguración entre los lotes.

Además de esto la calidad de los productos necesita ser determinado despu%s delproceso antes de &ue el siguiente lote se puede iniciar. Aun&ue el proceso degranulación se entiende bien ! predecible existe todav+a un gran potencial para lainconsistencia en la calidad del producto como una ligera variación todav+a estánde lote a lote durante la operación. Además de esto tambi%n es necesario trabajar más mano de obra para operar procesos por lotes ! ha! numerosas etapas depruebas durante la fabricación. 7i la calidad del producto al final de un lote nocumple con la especificación re&uerida será desechado como Fuera deEspecificación resultando en una p%rdida de recursos ! dinero.

on la implementación de la alidad por Dise/o "#bD$ conceptos por la FDA en laindustria farmac%utica el proceso de granulación húmeda se vuelve másdesafiante como los conceptos cient+ficos sistemáticos basados en el riesgodestacan &ue la calidad debe ser incorporado en un producto con la comprensiónde el producto ! el proceso a partir del cual se desarrolla ! fabrica "FDA ())*$.

Además el control de proceso de procesos de fabricación por ejemplo usandotecnolog+a anal+tica de procesos "1A3$ es necesario para asegurar la consistenciade la calidad del producto en el tiempo ",u ())-$.



En los últimos a/os la granulación de doble husillo se ha considerado comopotencial t%cnica alternativa para lotes tradicionales procesos de granulación enhúmedo. El proceso se puede ejecutar en el modo continuo controlado con laaplicación potencial de 1A3 ! es mu! complementaria a #bD. A diferencia deprocesamiento por lotes no ha! variación entre lotes en doble husillo de

granulación en húmedo ! el riesgo de exposición en polvo ! la contaminación espe&ue/a como se minimi'a la manipulación de materiales durante el proceso. Ent%rminos de proceso a escala hacia arriba proceso de doble husillo se considera&ue es sencillo !a &ue se puede hacer mediante la ejecución del proceso para unper+odo más largo.

<.* 9IE3=:9 1R=8=1A0 , 3RAAI9 DE E732D=9

El objetivo principal de este estudio es tratar de comprender el mecanismo dedoble proceso de granulación húmeda tornillo as+ como la evaluación deldesempe/o de me'cla del granulador de doble husillo. omo granulación continua

con un granulador de doble husillo es relativamente nuevo en el procesamiento degranulación húmedaC sólo información limitada está disponible en la literatura. 1or lo tanto la granulación de alta me'clador de ci'allamiento &ue está bien estudiadaen t%rminos de su mecanismo se utili'a como la comparación proceso. 0acomparación de los dos procesos as+ como los gránulos se considera como unpaso para entender fundamentalmente el mecanismo de de doble husillo degranulación en húmedo.

3omograf+a por Emisión de rastreo de part+culas &ue es ideal para estudiar unsistema opaco tambi%n se utili'a para estudiar el proceso de granulación enhúmedo de doble husillo. 2na part+cula se primera marcada con isótopo radiactivo

! se reali'a un seguimiento para revelar el detalle cuantitativa del movimiento deuna part+cula &ue luego refleja el flujo de material en el extrusor de doble tornillo.

Además de esto la distribución del tiempo de residencia del sistema se mide paraobtener una visión de la actuación de me'cla de la extrusora. El nivel de llenado alo largo de 3ambi%n se estima la extrusora para predecir el mecanismo de flujo ! lafuer'a de compactación de la extrusora.

0a homogeneidad de los productos es esencial en la industria farmac%utica !a&ue determina la precisión de una forma de dosificación sólida. 1or consiguienteel rendimiento de la me'cla de la extrusora de doble husillo se estudió mediante laverificación de la capacidad del sistema para eliminar la variabilidad dealimentación.

Relación de :arian'a de reducción &ue se puede calcular a partir de la distribuciónde tiempo de residencia se utili'a como un parámetro para representar elrendimiento de me'cla de la extrusora.



Finalmente una formulación de fármaco modelo bien estudiado se utili'a paraproducir gránulos ! comprimidos para estudiar la valide' ! la robuste' de de doblehusillo de granulación en húmedo. 0as propiedades de los gránulos "inclu!endo ladistribución de tama/o de part+cula la morfolog+a el coeficiente de embalaje ! lafuer'a evaluada$ ! las tabletas "de disolución ! resistencia a la tracción$ se

evalúan as+ como la homogeneidad de la distribución del fármaco modelo en unatableta.

ap+tulo ( revisa el mecanismo de granulación húmeda junto con los estudiosanteriores sobre la granulación continua utili'ando una extrusora de doble husillo.2na breve descripción de un granulador de de doble husillo ! la formulación de losgránulos se discuten en el cap+tulo * seguido de los resultados experimentales !el debate con una conclusión final de este estudio.



A1>3209 (? =83R9D2=@8 A0 1R9E79 DE 6RA820A=@8EJ3R279RA DE D90E 27=009 , 6RA820A=@8 KHEDA 98 D90E27=009.

RE72HE8

2n proceso de granulación en húmedo convencional consta de tres etapasprincipales &ue son humectación ! la nucleación la consolidación ! lacoalescencia ! la rotura ! el desgaste. umectación es la primera etapa delproceso donde el l+&uido de granulación se pulveri'a o se vierte en el lecho depolvo &ue es seguido por la formación de núcleos. 0os núcleos se consolidarán enel e&uipo ! las part+culas vecinas para for'ar el l+&uido hacia la superficie &ueluego permite &ue los gránulos a crecer cuando la superficie humedecidapart+culas coalescencia. 0a rotura de los gránulos sólo se producirá cuando elgránulo no es lo suficientemente fuerte como para soportar la fuer'a &ue existe dela agitación o colisión durante el proceso. Estas tres etapas se producen

simultáneamente ! decidirán las propiedades finales de los gránulos producidos.0as extrusoras de doble husillo se usan comúnmente en la industria de lospol+meros para la composición ! fines de me'clado ! para generar pasta en laindustria alimenticia. 2n extenso trabajo ha sido llevado a cabo para estudiar ladistribución del tiempo de residencia ! la me'cla de la extrusora pero ha! unafalta de un consenso general sobre el efecto de las condiciones de funcionamiento! de la geometr+a en la me'cla.

Doble husillo granulación húmeda lo &ue se está haciendo popular en lagranulación húmeda farmac%utica &ue tambi%n ha sido estudiada por muchos

grupos de investigación "v%ase el cuadro (.($. 0a investigación se centra en lacaracteri'ación de los gránulos ! tabletas propiedades producidos utili'andodiferentes formulaciones ! condiciones de proceso. Es escasa la obra publicadasobre estos estudios ! entendimiento limitado de los mecanismos del proceso degranulación húmeda de doble husillo.

