gen-t nº5

www.gen-t.es

JUNIO 2010 • Nº 5 • P.V.P 5,00€ MEDICINA GENÓMICA, FARMACOGENÓMICA Y BIOTECNOLOGÍA DE LA SALUD

GENÓMICA CLÍNICA DE LOS TRASTORNOS DEL MOVIMIENTOEnfermedad deParkinson

GENÓMICA PREDICTIVA Y MUERTE SÚBITA EN EL DEPORTE

NEURO-OFTALMOLOGÍAVer con el cerebro

LA PPEERRRSSSOONAAALLLIIIZZAACCCCIÓÓÓÓÓNNNNNNNNNN DDEELL

TRRAATTAAAMMIIEENNNNNNTTTTOO FFAARRRRMMMMAAAAAACCCCCCCOOOOOOOOOOLLLLLLLÓÓÓÓÓÓÓÓGGGGGGGGIIICCOO

INVESTIGACIÓN DESARROLLO INNOVACIÓN FUTURO

INSTITUTO PARA ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y MEDICINA GENÓMICA

CENTRO MÉDICO EuroEspes

NEUROCIENCIAS CLÍNICAS

MEDICINA GENÓMICA

FARMACOGENÓMICA

NEURO-OFTALMOLOGÍA

DIAGNÓSTICO DIGITAL

NEUROIMAGEN

ANÁLISIS CLÍNICOS

Centro Médico EuroEspes:Santa Marta de Babío s/n, 15165 Bergondo, La Coruña

ecía cicerón que “hu-mano es errar; pero sólo los estúpidos perseveran en el error”. Cuando el diagnóstico es evidente, lo que hace falta

es una eficaz acción terapéutica. Parece cla-ro que la crisis se ha instalado entre nosotros, poniendo en entredicho el estado del bienes-tar y otros cantos de sirena que a cualquier Ulises le encantaría oír cuando el mar está en calma. La realidad es que desde el 2008, la economía de la vivienda se ha deteriorado un 40-60%, la de la industria automovilística un 30-40%, la de la salud un 20-30%, y la de la alimentación un 10-15%. Casa, coche, comida y salud se resienten, igual que la economía de las familias, especialmente la de los 4 millones de parados sin un claro horizonte laboral a la vista. Han tenido que hostigarnos desde fuera para que reaccionásemos ante la inoperancia negligente interna. La torpeza de unos y la desgracia de casi todos ha servido de coarta-da electoral para otros tantos. Nos ha costado mucho entender que llevábamos años viviendo por encima de nuestras posibilidades, alejados del realismo de la austeridad que adorna a las familias responsables, a los administradores inteligentes, a los políticos comprometidos y a los empresarios con sentido de futuro. Ante la inminencia del abismo llegan las prisas, las improvisaciones, las decisiones alocadas. Primero, la inyección de dinero a los bancos (inductores-colaboradores), las dádivas de beneficencia colectiva, la compra de lealtades municipales, el ejercicio demagógico y trai-dor de dar peces a quien necesita aprender a pescar. Y todo falló. La bolsa se desplomó. Los socios desaparecieron. Los amigos europeos se cabrearon. Luego vinieron los decretazos agónicos: reforma fiscal (¿?), recortes presu-puestarios, reducción salarial en el sector pú-blico, pseudo-reforma laboral… y lo que está por venir.

En esta casa de locos en la que se ha con-vertido el ruedo ibérico, da la impresión de que la inteligencia ha sido suplantada por la estupidez, la bondad y la solidaridad por la avaricia y el sálvese quien pueda, y el senti-do común por la locura, con el viento de las tormentas mediáticas alimentando el fuego

fatuo de la inseguridad, el desconcierto y la descomposición progresiva de la autoridad gubernamental. Todo el mundo critica; todo el mundo opina; cada cual se aprovecha del mal ajeno; pero nadie da soluciones. Y en esta de-bacle social, política y económica, de orquesta desafinada, sin dirección, todo es ruido. Todos hablan a la vez; nadie escucha a nadie, como en esos abominables debates televisivos de (lamentable) máxima audiencia, en los que in-teresa más machacar al contrario que razonar con moderación y cordura.

Nuestra sociedad está enferma. Nuestra políti-ca nacional y autonómica es un nido de grillos sordos donde todos cantan a la vez. Nuestra economía se desmorona; nuestra educación se degrada; nuestra justicia no es ciega; nuestro tejido laboral se descompone; nuestra credibi-lidad internacional se hunde; nuestro progre-so científico se estanca; nuestra sanidad se infecta; nuestra convivencia se deteriora con la explosión de la desigualdad y el veneno de las dos Españas; nuestros mayores se asustan ante el fantasma de la dependencia y la ins-titucionalización geriátrica; nuestros pequeños viven desconcertados ante lo que ven en casa, lo que se les enseña en las escuelas y lo que viven en la calle.

Por todo esto estamos en crisis. Pero las crisis bien gestionadas, en manos de personas res-ponsables, con sentido del deber en la familia, en la escuela, en la empresa, en el municipio, en la comunidad autónoma, y en el país en-tero, tienen que servir de acicate al progreso, al cambio sensato y necesario. Las crisis son un indicador positivo que debe ponernos en disposición de analizar todo lo que hemos he-

La Crisis de la Salud Social

D

EDITORIALpor Ramón Cacabelos

[email protected]

Junio 2010 3

cho (y estamos haciendo) mal e imprimirnos el coraje para poner las cosas en el sendero del desarrollo y el progreso que deseamos para nosotros y nuestros hijos. Esta tarea requiere capacidad de reflexión, autocrítica, sacrificio, bondad y valentía, salpicadas con un poco de inteligencia, profesionalidad y responsabili-dad histórica. Y puesto que estamos ante una situación inédita, que compromete a todos, como sociedad, las cosas no se pueden hacer a medias. Los políticos tienen que aprender a ganar las elecciones por el mérito de sus pro-gramas, por su ejemplaridad como servidores públicos, y por su eficacia, en vez de por de-fenestrar a su adversario, hundiéndolo más en la charca de sus miserias. Las empresas y sus dirigentes tienen que asumir la responsabili-dad de que el futuro pasa irremediablemente por políticas de progreso y riesgo controlado

(no por esconderse en las cavernas del miedo). Los sindicatos tienen que apearse del burro del siglo XIX sobre el que van a cuestas y compro-meterse con el crecimiento empresarial con sacrificios compartidos, si quieren prorrogar su existencia efímera. La banca y las cajas de ahorro tienen que abrirse a políticas de inver-sión en futuro y renunciar a la usura recau-datoria que caracteriza su bisoñez estratégica (si un país se arruina, se arruinarán con él). El dinero debe aportar beneficios a quienes lo ge-neran, a quienes lo administran y a quienes lo arriesgan de forma equitativa y equilibrada, sin que la balanza del beneficio se incline siempre hacia el mismo lado.

Una sociedad enferma, si quiere superar la causa de su patología actual, no puede igno-rar ponerse enfrente de sí misma y acometer reformas ineludibles en lo fiscal, en lo laboral, en lo sindical, en lo empresarial, en lo judicial, en lo territorial, en lo educativo, en la función pública y en lo sanitario. Todo lo demás son parches para matar los síntomas y ocultar las causas de esta enfermedad social que nos afecta a todos.

“Nos ha costado mucho entender que llevábamos años viviendo por encima de nuestras posibilidades,

alejados del realismo de la austeridad que adorna a las familias responsables, a los administradores inteligentes, a los políticos comprometidos y a los

empresarios con sentido de futuro.”

Gen-T Nº-5 Junio 2010

Editor-JefeRAMÓN CACABELOS

DirecciónJAVIER SÁNCHEZ

Administración ÁUREA PEREIRO

Secretaria de Redacción ROCÍO MARTÍNEZ

Diseño y Producción ANTONIO BERMO

Edición Internacional ADAM MCKAY

Relaciones Públicas GLADYS BAHAMONDE

[email protected]

Edición y Producción EUROESPES PUBLISHING

EDIF. EUROESPES, P1SANTA MARTA DE BABÍO S/N

15165 BERGONDO, A CORUÑA

[email protected]

CONSEJO EDITORIAL: Antón Álvarez Farmacología Clínica y Experimental Pablo Bourkaib Nutrición, Nutracéutica y Nutrigenómica Ramón Cacabelos Medicina Genómica Pablo Carnota Oftalmología Iván Carrera Neurociencias Básicas Juan Carlos Carril Genómica Humana y Genética Forense Dolores Corzo Bioquímica Médica y Tecnología Analítica Lucía Fernández-Novoa Genómica Médica José Augusto García-Agúndez Farmacogenómica Salvador Harguindey Cáncer José Iglesias Pediatría Francisco Javier Jiménez-Gil Neurología Valter Lombardi Biotecnología de la Salud Antonio Moreno Neuroimagen Rodolfo Rodríguez Neurocirugía Ramón Segura Cirugía Vascular José Miguel Sempere Inmunología Masatoshi Takeda Psiquiatría y Psicogeriatría Iván Tellado Diagnóstico Digital Juan Carlos Yáñez Cardiología.

COLABORADORES: Xavier Alcalá, Pablo Álvarez de Linera, Jack de la Torre, Jesús Figueroa, Günter Freeman, José Manuel Garaeta, Luís García Mañá, Ruth Llovo, Irene Lourido, Manuela Márquez, José María Martín, Ricardo Martínez, Kiko Novoa, Luís A. Outeiriño, Ricardo Palleiro, Víctor Pichel, Andreas Pfützner, José Antonio Quesada, Antón Reixa, Fernando Sánchez Dragó, Sergio L. Sánchez Suárez, Ana Isabel Vallejo, Carmen Vigo.

Gen-T no se responsabiliza de las opiniones y criterios emitidos por los autores, reservándose la propiedad de los trabajos publicados. Queda expresamente prohibida la reproducción parcial, literaria o iconográfi ca de cualquier contenido sin previa autorización del editor.

ISSN: 1888-7937 Depósito Legal: C 713-2007 Impreso en España

La Tarjeta FarmacogenéticaEl Grupo EuroEspes ha desarrollado la Tarjeta Farmacogenética EuroEspes, de validez permanente, en la que aparece la información genómica esencial para la elección del fármaco adecuado para su titular.

Este recurso farmacogenético, orientado hacia la optimización del tratamiento farmacológico (seguridad y efi cacia, mejorar el resultado de la intervención terapéutica y reducir efectos adversos) es especialmente útil en el tratamiento de las personas que requieren tratamiento continuado por padecer enfermedades crónicas.

Tarjeta FarmacoGenéticaMedicina Personalizada

EN PORTADA

36-60

Gen-T Nº-5 Junio 2010

Junio 2010 5

SUMARIO

Genómica Clínica de los Trastornos del Movimiento 09-21

Modelos Transgénicos en Enfermedades Neurodegenerativas 23-34

Neuro-OftalmologíaVer con el Cerebro

Genómica Predictiva y Muerte Súbita en el Deporte

61-66

67-73

Opinión03 Editorial

07 Pluma Invitada

Ciencia09 Genómica Clínica de los

Trastornos del Movimiento

23 Modelos Transgénicos en Enfermedades Neurodegenerativas

61 Neuro-Oftalmología

67 Genómica Predictiva y Muerte Súbita en el Deporte

75 Manifi esto Científi co de la Sociedad Internacional para el Estudio de la Dinámica de Protones en el Cáncer (ISPDC)

FarmacoGenética36 Tarjeta Farmacogenética

EuroEspes

Sociedad81 Ciencias de la vida e

Informática

85 IV Conferencia Anual EuroEspes

94 Ius Dicere

Noticias90 Ciencias Médicas

93 Noticias EuroEspes

Res Sacra Consilium97 Consejos a un hijo (adolescente)

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l hecho de ver al portero del edifi-cio enfundándose unos guantes para recoger las caquitas del perro sobre la alfombra de la entrada ya me in-fundió sospechas, pero seguí adelan-

te. Me dije: no cedas a las vanas tentaciones del día ni repares, si puedes, en las prácticas de la hipocresía social y sus pautas interesadas y enga-ñosas (cerca de allí un anciano había pasado la noche envuelto en sus cartones y todos pasaban a su lado no sólo con indiferencia, sino sin mi-rarle siquiera)

La mañana era clara, algunas nubes jugaban en el cielo al escondite (o a empujarse unas a otras, como niños en el patio del colegio); asomaba ya el fruto de los cerezos en los árboles de la acera y yo estaba dispuesto a que fuesen los gestos y el código amable quienes serenasen mi ánimo y mi corazón.

En realidad, tenía una cita concertada en una clínica especializada (en neurología) y quería es-tar en las mejores condiciones de sosiego (léase, ocultar en lo posible mi canguelo ante el hecho de tener que someterme a una prueba que igno-raba qué iba a exigir de mí; eso sí, donde iban a pretender descubrir mi interior, y es bien sabido que los tímidos queremos salir bien incluso en las radiografías, de ahí mi prevención).

Continué calle arriba, a la grata sombra de los árboles del bulevar, y me tropecé con una imagen desconocida y un tanto hiriente: la abuela, muy erguida y orgullosa, echó de pronto mano a una bolsa de plástico que llevaba atada a la correa de su chiguagua y, después de mirar al soslayo casi con orgullo y desafío, abrió la bolsa, recogió la caquita (esperó un rato a que cayese la segunda) plegó falsamente la bolsa y la tiró a una papele-ra: ¡que el mal lo aguanten los otros, empezando por los vulgares barrenderos!

Miré al cielo de nuevo, miré de nuevo las inci-pientes cerezas en los árboles y me propuse con-tinuar con el ánimo intacto, pero no es cierto. Aquel gesto me parecía, sencillamente, un falso tributo a un animal al que se maltrata marico-nizándolo sin razón; una cosa-perro educadita encerrado en una casa. Pero iba a someterme a una resonancia magnética (algo que todavía me suena a I+D+i) y continué.

Ahora bien, mala suerte, convendrán conmigo, cuando, a unos metros de la entrada a la clínica, una empleada de hogar (sudamericana, a juzgar por sus rasgos) estaba ya preparada a recibir el

asqueroso fruto (los restos de su digestión) de un can muy bien peinado que iniciaba las con-tracciones consabidas. Mala suerte. Volví tarde la vista.

Entré en la clínica. Ignoraba qué era exacta-mente una resonancia magnética. Luego un sabio doctor me explicó que la tal recoge, en secuencias inmediatas sucesivas, el interior del paciente. Claro, por eso no me extrañó ver (son-riendo al unísono el doctor y yo) aparecer en la pantalla del ordenador, como si fuese una secuencia de dibujos animados de las películas antiguas, una pierna, la derecha –que es la mía- describiendo una curva perfecta, un ejemplar diseño de energía y voluntad. Llevando, eso sí, por delante del pié, la imagen de un caniche (un puto caniche) cuya forma de vuelo era tan vulgar como asustada.

La resonancia había sido perfecta. La imagen no solo había recogido mi interior, sino la voluntad que me animaba contra el can. Bien! dije para mis adentros. Y es que había conseguido ven-garme de aquellas absurdas y ridículas imágenes callejeras que acababan de adornar mi paseo. Bien!

Eso sí, a pesar de mi satisfacción, y sin abando-nar su gesto sonriente, me dijo al poco el doctor: “hemos hecho una resonancia de tu inconscien-te; ahora vamos a hacer una normal”.

Y no me negué. Todo sea en favor de la ciencia.

Epor Ricardo Martínez Conde

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Junio 2010 7

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Lucía Fernández-Novoa. Departamento de Genómica Médica. EuroEspes Biotecnología. Bergondo, Coruña.

9Junio 2010

Lucía Fernández-Novoa. Departamento de Genómica Médica. EuroEspes Biotecnología. Bergondo, Coruña.Lucía Fernández-Novoa. Departamento de Genómica Médica. EuroEspes Biotecnología. Bergondo, Coruña.

AEl movimiento en el hombre se produce por el funcionamiento del sistema motor, que es el que nos dota de la capacidad de movimiento. Los trastornos del movimiento se producen por la disfunción de la actividad motora en el siste-ma nervioso y se caracterizan por la alteración en la forma y la velocidad de los movimientos corporales. Los componentes principales del sistema motor que están implicados en la pro-ducción de movimientos voluntarios son: la vía piramidal, los ganglios basales y el cerebelo. El sistema piramidal regula la motilidad muscular, y además tiene el control y la regulación del tono y de los reflejos. En las lesiones de la vía piramidal se produce debilidad muscular o pa-rálisis completa del movimiento voluntario

unque el movimiento humano en particular, constituya para nosotros algo trivial y familiar, resulta interesante y maravilloso darnos cuenta de que cualquier movimiento, hasta el más sim-ple, requiere la puesta en marcha de determi-nados mecanismos fisiológicos que lo explican y que lo hacen posible. Cuando estos mecanismos se alteran, también lo harán aquellos movimien-tos que de ellos dependan, y por lo tanto se pro-ducirá un trastorno del movimiento. La vida de cualquier ser humano está estrechamente liga-da al movimiento; sólo imaginarnos lo que sería una vida sin movimiento hace posible que pon-gamos todo nuestro ímpetu en conocer mejor aquellas patologías que cursan con alteraciones de la capacidad de movernos.

“Parkinson’s disease is a pain As my flexibility is on the wane

Beause of a dopamine drainIn the chemistry of my brain”

Anonymous

ciencia

10

Genómica Clínica de los Trastornos del Movimiento: La Enfermedad de Parkinson

predominantemente distal, y a menudo, espas-ticidad. La sintomatología dependerá de si la lesión se produce a nivel de la primera neurona, que se caracteriza por parálisis con hipertonía e hiperrefl exia, con aparición de refl ejos patoló-gicos; o de la segunda neurona o motoneurona, que da lugar a una parálisis que se acompaña de hipotonía e hiporrefl exia, además de atro-fi a muscular. La función del cerebelo consiste en seleccionar y procesar las señales necesarias para mantener el equilibrio y la postura y llevar a cabo movimientos coordinados. El cerebelo recibe continuamente señales de los músculos y de las articulaciones, así como de la corteza ce-rebral, para realizar movimientos controlados. Esta estructura es capaz de almacenar secuencias de instrucciones frecuentemente utilizadas y de movimientos fi nos que se repiten y contribuyen a la automatización del movimiento. Cuando la lesión afecta al cerebelo, se producen desórde-nes relacionados con la ejecución de movimien-tos precisos, mantenimiento del equilibrio y la postura y aprendizaje motor. Los ganglios de la base contribuyen al procesamiento de la infor-mación relacionada con la motricidad, la eje-cución deliberada de actividades, las relaciones sociales y la motivación. Están integrados por el estriado (núcleo caudado + putamen), el globo pálido y el núcleo subtalámico. Funcionalmente forma parte de ellos la sustancia negra (Fig.1). La alteración de los ganglios basales se caracteri-

za por movimientos involuntarios (discinesias), que causan un aumento del movimiento (hiper-cinesia) o una disminución del mismo (hipoci-nesia), pobreza y lentitud en los movimientos y cambios del tono muscular y la postura.

Los trastornos del movimiento son un grupo de patologías, muchas de ellas hereditarias, que están determinadas por movimientos anorma-les, y son un signo clínico para el que existen muchas causas. El diagnóstico diferencial en estas patologías es difi cultoso y puede llevar a errores. Para evitarlos lo primero es defi nir la clase de trastorno, mediante la observación de los síntomas y signos. En la fi gura 2 se repre-sentan los principales síntomas asociados a los trastornos del movimiento, los cuales pasamos a defi nir.

Ataxia. Es la falta de coordinación mus-cular cuando se realizan movimientos vo-luntarios, como caminar. Esto ocasiona un movimiento espasmódico, inestable y de vaivén. Esta descoordinación puede afectar a los dedos y manos, a los brazos y piernas, al habla, a los movimientos oculares, y al mecanismo de deglución, etc.

S. Parkinsonianos.

Acinesia. Disminución o pérdida del inicio del movimiento muscular voluntario. Se ca-racteriza por la difi cultad para realizar mo-vimientos sencillos y habituales. Produce una expresión facial de máscara, ausencia de balanceo de los brazos, un inicio lento de la actividad motora y un habla monóto-na y suave. La acinesia puede afectar a ojos, cabeza, un miembro o a todo el cuerpo.

Rigidez. Es la resistencia al movimiento. Un principio básico del movimiento corporal es el de que todos los músculos tienen un músculo opuesto. El movimiento es posible no sólo porque un músculo se torna más activo, sino porque el músculo opuesto se relaja. La rigidez consiste en una contractu-ra permanente de la masa muscular, que se traduce por una difi cultad para la moviliza-ción pasiva de las articulaciones. Los mús-culos permanecen constantemente tensos o contraídos por lo que la persona siente dolor o se siente infl exible o débil.

Temblor. Se trata habitualmente de un tem-blor de reposo, es decir, que aparece en ausencia de movimientos intencionales o del esfuerzo tónico para mantener una actitud o una postura. Es lento, de 4-6 Hz, y habitualmente sinérgico; es decir, con contracciones alternantes de los músculos agonistas y antagonistas.

Fig. 1. Ganglios de la base y

estructuras anexas

“Los trastornos del movimientose producen por la disfunción de la

actividad motora en el sistema nerviosoy se caracterizan por la alteración

en la forma y la velocidad de los movimientos corporales”

Junio 2010 11

ciencia ALTERACIONES DEL MOVIMIENTO Y SUS SÍNTOMAS

Alteraciones de los Ganglios basalesSíndromes Piramidales

Espasticidad

SíndromesParkinsonianos

MovimientosEstereotipados

Ataxia

Síndromes Cerebelosos

Discinesias

Acatisia

Manierismos

Gesticulaciones

Compulsiones

Acinesia Rigidez Temblor Corea Mioclonos Distonía Tics

Discinesias. Movimientos involun-tarios anormales que afectan princi-palmente a las extremidades, tronco o mandíbula y que ocurren como manifestación de un proceso patoló-gico subyacente. Las discinesias son también manifestación, relativamen-te común, de las enfermedades de los ganglios basales.

Temblor. El temblor se define como un movimiento rítmico, involuntario y oscilatorio de una o varias partes del cuerpo que se produce por la con-tracción alternante de los músculos agonistas y antagonistas. Suele tratar-se de un temblor de acción.

Corea. Manifestaciones nerviosas, ca-racterizadas esencialmente por con-tracciones clónicas de los músculos que alternan con los patrones nor-males del movimiento. Consiste en movimientos involuntarios bruscos, rápidos, arrítmicos pero con cierta cadencia; son cambiantes, sin un pa-trón fijo ni en la forma, la frecuencia, ni el sitio de presentación; tienden a predominar hacia la parte distal en las extremidades; se dan en reposo, en la postura y en la acción.

Mioclonos. Contracciones involunta-rias de un músculo o grupo de mús-culos que tienen forma semejante a un shock, con ritmo y amplitud irre-gular, seguidas por relajación.

Distonía. Actitud o postura persistente producida por la co-contracción de los músculos agonistas y antagonistas

de una región del cuerpo. Estos mo-vimientos, que son involuntarios y a veces dolorosos, pueden afectar a un solo músculo, a un grupo de músculos tales como los de los brazos, las pier-nas o el cuello, o al cuerpo entero.

Tics. Son movimientos repentinos, involuntarios y sin motivo aparente de grupos musculares. Tienen en común que son movimientos con-vulsivos, inoportunos y excesivos y que el efecto de distracción o el es-fuerzo de voluntad disminuyen tal actividad.

Movimientos estereotipados. Com-portamiento motor repetitivo, apa-rentemente impulsivo, y no funcio-nal.

Acatisia. Síndrome psicomotor con síntomas subjetivos de parestesias en piernas, inquietud interior, im-posibilidad de permanecer quieto, ansiedad y agitación. La necesidad imperiosa de moverse lleva al pacien-te a cambiar de lugar y de postura, a levantarse y sentarse en forma reite-rada, a cruzar y extender las piernas, razón por la cual este signo se conoce también como “síndrome de las pier-nas inquietas”.

Manierismos. Posturas o movimientos voluntarios realizados de forma repe-tida, cuyo resultado final resulta ex-travagante, afectado o insidioso.

Gesticulaciones. Movimientos anár-quicos, artificiosos e inexpresivos.

Fig. 2. 5Alteraciones del movimiento y sus síntomas

Compulsiones. Son conductas rituales y estereotipadas efectuadas siempre de la misma forma, que no tienen un fin por sí mismas.

Espasticidad. La espasticidad es una alteración caracterizada por una pérdida del balance entre la contrac-ción y la relajación de los músculos que lleva a un estado de rigidez y espasmos musculares involuntarios resultantes de mínimos estímulos internos o externos. La espasticidad es un síntoma que refleja un trastor-no motor del sistema nervioso en el que algunos músculos se mantienen permanentemente contraídos. Di-cha contracción provoca la rigidez y acortamiento de los músculos e interfiere sus distintos movimientos y funciones: deambulación, manipu-lación, equilibrio, habla, deglución, etc. La espasticidad está causada nor-malmente por daños en las zonas del cerebro o de la médula espinal que controlan la musculatura voluntaria. Suele aparecer asociada a trauma-tismos del cerebro o de la médula espinal, esclerosis múltiple, parálisis cerebral, hipoxia o ictus cerebral. Cursa habitualmente con hiperto-nía (aumento del tono muscular), calambres (rápidas contracciones sin movimiento notable), espasmos (contracciones con movimiento) e hiperreflexia de tendones profun-dos (reflejos exagerados). El grado de espasticidad varía desde una leve rigidez muscular hasta graves, do-lorosos e incontrolables espasmos musculares.

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Enfermedad de Parkinson

La Enfermedad de Parkinson es una de las enfermedades de los ganglios basales mejor caracterizadas. Es una enfermedad neurodegenerativa, constituyendo la se-gunda en frecuencia después de la enfer-medad de Alzheimer. Estudios epidemio-lógicos revelan que más de 5 millones de personas en el mundo están afectadas por esta enfermedad. La lesión que da lugar a la enfermedad es la alteración de la vía dopaminérgica entre la sustancia negra y el núcleo estriado (vía dopaminérgica nigroestriada). La enfermedad de Parkin-son pertenece al grupo de los síndromes parkinsonianos, caracterizados en sus manifestaciones clínicas por temblor, rigi-dez muscular, bradicinesia, y alteraciones posturales, siendo la forma más común de parkinsonismo. La enfermedad se puede acompañar de manifestaciones psiquiátri-cas, que incluyen alucinaciones visuales y depresión, aunque no están siempre pre-sentes.

Historia de la enfermedad. La Enfermedad de Parkinson fue descrita por James Par-kinson en “An Essay on the Shaking Palsy”, pu-blicado en 1817. En su libro, Parkinson describió seis casos con las características típicas de esta enfermedad. Parkinson dio como explicación del fenómeno, una alte-ración en el funcionamiento de la médula espinal, que podría extenderse al bulbo, descartando un compromiso más alto, ya que no encontró “modifi cación del inte-lecto ni de los sentidos”. El gran mérito de Parkinson consistió en relacionar un con-junto de síntomas y signos en una entidad común. En 1913, un patólogo alemán de nombre Friedrich Lewy descubrió en el citoplasma de pacientes con Parkinson fa-llecidos la presencia de una estructura re-dondeada que se teñía de rosado, y supuso que podía ser un marcador para la pato-logía, los denominados cuerpos de Lewy. En 1919, Constantin Tretiakoff descubrió que la lesión básica asentaba en la sustan-cia negra, que encontró despigmentada en nueve cerebros de pacientes. El sueco Arvid Carlsson, reprodujo en 1956 un mo-delo experimental de parkinsonismo en conejos tratados con reserpina. Estableció que los niveles de noradrenalina y dopa-mina (no reconocida en ese tiempo como neurotransmisor) estaban reducidos. Carlsson sostuvo que la dopamina era un neurotransmisor y la sintomatología par-kinsoniana se debía a su disminución. Su postura fue confi rmada y en el año 2000 se le concedió el Premio Nobel de Fisio-

Tabla. 1. Trastornos del Movimiento: Diagnóstico Diferencial.

1. ATAXIAa) Formas Adquiridas 1. Intoxicación por alcohol o drogas. 2. Isquemia cerebral 3. Traumatismo cerebral 4. Defi ciencia de vitamina E 5. Hipotiroidismo 6. Esclerosis múltiple 7. Enfermedad vascular 8. Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob 9. Tumores cerebrales/Linfomas del SNC 10. Exposición a toxinas (mercurio, talio) 11. Medicamentos (Fenitoína, Carbamazepina,

Antidepresivos tricíclicos, Salicilatos, Litio, Aminoglucósidos)

b) Formas Hereditarias 1. Ataxias autosómicas dominantes (Ataxias

espinocerebelosas) 2. Ataxias autosómicas recesivas (Ataxia de

Friedreich, Ataxia-telangiectasia, Atrofi a Dentatorubropalidoluisiana, Ataxia episódica dominante)

2. DISTONÍAa) Distonía Focal 1. Blefaroespasmo 1.1 Causas secundarias de blefaroespasmo

(Distonía tardía, Enfermedad de Huntington, Distonía sensible a la dopa, Enfermedad de Wilson, Lesiones o infl amación de los ganglios basales o del tronco del encéfalo, Alteraciones del movimiento psicógenas)

2. Distonía cervical 3. Distonía espasmódica 4. Distonía ocupacional de la manob) Distonía Generalizada 1. Distonía generalizada de inicio precoz (Autosómica

dominante; DYT1) 2. Síndrome Distonía plus: 2.1 Distonía que responde a la Dopa (DRD; DYT5 o

GCH1) 2.2 Distonía Mioclónica (DYT11; DYT15) 2.3 Distonía-parkinsonismo de inicio rápido

(DYT12) 2.4 Distonías paroxísticasC) Distonías heredodegenerativas 1. Enfermedad de Lubag (DYT3) 2. Enfermedad de Huntington 3. Enfermedad de Parkinson 4. Enfermedad de Wilson 5. Neuroacantocitosis

6. Síndrome de Rett 7. Ataxia telangiectasia 8. Parálisis nuclear progresiva 9. Distonía por medicamentos o distonía tardía

(Antipsicóticos; Ansiolíticos; Antidepresivos; Antieméticos; Antiepilépticos)

10. Tics distónicos 11. Distonías paroxísticas 12. Distonías producidas por: lesiones cerebrales,

toxinas, infecciones, traumatismos cerebrales

3. ENFERMEDAD DE PARKINSON

4. DEGENERACIÓN CÓRTICO BASAL (CBD)

5. ENFERMEDAD DE HUNTINGTON (IT15)

6. TEMBLOR ESENCIAL (FET1; ETM1)

7. ATROFIA SISTÉMICA MÚLTIPLEa) Síndrome de Shy-Dragerb) Degeneración Nigroestriatalc) Atrofi a olivopontocerebelosa

8. PARÁLISIS SUPRANUCLEAR PROGRESIVA

9. SÍNDROME DE LAS PIERNAS INQUIETAS

10. SÍNDROME DE TOURETTE

11. ENFERMEDAD DE WILSON (Degeneración hepatolenticular)

12. MIOCLONOSa) Enfermedad lisosomal por almacenamiento de lípidosb) MERFF (mitocondriales)c) Enfermedad de Unverricht-Lundborgd) Enfermedad de Lafora

COREA DE SYDENHAM (Mal de San Vito)

PARAPLEJÍA ESPÁSTICA HEREDITARIA

SÍNDROME DE RETT (MECP2)

ENFERMEDAD DE GAUCHER

La Genómica de los trastornos del movi-miento ha avanzado en los últimos años gracias al progreso que ha supuesto el co-nocimiento del genoma humano y su rela-ción con la enfermedad. En este artículo se presenta una clasifi cación genética de los diferentes grupos de trastornos del movi-miento: distonías, ataxias, enfermedad de Parkinson y otros trastornos del movimien-to (véanse tablas), donde se observa la gran cantidad de genes asociados a estas enfer-

medades. La mayoría de ellas presentan un componente genético, que en algunas está caracterizado y en otras todavía no. La identifi cación de las causas genéticas de una enfermedad permite conocer los me-canismos patogénicos o aquellas rutas etio-lógicas que contribuyen al desarrollo de la misma. El fi n último de este conocimiento es contribuir a la identifi cación y el desarro-llo de nuevos tratamientos, a la curación de la enfermedad e incluso a la prevención.

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ciencia

logía y Medicina. En 1960, O. Hornikye-wicz y W. Birkmayer demostraron que los cerebros parkinsonianos tenían 80 a 90% menos dopamina deduciendo que su ad-ministración podría aliviar estos enfermos. Como la dopamina no atraviesa la barrera hematoencefálica, inyectaron Dopa con resultados espectaculares. George Cons-tantin Cotzias (1918-1977), un médico griego investigador en Nueva York, admi-nistró L-Dopa en dosis progresivas por vía oral, obteniendo un método terapéutico altamente efectivo. La cirugía también fue una alternativa terapéutica para la enfer-medad de Parkinson. A principios del si-glo XX se utilizaron diversos procedimien-tos quirúrgicos con resultados anómalos. En los últimos lustros las circunstancias han llevado a insistir en nuevos procedi-mientos quirúrgicos. Es así como talamo-tomías, palidotomías, implante de tejidos, estimulación profunda y radiocirugía son procedimientos vigentes, cuyos resultados son continuamente evaluados.

Epidemiología genética. El estudio de los factores genéticos en esta enfermedad se inició con las investigaciones de agrega-ción familiar realizadas por Gowers (1886) y más tarde por Mjönes (1949), que han demostrado antecedentes familiares de en-fermedad de Parkinson en cerca del 15% de los familiares de primer grado de los pa-cientes, en comparación con el 1% en po-blaciones controles, determinándose que la enfermedad tiene un componente gené-tico, que se hereda a través de las familias. Numerosos trabajos científicos han mos-trado una mayor frecuencia de casos de en-fermedad de Parkinson entre los familia-res de una persona afecta en comparación con aquellos que no presentaban historia familiar de la enfermedad. Los estudios en gemelos muestran una mayor concordan-cia en gemelos monocigotos (MZ) que en dicigotos (DZ), en casos de enfermedad de Parkinson de inicio temprano (antes de los 40 años). Los estudios en familias con afectados de Parkinson han mostrado resultados inconclusos, aunque uno de los estudios más grandes realizado a familiares de primer grado propone un riesgo entre 2.7 y 3.5 veces mayor de desarrollar la en-fermedad (Tabla 6). El nivel de contribu-ción genética en el Parkinson parece estar determinado por la edad de inicio de la en-fermedad; cuanto más temprano se inicie la enfermedad mayor es la posibilidad de tener un familiar afecto. La existencia de un afectado menor de cuarenta años en la familia incrementa en seis veces la posibili-dad de desarrollar Parkinson.

La Genética de la Enfermedad de Parkinson.

Numerosos genes relacionados con for-mas familiares de la enfermedad se han identificado (Tabla 2), pero la mayor parte de los casos de enfermedad de Parkinson no entran dentro de esta clasificación. Se considera que el componente genético asociado a las formas familiares de la en-fermedad corresponde a un 10%, mien-tras que el 90% restante se clasifican como casos esporádicos, aparentemente no fa-miliares. La enfermedad de Parkinson, en la actualidad, se considera una enfer-medad genéticamente compleja, donde existe una influencia de múltiples factores genéticos que están interactuando a su vez con factores ambientales. La posibilidad de una persona de padecer Parkinson es mayor cuando existe historia familiar de la enfermedad, aunque no se haya identifica-do un patrón de herencia mendeliana.

Tabla. 2. Clasificación Genética de la Enfermedad de Parkinson

Enfermedad Gen/Proteína Herencia Locus Lesión Genética OMIM

Enfermedad de Parkinson familiar, tipo 1; PARK1

SNCA/alpha-synuclein

Autosómica dominante

4q21Mutaciones puntuales Duplicaciones

168601168600

Enfermedad de Parkinson juvenil 2; PARK2

PARK2/E3 ubiquitin-protein ligase parkin

Autosómica recesiva

6q25.2-q27Mutaciones puntuales Duplicaciones Dele-ciones

600116 168600

Enfermedad de Parkinson 3; PARK3 (Cuerpos de Lewy)


2p13602404 168600

Enfermedad de Parkinson 4; PARK4 (Cuerpos de Lewy)



4q21 Triplicación605543168600

Enfermedad de Parkinson 5; PARK5

UCHL1/ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase isozyme L1


4p14 Mutaciones puntuales191342168600

Enfermedad de Parkinson 6; PARK6 (inicio precoz)

PINK1/serine/threo-nine-protein kinase PINK1, mitochondrial

Autosómica recesiva

1p36 Mutaciones puntuales605909168600

Enfermedad de Parkinson 7; PARK7 (inicio precoz)

DJ1/protein DJ-1Autosómica recesiva

1p36Mutaciones puntuales Deleciones

606324168600

Enfermedad de Parkinson familiar 8, esporádica; PARK8

LRRK2/leucine-rich repeat serine/threo-nine-protein kinase 2 (dardarina)


12q12 Mutaciones puntuales607060168600

Enfermedad de Parkinson; PARK13

HTRA2/serine protease HTRA2, mitochondrial

Susceptibilidad 2p12 Mutaciones puntuales606441168600


NR4A2/nuclear receptor subfamily 4 group A member 2

Susceptibilidad 2q22-q23 Mutaciones puntuales601828168600


SNCAIP/synphilin-1 Susceptibilidad 5q23.1-q23.3Mutaciones puntuales rs28937592

603779168600



Susceptibilidad 4q21Rep1 263 bp alelo (repetición de un dinucleótido)

168601168600


GBA/glucosylcerami-dase precursor

Susceptibilidad 1q21 Mutaciones puntuales606463168600

“La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa, constituyendo la segunda en frecuencia después de la enfermedad de Alzheimer. ”

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Genes relacionados con la enfermedad de Parkinson Familiar Dominante

SNCA (PARK1; synuclein, alpha (non A4 component of amyloid precursor)).

Polymeropoulos y colaboradores identificaron en 1997, en una familia griega, la primera mutación (A53T) asociada a la enfermedad de Parkin-son autosómica dominante. Más tarde fueron identificadas dos mutaciones más como causantes de la enferme-dad. Duplicaciones de segmentos del gen también fueron identificados en pacientes con Parkinson. Este descu-brimiento confirmó la asociación de la herencia con la enfermedad de Parkinson. Más tarde se identificó a la proteína alfa-sinucleína como el principal componente de los cuerpos de Lewy, lesión neuropatológica ca-racterística de la enfermedad.

El Parkinsonismo asociado con mu-taciones en alfa-sinucleína aparece a una edad relativamente temprana, entre los 30 y los 50 años, progresa rápidamente, con una supervivencia media de unos 10 años, y en muchas ocasiones la enfermedad conduce a la demencia. La presencia de cuerpos de Lewy no se ciñe sólo a la sustancia negra, sino que también se localizan en la corteza, el estriado y en el locus ceruleus.

La función de la proteína alfa-sinu-cleína no se conoce con exactitud. Forma parte de una familia de pro-teínas denominadas sinucleínas alfa, beta y gamma. Su función podría es-

tar asociada a la regulación de la libe-ración y el transporte de la dopami-na. La alfa-sinucleína se localiza en la región presináptica del axón, donde se encargaría de la regulación de la función sináptica.

Una característica muy importante de esta familia de proteínas, es que tiende a formar agregados bajo dife-rentes condiciones. Las mutaciones identificadas en pacientes con Par-kinson se localizan en una zona de la proteína que tiene la capacidad de autoagregarse. Este proceso da lugar a la formación de fibrillas altamen-te insolubles o de protofibrillas. Las protofibrillas alteran la estructura de la membrana, haciéndola débil, cau-sando disfunción y muerte celular.

La proteína alfa-sinucleína sufre una modificacion postranslacional que consiste en la fosforilación en la posi-ción Ser-129 por proteínas quinasas, y es esta proteína fosforilada la que abunda en los cuerpos de Lewy

Numerosos estudios se están llevando a cabo para determinar si los niveles de alfa-sinucleína en líquido cefalo-rraquídeo y sangre representan un biomarcador de la enfermedad.

PARK3 (Parkinson disease (autosomal dominant, Lewy body) 3).

En 1998 Gasser y colaboradores, me-diante técnicas de ligamiento, iden-tificaron una región cromosómica, 2p13, en un grupo de familias de origen europeo. Dos de estas fami-lias, una de origen danés y otra de origen alemán, comparten un ha-plotipo común próximo a la región 2p13. Los 14 genes que se conocen localizados dentro de esa región crí-tica fueron secuenciados, pero nin-guna mutación patogénica asociada a la enfermedad fue identificada. Las características clínicas de estas familias son similares a las de la en-fermedad de Parkinson esporádica, con una edad de inicio de la enfer-medad que ronda los 59 años y con progresión hacia la demencia. Las lesiones neuropatológicas consisten en pérdida de neuronas en la sus-tancia negra, y presencia de cuerpos de Lewy en el tronco cerebral, junto con la existencia de ovillos neurofi-brilares y placas seniles. Estudios de ligamiento a gran escala han deter-minado la asociación de este locus con la edad de aparición de la en-fermedad.

Tabla. 3. Clasificación Genética de las Distonías.

Tipo De Distonía Gen Herencia Locus OMIM

Distonía Generalizada de inicio precoz DYT1/ torsin-A Autosómica dominante 9q34 605204

Distonía musculorum deformans 2 DYT2 Autosómica recesiva Desconocido 224500

Lubag (parkinsonismo-distonía ligada al X)

DYT3 X recesiva Xq13 314250

Distonía musculorum deformans 4 (disfonía)

DYT4 Autosómica dominante Desconocido 128101

Distonía que responde a la dopa (Síndro-me de Segawa)

DYT5/GTP-Cyclohidro-lase 1

Autosómica dominante 14q22.1-q22.2128230 600225

Distonía de torsión inicio en adoles-cencia

DYT6/THAP domain-containing protein 1

Autosómica dominante 8p11.21 602629

Distonía cervical, focal, del adulto DYT7/ Autosómica dominante 18p 602124

Coreoatetosis paroxística familiar (PNKD1)

DYT8/probable hydrolase PNKD

Autosómica dominante 2q35 118800

Coreoatetosis paroxística con ataxia episódica (CSE)

DYT9 Autosómica dominante 1p 601042

Distonía familiar paroxística DYT10 Autosómica dominante 16p11.2-q12.1 128200

Distonía mioclónicaDYT11/epsilon-sarco-glycan

Autosómica dominante 7q21 159900

Distonía-parkinsonismo de inicio rápidoDYT12/sodium/potassi-um-transporting ATPase subunit alpha-3

Autosómica dominante 19q12-q13.2 128235

Distonía de torsión temprana DYT13 Autosómica dominante 1p36.32-p36.13 607671

Distonía que responde a la dopa DYT14 Autosómica dominante 14q 128230

Distonía 15, miclónica DYT15 Autosómica dominante 18p11 607488

“La posibilidad de una persona de

padecer Parkinson es mayor cuando existe historia familiar de la enfermedad, aunque

no se haya identificado un patrón de herencia

mendeliana.”

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ciencia

SNCA (PARK4; synuclein, alpha (non A4 component of amyloid precursor)).

En 2004 se identificó una familia de origen sueco-americano en la que se encontró una triplicación del gen SNCA causante de la enfermedad de Parkinson autosómica dominante y demencia. Esta multiplicación géni-ca hace que las personas portadoras

presenten 4 copias funcionales del gen alfa-sinucleína, y diversas investi-gaciones avalan que esta lesión gé-nica es causa de la enfermedad de Parkinson autosómica dominante. Se estima que la región cromosó-mica afectada contenga 17 genes además del gen SNCA. El probando desarrolló la enfermedad a los 31 años, con un curso clínico rápida-mente progresivo con rigidez, tem-

blor y bradicinesia. A los 45 años, desarrolló alucinaciones visuales y auditivas y paranoia; más tarde, demencia, muriendo a los 52 años. Los estudios postmortem determina-ron severa degeneración neuronal en la sustancia negra, el locus ceru-leus y el hipocampo. En el hipota-lámo, el núcleo basal de Meynert y la corteza cerebral se identificaron cuerpos de Lewy.

Tabla. 4. Clasificación Genética de las Ataxias

Tipo de Ataxia Gen/Proteína Herencia Locus Mutación OMIM

SCA1 ATXN1/ataxin-1 Autosómica dominante 6p23 Expansión trinucleótido CAG 164400

SCA2 ATXN2/ataxin-2 Autosómica dominante 12q24 Expansión trinucleótido CAG 183090

SCA3 Enfermedad de Machado-Joseph ATXN3/ataxin-3 Autosómica dominante 14q24.3-q31 Expansión trinucleótido CAG 109150

SCA4 (con neuropatía axonal sensitiva) PLEKHG4/puratrophin-1 Autosómica dominante 16q22.1 600223

SCA5 SPTBN2/spectrin beta chain, brain 2 Autosómica dominante 11q13 Mutaciones en el gen SPTBN2 600224

SCA6CACNA1A/voltage-dependent P/Q-type calcium channel alpha-1A subunit

Autosómica dominante 19p13 Expansión trinucleótido CAG 183086

SCA7 (con degeneración de la retina) ATXN7/ataxin-7 Autosómica dominante 3p21.1-p12 Expansión trinucleótido CAG 164500

SCA8 ATXN80S/ataxia-8 Autosómica dominante 13q21Expansión trinucleótido CTG-CAG

608768

SCA9 612876

SCA10 ATXN10/ataxin-10 Autosómica dominante 22q13Expansión del pentanucleótido ATTCT

603516

SCA11 TTBK2 /tau-tubulin kinase 2 Autosómica dominante 15q15.2 Mutaciones en el gen TTBK2 604432

SCA12PPP2R2B/ serine/threonine-protein phosphatase 2A 55 kDa regulatory subunit B beta isoform

Autosómica dominante 5q31-q33 Expansión trinucleótido CAG 604326

SCA13KCNC3/ potassium voltage-gated channel sub-family C member 3

Autosómica dominante 19q13.3-q13.4 Mutaciones en el gen KCNC3 605259

SCA14 PRKCG/protein kinase C, gamma subtype Autosómica dominante 19q13.4 Mutaciones en el gen PRKCG 605361

SCA15 ITPR1/ inositol 1,4,5-trisphosphate receptor type 1 Autosómica dominante 3p26-p25, 3p26.1-p25.3 Deleciones del gen ITPR1 606658

SCA16 SCA16/contactin-4 3p26.2-pter

SCA17 (Enfermedad de Huntington-4) TBP/TATA-box binding protein Autosómica dominante 6q27 Expansión CAA/CAG 607136

SCA18 (con neuropatía sensitivomotora) SCA18 (IFRD1) 7q22-q32 607458

SCA19 SCA19 1p21-q21 607346

SCA20 (con disfonía) Autosómica dominante 11p13-q11Duplicación de 260-kb de 11q12.2-11q12.3

608687

SCA21 SCA21 7p21.3-p15.1 607454

SCA22 1p21-q21 607346

SCA23 SCA23 20p13-p12.3 610245

SCA24 (SCAR4) Autosómica recesiva 1p36 607317

SCA25 SCA25 2p21-p13 608703

SCA26 SCA26 19p13.3 609306

SCA27 FGF14/fibroblast growth factor 14 Autosómica dominante 13q34 Mutaciones en el gen FGF14 609307

SCA28 SCA28 18p11.22-q11.2 Mutaciones en el gen SCA28 610246

Ataxia de Friedreich FXN/frataxin Autosómica recesiva 9q13, 9p23-p11 Expansión trinucleótido GAA 229300

DRPLA ATN1/atrophin-1 Autosómica dominante 12p13.31 Expansión trinucleótido CAG 125370

EA1KCNA1/potassium voltage-gated channel component

Autosómica dominante 12p13 Mutaciones en el gen KCNA1 160120

EA2CACNA1A/voltage-dependent P/Q-type calcium channel alpha-1A subunit

Autosómica dominante 19p13 Mutaciones en el gen CACNA1A 108500

Ataxia-telangiectasia ATM/serin-protein kinase ATM Autosómica recesiva 11q22.3 Mutaciones en el gen ATM 208900

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Tabla. 5. Clasificación Genética de “otros Trastornos del Movimiento”.

