genetica exposicion sist de complemento
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concepto y vías del sistema de complementoTRANSCRIPT
ESCUELA SUPERIOR POLITECNICA
DE CHIMBORAZO
FACULTAD DE SALUD PÚBLICA
ESCUELA DE MEDICINADOCENTE: DRA. MÓNICA
CARTELLE G.ESTUDIANTE: ERIKA PÁEZ A.
COMPLEMENTO
Es un conjunto de proteínas generadas en su mayoría por
células hepáticas que se activan mediante clivaje, de manera
ordenada, consecutiva,
conformando una cascada de reacciones que culminan con la entrada masiva de iones y agua a la
célula.
Tal efecto provoca la
muerte celular por explosión
La activación y fijación del complemento a microorganismos
constituye un importantísimo
mecanismo efector del sistema inmune,
facilitando la eliminación del
antígeno y generando una respuesta inflamatoria.
HISTORIA
1895
• Bordet: Reconoce la presencia de moléculas termolábiles con capacidad lítica
1900
• Ehrlich: Actividad presente en sueros, que combinados con anticuerpos lisa las bacterias.
En la ruta clásica tenemos los siguientes componentes: C1q,
C1r, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8 Y C9 que son los factores del complemento que se sintetizan
en distintos órganos
Las formas activas se distinguen de las inactivas por una barra horizontal superior encima del componente implicado. Ej: C1r
Las formas inactivas se denominan colocando una "i"
delante del componente respectivo. Ej.: la forma inactiva
de C4b es iC4b.
Cuando un componente se escinde proteolíticamente en dos, el fragmento de mayor tamaño se
designa con la letra "b"; el fragmento de menor tamaño se
designa con una "a" tras el nombre del elemento original. Ej.:
la rotura del C3 genera un fragmento grande, denominado C3b y un fragmento pequeño, el
C3a.
NOMENCLATURA
NOMENCLATURA
En la ruta alternativa, los componentes suelen
denominarse factores y su nomenclatura es a base de una letra mayúscula: factor B, factor D, factor H, factor
P.
VÍA CLÁSICA
Once proteínas participan en este
proceso.
Se inicia tras la unión Ag‑Ac y siempre que
el anticuerpo que participe en ello sea del tipo IgM o IgG de las clases IgG1, IgG2
o IgG3.
Los anticuerpos solubles o libres no
activan el complemento ya que
solo se activa este sistema cuando se forman complejos
antígeno-anticuerpo (Ag-Ac).
FACTOR C1
Está compuesto por tres subunidades proteicas (q, r y s), que en el momento de la activación del complemento se
unen entre sí por enlaces dependientes del Ca+
+ formando un complejo constituido con una unidad de C1q, 2 de C1r y 2 de C1s.
La molécula C1q es una proteína con dos partes bien diferenciadas, globular y fibrilar. En la porción globular
se encuentran los sitios de combinación con el anticuerpo con los que se une solo cuando éste está
unido al Ag.
Uno de los aspectos fundamentales de C1q es su capacidad de unirse a Fc de inmunoglobulinas
ACTIVACIÓN DEL C1 La subunidad C1q
se fija al anticuerpo en los
sitios de unión que son el dominio CH2 de la IgG y el CH3
y/o CH4 de la IgM). El fragmento C1q va a activar a las dos subunidades C1r, que actuará sobre las dos C1s que,
entonces, adquieren actividad de
esterasa de tipo serina, responsable de iniciar las fases
siguientes
Para que se produzca la
activación de C1q, éste debe estar
unido por su región globular al menos a
dos dominios de distinta fracción Fc La activación de
C1q provoca que una molécula de C1r
del complejo C1qr2s2 pierda por
autocatálisis un trozo de bajo peso
molecular, quedando activada.
Esta molécula, a su vez, activa a la otra
molécula de C1r.
Las dos moléculas de C1r actúan sobre las dos moléculas de C1s liberando
trozos de bajo peso molecular y
dejando expuestos sus dominios
catalíticos, las dos C1s poseen
actividad de serín-esterasas.
