Gluconeogénesis

• El papel central de la glucosa en el metabolismo surgió en los inicios de la evolución, y permanece como combustible y material de construcción casi universal para los organismos modernos, desde microorganismos hasta humanos.

• En mamíferos existen tejidos que dependen casi completamente de glucosa para su metabolismo energético, por lo que es importante tener un método para sintetizar glucosa a partir de precursores diferentes de carbohidratos.

Gluconeogénesis

•Es la formación de glucosa a partir de piruvato y compuestos de 3 ó 4 carbonos.

•Esta ruta ocurre en todos los animales, plantas, hongos y microorganismos. Las reacciones son esencialmente las mismas en todos los tejidos y todas las especies.

• La gluconeogénesis y la glicólisis no son rutas idénticas llevándose a cabo en direcciones opuestas, sin embargo, comparten varios pasos (7 de los 10 pasos de gluconeogénesis son las reacciones reversas de glicólisis).

• Sin embargo, las tres reacciones claves de la glicólisis, constituyen la diferencia, de modo que en gluconeogénesis las reacciones opuestas son llevadas a cabo por un conjunto de enzimas que catalizan reacciones lo suficientemente exergónicas como para impulsar las reacciones en dirección de la síntesis de glucosa.

Conversión de piruvato a PEP

• La primera de las reacciones de gluconeogénesis es la conversión de piruvato en PEP.

• Esta reacción no puede ocurrir por la simple acción reversa de la reacción de la piruvato quinasa de glicólisis, por lo que debe llevarse a cabo a través una serie de reacciones que en eucariontes requiere enzimas tanto en el citosol como en la mitocondria.

• 2 rutas, dependiendo del precursor:▫ Piruvato o alanina▫ Lactato

• El piruvato es transportado desde el citosol a la mitocondria, o es generado a partir de alanina en la mitocondria por transaminación.

• De este modo la piruvato carboxilasa,enzima mitocondrial que requiere consumir biotina convierte el piruvato a oxalacetato.

• En la mitocondria, el piruvato es convertido a oxalacetato en una reacción catalizada por la piruvato carboxilasa dependiente de biotina.

• En el citosol, el oxalacetato es convertido en PEP por la PEP carboxiquinasa. El CO2 incorporado durante la reacción de la piruvato carboxilasa es liberado en forma de CO2.

• La descarboxilación lleva a un rearreglo de los electrones, lo que facilita el ataque del oxígeno del grupo carbonilo del piruvato al fosfato g del GTP.

• La reacción de carboxilación involucra a la biotina como un mensajero del bicarbonato, el cual es fosforilado por el ATP para formar un anhídrido mixto, y la biotina desplaza al fosfato en la formación de carboxibiotina

• Dado que la mitocondrial carece de transportador transmembranal para el oxalacetato, antes de ser exportado al citosol, éste debe ser reducido a malato por la malato deshidrogenasa mitocondrial, con el gasto de NADH.

• El cambio de energía libre de ésta reacción es bastante alto, sin embargo, bajo condiciones fisiológicas ΔG = O, y es reversible.

• El malato abandona la mitocondria a través de un transportador específico presente en la membrana interna de la mitocondria, y en el citosol es reoxidado a oxalacetato con la producción de NADH en el citosol.

•La conversión de oxalacetato a PEP a través de la PEP carboxiquinasa requiere GTP como donador del grupo fosforil.

•La reacción es reversible en condiciones intracelulares, pero la formación de un compuesto fosfatado de alta energía (PEP), es balanceado por la hidrólisis de otro (GTP).

Conversión de fructosa 1,6-bifosfato a fructosa 6-P

•Esta reacción es catalizada por la fructosa 1,6 bifosfatasa, la cual promueve la hidrólisis del fosfato posicionado en el C1, sin transferencia del grupo fosforil al ADP:

Conversión de glucosa 6-P a glucosa

• La reacción final de gluconeogénesis es la defosforilación de la glucosa 6-P para obtener glucosa.

• La reacción inversa de la hexoquinasa requeriría la transferencia del grupo fosforil de la G 6-P al ADP, lo que implicaría una reacción energéticamente desfavorable, por lo que la reacción llevada a cabo por la glucosa 6-fosfatasa no requiere la síntesis de ATP, sino que es una simple hidrólisis de un éster fosfato.

•Esta enzima dependiente de Mg2+ se encuentra en el lado interno del retículo endoplásmico de los hepatocitos, células renales y células epiteliales del intestino delgado, pero no en otros tejidos, por lo que no son capaces de suplementar glucosa a la sangre.

•¿ Por qué ?

La gluconeogénesis es energéticamente costosa, pero esencial.

•ΔG = -16 kJ/mol

•ΔG = -63 kJ/mol