Enfermedad Gen/Proteína Herencia Locus Lesión Genética OMIM

Enfermedad de Huntington HTT/huntingtin Autosómica dominante 4p16.3 Expansión trinucleótido CAG 143100

Síndrome de Gilles de la Tourette SLITRK1/SLIT and NTRK-like protein 1 Agregación familiar 13q31, 11q23 Mutaciones en SLITRK1 137580

Síndrome de Rett MECP2/methyl-CpG-binding protein 2 X dominante Xq28 Mutaciones en MECP2 312750

Neuroacantocitosis (CHAC)VPS13A/vacuolar protein sorting-associated protein 13A

Autosómica recesiva 9q21 Mutaciones en VPS13A 200150

Enfermedad de Wilson (Degeneración hepatolen-ticular)

ATP7B/copper-transporting ATPase 2 Autosómica recesiva 13q14.3-q21.1 Mutaciones en ATP7B 277900

Temblor esencial hereditario; ETM1 DRD3/ D3 dopamine receptor Autosómica dominante 3q13.3 S9G en DRD3 190300

Temblor esencial hereditario; ETM2 2p25-p22 602134

Síndrome de las piernas inquietas familiar; RLS7 MEIS1/homeobox protein Meis1 Susceptibilidad 2p14-p13 rs12469063 / rs2300478 612853

Síndrome de las piernas inquietas; RLS6 BTBD9/ BTBD9 protein Susceptibilidad 6p21rs9296249 / rs9357271 /rs3923809 611185

Paraplejia espástica hereditaria 11; SPG11 SPG11/spatacsin (KIAA1840) Autosómica recesiva 15q21.1 Mutaciones en SPG11 604360

Paraplejia espástica 17; SPG17 (Síndrome de Silver) BSCL2/seipin Autosómica dominante 11q13Mutaciones en BSCL2 Asn88Ser Ser90Leu 270685

Paraplejia espástica 3, SPG3 (Enfermedad de Strumpell)

ATL1/atlastin-1 Autosómica dominante 14q11-q21 Mutaciones en ATL1 182600

Paraplejia espástica 4; SPG4 SPAST/spastin Autosómica dominante 2p22-p21Mutaciones. Deleciones. Inserciones 182601

Paraplejia espástica familiar; FSP2 SPAST/spastin Autosómica dominante 2p22-p21Mutaciones. Deleciones. Inserciones 182601

Paraplejia espástica 23; SPG23 (con alteraciones pigmentarias)

Autosómica recesiva 1q24-q32 270750

Paraplejia espástica 20; SPG20 (síndrome de Troyer) SPG20/spartin Autosómica recesiva 13q12.3 Mutación 1110delA 275900

Paraplejia espástica 15; SPG15 (Síndrome de Kjellin)ZFYVE26/zinc finger FYVE domain-containing protein 26

Autosómica recesiva 14q24.1 Mutaciones en ZFYVE26 270700

Paraplejia espástica 6; SPG6 NIPA1/magnesium transporter NIPA1 Autosómica dominante 15q11.1 Mutaciones en NIPA1 600363

Paraplejia espástica 7; SPG7 SPG7/paraplegin Autosómica recesiva 16q24.3Mutaciones. Deleciones. Duplicaciones 607259

Paraplejia espástica 1; SPG1 (Síndrome de Masa) L1CAM/neural cell adhesion molecule L1 X recesiva Xq28 Mutaciones en L1CAM 303350

Paraplejia espástica 2; SPG2 PLP1/myelin proteolipid protein X recesiva Xq22Mutaciones. Deleciones. Duplicaciones 312920

Tabla. 6. Riesgo Genético en la Enfermedad de Parkinson.

Enfermedad de Parkinson de inicio tardío (esporádica) Riesgo a lo largo de la vida en familiares primer grado 3-7 % riesgo máximo 20%

Enfermedad de Parkinson FamiliarAutosómica dominante 50% riesgo de heredar la mutación padre o madre afecto

Autosómica recesiva25% riesgo de heredar la mutación padre y madre portadores de la mutación

UCHL1 (PARK5; ubiquitin carboxyl-terminal esterase L1 (ubiquitin thiolesterase).

En una familia alemana con enferme-dad de Parkinson se detectó en 2 her-manos la mutación I93M, que afecta a la función catalítica de la enzima, reduciendo su actividad proteolítica. Diversos estudios sugieren que la pro-teína actúa en el sistema proteosomal de degradación proteica. La degrada-ción proteosómica de las proteínas es un mecanismo esencial en varios pro-cesos celulares, incluyendo el ciclo celular, la regulación de la expresión

génica y las respuestas al estrés oxida-tivo. Esta proteína se encuentra loca-lizada en los cuerpos de Lewy. En un estudio in vitro, se observó que la mu-tación I93M produce la agregación de la proteína alfa-sinucleína.

El polimorfismo S18Y, que aparece con una frecuencia de 20% en la po-blación caucasoide, se asoció con un mecanismo de protección frente a la enfermedad de Parkinson. En dos es-tudios posteriores, uno con 3000 in-dividuos y otro con 6000, no se obser-vó asociación con protección frente a la enfermedad de Parkinson. Según

un estudio in vitro, este polimorfismo disminuye la actividad ligasa de la en-zima que puede resultar patológica.

Estudios de inmunohistoquímica muestran un aumento de la expre-sión de la proteína en cerebros de pacientes con enfermedad de Parkin-son y enfermedad de Alzheimer, en comparación con controles.

La mutación I93M es la única mu-tación asociada a la enfermedad de Parkinson de herencia autosómica dominante, con penetrancia incom-pleta. En la familia donde se identi-

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ciencia

ficó la mutación, el padre de los afectos, portador de la mutación, era asintomático. La clínica de la enfermedad es similar a los casos de Parkinson esporádico y la edad de comienzo de la enfermedad es de 49 y 50 años. Comienza con síntomas de temblor en reposo, progresando a inestabilidad postural, rigidez y bradicinesia.

LRRK2 (PARK8; leucine-rich repeat serine/threonine-protein kinase 2; dardarina).

En 1997 se identificó en una familia japo-nesa con enfermedad de Parkinson auto-sómica dominante, un ligamiento a una región en el cromosoma 12. La clínica era típica del Parkinson esporádico y la edad de comienzo de la enfermedad era aproxi-madamente 50 años, asociada con degene-ración de la sustancia negra y ausencia de cuerpos de Lewy. El gen fue clonado en el año 2004 en 5 familias, una de Inglaterra y 4 del País Vasco que presentan 2 mutacio-nes asociadas a este gen, Arg1441Gly y Tyr-1699Cys. A la proteína se la bautizó como dardarina, nombre vasco que se asocia a temblor y que resultaba ser un síntoma prominente en las familias del estudio. La mutación Arg1441Gly se presenta con una frecuencia alta en familias del País Vasco y norte de España.

Este gen es el de mayor importancia que se ha asociado con la enfermedad de Parkin-son. La mutación G2019S es responsable de entre el 1% y el 2% de los casos espo-rádicos de enfermedad de Parkinson, y del 5 al 8% de los casos familiares en Europa. En judíos Ashkenazi y árabes del norte de Africa la frecuencia de la mutación Gly-2019Ser es mayor, con un gradiente norte-sur. El riesgo de enfermedad de Parkinson de una persona que ha heredado la muta-ción Gly2019Ser es del 28% a la edad de 59 años, del 51% los 69 años y del 74% a los 79 años.

En la enfermedad de Parkinson asociada a mutaciones en el gen LRRK2, existe una gran variabilidad en la presentación clí-nica, en la patología asociada, en la edad de comienzo y en la penetrancia de la enfermedad. Por ejemplo, la mutación Gly2019Ser presenta una penetrancia de aproximadamente el 30% y una edad de presentación variable, desde 35 a 75 años. La neuropatología es heterogénea con presencia de cuerpos de Lewy en algunos casos, y de ovillos neurofibrilares y placas seniles en otros, además de la degene-

ración de la sustancia negra que puede no estar presente, o aparecer neurode-generación en otras áreas cerebrales. La presentación clínica también puede ser variable, en algunos casos puede semejar una demencia frontotemporal, o mostrar un curso de la enfermedad lento.

Se han descrito siete mutaciones (K1114K; I1122V; R1441C; R1441G; Y1699C; I2020T y G2019S) en las que se ha demostrado se-gregación del gen causal, pero existen más de 20 mutaciones puntuales descritas en casos únicos y que todavía no se conoce su patogenicidad.

Dardarina es una proteína larga con múlti-ples dominios funcionales; pertenece a una familia de proteínas denominadas ROCO con 2 dominios funcionalmente importan-tes, el dominio ROC con actividad GTP-asa y el dominio COR. Su función es descono-cida aunque se cree que participa en la fos-forilación de otras proteínas, e interaccio-na con parkin a través del dominio COR.

“Numerosos trabajos científicos han mostrado una mayor frecuencia de casos de enfermedad de Parkinson entre los familiares de una persona afecta en comparación con aquellos que no presentaban historia familiar de la enfermedad”

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Genes relacionados con la enfermedad de Parkinson Familiar Recesiva

PARK2 (E3 ubiquitin-protein ligase parkin).

PARK2 fue el primer gen identifi cado en formas recesivas de la enfermedad de Par-kinson y es la causa más común de la en-fermedad de Parkinson de inicio precoz. El 50% de los casos de enfermedad de Parkinson familiar de comienzo antes de los 40 años están ligados a este gen, y la probabilidad aumenta al disminuir la edad de inicio.

Mutaciones en PARK2 también son la cau-sa de un 15% de casos de enfermedad de Parkinson idiopática. Un estudio en una familia italiana con enfermedad de Parkin-son de inicio tardío y de herencia autosó-

mica dominante con sintomatología clá-sica, identifi có con el análisis genético de los afectados deleciones de diverso tamaño del gen PARK2. Diversos estudios sugieren que mutaciones en PARK2 contribuyen a la aparición de formas comunes de enferme-dad de Parkinson, además mutaciones en heterocigosis, especialmente las localizadas en el exón 7, se comportan como alelos de susceptibilidad para la enfermedad de Par-kinson de inicio tardío.

El cuadro clínico de la enfermedad asocia-do a mutaciones en este gen, no es el clási-co del Parkinson esporádico, apareciendo otros síntomas asociados como distonía, hiperrefl exia, alteración de refl ejos postu-rales, bloqueo de la marcha, progresión lenta. Los pacientes sobreviven una media de 10 a 20 años. El estudio neuropatológi-co indica ausencia de cuerpos de Lewy y degeneración de la sustancia negra y locus ceruleus; puede haber presencia de ovillos neurofi brilares en hipotálamo, hipocampo y corteza. Las lesiones génicas identifi cadas son heterogéneas incluyendo: mutaciones puntuales, duplicaciones, multiplicaciones, deleciones, mutaciones “splice”, mutacio-nes “stop”, mutaciones compuestas.

Parkin es una proteína ligasa que forma parte del sistema proteosomal encargado de la degradación proteica, y forma parte de la familia de las ubiquitinas. Mutaciones causantes de enfermedad de Parkinson, producen una disminución de la activi-dad ligasa de la proteína que promociona la formación de agregados proteicos, y conduce a la neurodegeneración y muer-te neuronales. Parkin interacciona con la proteína alfa-sinucleína en el proceso de ubiquitinación para la proteólisis fi nal de la proteína alfa-sinucleína. También está implicada en procesos de carcinogénesis, puede tratarse de un gen supresor tumo-ral; en biopsias de tumores se encontró baja expresividad de la proteína.

PINK1 (PARK6; serine/threonine-protein kinase PINK1, mitochondrial).

En el año 2004 se identifi caron mutaciones en PINK1 en 4 familias italianas con enfer-medad de Parkinson de inicio temprano y herencia recesiva. Estimaciones indican que mutaciones en PINK1 son la causa del 4% de los casos de Parkinson familiar re-cesivo. Lo más frecuente es que las muta-ciones sean homocigotas, pero se han en-contrado casos de afectos con mutaciones heterocigotas.

Tabla. 7. Diagnóstico Diferencial de la Enfermedad de Parkinson

Parkinson-plus o parkinsonismos • Parálisis Supranuclear Progresiva (PSP) • Degeneración córtico basal (DCB) • Demencia fronto-temporal con parkinsonismo • Atrofi a Sistémica Múltiple (AMS) • Síndrome de Shy-Drager • Degeneración Nigroestratal • Atrofi a olivopontocerebelosa (OPCA) • Parkinson-ELA-Demencia de Guam • Enfermedad con cuerpos de Lewy difusos • Síndrome Alzheimer/Parkinson • Variante rígida de la enfermedad de Huntington • Enfermedad de Hallevorden-Spatz

Parkinsonismos secundarios • Tóxicos • Metil-4-fenil-tetrahidropiridina (MPTP) • Manganeso • Monóxido de carbono • Inducido por drogas: 5-Fluorouracilo; Ácido valproico; Amiodarona; Antagonistas de calcio;

Ciclosporina; Cimetidina; Disulfi rán; Inhibidores de la recaptación de serotonina; Interferon-alfa; Litio; Meperidina; Metaclopramida; Neurolépticos; Perhexilina; Proclorperazina; Reserpina

• Vasculares • Infartos lacunares de los ganglios basales • Encefalopatía de Binswanger • Infartos estratégicos en ganglios basales o sustancia negra • Hidrocefalia • Tumores o quistes • Endocrino-Metabólicos • Disfunción paratiroidea • Degeneración hepatocelular crónica • Enfermedad de Wilson • Infecciosos • Postencefalítico y postvacunal • Síndrome de inmunodefi ciencia adquirida • Panencefalítis multifocal progresiva • Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y Gerstmann-Sträussler-Scheinker • Enfermedad de Whipple

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ciencia

El curso clínico de la enfermedad que se asocia con mutaciones en PINK1 es simi-lar al Parkinson idiopático, excepto que la edad de inicio es anterior, entre 35 y 45 años, y la progresión de la enfermedad es lenta. Puede aparecer asociada distonía al comienzo de la enfermedad. Se ha obser-vado que en algunos casos, la clínica de la enfermedad se parece a la causada por mu-taciones en PARK2.

La función de la proteína es proteger a la mitocondria del estrés celular mediante la fosforilación de proteínas mitocondriales, para mantener la función mitocondrial e inhibir la apoptosis.

DJ1 (PARK7; Parkinson disease (autosomal recessive, early onset) 7; Protein DJ-1).

Mutaciones en este gen son una causa rara de enfermedad de Parkinson de inicio ju-venil y herencia recesiva. Representan un 1-2% de los casos familiares de Parkinson. El Parkinson asociado es de inicio tem-prano (alrededor de los 30 años), con síntomas típicos de parkinsonismo, curso prolongado y respuesta buena a L-DOPA. Aparece pérdida de sustancia negra. En una familia consanguínea del sur de Italia se encontraron 3 afectados con parkinso-nismo, esclerosis lateral amiotrófica y alte-raciones cognitivas en los que se identifica-ron 2 mutaciones heterocigotas en el gen DJ1. La enfermedad de Parkinson asociada al gen DJ1 presenta variabilidad clínica.

Una mutación en DJ1 (L166P) asociada con enfermedad de Parkinson produce una proteína no funcional. Una de las fun-ciones de la proteína DJ-1 es proteger las neuronas del estrés oxidativo y de la muer-te neuronal. Actúa como una chaperona y afecta a la expresión de determinados ge-nes, inhibiéndola. Se cree que interacciona con PINK1 y con PARK2, en el sistema de de-gradación proteica. Algunos estudios han señalado que esta proteína podría tener un papel neuroprotector.

Esta proteína ha sido identificada en ovi-llos neurofibrilares de cerebros de pacien-tes con enfermedades ligadas a la proteína tau, o taupatías.

“Este trabajo de investigación tiene como objetivo la caracterización molecular de pacientes con enfermedad de Parkinson y parkinsonismo. El estudio genético consiste en el análisis de 6 mutaciones (G2019S, R1441C, R1441H, R1441G, Y1699C, I2020T) en el gen LRRK2. ”

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de Parkinson, pero no en casos de Parkinson es-porádico. Sucesivos estudios ofrecieron resulta-dos contradictorios, sugiriendo que este gen no tiene un papel relevante en la susceptibilidad al Parkinson.

Polimorfismos en el gen SNCA se han relaciona-do con susceptibilidad a la enfermedad de Par-kinson. Un polimorfismo de repetición, Rep1, en la región promotora del gen se ha asociado con susceptibilidad a la enfermedad. Se cree que este polimorfismo de repetición altera la transcripción de la proteína. Otros estudios de asociación han encontrado relación entre polimorfismos del gen SNCA en las regiones promotora y 3’UTR del gen y el Parkinson es-porádico.

En varios pacientes alemanes con enfermedad de Parkinson esporádica, se han encontrado 2 mutaciones en el gen HTRA2, A141S y G399S, asociadas con la enfermedad. Este gen codifica una proteína mitocondrial, la proteína serina proteasa HTRA2.

Estudio de mutaciones en el gen LRRK2 en pacientes con Parkinsonismo. Proyecto EBIOTEC-LRRK2- 09’

Este trabajo de investigación tiene como obje-tivo la caracterización molecular de pacientes con enfermedad de Parkinson y parkinsonis-mo. Para ello, hemos iniciado un estudio re-trospectivo en 70 controles neurológicamen-te sanos y en 175 pacientes con enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, parkinsonismo vascular, demencia de cuerpos de Lewy y de-mencia fronto-temporal, patologías todas ellas asociadas a sintomatología parkinsoniana. El estudio genético consiste en el análisis de 6 mu-taciones (G2019S, R1441C, R1441H, R1441G, Y1699C, I2020T) en el gen LRRK2. Desde un punto de vista epidemiológico, se trata proba-blemente de uno de los genes más importan-tes, ya que su mutación más frecuente G2019S se ha descrito en un 41% en el Norte de África, y en un 2.1-11% de familias europeas, con gra-diente Norte-Sur. Además, se ha encontrado en un 2-8% de pacientes con enfermedad de Parkinson esporádica de inicio tardío. La iden-tificación de las mutaciones G2019S, Y1699C y I2020T se realizó mediante técnicas de PCR a tiempo real, usando ensayos TaqMan. Las mu-taciones R1441C, R1441G y R1441H se deter-minaron mediante PCR y restricción enzimáti-ca, de este modo se realizó un cribado previo para determinar qué muestras pueden tener una mutación, y aquellas muestras susceptibles de presentarla se secuenciaron para identificar

Genes relacionados con susceptibilidad a la enfermedad de Parkinson

Polimorfismos o mutaciones en diversos genes han sido relacionadas con susceptibilidad a la enfermedad de Parkinson: HTRA2 (PARK13), NR4A2, GBA, MAPT, SNCAIP, DRD3, MAOB, GS-K3B, NOSI, SNCA, LRRK2, y otros.

En un estudio genómico a gran escala de fami-lias con enfermedad de Parkinson se ha encon-trado relación entre la susceptibilidad a la enfer-medad de Parkinson y los genes SNCA y MAPT ya previamente asociados a la enfermedad, y un nuevo gen denominado GAK. En otro estudio genómico, donde se buscaban genes relaciona-dos con la edad de inicio del Parkinson asociado a historia familiar, se encontró una asociación de 5 polimorfismos con la edad de inicio pero sin alcanzar significación. El polimorfismo que presentaba mayor grado de asociación está loca-lizado en el gen AAK1.

Numerosos estudios han asociado la suscepti-bilidad al Parkinson con el haplotipo H1 lo-calizado a lo largo de todo el gen MAPT, pero con resultados inconclusos.

Mutaciones en el gen GBA, que codifica a la pro-teína glucocerebrosidasa causante de la enfer-medad de Gaucher, han sido relacionadas con la enfermedad de Parkinson esporádica. Los re-sultados de un estudio multicéntrico demostra-ron una fuerte asociación entre la enfermedad de Parkinson y mutaciones en este gen. Se cree que mutaciones asociadas a este gen pueden modificar la edad de inicio de la enfermedad de Parkinson.

Mutaciones en el gen SNACAIP, que codifica la proteína sinifilina, se asocian con la enferme-dad de Parkinson esporádica. La mutación Arg-621Cys se identificó en 2 enfermos de Parkinson en Alemania de más de 60 años de edad.

Dos mutaciones diferentes en el gen NR4A2 se identificaron en 10 familias con la enfermedad

“La enfermedad de Parkinson es una enfermedad genéticamente compleja,

en la que se han identificado genes asociados a formas familiares de la enfermedad, tanto formas recesivas

como dominantes; y genes asociados a susceptibilidad a la enfermedad. ”

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ciencia

Caso 3. Paciente mujer de 37 años de edad, diagnosticada de enfermedad de Par-kinson. Presenta la mutación en hete-rocigosis.

Caso 4. Paciente mujer de 84 años, diagnos-ticada de enfermedad de Parkinson. No presenta défi cit cognitivo. Presen-ta la mutación en heterocigosis.

Caso 5. Paciente mujer de 37 años de edad, diagnosticada de enfermedad de Par-kinson asociada a un trastorno de la personalidad. Presenta la mutación en heterocigosis.

La frecuencia de aparición de la mutación G2019S en este estudio es del 2.9%, similar a la observada en pacientes con enfermedad de Par-kinson esporádica. El rango de edad también es variable, al igual que en otros casos descritos en la literatura científi ca. Hemos encontrado 2 casos de enfermedad de Parkinson de inicio precoz asociados con esta mutación. Queda por determinar, en estos 5 casos, el componente fa-miliar de la enfermedad y ahondar en el curso clínico de la misma, para lograr una buena ca-racterización genético-clínica de esta mutación en nuestro medio.

cuál de las tres mutaciones estaba presente. El número de individuos en cada patología estu-diada fueron: Enfermedad de Parkinson (N= 90; con 2 casos de enfermedad de inicio tem-prano); Parkinsonismo, incluido parkinsonis-mo vascular (N= 41); Demencia Fronto-tempo-ral (N=31); y Demencia por cuerpos de Lewy (N=1). Los controles eran neurológicamente sanos y en un rango de edad similar a la de los pacientes a estudio. La mutación G2019S se ha encontrado en 5 pacientes del total y en nin-gún control. Las otras mutaciones analizadas no se han identifi cado en ninguno de los pa-cientes del estudio, ni en los sujetos controles.

Las características de los 5 pacientes en los que se ha identifi cado la mutación G2019S son:

Caso 1. Paciente mujer de 64 años de edad, diagnosticada de parkinsonismo con patología cerebral vascular asociada. No refi ere défi cit cognitivo. Presenta la mutación en heterocigosis.

Caso 2. Paciente varón de 70 años de edad, diagnosticado de enfermedad de Parkinson. No refi ere défi cit cogni-tivo. Presenta la mutación en hetero-cigosis.

Referencias Bibliográfi cas:

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5. WE MOVETM. Worldwide Education and Awareness for Movement Disorders.

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9. Lill CM, Bagade S, McQueen MB, Roehr JT, Kavvoura F, Schjeide BMM, Allen NC, Tanzi R, Khoury MJ, Ioannidis JPA, Bertram L. The PDGene Database. Alzheimer Research Forum. Available at: http://www.pdgene.org/.

Lucía Fernández-Novoa [email protected]

Conclusiones

La enfermedad de Parkinson es la segunda causa más frecuente de enfermedad neurodegenerativa después de la enfermedad de Alzheimer. Es una enfermedad

genéticamente compleja, en la que se han identifi cado genes asociados a formas familiares de la enfermedad, tanto formas recesivas como dominantes; y genes

asociados a susceptibilidad a la enfermedad, aunque los estudios sobre genética de susceptibilidad y Parkinson no son concluyentes. Las mutaciones en el gen LRRK2

son la causa más frecuente de enfermedad de Parkinson familiar y esporádica, y en la actualidad es el gen de mayor importancia que se ha asociado con la enfermedad

de Parkinson. La mutación G2019S en el gen LRRK2 es la más común de todas las mutaciones identifi cadas en este gen, causando enfermedad de Parkinson tanto

esporádica como familiar de herencia autosómica dominante.

Las conclusiones del estudio de investigación que hemos llevado a cabo sobre el gen LRRK2 y la enfermedad de Parkinson indican que la frecuencia en nuestra po-

blación de la mutación G2019S es del 2.9%. El rango de edad de inicio de la enfermedad es variable, entre 34 y 80 años. La mutación se ha identifi cado en dos casos

de enfermedad de Parkinson de inicio precoz. En los cinco casos con la mutación G2019S, aparentemente no existen antecedentes familiares de la enfermedad, y la

presentación clínica de estos casos es típica de la enfermedad de Parkinson.

“AntiGan® es un nuevo complejo lipoproteico extraido de la especieC. conger con propiedades inmunopotenciadoras y reguladoras delcrecimiento celular”

ciencia

23Junio 2010Junio 2010

algunos de sus rasgos neuropatológicos ca-racterísticos, que van desde las enfermedades cardiovasculares a las neurodegenerativas, pa-sando por la diabetes y el cáncer, originando así información detallada de los eventos celula-res y moleculares que subyacen a la iniciación y progresión de estas enfermedades. En esta revisión se exponen los principales modelos de animales transgénicos utilizados en la inves-tigación actual frente a las tres enfermedades neurodegenerativas con mayor impacto en los países desarrollados: el Alzheimer, el Hunting-ton y el Parkinson.

Introducción

os modelos de animales transgénicos son importantes herramientas en el diseño de los estudios experimentales de enfermedades neu-rodegenerativas humanas, jugando un papel fundamental en el desarrollo de potenciales enfoques terapéuticos para el tratamiento de los trastornos funcionales inherentes. La ca-pacidad de manipulación del genoma animal mediante el clonaje posicional ha permitido la identificación de mutaciones dominantes im-prescindibles para la creación de numerosos modelos animales. Estos diferentes modelos animales de patologías humanas mimetizan

Iván Carrera Departamento de Neurociencias, EuroEspes Biotecnología, Bergondo, Coruña

L

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Modelos Transgénicos en Enfermedades Neurodegenerativas

que sea eficaz, debe cumplir una serie de requisitos tales como: i) producirse en un fragmento de ADN del ratón que no im-pida la expresión del gen introducido; ii) no debe alterar la expresión de genes del ratón que puedan enmascarar el efecto de la inserción; y iii) no tenga un efecto letal en el ratón. Si, en cambio, se busca que sólo determinadas células del animal manipulado contengan el transgén (ani-males quiméricos), se realiza un procedi-miento similar al descrito anteriormente, pero en este caso se inyecta el transgén en células del tronco embrionario y éstas en un blastocisto (embrión en fase inicial del desarrollo). Esto da como resultado un or-ganismo con células normales y otras con el transgén.

La transferencia de genes recombinantes a estos organismos, dirigidos para que se expresen en ciertos tejidos por medio de promotores específicos, permite generar proteínas recombinantes valiosas para la biomedicina, aunque la expresión de di-chos transgenes depende de la función de sus sitios de integración (loci). Normal-mente, la transferencia del genoma lleva consigo construcciones de genes combi-nadas artificialmente con fragmentos de ADN consistentes en secuencias regulado-ras de codificación de proteínas. Por todo ello, existe un elevado grado de inefica-cia en cuanto a los resultados de técnicas como la microinyección y la transferencia nuclear del ADN, aplicadas para producir animales transgénicos, ya que implican la inyección de varios miles de copias del ADN en el pro-núcleo del cigoto y tan sólo entre el 1 y el 4% de los cigotos microin-yectados son transgénicos.

Una estrategia similar pero orientada a bloquear la expresión de un gen concreto de forma específica para lograr modelos de enfermedades humanas (relacionadas con el sistema inmune, desarrollo embrio-nario, cáncer, enfermedades neurodege-nerativas y otras), se utiliza para obtener animales (principalmente ratones) knock-out (Fig. 1B). Un animal knock-out es un animal mutante que carece de la expresión espe-cífica de un gen, eliminado por mutación dirigida. Se pueden conseguir animales knock-out insertando aleatoriamente una pe-queña secuencia de ADN en células madre embrionarias. El ADN inactiva la función del gen donde se inserta y, junto con al-gunas secuencias adyacentes transcribibles del animal, suministra un sitio “etiqueta” único. Luego se recupera esa “etiqueta”, de modo que se puede averiguar la iden-

Uso de animales como modelos de enfermedades humanas

La experimentación animal tiene su fun-damento en el hecho de considerar a otras especies animales como posibles modelos en miniatura de la etiología de la mayoría de las enfermedades humanas. Como con-secuencia del enorme avance en el conoci-miento sobre las bases moleculares de las enfermedades humanas y el gran desarro-llo tecnológico en la manipulación gené-tica en animales, existe actualmente una creciente demanda de modelos genética-mente definidos (en los que se controlan o manipulan mutaciones genéticas que pre-disponen o participan en el desarrollo de la enfermedad) que recapitulan muchos de los procesos que tienen lugar en la pa-tología de las enfermedades en humanos. Estos animales genéticamente modificados proporcionan una visión más adecuada del proceso de la enfermedad (reproducen de forma controlada los síntomas) y permiten obtener mejores modelos experimentales para desarrollar y ensayar nuevas terapias. Por lo tanto, los resultados de la investiga-ción con modelos animales proporcionan información de gran referencia para dise-ñar pruebas humanas que también deben completarse para la aprobación legal de nuevos dispositivos, fármacos y procedi-mientos con carácter terapéutico y de diag-nóstico, ya que es imprescindible conocer cómo un nuevo fármaco o procedimiento afectará a un sistema biológico completo antes de usarlo en humanos. Algunas de las principales ventajas ineludibles en el uso de modelos animales en la investigación biomédica son la flexibilidad experimen-tal, la abundante disponibilidad y la gran reproductibilidad de resultados, puesto que se usan modelos con un ciclo repro-ductivo corto. En cuanto a las considera-

ciones éticas inherentes, la comunidad científica aboga por una postura responsa-ble, considerándose el uso de animales en investigación como necesario en el estado actual de la ciencia para ajustarse al impe-rativo moral de curar y prevenir enferme-dades humanas, pero buscando formas de reemplazar y reducir el número de anima-les y de minimizar su sufrimiento.

Animales transgénicos en la investigación biomédica

Los organismos transgénicos o genéti-camente modificados son aquellos cuyo genoma tiene un gen añadido o alterado (transgén) en todas o en alguna de sus células, incluyendo las células germinales (células que contienen el material genéti-co que será transmitido a la próxima gene-ración). La forma más sencilla de generar un animal transgénico es la que involucra el aislamiento del transgén, que contribui-rá a la síntesis de una o varias proteínas en el organismo huésped, su clonación, manipulación e inserción en el organismo (Fig. 1A). Dicha inserción se realiza me-diante técnicas de ácido desoxirribonu-cleico (ADN) recombinante y de micro-manipulación o transfección, de las que se destacan: i) la utilización de sistemas de vectores; ii) técnicas de microinyección (virus que se inyectan en huevos no fertili-zados con genes recombinantes, integrán-dolos aleatoriamente a los cromosomas del huésped en regiones no predecibles), macroinyección y microencapsulación; iii) técnicas de hibridación o fusión celular. Para lograr que todas las células del orga-nismo expresen este nuevo gen, se inserta dicho gen en un vector, que sirve como vehículo de transporte, y posteriormente se introduce en una bacteria. Sucesivas di-visiones de la bacteria darán como resulta-do una población (un clon) que porta el vector con el gen que hemos introducido. A continuación, el gen es liberado de nue-vo de estos vectores empleando enzimas de restricción que catalizan el corte del ADN en puntos con secuencias especí-ficas. Obtenemos de este modo un gran número de copias del gen que se inyecta en uno de los pro-núcleos (generalmente el masculino, por ser de mayor tamaño) de un ovocito de ratón fecundado, en una fase anterior a la fusión pro-nuclear y se implanta el pro-cigoto en un animal re-ceptivo, que actúa como madre hospeda-dora (en un procedimiento similar al de la fertilización in vitro). La inserción, para

“Los modelos de animales transgénicos

son importantes herramientas en el

diseño de los estudios experimentales

de enfermedades neurodegenerativas

humanas”

Junio 2010 25

ciencia

se de forma específica en tejido o tempo-ralmente. El periodo de gestación es muy corto (10 días) por lo que es posible ob-tener animales para experimentación, con múltiples variantes genéticas. En esta espe-cie, los modelos transgénicos para la en-fermedad de Huntington se obtienen ge-neralmente inyectando en los embriones de mosca una construcción que consta de un promotor activable mediante la unión del transactivador GAL4 (UAS), seguido del exón 1 de la htt humana o la proteína completa con una expansión de poliQ pa-togénica (37 CAG o más).

Este modelo es muy útil para investigar tanto los mecanismos de actuación de la enfermedad de Huntington, como el de-sarrollo de tratamientos y curas. Entre los fármacos que se han estudiado en este modelo se encuentran inhibidores de his-

tidad del gen inactivado. Por otra parte, en la técnica de células madre embriona-rias toti-potenciales, necesaria para crear animales knock-out, las únicas células dispo-nibles hasta muy recientemente han sido las de ratón. Sin embargo, si se sustituye un gen normal por otro alterado, con mu-taciones específicas, el animal resultante recibe el nombre de "knock-in" (Fig. 1B).

Nematodos: Caenorhabditis elegans.

Caenorhabditis elegans (C. elegans) es un nema-todo muy utilizado para el estudio de la biología del desarrollo (Fig. 2). C elegans posee algunas características muy intere-santes para el estudio de la enfermedad de Huntington: No tiene el gen ortólogo (gen semejante por pertenecer a dos es-pecies con un antepasado común) de la huntintina (htt) ni posee poliQ en ningu-na proteína, por lo que el fenotipo que desarrolle será debido únicamente al transgén que se le ha insertado. Además, se conoce su genoma completo (con cer-ca de 97 millones de pares de bases nitro-genadas, y más de 19000 genes). Contiene ortólogos de proteínas que interaccionan con la htt posibilitando la realización de estudios de interacción proteína-proteí-na. Su uso resulta ventajoso por su corto periodo de gestación y gran cantidad de progenie. Es transparente a lo largo de toda su vida, lo que facilita la observación de su desarrollo temprano bajo el micros-copio. Es hermafrodita, lo que favorece la obtención y mantenimiento de individuos con mutaciones recesivas. Es muy simple, por ejemplo en cuanto a número celular (unas 1000 células), lo que ha permitido caracterizar cómo se genera cada linaje celular a lo largo del desarrollo.

Insectos: Drosophila melanogaster.

La Drosophila, o mosca de la fruta, es uno de los mejores modelos de invertebrados para enfermedades de organismos supe-riores puesto que su genoma revela que al menos un 50% de los genes son similares a los de los humanos (Fig. 2). De los genes que están asociados a alguna enfermedad en humanos, el 75% aproximadamente tienen ortólogo en Drosophila. Tiene un sistema nervioso con una estructura que separa funciones como la visión, el olfato, el aprendizaje y la memoria de una forma similar al del sistema nervioso de mamífe-ros. Es muy fácil su manipulación genética y conseguir que un gen extraño se expre-

tonas de acetilasas1, péptidos inhibidores de la agregación2 y drogas que modifican la respuesta celular al estrés3. También se han realizado ‘screenings’ genéticos en busca de posibles moléculas que interven-gan en la enfermedad de Huntington y que ofrezcan una pista sobre las posibles rutas afectadas.

Roedores: Mus musculus.

El Mus musculus es la especie más frecuente de ratón utilizada en los laboratorios de in-vestigación (Fig. 2). Estos animales reúnen una serie de características de crianza y manipulación genética que los convierten en buenos candidatos a ser modelos de es-tudio de enfermedades: tienen un tamaño apropiado para la crianza y manipulación, con un breve período de gestación (19-21

Fig. 1. 6Esquema de la generación de animales transgénicos (A) y knock-in/knock-out (B)45.

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días), con un alto número de crías y rápido destete, suponiendo una rápida generación de animales para el estudio; la duración de su vida es de 3 años aproximadamente, lo que supone que en un periodo de tiempo relativamente corto se puede analizar todo el desarrollo de la enfermedad, tanto de estadios pre-sintomáticos como sintomáti-cos; presentan un genoma muy similar al de los humanos, por lo que poseen genes ortólogos para la mayoría de las enferme-dades humanas; la manipulación de sus genes por medio de técnicas de ingeniería genética es relativamente fácil, permitien-do crear variaciones y combinaciones con rapidez y facilidad.

Los roedores modelo de enfermedades neurodegenerativas se podrían clasificar en dos categorías según los métodos utili-zados para generarlos:

i) Modelos animales “químicamente inducidos”. Consiste en la manipula-ción del fenotipo por la adición exó-gena (inyección intraencefálica) de compuestos que reproducen algunas etiologías de la enfermedad (ej: Áci-do quinolínico, Kainato y otros). A pesar de sus limitaciones, este mode-lo está especialmente recomendado para el estudio de tratamientos de de-terminados síntomas asociados a una enfermedad concreta, en los que se pretende hacer una evaluación final para medir su eficacia.

ii) Modelos animales “genéticos”. Se in-tenta reproducir fielmente el desarro-llo de una determinada enfermedad, modificando para ello algún tipo de gen o genes de la proteína respon-sable de dicha enfermedad; ésta se introduce en los genes de la línea germinal del ratón para desarrollar la patología. Estos modelos permiten identificar las primeras manifestacio-nes de la enfermedad así como seguir a lo largo del tiempo la degeneración neuropatológica, electrofisiológica y de comportamiento que sufren estos ratones (ej: knock-out, knock-in, transgé-nicos).

Aves

El embrión de pollo es de fácil manejo y accesibilidad, por lo que se utiliza como modelo para analizar la posible función de ciertas proteínas directamente rela-cionadas con enfermedades neurodege-nerativas humanas, puesto que presenta una gran similitud con sus homólogas en humanos, y en algunos casos tiene una se-cuencia peptídica idéntica a la de nuestra especie (proteína APP en la enfermedad de Alzheimer). No obstante, el inconve-niente que presenta el pollo como mode-lo de enfermedades neurodegenerativas es la imposibilidad de conseguir pollos su-ficientemente viejos (la edad es un factor epigenético de la enfermedad importan-

tísimo) como para que desarrollen las ca-racterísticas de neurodegeneración. Hasta el momento no se han visto diferencias neuropatológicas entre ejemplares con 10 años y los de 1 año.

Mamíferos

Ovejas. Algunas de las razones por las que se ha elegido la oveja como animal modelo de algunas enfermedades neurodegenera-tivas son: la estructura cerebral es muy si-milar a la de los humanos; su esperanza de vida es de 10-15 años, mucho mayor que la de otros animales de experimentación; y su producción es mucho más barata que la de primates. Los estudios se centran en el análisis del cerebro a edades pre-sintomáti-cas, ya que se dispone de un gran periodo de tiempo para tratar de esclarecer los pro-cesos que tienen lugar en dichas enferme-dades antes de que aparezcan los primeros síntomas. Al ser tan reciente la generación de este modelo animal, todavía no existen resultados concluyentes, pero es una he-rramienta muy útil que puede aportar in-teresantes resultados en el futuro.

Perros. El perro puede ser un modelo es-pecialmente interesante, pues se trata de una especie muy cercana al hombre en su comportamiento y costumbres. Los perros, al igual que los humanos, desarrollan, con-forme avanzan en edad, patologías y tras-tornos similares a los de algunas enferme-dades humanas tales como la enfermedad de Alzheimer (con cambios de comporta-miento, pérdida de respuesta a ciertos es-tímulos, irritabilidad, incontinencia, pro-blemas de orientación y, en los casos más graves, llegan a desconocer a las personas con las que conviven). Su tamaño también permite realizar gran número de pruebas neurológicas complementarias como las que se hacen en nuestra especie, incluidas las extracciones de sangre o de líquido ce-falorraquídeo en las que se pueden valorar gran número de parámetros.

Primates. El uso de primates como mode-lo de enfermedades neurodegenerativas supone un gran avance ya que la proximi-dad filogenética con humanos les coloca en una posición ideal como modelo expe-rimental. Estos animales tienen el estria-do dividido en dos estructuras, el núcleo caudado y el putamen, al igual que los hu-manos, mientras que los ratones carecen de esta división, por lo que el repertorio motor es más parecido y se monitorizarán mejor los procesos que tienen lugar en el

ESPECIES VENTAJAS SELECTIVAS LIMITACIONES SELECTIVAS

- Genéticamente accesible- Fácil detección de alteraciones a fármacos u otras sustancias- RNA de interferencia permite inactivar cientos de genes simultaneamente

- Alteraciones comportamentales derivadas de neuropatías difíciles de correlacionar- Difícil detección de las diferentes fases neuro-patológicas

- Fácil y rápido de criar, barato y sin limitaciones éticas- Fácil detección de alteraciones a fármacos u otras sustancias- Genéticamente accesible

- Anatomía cerebral muy distinta a la de humanos- Alteraciones comportamentales derivadas de neuropatologías difíciles de correlacionar- Difícil detección de las diferentes fases neuro-patológicas

- Anatomía cerebral similar a la humana- Fácil detección de las diferentes fases de placas seniles y ovillos- Aplicación de sofisticadas pruebas de compor-tamiento - Posibilidad de tratamiento terapéutico in vivo

- Producción y cría de ratones transgénicos: Gran periodo de tiempo, laborioso, caro- Consideraciones éticas que limitan número de animales y prohiben ciertos métodos experi-mentales- Falta de fiabilidad en la detección simultánea de varios fármacos (HTS)

Fig. 2. 6Principales especies transgénicas experimentales46.

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ciencia

Estudios toxicológicos: Los ratones son modificados genéticamente para in-crementar su sensibilidad a alguna enfermedad. Se han producido, por ejemplo, ratones propensos a desa-rrollar tumores, como el transgénico que expresa el oncogen pim y los defi-cientes en p534. La detección de even-tos tóxicos se mejora introduciendo genes que se activan en presencia de un agente tóxico. Por otro lado, en un ratón pueden introducirse genes humanos que codifican enzimas o receptores, a modo de “humanizar” una línea de células o tejidos y, por lo tanto, aumentar la predicción de los efectos tóxicos en los humanos. Para estudios de los mecanismos de acción, se introducen genes para pro-mover manifestaciones de toxicidad, como los ratones transgénicos que desarrollan neoplasia, denominados “onco-ratones”, que han llegado a patentarse5. En ocasiones, la obser-vación de los cambios en el fenotipo, en ratones modificados genéticamen-te, puede llevar al descubrimiento inesperado de genes o mecanismos responsables de una enfermedad, con manifestaciones similares en el ser humano. Este fue el caso del gen de la queratina, involucrado en una enfermedad de la piel denominada “epidermolisis bullosa simplex”6.

Estudios biomédicos por alteración me-dio-ambiental: La mayor parte de las alteraciones producidas por el medio recaen en mutaciones específicas de tejidos y, finalmente, en la aparición de algún tipo de cáncer. Se sabe que determinados factores ambientales, como ciertos agentes químicos, pue-den causar cáncer. Sin embargo, por estudios en modelos experimentales así como por análisis de resultados derivados de humanos, se observa un fuerte componente genético de la en-fermedad. El componente genético involucra algunos genes que influyen en la susceptibilidad y la progresión del tumor. El proceso es complejo, ya que implica a un gran número de eventos y en ellos hay varios genes in-volucrados.

Estudios genéticos y moleculares: Como alternativa, la metodología de los animales transgénicos ha ofrecido la posibilidad de alterar la expresión y la regulación de genes específicos contra un fondo genético constante,

cerebro de los pacientes que con la mayo-ría de los modelos animales descritos. Al igual que en los modelos de ratón, en los primates también existen distintos tipos de modelos (modelos químicamente in-ducidos y genéticos) dependiendo de la técnica utilizada para su generación. Sin embargo, el uso de primates como mo-delos experimentales es extremadamente limitado en laboratorios de investigación puesto que suponen un elevado precio, es-casa disponibilidad de ejemplares, nume-rosos requisitos para su mantenimiento y es éticamente cuestionado.

Otros modelos animales. Además de los modelos anteriormente citados, también se pueden encontrar otros modelos expe-rimentales como las ratas (frecuentemen-te utilizadas en neurociencia), las cobayas y algunos cetáceos como los delfines (con más de 100 años de longevidad). Mientras las cobayas presentan secuencias peptí-dicas idénticas a las de algunas enferme-dades de humanos (ej: enfermedad de Alzheimer), los cetáceos debido a su lon-gevidad también desarrollan patologías encefálicas similares a algunas enferme-dades neurodegenerativas de humanos, por lo que estos animales podrían servir de modelos en los que analizar algunos as-pectos a largo plazo de estas enfermedades en la investigación biomédica.