(.< 9IE3=:9

El objetivo de este cap+tulo es describir las bases teóricas del proceso degranulación húmeda. Además de esto el fondo del mecanismo de flujo ! laeficiencia de me'cla en una extrusora de doble husillo se describe tambi%n con unresumen de los trabajos publicados en los últimos a/os. 1or último los estudiosanteriores sobre doble husillo en el proceso de granulación húmeda tambi%n seresumen en este cap+tulo.

(.( =83R9D2=@8 A0 1R9E79 6RA820A=@8



El t%rmino LgranulaciónL se define por =ngenier+a #u+mica de 1err! "1err! 6reenet al. <44-$ como el proceso en el &ue las part+culas pe&ue/as se aglomerancompactan o puesto de otro modo juntas en grandes masas relativamentepermanentes en el &ue las part+culas originales todav+a se pueden distinguir. 0agranulación es una de las operaciones unitarias más importantes en la industria

&u+mica de ho!. Es ampliamente utili'ado en industrias como la formulaciónfarmac%utica fabricación de alimentos fabricación de productos agr+colas ! laindustria del plástico.

0os objetivos generales de granulación sonC

• 1ara reducir al m+nimo los residuos mediante la producción de part+culas dema!or tama/o &ue son más fáciles de manipular. Explosiones de polvotambi%n se pueden reducir mediante la incorporación de polvo en part+culasmás grandes a trav%s de los procesos de granulación.

• 1ara mejorar propiedades de los materiales &ue facilitan la medición

controlados por ejemplo fluide'. 0as part+culas pe&ue/as son cohesivasdebido a sus fuertes fuer'as inter;part+culas ! 'onas &ue flu!en estancadosson comunes. Esto se puede evitar mediante granulación.

(.* 6ranulación en seco

0a granulación en seco es un proceso para hacer gránulos sin utili'ar cual&uier solución l+&uida como los materiales &ue se granulan son sensibles a la humedad! el calor. 7in el contenido de l+&uido los materiales en part+culas puedenagregarse cuando se comprime a alta presión a causa de las fuer'as de unióndesarrollados por el contacto directo entre las superficies sólidas "Hiller ! 1ariGh

())$. 3ablet presión es un tipo de granulación en seco llevado a cabo mediante eluso de una herramienta de slugging o compactador de rodillo. Esta t%cnica estáinfluenciada externamente por propiedades primarias materiales tales como polvode cohesión la densidad fluide' compresibilidad ! la distribución de tama/o depart+cula. 7i el polvo no posee suficiente flujo natural para ser alimentado demanera uniforme en una matri' los grados de la densificación se pueden variar dentro del producto.

Además de la prensa de comprimidos en polvo se puede enviar sistemáticamenteutili'ando un sistema de tornillo sin fin de alimentación entre dos rodillos depresión. El polvo se compacta en cintas o pellets entre estos rodillos presionados

&ue giran en dirección opuesta. 0as cintas o pellets producidos fueron molidosusando un molino de baja ci'alladura para formar agregados más pe&ue/os parauna me'cla final antes de la compresión de la tableta. Esta t%cnica ha sido popular en las últimas d%cadas como el e&uipo puede ofrecer una amplia gama de presión&ue permite varias densificaciones en los productos finales. 7in embargo lacompresibilidad del material se reducirá en el extremo &ue da lugar a unadisminución en la resistencia a la tracción de la tableta "Freitag ! Mleinebudde



())*$. Además el tami'ado de una gran cantidad de finos es común a lacompactación con rodillos dependiendo de la naturale'a de los materialesprimarios. 2n análisis más detallado de los finos eliminados es necesarioexaminar los materiales &ue se eliminan.

(.N 6ranulación en húmedo

0a granulación húmeda es otro popular tipo de m%todo de granulación &ue puedereali'arse utili'ando una amplia gama de e&uipos. 2n me'clador de altoci'allamiento es el tipo más general de granulador &ue produce gránulos densos !uniformes. 2n lecho fluidi'ado es una opción para la granulación con un gránulomás poroso. 2n tambor giratorio es otro ejemplo de la granulación de ci'allamientobajo &ue produce gránulos porosos. Extrusión de masa húmeda &ue normalmentees seguido por esferoni'ación tambi%n se utili'a comúnmente para producir gránulos esf%ricos.

0a granulación en húmedo &ue implica el uso de un aglutinante l+&uido para laampliación de part+culas re&uerirá un proceso más complejo. El aglutinante l+&uidose a/ade en primer lugar en el lecho de polvo pre;me'clado por vertido opulveri'ación directamente en el lecho. 3ambi%n se puede a/adir como uncomponente sólido &ue se funde por calentamiento de la embarcación hasta elpunto del aglutinante sólido de fusión. El aglutinante l+&uido se distribu!e en ellecho de polvo agitados ! la part+cula humedecida será formar núcleos &ue sedeforman ! densificadas al chocar con la pared del vaso la cuchilla ! laspart+culas vecinas. El proceso de densificación for'ará el l+&uido a migrar a lasuperficie núcleo &ue permite la coalescencia ! la unión con otras part+culas paraformar un agregado más grande. 0a rotura tambi%n se produce durante el proceso

cuando la fuer'a de colisión excede el valor cr+tico un gránulo puede soportar.6eneralmente el proceso de granulación en húmedo se puede clasificar en tresetapas como se muestra en la Figura (;<.



Figura (;< Hecanismo de granulación en húmedoC "a$ la humectación ! lanucleación "b$ la consolidación ! la coalescencia "c$ la rotura ! el desgaste

"=veson eathe et al ())(C.. apgood =veson et al ())O$

(.N.< 0os humectantes ! nucleación

umectación es la primera etapa de granulación en húmedo donde se a/ade ell+&uido en el lecho de polvo ! se distribu!e a trav%s del polvo para formar núcleosde part+culas o húmedo. 0os humectantes ! distribución de l+&uidos es importantecomo pobre sea la humectación dará un tama/o mu! amplio de distribución denúcleos &ue conduce a una amplia distribución de tama/o de los gránulos. 0asegregación de componentes tambi%n puede ocurrir si ha! una distribuciónpreferencial entre cada ingrediente.

