Glándula pituitariaB.K. Kleinschmidt-DeMasters M.D.

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29Contenido del Capítulo

introducción 2441anatomía y embriología normal 2442tipos de células pituitarias normales 2444adenomas pituitarios o hipofisarios 2446

Características generales 2446Tamaño, diseminación y clasificación 2447Características inmunohistoquímicas y por microscopía electrónica 2449Tipos de adenoma 2451

Adenoma de células gonadotrópicas 2451

Adenoma de células nulas 2452

Adenoma productor de hormona de crecimiento 2453

Adenoma secretor de prolactina 2454

Adenomas pituitarios con inmunorreactividad paraHC y PRL (adenoma inmunorreactivo mixto HC y PRL, adenoma de células mamosomatotrofas y adenoma acidófilo de células madre) 2456

Adenoma corticotropo 2457

Adenoma productor de TSH 2458

Adenoma plurihormonal 2458

Adenoma pituitario ectópico 2458

Apoplejía pituitaria 2458

Adenoma–gangliocitoma hipofisario mixto 2459

Carcinoma pituitario 2459Quiste de la bolsa de Rathke 2459Hipofisitis linfocítica 2459Craneofaringioma 2460pituicitoma y oncocitoma de células fusiformes 2460tumores metastásicos 2461

IntroducciónLa glándula pituitaria o hipófisis alberga un importante proceso de enfermedad, el adenoma pituitario, y únicamente en raras ocasiones suscita quistes, enfermedades inflamatorias o neoplasmas de células de origen no pituitario. Sin embargo, cuando éstos ocurren, imitan estrechamente un adenoma en los estudios de neuroimagen. Así, el diagnóstico correcto recae sobre el patólogo quirúrgico y se hará refe-rencia detallada a estas entidades excepcionales al final del capítulo. Este capítulo se orientará a la práctica de los patólogos quirúrgicos, y por tanto las imágenes de las características microscópicas de estas le-siones predominan sobre las imágenes macroscópicas. La microscopía electrónica (ME) actualmente es menos requerida para la clasificación de los adenomas hipofisarios, y no está disponible en muchas prácti-cas de patología. Se pueden consultar las ediciones anteriores de este

libro,1 así como el fascículo de la Organización Mundial de la Salud (OMS),2 para apreciar imágenes macroscópicas hermosas y de ME.

Los adenomas pituitarios no son homogéneos. Cada subtipo tiene su propia presentación clínica, tendencia a la invasividad, patrón de secreción hormonal, características histopatológicas y tratamiento. Debido a que los adenomas son benignos, los tumores generalmente bien diferenciados se asemejan muy de cerca a sus homólogos pitui-citos anteriores no neoplásicos, conservan variablemente la capaci-dad de recapitular la secreción hormonal adenohipofisaria normal. La mayoría de los adenomas producen productos hormonales que se explican conociendo las vías de linaje de desarrollo adoptadas por las células normales de la hipófisis. Una comprensión básica del desarro-llo embriológico de la glándula pituitaria también ayuda a poner en perspectiva algunas de las entidades menos frecuentes que afectan a la región selar.

Glándula pituitaria29

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Fig. 29.1 Desarrollo hipofisario fetal humano, ilustrado a partir de 20 mm de longitud craneocaudal, gestación de 7 semanas aproximadamente; la corona de la cabeza está a la izquierda de la fotografía. B, cerebro; C, base cartilaginosa del cráneo; P, hipófisis en forma de silla turca; T, lengua; V, tercer ventrículo. Recuadro: magnificación con proliferación temprana de la hipófisis anterior formando acinos rudimentarios pequeños. (H&E)

C

T

P

B

V

Fig. 29.2 Corte sagital postcontraste, IRM ponderada en T1, demuestra la glándula pituitaria anterior y posterior normal de un adulto y la anatomía de la región selar.