Ratones: modelos transgénicos por excelencia

El ratón es el modelo animal más usado en la actualidad para el estudio de enferme-dades humanas de origen genético, ya que permite un control adecuado de la base genética del organismo y de las posibles al-teraciones genéticas que acompañan el de-sarrollo de una determinada enfermedad. Por tanto, la importancia de estos mode-los es enorme para el análisis in vivo de la función de ciertos genes en el desarrollo de patologías asociadas, para la identifica-ción de nuevas moléculas diana y para el ensayo preclínico de nuevas terapias diri-gidas a estas moléculas. Su estudio es clave para decidir si una determinada estrategia terapéutica es efectiva o supone riesgos secundarios en la salud de los pacientes. Los ratones transgénicos sirvieron, en un principio, para el estudio de los mecanis-mos de regulación de la expresión genéti-ca. Esto permitió analizar cómo y por qué un gen específico es activado en algunos tejidos y desactivado en otros.

abriendo la posibilidad de responder a preguntas sobre el cáncer en el ám-bito molecular. Se sabe que una sim-ple mutación genética, por sí sola, no es suficiente para provocar el desa-rrollo de un tumor, y que se requie-ren eventos secundarios, tales como la activación o inducción de genes cooperadores, que también juegan un papel esencial en el desarrollo del cáncer. Estas preguntas sólo pueden ser contestadas en el contexto de los animales transgénicos. Por otro lado, también se han hecho estudios con el uso de ratones portadores de algu-nos oncogenes con secuencias regu-ladoras que les permiten expresarse en tejidos específicos. Estos ratones han mostrado ser un modelo valioso para estudiar tanto los aspectos gené-ticos y epigenéticos del desarrollo de neoplasias como tumores malignos. Se pueden investigar las diferentes fases, desde la transformación pro-liferativa a la invasiva y metastática, estudiando mutaciones en genes es-pecíficos. También es posible evaluar las diferencias en el plano molecular entre péptidos y proteínas naturales y los producidos biotecnológicamente. En esta área los ratones transgénicos aportan valiosa información acerca de la toxicología e inmunología de la sustancia en cuestión.

Estudios de bioindicadores: Los ratones transgénicos son también útiles como biosensores, tanto para el estudio de

“Las principales ventajas ineludibles en el uso de modelos animales en la investigación biomédica son la flexibilidad experimental, la abundante disponibilidad y la gran reproductibilidad de resultados”

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Estudios de degeneración neuronal e inmunológica: Estos estudios en mode-los animales han resultado útiles en la prevención del cáncer y en la terapia a lo largo de las varias fases de pro-gresión de la enfermedad. Simulan el inicio y progresión del cáncer en los seres humanos, permitiendo que se hagan observaciones sobre los efec-tos de agentes quimio-preventivos y terapéuticos. Los ratones transgéni-cos y knock-out han servido también para el estudio del sistema inmune y de las enfermedades que lo afectan. Entre los resultados obtenidos está el avance en el entendimiento de la to-lerancia y la autoinmunidad. Se han desarrollado ratones que sirven como modelo de investigación del lupus eritematoso sistémico y de un gran número de enfermedades autoinmu-nes: articulaciones periféricas y verte-brales, tracto genital masculino, piel, uñas y corazón. En la actualidad se están desarrollando modelos transgé-nicos para estudiar la autoinmunidad inducida por productos químicos y biológicos exógenos. Asimismo, se ha estudiado el efecto que tiene la sobre-expresión o eliminación de los me-diadores del sistema inmune, como son las interleukinas y los factores de crecimiento. Esto es particularmen-te importante para evaluar el efecto que tienen las citoquinas en el ser humano y el uso de las mismas como inmunomoduladores. Por lo tanto, los modelos animales nos proporcio-nan información sobre la toxicología de estas sustancias, ayudándonos a entender su mecanismo de acción y a regular sus efectos inmunotóxicos. Por otro lado, nos permiten evaluar la diferencia entre la administración exógena de estos inmunomodulado-res y su producción endógena en ani-males transgénicos.

compuestos químicos y drogas que sean potencialmente promotoras de tumores (carcinógenos) como para moléculas supresoras de tumores. Se han generado ratones que carecen de uno o ambos alelos de genes su-presores de tumores (para evaluar la función normal de estos genes in vivo), y que resultan ser altamente suscepti-bles al desarrollo de tumores.

Estudios del desarrollo neuronal y sus patologías: Estos estudios han sido úti-les, además, para entender el funcio-namiento del sistema nervioso y sus enfermedades. Un ejemplo lo consti-tuyen las investigaciones sobre el gen priónico (PrP), que han delineado el campo de la biología del prión, cau-sante de la enfermedad de las vacas locas: un organismo que carece del gen PrP presenta resistencia a la in-fección por priones. También se ha estudiado el papel del factor de ne-crosis tumoral alfa (TNF-alfa) en los procesos inflamatorios, incluyendo aquellos que tienen lugar en el siste-ma nervioso central y en enfermeda-des autoinmunes.

Investigación de enfermedades neurodegenerativas en animales transgénicos

Enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer es una de-mencia caracterizada por un proceso neurodegenerativo progresivo, que pre-senta como marcadores histopatológicos específicos la presencia de depósitos de agregados insolubles tanto extracelulares (placas neuríticas) como intracelulares (amiloide1-42 (Aβ)), así como ovillos neu-rofibrilares intracelulares7,8, formados por filamentos helicoidales apareados (PHFs) que a su vez están formados por proteínas Tau aberrantemente hiperfosforiladas9,10, además de una acentuada activación de las células gliales y daño neuronal selec-tivo por fallo sináptico. En esta enferme-dad, las placas amiloideas se desarrollan en el hipocampo (estructura codificadora de recuerdos), y en otras áreas de la corte-za cerebral (responsables del pensamien-to racional y la toma de decisiones). Es por esto que los síntomas de la enferme-dad derivan en pérdida de memoria, en la confusión acerca de la ubicación de luga-res familiares o la dificultad para manejar conceptos abstractos.

Marcadores histopatológicos

Placas seniles ó amiloideas. El componente prin-cipal de dichas placas son residuos peptí-dicos de 39 a 42 aminoácidos, procedentes de la ruptura de la proteína precursora de beta amiloide (Aβ), la APP (amyloid pre-cursor protein), la cual presenta diversas formas, principalmente APP-695, APP-751 y APP-770 (en las que los números hacen referencia al número de aminoácidos que tiene la correspondiente isoforma), produ-cidas como consecuencia del procesamien-

“Un animal knock-out es un animal

mutante que carece de la expresión

específica de un gen, eliminado por mutación dirigida”

Fig. 3. 6Imágenes de cortes histológicos de hipocampo de ratón con placas amiloideas (A), ovillos neurofibrilares (B) y astrogliosis (C).

Junio 2010 29

ciencia

Activación glial. Hay evidencias de que la neuroinflamación juega un papel crítico en la progresión de la enfermedad de Alzheimer13. Esta patología se caracte-riza por un patrón claro de alteraciones neurohistológicas, que incluyen la acti-vación de astrocitos y microglia (Fig. 3C), así como el aumento de citoquinas pro-inflamatorias. Algunas regiones del cere-bro, principalmente aquellas implicadas en el aprendizaje y memoria, manifiestan un elevado grado de activación micro-glial temprana, siendo éstas las regiones que muestran un mayor índice de atrofia y patología. De las diferentes áreas del cerebro afectadas en la enfermedad de Alzheimer, el hipocampo muestra la tasa más alta de degeneración neuronal. Sin embargo, se ha demostrado que el hipo-campo es altamente resistente a la muerte celular inducida por inflamación, por lo que sería necesario algún otro factor para el desarrollo de esta enfermedad (ej: el estrés). La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por una marcada activación glial que probablemente contribuye al proceso neurodegenerativo, por lo que los fármacos que limiten esta activación glial podrían tener un valor terapéutico fundamental. En esta línea, se ha demos-trado recientemente que la administra-ción de agonistas cannabinoides (WIN y JWH), agentes con propiedades neuro-protectoras y antiinflamatorias, reducen la activación glial en el modelo transgé-nico de ratón APP de la enfermedad de Alzheimer14.

Muerte celular: La muerte neuronal selecti-va que caracteriza la histopatología de la enfermedad de Alzheimer se debe a la interrupción del sistema de transporte causado por defectos en las proteínas Tau, antes mencionadas. Tanto la formación de ovillos neurofibrilares en el interior de algunas neuronas, como el depósito extracelular de la proteína β-amiloide conducen a la neurodegeneración y a la muerte celular programada (apoptosis), mediante un mecanismo de señalización intracelular15.

En la actualidad no existe aún ningún tra-tamiento efectivo para frenar y/o retrasar la progresión de esta enfermedad neuro-degenerativa. Sin embargo, la comunidad científica reconoce consensualmente que la caracterización de modelos transgé-nicos y su utilización en la investigación biomédica es de extrema importancia para el avance en la lucha contra esta en-fermedad.

to del ARN mensajero correspondiente. El gen de la APP se localiza en el cromosoma 21 humano, por lo que su trisomía (presen-cia de tres cromosomas en el par 21, en vez de los dos en el genoma normal) da lugar al síndrome de Down, también conocido como “mongolismo”, debido a la sobreex-presión de la proteína y a la consecuente aparición precoz de placas amiloideas en regiones cerebrales específicas. La neu-rotoxicidad de los agregados solubles del péptido parece ser la causa de la aparición de esta demencia. Uno de los posibles me-canismos de acción del Aβ es la alteración de la transmisión glutamatérgica actuando sobre tres posibles dianas: las células glia-les, el componente presináptico o sobre la membrana postsináptica, puesto que se ha demostrado que el péptido Aβ deprime la transmisión sináptica glutamatérgica en ciertas regiones encargadas del aprendiza-je y memoria como la amígdala11. Estudios recientes han demostrado que estas placas (Fig. 3A) se encuentran asociadas a altera-ciones axonales y dendríticas; sin embargo aún no se conoce cuál es el impacto de es-tas placas en los circuitos neuronales.

Placas neuríticas. Son colecciones focales de extensiones de neuritas distróficas dis-puestas alrededor de un núcleo amiloide central12. Estas placas, como la mayoría de los marcadores histopatológicos de la enfermedad, se suelen observar en el hi-pocampo y en las amígdalas (memoria emocional), así como en el neocórtex (ra-zonamiento y lógica). Estos acúmulos de neuritas distróficas destacan por presentar neurofibrillas, vesículas sinápticas y mito-condrias con morfología anormal.

Ovillos neurofibrilares. Estos ovillos están con-formados por una proteína del citoesque-leto neuronal hiperfosforilada (la proteí-na Tau) y distorsionan la arquitectura de los neurotúbulos y microfilamentos hasta el punto de impedir el flujo axonal10. Esta hiperfosforilación causa un agregado pa-tológico con características insolubles y difíciles de proteolizar in vivo, por lo que continúan siendo visibles en cortes tisu-lares mucho después de la muerte de la neurona en la que se han originado (Fig. 3B). Tanto las placas como los ovillos no son exclusivos de la enfermedad de Al-zheimer, pues es común que un cerebro longevo también contenga placas y ovillos aunque en menor cantidad. Por lo tanto, la distinción entre enfermedad de Alzhei-mer y envejecimiento normal es una cues-tión cuantitativa más que cualitativa y de aparición a edad más temprana.

Aportación de animales transgénicos como modelos en la investigación de la enfermedad de Alzheimer

Ratón: Modelo transgénico β-amiloide.

Entre los principales tipos de ratones transgénicos utilizados en la inves-tigación como modelos de la enfer-medad de Alzheimer (Tabla 1) desta-can los ratones transgénicos PDAPP (PDGF, promoter expressing amyloid precursor protein), que presentan un incremen-to de 5-14 veces más concentración de Aβ1–40 y Aβ1–42 humana que dicha proteína producida endogenamente en ratones normales16. Este tipo de ratón transgénico presenta histológi-camente un descenso sináptico ence-fálico, una reducción del tamaño del hipocampo, fórnix y cuerpo calloso, así como pérdida de memoria, efec-tos comparables a los de los pacientes humanos con esta enfermedad17.

Otro tipo de ratón transgénico mu-tante de APP humano se denomina Tg2576 (Tabla 1) y presenta una so-breexpresión de la doble mutación Swedish APP69518. Al igual que el ra-tón transgénico PDAPP, también pre-senta gran concentración endógena de APP en el encéfalo y a partir de los 11 meses desarrolla placas Aβ en regiones corticales (frontal, tem-poral y entorhinal), hipocampales y cerebelares. Sin embargo, este tipo de transgénico no presenta pérdida de sinapsis neuronal significativa ni

“Los ratones transgénicos Tau han sido desarrollados para conseguir un modelo patológico de ovillos neurofibrilares (NFT) observados también en pacientes con la enfermedad de Alzheimer ”

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una fuerte correlación entre el desa-rrollo de Aβ1–42 endógeno y un pro-fundo deterioro cognitivo22.

Recientemente, se ha desarrollado el modelo de ratón transgénico PDGF-APPSw,Ind, que expresa la mutación APP Swedish e Indian incrementan-do los marcajes positivos con BrdU (marcador de división neuronal) y otros marcadores de neuronas inma-duras en el hipocampo (giro dentado y zonas subventriculares)23. Este efec-to en el aumento de la neurogénesis también se encuentra en los pacientes con la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, aunque el modelo animal comparta las mismas características neuropatológicas (neurogénesis), se sabe que éstas resultan de un aumen-to del daño o muerte neuronal en los pacientes de Alzheimer, mientras que no se ha visto tal muerte neuronal en este modelo PDGF-APPSw,Ind, lo cual indica la presencia de otro mecanis-mo responsable por la neurogénesis encefálica observada24.

reducción del área hipocampal. En cuanto a tareas de memoria espacial, presenta un déficit acentuado en la retención y aprendizaje de itinerarios espaciales19.

El doble mutante transgénico para APP+PS1 (Tabla 1), fue desarrollado para alterar las concentraciones de APP humano y presenilina 1 endó-genas en ratones. Las presenilinas (1 y 2) son proteínas enzimáticas en-cargadas de controlar la actividad de las proteínas β-secretase y γ-secretase, responsables de la acumulación de Aβ1–42

20. La sobreexpresión de PS1 humana está directamente relaciona-da con un pronunciado incremento en los niveles de Aβ1–42 endógenos pero con bajo porcentaje de acúmu-los amiloideos y alteraciones del com-portamiento21. Cuando se comparan con los modelos Tg2576, los APP+PS1 presentan niveles de Aβ1–40 cinco ve-ces más elevados a partir del sexto mes de vida. Éste fue el primer mode-lo de ratón transgénico que presentó

Ratón: Modelo transgénico Tau.

Los ratones transgénicos Tau se han desarrollado para conseguir un mo-delo patológico de ovillos neurofi-brilares (NFT) observados también en pacientes con la enfermedad de Alzheimer. El modelo transgénico P301S/L (Tabla 1) desarrolla progre-sivamente NFTs y también muerte neuronal, principalmente en la mé-dula espinal, rombencéfalo, cerebe-lo, diencéfalo y telencéfalo basal25.

También se ha desarrollado el mo-delo de ratón rTg (tauP301L) 4510, que presenta degeneración neuronal fronto-temporal y presencia progresi-va de NTFs en el neocórtex e hipo-campo, así como descenso cognitivo-conductual y déficit de memoria a partir de los cuatro meses de vida. Este modelo es bastante útil ya que aporta conocimiento sobre los pro-cesos de formación de las NFTs en el cerebro26.

Ratón: Modelo transgénico β-a/Tau/PS1.

Hasta el momento, el modelo de ratón transgénico que reproduce el mayor número de características neu-ropatológicas de la enfermedad de Alzheimer es el triple mutante 3xTg-AD (Tabla 1), que combina los trans-genes APP, PS1 y P301L. Este modelo desarrolla placas amiloides primero en el neocórtex y después en el hi-pocampo, seguido de la aparición de NFTs en el hipocampo. En el modelo 3xTg-AD, al igual que en la mayoría de los modelos anteriores, se obser-va un índice de reducción de placas amiloideas y NFTs en respuesta al tratamiento inmunoterapéutico con anticuerpos β-amiloides27, resultando así ser una herramienta fundamental en la investigación biomédica de esta enfermedad.

Otros modelos transgénicos

Las especies, como el ratón, más utili-zadas como modelos experimentales para el estudio de enfermedades hu-manas, tienen un péptido amiloide que se diferencia del humano en tres de los 40-42 aminoácidos; sin embar-go otras como el pollo, la cobaya o el perro presentan una altísima homo-logía con las APPs humanas y una se-cuencia del péptido amiloide idéntica

Tabla. 1. Modelos experimentales de ratones con neuropatologías de Alzheimer más utilizados en la investigación biomédica46,47.

MODELO DESCRIPCIÓN

PDAPPPrimer modelo de ratón transgénico con abundantes placas en la neuropatología. Los ratones expresan la forma cADN humana de la mutación Indiana (APPv712F) con porciones de intrones APP6-8. Este modelo se ha empleado extensamente en terapias basadas en la inmunización. Desde los 6 meses de vida, los ratones desarrollan depósitos visibles de péptido Aß en el hipocampo, y a los 8 meses en el isocórtex.

Tg2576Ratones mutantes que expresan APPswe (la isoforma 695 de hAPP con la doble mutación Swedish-K670N/M671L) bajo el control de un prión de promotor de hamster. Es uno de los modelos transgénicos más empleados. A los 9-11 meses de edad aparecen depósitos difusos y focales.

APP23Ratones que expresan la mutación APPswe bajo el control del promotor Thy1. Existe un depósito congófilo difuso del péptido Aß en el parénquima y en los vasos de ratones de 6 meses de edad.

TgCRND8 Ratones que expresan múltiples mutaciones de APP (Swedish-Indian-hAPP695 K670N/M671L+V717F) bajo el promotor que es un prión de hamster. Desarrolla placas a los 3 meses de edad. La elevada concentración de péptido Aß y el rátio rapidamente elevado de Aß42 / Aß40 explica porqué este modelo es tan ventajoso.

PSEN1MT46VEstos ratones modelo fueron la primera demostración in vivo de que la PS1 mutada eleva selectivamente Aß42.

PSAPP Son ratones transgénicos bigénicos, Tg2576xPSEN1MT46V , PSEN1-A246E+APPSWE . El añadir el transgén mutado de PS1 acelera considerablemente la patología amiloide.

TauP301S

Ratones transgénicos que expresan la isoforma más corta de 4R MAPT con la mutación P301S.

Tauv337MRatones con bajos niveles de síntesis de 4R MAPT con la mutación V337M dirigido por el promotor PDGF.

TauR406wRatones que expresan 4R MAPT-h con la mutación R406W bajo el control del promotor CAMKII.

3xTgAD Triple modelo transgénico que expresa APPswe , MAPT301L en un ratón Knock-in para PSEN1MT46L (PSEN1-KI).

Junio 2010 31

ciencia

la investigación de nuevos tratamientos y enfoques terapéuticos cuyos protago-nistas claros son los modelos animales transgénicos de la enfermedad.

Aportación de animales transgénicos como modelos en la investigación de la enfermedad de Huntington

Modelo transgénico: Ratón knock-out y knock-in.

Los ratones transgénicos que portan una versión mutada del gen de la enfermedad de Huntington se han creado utilizando largas cadenas de ADN con repeticiones de la se-cuencia nucleotídica CAG o el exón 1 del gen mutado que presenta un número variable de copias CAG. El modelo más desarrollado de ratón knock-out para esta enfermedad es la línea transgénica R6/2 que contiene aproximadamente 150 repeticiones de CAG34. Estos animales presentan progresivamente el fenotipo de la enfermedad, resultando en la muer-te en un periodo de 16-18 semanas. La causa de esta repentina muerte es desconocida, aunque meses antes se aprecia un deterioro significativo del aprendizaje y memoria (aproxi-madamente 1 mes después del na-cimiento), junto con alteraciones motoras (locomoción irregular) y distonía. Secciones del cerebro de este tipo de ratón muestra también un importante grado de atrofía neuronal del estriado (mediante neuroimagen in vivo, por resonancia magnética) así como inclusiones in-tranucleares y un déficit en el gasto metabólico de glucosa del cerebro (analizado mediante tomografía por emisión de positrones). Este campo de la neuroimagen abre las puertas a un nuevo enfoque en el tratamien-to de la enfermedad, el neurotrans-plante35.

Modelo transgénico: Macaco.

Los primates no humanos son valio-sos para la modelización de enferme-dades humanas y para el desarrollo de estrategias terapéuticas. Aun-que se han desarrollado modelos de roedores con la enfermedad de Huntington, éstos no corresponden a los cambios cerebrales ni a las ca-racterísticas de comportamiento ob-

a la de los humanos28. La gran ventaja de la experimentación con estos mo-delos animales radica en la posibili-dad de manipulación a largo plazo, ya que tienen una esperanza de vida bastante más larga que los ratones, aunque su utilización sigue estando limitada por la ausencia generaliza-da de muchas de las características neuropatológicas de la enfermedad, y por la falta de ensayos de compor-tamiento y memoria estandarizados para estas especies emergentes.

Enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington es una enfermedad hereditaria autosómica do-minante por repetición del triplete cito-sina-adenina-guanina (CAG, que codifica el aminoácido glutamato) en el exón 1 de la proteína huntingtina (htt) localiza-da en el cromosoma 429. Esta enfermedad se caracteriza por una muerte programa-da y prematura de poblaciones específi-cas de neuronas espinosas de la región encefálica del estriado (núcleos caudado y putamen), afectando posteriormente y de forma degenerativa a las neuronas del córtex cerebral30. La principal caracterís-tica neuroquímica en la enfermedad de Huntington es la pérdida de las neuronas que contienen GABA, responsables de la inervación inhibitoria hacia poblaciones neuronales del globo pálido y la sustancia negra (pars reticulata). Como caracterís-ticas histopatológicas de la enfermedad se pueden destacar las inclusiones neuro-nales intranucleares (NII) formadas por poli-glutamina y las neuritas distróficas (inclusiones axonales) que se observan en numerosas regiones del cerebro como en el cuerpo estriado, la amígdala, el hi-pocampo, el núcleo rojo, y el cerebelo31. Clínicamente se manifiesta por progre-sivas alteraciones conductuales, motoras (distonía; movimientos involuntarios) y de comportamiento, y con frecuencia la demencia32, que conlleva a la muerte del paciente en un periodo de 10 a 15 años tras la detección de los primeros síntomas. Actualmente no hay ningún tratamiento que modifique el curso natu-ral de la enfermedad, y aunque los medi-camentos disponibles pueden reducir la severidad de la corea o disminuir los sín-tomas de comportamiento, no aumentan el índice de supervivencia del paciente ni mejoran sustancialmente su calidad de vida33. Existen grandes esfuerzos en

servados en los pacientes con dicha enfermedad. Debido a la estrecha similitud fisiológica36, neurológica y genética37 entre los seres humanos y los primates superiores (macacos), éstos representan un modelo muy útil para la comprensión de la fisio-logía humana y de sus enfermeda-des. En esta línea se ha desarrollado un modelo transgénico de macaco que expresa poliglutamina38,39. Este modelo presenta por primera vez las características fenotípicas de la enfermedad de Huntington, como las inclusiones nucleares, agregados del neuropilo, así como importantes características clínicas incluyendo distonía y corea. Este modelo trans-génico de primate puede abrir el camino a la comprensión de la bio-logía de esta enfermedad, y poten-ciar el desarrollo de nuevas terapias. Además, este logro en el campo de la manipulación genética permitirá generar nuevos modelos de prima-tes no humanos de otras enferme-dades genéticas que afectan al ser humano.

“Los ratones transgénicos que portan una versión mutada del gen de la enfermedad de Huntington se han creado utilizando largas cadenas de DNA con repeticiones de la secuencia nucleotídica CAG o el exón 1 del gen mutado que presenta un número variable de copias CAG.”

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síntomas de esta enfermedad son la bra-dicinesia (lentitud de los movimientos voluntarios), acinesia (ausencia de movi-miento), la rigidez muscular y el temblor en reposo, si bien suelen coexistir otros síntomas tanto sensitivos como vegeta-tivos y cognitivos. Debido a que una de las principales características neurohis-tológicas es la pérdida de neuronas do-paminérgicas de la sustancia negra, el desarrollo de modelos animales de la en-fermedad de Parkinson se ha orientado a inducir modificaciones estructurales o funcionales de la transmisión dopaminér-gica nigro-estriada. Lógicamente, como modelos que son, ninguno de ellos es superponible a lo que representa la en-fermedad desde el punto de vista motor, histológico o neuroquímico, pero son de gran utilidad para el estudio del funcio-namiento de los ganglios basales, la acti-vidad antiparkinsoniana de determinadas sustancias, el estudio de los mecanismos implicados en la muerte de las neuronas dopaminérgicas y la eficacia de posibles tratamientos neuroprotectores.

Con el objetivo de desarrollar modelos experimentales de la enfermedad de Par-kinson se ha recurrido a agentes neuro-químicos que se sabe que interrumpen selectivamente o destruyen el núcleo (complejo nigro/striatal) del sistema catecolaminérgico, como la reserpina, la metanfetamina, 6-hidroxidopamina y 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina. Más recientemente se ha comprobado que la absorción por vía sistémica de algunos productos químicos agrícolas, tales como la rotenona y el paraquat, reproducen las mismas características neurodegenerativas de esta enfermedad en roedores. Por otro lado, también se han desarrollado tres tipos de modelos transgénicos (ratones transgénicos) que reproducen progresiva-mente dichas características degenerativas en la sustancia negra a partir de fases tem-

Otros modelos transgénicos.

Otros modelos transgénicos están en estudio (C. elegans, Drosophila y otros), cada uno con diferente número de repeticiones CAG34, aunque la carac-terización completa de la neuropato-logía y los cambios de comportamien-to en la mayoría de estos modelos emergentes no están aún disponibles. Los esfuerzos continuados proporcio-narán una nueva comprensión de la función y relación de repeticiones de CAG, la neuropatología de alta de-finición, y los síntomas subyacentes neuroconductuales. Por último, tan-to los ratones transgénicos (knock-out/in) como los demás modelos experi-mentales representan herramientas fundamentales a la hora de crear lí-neas animales con gran homología a la enfermedad de Huntington, con la posibilidad de ayudar a entender más cabalmente algunos de los principios moleculares de los cambios que con-llevan a la degeneración celular.


La enfermedad de Parkinson es una en-fermedad neurodegenerativa del sistema nervioso central cuya principal caracte-rística histopatológica es la presencia de cuerpos de Lewy formados por la proteí-na α-sinucleína en neuronas dopaminér-gicas, y la consecuente muerte progresi-va y selectiva de dichas neuronas en una región cerebral denominada sustancia negra (pars compacta). Como consecuen-cia de esta degeneración se produce una marcada disminución en la disponibili-dad cerebral de dopamina, originándose una creciente disfunción en la regulación de estructuras cerebrales implicadas en el control del movimiento. Los principales

pranas de vida. En primer lugar, los mode-los de ratón sobre la base de la supresión de genes importantes para el desarrollo o mantenimiento de las neuronas dopami-nérgicas o su fenotipo40, aunque no logran reproducir la amplia patología nigral y otros lugares de interés patológicos como los cuerpos de Lewy. En segundo lugar, el ratón o la rata modelos basados en la expresión o la supresión de los genes (ej: α-sinucleína) conocidos por causar carac-terísticas similares a las de la enfermedad de Parkinson41. Por último, una tercera clase de modelos genéticos se basa en la expresión mediada por virus o mutaciones de los genes implicados en las característi-cas neuropatológicas de la enfermedad42, resultando ser muy útiles porque presen-tan pérdida neuronal específica, una ca-racterística que ha sido esquiva en otros tipos de ratones transgénicos para esta enfermedad.

Aportación de animales transgénicos como modelos en la investigación de la enfermedad de Parkinson

Modelo transgénico: Ratones knock-out.

En la búsqueda de modelos expe-rimentales para la enfermedad de Parkinson, se han desarrollado dos modelos de ratones manipulados genéticamente que presentan una progresiva pérdida de neuronas do-paminérgicas en el complejo nigro-striatal.

Los ratones de genotipo Pitx3 (-/-), presentan una mutación espontánea en el factor de transcripción homeó-tico Pitx3, originando un fenotipo de ojos pequeños y ciegos. Esta mu-tación puntual también origina la pérdida de neuronas nigroestriatales durante el desarrollo post-natal43. La reproducción de las características clave de la enfermedad de Parkinson en estos modelos puede ser útil para estudiar los factores de superviven-cia de las neuronas dopaminérgicas o tratamientos sintomáticos para contrarrestar las consecuencias de la pérdida de neuronas dopaminérgi-cas en el estriado. Sin embargo, este modelo carece del carácter progre-sivo característico de la enfermedad de Parkinson, en la que la pérdida de neuronas dopaminérgicas comienza en la edad adulta.

“Es fundamental, en la elección del modelo idóneo para una enfermedad neurodegenerativa,

distinguir los modelos que reproducen la degeneración progresiva de las neuronas en una determinada región cerebral de los que

muestran la progresión de la enfermedad en todo el organismo”

Junio 2010 33

ciencia

Los ratones knock-out para engrail 1 (se expresa en neuronas dopaminérgicas mesencefálicas) muestran una pérdi-da progresiva de neuronas dopami-nérgicas nigro-estriatales40. Aunque en este tipo de modelos experimenta-les la pérdida de células dopaminér-gicas es progresiva, también se inicia durante las primeras fases de vida del ratón, es decir, mucho antes que la aparición de dichas características en la enfermedad de Parkinson. Como resultado de la degeneración neu-ronal que presentan, estos ratones muestran un notable défi cit de com-portamiento, incluyendo un marca-

Conclusiones

Los modelos animales son una valiosa herramienta al servicio de la biomedicina experimental puesto que generan múltiples enfoques terapéuticos para el tratamiento

de las patologías funcionales observadas en las enfermedades de interés. Actualmente se trabaja con una gran variedad de especies animales intentando obtener el

modelo más adecuado para la investigación de cada enfermedad, aunque se deben tener en cuenta las ventajas y desventajas que aporta cada modelo. Es fundamental,

en la elección del modelo idóneo para una enfermedad neurodegenerativa, distinguir los modelos que reproducen la degeneración progresiva de las neuronas en una

determinada región cerebral de los que muestran la progresión de la enfermedad en todo el organismo. Dependiendo del objetivo a alcanzar, unos y otros se perfi larán

como los modelos más adecuados para cada línea experimental, proporcionando la información precisa sobre las etapas de neurodegeneración, los mecanismos

implicados en la etiopatogenia o los factores de riesgo que afectan a dicha enfermedad. Partiendo del concepto neurobiológico de que ningún modelo es perfecto a la

hora de extrapolarlo a una enfermedad humana determinada, los roedores han demostrado numerosas ventajas frente a los demás modelos animales, y se posicionan

en un escalón preferente para la investigación de enfermedades neurodegenerativas. Por todo ello, es fácil entender la importancia del uso de modelos de animales

transgénicos en la investigación biomédica actual y futura, ya que como hasta ahora, seguirán aumentando progresivamente nuestra comprensión de los mecanismos

subyacentes a estas enfermedades neurodegenerativas para así poder dar respuestas con nuevos enfoques terapéuticos y nuevos fármacos.

Iván [email protected]

do trastorno afectivo, siendo éste un síntoma frecuente de la enfermedad de Parkinson y una ventaja añadida a la hora de utilizar este modelo en la experimentación biomédica.

Otro tipo de ratón modelo para la experimentación en la enfermedad de Parkinson es el que expresa muta-ciones puntuales o la multiplicación de genes específi cos que conducen al desarrollo de características neu-ropatológicas propias de la enferme-dad44. Algunas de las mutaciones que presentan efectos homólogos a la en-fermedad de Parkinson en humanos

son: α-sinucleína, Parkin, PINK1, DJ1 y LRRK2. Estos animales transgénicos que sobreexpresan algún gen codi-fi cante para proteínas implicadas en las rutas metabólicas neuronales son útiles para estudiar el papel de esas proteínas (α-sinucleína, entre otras) en la degeneración dopaminérgica. Por lo tanto, estas mutaciones es-pecífi cas originan líneas de ratones modelo en la enfermedad de Par-kinson con diferentes características neuropatológicas, abriendo así un amplio abanico de posibilidades de actuación experimental frente a esta enfermedad.

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HepatoSar® es el primer nutracéuttiicococompmpueueststoo por un 57% de una esttructtuurra lilipopoprprototeieicca natural de origen mmarinno((SS. pilcharrdus) y un extracto veggettal dee Cynaarara sccolymus L. estandarizaadoo al 55%%,quuee apportta propiedades muy bbeneeficioosas s soobrbrbbrbbrrb ee la ffunción hepatobiliary lalaaaa ddddddigii esstión de las grasas.

Favorece la función Hepatobiliar y la Digestión de las Grasas

36

Introducción

odo el mundo sabe que un mismo medicamen-to no hace el mismo efecto a todas las personas que lo consumen; y es de dominio público que la misma enfermedad en diferentes personas no responde de igual forma al mismo tratamiento farmacológico. Los factores que determinan la seguridad y eficacia de un medicamento son: (i) las características físico-químicas y farmacológi-cas del producto; (ii) las interacciones con otros fármacos; (iii) la edad y el sexo; (iv) las condi-ciones biológicas del paciente (función gastro-intestinal, circulación sanguínea, otras enferme-dades concomitantes); (v) el cumplimiento de

la pauta terapéutica establecida por el médico (una de las principales causas del fracaso tera-péutico es la no compliance); (vi) diversos factores nutricionales (status nutricional); y (vii) el perfil genómico de cada paciente (factores genéticos asociados a la enfermedad, farmacogenética, farmacogenómica, nutrigenética).

La farmacogenética es una nueva disciplina mé-dica a través de la cual podemos saber la influen-cia que tienen los genes sobre los fármacos y los efectos que los medicamentos ejercen sobre el genoma a la hora de tratar o prevenir una en-

Ramón Cacabelos, Rocío Martínez-Bouza, Juan Carlos Carril, Lucía Fernández-Novoa, Ruth Llovo, Iván Carrera, Lola Corzo, Carmen Fraile, Iván Tellado, Adam McKay, Amanda Bello, Natalia Cacabelos, Valter Lombardi

Centro de Investigación Biomédica EuroEspes,Instituto para Enfermedades del Sistema Nervioso Central y Medicina Genómica,Cátedra EuroEspes de Biotecnología y Medicina Genómica,Universidad Camilo José Cela15165-Bergondo, Coruña

T

37Junio 2010

farmacogenética

fermedad. Los primeros estudios se realizaron en 1957, cuando Kalow y Stratton descubrieron que los pacientes con apnea succinilcolínica eran deficientes en succinilcolinesterasa. Por la misma época, Motulsky postuló que los factores hereditarios individuales podrían ser responsa-bles de la eficacia y la toxicidad de los fármacos en cada persona. En 1959 Vogel acuñó el térmi-no de “Farmacogenética”. En 1960, Evans esta-bleció las bases del control genético de la aceti-lación de la isoniazida; y en 1962, Kalow publicó la primera monografía, formal y primitiva, sobre farmacogenética. Entre 1967 y 1973, Sjöqvist y

sus colaboradores postularon que el metabolis-mo de los antidepresivos tricíclicos se producía bajo control genético. Entre 1975 y 1979, Smith en Londres y Eichelbaum en Bonn descubrieron de forma independiente el polimorfismo debri-soquina/sparteína responsable de la oxidación de fármacos. En 1980, Weinshilbum y Sladek descubrieron el polimorfismo de la tiopurina-metiltransferasa; y en 1984, Küpfer y Wedlund caracterizaron el polimorfismo de la hidroxila-ción de mefenitoína. Las técnicas se depuraron a partir de 1985 con el descubrimiento de las técnicas de PCR. En 1987 se hizo pública la

38

Tarjeta Farmacogenética. La Personalización del Tratamiento Farmacológico

res: (i) educación; (ii) control estricto de la prescripción por parte de los médicos (y consecuente reducción del gasto far-macéutico); y (iii) conocimiento sobre la personalización del tratamiento farma-cológico para que cada persona sepa lo que puede tomar y lo que no puede to-mar ante cualquier necesidad. También existen medidas punitivas para reducir el abuso, como restringir la accesibilidad del público a puntos de venta, prohibir deter-minados medicamentos sin receta médica o el co-pago (que afecta al bolsillo).

Nosotros abogamos por el trinomio Educa-ción-Control-Conocimiento, en línea con lo que deben ser las políticas de desarrollo en países avanzados con libre acceso a la información médica y farmacéutica. Esta política potencia la libertad y autonomía del ciudadano para saber cómo adminis-trar su salud, y benefi cia al médico en la medida en que un paciente culto siempre facilita la política facultativa y el cumpli-miento estricto de la prescripción médica.

Para alcanzar este nivel de desarrollo, tan-to los ciudadanos como los médicos, nece-sitamos nuevos instrumentos de ayuda que nos permitan personalizar el tratamiento y optimizar los recursos terapéuticos, re-duciendo con ello los efectos secundarios de los fármacos y el gasto farmacéutico derivado de la inefi cacia o la toxicidad in-ducida por un fármaco mal prescrito a un paciente, bien por la toxicidad intrínseca del fármaco o porque dicho paciente care-ce de la capacidad genómica y enzimática necesaria para procesar de forma idónea el fármaco en cuestión.

primera nomenclatura de la superfami-lia CYP (Citocromo P-450); y entre 1988 y 1990, de la colaboración de González y Meyer, resultó la clonación del CYP2D6 y la caracterización del defecto genético res-ponsable del polimorfi smo debrisoquina/sparteína. Ese mismo año, Heim y Meyer publicaron la técnica para caracterizar la primera variante alélica del CYP2D6 con amplia repercusión en farmacogenética.

Desde un punto de vista didáctico, dife-renciamos la farmacogenética y la far-macogenómica como conceptos comple-mentarios, aunque en la práctica ambos términos defi nen procesos similares. Bajo esta dicotomía conceptual podría decirse que la farmacogenética trata del conoci-miento de los genes responsables del me-tabolismo de los fármacos y cómo fárma-cos y genes interactúan entre sí, mientras la farmacogenómica trata de los genes que causan una enfermedad o contribuyen a su expresión fenotípica (manifestación clí-nica) y la forma de infl uir farmacológica-mente sobre la expresión anómala de esos genes. En la práctica, a la hora de tratar un proceso patológico, desde una perspec-tiva genómica, tenemos que echar mano de ambos conceptos y manejarlos de for-ma simultánea; por ello, farmacogenéti-ca y farmacogenómica pueden utilizarse como términos similares, referidos a cómo las características heredobiológicas de las personas infl uencian, o son determinan-tes, en la respuesta a fármacos y cómo los fármacos afectan de forma diferenciada a cada persona, según su perfi l genómico individual.

De los 25.000 genes funcionales que con-forman el genoma humano, unos 1500 tendrían responsabilidad directa en el metabolismo de los fármacos que consu-mimos. De ellos, conocemos con cierta precisión unos 500 genes asociados al me-tabolismo y biotransformación de los 1200 fármacos de uso común en todo el mun-do. Muchos de estos genes, cuando mutan pueden causar diferentes tipos de enfer-medades. Conocemos, además, unos 5000 genes cuya alteración está vinculada, de forma causal, a la aparición de muchas en-fermedades comunes; y unos 1000 genes más se asocian a enfermedades raras y/o letales en edades tempranas de la vida.

El ser humano está en contacto diario con más de 5 millones de sustancias potencial-mente tóxicas (desde el humo del taba-co y la polución urbana hasta los tóxicos medioambientales, determinados alimen-

tos y pesticidas potencialmente letales). Nuestro organismo dispone de mecanis-mos genómicos, proteómicos y metaboló-micos para defenderse de esta toxicidad ambiental y química. Cuanto más perfecto sea nuestro genoma, mayor capacidad ten-dremos para protegernos contra los tóxi-cos con los que entremos en contacto. La presencia de un genoma defectuoso nos hace más vulnerables a la toxicidad medio-ambiental. Entre las sustancias de mayor consumo humano, para protegernos con-tra las enfermedades, están los fármacos de uso común, muchos de los cuales pue-den ser adquiridos sin receta médica (en farmacias o a través de Internet). En los últimos 20 años se ha producido un incre-mento alarmante del uso de medicamen-tos en todos los sectores de la sociedad. La automedicación es una costumbre en aumento; y el libre acceso a la información que hoy facilita la globalización del cono-cimiento en Internet hace pensar que el consumo libre de medicamentos cada día irá adquiriendo mayor vigencia. Alarman-te es el alto consumo de tóxicos y sustan-cias de abuso en jóvenes y adolescentes. Preocupante es el abuso de medicación psicótropa y polifarmacia en personas ma-yores. Se estima que más de un 30% de la población adulta, en países desarrollados, consume más de 3 medicamentos/día (6-9 medicamentos/día en ancianos); y más de un 25% de los ingresos hospitalarios de personas mayores en Europa y Estados Unidos son debidos a problemas relacio-nados con el abuso de fármacos.

La solución a esta grave problemática de consumo farmacéutico asienta en 3 pila-

Fig. 1 5Sustrato físico de la Tarjeta Farmacogenética Euroespes.

Junio 2010 39

farmacogenética

Perfil Genómico (Genotipo). El perfil genómi-co de base que incluye la Tarjeta está inte-grado por 4 genes de la familia CYP (Cito-cromo P-450) (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4/5) y el gen VKORC1 (Tabla 1). Los cuatro primeros genes son responsables del metabolismo del 60-80% de los fárma-cos de mayor uso en el mundo. El VKORC1 y el CYP2C9 son fundamentales en el meta-bolismo de anticoagulantes. Este perfil ge-nómico se obtiene por análisis estructural del ADN de cada persona, extraído de una muestra de sangre periférica, para identi-ficar si las secuencias correspondientes a cada gen son normales o defectuosas. Las personas con una secuencia normal, en principio estarían en condiciones de metabolizar con normalidad los fármacos en el hígado o en otros tejidos donde se expresan las enzimas que son codificadas en el locus genómico correspondiente a cada gen. Aquellas personas portadoras de secuencias defectuosas son candidatas a tener problemas (a veces, serios) por

Hoy podemos alcanzar esta meta median-te el uso de la farmacogenética, que nos permite conocer el perfil genómico de las personas y su capacidad o incapacidad para asimilar, metabolizar y eliminar adecuada-mente los fármacos de mayor consumo en nuestra sociedad. Con este objetivo, el Grupo EuroEspes, a través del Centro de Investigación Biomédica EuroEspes y de Euroespes Biotecnología, ha desarrollado la Tarjeta Farmacogenética EuroEspes, con la cual cada persona individual y los médicos que le puedan atender a lo largo de su vida van a disponer de la informa-ción genómica esencial para saber el tipo de medicamentos que esa persona puede tomar y el tipo de medicamentos que nun-ca debe tomar ante cualquier condición médica o quirúrgica a la que tenga que hacer frente a cualquier edad.

¿Qué es la Tarjeta Farmacogenética EuroEspes?

La Tarjeta Farmacogenética EuroEspes es un sustrato físico personalizado, con for-mato como el de una tarjeta de crédito (Fig. 1), en el que figuran los datos perso-nales, perfil genotípico, perfil fenotípico y categorías de fármacos que, en base al perfil genómico individual, cada persona puede o no consumir. La tarjeta se acom-paña de un informe digital (y físico, en papel) en el que figura una extensa lis-ta de fármacos para que el usuario y su médico puedan identificar con facilidad los fármacos que el usuario puede tomar y aquellos que debe evitar cuando precise algún tipo de tratamiento farmacológico. La validez de la tarjeta es permanente, para toda la vida, y sus contenidos pue-den ser actualizados cuando aparece un nuevo fármaco o cuando el paciente tie-ne que recibir un tratamiento crónico específico, como en el caso de pacientes con cáncer, SIDA, hipertensión, hiper-colesterolemia, diabetes, enfermedades reumáticas, trastornos cardiovasculares (infarto de miocardio, arritmias, fibrila-ción auricular), trombosis, flebitis, ictus o enfermedades del sistema nervioso (depresión, ansiedad, esquizofrenia, psicosis, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno maníaco-depresivo, demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, etc). El usuario y su médico también podrán tener acceso a una base de datos perso-nalizada mediante un código de acceso exclusivo de cada persona.

incapacidad para metabolizar adecuada-mente determinados medicamentos de uso corriente, con el consecuente riesgo para su salud.

La estructura de estos genes, determina el fenotipo farmacogenético de cada persona.

Perfil Fenómico (Fenotipo). El perfil fenotípi-co de las personas es el resultado funcio-nal de su perfil genómico. Dependiendo de que la estructura del gen sea normal o no, dará lugar a la formación de enzimas normales o defectuosas, que son las res-ponsables del metabolismo de los fárma-cos. Como norma general se diferencian los siguientes fenotipos:

• EM (Extensive Metabolizer): Metaboli-zador Normal: Son aquellas personas cuyo gen es normal, codificando una enzima que funciona correctamente, con el consecuente buen metabolismo farmacológico para todos aquellos fár-

INFORMACIÓN TÉCNICA RESULTADOS PRECAUCIÓN

Gen OMIM Función Polimorfismos Genotipo Fenotipo Anomalía Fármacos

CYP2D6 124030

Met

abol

ism

o Fá

rmac

os

alelo*3 (A2549del) alelo*4 (1846G>A) alelo*5 (Delección) alelo*6 (T1707del) *1x2 (Duplicación)

*1/*1 EM NO

Analgésicos. Anticolinesterásicos. Antidepresivos. Antihistamínicos H2.

Antipsicóticos. Antirretrovirales. Cardiovasculares. Tamoxifeno.

Timolol.

*1/*3 IM SI*1/*4 IM SI*1/*5 IM SI*1/*6 IM SI

*1xN/*1 UM SI*1xN/*3 EM NO*1xN/*4 EM NO*1xN/*5 EM NO*1xN/*6 EM NO

*3/*3 PM SI*3/*4 PM SI*3/*5 PM SI*3/*6 PM SI*4/*4 PM SI*4/*5 PM SI*4*6 PM SI*5/*5 PM SI*5/*6 PM SI*6/*6 PM SI

CYP2C19 124020alelo*2 (G681A) alelo*5 (C1297T)

*1/*1 EM NO

Antidepresivos. Antiepilépticos. Antihistamínicos H2. Hipoglucemiantes

*1/*2 IM SI*1/*5 IM SI*2/*2 PM SI

*2/*5 PM SI

*5/*5 PM SI

CYP2C9 601130alelo*2 (C430T)

alelo*3 (A1075C)

*1/*1 EM NO

AINES. Anticoagulantes cumarínicos. Antihipertensivos. Hipoglucemiantes.

