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GLUCONEOGNESIS

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Va metablica que resulta en la generacin de la glucosa a partir de no-carbohidrato El otro medio de mantenimiento de la sangre de glucosa en los nivel es a travs de la degradacin de glucgeno ( glucogenolosis) Es un proceso ubicuo, presente en plantas, animales, hongos, bacterias y otros MOOs. En vertebrados en el hgado y rin Se asocia a menudo con LA CETOSIS y es tambin un objetivo de la terapia para la diabetes tipo II, como la metforfina, que inhibe la formacin de la glucosa y estimula la captacin de glucosa por las clulas Glucosa Lactato Aas Glicerol

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Gluconeognesis Opera en sentido contrario a la gluclisis (NO INVERSIN) Ayuno prolongado o inanicin. Respuesta lenta (8 hrs) Esencial para mantener la homeostasis de glucosa sangunea Requiere fuente de energa (cidos grasos) Formacin de glucosa a partir de precursores como el lactato, piruvato, glicerol y -cetocidos. Comparte los metabolitos glucolticos Comparte las enzimas de las reacciones reversibles de la gluclisis (mitocondriales y citoslicas) 90% hgado y 10% riones (noche) o ~ 40% (ayuno pro.)

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rganos con alta demanda de glucosa

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La gluconeognesis es la ruta anablica por la que tiene lugar la sntesis de nueva glucosa a partir de precursores no glucosdicos. Se lleva a cabo principalmente en el hgado, y en menor medida en la corteza renal Desde el punto de vista enzimtico, producir glucosiliosas desde lacticosinidas cuesta ms de lo que produjo su degradacin fosfrica

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Sustratos para la gluconeognesis

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A. Glicerol Grasas: hidrlisis de triacilgliceroles (tejido adiposo hgado). Ciclo de Triosas fosfato. Glicerol Glucosa (2 ATP). Ciclo de Triosas fosfato. Glicerol Glicerol 3-fosfato Dihidroxiacetona fosfato cidos grasos: son convertidos en productos de 2 o 3 C por la - oxidacin. cidos grasos de cadena impar y ramificada, que forman propinil-CoA (minoritarios). Propionato: nico utilizable en mamferos para convertirlo en oxalacetato. Acetato: utilizable en plantas, bacterias y algunos otros microorganismos para ser convertido en carbohidratos por medio del ciclo del glioxilato. Glicerol cinasa Glicerol fosfato deshidrogenasa Propinil-CoA Metilmalonil- CoA Succinil-CoAMalatoOxaloacetato PEP y Glucosa Sale mitocondria Rasemasa y mutasa PEP carboxicinasa

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La glucosa no puede sintetizarse desde cidos grasos Cadenas pares de cidos grasos, no sirven como sustratos para la gluconeognesis neta Metabolizacin de Acetil-CoA en el ciclo del ATC Produccin de energa Prdida de 2C con CO 2 cidos grasos Acetil- CoA Citrato Prdida de 2CO 2 Oxidacin Condensacin Oxaloacetato Isocitrato y a-cetoglutarato deshidrogenasa

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o Liberacin de lactato de cls. Anaerobias Sangre Hgado y rin B. Lactato Ciclo de Cori LactatoPiruvatoGlucosa NADH Citosol hgado y rin Msculo y eritrocitos Malato Circulacin

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Lactato como precursor gluconeognico : Durante ejercicio fsico vigoroso, cuando se contrae el msculo esqueltico: Glucolisis Ciclo del acido ctrico Formacin de NADH por la glucolisis Regeneracin a NAD+ por el metabolismo aerbico ( Ciclo de cido ctrico + cadena de transporte ) NADH es regenerado a NAD+ por LACTATO DESHIDROGENASA *Lactato como tal queda como punto muerto en el metabolismo: debe convertirse de nuevo en piruvato para poder ser metabolizado: es reconvertido a piruvato en el hgado