6eneralmente ha! dos tipos de mecanismo de nucleación basados en el tama/o

de part+cula primaria relativa ! el tama/o de las gotitas de l+&uido. 7i el tama/o delas gotitas es más pe&ue/a &ue la part+cula primaria la nucleación se producirámediante la distribución de las gotas en la superficie de la part+cula &ue permitirála part+cula húmeda a la coalescencia con otras part+culas secas. Este tipo denucleación puede producir núcleos ! gránulos con aire atrapado en el interior "apgood =veson et al. ())O$ ! la estructura de aglomerado más abierto"Abberger 7eo et al. ())($. 1or otro lado cuando la gotita de l+&uido es ma!or



&ue la part+cula primaria el tipo de inmersión de la nucleación se produce ! seproducen los núcleos con poros saturados. El tipo inmersión de nucleación darálugar a una estructura más compacta.

Figura (;( resume los posibles mecanismos de nucleación como una función deltama/o de part+cula primaria ! el tama/o de gotitas de l+&uido. Estos mecanismosde nucleación tambi%n dependen de parámetros como el ángulo de contacto !coeficientes de dispersión &ue se discutió en detalle por "0itster Ennis et al. ())N$.

Figura (;(? 0a nucleación cuando "a$ de gotitas de l+&uido es más pe&ue/a &ue laspart+culas ! "b$ de gotitas de l+&uido es más grande &ue la part+cula. 9btenido de

"apgood =veson et al. ())O$

Figura (;*? proceso de nucleación de granulación húmeda ". apgood 0itster et al())(C apgood =veson et al. ())O$



Figura (;* muestra es el proceso de nucleación durante el proceso de granulaciónen húmedo. El proceso de nucleación se puede clasificar en cuatro etapas &ueson "apgood 0itster et al ())(C.. apgood =veson et al ())O$

i. 0a formación de las gotitas de l+&uido desde un aerosol con una distribuciónde tama/o determinado.

ii. 0as gotitas de l+&uido formadas tendrán un impacto en el lecho de polvo lacoalescencia ! la superposición con la superficie del lecho de polvo.

iii. 0a gotita de l+&uido será luego se extendió sobre la superficie a mojar laspart+culas primarias ! penetra en el lecho de polvo por la acción capilar paraformar núcleos.

iv. Estos núcleos se rompen para formar pe&ue/as entidades debido a lasfuer'as de ci'allamiento existentes en el proceso. En otras palabras elaglutinante l+&uido se distribu!e a fondo dentro de la cama.

El proceso de nucleación es considerado como una etapa importante en elproceso de granulación húmeda como granulación menudo retiene una LmemoriaLde la etapa de nucleación "apgood =veson et al. ())O$. 7i se obtiene una ampliadistribución de tama/o de los núcleos durante la etapa de nucleaciónnormalmente conducir a una distribución de tama/o de gránulo de ancho para elproducto final. 1or lo tanto "apgood 0itster et al ())(C. apgood 0itster et al())*C. 0itster ())*$ propusieron la importancia del tiempo de penetración de lagota tp ! la superposición gota en el proceso de nucleación.

0a cin%tica de tiempo de penetración de la gota tp se estudió previamente por elrodaje de ca+das individuales de varios fluidos diferentes al penetrar en un lechode polvo sin apretar "apgood 0itster et al. ())($. 0a caida de tiempo depenetración o bien se puede medir directamente o estimado por adelantado de laspropiedades de los materiales &ue utili'an la ecuación propuesta por "apgood0itster et al. ())($

e&..<

Reff es el radio del poroC P es la viscosidad aglutinanteC cos θ es la tensión deadhesiónC :d es el tama/o de gota ! Reff es porosidad del lecho. Al incluir untiempo de circulación tc el tiempo tomado por un pa&uete de polvo para volver ala 'ona de pulveri'ación el tiempo de penetración adimensional está dada por



e&..(

El solapamiento gota está controlado por el flujo de pulveri'ación adimensionalΨa &ue es la relación del área pro!ectada de gotas desde la bo&uilla depulveri'ación a la 'ona de flujo de la superficie de polvo a trav%s de la 'ona depulveri'ación ! se expresa como "0itster ())*$

e&..*

0a superficie del polvo atraviesa la 'ona de pulveri'ación con un flujo A "m ( Q s$ :

es la velocidad de pulveri'ación volum%trica ! dd es el diámetro de la gota. A bajaflujo de pulveri'ación adimensional el sistema no es lo suficientemente húmedo !las gotitas no se solaparán como el polvo humedecido se sustitu!e rápidamentepor una part+cula no mojada debido a la acción de me'cla para formar unosnúcleos individuales separados. uando el flujo de pulveri'ación adimensional esalta no es significativo de solapamiento gotita o el lecho de polvo se conviertelocalmente humedece conduce a la formación de núcleos más grandes.



Figura (;N? 0a nucleación mapa r%gimen "apgood 0itster et al. ())*$

0a Figura (;N muestra el mapa r%gimen propuesto por la nucleación "apgood0itster et al. ())*$. 8ucleación controlada 0a caida de se produce cuando ha! unflujo de pulveri'ación adimensional baja "no ha! gotas de solapamiento$ ! untiempo de penetración gota rápido. Dado &ue cada gotita produce un núcleo elcontrol de este r%gimen es el tama/o de gota. uando no se cumple este criteriola nucleación cae en r%gimen de dispersión mecánica donde la me'cla en polvodomina ! la dispersión de l+&uido depende de la me'cla mecánica ! agitaciones. 7ila dispersión mecánica es pobre en el momento de la penetración lenta ! lascondiciones de alto flujo de pulveri'ación se producirá una amplia distribución deltama/o de los núcleos. El r%gimen intermedio es la 'ona donde el proceso de

nucleación es extremadamente sensible a pe&ue/as variaciones en lascondiciones de la 'ona de nucleación "apgood 0itster et al. ())*$.

El mapa r%gimen de nucleación es una herramienta útil en el dise/o de part+culaspor ejemplo si el tiempo de penetración de la gota es grande un ajuste del flujo depulveri'ación puede conducir a una distribución de tama/o estrecho. Durante elproceso de escalado el flujo de pulveri'ación adimensional debe mantenerseconstante "0itster ())*$.



(.N.( crecimiento de gránulos ! consolidación

Despu%s de &ue el proceso de humectación ! la nucleación las part+culascual&uiera existen como part+culas individuales recubiertas con una capa degránulos de núcleos l+&uidos o sueltos parcial o totalmente saturado. 0os gránulosdensificar cuando chocan con las part+culas vecinas o la pared del vaso. Esta estambi%n la etapa en la &ue los gránulos comien'an a crecer más grande. 0aconsolidación de gránulos ! el crecimiento es importante como las propiedades delos gránulos finales "tama/o ! densidad$ se decidirán en esta etapa. Dos de losprincipales tipos de crecimiento de gránulos &ue se producen normalmente son elcrecimiento constante ! el crecimiento de inducción. El crecimiento constante sedescribe como cuando la tasa de crecimiento es aproximadamente constante ! seobserva normalmente en part+cula relativamente gruesa con aglutinante noviscosa ! alta intensidad de agitación. El tipo de inducción del crecimiento sedescribe como cuando ha! un tiempo de inducción sin crecimiento seguido de unrápido crecimiento &ue normalmente se produce en el sistema con alimentación

fina ! aglomerante viscoso con baja intensidad de agitación.