Clave de colores

Adenohipófisis

Cuerpo calloso

Giro cingulado

Neurohipófisis

Cuerpo mamilar

Quiasma óptico

Tubérculo cinéreo

Tuber cinerium

Anatomía y embriología normalEl lóbulo anterior (pars distalis) se deriva de la bolsa de Rathke, un tubo de tejido que se invagina en el feto desde el ectodermo oral anterior (estomodeo) hasta el techo de la boca primitiva, el cual se forma entre la cuarta y la quinta semana de gestación humana,7,14 migra dorsalmente hacia la base del cerebro, y entra en contacto con el diencéfalo. En la sexta semana fetal, se forma una evaginación del piso del tercer ventrículo y el diencéfalo y se desprende la bolsa de Rathke desde el epitelio oral y se convierte en una estructura separa-da. La proliferación celular inicia con la porción ventral de la bolsa de Rathke dando lugar a la porción distal y la porción dorsal de la pars intermedia14 (Fig. 29.1, recuadro). El divertículo diencefálico de allí en adelante se estrecha y se oblitera. El divertículo diencefálico es el origen del lóbulo posterior de la glándula pituitaria (pars nerviosa y tallo infundibular); éstas son extensiones del parénquima inmuno-rreactivo del sistema nervioso central. En la semana 14 de gestación humana, el desarrollo de la hipófisis está prácticamente completo.14 Después del nacimiento, la glándula crece rápidamente, alcanzando una meseta a los 3 años después del nacimiento; el crecimiento rápi-do se produce de nuevo entre los 10 y 13 años.13 Las técnicas moder-nas de neuroimagen permiten la distinción entre los lóbulos adultos anterior (adenohipófisis) y posterior (neurohipófisis) (Fig. 29.2).

Existen remanentes de la glándula pituitaria en la faringe a lo largo de la vía de la bolsa de Rathke en la mayoría de los individuos, pero el volumen de tejido es de aproximadamente una milésima del tamaño de la glándula normal.7 Las principales anomalías en el desarrollo de la hipófisis, como la duplicación hipofisaria12 o la ubicación anormal en los niños con labio leporino y paladar hendido oroocular,10 son raras. Los fetos con trisomía 21 habitualmente son normales o sólo presentan anormalidades menores en el desarrollo óseo selar,11 mien-tras que los fetos con anencefalia y holoprosencefalia tienen anorma-lidades más significativas en el desarrollo de la hipófisis.9

Durante el desarrollo de la hipófisis anterior (adenohipófisis), apa-recen seis tipos diferentes de células secretoras de hormonas: cortico-tropas (secretoras de hormona corticotropina, ACTH), somatotropas (secretoras de hormona del crecimiento, HC), lactotropas (secretoras de prolactina, PRL), células madre mamosomatotropas de HC y PRL, gonadotropas (secretoras de hormona folículo estimulante y luteini-zante, FSH y HL, en una sola célula), y tirotropas (secretora de la hor-

mona estimulante de tiroides, TSH).5 Estos diferentes tipos de células son apenas perceptibles en la glándula anterior en tinciones con he-matoxilina y eosina (H&E) en fetos, aunque se aprecia una clara dis-tinción de la hipófisis posterior en los primeros momentos (Fig. 29.3). Las células en la adenohipófisis comparten un mismo origen y linaje de las células madre con las de la bolsa de Rathke, y aparecen dentro de la glándula anterior en un orden definido (Fig. 29.4). Los factores de transcripción hipofisarios específicos, Rpx, Pitx, Lhx3, Prop-1, y Pit-1, juegan un papel en la determinación de los linajes de las células hipofisarias.5,6 La ontogenia y los principales factores de transcripción para cada tipo de linaje celular hipofisario se muestran en la Figura 29.4, en su versión adaptada de Asa.5 También aparece en la lista el orden de aparición de los tipos de células durante el desarrollo fetal

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Anatomía y embriología normal

Fig. 29.3 a. Hipófisis fetal a las 22 semanas que muestra una distinción clara entre la glándula anterior (inferior izquierda) y posterior (superior derecha); nótese la rica vascularización. (H&E) B, Glándula pituitaria a las 22 semanas que demuestra una fuerte inmunotinción difusa por hormonas hipofisarias anteriores en esta etapa de desarrollo; se ilustra inmunorreactividad para la hormona del crecimiento en las alas laterales. (Inmunoperoxidasa con hematoxilina de contraste)