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Aminocidos: Fuente ms importante de glucosa durante ayuno (Exc. Leucina y lisina) Alanina y glutamina: principales, reorganizacin de aas musculares. Se obtiene piruvato por desaminacin. el ciclo de la urea Los grupos amino se convierten en urea durante el ciclo de la urea (hepatocitos). Se elimina en la orina. C. Aminocidos Alanina Alanina aminotransferasaAlanina aminotransferasa Piruvato Aspartato Aspartato aminotransferasaAspartato aminotransferasa Oxalacetato Glutamato Glutamato deshidrogenasaGlutamato deshidrogenasa - cetoglutarato Sustratos gluconeognicos Intermediarios del ciclo ATC Malato

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-cetocidos: Acetil-CoA, acetoacetato y aas como lisina y leucina no pueden producir una sntesis neta de glucosa. piruvato deshidrogenasa Naturaleza irreversible de la piruvato deshidrogenasa Dan lugar a cuerpos cetnicos Piruvato Piruvato deshidrogenasaPiruvato deshidrogenasa Acetil- CoA

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Nombres en azul indican los sustratos de la va, flechas en rojo las reacciones nicas de esta va, flechas cortadas indican reacciones de la glucolisis, que van en contra de esta va, flechas en negrita indican la direccin de la gluconeognesis.glucolisis

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GLUCONEOGENESIS: sntesis de glucosa a partir de piruvato. Cualquier metabolito que pueda ser convertido a piruvato u oxalacetato puede ser un precursor de glucosa. Los precursores gluconeognicos se convierten a piruvato, o bien entran en la ruta por conversin a oxalacetato o dihidroxiacetona fosfato

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Balance global de la gluconeognesis: La estequiometria de la gluconeogenesis es : 2 Piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 6 Mientras que la reaccin inversa de la glucolisis seria : 2 Piruvato + 2 ATP + 2 NADH + 2 Glucosa + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi +2 NAD + 2H Glucosa + 2 ADP + 2 Pi +2 NAD + 2H El coste extra de la gluconeognesis es de 4 molculas de alto potencial de transferencia de grupos fosforilo(2 ATP y 2 GTP): Se usa la energa del ATP y GTP para convertir una reaccin energticamente desfavorable como es la reaccin inversa de la glicolisis(G= 20 Kcal/mol) en una reaccin energticamente favorable (G= -9 Kcal/mol).

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Gluconeognesis La gluconeognesis tiene enzimas exclusivas para la transformacin de tres metabolitos: Piruvato en fosfoenolpiruvato Fructosa-1,6-bisfosfato en fructosa-6-fosfato Glucosa-6-fosfato en glucosa

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REACCIONES NICAS PARA LA GLUCONEOGNESIS 7 reacciones glucolticas reversibles 3 reacciones irreversibles deben sortearse en 4 Rxns alternativas A. Carboxilacin del piruvato Conversin irreversible Biotina Piruvato carboxilasa necesita Biotina (amino) + ATP (hidrlisis) biotina- CO 2 (mito) Piruvato carboxilasa: activada por Acetil-CoA Niveles elevados Acetil-CoA Sx. OOA Acetil-CoA : piruvato carboxilasa inactiva Piruvato Acetil-CoA (Ciclo del ATC) PEP Piruvato cinasa Piruvato PEPOAA PEP- carboxilasa Piruvato Piruvato carboxilasa Piruvato deshidrogenasaPiruvato deshidrogenasa Mitocondrias GLUCONEOGNESISGLUCONEOGNESIS GLUCLISISGLUCLISIS

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REACCIONES NICAS PARA LA GLUCONEOGNESIS B. Transporte del oxalacetato al citosol OOA PEP- carboxilasa PEP Mitocondrias Citosol OOA Mitocondria citosol Malato Malato deshidrogenasa mitocondrial NADH1,3-BFG Gliceraldehdo 3-fosfato OOA Malato deshidrogenasa citoslica GLUCLISIS Y GLUCONEOGNESIS

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REACCIONES NICAS PARA LA GLUCONEOGNESIS C. Descarboxilacin del oxalacetato citoslico OOA PEP- carboxicina (PEPCK) PEP Fructosa 1,6- bisfosfato Citosol GTP (hidrlisis ) RUTAS GLUCOLTICAS INVERSAS Ruta energtica favorable por piruvato carboxilasa y PEPCK