Omeprazol. Valproico.

*1/*2 IM SI*1/*3 IM SI*2/*2 PM SI*2/*3 PM SI*3/*3 PM SI

CYP3A5 605325 alelo*3 (A6986G)

*1/*1 RM SIAnalgésicos. Antagonistas del Ca2+. Antibióticos. Anticolinesterásicos. Antidepresivos. Antihipertensivos. Antiepilépticos. Antineoplásicos.

Antirretrovirales. Benzodiazepinas. Hipoglucemiantes. Hipolipemiantes.

Hormonas y derivados. Psicofármacos.

*1/*3 IM SI

*3/*3 EM NO

VKORC1 608547Coagulación sanguínea

G-1639AA/A MS SI

Anticoagulantes cumarínicosG/A MS* SIG/G SN NO

Tabla 1. Perfil Genómico y Fenómico que incluye la tarjeta EuroEspes

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24 categorías de fármacos a nivel mundial. En la categoría 1 están unos 20 fármacos antihistamínicos; la categoría 2 está repre-sentada por 194 agentes anti-infecciosos contra bacterias, virus y otros parásitos; en la categoría 3 se incluyen 98 agentes anti-neoplásicos contra el cáncer (Tabla 3), la segunda causa más importante de muerte en los países ricos; la categoría 4 acoge a un grupo de 66 fármacos conocidos gené-ricamente como agentes autonómicos; en la categoría 5 hay 2 derivados de la sangre; en la categoría 6 se engloba a 47 fármacos reguladores de la coagulación y anti-trom-bóticos; en la categoría 7 están 188 fárma-cos de acción cardiovascular (Tabla 4) y creciente uso, debido a que las enfermeda-des cardiovasculares son la principal causa de muerte en los países desarrollados; en la categoría 8 hay 233 fármacos de acción sobre sistema nervioso central (Tabla 5), con gran predicamento y alto consumo internacional, teniendo en cuenta que las enfermedades del cerebro son la tercera causa de muerte en la población y la prin-cipal causa de discapacidad en personas mayores; en la categoría 9 se incluyen 20 agentes químicos para uso diagnóstico; en la categoría 10 hay 54 agentes reguladores del equilibrio hidroelectrolítico; en la ca-tegoría 11 se contemplan 14 enzimas; en la categoría 12, 56 agentes que actúan sobre el tracto respiratorio; en la categoría 13, 93 productos para el tratamiento de aque-llas enfermedades que afectan a los ojos,

• PM (Poor Metabolizer): Metabolizadores Lentos o Pobres: Son personas con un gen defectuoso, cuya mutación genera una enzima sin actividad metaboliza-dora de fármacos o que simplemente carecen de enzima, con lo cual cuan-do reciben un medicamento, éste no se metaboliza, se acumula en sangre y causa toxicidad con pequeñas dosis o con dosis convencionales. Las per-sonas PM deben evitar todos aquellos fármacos que sean sustratos mayores o inhibidores de la enzima defectuo-sa o ausente. En estos casos, el médi-co debe buscar fármacos alternativos, que hagan el mismo efecto, pero que no se metabolicen a través de la enzi-ma de la que carecen estas personas o cuya actividad sea insuficiente para el normal metabolismo del fármaco que debieran recibir para tratar una dolen-cia concreta.

• UM (Ultra-Rapid Metabolizer): Metabo-lizador Ultra-Rápido: Son personas cuyo gen está duplicado, triplicado o mul-tiplicado, ocasionando una actividad enzimática excesiva. En estos casos, el fármaco, administrado a dosis conven-cionales, es destruido a gran velocidad, desapareciendo el efecto terapéutico, lo cual suele conducir a que el médi-co o el paciente incrementen la dosis para aliviar el síntoma (p.e. dolor); pero como el medicamento se destru-ye de forma exagerada, el aumento gradual de la dosis, en vez de mejorar el efecto, dispara la toxicidad de los metabolitos del producto farmacéuti-co, habitualmente con repercusiones deletéreas para la salud de la persona. Los pacientes UM suelen desarrollar efectos secundarios con mayor fre-cuencia que los PM, pero en cambio toleran mucho mejor los fármacos que los PM, aunque el fármaco haya perdi-do parte de su acción terapéutica. Para conseguir efectos favorables y reducir riesgos de toxicidad, el médico debe saber jugar discretamente con la dosis del fármaco, y en caso de duda, o ante la imposibilidad de conseguir el efecto terapéutico deseado, cambiar de fár-maco y administrar un producto equi-valente que se metabolice por una ruta enzimática adecuada (no mutante).

Fármacos. Existen cerca de 1500 fármacos (Tabla 2) reconocidos oficialmente por las agencias internacionales que aprueban los medicamentos (FDA americana, EMEA eu-ropea, Koseisho japonesa). Se diferencian

macos que dependen de la actividad enzimática asociada a ese gen normal. En general, son personas que respon-den a los medicamentos con normali-dad (tal como figura en el prospecto que por ley debe acompañar a cada medicamento ético). Estas personas, a dosis convencionales, no suelen tener problemas con los fármacos que usan, salvo los efectos indeseables intrínse-cos a cada producto químico.

• IM (Intermediate Metabolizer): Metabo-lizador Intermedio: Son personas por-tadoras de un gen defectuoso, que da lugar a una enzima poco eficiente en el metabolismo de fármacos. General-mente se trata de personas con defectos en uno de los dos alelos que conforman un gen (heredados de cada uno de sus progenitores, padre y madre). Los me-tabolizadores intermedios suelen meta-bolizar el fármaco con dificultad, con una reducción de la capacidad meta-bolizante de la enzima de un 20% a un 50%, aproximadamente. A dosis con-vencionales, al no metabolizar el medi-camento correctamente, éste se acumu-la en sangre y puede dar lugar a efectos indeseables y toxicidad. En condiciones normales, estas personas deben recibir una dosis menor del medicamento en cuestión, un 25-50% menos de la dosis convencional, para conseguir el mismo efecto terapéutico que los EMs y evitar efectos indeseables serios. Los IMs tie-nen tendencia a desarrollar más efectos secundarios que los EMs.

Tabla 2. Clasificación general de las principales categorías farmacéuticas

1. Fármacos anti-histamínicos (20)

2. Agentes anti-infecciosos (194)

3. Agentes antineoplásicos (98)

4. Fármacos autonómicos (66)

5. Derivados sanguíneos (2)

6. Fármacos reguladores de la coagulación y anti-trombóticos (47)

7. Fármacos cardiovasculares (188)

8. Agentes que actúan sobre el sistema nervioso central (233)

9. Agentes diagnósticos (20)

10. Agentes reguladores del equilibrio hidroelectrolítico (54)

11. Enzimas (14)

12. Agentes que actúan sobre el tracto respiratorio (56)

13. Preparados para el tratamiento de ojos, oídos, nariz y garganta (93)

14. Fármacos de acción gastrointestinal (57)

15. Compuestos de Oro (2)

16. Antagonistas de metales pesados (6)

17. Hormonas y derivados sintéticos (81)

18. Anestésicos locales (9)

19. Oxitócicos (6)

20. Sueros, toxoides y vacunas (44)

21. Agentes con acción en piel y mucosas (109)

22. Relajantes de músculo liso (8)

23. Vitaminas (19)

24. Miscelánea (otros agentes terapéuticos) (56)

“Se estima que más de un 30% de la población adulta, en países desarrollados, consume más de 3 medicamentos/día y más de un 25% de los ingresos hospitalarios de personas mayores en Europa y Estados Unidos son debidos a problemas relacionados con el abuso de fármacos”

Junio 2010 41

farmacogenética

a los oídos, a la nariz y a la garganta; en la categoría 14, 57 fármacos de acción gastro-intestinal; en la categoría 15, 2 compuestos de oro; en la categoría 16, 6 antagonistas de metales pesados; en la categoría 17, 81 productos hormonales y derivados sinté-ticos de hormonas; en la categoría 18, 9 anestésicos locales; en la categoría 19, 8 agentes oxitócicos; en la categoría 20, 44 sueros, toxoides y vacunas; en la categoría 21, 109 productos con acción sobre la piel y las mucosas; en la categoría 22, 8 relajan-tes musculares con acción sobre la muscu-latura lisa; en la categoría 23, 19 vitaminas; y en la categoría 24, un conjunto variado de 56 productos de acción diversa.

La mayoría de estos fármacos, para desple-gar su actividad terapéutica, una vez que son administrados por diferentes rutas (oral, cutánea, subcutánea, intramuscular, intravenosa, intratecal, nasal, etc), se ab-sorben y entran en el torrente sanguíneo para luego alcanzar las dianas terapéuticas y/o pasar por el hígado, donde sufren un proceso de transformación química, lo cual permite su posterior eliminación. El metabolismo de los fármacos requiere de reacciones de las fases I y II. Las reaccio-nes de fase I están mediadas por enzimas que causan oxidación, reducción e hidró-lisis; y las reacciones de fase II suelen ser reacciones de conjugación causadas por enzimas que actúan por acetilación, glucu-ronidación, sulfatación y metilación. Una vez que se producen estas reacciones, gran parte de los fármacos están en condiciones de ser eliminados por distintas rutas, y al-gunos requieren ser metabolizados antes de actuar sobre la diana terapéutica. En las reacciones de fase I, que son las más frecuentes y relevantes en el metabolismo de muchos fármacos, los diversos produc-tos farmacéuticos que consumimos actúan como sustratos de la enzima, la cual se ac-tiva y dispara las reacciones químicas de biotransformación y metabolización del fármaco; pero también pueden actuar inhi-biendo o induciendo la actividad de otras enzimas sobre las que el fármaco no actúa como sustrato. Por eso, en la clasifi cación de los fármacos, cuando estudiamos su farmacogenética, solemos diferenciarlos en sustratos mayores, sustratos menores, inhibidores fuertes, inhibidores débiles o inductores.

Variantes. Modalidades especiales de Tarjeta Farmacogenética. La Tarjeta Farmacogené-tica EuroEspes, en su modalidad estándar, cubre el 60-80% de los fármacos de uso común en la población general. Sin em-

bargo, existen personas que requieren tratamientos crónicos, de larga duración, o tratamientos específi cos, altamente tóxicos, como la quimioterapia contra el cáncer, o los agentes retrovirales contra el SIDA, que requieren conocer su perfi l ge-nómico para el tratamiento de una enfer-medad concreta, con una categoría farma-cológica determinada, o necesitan saber si un fármaco específi co les va a resultar benefi cioso o perjudicial. En estos casos, existen variantes ultra-personalizadas de la Tarjeta, adaptadas a las necesidades perso-nales de cada ciudadano. Pongamos por caso, la circunstancia de una mujer con cáncer de mama a la que su oncólogo-ginecólogo le prescribe tamoxifeno (Tabla 6). Su perfi l farmacogenético requeriría una tarjeta en la que se incluyesen todos los genes responsables del metabolismo del tamoxifeno (Tabla 6). De forma simi-lar se pueden elaborar perfi les farmaco-genéticos para personas que tienen que recibir quimioterapia con 5-fl uorouraci-lo y oxaliplatino para el tratamiento de cáncer colorectal u otras modalidades oncológicas; o pacientes con trastornos crónicos del sistema nervioso que durante años deben consumir anti-depresivos, an-siolíticos, neurolépticos, anti-epilépticos, anti-parkinsonianos o cualquier modali-dad de tratamiento farmacológico crónico de cualquier naturaleza frente a cualquier

enfermedad. La modalidad personalizada por patología es especialmente útil para aquellas personas que de forma crónica (o de por vida) tienen que consumir fár-macos. En esta categoría tienen especial relevancia las personas con diabetes, hi-pertensión, cardiopatías, cáncer, enferme-dades reumáticas y degenerativas, SIDA, y diversas enfermedades cerebrales.

Características de los genes CYP

Los genes CYP pertenecen a una superfa-milia de genes (Citocromo P-450), inte-grada por más de 200 genes que están pre-sentes en la mayoría de las especies, y que han ido evolucionando a lo largo de la es-cala fi logenética para protegernos frente tóxicos medioambientales y sustancias de cualquier naturaleza (incluidos algunos alimentos) potencialmente perjudiciales para la vida de los seres vivos. Estos ge-nes codifi can a enzimas oxido-reductasas que biotransforman las sustancias quími-cas que penetran en nuestro organismo, convirtiéndolas en metabolitos, aparen-temente inocuos algunos, terapéuticos otros, o altamente tóxicos unos pocos, que ulteriormente se excretan por orina, heces o bilis.

Abarelix

Aldesleukina

Alemtuzumab

Arsénico Trióxido

Asparaginasa

Azacitidina

Bevacizumab

Bexaroteno

Bicalutamida

Bleomicina Sulfato

Bortezomib

Busulfano

Capecitabina

Carboplatino

Carmustina

Cetuximab

Clorambucilo

Cisplatino

Cladribina

Clofarabina

Ciclofosfamida

Citarabina

Dacarbazina

Dactinomicina

Dasatinib

Daunorubicina Citrato, Daunorubicina Clorhidrato

Decitabina

Denileukina

Docetaxel

Doxorubicina Clorhidrato

Epirubicina Clorhidrato

Erlotinib

Estramustina Fosfato Sódico

Etopósido

Exemestano

Floxuridina

Fludarabina Fosfato

Fluorouracilo

Flutamida

Fulvestrant

Gefi tinib

Gemcitabina Clorhidrato

Gemtuzumab

Goserelina Acetato

Histrelina Acetato

Hidroxiurea

Ibritumomab

Idarubicina Hidrocloruro

Ifosfamida

Imatinib Mesilato

Interferon Alfa (Antineoplásico)

Irinotecán

Lapatinib Ditosilato

Letrozol

Leuprolide Acetato

Lomustina

Mecloretamina Hidrocloruro

Megestrol Acetato

Melfalán

Mercaptopurina

Metotrexato, Metotrexato Sódico

Mitomicina

Mitotano

Mitoxantrona Clorhidrato

Nelarabina

Nilutamida

Oxaliplatino

Paclitaxel

Panitumumab

Pegaspargasa

Pemetrexed Disodio

Pentostatina

Procarbazina Clorhidrato

Rituximab

Sorafenib Tosilato

Streptozocina

Sunitinib

Tamoxifeno Citrato

Temozolomida

Temsirolimus

Tenipósido

Testolactona

Tioguanina

Tiotepa

Topotecán Clorhidrato

Toremifeno Citrato

Tositumomab

Trastuzumab

Tretinoína

Triptorelina Pamoato

Valrubicina

Vinblastina Sulfato

Vincristina Sulfato

Vinorelbina Tartrato

Vorinostat

Tabla 3. Agentes antineoplásicos


42

CYP2D6*4. CYP2D6*4 (100C>T y 1846G>A) es el genotipo más común en los PMs cau-cásicos. Las personas portadoras de este genotipo carecen de enzima y están ex-puestas a una alta toxicidad con todos los medicamentos que se metabolizan por la ruta del CYP2D6.

Frecuencias poblacionales: Afro-Americanos: 6-8%; Amerindios: 4-17%; Asiáticos Centro-Sur: 8%; Chinos: 1%; Colom-bianos: 19.4%; Asiáticos Este: 3%; Etío-pes: 1%; Europeos: 17%; Europeos Caucásicos: 12-21%; Ghaneses: 7%; Ibéricos: 13%; Inuits: 8%; Japoneses: 1%; Malayos: 3%; Mexicanos: 10%; Po-blación de Oriente Medio: 7%; Indios Americanos: 3%; Norteafricanos: 12%; Población de Oceanía: 0%; Africanos Subsaharianos: 3%; Tanzanos: 1%; Caucásicos Norteamericanos: 18-23%; Población de Zimbabue: 2-3%.

CYP2D6*5. CYP2D6*5 es responsable de un haplotipo no-funcional debido a una dele-ción total del gen. Este genotipo represen-ta un 1-7% de todos los PMs.

Frecuencias poblacionales: Afro-Americanos: 6-7%; Amerindios: 4%; Asiáticos Cen-tro-Sur: 4%; Chinos: 6%; Colombia-nos: 0.8%; Asiáticos Este: 6%; Etíopes: 3%; Europeos: 3%; Europeos Caucási-cos: 2-7%; Gaboneses: 1%; Ghaneses: 1%; Ibéricos: 3%; Japoneses: 5-6%; Malayos: 5%; Mexicanos: 2%; Pobla-ción de Oriente Medio: 4%; Indios Americanos: 1%; Norteafricanos: 3%; Oceanía: 1%; Africanos Subsaharia-nos: 6%; Tanzanos: 6%; Caucásicos Norteamericanos: 2-5%; Población de Zimbabue: 4%.

CYP2D6*6. CYP2D6*6 (1707delT) es un haplotipo no-funcional debido a una mutación que trunca la estructura enzi-mática y la convierte en una proteína in-eficaz. Esta mutación aparece fundamen-talmente en poblaciones caucásicas y en los inuits.

Frecuencias poblacionales: Afro-Americanos: 0%; Amerindios: 1%; Asiáticos Centro-Sur: 0%; Colombianos: 0%; Asiáticos Este: 0%; Europeos: 1%; Europeos Cau-cásicos: 1%; Ghaneses: 0%; Ibéricos: 3%; Inuits: 8%; Población de Oriente Medio: 1%; Indios Americanos: 0%; Norteafricanos: 0%; Población de Oce-anía: 0%; Africanos Subsaharianos: 0%; Tanzanos: 0%; Caucásicos Norte-americanos: 1%.

tipos mayores, cuyas frecuencias varían en las diferentes poblaciones del mundo. Los principales haplotipos del gen CYP2D6 en la población mundial son los siguientes:

CYP2D6*1. Es el haplotipo normal en EMs.

Frecuencias poblacionales: Afro-Ameri-canos: 29-35%; Amerindios: 66%; Asiáticos Centro-Sur: 31%; Chinos: 23%; Colombianos: 39%; Asiáticos Este: 31%; Europeos: 34%; Euro-peos Caucásicos: 33-36%; Gabone-ses: 32%; Ghaneses: 44%; Ibéricos (España+Portugal): 56-72%; Japone-ses: 42-43%; Malayos: 36%; Mexica-nos: 57%; Población de Oriente Me-dio: 35%; Indios Americanos: 60%; Norteafricanos: 12%; Población de Oceanía: 72%; Africanos Subsaharia-nos: 24%; Tanzanos: 28-59%; Caucási-cos Norteamericanos: 36-40%.

CYP2D6*2. CYP2D6*2 (-2850C>T). Fun-ción enzimática reducida con relación a CYP2D6*1, pero con actividad funcional que da lugar a un fenotipo EM, junto con CYP2D6*1.

Frecuencias poblacionales: Afro-Ameri-canos: 18-27%; Amerindios: 19%; Asiáticos Centro-Sur: 29%; Chinos: 2%; Colombianos: 37%; Asiáticos Este: 16%; Europeos: 29%; Euro-peos Caucásicos: 22-33%; Gaboneses: 44%; Ghaneses: 11%; Ibéricos: 2%; Japoneses: 9-12%; Mexicanos: 23%; Población de Oriente Medio: 25%; Indios Americanos: 30%; Norteafri-canos: 28%; Población de Oceanía: 0%; Africanos Subsaharianos: 33%; Tanzanos: 2%; Caucásicos Norteame-ricanos: 26-37%.

CYP2D6*3. CYP2D6*3 (2549 del A) repre-senta una mutación que ocasiona una en-zima deficiente, carente de actividad, dan-do lugar a un fenotipo PM puro.

Frecuencias poblacionales: Afro-Americanos: 0%; Amerindios: 0%; Asiáticos Centro-Sur: 0%; Chinos: 1%; Colombianos: 1.2%; Asiáticos Este: 0%; Etíopes: 0%; Europeos: 0%; Europeos Caucásicos: 1-4%; Ghaneses: 0%; Ibéricos: 2%; Inuits: 0%; Mexicanos: 1%; Pobla-ción de Oriente Medio: 0%; Indios Americanos: 0%; Norteafricanos: 0%; Población de Oceanía: 0%; Africanos Subsaharianos: 0%; Tanzanos: 0%; Caucásicos Norteamericanos: 1-2%; Población de Zimbabue: 0%.

Los 4 genes CYP que forman el marco principal de la Tarjeta Farmacogenética EuroEspes, son los más importantes de la familia CYP (Tabla 1). Las enzimas co-dificadas en los genes CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4/5 se encargan del me-tabolismo de la mayoría de las sustancias químicas que consumimos diariamente o de los tóxicos medioambientales con los que entramos en contacto en la vida diaria.

CYP2D6 (citocromo P450, familia 2, subfamilia D, polipéptido 6)

El gen CYP2D6 se localiza en el brazo largo del cromosoma 22 (22q13.2) (4.38 kb), se compone de 9 exones y codifica a una enzima de 497 aminoácidos (55.73 kDa), conocida como citocromo P450-2D6, debrisoquina 4-hidroxilasa, mono-oxigenasa microsomal o monooxigenasa xenobiótica. Esta enzima se expresa en cerebro, aparato digestivo (especialmen-te en el hígado), órganos del sistema inmune (bazo), y aparato reproductivo (glándulas mamarias, testículos), sien-do muy abundante en los hepatocitos, donde ejerce su acción metabolizadora y desintoxicante. El gen CYP2D6 normal da lugar a una enzima funcionante en per-sonas con fenotipo EM (metabolizadores normales); pero se conocen más de 140 mutaciones o variantes alélicas, que codi-fican enzimas defectuosas, ocasionando diversos fenotipos disfuncionantes (IMs, PMs, UMs) (Tabla 7). Las 10 variantes más importantes del CYP2D6 son: -100C>T, -1023C>T, -1659G>A, -1707delT, -1846G>A, -2549delA, -2613-2615delAGA, -2850C>T, -2988G>A, -3183G>A. Diferentes variantes alélicas se integran en una serie de haplo-

“La Tarjeta Farmacogenética EuroEspes, en su

modalidad estándar, cubre el 60-80% de los

fármacos de uso común en la población

general”

farmacogenética

Junio 2010 43

CYP2D6*9. CYP2D6*9 (2613-2615delAGA) es un haplotipo disfuncional, con reduc-ción de la actividad enzimática, debido a la deleción de un aiminoácido (Lys281) en la estructura proteica de la enzima. Esta variante representa un 1.5% de los alelos CYP2D6, con presencia prevalente en cau-cásicos europeos y norteamericanos, y en los malayos.

Frecuencias poblacionales: Afro-America-nos: 0%; Amerindios: 0%; Asiáticos Centro-Sur: 0%; Asiáticos Este: 0%; Europeos: 3%; Europeos Caucásicos: 0-2%; Ghaneses: 0%; Malayos: 3%; Po-blación de Oriente Medio: 0%; Indios Americanos: 0%; Norteafricanos: 0%; Población de Oceanía: 0%; Africanos Subsaharianos: 0%; Tanzanos: 0%; Caucásicos Norteamericanos: 2-3%; Población de Zimbabue: 0%.

CYP2D6*10. CYP2D6*10 (100C>T) es un haplotipo disfuncional presente en pobla-ciones de ancestro asiático (japoneses y malayos). Los homozigotos se comportan como IMs, con actividad enzimática resi-dual y mayor posibilidad de efectos secun-darios, aunque este riesgo es notablemen-te menor que en los PMs y sustancialmente mayor que en los EMs.

Frecuencias poblacionales: Afro-Americanos: 3-8%; Amerindios: 2-18%; Asiáticos Centro-Sur: 4%; Chinos: 5-7%; Asiáti-cos Este: 4%; Etíopes: 9%; Europeos: 3%; Europeos Caucásicos: 1-2%; Gha-neses: 3%; Ibéricos: 2-5%; Inuits: 2%; Japoneses: 38-41%; Malayos: 50%; Mexicanos: 7%; Población de Oriente Medio: 1%; Indios Americanos: 0%; Norteafricanos: 0%; Población de Oce-anía: 3%; Africanos Subsaharianos: 4%; Tanzanos: 4%; Caucásicos Norte-americanos: 2-8%; Población de Zim-babue: 0%.

CYP2D6*17. CYP2D6*17 (2850C>T y 1023C>T) causa un fenotipo hipofuncio-nante. En ocasiones, cuando el genoti-pado de los CYPs no era frecuente, ni las técnicas estaban tan depuradas como aho-ra, el CYP2D6*17 era confundido con el CYP2D6*2, especialmente en poblaciones africanas, donde su frecuencia es más pre-valente. Este genotipo es responsable de un fenotipo IM.

Frecuencias poblacionales: Afro-Americanos: 15-23%; Asiáticos Centro-Sur: 0%; Co-lombianos: 1.7%; Asiáticos Este: 0%; Etíopes: 1%; Europeos: 0%; Europeos

Caucásicos: 0%; Gaboneses: 24%; Gha-neses: 28%; Malayos: 1%; Mexicanos: 1%; Población de Oriente Medio: 2%; Indios Americanos: 1%; Norteafrica-nos: 8%; Población de Oceanía: 0%; Africanos Subsaharianos: 12%; Tanza-nos: 17%; Caucásicos Norteamericanos: 0%; Población de Zimbabue: 34%.

CYP2D6*29. CYP2D6*29 (2850C>T, 1659G>A y 3183G>A) es un haplotipo hi-pofuncionante, que predomina en el Áfri-ca Subsahariana (7%), donde contribuye al fenotipo IM.

CYP2D6*41. CYP2D6*41 (CYP2D6 2850C>T y CYP2D6 2988G>A) es otro haplotipo hipo-funcionante, responsable de fenotipos IM.

Frecuencias poblacionales: Asiáticos Cen-tro-Sur: 11%; Asiáticos Este: 2%; Eu-ropeos: 7%; Población de Oriente Medio: 17%; Indios Americanos: 0%; Norteafricanos: 8%; Población de Oceanía: 0%; Africanos Subsaharia-nos: 3%.

CYP2D6-UM. CYP2D6 UM es el término genérico para representar a aquellos ge-notipos CYP2D6 con múltiples copias (2-13) del gen que causan un fenotipo UM (metabolizador ultra-rápido). Estas dupli-caciones están presentes en diversos ha-plotipos CYP2D6 (CYP2D6*1, CYP2D6*2, CYP2D6*4, CYP2D6*10, y CYP2D6*41) y generan enzimas funcionalmente defi-cientes, cuyos fenotipos UM presentan un metabolismo acelerado de los fárma-cos, lo cual hace que los medicamentos pierdan eficacia. Las personas portadores de fenotipos UM suelen tener bastantes problemas con los fármacos que se meta-bolizan vía CYP2D6. La toxicidad en los UMs procede del exceso de formación de metabolitos de los fármacos destruidos de forma exagerada por la hiperactividad enzimática resultante de la duplicidad del gen.

Frecuencias poblacionales de haplotipos CYP2D6*1 y CYP2D6*2 combinados (Fe-notipo UM): Afro-Americanos: 1-5%; Amerindios: 3%; Asiáticos Centro-Sur: 1%; Chinos: 1%; Colombianos: 1.2%; Asiáticos Este: 12%; Europeos: 1%; Europeos Caucásicos: 2%; Gaboneses: 3%; Ibéricos: 5%; Población de Orien-te Medio: 2%; Indios Americanos: 5%; Norteafricanos: 7%; Población de Oce-anía: 5%; Africanos Subsaharianos: 28%; Tanzanos: 14%; Caucásicos Nor-teamericanos: 1%.

Fig. 2 5Porcentaje de Fármacos Antidepresivos que actúan como sustratos mayores de genes CYP

Fig. 3 5Porcentaje de Fármacos Neurolépticos que actúan como sustra-tos mayores de genes CYP

Fig. 4 5Porcentaje de Benzodiazepinas que actúan como sustratos mayores de genes CYP

Fig. 5 5Polimorfismos de los genes VKORC1 y CYP2C9 asociados a la farmacogenética del tratamiento con agentes warfarínicos


44

38% de los antidepresivos y un 7% de las benzodiazepinas actúan como sustratos mayores de CYP2C19 (Fig. 2-4). Especial-mente importantes son los polimorfismos (SNP: Single Nucleotide Polymorphism) siguientes:

rs4244285. CYP2C19*2. Actividad enzimá-tica deficiente (PM), con metabolismo pobre para amitriptilina, carisoprodol, clobazam, clomipramina, ciclofosfamida, diazepam, doxepina, escitalopram, etizo-lam, gliclizida, lansoprazol, mefenitoína, mefobarbital, nelfinavir, omeprazol, panto-prazol, fenitoína, proguanil, quazepam, rabeprazol, sertralina, ácido valproico y zonisamida. También afecta la respuesta a clopidogrel y tamoxifeno.

Frecuencias alélicas poblacionales: Africanos: A/A: 0.000-0.034, A/G: 0.217-0.333, G/G: 0.667-0.746; Asiáticos: A/A: 0.000-0.068, A/G: 0.432-0.511, G/G: 0.489-0.545; Europeos: A/A: 0.000-0.059, A/G: 0.130-0.207, G/G: 0.741-0.870.

rs4986893. CYP2C19*3. PM. Los genotipos *2 y *3 representan el 99% de PMs en Asia y el 87% de PMs en blancos caucásicos.

Frecuencias alélicas poblacionales: Africanos: A/G: 0.000-0.949, G/G: 0.051-1.000; Asiáticos: A/A: 0.000-0.068, A/G: 0.067-0.932, G/G: 0.000-0.933; Euro-peos: G/G: 1.000.

rs28399504. CYP2C19*4. PM.

Frecuencias alélicas poblacionales: Asiáticos: A/A: 0.989, A/G: 0.011; Internacional multiétnico: A/A: 0.995-0.996, A/G: 0.004-0.005; Norteamericanos: A/A: 1.000; Poblaciones del Pacífico: A/A: 0.989, A/G: 0.011.

rs56337013. CYP2C19*5. Metabolismo po-bre para clomipramina, mefenitoína y zo-nisamida.

rs58973490. CYP2C19*11. Metabolismo po-bre para cloroproguanil.

rs6413468. CYP2C19*10. Metabolismo po-bre para clomipramina.

C-3402T (rs11188072) and C-806T (rs12248560): CYP2C19*17. UMs.

Distribución genotípica y fenotípica en la población española: CYP2C19*1/*1 (EM): 73.71%; CYP2C19*1/*2 (IM): 25.12%;

puede ser susceptible de reacciones ad-versas a dosis convencionales de fármacos metabolizados vía CYP2D6; y un 10-15% (PMs+UMs) de la población es candidata a padecer efectos adversos serios por su condición de PM y UM.

Fármacos. Las diferentes variantes enzimá-ticas que se codifican en los polimorfismos del gen CYP2D6 son responsables del me-tabolismo de multitud de fármacos (Tabla 8), de alto consumo en la población. Las categorías farmacéuticas más relevantes incluyen psicofármacos, anti-arrítmicos, β-bloqueantes, antidiabéticos, anti-hiper-tensivos, anti-epilépticos, retrovirales, etc. Muchos de estos fármacos actúan como sustratos y/o inhibidores, mientras que unos pocos pueden actuar como induc-tores. De especial importancia es el papel del CYP2D6 en el metabolismo de muchos psicofármacos (antidepresivos, antipsicóti-cos, asiolíticos). Un 85% de los antidepre-sivos (Fig. 2), un 40% de los antipsicóticos y neurolépticos (Fig. 3), y un 20% de las benzodiazepinas (Fig. 4) se metabolizan vía CYP2D6. Gran parte de estos medica-mentos se consumen de forma crónica. La prescripción y administración de estos fármacos de forma inadecuada, especial-mente en IMs, PMs y UMs, puede acarrear efectos adversos muy importantes para la personas.

CYP2C19 (Citocromo P450, familia 2, subfamilia C, polipéptido 19)

El gen CYP2C19 se localiza en el brazo largo del cromosoma 10 (10q24.1-q24.3), ocupando sus 9 exones unas 90.21 kb, en donde se codifica una proteína de 490 aminoácidos (55.93 kDa), conocida como S-mefenitoína 4-hidroxilasa, otra modali-dad de monooxigenasa xenobiótica mi-crosomal. Existen al menos 619 variantes polimórficas del gen CYP2C19, que dan lugar a enzimas funcionantes y formas en-zimáticas mutadas, las cuales configuran los fenotipos EM, IM, PM y UM (Tabla 9). Esta enzima se expresa mayoritariamen-te en los hepatocitos del hígado, donde despliega su acción metabólica sobre un gran número de fármacos, agentes quí-micos diversos y sustancias xenobióticas, que actúan como sustratos, inhibidores e inductores de la enzima (Tabla 10). La ma-yoría de los inhibidores de la bomba de protones, de uso corriente como anti-ul-cerosos, se metabolizan vía CYP2C19. Un

Haplotipos asociados a Fenotipos Normales (EMs, Extensive metabolizers): Actividad en-zimática normal: CYP2D6*1, CYP2D6*2, CYP2D6*27, CYP2D6*33, CYP2D6*35, CYP2D6*39, CYP2D6*48.

Haplotipos asociados a Fenotipos Interme-dios (IMs, Intermediate metabolizers): Acti-vidad enzimática disminuida: CYP2D6*9, CYP2D6*10, CYP2D6*17, CYP2D6*29, CYP2D6*41, CYP2DE*49, CYP2D6*50, CYP2D6*51, CYP2D6*55, CYP2D6*59, CYP2D6*72.

Haplotipos asociados a Fenotipos Lentos o Deficientes (PMs, Poor metabolizers): Sin actividad enzimática o con actividad mí-nima: CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5, CYP2D6*6, CYP2D6*11, CYP2D6*12, CYP2D6*13, CYP2D6*14, CYP2D6*15, CYP2D6*16, CYP2D6*18, CYP2D6*19, CYP2D6*20, CYP2D6*21, CYP2D6*36, CYP2D6*38, CYP2D6*40, CYP2D6*42, CYP2D6*44, CYP2D6*47, CYP2D6*51, CYP2D6*56, CYP2D6*57, CYP2D6*62.

Haplotipos asociados a Fenotipos Ultra-Rá-pidos (UMs, Ultrarapid metabolizers): Activi-dad enzimática aumentada: CYP2D6*1xN, CYP2D6*2xN, CYP2D6*35x2, CYP2D6*53.

Distribución de Fenotipos CYP2D6 en España: EM, 59.51%; IM, 29.78%; PM, 4.46%; UM, 6.25%. En Europa existe un gradiente Sur-Norte de PMs, con una disminución gradual de la presencia de PMs, desde un 10% en latitudes Sur a un 2-3% en latitu-des Norte. A medida que nos alejamos de África, disminuye la frecuencia de PMs en la población europea. Aproximada-mente un 40% de la población española

“Un 5% de nuestra población puede sufrir reacciones

especialmente tóxicas a anti-inflamatorios, que van desde hemorragias

digestivas altas, a crisis hipertensivas, y

trastornos de la función cerebral”

farmacogenética

Junio 2010 45

CYP2C19*2/*2 (PM): 1.17%. Aproximada-mente un 25% de la población española es susceptible de padecer efectos adversos a dosis convencionales de fármacos que se metabolicen vía CYP2C19.

CYP2C9 (citocromo P450, familia 2, subfamilia C, polipéptido 9)

El gen CYP2C9 se localiza en el brazo largo del cromosoma 10 (10q24), en proximidad al CYP2C19, ocupando unas 50.71 kb. Se compone de 9 exones que codifican una proteína de 490 aminoáci-dos (55.63 kDa), que se expresa en los hepatocitos del hígado, donde despliega su actividad enzimática. Esta monooxige-nasa xenobiótica microsomal también es conocida como mefenitoína 4-hidroxila-sa. Existen al menos 556 variantes poli-mórficas del CYP2C9 que determinan la condición fenotípica de EM, IM, y PM en la población mundial (Tabla 11). Esta enzima es responsable del metabolismo de una gran cantidad de fármacos, sus-tancias químicas y agentes xenobióticos (Tabla 12), que actúan como sustratos, in-hibidores o inductores, entre los que des-tacan casi todos los anti-inflamatorios no esteroideos, algunos agentes hipogluce-miantes, inhibidores de angiotensina II, anticoagulantes (warfarina) y otros mu-chos fármacos (Tabla 12). Especialmente relevantes son las variantes polimórficas siguientes:

rs1057910. CYP2C9*3. PM.

Frecuencias alélicas poblacionales: Africanos: A/A: 1.000, A/C: 0.000; Asiáticos: A/A: 0.911-0.933, A/C: 0.067-0.089; Euro-peos: A/A: 0.882-0.883, A/C: 0.117-0.118; Internacional multiétnico: A/A: 0.920, A/C: 0.080; Norteamericanos: A/A: 0.800-0.984, A/C: 0.016-0.200; Poblaciones del Pacífico: A/A: 0.957, A/C: 0.043.

rs1799853. CYP2C9*2. PM.

Frecuencias alélicas poblacionales: Africanos: C/C: 1.000, C/T: 0.000; Asiáticos: C/C: 1.000, C/T: 0.000; Europeos: C/C: 0.792, C/T: 0.208; Internacional multiétnico: C/C: 0.868-0.889, C/T: 0.111-0.132; Norteamericanos: C/C: 0.742-0.870, C/T: 0.130-0.258; Pobla-ciones del Pacífico: C/C: 0.958, C/T: 0.042.

rs72558191. g.14262T>G; c.622T>G; p.Leu208Val. Sensibilidad a Warfarina.

rs72558187. g.8301T>C; c.269T>C; p.Leu90Pro. CYP2C9*13. Metabolismo de-ficiente de gliclizida y lornoxicam.

Distribución genotípica y fenotípica en la población española: CYP2C9*1/*1 (EM): 60.87%; CYP2C9*1/*2 (IM): 23.98%; CYP2C9*1/*3 (IM): 10.18%; CYP2C9*2/*2 (PM): 2.55%; CYP2C9*2/*3 (PM): 2.16%; CYP2C9*3/*3 (PM): 0.26%. Aproximada-mente un 40% de la población española es susceptible de reacciones adversas impor-tantes a dosis convencionales de fármacos que se metabolicen vía CYP2C9. Especial-mente importante es el caso de los consu-midores de anti-inflamatorios no esteroi-deos (AINEs) y anticoagulantes. Un 5% de nuestra población puede sufrir reacciones especialmente tóxicas a anti-inflamatorios, que van desde hemorragias digestivas altas a crisis hipertensivas, y trastornos de la fun-ción cerebral. Es aconsejable que toda per-sona que tenga que recibir un tratamiento crónico con AINEs conozca su condición CYP2C9 para el ajuste adecuado de dosis y/o búsqueda de tratamientos alternativos, si se trata de un PM. De igual modo, toda persona que sea sometida a tratamiento crónico con anticoagulantes (Warfarina) debiera ser conocedora de su capacidad metabolizante, tanto para ajuste de dosis como para control de su INR.

CYP3A4 (citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4)

El gen CYP3A4 se localiza, junto con el CYP3A5, en el brazo largo del cromosoma 7 (7q21.1), donde ocupa unas 27.2 kb. Está compuesto por 13 exones que codifican una proteína de 503 aminoácidos (57.34 kDa), que se expresa en hígado, intestino y próstata de forma prevalente. Existen al menos 442 variantes polimórficas de este locus (Tabla 13), cuyo enzima, conocida como nifedipino-oxidasa o P450-steroido-inducible, es activa sobre un extenso nú-mero de fármacos, sustancias químicas diversas y agentes xenobióticos (Tabla 14). Se dice que la CYP3A4 sola metaboliza más fármacos que la CYP2D6, CYP2C19 y CYP2C9 juntas, por lo que se la considera una enzima de vital importancia en el me-tabolismo de muchos fármacos. Un 38% de antidepresivos, un 23% de neurolép-ticos y un 90% de las benzodiacepinas se

Fig. 6 5Frecuencias de genotipos VKORC1 asociados con sensibilidad/resistencia a Warfarina en europeos, americanos y asiáticos

“En España, sólo un 21% de la población es metabolizadora normal de Warfarina, lo cual indica que un 80% de los pacientes tratados necesitan un riguroso ajuste de su INR para evitar accidentes hemorrágicos o tromboembólicos”


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metabolizan vía CYP3A4 (Fig. 2-4). Los po-limorfi smos con mayor relevancia clínica son los siguientes:

rs28371763. g.162886A>T; c.*948A>T.

Frecuencias alélicas poblacionales: Africanos: A/A: 1.000; A/T: 0.000; Asiáticos: A/A: 1.000; A/T: 0.000; Europeos: A/A: 0.864; A/T: 0.136; Multiétnicos: A/A: 0.971; A/T: 0.029; Norteamericanos: A/A: 0.955-1.000; A/T: 0.000-0.045; Poblaciones del Pacífi co: A/A: 0.958; A/T: 0.042.

rs4986907. g.150267G>A; c.485G>A; p.Arg162Gln.

Frecuencias alélicas poblacionales: Africanos: A/G: 0.000-0.083; G/G: 0.917-1.000; Asiáticos: A/G: 0.000; G/G: 1.000; Euro-peos: A/G: 0.000; G/G: 1.000; Multiétni-cos: A/G: 0.020-0.026; G/G: 0.974-0.980; Norteamericanos: A/G: 0.000-0.067; G/G: 0.933-1.000; Poblaciones del Pací-fi co: A/G: 0.000; G/G: 1.000.

CYP3A4*1A: Genotipo Normal (EM). CYP3A4*1B: -392A>G; CYP3A4-V CYP3A4*2: 15713T>C; S222P

CYP3A4*3: 23171T>C; M445TCYP3A4*4: 13871A>G; I118VCYP3A4*5: 15702C>G; P218RCYP3A4*6: 17661_176622insA; 277 FrameshiftCYP3A4*7: 6004G>A; G56DCYP3A4*8: 13908G>A; R130Q. PMCYP3A4*9: 14292G>A; V170ICYP3A4*10: 14304G>C; D174HCYP3A4*11: 21867C>T; T363M. PMCYP3A4*12: 21896C>T; L373F. PMCYP3A4*13: 22026C>T; P416L. PMCYP3A4*14: 44 T>C; L15PCYP3A4*15A: 14269G>A; R162QCYP3A4*15B: -845_-844insATGGAGTGA; -392A>G; 14269G>A; R162QCYP3A4*16A: 15603C>G ; T185S. PMCYP3A4*16B: 15603C>G; 20230G>A; T185S. PMCYP3A4*17: 15615T>C ; F189S. PMCYP3A4*18A: 20070T>C; L293P. UMCYP3A4*18B: 20070T>C; 20230G>A; L293PCYP3A4*19: 23237C>T; 20230G>A; P467SCYP3A4*20: 25889_25890insA; 488 Frameshift

Distribución genotípica y fenotípica en la población española: CYP3A4*1/*1 (UM): 1.36%; CYP3A4*1/*3 (IM): 15.89%; CYP3A4*3/*3 (EM): 82.75%. Aproxima-

damente un 15-18% de la población espa-ñola es susceptible de padecer reacciones adversas importantes a dosis convencio-nales de fármacos que se metabolicen vía CYP3A4/5.

VKORC1(vitamina K complejo epóxido reductasa, subunidad 1)

El gen VKORC1 se localiza en el brazo cor-to del cromosoma 16 (16p11.2), donde ocupa un espacio de 5 kb. Se compone de 3 exones, que codifi can una proteína de 163 aminoácidos (18.23 kDa) que se expresa en corazón, páncreas, glándulas salivales y hueso. Mutaciones en este gen dan lugar al défi cit combinado de vitami-na K, a casos de resistencia o hipersensibi-lidad a cumarínicos y warfarínicos, y cua-dros de coagulopatías. Existen al menos 52 variantes polimórfi cas del gen VKORC1. Los polimorfi smos con mayor relevancia clínica son:

rs9923231. g.22420768C>T. G3673A, o -1639 G>A. Polimorfi smo presente en el promotor del gen; responsable de la hi-persensibilidad a warfarina.

Frecuencias alélicas poblacionales: Europeos: C/C: 0.318, C/T: 0.500, T/T: 0.182; Norteamericanos: C/C: 0.750, C/T: 0.250, T/T: 0.000.

rs9934438. c.174-136G>C; c.173+1000G>C; g.22417957G>A. C6484T, o 1173C>T. SNP en el primer intrón del VKORC1 asociado a fenotipo de baja dosis de warfarina.

Frecuencias alélicas poblacionales: Asiáticos: A/A: 0.917, A/G: 0.083, G/G: 0.000; Europeos: A/A: 0.208-0.227, A/G: 0.500, G/G: 0.273-0.292; Norteameri-canos: A/A: 0.000, A/G: 0.261-0.286, G/G: 0.714-0.739.

rs7294. c.*134G>A; c.*237G>A; g.22415400C>T. G9041A, o 3730 G>A. Asociado a requerimientos de altas dosis de warfarina.

Frecuencias alélicas poblacionales: Africanos: A/A: 0.267, A/G: 0.483, G/G: 0.250; Asiáticos: A/A: 0.000, A/G: 0.100-0.205, G/G: 0.795-0.900; Europeos: A/A: 0.083-0.087, A/G: 0.478-0.583, G/G: 0.333-0.435; Norteamericanos: A/A: 0.167-0.182, A/G: 0.500-0.542, G/G: 0.292-0.318.

Tabla 6. Tarjeta Farmacogenética para pacientes a tratamiento crónico con Tamoxifeno.