A B

Fig. 29.4 Ontogenia y factores de transcripción primarios para cada tipo de linaje celular hipofisario.(Adaptado de Asa SL. Practical pituitary pathology: what does the pathologist need to know? Arch Pathol Lab Med 2008, 132:1231-1240)

Orden de aparición de las células secretoras de la hormona adenohipófisis en fetos humanos

Células madre de la bolsa de Rathke(neoplasias; quiste de la bolsa de Rathke, craneofaringioma)

Corticotropas(neoplasia: adenoma

pituitario secretor de ACTH)

Células madresomatotropas

(neoplasias: adenoma mixtoGH/TSH? algunos adenomas

plurihormonales)

Gonadotropas(neoplasia: adenoma

pituitario secretor de FSH/LH)

Lactotropas (neoplasia: adenoma

pituitario secretor de PRL

Somatotropas(adenoma pituitario

secretor de HC)

Mamosomatotropas(neoplasia: adenoma de

células mamosomatotropas,adenoma secretor

de HC y PRL)

Tirotropas(neoplasia: adenoma

pituitario secretor de TSH)

Posible origenneuroectodérmico

Células foliculoestrelladasde la glándula anterior

(neoplasias; pituicitoma,oncocitoma de

células fusiformes)

ACTH, GH 8 semanasAlpha subunit 9 semanasFSH, LH, TSH 12 semanasPRL Células escasas pero marcadas a las 12 semanas, aumento progresivo

T-pit Pit-1 SF-1

Glándula pituitaria29

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Fig. 29.5 a, Glándula pituitaria anterior (adenohipófisis) adulta que muestra diferentes tipos de células en H&E. B, Adenohipófisis adulta que demuestra una mayor distinción de los tipos de células utilizando preparaciones histoquímicas como PAS-naranja G; nótense los acidófilos, basófilos, y cromófobos. C, Glándula pituitaria anterior de un adulto en las alas laterales está poblada predominantemente por las células acidófilas secretantes de hormona de crecimiento, nótese la subsistencia de la estructura acinar. (B y C, PAS-naranja G)

A B C

humano.3,4,8 Hay fluidez entre cuatro de los tipos de células, HC, PRL, mamosomatotropas, y las células de TSH, las cuales dependen de Pit-1 para su especificación de linaje; éstos son capaces de transdiferenciarse reversiblemente bajo condiciones fisiológicas o de enfermedad.5

Un tipo celular adicional en el lóbulo anterior es una célula folícu-loestrellada no secretora de hormonas, que se considera de origen neuroectodérmico, dada su inmunorreactividad para la proteína glial fibrilar ácida (GFAP) y S-100. Se ha demostrado recientemente que esta célula expresa galectina-3, al igual que la prolactina normal y las células que secretan ACTH.15

La mayoría de los adenomas hipofisarios muestran perfiles de ex-presión hormonal que recapitulan estas vías de linaje de desarrollo previstas. Los adenomas de la hipófisis de los tipos de células difieren en principio de la célula madre de la bolsa de Rathke –las corticotro-pas y gonadotrofas– por lo general sólo muestran un linaje específico único, y más restringido a la expresión hormonal. Por ejemplo, los adenomas de células corticotropas, usualmente muestran inmuno-rreactividad sólo para ACTH, y ninguno de los tipos de hormonas. Los adenomas de células gonadotropas manifiestan inmunorreacti-vidad únicamente para la subunidad alfa (αSU), FSH-β, y/o LH-β, todos secretados por la misma célula en la glándula pituitaria ante-rior normal, pero no de otros tipos de hormonas. Por el contrario, las inmunotinciones HC y PRL a menudo se encuentran juntas en el mismo adenoma debido a su precursor común durante el desarrollo fetal – el “progenitor” de células mamosomatotropas.