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REACCIONES NICAS PARA LA GLUCONEOGNESIS D. Desfosforilacin de la fructosa 1,6-bisfosfato Fructosa 1,6- bisfosfato Fructosa 1,6- bisfosfatasa Fructosa 6- fosfato PFK-1 SITIO REGULADOR IMPORTANTE GLUCONEOGNESIS Regulacin por nivel de energa AMP (poca energa): inhiben la fructosa 1,6-bifosfatasa ATP: estimulan la gluconeognesis Regulacin por fructosa 2,6-bisfosfato Influida por glucagn e inhibe la fructosa 1,6-bisfosfatasa (hgado/ rin)

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REACCIONES NICAS PARA LA GLUCONEOGNESIS E. Desfosforilacin de la glucosa 6-fosfato Glucosa 6- fosfato Glucosa 6- fosfatasa D-glucosa Hexocinasa Trasportadores especficos son responsables de liberar de nuevo al citosol la glucosa libre y el fosfato y, para la glucosa a la sangre. Hgado y rin Glucosa 6-fosfato translocasa Transporte glucosa 6-fosfato (RE) Glucosa 6- fosfatasa Elimina fosfato y produce glucosa libre

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RESUMEN GLUCONEOGNESIS 11 Rxns, 7 glucolticas Rxns irreversibles gluclisis: hexocinasa, PFK-1 y piruvato cinasa Glucosa 6-fosfatasa, fructosa 1,6- bisfosfatasa y piruvato carboxilasa/ PEP carboxicinasa Formacin irreversible de PEP, fructosa 6-fosfato y glucosa Sorteo

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Regulacin de la Gluconeogenesis / Glucolisis Glucolisis y gluconeognesis estn coordinadas: una de las vas esta relativamente inactiva y la otra funciona a velocidad elevada. Razn: ambas rutas son relativamente exergnicas y podran estar funcionando al mismo tiempo, con un resultado final de consumo de 2 ATP y 2 GTP por cada ciclo de reaccin. Sistema de control: las CANTIDADES Y ACTIVIDADES de los enzimas caractersticos de cada ruta estn controlados de tal manera que no pueden ser ambas rutas activas simultneamente: - Velocidad de la glucolisis: controlada por concentracin de glucosa - Velocidad de la gluconeogenesis: controlada por concentracin de lactato y otros precursores

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Regulacin de la gluconeognesis

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A. GLUCAGN Hormona de las clulas -islotes del pncreas Estimula la gluconeognesis Cambios en los efectos alostricos fructosa 2,6-bisfosfato por el glucagn Activacin fructosa 1,6- bisfosfatasa Inhibicin FPK-1 Favorece la gluconeognesis Modificacin covalente de la actividad enzimtica Glucagn+ Protena G AMPc y proteincinasa dependiente de AMPc Piruvato cinasa (fosforilada) PEP a Piruvato (Sx glucosa) Induccin de la sntesis enzimtica Aumento del gen PEP carboxicinasa Aumento disponibilidad de sustrato durante el ayuno

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B. DISPONIBILIDAD DE SUSTRATO Principalmente aas glucgenos Insulina Insulina: favorece la movilizacin de aas desde protenas musculares y proporcionan los esqueletos carbonados para la gluconeognesis. ATP y NADH ATP y NADH: proporcionados por catabolismo de cidos grasos.

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C. ACTIVACIN ALOSTRICA POR EL Acetil-CoA Activacin de piruvato carboxilasa por Acetil-CoA (ayuno) Liplisis aumentada Aumento de cidos grasos (hgado) Acetil-CoA ( -oxidacin) Activacin de piruvato carboxilasa

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D. INHIBICIN ALOSTRICA POR AMP Inhibicin de la fructosa 1,6-bisfosfatasa por AMP Activa FPK-1 Regulacin recproca de gluclisis y gluconeognesis