Gen Nombre Locus OMIM

ABCB1 ATP-binding cassette, sub-family B (MDR/TAP), member 1 7q21.12. 171050

ABCC2 ATP-binding cassette, sub-family C (CFTR/MP), member 2 10q24 601107

BCAR1 breast cancer antiestrogen resistance 1 16q22-q23 602941

BRCA1 breast cancer 1, early onset 17q21 113705

CDK1 cyclin-dependent kinase 1 10q21.1 116940

CYP2A6 cytochrome P450, family 2, subfamily A, polypeptide 6 19q13.2 122720

CYP2B6 cytochrome P450, family 2, subfamily B, polypeptide 6 19q13.2 123930

CYP2C8 cytochrome P450, family 2, subfamily C, polypeptide 8 10q23.33 601129

CYP2C9 cytochrome P450, family 2, subfamily C, polypeptide 9 10q24 601130

CYP2C19 cytochrome P450, family 2, subfamily C, polypeptide 19 10q24.1-q24.3 124020

CYP2D6 cytochrome P450, family 2, subfamily D, polypeptide 6 22q13.2 124030

CYP2E1 cytochrome P450, family 2, subfamily E, polypeptide 1 10q24.3-qter 124040

CYP3A4 cytochrome P450, family 3 subfamily A, polypeptide 4 7q21.1 124010

ERBB2 v-erb-b2 erythroblastic leukemia viral oncogene homolog 2, neuro/glioblastoma derived oncogene homolog (avian)

17q21.1 164870

ESR1 estrogen receptor 1) 6q25.1 133430

ESR2 estrogen receptor 2 (ER beta) 14q23.2 601663

FMO1 fl avin containing monooxygenase 1 1q23-q25 136130

HOXB13 homeobox B13 17q21.2 604607

IL17RB interleukin 17 receptor B 3p21.1 605458

KRAS v-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog 12p12.1 190070

MTTP microsomal triglyceride transfer protein 4q24 157147

RRAS2 related RAS viral (r-ras) oncogene homolog 2 11p15.2 600098

SULT1A1 sulfotransferase family, cytosolic, 1A, phenol-preferring, member 1 16p12.1 171150

TP53 tumor protein p53 17p13.1 191170

UGT1A4 UDP glucuronosyltransferase 1 family, polypeptide A4 2q37 606429

farmacogenética

Junio 2010 47

rs7200749. c.358C>T; c.248C>T; p.Pro83Leu; g.22415668G>A.

Frecuencias alélicas poblacionales: Africanos: A/A: 0.017-0.033, A/G: 0.333-0.339, G/G: 0.633-0.644; Asiáticos: A/A: 0.000, A/G: 0.000, G/G: 1.000; Europeos: A/A: 0.000, A/G: 0.000, G/G: 1.000; Norteamericanos: A/A: 0.000-0.045, A/G: 0.050-0.318, G/G: 0.636-0.950.

rs2359612. c.283+837G>T; c.174-1133G>T; g.22416875A>G.

Frecuencias alélicas poblacionales: Africanos: A/A: 0.000, A/G: 0.250-0.280, G/G: 0.720-0.750; Asiáticos: A/A: 0.778-0.909, A/G: 0.091-0.222, G/G: 0.000; Europeos: A/A: 0.226-0.227, A/G: 0.283-0.455, G/G: 0.318-0.491; Norte-americanos: A/A: 0.065-0.263, A/G: 0.258-0.456, G/G: 0.281-0.677.

rs8050894. c.283+124G>C; c.173+1369G>C; g.22417588C>G.

Frecuencias alélicas poblacionales: Africa-nos: C/C: 0.545-0.550, C/G: 0.400-0.450, G/G: 0.000-0.055; Asiáticos: C/C: 0.000-0.200, C/G: 0.111-0.800, G/G: 0.000-0.889; Europeos: C/C: 0.304-0.450, C/G: 0.478-0.550, G/G: 0.000-0.217; Norteamericanos: C/C: 0.288-0.625, C/G: 0.375-0.458, G/G: 0.000-0.254.

rs17708472. c.173+525G>C; g.22418432G>A.

Frecuencias alélicas poblacionales: Africanos: A/A: 0.000, A/G: 0.050, G/G: 0.950; Asiáticos: A/A: 0.000, A/G: 0.000-0.042, G/G: 0.958-1.000; Europeos: A/A: 0.042-0.051, A/G: 0.333-0.390, G/G: 0.559-0.625; Norteamericanos: A/A: 0.000, A/G: 0.097-0.217, G/G: 0.783-0.903.

rs28940302. c.85G>T; p.Val29Leu; p.Val29Leu; g.22419045C>A. Resistencia a Warfarina.

rs28940303. c.134T>C; p.Val45Ala; g.22418996A>G. Resistencia a Warfarina.

rs28940304. g.338A>G; c.172A>G; p.Arg58Gly; g.22418958T>C. Resistencia a Warfarina.

Leu128Arg: Resistencia a Warfarina.

El gen VKORC1 se ha incorporado en la Tarjeta Farmacogenética EuroEspes por el creciente uso de agentes anticoagu-lantes orales a nivel internacional, tanto Acenocumarol (Sintrom), predominante en nuestro medio, como Warfarina (Al-documar), en otros países. Los dos genes de mayor relevancia en el metabolismo de warfarina son el CYP2C9 y el VKORC1 (Fig. 5). La sensibilidad a anticoagulantes ora-

les también depende de otros genes (p.e. GGCX: gamma-glutamil carboxilasa). Las variantes VKORC1 explican un 25-30% de la variación en requerimiento de dosis de warfarina. Las variantes CYP2C9 explica-rían un 10-15%. Un 5% de la variabilidad interindividual en la respuesta a warfari-na y en cambios en el INR depende del gen GGCX, especialmente del genotipo 8016G>A (R325Q).

Existe una gran variabilidad en las dife-rentes poblaciones del mundo en cuanto a la sensibilidad individual al tratamien-to con warfarina (Fig. 6). Un 80% de los asiáticos tienen una alta sensibilidad a warfarina y sólo un 3% tiene sensibilidad normal. Un 31% de los europeos presen-tan una sensibilidad normal a warfarina (Fig. 6). En España, cuando analizamos la sensibilidad a warfarina, integran-do polimorfi smos del cluster bigénico CYP2C9+VKORC1, comprobamos que sólo un 21% de la población es metabo-lizadora normal de Warfarina, lo cual indica que un 80% de los pacientes tra-tados necesitan un riguroso ajuste de su INR para evitar accidentes hemorrágicos o tromboembólicos. Una forma de dis-minuir el riesgo de hemorragias o trom-bos en las personas sensibles/resistentes sería determinando el perfi l bigénico (CYP2C9+VKORC1) de todos los pacientes antes de someterles a tratamiento con an-ticoagulantes orales.

“Una forma de disminuir el riesgo de hemorragias o trombos en las personas sensibles/resistentes sería determinando el perfi l bigénico (CYP2C9+VKORC1)de todos los pacientes antes de someterles a tratamiento con anticoagulantesorales”

Fig. 7 5Distribución de frecuencias digénicas (VKORC1+CYP2C9) asociadas a la sensibilidad/resistencia a Warfarina en la población española


48

Conclusiones

La Farmacogenética abre un nuevo horizonte en el uso adecua-

do de fármacos. La accesibilidad al conocimiento de nuestro

genoma es un salto cualitativo y cuantitativo sin precedentes

en la capacidad de las personas para predecir riesgos, incorpo-

rarse a programas preventivos efi caces que retrasen o eviten la

aparición de enfermedades, y afrontar con seguridad y efi cacia

la toma necesaria de medicamentos cuando son víctimas de

una enfermedad o de un percance físico o mental que deteriora

la salud. Hasta ahora era imposible disponer de instrumentos

fi ables para optimizar el consumo de fármacos, salvo la experi-

mentación por ensayo y error. Gracias a las nuevas tecnologías

y al progreso en el conocimiento del genoma humano hemos

podido avanzar en el entendimiento de cómo nuestro genoma

infl uye en el éxito o fracaso de un tratamiento. Hoy conocemos

unos 500 genes (de los más de 1000 que aún quedan por carac-

terizar) que son determinantes en el grado de efi cacia o toxici-

dad de los más de 1200 fármacos aprobados en la farmacopea

internacional. Estamos al comienzo de una época en la que la

administración de fármacos y el tratamiento farmacológico de

múltiples enfermedades tienen que personalizarse, puesto que

todos sabemos que un mismo medicamento no funciona igual

en cualquier persona. Para poder avanzar en la personalización

del uso de fármacos hacen falta instrumentos que ayuden al

médico que prescribe, al farmacéutico que vende y al usuario

que consume a elegir de forma precisa el producto adecuado

en la dosis idónea para conseguir el efecto benefi cioso deseado

y evitar efectos adversos que pongan en peligro la salud de

quien tiene que ser tratado farmacológicamente. Esta tarea no

va a ser fácil porque, como toda idea innovadora, encontrará no

pocos obstáculos hasta que su implementación sea universal y

plenamente efectiva.

La Tarjeta Farmacogenética EuroEspes es un instrumento pione-

ro para conseguir este fi n. Aunque la disponibilidad de una Tarje-

ta Farmacogenética EuroEspes es recomendable para cualquier

persona, pues todos somos susceptibles de requerir tratamiento

farmacológico en algún momento de nuestra vida, este instru-

mento es especialmente útil en aquellas personas que requieren

de tratamiento continuado por padecer enfermedades crónicas.

La Tarjeta es útil para el médico que tiene que prescribir y para

el ciudadano que tiene que consumir el producto farmacéutico.

Al médico se le facilita enormemente su labor cuando dispone

de una información fi dedigna sobre el genoma de su paciente a

la hora de tener que elegir el medicamento idóneo en la dosis

óptima para conseguir el efecto benefi cioso deseado y evitar

efectos secundarios. Para las personas es fundamental conocer

los medicamentos que pueden consumir y los que deben evitar,

tanto por lo que se refi ere a medicamentos de libre prescripción,

que no requieren receta médica, como aquellos medicamentos

que ha venido consumiendo de forma habitual sin conocer el

benefi cio o prejuicio que el consumo crónico de fármacos les

puede ocasionar. Aproximadamente un 15-20% de los personas

deben tener especial cuidado con la anestesia cuando tienen

que someterse a una intervención quirúrgica. Los anestesistas

son buenos conocedores de esta situación que, en ocasiones,

les crea problemas periquirúrgicos y post-quirúrgicos. Muy re-

levante es también el uso de medicamentos para el dolor, tanto

después de la cirugía, como el consumo crónico y anárquico de

analgésicos y anti-infl amatorios para paliar cualquier situación

que cause dolor físico o somático. Igualmente importante es la

Tarjeta para los farmacéuticos, que cada vez tienen que enfren-

tarse con mayor frecuencia a la situación de prescribir fármacos

a los clientes que demandan su ayuda. El papel educativo del

farmacéutico es cada vez más importante, en la medida en que

muchos medicamentos han sido excluidos de las listas fi nan-

ciadas por la seguridad social y ante el creciente acceso de los

ciudadanos a puntos de venta para adquirir medicamentos para

usos diversos, desde abortivos o potenciadores de la capacidad

viril, hasta anti-infl amatorios, antitusivos y antibióticos.

En la cúpula de la pirámide informativa de la farmacogenética

está la industria farmacéutica. Entre las nuevas recomendacio-

nes de la FDA y otras agencias reguladoras del desarrollo y uso

de medicamentos está el que todo nuevo fármaco que desarrolle

la industria debe llevar información farmacogenética. En un fu-

turo no muy lejano, este requerimiento será incorporado por ley

a los prospectos de los medicamentos para que médicos y usua-

rios conozcan las rutas metabólicas de los fármacos y el tipo de

persona que, en base a su perfi l genómico, se puede benefi ciar o

no del consumo de un producto farmacéutico concreto.

Estamos ante un importante reto en la optimización de nuestros

recursos terapéuticos. La Tarjeta Farmacogenética EuroEspes es

el primer instrumento de ayuda farmacogenética que se pone

a disposición de los ciudadanos y de los médicos en nues-

tro país. Sus ventajas son obvias, tanto para el usuario como

para el médico y el farmacéutico; pero también hay que tener

en mente el benefi cio que su uso podría reportar al ahorro en

gasto farmacéutico en una situación de crisis económica como

la que nos afecta en estos momentos. Mediante la utilización

de este recurso farmacogenético, orientado fundamentalmen-

te a la optimización del tratamiento farmacológico (seguridad

y efi cacia, mejorar el resultado de la intervención terapéutica y

reducir efectos adversos), estaríamos en condiciones de reducir

el gasto farmacéutico en un 10-15% en el tratamiento de enfer-

medades comunes y entre un 18% y un 32% en el tratamiento

de enfermedades complejas que requieren tratamientos de alto

coste y conllevan riesgos de alta toxicidad.


Cacabelos R (Ed). World Guide for Drug Use and Pharmacogenomics. EuroEspes Publishing, Coruña (2010).

Ramón Cacabelos [email protected]

“Estamos al comienzo de una época en la

que la administración de fármacos y el tratamiento

farmacológico de múltiples enfermedades

tienen que personalizarse, puesto

que todos sabemos que un mismo medicamento

no funciona igual en cualquier persona”

Pídanos cita: +34 902 154 476 +34 981 780 505

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Más información:

www.euroespes.com [email protected]

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7.1. Terapia cardiaca (37)

7.2. Agentes Modificadores de Lípidos (15)

7.3. Antihipertensivos (65)

7.4. Vasodilatadores (22)

7.5. Agentes Esclerosantes (2)

7.6. Agentes α-Bloqueantes (5)

7.7. Agentes β-Bloqueantes (13)

7.8. Antagonistas del Calcio (9)

7.9. Inhibidores del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (20)

7.1. Terapia cardiaca (37) 7.1.1. Antiarrítmicos (30)

7.1.2. Cardiotónicos (6)

7.1.3. Otros Fármacos Cardiovasculares (1)

7.1.1. Antiarrítmicos (30)

7.1.1.1. Antiarrítmicos Clase Ia (3)

7.1.1.2. Antiarrítmicos Clase Ib (3)

7.1.1.3. Antiarrítmicos Clase Ic (3)

7.1.1.4. Antiarrítmicos Clase II (12)

7.1.1.5. Antiarrítmicos Clase III (4)

7.1.1.6. Antiarrítmicos Clase IV (3)

7.1.1.7. Otros Antiarrítmicos (2)

7.1.1.1. Antiarrítmicos Clase Ia (3)

Disopiramida

Procainamida

Quinidina Gluconato, Quinidina Sulfato

7.1.1.2. Antiarrítmicos Clase Ib (3)

Fenitoína, Fenitoína Sódica

Lidocaína

Mexiletina

7.1.1.3. Antiarrítmicos Clase Ic (3)

Encainida

Flecainida

Propafenona

7.1.1.4. Antiarrítmicos Clase II (12)

Acebutolol

Atenolol

Betaxolol

Bisoprolol

Carvedilol

Esmolol

Labetalol

Metoprololol Succinato, Metoprolol Tartrato

Pindolol

Propranolol

Sotalol

Timolol

7.1.1.5. Antiarrítmicos Clase III (4)

Amiodarona

Dofetilida

Ibutilida Fumarato

Sotalol

7.1.1.6. Antiarrítmicos Clase IV (3)

Adenosina

Diltiazem

Verapamilo

7.1.1.7. Antiarrítmicos, Miscelánea (2)

Digoxina

Glucósidos Cardíacos

7.1.4. Cardiotónicos (6)

Digoxina

Dobutamina Clorhidrato

Dopamina Clorhidrato

Glucósidos Cardíacos

Inamrinone Lactato

Milrinone Lactato

7.1.5. Otros Fármacos Cardiovasculares (1)

Ranolazina

7.2. Agentes Modificadores de Lípidos (15)

7.2.1. Quelantes de Ácidos Biliares (3)

7.2.2. Inhibidores de la Absorción del Colesterol (1)

7.2.3. Fibratos (2)

7.2.4. Inhibidores de HMG-CoA Reductasa (7)

7.2.5. Otros Agentes Modificadores de Lípidos (2)

7.2.1. Quelantes de Ácidos Biliares (3)

Colesevelam

Colestipol

Colestiramina Resina

7.2.2. Inhibidores de la Absorción del Colesterol (1)

Ezetimiba

7.2.3. Fibratos (2)

Fenofibrato

Gemfibrozilo

7.2.4. Inhibidores de HMG-CoA Reductasa (7)

Atorvastatina

Fluvastatina

Lovastatin

Pravastatina

Rosuvastatina

Simvastatina

Otros inhibidores de HMG-CoA Reductasa

7.2.5. Otros agentes Modificadores de Lípidos (2)

Ácido Omega-3

Niacina

7.3. Antihipertensivos (65)

7.3.1. Agentes Bloqueantes α-Adrenérgicos (2)

7.3.2. Agentes Bloqueantes β-Adrenérgicos (4)

7.3.3. Antagonistas del Calcio (2)

7.3.4. α-Agonistas Centrales (3)

7.3.5. Vasodilatores Directos (4)

7.3.6. Diuréticos (20)

7.3.7. Inhibidores Adrenérgicos Periféricos (1)

7.3.8. Inhibidores del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (6)

7.3.9. Otros Antihipertensivos (23)

7.3.1. Agentes Bloqueantes α-Adrenérgicos (2)

Labetalol

Prazosin

7.3.2. Agentes Bloqueantes β-Adrenérgicos (4)

Atenolol

Esmolol

Labetalol


7.3.3. Antagonistas del Calcio (2)

Diltiazem

Verapamilo

7.3.4. α-Agonistas Centrales (3)

Clonidina

Guanabenz Acetato

Metildopa

7.3.5. Vasodilatores Directos (4)

Diazóxido

Hidralazina

Minoxidil

Nitroprusiato Sódico

7.3.6. Diuréticos (20)

7.3.6.1. Inhibidores de Anhidrasa Carbónica (1)

7.3.6.2. Diuréticos que actúan sobre el Asa de Henle (4)

7.3.6.3. Diuréticos Osmóticos (2)

7.3.6.4. Diuréticos Ahorradores de Potasio (4)

7.3.6.5. Diuréticos Tiazídicos (5)

7.3.6.6. Diuréticos Tiazídicos-Like (3)

7.3.6.7. Otros Diuréticos (1)

7.3.6.1. Inhibidores de Anhidrasa Carbónica (1)

Acetazolamida, Acetazolamida Sódica (EENT)

7.3.6.2. Diuréticos que actúan sobre el Asa de Henle (4)

Bumetanida

Ácido Etacrínico

Furosemida

Torsemida

7.3.6.3. Diuréticos Osmóticos (2)

Manitol (Diurético)

Urea

7.3.6.4. Diuréticos Ahorradores de Potasio (4)

Amilorida

Eplerenone

Spironolactona

Triamtireno

7.3.6.5. Diuréticos Tiazídicos (5)

Bendroflumetiazida

Clorotiazida

Hidroclorotiazida

Meticlotiazida

Politiazida

7.3.6.6. Diuréticos Tiazídicos-Like (3)

Clortalidona

Indapamida

Metolazona

7.3.6.7. Otros Diuréticos (1)

Teofilinas

7.3.7. Inhibidores Adrenérgicos Periféricos (1)

Rauwolfia (Alcaloides)

7.3.8. Inhibidores del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (6)

7.3.8.1. Inhibidores ECA (2)

7.3.8.2. Antagonistas del Receptor Angiotensina II (2)

7.3.8.3. Mineralcorticoides, Antagonistas del Receptor Aldosterona (2)

7.3.8.1. Inhibidores ECA (2)

Enalaprilato/Enalapril Maleato

Perindopril Erbumina

7.3.8.2. Antagonistas del Receptor Angiotensina II (2)

Olmesartán

Telmisartán

7.3.8.3. Mineralcorticoides, Antagonistas del Receptor Aldosterona (2)

Eplerenone

Espironolactona

7.3.9. Otros Antihipertensivos (23)

Acebutolol

Betaxolol

Captopril

Carvedilol

Doxazosina

Felodipino

Fenoxibenzamina

Fentolamina

Fosinopril

Isradipino

Lisinopril

Moexipril

Nicardipino

Nimodipina

Nisoldipina

Pindolol

Propranolol

Ramipril

Sotalol

Terazosina

Timolol

Trandolapril

Valsartán

7.4. Vasodilatadores (22)

7.4.1. Nitratos y Nitritos (5)

7.4.2. Inhibidores de Fosfodiesterasa (3)

7.4.3. Otros Vasodilatadores (14)

7.4.1. Nitratos y Nitritos (5)

Amilo Nitrito

Isosorbida Dinitrato/Mononitrato

Nitratos y Nitritos Generales

Nitroglicerina

Óxido Nítrico

7.4.2. Inhibidores de Fosfodiesterasa (3)

Sildenafilo

Tadalafilo

Vardenafilo

7.4.3. Otros Vasodilatadores (14)

Alprostadil

Ambrisentán

Bosentán

Diltiazem

Dipiridamol

Epoprostenol

Iloprost

Isoxsuprina

Nesiritida

Nicardipino

Nimodipino

Papaverina

Treprostinil

Verapamilo

7.5. Agentes Esclerosantes (2)

Morruato Sódico

Talco

7.6. Agentes α-Bloqueantes (5)

Carvedilol

Doxazosina

Labetalol

Prazosina

Terazosina

7.7. Agentes β-Bloqueantes (13)

Acebutolol

Atenolol

Betaxolol

Bisoprolol

Carvedilol

Esmolol

Labetalol


Nadolol

Pindolol

Propranolol

Sotalol

Timolol

7.8. Antagonistas del Calcio (9)

7.8.1. Dihidropiridinas (7)

7.8.2. Otros Antagonistas del Calcio (2)

7.8.1. Dihidropiridinas (7)

Amlodipino Besilato

Felodipino

Isradipino

Nicardipino

Nifedipino

Nimodipino

Nisoldipino

7.8.2. Otros Antagonistas del Calcio (2)

Diltiazem

Verapamilo

7.9. Inhibidores del Sistema Renina-Angiotensina-Aldostero-na (20)

7.9.1. Inhibidores ECA (10)

7.9.2. Antagonistas de Angiotensina II (7)

7.9.3. Mineralcorticoides (Antagonistas del Receptor Aldosterona) (2)

7.9.4. Inhibidores de la Renina (1)

7.9.1. Inhibidores ECA (10)

Benazepril

Captopril

Enalapril Maleato

Fosinopril Sódico

Lisinopril

Moexipril

Perindopril

Quinapril

Ramipril

Trandolapril

7.9.2. Antagonistas de Angiotensina II (7)

Candesartán

Eprosartán

Irbesartán

Losartán

Olmesartán

Telmisartán

Valsartán

7.9.3. Mineralcorticoides (Antagonistas de los Receptores Aldosterona) (2)

Eplerenona

Espironolactona

7.9.4. Inhibidores de la Renina (1)

Aliskiren

Tabla 4. Fármacos cardiovasculares (188)


Junio 2010 51

8.1. Anestésicos Generales (4)

8.2. Analgésicos y Antipiréticos (46)

8.3. Antagonistas Opiáceos (3)

8.4. Anticonvulsivos (29)

8.5. Agentes Psicoterapéuticos (46)

8.6. Agentes Anorexigénicos y Estimulantes Respiratorios y Cerebrales (17)

8.7. Ansiolíticos, Sedantes, e Hipnóticos (34)

8.8. Antimaníacos (3)

8.9. Antimigrañosos (14)

8.10. Antiparkinsonianos (15)

8.11. Agentes Anti-demencia (16)

8.12. Otros Fármacos del Sistema Nervioso Central (6)

8.1. Anestésicos Generales (4)

8.1.1. Barbitúricos (2)

8.1.2. Otros anestésicos generales (2)


Metohexital Sódico

Tiopental

8.1.2. Otros anestésicos generales (2)

Etomidato

Propofol

8.2. Analgésicos y Antipiréticos (46)

8.2.1. Antiinflamatorios no Esteroideos (22)

8.2.2. Agonistas Opiáceos (15)

8.2.3. Agonistas Opiáceos Parciales (4)

8.2.4. Otros Analgésicos y Antipiréticos (5)

8.2.1. Antiinflamatorios no Esteroideos (22)

8.2.1.1. Inhibidores de Ciclooxigenasa (COX-2) (1)

8.2.1.2. Salicilatos (3)

8.2.1.3. Otros Antiinflamatorios no Esteroideos (18)

8.2.1.1. Inhibidores de Ciclooxigenasa (COX-2) (1)

Celecoxib

8.2.1.2. Salicilatos (3)

Aspirina

Salsalato

Otros Salicilatos

8.2.1.3. Otros Antiinflamatorios no Esteroideos (18)

Ácido Mefenámico

Diclofenaco Sódico, Diclofenaco Potásico

Diflunisal

Etodolaco

Fenoprofeno Cálcico

Flurbiprofeno Sódico

Ibuprofeno

Indometacina

Ketoprofeno

Ketorolac

Meclofenamato

Meloxicam

Nabumetona

Naproxeno, Naproxeno Sódico

Oxaprozina

Piroxicam

Sulindac

Tolmetina Sódica

8.2.2. Agonistas Opiáceos (15)

Codeína, Codeína Fosfato, Codeína Sulfato (Analgésico)

Fentanilo

Hidrocodona Bitartrato (Analgésico)

Hidromorfona

Levorfanol Tartrato

Meperidina

Metadona

Morfina Sulfato

Opio

Oxicodona, Oxicodona Hidrocloruro, Oxicodona Terefta-lato

Oximorfona Clorhidrato

Propoxifeno Hidrocloruro, Propoxifeno Napsilato

Sufentanilo Citrato

Tramadol

Otros Agonistas Opiáceos

8.2.3. Agonistas Opiáceos Parciales (4)

Buprenorfina

Butorfanol Tartrato

Nalbufina

Pentazocina Hidrocloruro, Pentazocina Lactato

8.2.4. Otros Analgésicos y Antipiréticos (5)

Acetaminofén (Paracetamol)

Gabapentina

Salicilamida

Tiosalicilato Sódico

Ziconotida

8.3. Antagonistas Opiáceos (3)

Nalmefena

Naloxona

Naltrexona

8.4. Anticonvulsivos (29)


8.4.2. Benzodiazepinas (5)

8.4.3. Hidantoína (3)

8.4.4. Succinimidas (2)

8.4.5. Otros Anticonvulsivos (14)


Fenobarbital, Fenobarbital Sódico (Anticonvulsivo)

Mefobarbital (Anticonvulsivo)

Metohexital Sódico

Primidona


Clonazepam

Clorazepato Dipotásico

Diazepam

Lorazepam

Otras Benzodiazepinas

8.4.3. Hidantoína (3)

Etotoína

Fosfenitoína Sódica

Fenitoína, Fenitoína Sódica

8.4.4. Succinimidas (2)

Etosuximida

Metsuximida

8.4.5. Otros Anticonvulsivos (14)

Acetazolamida, Acetazolamida Sódica (EENT)

Carbamazepina

Felbamato

Gabapentina

Inhibidores de Anhidrasa Carbónica (EENT)

Lamotrigina

Levetiracetam

Oxcarbazepina

Pregabalina

Sulfato de Magnesio

Tiagabina

Topiramato

Valproato Sódico, Ácido Valproico, Divalproex Sódico

Zonisamida

8.5. Agentes Psicoterapéuticos (46)

8.5.1. Antidepresivos (27)

8.5.2. Antipsicóticos (19)

8.5.1. Antidepresivos (27)

8.5.1.1. Inhibidores MAO (4)

8.5.1.2. Inhibidores Selectivos de la recaptación de Serotonina y Noradrenalina (2)

8.5.1.3. Inhibidores Selectivos de la recaptación de Serotonina (6)

8.5.1.4. Moduladores Serotonina (2)

8.5.1.5. Tricíclicos y otros inhibidores de la recapta-ción de Noradrenalina (11)

8.5.1.6. Otros Antidepresivos (2)

8.5.1.1. Inhibidores MAO (4)

Fenelzina Sulfato

Rasagilina

Selegilina

Tranilcipromina Sulfato

8.5.1.2. Inhibidores Selectivos de la recapta-ción de Serotonina y Noradrenalina (2)

Duloxetina

Venlafaxina

8.5.1.3. Inhibidores Selectivos de la recapta-ción de Serotonina (6)

Citalopram

Escitalopram Oxalato

Fluoxetina

Fluvoxamina

Paroxetina

Sertralina

8.5.1.4. Moduladores Serotonina (2)

Nefazodona

Trazodona

8.5.1.5. Tricíclicos y otros inhibidores de la recaptación de Noradrenalina (11)

Amitriptilina

Amoxapina

Antidepresivos Tricíclicos

Clomipramina

Desipramina

Doxepina

Imipramina Clorhidrato, Imipramina Pamoato

Maprotilina

Nortriptilina

Protriptilina

Trimipramina Maleato

8.5.1.6. Otros Antidepresivos (2)

Bupropion

Mirtazapina

8.5.2. Antipsicóticos (19)

8.5.2.1. Antipsicóticos Atípicos (7)

8.5.2.2. Butirofenonas (1)

8.5.2.3. Fenotiazinas (7)

8.5.2.4. Tioxantenos (1)

8.5.2.5. Otros Antipsicóticos (3)

8.5.2.1. Antipsicóticos Atípicos (7)

Aripiprazol

Clozapina

Olanzapina

Paliperidona

Quetiapina Fumarato

Risperidona

Ziprasidona

8.5.2.2. Butirofenonas (1)

Haloperidol, Haloperidol Decanoato, Halope-ridol Lactato

8.5.2.3. Fenotiazinas (7)

Clorpromazina, Clorpromazina Clorhidrato

Flufenazina Decanoato, Flufenazina Clorhi-drato

Perfenazina

Proclorperazina, Proclorperazina Edisilato, Proclorperazina Maleato

Tioridazina, Tioridazina Clorhidrato

Trifluoperazina

Otras Fenotiazinas

8.5.2.4. Tioxantenos (1)

Tiotixeno

8.5.2.5. Otros Antipsicóticos (3)

Loxapina Succinato

Molindona

Pimozida

8.6. Agentes Anorexigénicos y Estimulantes Respiratorios y Cerebrales (17)

8.6.1. Anfetaminas (7)

8.6.2. Otros Anorexigénicos y Otros Estimulantes respirato-rios y Cerebrales (10)

8.6.1. Anfetaminas (7)

Anfetamina Aspartato, Anfetamina Sulfato

Benzfetamina

Dexmetilfenidato

Dextroanfetamina

Lisdexanfetamina

Metanfetamina

Otras Anfetaminas

8.6.2. Otros Anorexigénicos y Otros Estimulantes Respiratorios y Cerebrales (10)

Amoníaco

Cafeína; Cafeína e inyección Benzoato Sódico

Dietilpropion Clorhidrato

Doxapram

Fendimetrazina

Fentermina

Metilfenidato

Modafinil

Sibutramina

Teofilinas

8.7. Ansiolíticos, Sedantes e Hipnóticos (34)



8.7.3. Otros Ansiolíticos, Sedantes e Hipnóticos (13)


Amobarbital, Amobarbital Sódico

Butabarbital

Fenobarbital, Fenobarbital Sódico (Sedante)

Mefobarbital (Sedante)

Pentobarbital, Pentobarbital Sódico

Secobarbital, Secobarbital Sódico

Otros Barbitúricos


Alprazolam

Clordiazepóxido, Clordiazepóxido Clorhidrato

Clonazepam

Clorazepato

Diazepam

Estazolam

Flurazepam

Lorazepam

Midazolam

Oxazepam

Quazepam

Temazepam

Triazolam

Otras Benzodiazepinas

8.7.3. Otros Ansiolíticos, Sedantes e Hipnóticos (13)

Buspirona

Cloral

Dexmedetomidina

Difenhidramina

Droperidol

Eszopiclona

Hidroxizina Clorhidrato

Meprobamato

Prometazina Clorhidrato (Antiemético/Sedante)

Propofol

Ramelteon

Zaleplon

Zolpidem

8.8. Antimaníacos (3)

Carbamazepina

Sales de Litio


8.9. Antimigrañosos (14)

8.9.1. Agonistas Selectivos de Serotonina (7)

8.9.2. Otros Antimigrañosos (7)

8.9.1. Agonistas Selectivos de Serotonina (7)

Almotriptan

Eletriptan

Frovatriptan

Naratriptan

Rizatriptan Benzoato

Sumatriptan, Sumatriptan Succinato

Zolmitriptan

8.9.2. Otros Antimigrañosos (7)

Cafeína; Cafeína e inyección de Benzoato sódico;

Ketoprofeno

Propranolol

Timolol

Topiramato


Otros agonistas opiáceos

8.10. Antiparkinsonianos (15)

8.10.1. Adamantanos (1)

8.10.2. Anticolinérgicos (4)

8.10.3. Inhibidores de Catecol-O-Metiltransferasa (COMT) (1)

8.10.4. Precursores Dopaminérgicos (2)

8.10.5. Agonistas de Dopamina (5)

8.10.6. Inhibidores MAOB (2)

8.10.1. Adamantanos (1)

Amantadina

8.10.2. Anticolinérgicos (4)

Benztropina

Biperideno

Prociclidina

Trihexifenidil

8.10.3. Inhibidores de Catecol-O-Metiltransferasa (COMT) (1)

Tolcapone

8.10.4. Precursores Dopaminérgicos (2)

Carbidopa Levodopa

8.10.5. Agonistas de Dopamina (5)

8.10.5.1. Agonistas Ergoloides del Receptor Dopaminérgico (2)

Bromocriptina

Pergolida

8.10.5.2. Agonistas No Ergoloides del Receptor Dopaminérgico (3)

Apomorfina

Pramipexol

Ropinirol

8.10.6. Inhibidores MAOB (2)

Rasagilina

Selegilina

8.11. Agentes Anti-demencia (16)

8.11.1. Inhibidores de Acetilcolinesterasa (4)

8.11.2. Nootrópicos (2)

8.11.3. Neuroprotectores (2)

8.11.4. Agentes Vasoactivos (4)

8.11.5. Inmunotrofinas (2)

8.11.6. Compuestos Anti-aterogénicos (1)

8.11.7. Otros agentes Anti-demencia (1)

8.11.1. Inhibidores de Acetilcolinesterasa (4)

Donepezilo

Galantamina

Rivastigmina

Tacrina

8.11.2. Nootrópicos (2)

Piracetam

Ginkgo biloba

8.11.3. Neuroprotectores (2)

CDP-Colina

Hidergina

8.11.4. Agentes Vasoactivos (4)

Cinarizina

Nimodipino

Nicergolina

Vinpocetina

8.11.5. Inmunotrofinas (2)

Anapsos

Cerebrolysin

8.11.6. Compuestos Anti-aterogénicos (1)

Sardilipina

8.11.7. Otros agentes Anti-demencia (1)

Memantina

8.12. Otros Fármacos del Sistema Nervioso Central (6)

Acamprosato

Atomoxetina

Entacapona

Flumazenil

Riluzol

Oxibato Sódico

Tabla 5. Agentes con acción sobre sistema nervioso central (233)

farmacogenética

52


Tabla 7. Variantes alélicas, haplotipos y nomenclatura internacional del gen CYP2D6

Alelo Proteína Cambio Nucleotídico Nombre EfectoActividad Enzimática

In vivo In vitro

CYP2D6*1 CYP2D6.1 Ninguno Wild-type Normal Normal

CYP2D6*1B CYP2D6.1 3828G>A Normal (d, s)

CYP2D6*1C CYP2D6.1 1978C>T M4 Normal (s)

CYP2D6*1D CYP2D6.1 2575C>A M5

CYP2D6*1E CYP2D6.1 1869T>C

CYP2D6*1XN CYP2D6.1 N genes activos Alta

CYP2D6*2ª CYP2D6.2 -1584C>G; -1235A>G; -740C>T; -678G>A; CYP2D7 conversión en intron 1; 1661G>C; 2850C>T; 4180G>C

CYP2D6L R296C; S486T Normal (dx,d,s) Normal (b, dx)

CYP2D6*2B CYP2D6.2 1039C>T; 1661G>C; 2850C>T; 4180G>C R296C; S486T

CYP2D6*2C CYP2D6.2 1661G>C; 2470T>C; 2850C>T; 4180G>C R296C; S486T

CYP2D6*2D CYP2D6.2 2850C>T; 4180G>C M10 R296C; S486T

CYP2D6*2E CYP2D6.2 997C>G; 1661G>C; 2850C>T; 4180G>C M12 R296C; S486T

CYP2D6*2F CYP2D6.2 1661G>C; 1724C>T; 2850C>T; 4180G>C M14 R296C; S486T

CYP2D6*2G CYP2D6.2 1661G>C; 2470T>C; 2575C>A; 2850C>T; 4180G>C M16 R296C; S486T

CYP2D6*2H CYP2D6.2 1661G>C; 2480C>T; 2850C>T; 4180G>C M17 R296C; S486T

CYP2D6*2J Ver CYP2D6*59

CYP2D6*2K CYP2D6.2 1661G>C; 2850C>T; 4115C>T; 4180G>C M21 R296C; S486T

CYP2D6*2L (antes CYP2D6*41B)

CYP2D6.2 -1584C; -1298G>A; -1235A>G; -740C>T; 310G>T; 746C>G; 843T>G; 1513C>T; 1661G>C; 1757C>T; 2850C>T; 3384A>C; 3584G>A; 3790C>T; 4180G>C

R296C; S486T

CYP2D6*2M CYP2D6.2 -1584C; -1237_-1236insAA; -1235A>G; -750_-749delGA; -740C>T; -678G>A; CYP2D7 conversión en intron 1; 310G>T; 746C>G; 843T>G; 1661G>C; 2850C>T; 2988G; 3384A>C; 3584G>A; 3790C>T; 4180G>C; 4481G>A

R296C; S486T

CYP2D6*2xN (N=2, 3, 4, 5 o 13)

CYP2D6.2 1661G>C; 2850C>T; 4180G>C R296C; S486T; N genes activos Alta (d)

CYP2D6*3ª 2549delA CYP2D6A 259Frameshift Ninguna (d, s) Ninguna (b)

CYP2D6*3B 1749A>G; 2549delA N166D; 259Frameshift

CYP2D6*4ª 100C>T; 974C>A; 984A>G; 997C>G; 1661G>C; 1846G>A; 4180G>C CYP2D6B P34S; L91M; H94R; defecto splicing; S486T

Ninguna (d, s) Ninguna (b)

CYP2D6*4B 100C>T; 974C>A; 984A>G; 997C>G; 1846G>A; 4180G>C CYP2D6B P34S; L91M; H94R; defecto splicing; S486T

Ninguna (d, s) Ninguna (b)

CYP2D6*4C 100C>T; 1661G>C; 1846G>A; 3887T>C; 4180G>C K29-1 P34S; defecto splicing; L421P; S486T Ninguna

CYP2D6*4D 100C>T; 1039C>T; 1661G>C; 1846G>A; 4180G>C P34S; defecto splicing; S486T Ninguna (dx)

CYP2D6*4E 100C>T; 1661G>C; 1846G>A; 4180G>C P34S; defecto splicing; S486T

CYP2D6*4F 100C>T; 974C>A; 984A>G; 997C>G; 1661G>C; 1846G>A; 1858C>T; 4180G>C

P34S; L91M; H94R; defecto splicing; R173C; S486T

CYP2D6*4G 100C>T; 974C>A; 984A>G; 997C>G; 1661G>C; 1846G>A; 2938C>T; 4180G>C

P34S; L91M; H94R; defecto splicing; P325L; S486T

CYP2D6*4H 100C>T; 974C>A; 984A>G; 997C>G; 1661G>C; 1846G>A; 3877G>C; 4180G>C

P34S; L91M; H94R; defecto splicing; E418Q; S486T

CYP2D6*4J 100C>T; 974C>A; 984A>G; 997C>G; 1661G>C; 1846G>A P34S; L91M; H94R; defecto splicing

CYP2D6*4K 100C>T; 1661G>C; 1846G>A; 2850C>T; 4180G>C P34S; defecto splicing; R296C; S486T

Ninguna

CYP2D6*4L 100C>T; 997C>G; 1661G>C; 1846G>A; 4180G>C P34S; defecto splicing; S486T

CYP2D6*4M -1235A>G; 746C>G; 843T>G 974C>A; 984A>G; 997C>G; 1661G>C; 1846G>A; 2097A>G; 3384A>C; 3582A>G; 4401C>T

L91M; H94R; defecto splicing

CYP2D6*4N Encontrado en duplicación genética

-1426C>T; -1235A>G; -1000G>A; 100C>T; 310G>T; 746C>G; 843T>G; 974C>A; 984A>G; 997C>G; 1661G>C; 1846G>A; 2097A>G; 3384A>C; 3582A>G; conversión a CYP2D7 en exon 9; 4180G>C; 4401C>T

P34S; L91M; H94R; defecto splicing; P469A; T470A; H478S; G479A; F481V; A482S; S486T

CYP2D6*4X2 Ninguna

CYP2D6*5 CYP2D6 deleción CYP2D6D CYP2D6 deleción Ninguna (d, s)

CYP2D6*6 1707delT CYP2D6T 118Frameshift Ninguna (d, dx)

CYP2D6*6B 1707delT; 1976G>A 118Frameshift Ninguna (s, d)

CYP2D6*6C 1707delT; 1976G>A; 4180G>C 118Frameshift Ninguna (s)

CYP2D6*6D 1707delT; 3288G>A 118Frameshift

CYP2D6*7 CYP2D6.7 2935A>C CYP2D6E H324P Ninguna (s)

CYP2D6*8 1661G>C; 1758G>T; 2850C>T; 4180G>C CYP2D6G G169X Ninguna (d, s)

CYP2D6*9 CYP2D6.9 2615_2617delAAG CYP2D6C K281del Baja (b,s,d) Baja (b,s,d)

CYP2D6*10 CYP2D6.10 100C>T; 1661G>C; 4180G>C CYP2D6J P34S; S486T Baja (s) Baja (b, dx)

CYP2D6*10B CYP2D6.10 -1426C>T; -1237_-1236insAA; -1235A>G; -1000G>A; 100C>T; 1039C>T; 1661G>C; 4180G>C

CYP2D6Ch1 P34S; S486T Baja (d) Baja(b)

CYP2D6*10C CYP2D6*36

CYP2D6*10D CYP2D6.10 100C>T; 1039C>T; 1661G>C; 4180G>C, CYP2D7-3'-flanking region P34S; S486T

CYP2D6*10X2 CYP2D6.10 Baja (dx)

Continúa 4

Junio 2010 53

farmacogenética


In vivo In vitro

CYP2D6*11 883G>C; 1661G>C; 2850C>T; 4180G>C CYP2D6F Defecto splicing; R296C; S486T Ninguna (s)

CYP2D6*12 CYP2D6.12 124G>A; 1661G>C; 2850C>T; 4180G>C G42R; R296C; S486T Ninguna (s)

CYP2D6*13 CYP2D7P/CYP2D6 híbrido: Exon 1 CYP2D7, exones 2-9 CYP2D6 Frameshift Ninguna (dx)

CYP2D6*14ª CYP2D6.14A 100C>T; 1758G>A; 2850C>T; 4180G>C P34S; G169R; R296C; S486T Ninguna (d) Ninguna (b, dx)

CYP2D6*14B CYP2D6.14Bintron 1 conversión con CYP2D7 (214-245); 1661G>C; 1758G>A; 2850C>T; 4180G>C

G169R; R296C; S486T Baja (b)

CYP2D6*15 137_138insT 46Frameshift Ninguna (d, dx)

CYP2D6*16 CYP2D7P/CYP2D6 híbrido: Exones 1-7 CYP2D7P, exones 8-9 CYP2D6. CYP2D6D2 Frameshift Ninguna (d)

CYP2D6*17 CYP2D6.17 1023C>T; 1661G>C; 2850C>T; 4180G>C CYP2D6Z T107I; R296C; S486T Baja (d) Baja (b)

CYP2D6*17XN CYP2D6.17

CYP2D6*18 CYP2D6.18 4125_4133dupGTGCCCACT CYP2D6(J9) 468_470dupVPT Ninguna (s) Baja (b, dx)

CYP2D6*19 1661G>C; 2539_2542delAACT; 2850C>T; 4180G>C 255Frameshift Ninguna

CYP2D6*20 1661G>C; 1973_1974insG; 1978C>T; 1979T>C; 2850C>T; 4180G>C 211Frameshift Ninguna (m)

CYP2D6*21 -1584C>G; -1426C>T; -1258_-1257insAAAAA; -1235A>G; -740C>T; -678G>A; -629A>G; 214G>C; 221C>A; 223C>G; 227T>C; 310G>T; 601delC; 1661G>C; 2573_2574insC; 2850C>T; 3584G>A; 4180G>C

267Frameshift Ninguna

CYP2D6*21B-1584C>G; -1235A>G; -740C>T; -678G>A;intron 1 conversión con CYP2D7 (214-245); 1661G>C; 2573_2574insC; 2850C>T; 4180G>C

267Frameshift Ninguna

CYP2D6*22 CYP2D6.22 82C>T M2 R28C

CYP2D6*23 CYP2D6.23 957C>T M3 A85V

CYP2D6*24 CYP2D6.24 2853A>C M6 I297L

CYP2D6*25 CYP2D6.25 3198C>G M7 R343G

CYP2D6*26 CYP2D6.26 3277T>C M8 I369T

CYP2D6*27 CYP2D6.27 3853G>A M9 E410K Normal (b, dx)

CYP2D6*28 CYP2D6.28 19G>A; 1661G>C; 1704C>G; 2850C>T; 4180G>C M11 V7M; Q151E; R296C; S486T

CYP2D6*29 CYP2D6.29 1659G>A; 1661G>C; 2850C>T; 3183G>A; 4180G>C M13 V136M; R296C; V338M; S486T Baja Baja

CYP2D6*30 CYP2D6.30 1661G>C; 1863_1864insTTTCGCCCC; 2850C>T; 4180G>C M15 174_175insFRP; R296C; S486T

CYP2D6*31 CYP2D6.31 -1770G>A; -1584C>G; -1253A>G;-740C>T; -678G>A; CYP2D7 con-versión en intron 1; 310G>T; 746C>G; 843T>G; 1661G>C; 2850C>T; 3384A>C; 3584G>A; 3790C>T; 4042G>A; 4180G>C; 4481G>A

M20 R296C; R440H; S486T

CYP2D6*32 CYP2D6.32 1661G>C; 2850C>T; 3853G>A; 4180G>C M19 R296C; E410K; S486T

CYP2D6*33 CYP2D6.33 2483G>T CYP2D6*1C A237S Normal (s)

CYP2D6*34 CYP2D6.34 2850C>T CYP2D6*1D R296C

CYP2D6*35 CYP2D6.35 -1584C>G; 31G>A; 1661G>C; 2850C>T; 4180G>C CYP2D6*2B V11M; R296C; S486T Normal (s)

CYP2D6*35X2 CYP2D6.35 31G>A; 1661G>C; 2850C>T; 4180G>C V11M; R296C; S486T Alta

CYP2D6*36 Dupl. o tandem CYP2D6.36 -1426C>T; -1237_-1236insA; -1235A>G;-1000G>A; 100C>T; 1039C>T; 1661G>C; conversión a CYP2D7 en exon 9; 4180G>C

CYP2D6Ch2 P34S; P469A; T470A; H478S; G479A; F481V; A482S; S486T

Insignificante (d) Insignificante (b)

CYP2D6*36 CYP2D6.36 -1426C>T; -1235A>G; -1000G>A; 100C>T; 310G>T; 843T>G; 1039C>T; 1661G>C; 2097A>G; 3384A>C; 3582A>G; conversión a CYP2D7 en exon 9; 4180G>C