ACTIVACIÓN DE C4 C2. PROUCCIÓN DE C3 CONVERTASA
El siguiente paso es la rotura catalítica de C4 por la serín-proteasa de C1s dentro del complejo activo C1q r2 s2, liberándose el fragmento pequeño C4a (que queda en disolución) y el fragmento C4b*.
Este C4b* es un intermediario inestable que enseguida es atacado nucleofílicamente: la mayoría de las moléculas se hidroliza por agua, para dar la forma inactiva iC4b, mientras que algunas moléculas forman enlaces covalentes con grupos amino o hidroxilo de moléculas de superficie del microorganismo
El C4b unido covalentemente a la superficie microbiana va a servir ahora como sitio de unión del componente C2. Se forman así complejos C4b C2 en la membrana del patógeno, cerca de donde quedó fijado el complejo C1.
El C2 de los complejos C4b2 es a su vez otro sustrato del cercano C1s, cuya acción genera el fragmento pequeño y el grande C2a .
Queda en membrana un complejo ya activado, el C4b2a, que es la C-3 convertasa de esta ruta clásica.
CONVERTASA DE C5
El complejo C4b2a, cuyo centro activo se encuentra en el componente C2a, actúa sobre la cadena a del factor C3 que se transforma por proteólisis en dos fragmentos activos: C3a y C3b
Al complejo formado por C4b2a3b se le denomina convertasa de C5 de la vía clásica
El factor C3b unido a la membrana celular también puede ser captado por los fagocitos, que al presentar receptores de membrana para C3b, se facilita de esta forma el proceso de la fagocitosis
La anafilotoxina C3a, por otra parte, potencia la inflamación al inducir la desgranulación de los basófilos y
mastocitos y liberar, por tanto, mediadores de la inflamación
El incremento de la permeabilidad capilar facilita el acceso al foco de nuevos factores del complemento y de inmunoglobulinas desde la sangre, así como la llegada de
fagocitos que son movilizados por la actividad quimiotáxica del propio C3a y otros factores
quimiotáxicos del foco inflamatorio.
VÍA ALTERNATIVA
Se diferencia de la vía
clásica en que la vía
alternativa no necesita
anticuerpos para activarse
Es un mecanismo de defensa
importante en los estadios
iniciales de la infección cuando
todavía no se han
sintetizado cantidades importantes
de anticuerpos
Podemos distinguir dos situaciones para la vía alternativa:
en estado de reposo y en estado de activación
VÍA ALTERNA EN ESTADO DE REPOSO
En condiciones normales, en el
plasma, el factor C3 se escinde
continuamente y de forma lenta, dando
lugar a C3b y quedando así su enlace tioester
interno expuesto.
Si no se une a la superficie de algún
microorganismo C3b permanece en fase fluida y se combina
con una molécula de agua, quedando así su enlace tioester
hidrolizado y el C3b inactivo
El factor D circula en la sangre de forma activada aunque no es
perjudicial para el organismo, debido
a su baja concentración
Este factor tiene actividad esterasa
de tipo serina y uniéndose al
complejo C3bB rompe a B en una pequeña fracción, Ba, que se libera y en una de mayor
peso molecular, Bb, que se mantiene unida al complejo
(C3bBb)
Este complejo, que permanece en la fase fluida, tiene actividad convertasa de C3 de la vía alternativa, es
decir que puede degradar a C3 en dos fracciones: C3a y C3b
El factor C3b puede unirse covalentemente mediante enlace éster o amida a las membranas celulares incluso a las propias, captando más factor B y amplificando el proceso, lo que permitiría la entrada en la vía lítica
No obstante, en condiciones normales o de reposo, esto no ocurre ya que C3b tiene una vida media muy corta
AMPLIFICACIÓN DE LA VÍA ALTERNATIVA
Cuando C3b se une a las membranas de bacterias, hongos y
parásitos, los mecanismos de regulación que
bloquean la amplificación en el
estado de reposo no funcionan.