Tipos de células pituitarias normalesUna vez que los diferentes tipos de células se forman en la glándula an-terior, parece ser relativamente poco “diafónico” entre ellos en térmi-nos de la función fisiológica. Una segunda característica curiosa es que los tipos de células hormonales no están distribuidos equitativamente en toda la glándula. Existen varios tipos de células agrupadas dentro de un sólo acino, visible en H&E (Fig. 29.5A), pero se aprecia mejor con las preparaciones histoquímicas como el ácido peryódico de Schiff (PAS) tinción naranja G, que destaca los acidófilos teñidos con naranja (en su mayoría células secretoras de HC), basófilos de color fucsia (en su mayoría células secretoras de ACTH), y no colorea las células cro-mofobas (PRL, FSH/HL, y las células secretoras de TSH) (Fig. 29.5B). Las alas laterales son ricas en acidofilos con una gran concentración de células de HC y PRL (Fig. 29.5C), mientras que los ricos en basófilos ‘porción media’ contienen la mayor parte de las células inmunorreac-tivas ACTH y TSH. El papel exacto que esta distribución desigual tiene en el óptimo funcionamiento de la glándula no está claro.

La proporción de los diversos tipos de células dentro del lóbulo adquiere importancia en pequeñas muestras de tejido, especialmente

cuando el patólogo está tratando de distinguir una hiperplasia difusa o nodular, particularmente en el caso de la hiperplasia de ACTH, de la glándula normal. Actualmente los preparativos obsoletos histo-químicos como PAS-naranja G han sido sustituidos por técnicas de inmunohistoquímica y EM, que verifican la existencia de múltiples tipos de células en la glándula anterior, no es simplemente la ‘trico-lor’ acidofila, basófila, y los tipos de células cromófobas observadas principalmente con estas preparaciones histoquímicas.

En contraste con el complejo de la glándula pituitaria anterior, el lóbulo posterior está formado por axones amielínicos y glía espe-cializada. La glándula tiene un aspecto glial, fibrilar con vasos san-guíneos delicados prominentes. A menudo se encuentran pequeños fragmentos de glándula normal en las muestras de resección quirúr-gica de quistes de la hendidura de Rathke (Fig. 29.6A) y algunas veces adyacentes a los adenomas hipofisarios. La hinchazón de los axones que almacenan oxitocina o vasopresina en ocasiones se pueden dis-cernir sobre H&E (cuerpos de Herring, Fig. 29.6A, recuadro) y son hallazgos normales. El antineurofilamento es la única tinción que mejor confirma la identidad de la hipófisis posterior rica en axones (Fig. 29.6B) y diferenciarla de otras lesiones (como pituicitoma) que pueden imitar la glándula normal. Aunque alarmante para el pató-logo quirúrgico cuando estos fragmentos de la hipófisis posterior se encuentran en una pieza quirúrgica, es importante recordar que la hi-pófisis posterior es un sitio de almacenamiento, no el sitio de síntesis de estas hormonas. La disfunción postoperatoria de la glándula pituita-ria después de la resección transesfenoidal moderna del adenoma hi-pofisario se limita a la diabetes insípida transitoria que generalmente se resuelve después de varios días. La eliminación de estos pequeños fragmentos de glándula posterior parece no tener efectos duraderos deletéreos clínicos sobre el paciente.

El tallo infundibular forma parte del lóbulo posterior y contiene vasos sanguíneos estrechamente yuxtapuestos, de paredes delgadas que transportan factores hipotalámicos de liberación e inhibidores de liberación de la glándula anterior (Fig. 29.7). Cuando el tallo infundibular es comprimido por una lesión de masa o se somete a disrupción traumática o circulatoria, los delicados, vasos de paredes delgadas del sistema portal hipotálamohipofisario son apresados (Fig. 29.7) y la liberación hipotalámica y la de factores inhibidores no llega a la glándula pituitaria. Bajo condiciones fisiológicas norma-les, una hormona pituitaria anterior, que es más tónicamente inhi-bida es estimulada por PRL; el factor hipotalámico es la dopamina. La interrupción del tallo infundibular por cualquier lesión de masa derogará el paso de la dopamina inhibidora de la glándula anterior y producirá hiperprolactinemia de grado moderado (30-200 ng/dl).18 La contraparte histológica incrementa la inmunotinción PRL en la glándula anterior; esta respuesta fisiológica no debe ser mal interpre-tada por el patólogo quirúrgico como un segundo adenoma secretor de PRL en el tejido quirúrgico.