0os dos parámetros fundamentales &ue determinan el comportamiento delcrecimiento de gránulo es la saturación de los poros ! la cantidad de deformaciónde gránulos durante el proceso "=veson ! 0itster <44-C =veson Bauters et al.())<$. 2n r%gimen de crecimiento de gránulos "ver Figura (;$ tambi%n fuepropuesto por "=veson ! 0itster <44-C. =veson Bauters et al ())<$ para predecir elcrecimiento de gránulo basado en la saturación de los poros ! la deformacióngránulo.

Figura (;? 6ranulado mapa r%gimen de crecimiento propuesto por "=veson !0itster <44-C =veson Bauters et al. ())<$.



0a saturación máxima gránulo de poros 7Hax se utili'a como una medida de lacantidad de l+&uido disponible en un gránulo usando la siguiente ecuación "=veson! 0itster <44-$

e&..N

Donde es la relación de masas de l+&uido a sólido Ss es la densidad de laspart+culas sólidas ρ0 es la densidad del l+&uido ! Tmin es la porosidad m+nimo laformulación alcan'a para ese conjunto particular de condiciones defuncionamiento.

7toGes número de deformación "7tdef $ "3ardos Mhan et al. <44O$ es una medidade la relación de la energ+a cin%tica del impacto a la energ+a absorbida por cepa

de plástico unidad. 7e tiene en cuenta tanto la intensidad de la agitación deproceso ! el gránulo propiedades mecánicas ! se describe como la siguienteecuación "3ardos Mhan et al. <44O$.

e&..

Donde 2c es la velocidad de colisión en el Sg granulador es la densidad de

gránulos ,d gránulo l+mite dinámico de elasticidad.uando el contenido de l+&uido es mu! bajo la part+cula primaria está seca ! deflujo libre. 2n incremento en la saturación de poro máximo dará lugar a laformación de núcleos. 7in embargo ha! una cantidad insuficiente de l+&uido paraun ma!or crecimiento en este r%gimen. 0a part+cula más grueso tiende a formar migas con unos pocos gránulos &ue continuamente se rompen ! reforma debido ala formación de gránulos más d%biles "=veson ! 0itster <44-$. 1ara condicionesmu! húmedas un sistema mu! d%bil "alto agitación mecánica ! baja resistenciagránulo$ formará suspensión. En la alta saturación de poros el crecimiento deestado estacionario se produce cuando el sistema tiene un grado intermedio ! la

tasa de crecimiento aumenta con el aumento 7 max. uando el 7tdef es baja "sistemafuerte$ el tipo de inducción del crecimiento se produce.

0a consolidación se produce cuando ha! colisión entre dos gránulos un gránulo !una part+cula de polvo o un gránulo ! el e&uipo. 7e hace &ue la compactación odensificación de gránulos debido a la deformación de los gránulos "Darelius ())O$! como resultado el l+&uido interior ! el aire del interior están siendo exprimidos ala superficie ! forman entonces una pel+cula de l+&uido. Esto puede ser seguido



por un rápido crecimiento ! por lo tanto un crecimiento de inducción como sedescribe anteriormente.

0a consolidación de gránulos determina la porosidad del gránulo ! densidad. 0osgránulos pueden consolidar sobre tiempos prolongados ! lograr una alta densidadsi no ha! secado simultáneo para detener el proceso de consolidación "1ariGh())$. 1or lo tanto la etapa de consolidación tambi%n es importante !a &ue afectaa las propiedades de los gránulos finales ! el mecanismo de crecimiento degránulo.

(.N.* 6ránulos rotura ! el desgaste

6ránulos rotura ! el desgaste es la última etapa de las tres etapas en el procesode granulación en húmedo. 6ránulos rotura se refiere a los fenómenos dondegránulos húmedos se rompen debido a fuer'as de ci'allamiento elevadas seexhiben en granuladores "normalmente se refiere a la granulación de altoci'allamiento$. 0a rotura de gránulos húmedos pueden controlar los gránulosmáximos ! finales de los tama/os as+ como para dispersar aglutinante l+&uidohighl!viscous dentro del lecho de polvo. :onG observó &ue la rotura se produce enun me'clador de alto ci'allamiento como tra'ador de color fue fragmentado paraformar más pe&ue/a fracción de las multas ":onG 6uillaume et al. <44O$.

1ara predecir la rotura de gránulos húmedos "3ardos Mhan et al. <44O$ consideró&ue un gránulo se romperá si la energ+a cin%tica aplicada durante un impactosupera la energ+a necesaria para la rotura. Este análisis conduce a un 7toGescriterios num%ricos deformación por rotura 7tdefU 7t V def donde 7t V def es elvalor cr+tico de número 7toGes &ue se debe superar para &ue se produ'ca la

rotura "3ardos Mhan et al. <44O$. Esto sugiere &ue la rotura aumentará con elaumento de velocidad de la punta o en las otras palabras la velocidad de colisiónentre las part+culas o con la pared de granuladores "3ardos Mhan et al. <44O$. Elcontrol de la rotura gránulo húmedo da la oportunidad de una distribución detama/o de los gránulos estrecha por la creciente gránulos hasta un l+mite derotura.

Es importante tener en cuenta &ue el control de la distribución del tama/odependerá tambi%n de la distribución de velocidad de impacto ! la rotación degránulos a trav%s de la región de alto impacto "impulsor o chopper$ "7almanounslo et al. ())O$.

omprensión de los procesos de granulación en húmedo es importante !a &ue elcomportamiento de granulación de una formulación puede predecirsedirectamente. El proceso de granulación tambi%n se puede escalar directamente siel mecanismo de granulación en húmedo está bien establecido por ejemplo lacondición de nucleación podr+a mantenerse manteniendo el adimensionalconstante flujo de pulveri'ación. 1or lo tanto el presente estudio tambi%n se



centra en la comprensión del proceso de granulación en húmedo doble husillo ! lacomparación con los otros procesos de granulación establecidos.