El factor C3b sobre estas membranas capta factor B formando el complejo C3bB sobre el que actúa el factor D liberando Ba y
quedando el complejo C3bBb que tiene
actividad convertasa de C3, siendo Bb la
molécula responsable de la actividad proteolítica
Esa convertasa libera más factor
C3b que al formar C3bBb3b
retroalimenta el circuito y consigue
su amplificación
El complejo C3bBb3b además
puede actuar sobre C5 e iniciar la vía
lítica que lleva a la lisis de los gérmenes.
C3b puede unirse a receptores en la membrana de los
fagocitos lo que favorece la fagocitosis. Por otra parte el fragmento C3a,
por su actividad de anafilotoxina, activa
mastocitos y basófilos, induciendo la liberación de mediadores químicos
por parte de estas células, lo que potencia la
inflamación.
MECANISMO DE LISIS CELULARPOR EL C
La fase final de la activación y fijación del complemento consiste, en la formación de una C-5 convertasa, que al romper enzimáticamente el C5 desencadena el ensamblaje en la superficie del microorganismo del complejo de ataque a la membrana (MAC).
La C5-convertasa de la ruta clásica (y de la ruta de las lectinas) se forma por unión covalente
En la ruta alternativa la C5-convertasa se forma por unión covalente de una C3b nueva a la C3b que formaba parte de la C3-convertasa: C3bBb3b.
Estas dos convertasas actúan de la misma forma:
catalizan la rotura de unidades de C5 en C5a (que queda libre) y C5b,
que se une a la membrana microbiana.
Una vez unido el C5b al microorganismo, se van añadiendo ordenada y
secuencialmente una serie de componentes del
complemento de forma no enzimática: al C5b se une una molécula de C6, luego
una de C7
Es ahora cuando el complejo resultante
(C5b67) experimenta una transición hidrófoba que
hace que el C7 se "hunda" en la membrana.
Realizada esta transición, se puede unir el C8, y
finalmente, 14 unidades del componente C9.
Estos monómeros de C9 se ensamblan entre sí para
dar una notable estructura (poli-9) en forma de canal
hueco que atraviesa la membrana de lado a lado,
con unos 10 nm de diámetro interno.
El conjunto C5b678poli-9 es lo que constituye el
denominado complejo de ataque a la membrana
(MAC)
Cuyo efecto esencial es producir un notable
desequilibrio osmótico en el microorganismo que conduce a su lisis.
Al observar a microscopio electrónico es posible
visualizar el estado en que queda una célula atacada
por el complemento.
Su superficie está tachonada de miles de
complejos MAC, por los que entran agua y electrolitos masivamente, provocando
en muchos casos el estallido lítico final del
microorganismo.
MECANISMOS DE CONTROL
Proteínas Inhibidoras.- Previenen la activación de varios de los factores del
sistema.
Proteínas reguladoras
del complemento.-
Desactivan algunos de los factores. Son la
proteína ligadora del C4, el
inactivador de las
anafilotoxinas, el factor H y el
inactivador de C5b.
Proteínas Protectoras.-
Factor restrictor de homología y el CD59.- Protegen a las células no blanco al inhibir la
convertasa C3.Factor acelerador del catabolismo.- Inhibe la asociación del C4b al
C2. Se encuentra en las membranas de los leucocitos y células endoteliales y los
protege de la acción del complemento. Además impide que el complejo
C5b 7 se fije a la membrana de las
células.
El sistema de complemento es frenado en su acción por una serie de mecanismos
enzimáticos, una vez que han logrado los niveles necesarios de actividad, además existen varias proteínas reguladoras
que se agrupan en tres categorías:
ACTIVIDADES BIOLÓGICAS
El complemento es un mediador clave en las respuestas humorales, permitiendo su amplificación, y supone un sistema efector esencial en la eliminación efectiva de los microorganismos. Sus efectos fisiológicos principales son:• Muerte por lisis de muchos microorganismos.• Opsonización de antígenos o de inmunocomplejos, lo
que facilita de destrucción por parte de fagocitos.• Los pequeños péptidos C3a y C5a funcionan como
anafilotoxinas, desencadenando la respuesta inflamatoria.
• Eliminación de inmunocomplejos.• Neutralización de ciertos virus.
GRACIAS