P34S; P469A; T470A; H478S; G479A; F481V; A482S; S486T

Insignificante (d) Insignificante (b, dx)

CYP2D6*37 CYP2D6.37 100C>T; 1039C>T; 1661G>C; 1943G>A; 4180G>C CYP2D6*10D P34S; R201H; S486T

CYP2D6*38 2587_2590delGACT N2 271Frameshift Ninguna

CYP2D6*39 CYP2D6.39 1661G>C; 4180G>C S486T Normal (b, dx)

CYP2D6*40 CYP2D6.401023C>T; 1661G>C; 1863_1864ins(TTT CGC CCC)2; 2850C>T; 4180G>C

T107I; 174_175ins(FRP)2; R296C; S486T

Ninguna (dx)

CYP2D6*41 CYP2D6.2-1584C; -1235A>G;-740C>T; -678G>A; CYP2D7 conversión en intron 1; 1661G>C; 2850C>T; 2988G>A; 4180G>C

R296C; defecto splicing; S486T Baja (s) Baja

CYP2D6*42 CYP2D6.42 -1584C; 1661G>C; 2850C>T; 3259_3260insGT; 4180G>C R296C; 365Frameshift Ninguna (dx)

CYP2D6*43 CYP2D6.43 77G>A M1 R26H

CYP2D6*44 CYP2D6.44 82C>T;2950G>C Defecto splicing Ninguna

CYP2D6*45ª CYP2D6.45

-1601_-1600GA>TT; -1584C; -1238_-1237delAA; -1094_-1093insA; -1011T>C; 310G>T; 746C>G; 843T>G; 1661G>C; 1716G>A; 2129A>C; 2575C>A; 2661G>A; 2850C>T; 3254T>C; 3384A>C; 3584G>A; 3790C>T; 4180G>C

E155K; R296C; S486T

CYP2D6*45B CYP2D6.45

-1584C; -1543G>A; -1298G>A; -1235A>G; -1094_-1093insA; -740C>T; -695_-692delTGTG; 310G>T; 746C>G; 843T>G; 1661G>C; 1716G>A; 2575C>A; 2661G>A; 2850C>T; 3254T>C; 3384A>C; 3584G>A; 3790C>T; 4180G>C

E155K; R296C; S486T

CYP2D6*46 CYP2D6.46

-1584C; -1543G>A; -1298G>A; -1235A>G; -740C>T; 77G>A; 310G>T; 746C>G; 843T>G; 1661G>C; 1716G>A; 2575C>A; 2661G>A; 2850C>T; 3030G>G/A*; 3254T>C; 3384A>C; 3491G>A; 3584G>A; 3790C>T; 4180G>C

R26H; E155K; R296C; S486T

CYP2D6*47 CYP2D6.47-1426C>T; -1235A>G;-1000G>A; 73C<T; 100C>T; 1039C>T; 1661G>C; 4180G>C

R25W; P34S; S486T Insignificante (b, dx)

CYP2D6*48 CYP2D6.48 972C>T A90V Normal (b, dx)

CYP2D6*49 CYP2D6.49-1426C>T; -1235A>G;-1000G>A; 100C>T; 1039C>T; 1611T>A; 1661G>C; 4180G>C

P34S; F120I; S486T Baja (b, dx)

CYP2D6*50 CYP2D6.50 1720A>C E156A Baja (b, dx)

Continúa 4

54



In vivo In vitro

CYP2D6*51 CYP2D6.51-1584C>G; -1235A>G; -740C>T; -678G>A; CYP2D7 conversión en intron 1; 1661G>C; 2850C>T; 3172A>C; 4180G>C

R296C; E334A; S486T Insignificante (b, dx)

CYP2D6*52 CYP2D6.52-1426C>T; -1245_-1244insGA; -1235A>G; -1028T>C; -1000G>A; -377A>G; 100C>T; 1039C>T; 1661G>C; 3877G>A; 4180G>C; 4388C>T; 4401C>T

P34S; E418K

CYP2D6*53 CYP2D6.53 1598A>G; 1611T>A; 1617G>T F120I; A122S Alta (b, dx)

CYP2D6*54 CYP2D6.54 100C>T; 1039C>T; 1661G>C; 2556C>T; 4180G>C P34S; T261I; S486T Baja (b, dx)

CYP2D6*55 CYP2D6.55 1661G>C; 2850C>T; 3790C>T; 3835A>C; 4180G>C R296C; K404Q; S486T Baja (b, dx)

CYP2D6*56-1584C>G; -1235A>G; -740C>T; -678G>A; CYP2D7 conversión en intron 1; 1661G>C; 2850C>T; 3201C>T; 3384A>C; 3584G>A; 3790C>T; 4180G>C

R296C; R344X Ninguna

CYP2D6*56B-1426C>T; -1235A>G; -1000G>A; 100C>T; 310G>T; 843T>G; 1039C>T; 1661G>C; 2097A>G; 3201C>T; 3384A>C; 3582A>G, 4180G>C

P34S; R344X

CYP2D6*57 conjuntamente con CYP2D6*10

CYP2D6.57100C>T; 310G>T; 843T>G; 887C>T; 1039C>T; 1661G>C; 3384A>C; 3582A>G; conversión a CYP2D7 en exon 9; 4180G>C

P34S; R62W; P469A; T470A; H478S; G479A; F481V; A482S; S486T

Insignificante (b, dx)

CYP2D6*58 CYP2D6.58-1426C>T; -1235A>G; -740C>T; conversión CYP2D7 en intron 1; 310G>T; 843T>G; 1023C>T; 1661G>T; 1863_1864insTTTCGCCCC; 2850C>T; 3384A>C; 3584G>A; 3790C>T; 4180G>C

T107I; 174_175insFRP; R296C; S486T

CYP2D6*59 CYP2D6.2 1661G>C; 2291G>A; 2850C>T; 2939G>A; 4180G>C R296C; S486T Baja

CYP2D6*60 CYP2D6.60 18887insTA; 2303C>T S183X

CYP2D6*61 CYP2D6.61 conversión a CYP2D7 en exon 9 P469A; T470A; H478S; G479A; F481V; A482S; S486T

CYP2D6*62 CYP2D6.62 4044C>T R441C Ninguna

CYP2D6*63 CYP2D6.63 2850C>T; conversión a CYP2D7 en exon 9 R296C; P469A; T470A; H478S; G479A; F481V; A482S; S486T

CYP2D6*64 CYP2D6.64-1426C>T; -1235A>G; -1000G>A; 100C>T; 310G>T; 843T>G; 1023C>T; 1661G>C; 2097A>G; 3384A>C; 3582A>G; 4180G>C; 4401C>T; 4722T>G

P34S; T107I; S486T

CYP2D6*65 CYP2D6.65100C>T; 310G>T; 843T>G; 1661G>C; 2850C>T; 3384A>C; 3584G>A; 3790C>T; 4180G>C; 4481G>A

P34S; R296C; S486T

CYP2D6*66 CYP2D6.66 Híbrido CYP2D7P/CYP2D6: Exones 1-6 CYP2D7, exones 7-9 CYP2D6 Frameshift

CYP2D6*67 CYP2D6.67 Híbrido CYP2D7P/CYP2D6: Exones 1-5 CYP2D7, exones 6-9 CYP2D6 Frameshift

CYP2D6*68

CYP2D6*69-1426C>T; -1235A>G; -1000G>A; 100C>T; 310G>T; 746C>G; 843T>G; 1062A>G; 1661G>C; 2850C>T; 2988G>A; 3384A>C; 3584G>A; 3790C>T; 4180G>C; 4401C>T; 4481G>A

P34S; R296C; defecto splicing; S486T

Baja

CYP2D6*70 CYP2D6.70-175G>A; 310G>T; 843T>G; 1608G>A; 1659G>A; 1661G>C; 3183G>A; 3384A>C; 4180G>C; 4722T>G

V119M; V136M; V338M; S486T

CYP2D6*71 CYP2D6.71 -1584C>G; 125G>A; 1494 T>C G42E

CYP2D6*72 CYP2D6.72-1426C>T; -1235A>G; -1000G>A; 100C>T; 310G>T; 843T>G; 1039C>T; 1661G>C; 2097A>G; 3318G>A; 3384A>C; 3582A>G; 4180G>C; 4401C>T

P34S; E383K; S486T Baja

CYP2D6*73

CYP2D6*74

CYP2D6*75 CYP2D6.75 4045G>T R441H

Otros SNP [Haplotipo por determinar]

-98C>T; -43insG; 1923C>T; 1998T>C; 2303C>T; 2663G>A; 2760T>A; 3408T>C; 3435C>A; 4172C>T

4155C>T H478Y

1707T>G/C/A W152G/R/R

1847G>A G169E

CYP2D7 conversión en intron 4 (2050-2392)

2466T>C L231P

2606G>A* E278K

2610A>T* M279K

1621 G>T R123L

4057 G>A G445E

Junio 2010 55

farmacogenética

Tabla 8. Fármacos, productos químicos y agentes xenobióticos relacionados con la actividad metabólica de enzimas codificadas en el gen CYP2D6.

Lista General:

1-(2-Metil-4-metoxifenil)-4-((2-hidroxietil)amino)-6-trifluorometoxi-2,3-dihidropirrolo(3,2-c)quinolina; 1-(4-(4-(4-((4-(2,4-difluorofenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioxolan-2-il)metoxi)fenil)piperazin-1-il)fenil)-3-(1-metiletil)-2-imidazolidinona; 1,1,1-Tricloro-2-(4-hidroxifenil)-2-(4-metoxifenil)etano; 1,2,3,5-Tetraclorobenceno; 1,2,4-Triclorobenceno; 1,4-Dihidropiridina calcio antagonistas; 1,4-Naftoquinona; 1,7-Dimetilxantina; 1-[1-(1-Metilciclooctil)-4-piperidinil]-2-[(3R)-3-piperidinil]-1H-bencimidazol; 1-Aminobenzotriazol; 1-Fenilazo-2-naftol; 1-Metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP); 1-Metiloxi-4-sulfona-benceno; 1-Naftol; 2-Anisidina; 2-Diclorobenceno; 2-Dietilaminoetil-2,2-difenilvalerato-hidrocloruro (SKF525A); 2-Fenil-2-(1-piperidinil)propano (PPP); 3-(2-(4-(3-Cloro-2-metilfenil)1-piperazinil)etil)5,6-dimetoxi-1-(4-imidazolilmetil)-1H-indazol dihidrocloruro 3,5 hidrato (DY-9760e); 3,4-Metilenedioximetanfetamina; 3',4'-Metilenedioxi-α-pirrolidinopropiofenona (MDPPP); 3-Amino-5,6,7,8-tetrahidro-2-{4-[4-(quinolin-2-il)piperazin-1-il]-butil}quinazolin-4(3H)-ona (TZB-30878); 3-Metoximorfina; 4-(N-metil-N-nitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanona; 4',4''-dicl BZT; 4-Diclorobenceno; 4-Ipomeanol; 4-Metiltioanfetamina; 4'-Metil-α-pirrolidinobutirofenona; 4'-Metoxi-α-pirrolidinopropiofenona (MOPPP); 5-(4-(3-(4-Ciclohexil-2-propilfenoxi)propoxi)fenil)-1,3-oxazolidina-2,4-diona; 5-Metoxi-N,N-diisopropiltriptamina; 5-Metoxitriptamina (5-MT); 6-Aminobenzo[c]fenantridinas; 7-Benziloxi-4-trifluorometilcumarina (BFC); 8-Fenilteofilina; 9-(4'-Aminofenil)-9H-pirido(3,4-b)indol; 17α-Etinil estradiol; Acetaminofén; Ácido acetilsalicílico; Ácido cinámico; Ácido esteárico; Ácido mefenámico; Ácido palmítico; Ácido perfluorooctanoico; Ácido úsnico; Ácido valproico; Ácidos grasos poliinsaturados; Adinazolam; Agonistas dopaminérgicos; Agonistas muscarínicos; Ajmalicina; Almotriptán; Alprazolam; Alprenolol; AMD070; Amiodarona; Amitriptilina; Amodiaquina; Amoxapina; Analgésicos; Análogos de clorobenztropina; Anfetaminas; Anilina; Ansiolíticos; Antagonistas adenosínicos A2A; Antagonistas de receptores de angiotensina-II; Antagonistas del calcio; Antagonistas histamínicos H1; Anticonceptivos orales; Antidepresivos; Antiepilépticos; Antifungales; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs); Antiparasitarios; Antipsicóticos; Antofloxacino; Aprepitant; Arilpiperazina; Aripiprazol; Aroclor 1254; Artemisinina; Aspirina; Atomoxetina; Atorvastatina; Azatioprina; Azelastina; Barnidipino; Benceno; Bencilpiperazina; Benidipino; Benztropina; beta-Bloqueantes; beta-Carbolinas; Bisfenol A; Bisoprolol; Bortezomib; Bufuralol; Bunitrolol; Bupivacaína; Buprenorfina; Bupropión; Buspirona; Cafeína; Cannabidiol; Carbamazepina; Carteolol; Carvedilol; Cefalosporinas; Celecoxib; Celsior; Cerivastatina; Cevimelina; Cibenzolina (Cifenlina); Ciclizina; Ciclobenzaprina; Ciclodextrinas; Ciclofosfamida; Cicloguanil; Ciclosporina; Cilostazol; Cimetidina; Cinacalcet; Cisaprida; cis-Tiotixeno; Citalopram; Clemastina; Clomifeno; Clomipramina; Clorfeniramina; Clorofenilpiperazina; Cloroquina; Clorpirifos; Clorpromazina; Clozapina; Cocaína; Codeína; Complejos de platino; Criptotanshinona; Curcumina; Dapsona; Darifenacina; Dasatinib; Debrisoquina; DEET; Delavirdina; Deprenilo; Deramciclano; Derivados de 2,5-dimetoxianfetamina; Desipramina; Desloratadina; Desmetilamodiaquina; Desmetilcitalopram; Desvenlafaxina; Dexametasona; Dexfenfluramina; Dextroanfetamina; Dextrometorfano; Dextrorfano; Diazinón; Diclofenaco; Difenhidramina; Diltiazem; Dimemorfan; Dimetil-4,4'-dimetoxi-5,6,5',6'-dimetilenodioxibifenil-2,2'-dicarboxilato; Dimetil benzoilfenilurea; Disolventes orgánicos; Disopiramida; Disulfiram; Docetaxel; Dofetilida; Dolasetrón; Domperidona; Donepezilo; Doxepina; Doxorubicina; DRF-4367; Duloxetina; Efavirenz; Eletriptán; Encainida; Enfuvirtida; Epinastina; Eritromicina; Escitalopram; Esomeprazol; Esparteína; Estatinas; Estazolam; Estiripentol; Estrógenos; Etanol; Etodolac; Extractos vegetales; Ezlopitant; Factores nutricionales; Febuxostato; Fenacetina; Fenantreno; Fenciclidina; Fenetil isotiocianato (PEITC); Fenfluramina; Fenformina; Fenitoína; Fenobarbital; Fenoprofeno; Fenproporex; Ferroquina; Fesoterodina; Flavonoides; Flavopiridol; Flecaínida; Flufenazina; Fluorofenilpiperazina; Fluoxetina; Flurbiprofeno; Fluvastatina; Fluvoxamina; Fondaparinux sódico; GA2-50; Galantamina; Gallopamil; gama-Orizanol; GBR-12935; Gefitinib; Gemfibrozilo; Gepirona; Glibenclamida; Glicazida; Halofantrina; Haloperidol; Hidrocodona; Hidroxiurea; Hidroxizina; Hipnosedantes; Hormona de crecimiento; Ibogaína; Ibuprofeno; Imatinib; Imipramina; IN-1130; Indiplón; Indolalquilaminas; Indolina; Indometacina; Inductores de enzimas; Inhibidores de acetilcolinesterasa; Inhibidores de la bomba de protones; Interferones; Irbesartán; Irinotecán; Isoniazida; Itraconazol; Ketamina; Ketobemidona; Ketoconazol; Ketoprofeno; Ketorolaco; L-754394; Lansoprazol; Lasofoxifeno; Levetiracetam; Levomepromazina; Lidocaína; Lisdexanfetamina dimesilato; Loperamida; Loratadina; Losartán; Lovastatina; Manidipino; Maprotilina; Maribavir; Medroxiprogesterona; Mefenitoína; Mefobarbital; Meloxicam; Melperona (Metilperona); Meperidina; Mepiramina; Mequitazina; Mercaptopurina; Mestranol; Metadona; Metanol; Metilbencilpiperazina; Metilendioxibencilpiperazina; Metilendioximetanfetamina; Metilendioxifenílicos; Metoclopramida; Metoprolol; Metoxianfetamina; Metoxicloro; Metoxifenilpiperazina; Metoxilamina; Mexiletina; Mianserina; Mibefradil; Miconazol; Midazolam; Midodrina; Miel; Milnaciprán; Minaprina; Mipomersen; Mirtazapina; Mitoxantrona; Moclobemida; Modafinilo; Morfina; Motesanib; (-)-N-3-Bencil-fenobarbital (NBPB); N-(3-Cloro-4-morfolin-4-il)fenil-N'-hidroxi-imido formamida; N,N-Dietil-2-[4-(fenilmetil)fenoxi]etanamina hidrocloruro (DPPE); N,N-Dietil-3-hidroximetilbenzamida; Nabumetona; Naltrexona; Naproxeno; NE-100; Nebivolol; Nefazodona; Nelfinavir; Neuroesteroides; Nevirapina; Nicardipina; Nicotina; Nilotinib; Nilvadipina; N-Metil,N-propargil-2-feniletilamina (MPPE); N-Metil-3,4-metilenedioxianfetamina; N-metil-benzodioxolil-butanamina (MBDB); N-Metil-N-benzilnitrosamina; N-Nitrosobencilmetilamina (NBzMA); N-nitrosodialquilaminas; Nonilfenol; Norbuprenorfina; Norharman; Norlevorfanol; Nortriptilina; Olanzapina; Olivacina; Omeprazol; Ondansetrón; Opioides; Oxaprozina; Oxatomida; Oxazepam; Oxcarbazepina; Oxibutinina; Oxicodona; Ozagrel; Paclitaxel; Pactimibe; Paliperidona; Pantoprazol; Paratión; Paroxetina; Pentaclorobenceno; Perazina; Perfenazina; Perhexilina; Perospirona; Pesticidas organofosforados; Pesticidas; Pilocarpina; Pimozida; Pinolina; Pioglitazona; Piperazinas; Pirantel; Pireno; Piroxicam; Plantas medicinales; PLD118; PNU-96391; Posaconazol; Pranidipina; Pranlukast; Prasugrel; Pravastatina; Primaquina; Proadifeno; Probucol; Procainamida; Proguanil; Promazina; Prometazina; Propafenona; Propoxifeno; Propranolol; Proteínas séricas; Protriptilina; Quercetina; Quetiapina; Quinidina; Quinina; R-125528; R126638; Rabeprazol; Raloxifeno; Ranitidina; Ranolazina; Rasagilina; Reboxetina; Repinotán; Resveratrol; Ribavirina; Rifampicina; Rifampina; Risperidona; Ritonavir; Ro 03-7410; Rofecoxib; Romidepsina; Rosiglitazona; Rosuvastatina; Ruboxistaurina; Rutaecarpina; (S,S)-3-[3-(Metilsulfonil)fenil]-1-propilpiperidina hidrocloruro [(-)-OSU6162]; S-Metoprolol; Safrol; Sarizotan; Selegilina; Serpentina (alcaloide); Sertralina; Sibutramina; Silibina; Silibinina; Simvastatina; Sinomenina; Sirolimús; SKF-525A; Somatostatina (análogos); Stiripentol; Sulconazol; Sulpirida; Tacrina; Tamoxifeno; Tamsulosina; Tandospirona; Tanshinona; Tegafur; Tegaserod; Telitromicina; Tensirolimús; Teofilina; Terbinafina; Terfenadina; Terodilina; Tetrahidrocannabinol; Tiazolidinedionas; Ticlopidina; Timolol; Tioridazina; Tiospirona; Tiotropio; Tipranavir; Tolbutamida; Tolterodina; Tolueno; Toremifeno; Tramadol; Tranilcipromina; trans-1,2-Dihidro-1,2-naftalen-diol; Traxoprodil; Trazodona; Tretinoína; Triamtereno; Trietilenotiofosforamida; Trifluorometilfenilpiperazina; Trimipramina; Tripelenamina; Troglitazona; Trospio (cloruro); V11294; Valdecoxib; Valsartán; Vanoxerina; Venlafaxina; Vinblastina; Vinorelbina; Warfarina; Xenobióticos; XK469; YM17E; YM758; Yohimbina; Zafirlukast; Zaleplón; Zidovudina; Zileutón; Ziprasidona; Zolpidem; Zopiclona; Zuclopentixol.

Sustratos:

1-Metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP); 4’,4’’-dicl BZT; 5-Metoxitriptamina (5-MT); Alprenolol; Amitriptilina; Anfetaminas; Aripiprazol; Atomoxetina; Azelastina; Benztropina; beta-Carbolinas; Bufuralol; Bunitrolol; Cafeína; Carvedilol; Cevimelina; Cibenzolina (Cifenlina); Ciclobenzaprina; Citalopram; Clomifeno; Clomipramina; Clorfeniramina; Cloroquina; Clorpromazina; Clozapina; Codeína; Debrisoquina; Delavirdina; Desipramina; Dexfenfluramina; Dextrometorfano; Difenhidramina; Diltiazem; Dimemorfan; Dimetil benzoilfenilurea; Donepezilo; Doxepina; DRF-4367; Duloxetina; Encainida; Epinastina; Escitalopram; Esparteína; Ezlopitant; Fenacetina; Fenformina; Ferroquina; Fesoterodina; Flecaínida; Fluoxetina; Fluvoxamina; GA2-50; Galantamina; GBR-12935; Gepirona; Glicazida; Haloperidol; Ibogaína; Imipramina; IN-1130; Indometacina; Lidocaína; Loratadina; Lovastatina; Maprotilina; Mequitazina; Metoclopramida; Metoxianfetamina; Mexiletina; Mianserina; Minaprina; Mirtazapina; Morfina; Motesanib; N,N-dietil-2-[4-(fenilmetil)fenoxi]etanamina hidrocloruro (DPPE); Nabumetona; NE-100; Nebivolol; Nevirapina; N-metil-benzodioxolil-butanamina (MBDB); Nortriptilina; Olanzapina; Ondansetrón; Oxatomida; Oxicodona; Ozagrel; Pactimibe; Paliperidona; Paroxetina; Perfenazina; Perhexilina; Pesticidas; Pinolina; Pioglitazona; PNU-96391; Pranidipina; Prasugrel; Primaquina; Procainamida; Prometazina; Propafenona; Propranolol; R-125528; Ranolazina; Risperidona; Ritonavir; (S,S)-3-[3-(Metilsulfonil)fenil]-1-propilpiperidina hidrocloruro [(-)-OSU6162]; S-Metoprolol; Simvastatina; Tacrina; Tamoxifeno; Tamsulosina; Tandospirona; Teofilina; Timolol; Tioridazina; Tramadol; Traxoprodil; Trazodona; Trimipramina; Venlafaxina; YM758; Yohimbina; Zolpidem; Zuclopentixol.

Inhibidores:

Ácido úsnico; Ácido valproico; Amiodarona; Amodiaquina; Antagonistas Histamínicos H1; Antofloxacino; Artemisinina; Atomoxetina; Atorvastatina; Azelastina; Benzilpiperazina; Bisfenol A; Buprenorfina; Bupropión; Celecoxib; Cerivastatina; Cicloguanil; Ciclosporina; Cimetidina; Cinacalcet; Cisaprida; cis-Tiotixeno; Citalopram; Clemastina; Clomipramina; Clorfeniramina; Clorofenilpiperazina; Cloroquina; Clorpromazina; Clozapina; Cocaína; Criptotanshinona; Curcumina; Delavirdina; Deramciclano; Desmetilamodiaquina; Desvenlafaxina; Dexfenfluramina; Difenhidramina; Disopiramida; Doxepina; Doxorubicina; Duloxetina; Epinastina; Escitalopram; Esomeprazol; Febuxostato; Fenetil isotiocianato (PEITC); Fenfluramina; Flecaínida; Flufenazina; Fluorofenilpiperazina; Fluoxetina; Fluvastatina; Fluvoxamina; Gefitinib; Halofantrina; Haloperidol; Hidrocodona; Hidroxiurea; Hidroxizina; Imatinib; Indiplón; Lansoprazol; Lasofoxifeno; Levomepromazina; Lovastatina; Medroxiprogesterona; Melperona (Metilperona); Mepiramina; Metadona; Metilbencilpiperazina; Metilendioxibencilpiperazina; Metilendioxifenílicos; Metoclopramida; Mibefradil; Miconazol; Midodrina; Moclobemida; Nefazodona; Nelfinavir; Nicardipina; Nilotinib; Nonilfenol; Norbuprenorfina; Omeprazol; Oxatomida; Oxibutinina; Pantoprazol; Paroxetina; Perfenazina; Pilocarpina; Pimozida; Proadifeno; Proguanil; Prometazina; Propafenona; Propoxifeno; Propranolol; Quinidina; Ranitidina; Reboxetina; Risperidona; Ritonavir; Rutaecarpina; Sertralina; Silibina; Simvastatina; Sirolimús; Stiripentol; Sulconazol; Tanshinona; Tensirolimús; Terbinafina; Terfenadina; Ticlopidina; Tioridazina; Tipranavir; Tranilcipromina; Tripelenamina; Trospio (cloruro); Valdecoxib; Zafirlukast; Zileutón; Ziprasidona

Inductores

Aroclor 1254; Dexametasona; Fenobarbital; Ozagrel; Rifampina.

Tabla 9. Variantes alélicas, haplotipos y nomenclatura internacional del gen CYP2C19

Alelo ProteínaCambio nucleotídico

Nombre Efecto Actividad enzimática

cDNA Gen In vivo In vitro

CYP2C19*1A CYP2C19.1A Ninguno Ninguno Ninguno Normal Normal

CYP2C19*1B CYP2C19.1B 99C>T; 991A>G 99C>T; 80161A>G I331V Normal

CYP2C19*1C CYP2C19.1B 991A>G 80161A>G I331V Normal

CYP2C19*2A 99C>T; 681G>A; 990C>T; 991A>G 99C>T; 19154G>A; 80160C>T; 80161A>G m1; m1A Defecto splicing; I331V Ninguna

CYP2C19*2B 99C>T; 276G>C; 681G>A; 990C>T; 991A>G99C>T; 12460G>C; 19154G>A; 80160C>T; 80161A>G

m1B E92D; defecto splicing; I331V Ninguna

CYP2C19*2C (CYP2C19*21)

99C>T; 481G>C; 681G>A; 990C>T; 991A>G -98T>C; 99C>T; 12122G>A; 12662A>G; 12834G>C; 19154G>A; 19520A>G; 57740C>G; 79936T>A; 80160C>T; 80161A>G

A161P, defecto splicing, I331V

CYP2C19*3A 636G>A; 991A>G; 1251A>C 17948G>A; 80161A>G; 87313A>C m2 W212X; I331V Ninguna

CYP2C19*3B (CYP2C19*20)

636G>A;991A>G; 1078G>A; 1251A>C -889T>G; 12013T>G; 12122G>A; 12306G>A; 13166T>C; 17948G>A; 18911A>G; 80161A>G; 80248G>A; 87313A>C

W212X; D360N; I331V

Continúa 4

56



Nombre Efecto Actividad enzimática


CYP2C19*4 1A>G; 99C>T, 991A>G 1A>G; 99C>T; 80161A>G m3 GTG iniciación; I331V Ninguna

CYP2C19*5A CYP2C19.5A 1297C>T 90033C>T m4 R433W Ninguna Ninguna

CYP2C19*5B CYP2C19.5B 99C>T; 991A>G; 1297C>T 99C>T; 80161A>G; 90033C>T I331V; R433W Ninguna

CYP2C19*6 CYP2C19.6 99C>T; 395G>A; 991A>G 99C>T; 12748G>A; 80161A>G m5 R132Q; I331V Ninguna Ninguna

CYP2C19*7 19294T>A Defecto splicing Ninguna

CYP2C19*8 CYP2C19.8 358T>C 12711T>C W120R Ninguna Baja

CYP2C19*9 CYP2C19.9 99C>T; 431G>A; 991A>G 99C>T; 12784G>A; 80161A>G R144H; I331V Baja

CYP2C19*10 CYP2C19.10 99C>T; 680C>T; 991A>G 99C>T; 19153C>T; 80161A>G P227L; I331V Baja

CYP2C19*11 CYP2C19.11 99C>T; 449G>A; 991A>G 99C>T; 12802G>A; 80161A>G R150H; I331V

CYP2C19*12 CYP2C19.12 99C>T; 991A>G; 1473A>C 99C>T; 80161A>G; 90209A>C I331V; X491C; 26 extra aa Inestable

CYP2C19*13 CYP2C19.13 991A>G; 1228C>T 80161A>G; 87290C>T I331V; R410C

CYP2C19*14 CYP2C19.14 50T>C; 99C>T; 991A>G 50T>C; 99C>T; 80161A>G L17P; I331V

CYP2C19*15 CYP2C19.15 55A>C; 991A>G 55A>C; 80161A>G I19L; I331V

CYP2C19*16 CYP2C19.16 1324C>T; 681G>A 90060C>T R442C

CYP2C19*17 CYP2C19.1 99C>T; 991A>G -3402C>T; -1041A>G; -806C>T; 99C>T; 80161A>G

I331V Alta Transcrip. alta

CYP2C19*18 CYP2C19.18 99C>T; 986G>A; 991A>G 99C>T; 80156G>A; 80161A>G; 87106T>C R329H; I331V

CYP2C19*19 CYP2C19.19 99C>T; 151A>G; 991A>G 99C>T; 151A>G; 80161A>G; 87106T>C S51G; I331V

CYP2C19*20 Ver CYP2C19*3B

CYP2C19*21 Ver CYP2C19*2C

CYP2C19*22 CYP2C19.22 557G>C; 991A>G 17869G>C; 80161A>G R186P; I331V

CYP2C19*23 CYP2C19.23 99C>T; 271G>C; 991A>G 99C>T; 12455G>C; 80161A>G G91R; I331V

CYP2C19*24 CYP2C19.24 99C>T; 991A>G; 1004G>A; 1197A>G 99C>T; 80161A>G; 80174G>A; 87259A>G I331V; R335Q

CYP2C19*25 CYP2C19.25 99C>T; 991A>G; 1344C>G 99C>T; 80161A>G; 90080C>G I331V; F448L


221T>C; 502T>C; 636G>T/C/A; 337G>A; 905C>G

M74T; F168L; W212C/C/X;

V113I; T302R

Tabla 10. Fármacos, productos químicos y agentes xenobióticos relacionados con la actividad metabólica de enzimas codificadas en el gen CYP2C19.

Lista General

1-(4-{4-[4-({(2S,4R)-4-(2,4-difluorofenil)-4-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]-1,3-dioxolan-2-il}metoxi)fenil]piperazin-1-il}fenil)-3-(propan-2-il)imidazolidin-2-ona; 1,1,1-Tricloro-2-(4-hidroxifenil)-2-(4-metoxifenil)ethano; 1,2,4-Trihidroxi-9,10-antracenodiona; 1,4-Naftoquinona; 1,7-Dimetilxantina; 1-Fenilazo-2-naftol; 1-Naftol; 3-(2-(4-(3-Cloro-2-metilfenil)1-piperazinil)etil)5,6-dimetoxi-1-(4-imidazolilmetil)-1H-indazol dihidrocloruro 3,5 hidrato; 3-Keto-desogestrel; 4-(N-metil-N-nitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanona; 4-Hidroxiciclofosfamida; 4-Hidroximefenitoína; 4-Ipomeanol; 4-Nitrofenol; 5-(4-(3-(4-Ciclohexil-2-propilfenoxi)propoxi)fenil)-1,3-oxazolidina-2,4-diona; 7-Etoxi-4-trifluorometilcumarina; 9-(4’-Aminofenil)-9H-pirido(3,4-b)indol; 10,11-Dihidro-10-hidroxicarbamazepina; Abciximab; Acenocumarol; Ácido alfa-linolénico; Ácido araquidónico; Ácido carmínico; Ácido cinámico; Ácido eicosapentaenoico; Ácido esteárico; Ácido linoleico; Ácido palmítico; Ácido ursólico; Ácido valproico; Ácidos docosahexaenoicos; Agonistas muscarínicos; Alizarina; Alprazolam; Ambrisentán; Aminoglutetimida; Amiodarona; Amitriptilina; Amoxicilina; Amprenavir; Anilina; Ansiolíticos; Antidepresivos; Antipsicóticos; Apomorfina; Aprepitant; Arformoterol; Armodafinilo; Aspirina; Atomoxetina; Atorvastatina; Atovacuona; Avasimiba; Azelastina; Barnidipino; Bencidamina; Benidipino; Benzodiazepinas; Benztropina; beta-Naftoflavona; Bortezomib; Bosentán; Bufuralol; Bupivacaína; Buprenorfina; Cafeína; Canabidiol; Carbamazepina; Carbofurano; Carisoprodol; Carvedilol; Celsior; Cerivastatina; Ciclodextrinas; Ciclofosfamida; Cicloguanil; Ciclosporina; Cilostazol; Cimetidina; Cisaprida; Citalopram; Claritromicina; Clobazam; Clomipramina; Clopidogrel; Clorocicloguanil; Clorodifenilo; Cloroguanida; Clorpirifos; Clorproguanil; Clorpromazina; Clotrimazol; Clozapina; Colecalciferol; Compuestos organofosforados; Dapsona; Dasatinib; Debrisoquina; Delavirdina; Desipramina; Desmetilclobazam; Desogestrel; Dexametasona; Dextrometorfano; Diazepam; Diazinón; Diclofenaco; Difenhidramina; Dihidrometisticina; Ditiocarb; Doxazosina; Doxepina; Efavirenz; Enfuvirtida; Eptifibatida; Escitalopram; Esomeprazol; Estazolam; Estradiol; Estradiol-17β-3-metil éter; Estrógenos; Etinilestradiol; Etizolam; Etotoína; Etravirina; Extractos vegetales; Famotidina; Felbamato; Fenciclidina; Fenitoína; Fenobarbital; Fenofibrato; Flavocoxid; Fluconazol; Flufenazina; Flunitrazepam; Fluorouracilo; Fluoxetina; Fluvastatina; Fluvoxamina; Formoterol; Fosamprenavir; Fosfenitoína; Gefitinib; Gemfibrozilo; Ginkgo biloba L.; Gliburida; Gliclazida; Glipizida; Glucocorticoides; Haloperidol; Hexobarbital; Ibuprofeno; Ifosfamida; Imatinib; Imipramina; Indinavir; Indometacina; Inhibidores de la bomba de protones; Irinotecán; Isoniazida; Ketoconazol; Lansoprazol; Lapatinib; Leflunomida; Letrozol; Levonorgestrel; Loratadina; Losartán; Lovastatina; Maprotilina; Mefenitoína; Mefobarbital; Melatonina; Meperidina; Mepirodipina; Meprobamato; Metadona; Metiltestosterona; Metimazol; Metisticina; Metoprolol; Metoxicloro; Metoxsalén; Metsuximida; Miconazol; Midazolam; Moclobemida; Modafinilo; N-(3-cloro-4-morfolin-4-il)fenil-N’-hidroxiimida formamida; N-(4-ciano-benzo(b)tiofeno-2-carbonil)guanidina; N,N-Dietil-m-toluamida (DEET); N-3-benzilnirvanol; Nabumetona; N-desmetilclobazam; Nelfinavir; N-etil-3-toluamida; Nevirapina; Nicardipino; Nicotina; NADP; Nilutamida; Noretindrona; Norgestimato; Norharman; Nortriptilina; Olanzapina; Olivacina; Omeprazol; Orfenadrina; Oxcarbazepina; Paclitaxel; Pantoprazol; Paratión; Paroxetina; Pentamidina; Perfenazina; Pimozida; Pioglitazona; Pireno; PLD118; Posaconazol; Pranlukast; Prasugrel; Pravastatina; Prazicuantel; Prednisona; Probenecid; Progesterona; Proguanil; Propofol; Propranolol; Quazepam; Quinina; R-138727; R-95913; Rabeprazol; Raloxifeno; Ranitidina; Rifampina; Ritonavir; Romidepsina; Rosiglitazona; Rosuvastatina; Saquinavir; Selegilina; Sertralina; Sildenafilo; Simvastatina; Sitaxentán; Stiripentol; Sulconazol; Tacrolimús; Talidomida; Tamoxifeno; Telmisartán; Temazepam; Teofilina; Terbinafina; Testosterona; Tetraclorodibenzodioxina; Tetrahidrocanabinol; Ticlopidina; Tienopiridinas; Tinidazol; Tioridazina; Tiotepa; Tirofiban; Tolbutamida; Tolterodina; Topiramato; Toremifeno; Torsemida; Tranilcipromina; trans-1,2-Dihidro-1,2-nafthalenodiol; Tretinoína; Trimipramina; Troglitazona; Valeriana; Valsartán; Venlafaxina; Voriconazol; Warfarina; Xenobióticos; Zafirlukast; Zidovudina; Zolpidem; Zonisamida.

Sustratos

Acenocumarol; Ácido valproico; Ambrisentán; Amiodarona; Amitriptilina; Aprepitant; Arformoterol; Atomoxetina; Atovacuona; Azelastina; Bencidamina; Bortezomib; Bupivacaína; Carisoprodol; Carvedilol; Ciclofosfamida; Cilostazol; Cisaprida; Citalopram; Clobazam; Clomipramina; Clopidogrel; Clozapina; Dapsona; Dextrometorfano; Diazepam; Diclofenaco; Difenhidramina; Doxazosina; Doxepina; Escitalopram; Esomeprazol; Estradiol; Estrógenos; Etravirina; Fenitoína; Fenobarbital; Fluoxetina; Formoterol; Fosfenitoína; Gliclazida; Ibuprofeno; Ifosfamida; Imatinib; Imipramina; Indometacina; Lansoprazol; Lapatinib; Leflunomida; Levonorgestrel; Mefobarbital; Meperidina; Meprobamato; Metadona; Metiltestosterona; Metoprolol; Metsuximida; Midazolam; Moclobemida; Nabumetona; Nelfinavir; Nicotina; Nilutamida; Nortriptilina; Omeprazol; Pantoprazol; Pentamidina; Perfenazina; Progesterona; Proguanil; Propanolol; Propofol; Quazepam; Quinina; Rabeprazol; Ranitidina; Selegilina; Sertralina; Talidomida; Temazepam; Terbinafina; Testosterona; Tioridazina; Tolbutamida; Tolterodina; Trimipramina; Venlafaxina; Voriconazol; Warfarina; Zidovudina; Zolpidem; Zonisamida.

Inhibidores

Ácido valproico; Amiodarona; Amitriptilina; Amprenavir; Apomorfina; Aprepitant; Armodafinilo; Azelastina; Bortezomib; Buprenorfina; Cimetidina; Citalopram; Clotrimazol; Clozapina; Colecalciferol; Delavirdina; Diazepam; Efavirenz; Esomeprazol; Etotoína; Felbamato; Fenofibrato; Flavocoxid; Fluconazol; Fluoxetina; Fluvoxamina; Fosamprenavir; Gefitinib; Gemfibrozilo; Ibuprofeno; Imipramina; Indinavir; Indometacina; Isoniazida; Ketoconazol; Lansoprazol; Letrozol; Loratadina; Losartán; Mefobarbital; Metimazol; Metoxsalén; Metsuximida; Miconazol; Moclobemida; Modafinilo; Nelfinavir; Nicardipino; Nilutamida; Olanzapina; Omeprazol; Orfenadrina; Oxcarbazepina; Paroxetina; Pentamidina; Pimozida; Pioglitazona; Probenecid; Progesterona; Propofol; Rabeprazol; Rifampin; Ritonavir; Rosiglitazona; Saquinavir; Selegilina; Sertralina; Sildenafil; Sitaxentán; Sulconazol; Telmisartán; Ticlopidina; Topiramato; Torsemida; Tranilcipromina; Voriconazol; Warfarina; Zafirlukast.

Inductores

Aminoglutetimida; Bosentán; Carbamazepina; Fenitoína; Fosfenitoína; Noretindrona; Prednisona; Valeriana.

Junio 2010 57

farmacogenética

Tabla 11. Variantes alélicas, haplotipos y nomenclatura internacional del gen CYP2C9


EfectoActividad enzimática


CYP2C9*1A CYP2C9.1 Ninguno Ninguno Normal Normal

CYP2C9*1B Probable CYP2C9.1 -2665_-2664delTG, -1188T>C

CYP2C9*1C Probable CYP2C9.1 -1188T>C

CYP2C9*1D Probable CYP2C9.1 -2665_-2664delTG

CYP2C9*2A Probable CYP2C9.2 430C>T -1188T>C, -1096A>G; -620G>T; -485T>A; -484C>A; 3608C>T R144C Baja

CYP2C9*2B Probable CYP2C9.2 430C>T -2665_-2664delTG, -1188T>C; -1096A>G; -620G>T; -485T>A; -484C>A; 3608C>T

R144C Baja

CYP2C9*2C Probable CYP2C9.2 430C>T -1096A>G; -620G>T; -485T>A; -484C>A; 3608C>T R144C Baja

CYP2C9*3A Probable CYP2C9.3 1075A>C -1911T>C; -1885C>G; -1537G>A; -981G>A; 42614A>C I359L Baja Baja

CYP2C9*3B Probable CYP2C9.3 1075A>C -1911T>C; -1885C>G; -1537G>A; -1188T>C; -981G>A; 42614A>C I359L Baja Baja

CYP2C9*4 CYP2C9.4 1076T>C 42615T>C I359T

CYP2C9*5 CYP2C9.5 1080C>G 42619C>G D360E Baja Baja

CYP2C9*6 818delA 10601delA 273 Frameshift Ninguna

CYP2C9*7 CYP2C9.7 55C>A 55C>A L19I

CYP2C9*8 CYP2C9.8 449G>A 3627G>A R150H Baja Alta

CYP2C9*9 CYP2C9.9 752A>G 10535A>G H251R

CYP2C9*10 CYP2C9.10 815A>G 10598A>G E272G

CYP2C9*11A Probable CYP2C9.11 1003C>T 42542C>T R335W Baja Baja

CYP2C9*11B Probable CYP2C9.11 1003C>T -2665_-2664delTG; -1188T>C; 42542C>T R335W Baja

CYP2C9*12 CYP2C9.12 1465C>T 50338C>T P489S Baja

CYP2C9*13 CYP2C9.13 269T>C 3276T>C L90P Baja Baja

CYP2C9*14 CYP2C9.14 374G>A 3552G>A R125H Baja

CYP2C9*15 CYP2C9.15 485C>A 9100C>A (-1188T>C no descartable) S162X Ninguna

CYP2C9*16 CYP2C9.16 895A>G -1188T>C; 33497A>G T299A Baja

CYP2C9*17 CYP2C9.17 1144C>T 42683C>T P382S

CYP2C9*18 CYP2C9.18 1075A>C; 1190A>C; 1425A>T-1911T>C; -1885C>G; -1537G>A; -1188T>C; -981G>A; 42614A>C; 47391A>C; 50298A>T

I359L; D397A Baja

CYP2C9*19 CYP2C9.19 1362G>C -1188T>C; 50235G>C Q454H

CYP2C9*20 CYP2C9.20 208G>C -1188T>C; 3215G>C G70R

CYP2C9*21 CYP2C9.21 89C>T 89C>T P30L

CYP2C9*22 CYP2C9.22 121A>G 121A>G N41D

CYP2C9*23 CYP2C9.23 226G>A 3233G>A V76M

CYP2C9*24 CYP2C9.24 1060G>A; 430C>T 42599G>A E354K

CYP2C9*25 CYP2C9.25 353_362delAGAAATGGAA 3531_3540delAGAAATGGAA 118 Frameshift Ninguna

CYP2C9*26 Probable CYP2C9.26 389C>G1565C>T; -1188T>C; 3567C>G; 3856G>A; 8763C>T; 9032G>C; 10311A>G; 33349A>G; 50056A>T

T130R Baja

CYP2C9*27 Probable CYP2C9.27 449G>T-3089G>A; -2665_-2664delTG; -1188T>C; 3627G>T; 3898C>T; 47639C>T; 50056A>T

R150L

CYP2C9*28 CYP2C9.28 641A>T 9256A>T Q214L Baja

CYP2C9*29 Probable CYP2C9.29 835C>A 251T>C; 3411T>C; 33437C>A; 33658A>G; 50056A>T P279T

CYP2C9*30 CYP2C9.30 1429G>A 50302G>A A477T Baja

CYP2C9*31 CYP2C9.31 980T>C 42519T>C I327T

CYP2C9*32 CYP2C9.32 1468G>T 50341G>T V490F

CYP2C9*33 CYP2C9.33 395G>A 3573G>A R132Q Baja

CYP2C9*34 CYP2C9.34 1004G>A 42543G>A R335Q


96C>G; 251T>C; 2191T>A; 2340G>A; 2638G>T; 2737T>C; 3162G>C; 3235G>A; 3898C>T; 3924T>C; 4033A>G; 4157C>T; 4309A>G; 4628T>A; 4670G>T; 9032G>C; 9069G>A; 10682T>C; 10787G>A; 10814G>T; 33658A>G; 42469T>C; 42726C>T; 47545A>T; 47593T>C; 50053G>A; 50066G>A; 50081G>C; 50434C>T; 50454C>G; 50566A>G; 50658A>G; 50742T>A; 52104C>A; 52175T>C; 52236C>T; 52319G>C; 53194insTGACAT; 53403C>T; 53498delT; 53538G>C; 53557T>C; -8897C>A; -8553C>A; -8422A>G; -8416T>G; -7419A>G; -7336G>A; -5813A>G; -5661C>A; -5146G>C; -5143A>C; -5140A>T; -4877G>A; -4302C>T; -3597A>G; -3579G>A; -3360T>C

49C>A L17I

47439T>C L413P

42612A>G Y358C

50294A>G N474S

8C>A S3Y

1078G>A D360N

58


Tabla 12. Fármacos, productos químicos y agentes xenobióticos relacionados con la actividad metabólica de enzimas codificadas en el gen CYP2C9.