(. Extrusora de doble husillo

0as extrusoras se utili'aron originalmente en la industria de procesamiento de

pol+meros para la me'cla lo &ue agrava o de reaccionar de los materialespolim%ricos. 3ambi%n son populares en el procesamiento de alimentos por ejemplo en la producción de diversos productos tales como aperitivos cereales !alimentos para mascotas. 0a popularidad de extrusoras de doble husillo seatribu!e a su versatilidad ! aplicabilidad a una mu! amplia gama de materiales.

Además de esto las extrusoras permiten el procesamiento continuo ! son capacesde ofrecer un alto valor productos de alta calidad en grandes cantidades. Elcreciente número de aplicaciones industriales de la tecnolog+a de extrusión en lasúltimas d%cadas ha dado lugar a un creciente inter%s en la comprensión delproceso de extrusión. 7in embargo la complejidad del proceso de extrusión tales

como la ci'alla me'cla rendimiento de flujo ! la interacción material de hacer elestudio mu! dif+cil ! enfo&ues emp+ricos han avan'ado poco contribución a lacomprensión fundamental del proceso.

(..< caracter+stica de flujo en extrusora de doble husillo

0os modelos matemáticos se ha utili'ado ampliamente para la interpretacióncuantitativa de los fenómenos de transporte en una extrusora de doble husillo.oo! deriva un modelo matemático para el análisis de flujo isot%rmico de unl+&uido netoniano a trav%s de una extrusora de doble husillo co;rotante "oo!<4-)$. El estudio inclu!ó el análisis del flujo en la área de retención ! se informó

de &ue la tasa de flujo volum%trico a trav%s de la región de garganta esproporcional a la velocidad del husiillo ! &ue este flujo es independiente delgradiente de presión. 0a ecuación utili'ada para este estudio tiene una formasimilar a como en la ecuación (;.

e&.. (;

Donde # es el caudal volum%trico 8 representa la contribución de flujo deȦ

arrastre es una constante compuesto únicamente de t%rminos geom%tricos ! 8Ӓ

es la velocidad del husiillo. W1 representa la contribución a fluir desde el flujo deḂ

la presión b es una constante &ue contiene tanto los t%rminos geom%tricos !reológicasΔ1 es el gradiente de presión.

0a ecuación E&. (. especifica las caracter+sticas de una extrusora de dobletornillo modular cuando los elementos de disco de amasado husillo ! estáncompletamente llenos. 7in embargo en la práctica algunas secciones enextrusoras de doble husillo están en las condiciones de hambre donde los tornillosno están completamente cubiertas por material.



ipot%ticamente el hambre se produce cuando el no ha! gradiente de presión !esta región se puede determinar mediante el cálculo de la matri' de vuelta hacia elelemento de tolva por el elemento. En general un elemento de disco de amasadopuede reducir lentamente la presión ! un elemento del husillo es capa' de reducir la presión rápidamente.

0a investigación se ha llevado a cabo utili'ando modelos modificados basados enla ecuación (. para modelar el flujo en la región de l+nea de contacto de la 'onade transporte ! amasado de la 'ona de diversos tipos de fluido. 7in embargo uninconveniente principal de la ma!or+a de los trabajos de modeli'ación es &ue laverificación experimental publicada de los modelos es insuficiente ! lassuposiciones hechas en relación con el flujo en particular en la l+nea de contacto !secciones de amasado no son bien justificado. aGalis et. al comen'ó a estudiar elflujo de un co;rotativos engranados extrusoras de doble husillo mediante la

medición de la tasa de flujo volum%trico a trav%s de la área de retención utili'andoanemometr+a Doppler "aGalis ! Mare <444C aGalis ! Mare ())(C ,erramilli !Mare ())N$. 0a distribución de la velocidad medida experimentalmente en laregión de l+nea de contacto mostró una caracter+stica de despla'amiento positivo.3ambi%n se informó de &ue los blo&ues de amasado tienen un flujo de fugasustancial. Estos estudios muestran &ue los resultados experimentales están enun buen acuerdo con las predicciones teóricas.

(..( 1redicción de la me'cla en la extrusora doble husillo

Distribución del tiempo de residencia &ue surge del hecho de &ue todas las

part+culas de un material no siguen el mismo camino a trav%s de un recipiente esampliamente utili'ado para caracteri'ar la me'cla en una extrusora de doblehusillo. Aun&ue ha! muchos trabajos de investigación sobre la axial ! la me'clatransversal en un extrusor de doble husillo usando el enfo&ue de distribución detiempo de residencia no ha! resultados consistentes de esos estudios. 0a tabla (;< muestra algunos estudios con respecto a la distribución del tiempo de residenciade la extrusora doble husillo llevado a cabo previamente por diferentes autores. 0adistribución de tiempo de residencia se informa &ue se obtiene mediante lain!ección de un tra'ador de pulso en el sistema ! se tomaron muestras en lacorriente de salida en cierto intervalo de tiempo para la medición de laconcentración de tra'ador. Algunos autores informaron &ue la eficiencia de me'clade una extrusora de doble husillo var+a con geometr+as de los husillos ! lascondiciones de funcionamiento pero algunos informó de &ue sólo se ve afectadapor la geometr+a husillo. a! otros enfo&ues para medir la distribución del tiempode residencia en un único ! extrusora de doble husillo &ue no se revisó en estasección. 7in embargo ha! todav+a una falta de un consenso general sobre elefecto de las condiciones de funcionamiento ! de la geometr+a en la me'cla.



(.. 6RA820A=@8 doble husillo

0a extrusora de doble tornillo "37E$ se utili'a ampliamente en pol+meros !procesamiento de alimentos. 7e está volviendo popular en las operaciones degranulación en húmedo !a &ue permite el procesamiento continuo. Desde elgranulador tiene un pe&ue/o volumen de retención sino &ue tambi%n puedereducir al m+nimo las p%rdidas de material durante el arran&ue ! apagado debido atareas de mantenimiento. El extrusor de doble husillo tambi%n es popular debido asu flexibilidad por ejemplo la opción de donde locali'ar los orificios dealimentación la flexibilidad en configuraciones husillo &ue dan diferente de me'cla! efectos combinados ! calefacción ! refrigeración mediante la introducción de unacha&ueta alrededor del ca/ón. Además de esto los husillos son auto;limpie'a &ueminimi'an la acumulación ! la posible degradación de los materiales &ue mantienela superficie de los husillos inherentemente limpios. 1or otra parte lasgranulaciones de doble husillo puede conducir a un proceso mas económico"ahorro de costes ! tiempo de mano de obra$ ! permitir una l+nea de producción de

(N horas con control automati'ado. 1or lo tanto para la granulación por extrusiónes actualmente uno de la t%cnica más estudiadas para la granulación húmedacontinua ":ervaet ! Remón ())$.

