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Glomeruloesclerosis Focal y Segmentaria
en el Adulto
Carlos Chiurchiu
Servicio de Nefrología y Programa de Trasplantes RenalesHospital Privado-Centro Médico de Córdoba
Córdoba, Argentinae-mail: [email protected]
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Esclerosis Focal Segmentaria
- Es una lesión no un diagnóstico
- Fisiopatología: Podocitopatía
- Formas primarias dan lugar a secundarias
- Grandes avances en la genética
- Escasos avances en la terapéutica
- Respuesta a esteroides: factor pronóstico
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Causas de SN: Distribución racial
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Incidencia de esclerosis: Subestimación con el analisis histopatológico convencional
KI 1999
Analisis morfomètrico tridimensional
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Glomerulo colapsadoHipertrofia-Hiperplasia podocitaria
Lesión segmentaria próxima al origen del túbulo proximal
Hipercel .endocapilar con oclusión del lumen (25 % del penacho)
Consolidación con matriz ECobliterando el lumen capilar
(variante perihiliar)
Clasificación Morfológica
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Significación de las Variantes HistológicasJASN 2004
Pacientes que lograron remisión Pacientes que no lograron remisión
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Significación de las Variantes Histológicas II
KI 2006
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Categorías Etiológicas de la GEFS
Formas Idiopáticas (en disminución)
Formas Genèticas Sindrómicas (Alport, Fabry, etc.)
No sindrómicas (SNF, NPHS2 etc.)
Formas Reactivas Postadaptativa (Obesidad, HTA, RVU) Drogas (CyA, Pamidronato, IFN)Infecciones (HIV, Parvo)
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PATOGENESIS
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Podocito
Célula post-mitóticaAltamente especializadaArquitectura única
Funciones
PermeselectividadSoporte estructuralRemodelado de la MBEndocitosis proteica
Slit diafragmaCitoesqueleto de actinaMedioambiente (MB)Señales bioquímicas
dependen de
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Patogénesis de GEFS: Modelos animalesNephrol Dial Transplant (2003)
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Nephrol Dial Transplant (2003)
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Nephrol Dial Transplant (2003)
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Lesiones de GEFS son comunes en Nefropatía IgA Adhesiones: 72% (cohote:126)
Adhesiones sin lesiones subyacentes: 41%
Inmunohistoquímica: Cambia marcación de componentes podocitarios hacia componentes epiteliales parietales en lesiones mas severas
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33 pacientes con recurrencia post Tx Edad: 29 añosAltos valores de permeabilidad para albúminaFactor circulante: unión a prot A (50 Kd)
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- Recurrencia de la proteinuria post-Tx
- Respuesta a la plasmaferesis/inmunoabsorción
- Inducción de proteinuria con infusión de plasma
- Cardiotrophin-like cytokine-1 (CLC-1): Disminución expresión nefrina
Niveles > 100 veces en pac con GEFS
-Soluble urokinase receptor (suPAR) Borramiento pies podocitarios
Factores Circulantes de PermeabilidadCJASN 2010
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FORMAS GENÈTICAS DE GEFS CON EXPRESIÓN EN EL ADULTO
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IntracitoplasmáticaLocalización exclusiva en la región del slitDireccionamiento de la nefrinaFormación del slit-diafragma
PODOCINA
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9/30 Familias estudiadas con mutacionesFormas primarias de GEFS (91 controles): 3,6%
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Edad media: 35 años
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A.Pereyra. KI 2004; 65: 1026
Mutación de NPHS2 R229Q y microalbuminuria en población general
RR = 2,77
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INF2 gen que codifica Formina Proteína reguladora de actina Interacción con nefrina
Screening de 54 familias con GSFSMutaciones: 17% (78 pacientes)
Controles: casos esporádicos de GSFSMutaciones: 1 caso (84 pacientes)
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- Actinina 4: proteína relacionada con los enlaces cruzados de los filamentos de actina-La actinina mutada se une mas fuertemente a los filamentos-Proteinuria moderada luego de la adolescencia- Lenta progresión a la IRC con GEFS
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Borramiento parcheado de los pies podocitariosMutaciones de la actinina 4: 3,5% de GEFS familiar 1% de los esporádicos
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Enfermedad agresivaProteinuria masiva (3-4 década)ERCT: 60%Tiempo SN-ERCT: 10 años
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Canales TRP: mecanosensación, homeostasis iónica, crecimiento celular e ingreso de Ca a la célula
Genes mutados: cromosoma 11q21–22 and subsequently identified as the transient receptor potential cation channel, subfamily C, member 6 (TRPC6) gene
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La activación del receptor muscarínico activa el canal TRPC6 en células neuronales
La activación del canal se asocia con la formación de un complejo multiproteico
El complejo mantiene estable el canal
Participa de este complejo multiproteico la calcineurina
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- MYH9 codifica cadena 9 de la miosina no muscular (miosina II)- Miosina II se une a actina (motilidad celular)-MYH9 se expresa en podocitos, cel mesangiales y arteriolas
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HIVAN
70 veces mas común en negros
Evento tardío
Mal pronóstico
20% de los homocig (E1) desarrollan HIVAN
Forma de GEFS colapsante
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Podocitos transgénicos:Aumento de proliferación espontánea, perdiendo inhibición de contacto
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FORMAS REACTIVAS
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Proteinuria (mean 10.1 g/d; range 1.3 to 26.3 g/d) Renal insufficiency (creatinine 3.0 mg/dl; range 1.3 to 7.8) Three (30%) patient presented with nephrotic syndrome.
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Respuesta a los esteroides en formasde GEFS del adulto
KI 2002
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Mutations in the NPHS2 gene represent a frequent cause of SRNS, occurring in approximately 20 to 30% of sporadic cases of SRNS
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44Mathieson P. N Engl J Med 2008
El efecto antiproteinúrico de los anticalcineurínicos
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Edad promedio 39 añosCaucásicos: 87%Creat: 1,4 mg/dlProteinuria . 7-8 g/día26 semanas de Trat.Placebo (n:23) CyA (n: 26)Todos con esteroidesCyA: 3,5 mg/Kg/díaNiveles: 125-225 ng/dl
Reducción del 50% en ClCr: 25% GT y 52% GC (p<0.05)
KI 1999
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Edad promedio 31 añosMDRD: 84 ml/minProteinuria . 4,7 g/día26 semanas de Trat.Control (n:17) MMF (n: 16)Todos con esteroides*MMF: 2 g/día
*Grupo MMF recibió mitad dosis: 0.5 mg/kg/día
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Muchas Gracias