Lista General

1-(2-Metil-4-metoxifenil)-4-((2-hidroxietil)amino)-6-trifluoromethoxi-2,3-dihidropirrolo(3,2-c)quinolina; 1-(4-(4-(4-((4-(2,4-Difluorofenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmethil)-1,3-dioxolan-2-il)metoxi)fenil)piperazin-1-il)fenil)-3-(1-metiletil)-2-imidazolidinona; 1,1,1-Tricloro-2-(4-hidroxifenil)-2-(4-metoxifenil)ethano; 1,4-Naftoquinona; 1,7-Dimetilxantina; 1-Aminobenzotriazol; 1-Fenilazo-2-naftol; 1-Naftol; 2-(1-Hexiloxietil)-2-devinil pirofeoforbida; 3-(2-(4-(3-Cloro-2-metilfenil)1-piperazinil)etil)5,6-dimetoxi-1-(4-imidazolilmetil)-1H-indazol dihidrocloruro 3.5 hidrato; 3-Keto-desogestrel; 4-((4-Bromofenil)-(etoxiimino)metil)-1'-((2,4-dimetil-3-piridinil)carbonil)-4'-metil-1,4'-bipiperidino N-oxido; 4-Hidroxiciclofosfamida; 4'-Hidroxidiclofenaco; 4-Hodroxovalproato; 5-(4-(3-(4-Ciclohexil-2-propilfenoxi)propoxi)fenil)-1,3-oxazolidino-2,4-diona; 5-Hidroxivalproato; 8-Fenilteofilina; 9-(4'-Aminofenil)-9H-pirido(3,4-b)indol; Aceclofenaco; Acenocumarol; Acetaminofén; Acetona; Acetonitrilo; Ácido 2-propil-4-pentenoico; Ácido alfa-linolénico; Ácido araquidónico; Ácido cinámico; Ácido clofíbrico; Ácido eicosapentaenoico; Ácido esteárico; Ácido láurico; Ácido linoleico; Ácido mefenámico; Ácido palmítico; Ácido valproico; Ácidos docosahexaenoicos; AINEs; Alosetrón; Ambrisentán; Amiodarona; Amitriptilina; Amlodipino; Amodiaquina; Amprenavir; Anastrozol; Anilina; Apocarotenal; Apomorfina; Aprepitant; Aspirina; Atazanavir; Atenolol; Atorvastatina; Avasimibe; Azelastina; Barnidipino; Benidipino; Benzbromarona; beta-Caroteno; beta-Naftoflavona; Bilirrubina; Bortezomib; Bosentán; Bufuralol; Bupropión; Cadmio; Cafeína; Canabidiol; Candesartán; Capecitabina; Carbamazepina; Carvedilol; Celecoxib; Celsior; Cerivastatina; Ciclodextrinas; Ciclofosfamida; Ciclosporina; Cimetidina; Cisaprida; Cisplatino; Clomipramina; Clopidogrel; Cloramfenicol; Clorproguanil; Clorpromazina; Clorpropamida; Clotrimazol; Clozapina; Colchicina; Colecalciferol; Cotrimoxazol; Cumarina; Curcumina; Dapsona; Debrisoquina; Delavirdina; Desipramina; Desogestrel; Dexametasona; Dexmedetomidina; Dextrometorfano; Diazepam; Diazinón; Diciclanil; Diclofenaco; Difenhidramina; Dihidrometisticina; Diltiazem; Disulfiram; Dolasetrón; Dorzolamida; Doxepina; Dronabinol; Efavirenz; Entacapona; Eprosartán; Estazolam; Estradiol; Estrógenos conjugados; Etinilestradiol; Etodolaco; Etopósido; Etravirina; Extracto de Ginkgo biloba 761; Extractos vegetales; Felodipino; Fenciclidina; Fenilbutazona; Fenitoína; Fenobarbital; Fenofibrato; Fenprocoumona; Flavocoxid; Fluconazol; Flufenazina; Fluorouracilo; Fluoxetina; Flurbiprofeno; Fluvastatina; Fluvoxamina; Formoterol; Fosamprenavir; Fosfenitoína; Gefitinib; Gemfibrozilo; Gliburida; Gliclazida; Glimepirida; Glipizida; Griseofulvina; Haloperidol; Halotano; Hidroximetiltolbutamida; Hiperforina; Hipericum perforatum L; Hipoglucemiantes; Ibuprofeno; Ifosfamida; Imatinib; Indinavir; Indometacina; Irbesartán; Irinotecán; Isoniazida; Isotretinoína; Itraconazol; Ketamina; Ketobemidona; Ketoconazol; Ketoprofeno; Lansoprazol; Leflunomida; Lidocaína; Lornoxicam; Losartán; Lovastatina; Lumiracoxib; Manidipino; Mefenitoína; Mefobarbital; Meloxicam; Memantina; Mepirodipina; Metadona; Metiltestosterona; Metimazol; Metisticina; Metoxiclor; Metoxsalén; Metronidazol; Miconazol; Midazolam; Mirtazapina; Modafinilo; Montelukast; N-(3-cloro-4-morfolin-4-il) fenil-N'-hidroxiimido formamida; Naproxeno; Nateglinida; Nelfinavir; Nevirapina; Nicardipino; Nicotina; Nicotinamida NADP; Nifedipino; Norharman; Olanzapina; Olivacina; Olmesartán; Omeprazol; Ondansetrón; Orfenadrina; Paclitaxel; Pantoprazol; Paratión; Paroxetina; Perazina; Perfenazina; Pioglitazona; Pireno; Pirimetamina; Piroxicam; Pitavastatina; PLD118; Pranlukast; Prasugrel; Pravastatina; Primidona; Progesterona; Propofol; Propoxifeno; Quinidina; Quinina; Rifampina; Rifapentina; Ritonavir; Romidepsina; Rosiglitazona; Rosuvastatina; Saquinavir; Secobarbital; Selegilina; Sertralina; Sildenafilo; Silibina; Simvastatina; Sitaxentán; Sorafenib; Sulconazol; Sulfadiazina; Sulfafenazol; Sulfametoxazol; Sulfisoxazol; Sulfonilurea; Tamoxifeno; Telmisartán; Temazepam; Tenipósido; Tenoxicam; Teofilina; Terbinafina; Testosterona; Tetraclorodibenzodioxina; Tetracloruro de carbono; Tetrahidrocannabinol; Ticlopidina; Ticrinafeno; Tiocoralina; Tioridazina; Tiotepa; Tizanidina; Tolbutamida; Tolterodina; Torasemida; Tranilcipromina; trans-1,2-Dihidro-1,2-naftalenediol; Tretinoína; Triazolam; Trimetoprima; Troglitazona; Valsartán; Venlafaxina; Verapamilo; Voriconazol; Warfarina; Xenobióticos; Zafirlukast; Zidovudina; Zileuton; Zolpidem; Zopiclona.

Sustratos

Aceclofenaco; Acenocumarol; Acetaminofén; Ácido mefenámico; Ácido valproico; Alosetrón; Ambrisentán; Amitriptilina; Amodiaquina; Amprenavir; Apomorfina; Aspirina; Bortezomib; Bosentán; Bupropión; Cafeína; Candesartán; Carvedilol; Celecoxib; Ciclofosfamida; Cisaprida; Clorpropamida; Clozapina; Dapsona; Dextrometorfano; Diazepam; Diclofenaco; Difenhidramina; Diltiazem; Dolasetrón; Dorlozamida; Doxepina; Dronabinol; Estradiol; Estrógenos conjugados; Etodolaco; Etravirina; Fenitoína; Fenobarbital; Fluoxetina; Flurbiprofeno; Fluvastatina; Formoterol; Fosamprenavir; Fosfenitoína; Gliburida; Glicazida; Glimepirida; Glipizida; Halotano; Ibuprofeno; Ifosfamida; Imatinib; Indometacina; Irbesartán; Isotretinoína; Ketamina; Lansoprazol; Lidocaína; Lornoxicam; Losartán; Mefobarbital; Meloxicam; Metadona; Metiltestosterona; Mirtazapina; Montelukast; Naproxeno; Nateglinida; Nelfinavir; Nicardipino; Nicotina; Olmesartán; Omeprazol; Ondansetrón; Paclitaxel; Pantoprazol; Perfenazina; Piroxicam; Progesterona; Propofol; Quinidina; Rosiglitazona; Rosuvastatina; Sertralina; Sildenafilo; Sitaxentán; Sulfadiazina; Sulfisoxazol; Tamoxifeno; Telmisartán; Temazepam; Tenoxicam; Teofilina; Terbinafina; Testosterona; Tolbutamida; Tolterodina; Torasemida; Tretinoína; Trimetoprima; Venlafaxina; Verapamilo; Voriconazol; Warfarina; Zafirlukast; Zidovudina; Zileuton; Zolpidem; Zopiclona.

Inhibidores

Ácido mefenámico; Ácido valproico; Amiodarona; Amitriptilina; Amlodipino; Anastrozol; Aprepitant; Atazanavir; Azelastina; Bortezomib; Candesartán; Capecitabina; Ciclosporina; Cimetidina; Clopidogrel; Cloramfenicol; Clotrimazol; Clozapina; Colecalciferol; Delavirdina; Dexmedetomidina; Diclofenaco; Diltiazem; Disulfiram; Efavirenz; Entacapona; Eprosartán; Etopósido; Felodipino; Fenofibrato; Flavocoxid; Fluconazol; Flufenazina; Fluorouracilo; Fluoxetina; Flurbiprofeno; Fluvastatina; Fluvoxamina; Gemfibrozilo; Imatinib; Indinavir; Indometacina; Irbesartán; Isoniazida; Ketoconazol; Ketoprofeno; Lansoprazol; Leflunomida; Losartán; Lovastatina; Meloxicam; Memantina; Metimazol; Metoxsalén; Metronidazol; Miconazol; Midazolam; Modafinilo; Montelukast; Nateglinida; Nelfinavir; Nicardipino; Nifedipino; Olanzapina; Omeprazol; Ondansetrón; Orfenadrina; Pantoprazol; Paroxetina; Pioglitazona; Pirimetamina; Piroxicam; Pravastatina; Progesterona; Propofol; Propoxifeno; Quinidina; Quinina; Ritonavir; Rosiglitazona; Saquinavir; Selegilina; Sertralina; Sildenafilo; Simvastatina; Sitaxentán; Sorafenib; Sulconazol; Sulfadiazina; Sulfisoxazol; Tamoxifeno; Tenipósido; Ticlopidina; Tioridazina; Tolbutamida; Tranilcipromina; Tretinoína; Triazolam; Trimetoprima; Valsartán; Verapamilo; Voriconazol; Warfarina; Zafirlukast.

Inductores

Aprepitant; Bosentán; Carbamazepina; Ciclofosfamida; Colchicina; Dexametasona; Fenitoína; Fenobarbital; Fosfenitoína; Griseofulvina; Hipericum perforatum L; Ifosfamida; Primidona; Rifampina; Rifapentina; Ritonavir; Secobarbital.

Tabla 13. Variantes alélicas, haplotipos y nomenclatura internacional del gen CYP3A4


Nombre EfectoActividad enzimática


CYP3A4*1A CYP3A4.1 Ninguno Ninguno Wild-type Normal Normal

CYP3A4*1B CYP3A4.1 -392A>G CYP3A4-V

CYP3A4*1C CYP3A4.1 -444T>G

CYP3A4*1D CYP3A4.1 -62C>A

CYP3A4*1E CYP3A4.1 -369T>A

CYP3A4*1F CYP3A4.1 -747C>G

CYP3A4*1G CYP3A4.1 20230G>A

CYP3A4*1H CYP3A4.1 20230G>A; 26206C>A

CYP3A4*1J CYP3A4.1 6077A>G

CYP3A4*1K CYP3A4.1 -655A>G

CYP3A4*1L CYP3A4.1 -630A>G

CYP3A4*1M CYP3A4.1 -156C>A

CYP3A4*1N CYP3A4.1 14200T>G

CYP3A4*1P CYP3A4.1 15727G>A

CYP3A4*1Q CYP3A4.1 15809T>C

CYP3A4*1R CYP3A4.1 16775A>G

CYP3A4*1S CYP3A4.1 17815_17816delAT

CYP3A4*1T CYP3A4.1 26013T>C

CYP3A4*2 CYP3A4.2 664T>C 15713T>C S222P

CYP3A4*3 CYP3A4.3 1334T>C 23171T>C M445T

CYP3A4*4 CYP3A4.4 352A>G 13871A>G I118V

CYP3A4*5 CYP3A4.5 653C>G 15702C>G P218R

CYP3A4*6 830_831insA 17661_176622insA 277Frameshift

CYP3A4*7 CYP3A4.7 167G>A 6004G>A G56D

Continúa 4

Junio 2010 59

farmacogenética


Nombre EfectoActividad enzimática


CYP3A4*8 CYP3A4.8 389G>A 13908G>A R130Q Baja

CYP3A4*9 CYP3A4.9 508G>A 14292G>A V170I

CYP3A4*10 CYP3A4.10 520G>C 14304G>C D174H

CYP3A4*11 CYP3A4.11 1088C>T 21867C>T T363M Baja

CYP3A4*12 CYP3A4.12 1117C>T 21896C>T L373F Baja

CYP3A4*13 CYP3A4.13 1247C>T 22026C>T P416L Baja

CYP3A4*14 CYP3A4.14 44T>C 44 T>C L15P

CYP3A4*15A CYP3A4.15 485G>A 14269G>A R162Q

CYP3A4*15B CYP3A4.15 485G>A-845_-844insATGGAGTGA; -392A>G; 14269G>A

R162Q

CYP3A4*16A CYP3A4.16 554C>G 15603C>G T185S Baja

CYP3A4*16B CYP3A4.16 554C>G 15603C>G; 20230G>A T185S Baja

CYP3A4*17 CYP3A4.17 566T>C 15615T>C F189S Baja

CYP3A4*18A CYP3A4.18 878T>C 20070T>C L293P Baja (m)Alta (t; c; e)

CYP3A4*18B CYP3A4.18 878T>C 20070T>C; 20230G>A L293P

CYP3A4*19 CYP3A4.19 1399C>T 23237C>T; 20230G>A P467S

CYP3A4*20 1461_1462insA 25889_25890insA 488Frameshift Ninguna

6152G>A; 15837T>A; 17128T>G; 17186C>T; 17292C>T; 23081C>T; 25853G>A; 26084T>C; 26418C>T; 26530T>C; 26707delT; 26888A>T

23197_23198insA 453Frameshift

11451A>G K96E

16898T>G S252A

23130T>C I431T

15575T>G F176V

15717T>G I223R

Tabla 14. Fármacos, productos químicos y agentes xenobióticos relacionados con la actividad metabólica de enzimas codificadas en el gen CYP3A4.

Lista General

3,4-Metilendioximetanfetamina; 6,7-Dihidroxibergamotina; Acetaminofén; Acetazolamida; Ácido valproico y derivados; Agentes antineoplásicos; Albendazol; Alfentanilo; Alfuzosina; Aliskiren; Almotriptán; Alosetrón; Alprazolam; Ambrisentán; Amifostina; Aminofilina; Aminoglutetimida; Amiodarona; Amitriptilina; Amlodipino; Amprenavir; Anastrozol; Anfetamina; Antihistamínicos; Antagonistas del Calcio; Anti-Retrovirales; Anti-Proteinásicos; Antraciclina; Apomorfina; Aprepitant; Argatroban; Aripiprazol; Armodafinilo; Asparaginasa; Astemizol; Atazanavir; Atorvastatina; Atovacuona; Azelastina; Azetazolamida; Azitromicina; Beclometasona; Bencidamina; Benzfetamina; Benzodiazepinas; Betametasona; Bexaroteno; Bezafibrato; Bisoprolol; Bortezomib; Bosentán; Brinzolamida; Bromazepam; Bromocriptina; Brotizolam; Budesónida; Bupivacaína; Buprenorfina; Bupropión; Buspirona; Busulfano; Cafeína; Camomila; Carbamazepina; Carboplatino; Carvedilol; Celecoxib; Cerivastatina; Cetirizina; Cevimelina; Ciclesonida; Ciclobenzaprina; Ciclofosfamida; Ciclosporina; Cilostazol; Cimetidina; Cinacalcet; Ciprofloxacino; Cisaprida; Citalopram; Citarabina; Claritromicina; Clemastina; Clobazam; Clomipramina; Clonazepam; Clopidogrel; Cloramfenicol; Clorazepato; Clordiazepóxido; Clorfeniramina; Cloroquina; Clorpromazina; Clorzoxazona; Clotrimazol; Clozapina; Cocaína; Codeína; Colchicina; Conivaptán; Cortisona; Cumarina; Danazol; Dantroleno; Dapsona; Darifenacina; Darunavir; Dasatinib; Daunorubicina; Debrisoquina; Delavirdina; Desipramina; Dexametasona; Dexmedetomidina; Dextrometorfano; Diazepam; Diclofenaco; Dicloxacilina; Digoxina; Dihidroergotamina; Diltiazem; Dipirona; Disopiramida; Disulfiram; Docetaxel; Dofetilide; Dolasetrón; Domperidona; Donepezilo; Dorzolamida; Doxazosina; Doxepina; Doxiciclina; Doxorubicina; Dutasterida; Ebastina; Echinacea; Efavirenz; Eletriptán; Enalapril; Entacapona; Epipodofilotoxina; Eplerenona; Ergoloides mesilato; Ergonovina; Ergotamina; Eritromicina; Erlotinib; Escitalopram; Esomeprazol; Espiramicina; Estatinas; Estazolam; Estradiol; Estrógenos conjugados; Estropipato; Eszopiclone; Etonogestrel; Etopósido; Etoricoxib; Etosuximida; Etravirina; Exemestano; Felbamato; Felodipino; Fenciclidina; Fenitoína; Fenobarbital; Fenofibrato; Fentanilo; Fexofenadina; Finasterida; Flavocoxid; Flucloxacilina; Fluconazol; Flufenazina; Flunisolida; Fluoxetina; Flurazepam; Flutamida; Fluticasona; Fluvastatina; Fluvoxamina; Fosamprenavir; Galantamina; Gefitinib; Gemfibrozilo; Gliburida; Glucocorticoides; Granisetrón; Griseofulvina; Haloperidol; Halotano; Hesperidina; Hidralazina; Hidrocodona; Hidrocortisona; Hidromorfona; Hipericum perforatum L; Ifosfamida; Imatinib; Imipramina; Indinavir; Interferón alfa; Irbesartán; Irinotecán; Isoniazida; Isosorbida dinitrato; Isosorbida mononitrato; Isotretinoína; Isradipino; Itraconazol; Ivabradina; Ivermectina; Ketamina; Ketoconazol; Lacidipino; Lansoprazol; Lapatinib; Letrozol; Leucovorina; Levobupivacaína; Levonorgestrel; Lidocaína; Lisinopril; Lisurida; Lomustina; Loperamida; Lopinavir; Loprazolam; Loratadina; Lormetazepam; Losartán; Lovastatina; Maraviroc; Medroxiprogesterona; Mefenitoína; Mefloquina; Meloxicam; Meperidina; Mepivacaína; Mercaptopurina; Metadona; Metilergonovina; Metilprednisolona; Metiltestosterona; Metimazol; Metisergida; Metotrexato; Metoxsalén; Metronidazol; Micafungina; Miconazol; Midazolam; Mifepristona; Mirtazapina; Mitoxantrona; Modafinilo; Montelukast; Moricizina; Moxifloxacino; Nabumetona; Nafcilina; Naringenina; Naringina; Nateglinida; Nefazodona; Nelfinavir; Neurolépticos; Nevirapino; Nicardipino; Nicotina; Nifedipino; Nimodipino; Nisoldipino; Nitrendipino; Noretindrona; Norfloxacino; Nortriptilina; Olanzapina; Omeprazol; Ondansetrón; Orfenadrina; Oxcarbazepina; Oxibutinina; Oxicodona; Paclitaxel; Paliperidona; Palonosetrón; Pantoprazol; Paricalcitol; Paroxetina; Pentamidina; Pentobarbital; Perfenazina; Pergolida; Periciazina; Pilocarpina; Pimecrolimús; Pimozida; Pioglitazona; Pipotiazina; Pitavastatina; Posaconazol; Pravastatina; Prazicuantel; Prednisolona; Prednisona; Primaquina; Primidona; Progesterona; Proguanil; Propafenona; Propanolol; Propofol; Propoxifeno; Psicofármacos; Quazepam; Quetiapina; Quinidina; Quinina; Quinupristina; Rabeprazol; Raloxifeno; Ramelteon; Ranolazina; Reboxetina; Repaglinida; Retapamulina; Ribavirina; Rifabutina; Rifampina; Rifapentina; Rifaximina; Risperidona; Ritonavir; Ropinirol; Ropivacaína; Rosuvastatina; Salmeterol; Saquinavir; Selegilina; Sertralina; Sevoflurano; Sibutramina; Sildenafilo; Simvastatina; Sirolimús; Sitaglipitina; Sitaxentán; Solifenacina; Sorafenib; Sufentanilo; Sulconazol; Sulfadiazina; Sunitinib; Tacrolimús; Tadalafilo; Tamoxifeno; Tamsulosina; Telitromicina; Temazepam; Temsirolimús; Tenipósido; Teofilina; Terbinafina; Testosterona; Tetraciclina; Tetrahidrocannabinol; Tiagabina; Ticlopidina; Tinidazol; Tiotepa; Tiotropio; Tipranavir; Tizanidina; Tolbutamida; Tolterodina; Topiramato; Topotecan; Toremifeno; Tramadol; Tranilcipromina; Trazodona; Triazolam; Trimetoprima; Trimipramina; Valeriana; Vardenafilo; Venlafaxina; Verapamilo; Vinblastina; Vincristina; Vinorelbina; Voriconazol; Warfarina; Xenobióticos; Yohimbina; Zafirlukast; Zaleplón; Zidovudina; Zileuton; Ziprasidona; Zolpidem; Zonisamida; Zopiclona; Zumo de pomelo.

Sustratos

Acetaminofén; Albendazol; Alfentanilo; Alfuzosina; Aliskirén; Almotriptán; Alosetrón; Alprazolam; Ambrisentán; Aminofilina; Amiodarona; Amitriptilina; Amlodipino; Amprenavir; Apomorfina; Aprepitant; Argatroban; Aripiprazol; Armodafinilo; Astemizol; Atazanavir; Atorvastatina; Atovacuona; Azelastina; Azitromicina; Beclometasona; Bencidamina; Benzfetamina; Bexaroteno; Bezafibrato; Bisoprolol; Bortezomib; Bosentán; Brinzolamida; Bromazepam; Bromocriptina; Brotizolam; Budesónida; Bupivacaína; Buprenorfina; Bupropión; Buspirona; Busulfano; Cafeína; Carbamazepina; Carvedilol; Celecoxib; Cetirizina; Cevimelina; Clordiazepóxido; Clorfeniramina; Ciclenosida; Ciclobenzaprina; Ciclofosfamida; Ciclosporina; Cilostazol; Cinacalcet; Cisaprida; Citalopram; Claritromicina; Clobazam; Clomipramina; Clonazepam; Clorazepato; Cloroquina; Clorpromazina; Clorzoxazona; Clozapina; Cocaína; Codeína; Colchicina; Conivaptán; Cortisona; Dantroleno; Dapsona; Darifenacina; Darunavir; Dasatinib; Delavirdina; Dexametasona; Dextrometorfano; Diazepam; Diclofenaco; Digoxina; Dihidroergotamina; Diltiazem; Disulfiram; Docetaxel; Dofetilide; Dolasetrón; Domperidona; Donezepilo; Dorzolamida; Doxazosina; Doxepina; Doxorubicina; Dutasteride; Ebastina; Echinacea; Efavirenz; Eletriptán; Enalapril; Eplerenona; Ergoloides mesilato; Ergonovina; Ergotamina; Eritromicina; Erlotinib; Escitalopram; Esomeprazol; Espiramicina; Estazolam; Estradiol; Estrógenos conjugados; Eszopiclona; Etonogestrel; Etopósido; Etoricoxib; Etosuximida; Etravirina; Exemestano; Felbamato; Felodipino; Fenitoína; Fenofibrato; Fentanilo; Fexofenadina; Finasterida; Flunisolida; Fluoxetina; Flurazepam; Flutamida; Fluticasona; Fluvastatina; Galantamina; Gefitinib; Gemfibrozilo; Granisetrón; Haloperidol; Halotano; Hidrocodona; Hidrocortisona; Hidromorfona; Ifosfamida; Imatinib; Imipramina; Indinavir; Irinotecán; Isosorbida dinitrato; Isotretinoína; Isradipino; Itraconazol; Ivabradina; Ivermectina; Ketamina; Ketoconazol; Lacidipino; Lansoprazol; Lapatinib; Letrozol; Levobupivacaína; Levonorgestrel; Lidocaína; Lisinopril; Lisurida; Loperamida; Lopinavir; Loprazolam; Loratadina; Lormetazepam; Losartán; Lovastatina; Maraviroc; Medroxiprogesterona; Mefloquina; Meloxicam; Meperidina; Mepivacaína; Metadona; Metilergonovina; Metilprednisolona; Metiltestosterona; Metisergida; Micafungina; Miconazol; Midazolam; Mifepristona; Mirtazapina; Modafinilo; Montelukast; Moricizina; Nabumetona; Nateglinida; Nefazodona; Nelfinavir; Nevirapino; Nicardipino; Nicotina; Nifedipino; Nimodipino; Nisoldipino; Nitrendipino; Noretindrona; Nortriptilina; Omeprazol; Ondansetrón; Orfenadrina; Oxibutinina; Oxicodona; Paclitaxel; Paliperidona; Palonosetrón; Pantoprazol; Paricalcitol; Perfenazina; Pergolida; Periciazina; Pimecrolimús; Pimozida; Pioglitazona; Pipotiazina; Pravastatina; Prazicuantel; Prednisolona; Prednisona; Primaquina; Progesterona; Proguanil; Propafenona; Propanolol; Propofol; Quazepam; Quetiapina; Quinidina; Quinina; Rabeprazol; Raloxifeno; Ramelteon; Ranolazina; Reboxetina; Repaglinida; Retapamulina; Rifabutina; Risperidona; Ritonavir; Ropinirol; Ropivacaína; Rosuvastatina; Salmeterol; Saquinavir; Selegilina; Sertralina; Sevoflurano; Sibutramina; Sildenafilo; Simvastatina; Sirolimús; Sitagliptina; Sitaxentán; Solifenacina; Sorafenib; Sufentanilo; Sulfadiazina; Sunitinib; Tacrolimús; Tadalafilo; Tamoxifeno; Tamsulosina; Telitromicina; Temazepam; Temsirolimús; Tenipósido; Teofilina; Terbinafina; Testosterona; Tetraciclina; Tiagabina; Ticlopidina; Tinidazol; Tiotropio; Tipranavir; Tolterodina; Toremifeno; Tramadol; Trazodona; Triazolam; Trimetoprima; Trimipramina; Vardenafilo; Venlafaxina; Verapamilo; Vinblastina; Vincristina; Vinorelbina; Voriconazol; Warfarina; Yohimbina; Zaleplón; Zidovudina; Zileuton; Ziprasidona; Zolpidem; Zonisamida; Zopiclona.

Continúa 4

60


Inhibidores

Acetaminofén; Acetazolamida; Ácido valproico; Amiodarona; Amlodipino; Amprenavir; Anastrozol; Anfetamina; Apomorfina; Aprepitant; Atazanavir; Atorvastatina; Azelastina; Azitromicina; Betametasona; Bortezomib; Bromocriptina; Cafeína; Ciclofosfamida; Ciclosporina; Cimetidina; Ciprofloxacino; Cisaprida; Claritromicina; Clemastina; Cloramfenicol; Clorzoxazona; Clotrimazol; Clozapina; Cocaína; Conivaptán; Danazol; Darifenacina; Dasatinib; Delavirdina; Desipramina; Dexmedetomidina; Diazepam; Diclofenaco; Dihidroergotamina; Diltiazem; Disulfiran; Docetaxel; Doxorubicina; Efavirenz; Entacapona; Eritromicina; Etopósido; Felodipino; Fentanilo; Flavocoxid; Fluconazol; Fluoxetina; Fluvastatina; Fluvoxamina; Gliburida; Haloperidol; Hidralazina; Ifosfamida; Imatinib; Indinavir; Irbesartán; Isoniazida; Isradipino; Itraconazol; Ketoconazol; Lansoprazol; Lidocaína; Lomustina; Losartán; Lovastatina; Mefloquina; Metadona; Metilprednisolona; Metimazol; Metoxsalén; Metronidazol; Micafungina; Miconazol; Midazolam; Mifepristona; Mirtazapina; Mitoxantrona; Modafinilo; Nefazodona; Nevirapino; Nicardipino; Nifedipino; Nisoldipino; Nitrendipino; Norfloxacino; Olanzapina; Omeprazol; Orfenadrina; Oxibutinina; Pantoprazol; Paroxetina; Pentamidina; Pilocarpina; Pimozida; Posaconazol; Pravastatina; Prednisolona; Primaquina; Progesterona; Propofol; Propoxifeno; Quinidina; Quinina; Quinupristina; Rabeprazol; Ranolazina; Reboxetina; Risperidona; Ritonavir; Saquinavir; Selegilina; Sertralina; Sildenafilo; Sirolimús; Sitaxentán; Sulconazol; Tacrolimús; Tamoxifeno; Telitromicina; Temsirolimús; Tenipósido; Testosterona; Tetraciclina; Ticlopidina; Tranilcipromina; Trazodona; Venlafaxina; Verapamilo; Vinblastina; Vincristina; Vinorelbina; Voriconazol; Zafirlukast; Ziprasidona.

Inductores

Aminoglutetimida; Aprepitant; Armodafinilo; Bexaroteno; Bosentán; Carbamazepina; Colchicina; Dexametasona; Dicloxacilina; Dipirona; Efavirenz; Estradiol; Estrógenos conjugados; Etravirina; Fenitoína; Fenobarbital; Flucloxacilina; Griseofulvina; Hipericum perforatum L; Medroxiprogesterona; Modafinilo; Moricizina; Nafcilina; Nevirapino; Oxcarbazepina; Paclitaxel; Pentobarbital; Pioglitazona; Prednisona; Primidona; Rifabutina; Rifampina; Rifapentina; Rifaximina; Ritonavir; Terbinafina; Topiramato; Valeriana.

61Junio 2010

ver con el cerebro

L Ver con el cerebro

Los rayos luminosos atraviesan los llamados me-dios transparentes del ojo (córnea, humor acuo-so, cristalino y humor vítreo) para enfocarse en la retina (Fig. 1). Allí estimulan los fotorrecep-tores, de los que existen dos tipos: los conos, res-ponsables de la visión en condiciones de buena luminosidad, que nos permiten la visión de los colores; y los bastones, que hacen posible la vi-sión en condiciones de baja luminosidad a costa de ver solamente en blanco y negro. En los foto-receptores se produce el importante fenómeno de la transducción: la transformación de una se-ñal lumínica (el objeto que estamos viendo) en una señal eléctrica que va a ser transmitida hasta la corteza cerebral. Por lo tanto, la retina es la encargada de registrar las imágenes que en-

a Neuro-Oftalmología es una especialidad médica a caballo entre la oftalmología y la neurología. Trata del estudio de la fisiología y patología de aquellos elementos del sistema nervioso central y periférico que forman parte del sistema visual. Comprende, por tanto, amplias áreas de estudio que incluyen el nervio óptico, la vía visual (for-mada por las neuronas que viajan desde el ner-vio óptico a través de los hemisferios cerebrales hasta la corteza cerebral occipital), las pupilas, los nervios craneales oculomotores y los centros supranucleares de la mirada conjugada (aquellos que nos permiten mover los ojos conjuntamente y de manera coherente). Sin embargo, nuestro país no cuenta con un programa de especiali-zación en este campo y son oftalmólogos y neu-rólogos los que se disputan este territorio que, como su nombre indica, pertenece a ambos.

Pablo Carnota. Departamento de Neuro-Oftalmología. Centro Médico EuroEspes. Bergondo, Coruña.

ciencia

Fig. 1Los medios transparentes

del ojo son la córnea, el humor acuoso que rellena la cámara anterior y posterior,

el cristalino y el humor vítreo. Permiten enfocar los rayos de luz en la retina, principalmen-te en la mácula y en el centro

de ésta, la fóvea.

62

Neuro-Oftalmología, ver con el cerebro

tran en el ojo; pero es el cerebro el responsable de integrar estas imágenes. También es evidente que el proceso perceptivo de la visión posee más cualidades que el mero hecho de registrar imá-genes: el contraste, el movimiento, la visión en tres dimensiones… todo esto lo podemos perci-bir gracias a diversas estructuras cerebrales. No sería incorrecto decir que vemos con el cerebro más que con el ojo. Esto se entiende mejor con un ejemplo: si cerramos los ojos somos capaces de evocar imágenes (la cara de una persona, un paisaje) que en ese momento no estamos vien-do. ¡Incluso podemos “ver” personas u objetos que no existen!

La agudeza visual

Se calcula que hasta en un 70% de las enfer-medades neurológicas existe algún grado de afectación del sistema visual. Por ejemplo, en pacientes con esclerosis múltiple el evento neu-rológico más frecuente es la neuritis óptica, un proceso infl amatorio del nervio óptico que cur-sa con pérdida de visión que puede ser parcial-mente irreversible. De hecho se estima que uno de cada tres pacientes con una neuritis óptica desarrollará esclerosis múltiple en los siguientes 5 años1. Vemos cómo a partir de un síntoma que parece originarse de forma local en el ojo (la pérdida de visión) podemos llegar a diagnosti-car enfermedades sistémicas tan incapacitantes como la esclerosis múltiple. Cuando un oftal-mólogo está ante un paciente con sospecha de

neuritis óptica, debe poner en marcha un proto-colo diagnóstico (que incluye la evaluación del paciente por parte de un neurólogo y la realiza-ción de una resonancia magnética) encaminado a descartar la esclerosis múltiple. De esta forma puede hacerse un diagnóstico precoz de la en-fermedad e instaurar un tratamiento que permi-ta frenar la progresión de la patología2.

Los pacientes con factores de riesgo cardiovas-cular (hipertensión arterial, diabetes mellitus, hipercolesterolemia y tabaquismo) puede te-ner afectación en prácticamente cualquier ór-gano del cuerpo y el ojo no es una excepción. Así sabemos que el principal factor de riesgo para sufrir una neuropatía óptica isquémica (un “infarto” del nervio óptico) es la hiper-tensión arterial. Una tensión arterial alta favo-rece la formación de placas de ateroma en el interior de las arterias de grande, mediano y pequeño calibre. Estas placas pueden trombo-sarse, ocluyendo el vaso de forma repentina y dando lugar al episodio isquémico correspon-diente (infarto de miocardio, infarto cerebral, etc.). Esto es lo que ocurre en las oclusiones arteriales de la retina (Fig. 2). Sin embargo, este no es el mecanismo por el que la hiper-tensión arterial actúa en los vasos del nervio óptico. En estos pacientes lo que ocurre es una hipotensión severa nocturna que disminuye el fl ujo sanguíneo a través de unas arterias que ya están estrechadas por la hipertensión3,4. Esta falta de aporte sanguíneo al nervio óptico es lo que provoca su infarto. Esto se descubrió tras constatarse que los pacientes hipertensos que tomaban la medicación hipotensora antes de dormir (lo que agravaba la hipotensión noctur-na) eran más propensos a tener estos infartos del nervio óptico que aquellos que tomaban la medicación por la mañana. A partir de este ha-llazgo se empezó a recomendar a los pacientes hipertensos que tomasen su medicación por la mañana y no por la noche.

El ojo, junto con el cerebro, el corazón y el ri-ñón, es uno de los llamados órganos diana de la diabetes mellitus (Fig. 3). Los pacientes diabéti-cos de largo tiempo de evolución y, sobre todo, con mal control de los niveles de azúcar en san-gre (glucemia), pueden llegar a desarrollar una retinopatía diabética tan avanzada que los deje prácticamente sin visión. El oftalmólogo cuenta con varias armas para prevenir esta pérdida de visión como son el láser, las inyecciones de fár-macos intravítreos o la cirugía de retina; pero, a pesar de todos los avances médicos y tecnológi-cos conseguidos en los últimos años, se sabe que la mejor forma de prevención es el control de la glucemia por parte del paciente. De hecho, una de las formas de evaluar la evolución de un paciente diabético es realizando un examen del fondo de ojo de forma periódica.

“La retina registra las imágenes que entran en el ojo pero es el cerebro el

responsable de integrarlas”

Fig. 35Retinografía del ojo izquierdo de un paciente diabético que muestra los cambios microvasculares típicos de la

retinopatía diabética: microaneurismas (flechas blancas), exudados lipídicos (de color amarillo, flechas azules),

hemorragias en punto-mancha (flechas negras). Además se observa un nevus coroideo (flecha amarilla).

Fig. 25Se aprecia un trombo fibrino-plaquetario en la bifurcación de la arteria retiniana temporal inferior del ojo

izquierdo (flecha). El área de retina infartada se ve de un color más pálido que el resto de la retina sana.

Junio 2010 63

ciencia

El campo visual

Además de la pérdida de visión, existe otro sín-toma visual muy común en pacientes con enfer-medades neurológicas: la pérdida de campo de visión. Como se ha mencionado anteriormen-te, las fibras nerviosas responsables de la visión parten de los nervios ópticos, en la parte ante-rior del cerebro, y atraviesan los lóbulos parie-tal y temporal en forma de radiaciones ópticas hasta llegar a la corteza cerebral occipital, que es donde realmente se perciben los estímulos visuales. Cualquier lesión que afecte a los lóbu-los parietal, temporal u occipital puede provo-car una pérdida mayor o menor del campo de visión. La lesión más frecuente de este tipo es el ictus o accidente cerebrovascular (ACV) que suele causar una pérdida de la percepción del hemicampo de visión contrario al lado de la le-sión (hemianopsia homónima contralateral). Así, un ACV que afecta al hemisferio cerebral izquierdo provocaría una pérdida del campo de visión derecho (Fig. 4). Esto puede ser referido por el paciente como una pérdida de visión en su ojo derecho, pero si examinamos su agudeza visual veremos que es normal. Aclararemos la confusión fácilmente si le hacemos una campi-metría computerizada.

Existen muchas otras lesiones que pueden con-llevar una pérdida de campo visual: tumores, traumatismos, migraña, enfermedades inflama-torias e infecciosas, etc. Es de especial impor-tancia el campo visual en aquellos tumores que afectan a la hipófisis, una glándula secretora de hormonas como la hormona de crecimien-to (GH), la hormona reguladora del tiroides (TSH), la hormona que estimula la secreción de leche materna (prolactina) o la hormona que regula la producción de corticoides endógenos (ACTH). En su crecimiento estos tumores com-primen la vía óptica de tal forma que pueden hacer perder el campo de visión que está de la línea media vertical hacia fuera en ambos ojos (hemianopsia bitemporal) (Fig. 5). Precisamen-te la afectación del campo visual es la principal indicación para intervenir quirúrgicamente este tipo de tumores. De hecho muchos casos de tu-mores hipofisarios se pueden manejar de forma conservadora (con tratamiento hormonal susti-tutivo o supresor si se requiere) si el campo vi-sual no está afectado.

“El 70% de las enfermedades neurológicas cursan con algún grado de afectación del sistema visual”

Fig. 45Campo visual de un paciente que ha sufrido un accidente

cerebrovascular en su hemisferio cerebral izquierdo.

El gráfi co de la derecha corresponde al ojo izquierdo

y el de la izquierda al ojo derecho. El área de visión del

paciente está representada en color blanco mientras que

las zonas de no visión son de color negro. Se observa la pérdida del campo de visión

derecho en ambos ojos.

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Las pupilas

La pupila no es más que el espacio central com-prendido entre las fi bras del iris. La función del iris es la misma que realiza el diafragma de una cámara fotográfi ca: regula la cantidad de luz que entra dentro del ojo. Así, en condiciones de mucha luminosidad, el iris se contrae, reducién-dose el tamaño de la pupila; en condiciones de oscuridad o escasa luminosidad, el iris se dilata y el tamaño de la pupila aumenta. Al contrario que los movimientos oculares, el control del tamaño pupilar es involuntario y se debe al sis-tema nervioso autónomo (sistemas simpático y parasimpático). Debido a interacciones neuro-nales a nivel del tronco cerebral, ambas pupilas actúan de forma simultánea, de manera que, en condiciones normales, las dos pupilas tienen el mismo tamaño. La diferencia en el tamaño de las pupilas (anisocoria) es otro de los motivos de consulta habituales en una unidad de neuro-of-talmología. En muchos casos se trata de una asi-metría que ya existía desde siempre pero que no había sido percibida por el paciente. De hecho, una diferencia en el tamaño pupilar de 0.3 o 0.4 mm se encuentra en el 50% de la población (anisocoria fi siológica)5. En otros casos traduce la existencia de una enfermedad por herpes, un aneurisma intracraneal, un tumor cerebral o in-cluso un tumor en la región más superior del pulmón (vértice pulmonar). Cuanto mayor es la diferencia, mayor es la probabilidad de que sea patológica y no fi siológica.

La visión doble

El último de los principales síntomas en neuro-oftalmología es la visión doble o diplopia. En condiciones normales los ojos captan dos imá-genes del mismo objeto desde ángulos ligera-mente distintos. El cerebro recibe ambas imá-genes y las fusiona (por eso no tenemos visión doble) y esa pequeña diferencia de perspectiva entre uno y otro ojo es la que nos permite tener visión en tres dimensiones. La visión doble se produce cuando los dos ojos no están alinea-dos; de este modo llegan al cerebro dos imáge-nes totalmente distintas y éste, por tanto, no las puede fusionar. Esta falta de alineamiento entre los dos ojos se debe a una actuación anormal de uno o más músculos extraoculares, aque-llos músculos anclados a la pared del ojo, que permiten el movimiento ocular. Es muy impor-tante distinguir entre una alteración muscular propiamente dicha y una alteración de algún nervio craneal que inerva dichos músculos (lo que, por otra parte, es mucho más frecuente). Las alteraciones musculares suelen ser debidas a procesos infl amatorios (miositis, orbitopatía tiroidea) o a alteraciones de la unión neuro-muscular (miastenia gravis, botulismo, síndro-me paraneoplásico de Eaton-Lambert). Las alteraciones en los llamados nervios oculomo-tores (por inervar los músculos que mueven los ojos) son debidas principalmente a microinfar-tos, traumatismos, aneurismas y tumores, ade-más de otras causas mucho menos frecuentes.

la ganancia fi nanciera con motivo de un litigio. En cambio, los trastornos psicógenos se obser-van sobre todo en los niños, especialmente del sexo femenino, y su motivo más habitual son los problemas psico-sociales (familiares, escolares, personales, etc.)6,7. Existen diferentes estrategias para desenmascarar a los simuladores, si bien el éxito de las mismas depende en gran parte de la pericia del examinador. En ocasiones se trata de una competición para ver quién es más listo aunque el médico debe saber que tiene las de ganar. Sin embargo en algunos casos hay que recurrir a pruebas electrofi siológicas (como los potenciales evocados visuales o el electrorreti-nograma) para demostrar objetivamente que el paciente no sufre la pérdida de visión que dice tener.

El futuro… cada vez más cerca

Desde hace años el campo de la genética viene desarrollándose de forma exponencial. En el grupo de enfermedades neurodegenerativas el conocimiento de las alteraciones genéticas subyacentes es fundamental en varios aspec-tos. La oftalmogenómica es un arma diagnós-tica de primer orden. Por ejemplo, diferentes

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ciencia

Vemos de nuevo cómo a partir de un síntoma neuro-oftalmológico podemos ir tirando del hilo hasta encontrarnos con una enfermedad sistémica o neurológica.

Más allá de lo puramente físico

La oftalmología es una especialidad médica en la que los diagnósticos se hacen principalmente de visu, es decir, mirando directamente el ojo del paciente. La neuro-oftalmología es la excepción a esta regla ya que generalmente precisa de una historia clínica más detallada complementada en muchas ocasiones por pruebas de imagen y de laboratorio. Quizá este es el motivo por el que los neurooftalmólogos se enfrentan a los ca-sos de pérdida de visión “inexplicada”. Se trata de aquellos pacientes con visión disminuida en los que no se detecta ninguna alteración orgá-nica que justifi que la pérdida de visión. Entre estos pacientes se encuentran aquellos con reti-nopatías ocultas (como la distrofi a de conos) en los que tras una apariencia macroscópica nor-mal subyace una alteración molecular que sólo puede ser detectada mediante pruebas electro-fi siológicas específi cas como el electrorretino-grama. Sin embargo, el grupo de pacientes más frecuente con pérdida de visión “inexplicada” es el de los simuladores y los pacientes con trastor-nos psicógenos (histeria, neurosis, somatizacio-nes…). Tienen en común la pérdida de visión sin sustrato orgánico pero mientras los primeros son conscientes de su engaño, los segundos lo hacen de forma inconsciente. Los trastornos si-mulados se dan sobre todo en adultos de sexo masculino, siendo su motivación más frecuente

“La Oftalmo-farmacogenómica trata de determinar si cierta acción terapéutica es más o menos efi caz según el perfi l genético del paciente.”

Pablo Carnota [email protected]

Fig. 5 5Campo visual de una

paciente con un tumor en la hipófi sis. En este caso

se produce una pérdida del hemicampo visual que está

de la línea media vertical hacia fuera en ambos ojos.

Referencias Bibliográfi cas

1. Optic Neuritis Study Group. The fi ve year risk of multiple sclerosis after optic neuritis: Experience of the Optic Neuritis Treatment Trial. Neurology 1997; 49:1404-13.

2. Jacobs LD, Beck RW, Simon JH et al. Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a fi rst demyelinating event in multiple sclerosis. N Engl J Med 2000; 343:898-90.

3. Hayreh SS, Zimmerman MB, Podhajsky P et al. Nocturnal arterial hypotension and its role in optic nerve head and ocular ischemic disorders. Am J Ophthalmol 1994; 117:603-24.

4. Hayreh SS, Podhajsky P, Zimmerman MB et al. Role of nocturnal arterial hypotension in optic nerve head ischemic disorders. Ophthalmologica 1999; 213:79-96.