0a extrusora de doble husillo se aplicó por primera ve' en la investigaciónfarmac%utica por 6amlen ! Eardle! en <4- para producir extruidos "6amlen !Eardle! <4-$. A RaGer 1erGins H1) "Hultipurpose$ Extrusora se utili'ó paraproducir paracetamol Q Avicel Q extruidos lactosa con alta carga de fármaco en elestudio. 7e evaluó la calidad de los productos extruidos de paracetamol parainvestigar la influencia de la formulación ! contenido de humedad. 7e informó de&ue la calidad de los productos extruidos de paracetamol no fue tan bueno comose predijo ! &ue ten+a una piel de tiburón o una superficie mu! áspera. 0a adiciónde hidroxipropilmetilcelulosa podr+a mejorar la capacidad de extrusión pero fuemu! limitado en la mejora de la calidad de los productos extruidos. 0indbergentonces lleva a cabo unos estudios &ue utili'an 0a extrusora similares creados en<4-O "0indberg 3ufvesson et al. <4-O$ para caracteri'ar el proceso para unaformulación de granulación efervescente as+ como para investigar la idoneidad !las ventajas de la extrusora como un granulador instantáneo . El tiempo deresidencia medio del proceso de granulación por extrusión se determinó mediantela in!ección de una pe&ue/a cantidad de tra'ador de color en el puerto de entrada! midiendo el tiempo para llegar a la salida de la extrusora. El tiempo medio de

residencia fue significativamente influenciada por la velocidad del husiillo ! el polvode avance como se informó en el estudio de 0inberg "0indberg H!renas et al.<4--$. 2n segundo objetivo de los estudios era investigar el efecto de lascondiciones del proceso de la porosidad intragranular gránulo ! la saturación del+&uido. 0os gránulos fueron producidos con ácido c+trico anhidro bicarbonato desodio ! etanol como l+&uido de granulación utili'ando el mismo extrusor. 7einformó de &ue la porosidad de los gránulos producidos se vio significativamente



influenciada por la configuración del husillo ! la concentración de etanol as+ comola descomposición de bicarbonato de sodio. 3emperatura de funcionamiento másalta "debido a la me'cla intensa$ mejorará la formación de dióxido de carbono ! enconsecuencia la producción de un gránulo más poroso. 7in embargo la porosidadde los gránulos disminu!ó cuando se utili'ó una ma!or cantidad de etanol ! esta

es la esperada como la fase l+&uida ocupada los gránulos.Meleb :ermeire et al. "())<$ comen'ó a estudiar la granulación doble husilloutili'ando un extrusor de doble husillo co;rotante "Hodelo H1 <4 3 ( A1:aGer 8ecastle;under;0!me Reino 2nido$. =nicialmente se investigó el potencialde una extrusión en fr+o como una t%cnica de granulación Q formación decomprimidos continua. Extruidos se hicieron con una formulación &ue contienemonohidrato;X lactosa como excipiente polivinilpirrolidona "1:1$ comoaglutinantes hidroclorotia'ida como fármaco modelo ! agua como l+&uido degranulación ! se cortaron manualmente en tabletas a temperatura ambiente. 7einformó &ue la formulación "contenido de agua ! el aglutinante$ ! las condiciones

del proceso "velocidad de los husillos ! de avance en polvo$ tuvieron sólo unefecto menor sobre las propiedades de la tableta. 3ambi%n se informó de &ue lat%cnica produce tabletas porosas con una calidad aceptable a las condicionesóptimas por extrusión. Meleb :ermeire et al. "())($ estudia a continuación laidoneidad de la extrusora doble husillo para producir gránulos de manera continua.2n mapa de las posibles condiciones de funcionamiento se produjo como semuestra en la Figura (; ! se demostró &ue la variación en las condiciones deformulación ! proceso tuvo un gran impacto en la viabilidad del proceso. 0aspropiedades de los gránulos producidos eran ni afectado por la velocidad delhusiillo ! la velocidad de entrada ni la formulación utili'ada. 7in embargo la

adición de 1:1 como aglutinante en la formulación tuvo un impacto importante enla resistencia a la tracción de la tableta.

Figura (;? :ista general de los experimentos llevados a cabo para evaluar? "a$ lainfluencia de la concentración de agua en "velocidad del husillo? () rpmC el totalde la tasa de entrada de Gg h;<$ por extrusión ! desconcentración 1:1C ! "b$ la



influencia de la velocidad del tornillo ! la velocidad de entrada total "concentraciónde agua durante la extrusión? OY Q $ en las propiedades de los gránulos demonohidrato de Z;lactosa. H%todo de adición de aglutinante? "[$ sin 1:1C "\$

Además húmedo de 1:1C "]$ Además seco de 1:1. Extracto del documentooriginal "Meleb :ermeire et al. ())($

Meleb fomentó la investigación del proceso de granulación doble husillo mediantela sustitución de la 'ona de descarga con una 'ona de transporte as+ como el usode una bo&uilla más pe&ue/a para propósitos de selección "Meleb :ermeire et al.())N$. 0a continuidad del proceso se evaluó mediante la ejecución continuamenteel proceso en condiciones de referencia durante - h con una evaluación por horade los gránulos ! las propiedades de la tableta. El proceso de granulación fallacuando se utili'ó más pe&ue/o tro&uel debido a un consumo de energ+a alta altatemperatura de barril distorsión de la pantalla ! el blo&ueo husillo. 7in un dado losgránulos dieron ma!or rendimiento ! la etapa de tami'ado en húmedo se puedendespreciar. Durante un per+odo de - horas la calidad de los gránulos !

comprimidos producidos mostraba &ue eran consistencia ! reproducible en todo elproceso. En el mismo a/o los autores repitieron el estudio de un solo pasoexperimentos granulación Q tabletas pero utili'ando diferentes grados demonohidrato X;lactosa.

El estudio mostró &ue diverso grado de polvo primaria tendrá un impactosignificativo en los materiales de alimentación &ue luego afectar al rendimiento delproceso ! capacidad de proceso. Además el tiempo de desintegración de loscomprimidos producidos tambi%n fue fuertemente afectada por el polvo primariautili'ada ! la duración de almacenamiento. Finalmente los autores llegaron a laconclusión de &ue todos los resultados obtenidos fueron indicación de laposibilidad de utili'ar extrusor de doble husillo como una herramienta efica' parala granulación continua.

Además de granulación en húmedo granulación por fusión se estudió tambi%nutili'ando un extrusor doble husillo similar con polietilenglicol "1E6 N)) ! N)))$como los aglutinantes para el desarrollo de una formulación de agua potable conuna liberación inmediata del fármaco ":an HelGebeGe ahora :ermeulen et al.())$ . 7e encontró &ue la temperatura de granulación fue el factor clave &ueafecta el rendimiento del proceso. 2na temperatura cercana al punto de fusión del1E6 dará lugar a un ma!or rendimiento. 7in embargo el fármaco "7 clase ==$

no fue liberado inmediatamente de los comprimidos producidos usando estat%cnica ! la adición de una pe&ue/a fracción de tensioactivo "polisorbato -) oremophor^ RN)$ fue necesario. Además el 1E6 fundido permite &ue elfármaco se dispersa finamente la creación de un microambiente alrededor de laspart+culas de fármaco &ue mejora la velocidad de disolución. 2n segundo intentose llevó a cabo por :an HelGebeGe ahora :ervaet et al. "())-$ para validar elprocedimiento de granulación doble husillo usando el mismo 0a extrusora ! en lasmismas condiciones del proceso ! la formulación de proceso utili'ado por Meleb



:ermeire et al. "())N$. 7e considera más tipos de geometr+a husillo en esteestudio ! tambi%n se estudió la eficacia de la me'cla por primera ve'. 7e informóde &ue la 'ona de transporte despu%s de la 'ona de me'cla final tiene lacapacidad de romper gránulos más grandes. 4)o 'ona de me'cla producegránulos con friabilidad inferior pero menor rendimiento. Aparte de eso las

propiedades de los gránulos ! comprimidos no se vieron afectadossignificativamente por las configuraciones husillo. 0a eficacia de la me'cla sedeterminó por medio de la adición de diferentes tra'adores "))Y de riboflavinaacuosa ! (Y de hidroclorotia'ida sólido$ en la 'ona de alimentación ! mediantela medición de la concentración de los marcadores en la corriente de productocomo una función del tiempo. 7e conclu!ó &ue el blo&ue de amasado de laextrusora gestionados para asegurar una distribución homog%nea del fármacodurante la granulación. 0a eficacia de la me'cla fue tambi%n independiente delm%todo de adición tra'ador utili'ado.

En los últimos a/os cada ve' es ma!or el número de grupos de investigación

investigar el proceso de granulación doble husillo continua. En general laspropiedades de los gránulos ! comprimidos son evaluados ! tambi%n ha! variosestudios centrados en el proceso de formulación ! optimi'ación "Dhenge F!les etal ()<)C. El agras! ! 0ister ()<<$. Djuric ! Mleinebudde "())-$C 3hompson ! 7un"()<)$ hicieron experimentos similares &ue investigan las influencias degeometr+as de husillo en las propiedades de los gránulos utili'ando un modelo de0a extrusora "0eistrit' Hicro (O60 Q (-D 0eistrit' Extrusiones 3echniG 6mb8uremberg Alemania$. 2n me'clador de peinado "ver 3abla *;<$ se consideró enel estudio ! los resultados fueron similares a :an HelGebeGe ahora :ervaet et al."())-$ estudio. 0os autores tambi%n estudiaron el impacto del avance en polvo

sobre las propiedades de los gránulos dos a/os más tarde utili'ando un montajeexperimental similar "Djuric ! Mleinebudde ()<)$. 7e informó &ue un caudal dematerial ma!or dará lugar a la producción de gránulos más grandes con menor porosidad ! baja friabilidad debido a los ma!ores niveles de llenado en el barril.Djuric :an HelGebeGe et al. "())4$ llevó a cabo otro estudio en la granulacióndoble husillo mediante la comparación de fosfato dicálcico ! X;lactosamonohidrato gránulos producidos por dos tipos de extrusora de doble tornillo"0eistrit' Hicro (O60 Q (-D ! A1: aGer Hodelo H1 <4 3 ($. 1ara ambos tiposde 0a extrusora los gránulos se podr+an producir fácilmente mediante el uso decual&uiera de los excipientes pero hab+a un gran impacto en el gránulo de

diámetro ! friabilidad significar. El estudio mostró entonces &ue los dos tipos deextrusores no eran intercambiables para producir gránulos similares para ciertaformulación. Dhenge artright et al. "()<<$ tambi%n investigaron las influenciasde avance en polvo sobre las propiedades de los gránulos utili'ando un gemelogranulador husillo co;giratorio para la granulación farmac%utica "Euro laboratorio< 376 3hermo Fisher 7cientific 7tone Reino 2nido$ ! los resultados similaresse obtuvieron.



(.O 98027=@8

El mecanismo de granulación húmeda convencional se discutió brevemente eneste cap+tulo. Es claro &ue el proceso de granulación en húmedo consiste en tresetapas principales &ue son humectantes ! nucleación la consolidación ! lacoalescencia ! la rotura ! el desgaste. umectantes ! nucleación es uno de losprocesos clave como la distribución del tama/o de gránulo dependerá de ladistribución del tama/o de los núcleos formado en esta etapa. El proceso estáfuertemente controlado por el tiempo de penetración de la gota ! el flujo depulveri'ación adimensional. 0os núcleos tambi%n serán densificadas ! el l+&uido severán obligados dirección a la superficie &ue permite la coalescencia de laspart+culas vecinas. Esta es la etapa en la &ue los gránulos comien'an a crecer enun tama/o más grande. El crecimiento del gránulo se ve afectada por la saturaciónde poro máximo ! el número de la deformación de la 7toGe. 0a etapa final de lagranulación en húmedo es la rotura &ue está menos estudiado por losinvestigadores. 0a rotura se produce sólo cuando agranule no es lo

suficientemente fuerte como para soportar la fuer'a &ue existe de la agitación ocolisión durante el proceso. 8úmero cr+tico deformación 7toGes 7t V def se utili'apara caracteri'ar la condición cuando se produ'ca la rotura.

Extrusoras de doble tornillo se han utili'ado ampliamente en la industria deprocesamiento de pol+meros ! alimentos. a habido una gran labor reali'ada paraestudiar la distribución del tiempo de residencia ! la eficacia de la me'cla en unextrusor de doble tornillo as+ como en el modelado del comportamiento de flujo enla región de garganta. 7in embargo ha! un inconveniente importante para lama!or+a de los estudios de modelado !a &ue es insuficiente publicada de laverificación emp+rica del modelo ! el l+mite de los supuestos reali'ados en relacióncon el flujo especialmente en la región de l+nea de contacto ! los elementos deamasado.

El tiempo de residencia ! estudios de me'cla tambi%n enfrentan el mismoinconveniente &ue todav+a ha! una falta de un consenso general sobre el efectode las condiciones de funcionamiento ! la geometr+a en la me'cla.

a habido una extensa cantidad de investigación sobre el proceso de granulaciónen húmedo de doble husillo. 7in embargo la atención se ha centrado en lacaracter+stica de los gránulos ! comprimidos producidos usando un extrusor dedoble husillo con varias condiciones de proceso ! formulaciones. El trabajo llevadoa cabo por diferentes grupos de investigación se resume en la 3abla (;( 3abla (;*! la 3abla (;N en la última d%cada. 0a distribución del tama/o de part+culaporosidad densidad el rendimiento la morfolog+a la fuer'a ! la friabilidad se hanestudiado para los gránulos producidos utili'ando diferentes tipos de formulación"diferentes grados de polvo primario ! diversos contenidos de aglutinante$ ! lascondiciones del proceso "geometr+as de husillos velocidad de avance en polvovelocidad de husillo$. Además los comprimidos se hicieron a partir de los gránulos



! la resistencia a la tracción la friabilidad tambi%n se estudiaron la velocidad dedisolución ! la estabilidad de estas tabletas. 6eneralmente se conclu!ó &ue por muchos investigadores el proceso de granulación en húmedo de doble tornillo fuelo suficientemente robusta como para producir gránulos de manera continua. Elproceso tambi%n era reproducible ! capa' de producir gránulos de forma

coherente.7in embargo hasta la fecha no ha sido sólo un poco de trabajo publicada en elmecanismo de tornillo de granulación húmeda con dos camas ! por tanto laposibilidad de describir el proceso mediante granulación húmeda convencionalsigue siendo desconocido. El ámbito de investigación del trabajo actual consisteen la comparación de granulación de doble husillo ! el proceso de granulaciónme'clador de ci'allamiento alto como un paso fundamental para obtener una ideade las diferencias en estos mecanismos de procesos.

3omograf+a por Emisión de 1art+culas t%cnica se aplica con el fin de visuali'ar la

part+cula en el sistema opaco &ue puede ser utili'ado para observar el rendimientode flujo de un granulador de doble husillo. 3ambi%n se obtiene una distribución detiempo de residencia usando esta t%cnica para estudiar la me'cla axial en elgranulador de doble husillo. 3ambi%n se estudió la capacidad del proceso paraeliminar la alimentación de ruidos ! tambi%n se examina la viabilidad de lagranuladora para hacer gránulos.



6ránulos de evaluación?

1rueba H%todo Q e&uipo o

6ranulado? distribución por tama/o"Meleb :ermeire et al ())(C.Meleb :ermeire et al ())NC. :anHelGebeGe ahora :ermeulen et al())C. Djuric ! Mleinebudde ())-C:an HelGebeGe ahora :ervaetet al. ())-C Djuric :an HelGebeGeet al. ())4C Dhenge F!les et al.()<)C Djuric ! Mleinebudde ()<)CDhenge artright et al. ()<<$

Difracción láser "Rodos 7!mpatec$

Análisis de la imagen "#=1=7!mpatec$

3ami' "Retsch :E <))) aan Alemania$

El diámetro de volumen "dv$ de F _() m ();<)))

m+nima se utili'a durante aglomeración ! Q o la desinteg

El área pro!ectada de lascámaras de alta velocidad. utili'ando el softare de adeterminación de diámetro pro!ección

7eparar en amplitud de ( mm

minutos.

6ránulo 1orosidad " $

"Meleb :ermeire et al ())NC. Djuric! Mleinebudde ())-C :anHelGebeGe ahora :ervaet et al.())-C Djuric :an HelGebeGe et al())4C. Djuric ! Mleinebudde ()<)$

Hercurio 1oros+metro "Autopore ===Hicromeritics 8orcross 6eorgiaEE.22.$

1orosidad 6ránulo ! diámetr<))) m$ estaban usando p

intragranular se determinóacumulativo.

Densidad aparente 6ránulo" bulG$ "Meleb :ermeire et al

())(C. Meleb :ermeire et al ())NC.:an HelGebeGe ahora :ervaet etal. ())-$

probeta :olumen a granel ":o$ de gregistró en la probeta.0a densidad aparente se calc

6ránulo densidad compactada" tapped$ "Meleb :ermeire et al

())(C. Meleb :ermeire et al ())NC.:an HelGebeGe ahora :ervaet etal. ())-$

Há&uina de impactos "I. Englesman0udigshafen Alemania$

:olumen de peso gránulos Hmá&uina de impactos se midentonces como H Q :<)).

Fuer'a del gránulo "ouman

())C Dhenge F!les et al ()<)C.Dhenge artright et al ()<<$.

plataforma de micromanipulación

del gránulo friabilidad"Meleb :ermeire et al ())(C.Meleb :ermeire et al ())NC. :anHelGebeGe ahora :ermeulen et al())C.. :an HelGebeGe ahora

Friabili'ador 13F E 1harma 1ruebaainburg Alemania

Ejecutar a una velocidad de <) g "=B3$ de gránulos "F("N mm$ de vidrio. Fracciónamplitud de ( mm. 0a friabil3:8$ x <)).



:ervaet et al ())-$

rendimiento"Meleb :ermeire et al ())(C.Meleb :ermeire et al ())NC. Djuric

! Mleinebudde ())-C :anHelGebeGe ahora :ervaet et al.())-C Djuric :an HelGebeGe et al())4C. Djuric ! Mleinebudde ()<)$

El rendimiento se determina;<))) m "Y$ Q <))

Donde F _<N)) m es la

pe&ue/as &ue <N)) m ! fracción entre () ! <))) m

>ndice de compresibilidad "Y $"Meleb :ermeire et al ())(C.Meleb :ermeire et al ())N.

Horfolog+a"7chmidt 0indner et al <44OC.7chmidt ! Mleinebudde <44-CDhenge F!les et al ()<)C..Dhenge artright et al ()<<$

Hicroscopio óptica "0eica$

Análisis de =mágenes "#=1=7!mpatec$

7uperficie de los gránulos Qestructura interna

"Meleb :ermeire et al ())(C.Dhenge F!les et al ()<)C..Dhenge artright et al ()<<$

Hicroscop+a electrónica de barrido"7EH$

Escáner Hicro J;Ra! 3 "7G!7can$

3abla (;(? El trabajo llevado a cabo por investigadores anteriores en lacaracteri'ación de los gránulos producidos utili'ando extrusora de doble husillo

Evaluación del comprimido?

granulación continua de polvo farmacéutico usando un granulador de doble husillo

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