5. Lam BL, Thompson HS, Corbett JJ. The prevalence of simple anisocoria. Am J Ophthalmol 1987; 104:69-73.

6. Arruga-Ginebreda J, Sánchez-Dalmau B. Neuropatías Ópticas: diagnóstico y tratamiento. LXXVIII Ponencia Ofi cial de la Sociedad Española de Oftalmología. 2002.

7. Keltner JL, May WN, Johnson CA et al. The California syndrome. Functional visual complaints with functional economic impact. Ophthalmology 1985; 92:427-35.

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reside en el consejo genético a los familiares del paciente (riesgo de sufrir la misma enfer-medad, edad a la que probablemente aparece-rá, etc.) o al propio paciente (en el caso en que se esté planteando tener hijos, informar de la probabilidad de transmisión del defecto gené-tico a los mismos). Hoy en día están descritas cientos de mutaciones genéticas responsables de diversas enfermedades degenerativas de la retina y el nervio óptico y cada año se descu-bren muchas más.

El futuro de la Oftalmogenética tiene un nue-vo horizonte: la Oftalmofarmacogenómica. Trata de determinar si un fármaco o una de-terminada intervención quirúrgica es más o menos efi caz (o incluso si es perjudicial) según el perfi l genético del paciente. Así podríamos llegar a una medicina personalizada en la que se aplicaría un tratamiento no porque estadís-ticamente fuese efi caz en un grupo grande de enfermos sino porque sabemos que va a ser benefi cioso en un paciente en concreto. Las ventajas de esta medicina personalizada saltan a la vista: optimizaríamos más los recursos y mejoraríamos los resultados en cada paciente. Puede parecer ciencia-fi cción, pero hace no muchas décadas nadie pensaba que mediante un simple análisis de sangre podríamos diag-nosticar enfermedades neurodegenerativas y, sin embargo, hoy es un hecho rutinario que nos acompaña en el día a día.

neuropatías ópticas hereditarias degenerativas pueden manifestarse de forma tan similar que puede llegar a ser imposible hacer un diag-nóstico clínico solamente con la exploración y las pruebas complementarias. Muchas de estas enfermedades requieren un análisis ge-nético para realizar el diagnóstico. Al hacer un diagnóstico genético de certeza podremos informar al paciente acerca del pronóstico de su patología (si no va a tener consecuencias en la visión o si, por el contrario, irá perdiendo progresivamente la vista hasta la ceguera). Mu-chos pacientes ya presentan un défi cit severo de la visión cuando se realiza el diagnóstico; en estos casos la utilidad del análisis genético

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Genómica predictiva y muerte súbita en el deporte

Junio 2010

Ljóvenes atletas por año en los institutos de Min-nesota; mientras que en Italia, en un estudio hecho en la región de Veneto, se calculó una in-cidencia de 2.1 muertes por cada 100.000 atletas al año por complicaciones cardiovasculares. De hecho, las causas más comunes de este tipo de muertes son las enfermedades cardiovasculares hereditarias. Según datos de la Asociación Ame-ricana del Corazón (AHA), la miocardiopatía hipertrófica (MCH) es la responsable del 36% de estas muertes, seguida por las anomalías con-génitas de las arterias coronarias con un 17%. La miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho (DAVD) y las canalopatías hereditarias (síndrome del QT largo y de Brugada) represen-tan el 4% y el 3%, respectivamente.

a muerte súbita de deportistas de élite es un su-ceso especialmente trágico, no sólo porque estas tragedias ocurren a menudo ante el público, sino porque estos deportistas son individuos jóvenes y considerados como verdaderos privilegiados de nuestra sociedad. Pocas noticias resultan más impactantes que ver caer fulminado a un depor-tista en mitad de un partido, y todos recordamos casos en nuestro país, tan sonados como los de los futbolistas Daniel Jarque y Antonio Puerta, ocurridos en los últimos tiempos.

La incidencia real de la muerte súbita en atletas jóvenes es un dato a día de hoy incierto y que va-ría mucho de unos estudios a otros. Así en EEUU se baraja la cifra de 1 muerte por cada 200.000

“En Europa se estima una incidencia de muerte súbita de 2.1 muertes por cada 100.000

atletas al año por complicaciones cardiovasculares con base

genética”

Juan C. Carril. Departamento de Genómica Humana. EuroEspes Biotecnología. Bergondo, Coruña.

ciencia

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causada por una dilatación del corazón, por una válvula dañada o por anomalías congénitas en el músculo del corazón, podrían motivar el epi-sodio. No obstante, también se han dado casos de personas que no habían padecido ninguna patología de este tipo.

Entre las principales enfermedades cardíacas que pueden desencadenar la muerte súbita y que poseen un componente genético preponderan-te se encuentran la miocardiopatía hipertrófica (MCH), la miocardiopatía dilatada (MCD), la displasia arritmogénica del ventrículo derecho (DAVD), el síndrome del QT largo, el síndrome de Brugada y la taquicardia ventricular polimór-fica catecolaminérgica.

Miocardiopatía Hipertrófica

La miocardiopatía hipertrófica (MCH) es una patología heterogénea tanto desde el punto de vista morfológico como desde el punto de vista clínico pudiendo presen-tarse con sintomatología variada que pue-de llegar hasta la muerte súbita, siendo la principal causa de muerte súbita en adul-tos jóvenes (menores de 50 años), quienes desconocen padecer esta enfermedad. La herencia de esta miocardiopatía es autosó-mica dominante, es decir que con heredar la mutación o las mutaciones responsables de uno solo de los progenitores ya se pade-ce la enfermedad. Los descendientes de un paciente afectado tienen el 50% de proba-bilidades de poseer la mutación y desarro-llar la enfermedad. Su prevalencia es de 1 de cada 500 individuos.

Se caracteriza por la hipertrofia del ventrí-culo izquierdo y/o derecho, usualmente asimétrica y que compromete al tabique interventricular. Histopatológicamente se caracteriza por miocitos hipertróficos que se disponen de forma desorganizada (di-sarray) en una matriz de tejido conectivo prominente e hipertrofia de la íntima de las arterias coronarias intramurales. La des-organización de los miocitos se considera la característica patológica de la miocardio-patía hipertrófica.

Se han identificado más de 20 genes aso-ciados con esta patología (Tabla 1), de los cuales 9 codifican proteínas sarcoméri-cas: MYL2, MYL3, ACTC, TPM1, TNNT2, TNNI3, TTN (PRKAG2), MYH7 y MYBPC3. Si bien se han descrito muchas mutacio-nes asociadas a esta miocardiopatía en to-dos esos genes, las más recurrentes hasta el momento se encuentran en los genes MYBPC3 y MYH7.

En Europa la principal causa parece ser la mio-cardiopatía arritmogénica del ventrículo dere-cho, con un 22%, seguida de las anomalías co-ronarias (12%), mientras que la miocardiopatía hipertrófica parece ser la causa de tan sólo el 2% de las muertes súbitas en jóvenes atletas.

Pero, ¿en qué consiste la muerte súbita? Ésta no es sino la pérdida abrupta de la función cardía-ca debida a un problema eléctrico, por lo que no debemos confundirla con el ataque cardía-co, causado por problemas en la circulación sanguínea. Se desencadena principalmente por arritmias, como bradicardia, taquicardia ventri-cular y, con más frecuencia, por fibrilación ven-tricular.

Así, la causa más importante suele ser la existen-cia de una enfermedad cardiovascular previa, es decir, toda alteración de la función cardíaca

Tabla 1. Genes involucrados en la Miocardiopatía Hipertrófica

Gen Locus OMIM Producto Génico Frecuencia

MYH7 14q12 160760 β-myosin heavy chain 30-40%

MYBPC3 11p11.2 600958 myosin-binding protein C 30-40%

TNNT2 1q32 191045 cardiac troponin T 5%

TNNI3 19q13.4 191044 cardiac troponin I 5%

TPM1 15q22.1 191010 α-tropomyosin 1 1-2%

MYL2 12q23-q24.3 160781 cardiac myosin light chain 2

MYL3 3p 160790 myosin light chain 3 1%

ACTC 15q14 102540 cardiac actin 1%

TTN 2q31 188840 titin < 1%

MYH6 14q12 160710 α-myosin heavy chain 1%

TCAP 17q12 604488 titin cap or telethonin < 1%

MYOZ2 4q26-q27 605602 myozenin 2 < 1%

CSRP3 11p15.1 600824 muscle LIM protein < 1%

MYLK2 20q13.3 606566 myosin light chain kinase 2 < 1%

LDB3 10q22.2-q23.3 605906 LIM domain-binding 3 < 1%

VCL 10q22.1-q23 193065 metavinculin < 1%

ACTN2 1q42-q43 102573 α-actinin 2 < 1%

PLN 6q22.1 172405 phospholamban < 1%

JPH2 20q12 605267 junctophilin 2 < 1%

CAV3 3p25 601253 caveolin 3 < 1%

CALR3 19p13.12 611414 calreticulin < 1%

“La muerte súbita consiste en la pérdida abrupta de la función cardiaca debida a un problema eléctrico, por lo que no

debemos confundirla con el ataque cardíaco, causado por problemas en la

circulación sanguínea”

Miocardiopatía Dilatada

La miocardiopatía dilatada (MCD) se de-fi ne por la presencia de dilatación y dis-función sistólica ventricular izquierda en ausencia de condiciones anormales de sobrecarga (hipertensión, enfermedad val-vular) o enfermedad de las arterias corona-rias sufi ciente para causar empeoramiento global de la función sistólica. Afecta aproxi-madamente a 1 de cada 3000 individuos y representa la tercera causa más común de fallo cardíaco, siendo la primera causa de transplante cardíaco. Hasta un 50% de los casos de miocardiopatía dilatada tienen una presentación familiar y causa genética. Hasta la fecha se han identifi cado mutacio-nes asociadas con esta enfermedad en más de 25 genes diferentes, relacionados con proteínas del citoesqueleto, el sarcómero, las uniones intercelulares, la membrana nuclear, canales iónicos y proteínas mito-condriales (Tabla 2). El modo predominan-te de herencia es autosómico dominante (ACTC, TPM1, MYH7, TNNT2, MYBPC-3, TTN, TCAP, DES, DMD, VCL, SGSD, ACTN2 y LMNA/C), siendo las formas recesivas liga-das al sexo y la herencia mitocondrial me-nos frecuentes (DMD, TAZ/G4.5, TNNI3).

Displasia Arritmogénica del Ventrículo Derecho

La Displasia Arritmogénica del Ventrículo Derecho es una enfermedad del corazón de herencia autosómica dominante, con expresividad variable y penetrancia en los familiares de los afectados que varía entre el 15 y el 25%. Se caracteriza por la pérdida progresiva de miocitos, los cuales son reem-plazados por tejido fi broadiposo. Si bien afecta al ventrículo derecho, también puede comprometer al ventrículo izquierdo. Esta enfermedad se presenta con más frecuencia

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en los jóvenes, afectando en el 80% de los casos a menores de 40 años. Su diagnóstico clínico es difícil, de manera que en muchas ocasiones la primera manifestación de la enfermedad es la muerte súbita, principal-mente en personas menores de 30 años. La DAVD es tres veces más frecuente en varones, y suele presentarse en edades com-prendidas entre 5 y 40 años. La prevalen-cia de esta condición se estima en 1:10000, pero se encuentra infradiagnosticada por la difi cultad a la hora de detectarla.

Tabla 2. Genes involucrados en la Miocardiopatía Dilatada


LMNA 1q21.2 150330 lamin A/C 4–8%

MYH7 14q12 160760 β-myosin heavy chain 4–6%

TNNT2 1q32 191045 cardiac troponin T 3%

SCN5A 3p21 600163 sodium channel 2–3%

MYH6 14q12 160710 α-myosin heavy chain 2–3%

DES 2q35 125660 desmin <1%

VCL 10q22.1-23 193065 metavinculin <1%

LDB3 10q22.2-23.3 605906 LIM domain-binding 3 <1%

TCAP 17q12 604488 titin-cap or telethonin <1%

PSEN1 14q24.3 104311 presenilin 1 <1%

PSEN2 1q31-q42 600759 presenilin 2 <1%

ACTC 15q14 102540 cardiac actin <1%

TPM1 15q22.1 191010 α-tropomyosin 1 <1%

SGCD 5q33–34 601411 δ-sarcoglycan <1%

CSRP3 11p15.1 600824 muscle LIM protein <1%

ACTN2 1q42-q43 102573 α-actinin 2 <1%

ABCC9 12p12.1 601439 SUR2A <1%

TNNC1 3p21.3-p14.3 191040 cardiac troponin C <1%

TTN 2q31 188840 titin

MYBPC3 11p11.2 600958 myosin-binding protein C

PLN 6q22.1 172405 phospholamban

EYA4 6q23 603550 eyes-absent 4

TMPO 12q22 188380 thymopoietin

DMD Xp21.2 300377 dystrophin

TAZ/G4.5 Xq28 300394 tafazzin

TNNI3 19q13.4 191044 cardiac troponin I <1%

Fig. 1. Fundamento del método de secuenciación de Sanger

Fig. 2. Método de “secuenciación por síntesis” del sistema Genome Analyzer IIx de Illumina

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Se han identifi cado mutaciones responsa-bles en 9 genes (Tabla 3), de los cuales 4 codifi can proteínas del desmosoma: Des-mocolina 2, Desmogleína 2, Placofi lina 2 y Desmoplaquina. En el 25% de los casos, la Plakofi lina 2 está mutada.

Síndrome del QT Largo

Bajo este nombre genérico se han descri-to 4 síndromes hereditarios: síndrome de Romano-Ward, síndrome de Andersen-Tawil, síndrome de Timothy y síndrome de Jervell-Lange-Nielsen. El primero es el más común, con una prevalencia de 1:5000 y representando el 85% de los QT largos. Los tres primeros son de herencia autosó-mica dominante, mientras que el último es de herencia autosómica recesiva (hay que heredar la mutación patógena tanto del pa-dre como de la madre).

En todos los casos la enfermedad se carac-teriza por arritmias cardíacas, las cuales pueden evidenciarse en el electrocardio-grama como un aumento del intervalo QT. Estas arritmias son consecuencia de anomalías estructurales en los canales de sodio y potasio del corazón. Los síntomas pueden aparecer en situaciones de estrés o bien como reacciones adversas de algunos medicamentos, aunque hay pacientes que permanecen asintomáticos durante toda su vida.

Se conocen 12 genes asociados con el de-sarrollo de esta enfermedad (Tabla 4). Es-tos genes codifi can proteínas que regulan el transporte de sodio, potasio o calcio a través de las membranas plasmáticas de los miocitos. Los genes KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1 y KCNE2 están asociados al síndro-me de Romano-Ward; el gen KCNJ2, al sín-drome de Andersen-Tawil; el gen CACNA1C, al síndrome de Timothy; y los genes KCNQ1 y KCNE1, al síndrome de Jervell-Lange-Nielsen.

Entre el 60% y el 70% aproximadamente de los sujetos con este síndrome presentan mutaciones en alguno de estos once genes. No obstante, se ha identifi cado un nuevo gen, el ANK2, que codifi ca la ankyrina B, y que es el único no implicado en los canales iónicos.

Síndrome de Brugada

Esta enfermedad se caracteriza por episo-dios de taquicardia ventricular polimórfi -

Tabla 3. Genes involucrados en la Displasia Arritmogénica del Ventrículo Derecho


PKP2 12p11 602861 plakophilin 2 11-43%

DSG2 18q12 125671 desmoglein 2 12-40%

DSP 6p24 125647 desmoplakin 6-16%

DSC2 18q12 125645 desmocollin 2 <1%

JUP 17q21 173325 junction plakoglobin <1%

RYR2 1q42 180902 ryanodine receptor 2 <1%

TGFB3 14q24 190230 transforming growth factor β-3 <1%

TMEM43 3p25 612048 transmembrane protein 43

PKP2 12p11 602861 plakophilin 2 <1%

Fig. 3. 6 Método de “secuenciación por ligamiento” del sistema Applied Biosystems SOLiD™ 4

ciencia

También aparece con patrón de herencia autosómica recesiva con mutaciones en el gen CASQ2, que codifica a la proteína cal-ciquestrina.

Genómica de las Miocardiopatías

Existen diversas guías con recomendaciones para la detección de las causas genéticas de mio-cardiopatías y canalopatías. La justificación del test genético, para éstas y otras enfermedades que involucran tantos genes, reside en la identi-ficación de la mutación causante de la enferme-dad. El interés médico es evidente, tanto desde el punto de vista de la prevención de la muerte súbita, como para el consejo genético de familia-res del individuo objeto de estudio. No obstante, con las tecnologías disponibles hasta la fecha, el esfuerzo de “screening” es, en muchos casos, in-abordable desde el punto de vista del personal requerido y, sobre todo, no resulta viable eco-nómicamente.

ca rápida, pudiendo originar episodios de síncope (desmayos) o muerte súbita. Se hereda de manera autosómica dominante y afecta mayoritariamente a individuos va-rones (8:1). Se estima que entre un 4% y un 12% de las muertes súbitas se dan como consecuencia de este síndrome, teniendo lugar en menores de 50 años sin síntomas previos. Se calcula que puede tener una prevalencia de 5 de cada 10000 individuos. El único gen relacionado hasta la fecha con la enfermedad es SCN5.

Taquicardia Ventricular Polimórfica Catecolaminérgica

Es una enfermedad caracterizada por des-encadenarse ante episodios de liberación de catecolaminas (hormonas producidas por las glándulas suprarrenales, entre ellas la adrenalina y noradrenalina) en situacio-nes de estrés físico o emocional.

Los síntomas suelen aparecer entre los 5 y los 10 años, aunque los casos de muerte sú-bita en estos rangos de edad son raros. Un 30% de los casos presentan historia familiar de síncope y muerte súbita. Su prevalencia, aunque no bien conocida, se estima en 1 por cada 2000 habitantes.

Suele presentar un patrón de herencia au-tosómica dominante, fundamentalmente debido a una mutación en el gen RYR2.

“El interés médico del test genético es evidente, tanto desde el punto de vista de la prevención de la muerte súbita, como para el consejo genético de familiares del individuo objeto de estudio”

Fig. 4. Método de

“pirosecuenciación” del sistema GS-FLX Genome

Sequencer de Roche

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sequencing” o secuenciación de segunda gene-ración, que permiten la secuenciación de gran-des extensiones de ADN de manera rápida y asequible.

La secuenciación de segunda generación aún no tiene un gran impacto en la clínica diag-nóstica, pero con la promesa del “genoma de 1000 dólares” de la mano del proyecto “1000 genomes”, parece cuestión de tiempo para que esta nueva tecnología se implante de manera rutinaria en todos los laboratorios de diagnós-tico molecular.

La secuenciación de 2ª generación permite buscar simultáneamente mutaciones en cientos de loci para desórdenes genéticamente hetero-géneos, entre los que podemos citar la muerte súbita, así como las principales enfermedades complejas: cáncer, enfermedades degenera-tivas y accidentes cardio- y cerebrovasculares. Además, la secuenciación masiva en paralelo permitirá abordar de manera más comprensi-va disciplinas tales como la farmacogenética y la epigenética, integrando datos globales que permitan interpretar interacciones génicas y mecanismos epigenéticos de regulación en la expresión.

El genoma humano comprende 6000 millo-nes de nucleótidos en dos dotaciones de 23 cromosomas. Las variaciones interindividuales abarcan aproximadamente 6 millones de SNPs (“Single Nucleotide Polymorphisms”), unas 1000 variantes estructurales (SVs) de más de 3 kb y muchas más variaciones estructurales pe-queñas, responsables de la variación fenotípica entre individuos.

Secuenciación de 2ª generación

Desde que la secuenciación del ADN fue descri-ta en 1977, sucesivas mejoras en las técnicas y equipos de análisis, así como en la bioinformá-tica necesaria para el análisis, han permitido la automatización y han mejorado el coste de este tipo de análisis genéticos y su utilidad en la prác-tica médica (Fig. 1).

En los últimos dos años han surgido en el pano-rama de la genómica médica diversos métodos de secuenciación masiva en paralelo denomi-nados genéricamente como “next-generation

Tabla 4. Genes involucrados en el Síndrome del QT Largo


KCNQ1 11p15.5 607542 potassium voltage-gated channel, KQT-like subfamily, member 1

35-40%

KCNH2 7q35-q36 152427 potassium voltage-gated channel, sub-family H (eag-related), member 2

30-35%

SCN5A 3p21 600163 sodium channel, voltage-gated, type V, alpha subunit

5-10%

ANK2 4q25-q27 106410 ankyrin 2, neuronal

KCNE1 21q22.12 176261 potassium voltage-gated channel, Isk-related family, member 1

KCNE2 21q22.12 603796 potassium voltage-gated channel, Isk-related family, member 2

KCNJ2 17q23.1-q24.2 600681 potassium inwardly-rectifying channel, subfamily J, member 2

CACNA1C 12p13.3 114205 calcium channel, voltage-dependent, L type, alpha 1C subunit

CAV3 3p25 601253 caveolin 3

SCN4B 11q23.3 608256 sodium channel, voltage-gated, type IV, beta

AKAP9 7q21-q22 604001 A kinase (PRKA) anchor protein

SNTA1 20q11.2 601017 syntrophin, alpha 1

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Juan C. Carril [email protected]

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ciencia

En cuanto a la tecnología utilizada por Roche y su GS-FLX Genome Sequencer, ésta se basa por un lado en la em-PCR, al igual que Applied, y por otro lado en la “pirosecuenciación”, una metodología que aprovecha la liberación de los pirofosfatos que tiene lugar durante la incorpo-ración de nucleótidos, para generar luz median-te una cascada enzimática. La ventaja sobre sus competidores es que genera secuencias de 400-500 bp, dando lugar a 400-600 Mb de datos en 10 horas, si bien el coste en reactivos es bastante superior al de sus competidores (Fig.4).

Actualmente, cuando hablamos de paneles gené-ticos predictivos que abarcan 30 o 40 genes, real-mente estamos analizando unas decenas de SNPs, con lo que el esfuerzo de análisis se queda en la superfi cie de la variabilidad de estos genes y, por lo tanto, en la superfi cie de los cambios fenotípi-cos que explican el riesgo de padecer la enferme-dad. La secuenciación masiva permitirá abordar el análisis de estos 30 o 40 genes de manera glo-bal, toda la secuencia y toda la variabilidad que puedan entrañar, por lo que la capacidad predic-tiva de estos análisis se incrementará de manera exponencial acercando el cálculo de riesgo a ni-veles próximos al diagnóstico correcto.

Las estrategias actualmente empleadas para de-tectar esta variabilidad pasan por la utilización de arrays de hibridación de SNPs, PCR en Tiem-po Real y secuenciación cíclica de Sanger, con lo que la capacidad de detección de variaciones responsables de cambios fenotípicos es relativa-mente limitada. La llegada de la secuenciación “next-generation” permitirá cambiar la escala en la longitud de la secuencia analizada, pasando de estudios de kilobases a megabases y, a medio pla-zo, estudios genómicos completos.

Conceptos tales como la PCR en emulsión (“emPCR”), la pirosecuenciación y la “profundi-dad” de la secuenciación en paralelo, son térmi-nos que, por la naturaleza del presente artículo, no podemos abordar en extenso, pero que pron-to nos serán ciertamente familiares a los profe-sionales del diagnóstico molecular.

Sin entrar en grandes complejidades técnicas, haremos a continuación un breve repaso de los fundamentos de las tres principales plataformas de secuenciación masiva, actualmente disponi-bles: Illumina Genome Analyzer, Applied biosys-tems SOLID Sequencer y Roche GS-FLX 454 Genome Sequencer.

La tecnología de Illumina utiliza “secuenciación por síntesis” para generar lecturas sencillas de 75 bp con un rendimiento de 17 GB de secuen-cia en 7 días (Fig. 2).

El secuenciador SOLID de Applied se funda-menta en la “secuenciación por ligamiento” se-cuenciando fragmentos de 50 bp con un rendi-miento de 10-15 GB en 3-7 días (Fig. 3).

“La capacidad predictiva de la secuenciación masiva se incrementará de manera exponencial acercando el cálculo de riesgo a niveles próximos al diagnóstico correcto”

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Manifiesto científico de la Sociedad Internacional para el Estudio de la Dinámica de Protones en el Cáncer (ISPDC)

HMientras que la estrategia actual se dedica ma-yormente a hallar dianas terapéuticas que afec-ten selectivamente caminos moleculares en las células tumorales, paralelamente existen muchas evidencias para considerar el anormal y específico metabolismo celular de las células cancerosas como un potencial “talón de Aqui-les” del cáncer, pudiendo ser éste manipulado para conseguir un beneficio terapéutico. Se co-noce que existen diferencias esenciales entre el metabolismo de las células cancerosas y norma-les. Estos incluyen la exagerada glicólisis tumo-ral, una producción elevada de ácido láctico,

asta hoy en día el cáncer sigue siendo una de las principales causas de mortalidad. A pesar de décadas de investigación para identificar nuevos enfoques terapéuticos, la obtención de regresiones duraderas de la enfermedad metastática es algo muy raro, y la mejora en la supervivencia es a menudo insignificante. Un diagnóstico y tratamiento temprano, más que una intervención terapéutica exitosa, cuando el proceso está más avanzado, son los principa-les responsables de la disminución de la mor-talidad observada en algunos tipos de tumores (OMS).

“Sólo podremos curar lo que podamos entender primero” Otto Warburg

Veronica Huber1, Angelo De Milito2,9, Salvador Harguindey3, Stephan J. Reshkin 4, Miriam L. Wahl5, Cyril Rauch6, Antonio Chiesi2, Jacques Pouysségur7, Robert A. Gatenby8, Mario Pérez-Sayáns10, Ramón Cacabelos11, Jose Luis Arranz12, Licia Rivoltini1 and Stefano Fais2

1Unit of Immunotherapy of Human Tumors, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori, Milan, Italy • 2Department of Therapeutic Research and Medicines Evaluation, Unit of Antitumor Drugs, Istituto Superiore di Sanità, Rome, Italy. • 3Institute for Clinical Biology and Metabolism, Vitoria, Spain • 4Department of General and Environmental Physiology, University of Bari, Bari, Italy • 5Department of Cell Biology, Johns Hopkins, Baltimore, MD, USA • 6School of Veterinary Medicine & Science, University of Nottingham, College Road, Sutton Bonington, LE12 5RD, UK • 7Institute of Developmental Biology & Cancer, CNRS, Centre A. Lacassagne, University of Nice, France • 8Department of Radiology and Integrative Mathematical Oncology, Moffitt Cancer Center, Tampa, FL, USA. • 9Cancer Center Karolinska, Karolinska Institute, Stockholm, Sweden • 10Oral Surgery and Implantology Unit. Faculty of Medicine and Dentistry, Santiago de Compostela, Spain • 11 EuroEspes Biomedical Research Center, Bergondo, La Coruña, Spain • 12Jose Joaquim Fernandes Hospital, Beja, Portugal.

Correspondencia:Dr. Salvador Harguindey, Instituto de Biología Clínica y Metabolismo, c) Postas 13, 01004 Vitoria, España ([email protected]).

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Manifiesto científico de la Sociedad Internacional para el Estudio de la Dinámica de Protones en el Cáncer (ISPDC)

una acumulación de protones (H+) en el medio intratumoral y una reversión de los gradientes de pH intra-extracelulares. Todo ello crea en el tumor maligno un microambiente hostil en el cual solamente las células cancerosas pueden sobrevivir y proliferar. La inhibición terapéuti-ca de estos procesos bloqueando las bombas y transportadores de protones (IBP y ITP) puede privar a las células cancerosas de un mecanismo clave de detoxificación, lo que representa una nueva estrategia para la supresión pleiotrópica y selectiva del crecimiento tumoral, e incluso para su eventual colapso. Este nuevo paradigma in-tegral defiende que todos los tumores malignos tienen más factores en común que diferencias entre ellos, lo que le lleva a distanciarse radi-calmente del actual modelo reduccionista que insiste en que el cáncer son más de 200 enferme-dades distintas que han de ser tratadas de casi tantas maneras y combinaciones diferentes.

Un creciente número de grupos de investigación diseminados por todo el mundo ha comenzado a investigar varios aspectos de la dinámica de proto-nes en las células cancerosas durante los últimos años, con esperanzadores resultados iniciales. El intento de unificar los esfuerzos de los grupos e investigadores involucrados en estas líneas dio como resultado la formación de la “Sociedad In-ternacional para el estudio de la Dinámica de Pro-tones en el Cáncer” (ISPDC) en enero, 2010. La presente publicación es un manifiesto de esta nueva sociedad desde la cual se hace una llamada a todos los investigadores a nivel básico y clínico con la intención de progresar en la colaboración interdisciplinaria para el desarrollo de una nue-va línea de investigación traslacional dirigida a la materialización de estrategias terapéuticas más es-pecíficas, así como efectivas y selectivas, al mismo tiempo que menos tóxicas, basadas en la dinámi-ca de los protones en la biología celular tumoral.

La lucha contra el cáncer ha estado muy in-fluenciada por el principio de la “bala mágica” de Paul Ehrlich, una idea introducida hace 100 años y validada por el descubrimiento de los an-tibióticos 50 años después. La investigación on-

cológica asume implícitamente que con esfuer-zo suficiente pueden ser halladas balas mágicas similares1. Sin embargo, aún hoy en día estamos esperando por esa/s bala/s mágica/s dirigida/s contra la mayoría de los tumores malignos. Como resultado de este fracaso se defienden cada vez con mayor asiduidad enfoques terapéu-ticos alternativos dirigidos a controlar, más que a curar, esta enfermedad2.

En la última década la radiología por imagen con el PET PdG se ha popularizado demos-trando que más del 90% de los cánceres de un tamaño suficiente consumen varias veces más glucosa que el tejido normal circundante. Es sorprendente que a pesar de que este hecho representa la propiedad más común del “feno-tipo maligno”, las causas y consecuencias de la glicólisis tumoral raramente han sido conside-radas como una diana terapéutica, al menos en tiempos recientes. Proponemos que un nuevo enfoque en la lucha contra el cáncer puede ser encontrado simplemente reconsiderando las di-ferencias críticas entre el metabolismo de toda célula tumoral comparado con el de las células normales. Hace más de 80 años el ganador del Premio Nobel Otto Heinrich Warburg descu-brió que los tumores utilizan el metabolismo gli-colítico incluso en presencia de una tensión de oxígeno normal, una aparente paradoja, ya que la glicólisis es 18 veces menos eficiente que la fosforilización oxidativa para producir energía (ATP). Warburg descubrió también que las célu-las cancerosas eran, al contrario que las células normales, parásitos o depredadores capaces de vivir en un ambiente extracelular e intersticial intratumoral profundamente acidificado como consecuencia de la elevada producción de ácido láctico por la glicólisis. Hoy en día conocemos que los cambios metabólicos que tienen lugar durante la progresión cancerosa están mediados por dos mecanismos principales: la actividad del factor inducido por la hipoxia (HIF-1) y la ac-tivación de oncogenes3,4. La extraordinaria ha-bilidad de las células tumorales para adaptar su metabolismo a un ambiente hostil revela nuevas dianas terapéuticas para la eliminación selectiva de tumores y células cancerosas, con la inten-ción final de obligarlas a cometer un “suicidio celular”5,6.

Nuestra propuesta desde la ISPDC es que el de-sarrollo de nuevos tratamientos anticancerosos debería incluir un enfoque basado en la com-prensión del metabolismo anormal de la gluco-sa así como de los mecanismos utilizados por las células malignas para sobrevivir y proliferar en un ambiente tan patológico e inviable. Respec-to a la segunda de estas estrategias tumorales, un papel dominante es jugado por los protones acumulados intratumoral y extracelularmente como resultado de la exagerada glicólisis, la ele-

“La inhibición terapéutica bloqueando las bombas y transportadores de protones

puede privar a las células cancerosas de un mecanismo clave de detoxificación, una nueva estrategia para la supresión pleiotrópica y selectiva del crecimiento

tumoral”

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vada producción de ácido láctico y su limitada eliminación, o evacuación, debido a una pobre perfusión. Para liberarse de una acidificación potencialmente letal del pH intracelular, el ácido producido por todas las células malignas merced a sus elevadas tasas de glicólisis, en for-ma de protones (H+), es expulsado de las células por la actividad y/o hiperactividad de una se-rie de transportadores de protones, como la V-ATPasa7, el intercambiador Na+/H+ (NHE)8, las anhidrasas carbónicas (principalmente la CA-IX)9, el transportador monocarboxílico unido a los protones (MCT)4, el intercambiador Cl-/HCO3- y la ATP sintasa10.

La hiperactividad de estos transportadores, ampliamente demostrada en las células cance-rosas, origina una inversión de los gradientes normales de protones intra-extracelulares, por lo cual las células cancerosas producen una aci-dificación muy significativa del microambiente tumoral extracelular, mientras que mantienen un pH intracelular entre normal y ligeramente elevado, e incluso francamente alto y patológico (“neoestrategia de las células cancerosas”). La sobrexpresada actividad de estos transportado-res hace que mientras las células cancerosas de cualquier estirpe y origen producen una impor-tante acidificación del microambiente tumoral al mismo tiempo son capaces de mantener un pH intracelular normal o alcalinizado (en vez de la situación normal que es ligeramente ácida dentro y normal o ligeramente alcalina fuera de la célula) (reversión de protones o “proton reversal”).

En contraste con lo que sucede en las células cancerosas, el espacio extracelular ácido tam-bién reduce la viabilidad y la función de la ma-yoría de las células normales, incluidas las célu-las T citotóxicas que normalmente median en la respuesta inmune a los antígenos tumorales. Esto resulta en que el tumor se convierte en un santuario relativamente aislado del resto del organismo al que parasita y en el cual las célu-las inmunes y otros componentes celulares del huésped son significativamente inhibidos. El pH acidificado del microambiente tumoral también favorece el reclutamiento de células inmuno-supresivas, tales como las células supresoras de origen mieloide, lo que promueve aún más el escape de la vigilancia inmunitaria, así como la neo-angiogénesis y diversas anormalidades en el estroma11. También existe la suficiente evidencia para afirmar que un pH extracelular ácido de los tejidos cancerosos es uno de los principales estímulos, si no el más fundamental y necesario, para impulsar la capacidad invasiva y el com-portamiento metastático de diferentes modelos tumorales12,13. Esto se consigue a través de meca-nismos concertados, como el aumento del trá-fico en las vesículas ácidas14, la activación de la

extrusión de exosomas15, cuyas propiedades pro-tumorigénicas están emergiendo día a día16,17, la estimulación lítico-enzimática con destrucción de la matriz extratumoral12,18, así como una acti-vidad fagocítica aberrante19.

Claramente, estas complejas interacciones del tumor y su microambiente representan un siste-ma dinámico no-lineal, por lo que un cierto nú-mero de grupos multidisciplinares en diferentes campos científicos, por ejemplo física, matemá-ticas y biología, están intentando proporcionar un encuadre unificado e interdisciplinar para coordinar estos cambios teórica y experimen-talmente20-22. Ello sugiere la necesidad de com-prender las interacciones del microambiente tumoral y las propiedades celulares con la in-tención de explotar las diferencias cualitativas y cuantitativas del metabolismo tumoral como estrategia terapéutica específica y diferencial.

Un tema emergente dentro de este nuevo para-digma es que los mecanismos de detoxificación que permiten a las células cancerosas sobrevivir en dichas condiciones hostiles representan a su vez agentes terapéuticos muy atractivos. Así, la inhibición de las anhidrasas carbónicas unidas a la membrana celular, tanto como los otros trans-portadores y bombas de protones, constituyen el mayor mecanismo energético para exportar protones de las células23-30, representando una nueva y prometedora diana para ejercer una su-presión múltiple y concertada del crecimiento y la progresión tumorales en sus diferentes face-tas, estrategias y estadios, desde el crecimiento inicial al proceso metastático. Diversas líneas de evidencia sugieren que la mayoría de los cánce-res humanos pueden potencialmente responder a tratamientos basados en la inhibición de los mecanismos responsables de la acidificación tumoral y del trasiego de protones entre el in-terior de las células malignas y el intersticio del tejido tumoral25-27.

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Manifi esto científi co de la Sociedad Internacional para el Estudio de la Dinámicade Protones en el Cáncer (ISPDC)

Una multiplicidad de recientes investigaciones también apoyan la idea de que la inhibición de los trasportadores y bombas de protones pue-den privar a las células cancerosas de su princi-pal mecanismo de detoxifi cación7,22,23. Durante la última década, este enfoque ha sido crecien-temente relacionado con la dinámica del ión de hidrógeno, H+, o protón, un modelo que es ca-paz de integrar una gran variedad de aspectos, y hasta áreas enteras de investigación oncológica, desde básicas a clínicas y desde la etiopatogenia al tratamiento, bajo una perspectiva unitaria, creando así un nuevo paradigma en oncología traslacional31. Sin embargo, hasta hoy en día al menos, la inhibición del transporte de protones como estrategia antitumoral ha sido práctica-mente ignorada en la clínica, a pesar de la enor-me evidencia de su prometedora y potencial uti-lización como una forma barata y mayormente no-tóxica de tratamiento anticanceroso. A modo de ejemplo, una clase de inhibidores de bombas (IBP) de protones que habitualmente son utili-zados para el tratamiento de la úlcera péptica ya han entrado en ensayos clínicos para el tra-tamiento de pacientes afectados por melanoma y osteosarcoma con el objetivo fi nal de evaluar el efecto quimio-sensibilizador y anti-MDR con altas dosis de esomeprazol7.

Recientemente, varios grupos han comenzado a investigar los diferentes aspectos de la dinámica de protones en las células cancerosas desde el punto de vista terapéutico, con algunos resulta-dos iniciales que han llevado al optimismo. Por ello, con la intención de unifi car los esfuerzos de los investigadores involucrados en esta línea de investigación anticancerosa se organizó en Madrid el “Primer Simposio Internacional sobre el Transporte de Protones en el Cáncer”, que se celebró en la Fundación Areces, en Madrid, en abril del 2009. En este encuentro exploramos conjuntamente los principales aspectos de la di-námica de protones y su papel en la etiología, la etiopatogénesis y el tratamiento del cáncer. Los principales objetivos de este Simposio In-ternacional fueron: A) dirigirse hacia un en-tendimiento integrado del papel esencial de la dinámica del H+ en la moderna investigación oncológica; B) discutir los datos científi cos más

recientes sobre las anormalidades del pH intra y extracelular en el origen del cáncer así como en su progresión local y metastática, enfocan-do principalmente los mecanismos molecula-res que dirigen las alteraciones del equilibrio ácido-básico en los diferentes tipos de tumores; y C) arrojar nueva luz sobre las dianas potencia-les para inducir apoptosis selectiva en tumores malignos, e incluso leucemias, resistentes a los tratamientos tradicionales. Los investigadores básicos y los oncólogos clínicos que participa-ron en dicho Simposio pensaron que había lle-gado la hora de atraer la atención pública, así como la del resto de la comunidad científi ca, hacia la creciente importancia de las anorma-lidades de la homeostasis ácido-básica celular y microambiental (la dinámica del ion hidróge-no, o H+), en el origen, la patogenia y el trata-miento del cáncer. Un intenso intercambio de ideas entre los participantes llevó a la forma-ción de la “Sociedad Internacional para el estudio de la Dinámica del Transporte de Protones en el Cáncer” (ISPDC), en Enero, 2010. Esta socie-dad está compuesta por investigadores de todo el mundo que comparten la convicción de que atacar la alcalinidad intracelular y el pH tumo-ral ácido puede representar un enorme avance, e incluso estar escondiendo en la práctica una “bala mágica de Ehrlich” que pueda ser dirigi-da al tratamiento de la mayoría de los tumores sólidos malignos, e incluso de las leucemias hu-manas. Una disminución de la producción de protones, el bloqueo de su extrusión celular de las células cancerosas, y el aumento por medios terapéuticos del pH intersticial de los tumores, puede dar como resultado a corto/medio plazo una estrategia selectiva y específi ca que consiga provocar la muerte celular tumoral, suprimien-do la proliferación celular y la invasión local, e inhibiendo al mismo tiempo el proceso metas-tático.

La recientemente constituida “Sociedad Interna-cional para el estudio de la Dinámica del Transpor-te de Protones en el Cáncer” se reunirá de nuevo durante su Primer Congreso Internacional a ce-lebrarse el Roma los días 27 y 28 de Septiembre del 2010 (http://ispdc.net). Se invita a los inves-tigadores básicos y clínicos a participar en este Congreso donde esperamos crear un ambiente ideal para discutir diversos aspectos de estos no-vedosos enfoques terapéuticos e implementar futuros planes de actuación. El objetivo princi-pal de este Congreso será estimular la investiga-ción oncológica traslacional y la colaboración interdisciplinaria para el desarrollo y la materia-lización de tratamientos antineoplásicos más es-pecífi cos y efectivos, así como menos tóxicos que los actuales, dentro de la estrategia terapéutica proporcionada por los más recientes avances en el conocimiento de la dinámica de los protones en la biología celular tumoral.

“La Sociedad Internacional para el estudio de la Dinámica del Transporte de Protones en el Cáncer” se reunirá de nuevo durante

su Primer Congreso Internacional a celebrarse el Roma los días 27 y 28 de

Septiembre del 2010”

Salvador Harguindey [email protected]

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22. Rauch C, Pluen A. Multi drug resistance-dependent “vacuum cleaner” functionality potentially driven by the interactions between endocytosis, drug size and Pgp-like transporters sur-face density. Eur Biophys J 2007; 36:121-31.

23. Panagiotopoulou V, Richardson G, Jensen OE, Rauch C. On a biophysical and mathematical model of Pgp-mediated multi-drug resistance: understanding the “space-time” dimension of MDR. Eur Biophys J 2010; 39:201-11.

24. Lozupone F, Perdicchio M, Brambilla D et al. The human ho-mologue of Dictyostelium discoideum phg1A is expressed by human metastatic melanoma cells. EMBO Rep 2009; 10:1348-54.

25. Wahl ML, Owen JA, Burd R et al. Regulation of intracellular pH in human melanoma: potential therapeutic implications. Mol Cancer Ther 2002; 1:617-28.

26. Harguindey S, Arranz JL, Wahl ML, Orive G, Reshkin SJ. Proton transport inhibitors as potentially selective anticancer drugs. Anticancer Res 2009; 29:2127-36.

27. Chiche J, Ilc K, Laferrière J et al. Hypoxia-inducible carbonic anhydrase IX and XII promote tumor cell growth by counte-racting acidosis through the regulation of the intracellular pH. Cancer Res 2009; 69:358-68.

28. de Milito A, Canese R, Marino ML et al. pH-dependent antitu-mor activity of proton pump inhibitors against human mela-noma is mediated by inhibition of tumor acidity. Int J Cancer 2010; 127:207-19.

29. de Milito A, Fais S. Tumor Acidity, Chemoresistance and Proton Pump Inhibitors. Future Oncology 2005; 1:779-86.

30. Izumi H, Torigoe T, Ishiguchi H et al. Cellular pH regulators: potentially promising molecular targets for cancer chemothe-rapy. Cancer Treat Rev 2003; 29:541-9.

31. Harguindey S, Orive G, Luis Pedraz J, Paradiso A, Reshkin SJ. The role of pH dynamics and the Na+/H+ antiporter in the etio-pathogenesis and treatment of cancer. Two faces of the same coin-one single nature. Bioch Biopyhs Acta 2005; 1756:1-24.

AgradecimientosLos autores desean agradecer al Journal of Translational Medicine y a su Editor Jefe, Dr. Francesco Mariconola, por permitir a Gen-T la reproducción de

este artículo publicado simultáneamente en dicha revista científica.

EUROESPES

FUNDACIÓN

Castillo de Alarcón, 49 • Villanueva de la Cañada • 28692 Madrid • Tel.: 91 815 31 31 • Fax: 91 815 31 30 • www.ucjc.eduCIBE (Centro de Investigación Biomédica EuroEspes) +34 981 780 505 • www.euroespes.com

Cátedra CC EuroEspes de Biotecnología y Genómica

81Junio 2010

Ciencias de la vida e Informática

Bio-informáticaRaúl Isea. Fundación Instituto de Estudios Avanzados IDEA, Valle de Sartenejas, Baruta, Venezuela.

a Bioinformática es una ciencia interdiscipli-nar que está revolucionando nuestra compren-sión de las ciencias biológicas, donde se emplea el computador como herramienta experimental. Citemos por ejemplo el estudio que se propuso investigar un mecanismo alternativo de libera-ción del material genético a través de la cubierta externa que envuelve a los virus. Dicho estudio planteó la posibilidad de que el material genéti-co podría liberarse de forma espontánea a través de uno de los canales del virus, para lograr su posterior infección en el huésped, sin necesidad que se disolviese la cubierta externa del mismo. Este tipo de afirmación es difícil de corroborar

por vía experimental, pero gracias a la posibili-dad que nos brinda la formulación computacio-nal es posible plantear este nuevo paradigma en el mundo de la virología (los detalles técnicos están disponibles en el trabajo publicado en la revista Biophysics Journal en el 2004).

Por lo indicado anteriormente, se puede visua-lizar a la Bioinformática como una ciencia que nos permite elucidar procesos biológicos diná-micos, a diferencia de las “instantáneas” que se pueden obtener a través de técnicas experi-mentales, las cuales son necesarias para validar nuestras hipótesis de trabajo. Vamos ahora a

sociedad

L

82

almacenan 88.554.578 secuencias (conocidas como diferentes loci) compuestos por más de noventa mil millones de nucleótidos (para ser exactos 92.008.611.867 secuencias).

Probablemente no nos parecerán importantes estas cifras, pero debemos tener presente que los medios magnéticos que se emplean en nuestras estaciones de trabajo procesan aproximadamen-te 90.000 caracteres por segundo en el proceso de lectura y escritura; entonces si se emplea un único computador para leer dicho volumen de información, se requiere aproximadamente 283 horas para leer toda la información que está al-macenada en el NCBI, es decir, se requiere más de once días de trabajo continuo sin ningún tipo de interrupción para poder completar la lectura de los datos disponibles en dicho repositorio de datos. Por otra parte, se debe estudiar la infor-mación disponible por la comunidad científica (sin incluir las patentes desarrolladas por la cá-mara farmacéutica), con lo cual obtenemos un poco menos de cuatro millones de publicacio-nes distribuidas en 134 revistas diferentes (exac-tamente 3.744.876 trabajos referidos solamente en el NCBI). Esta etapa es fundamental a la hora de diseñar nuevos medicamentos para evitar re-petir ensayos científicos que fueron realizados en diversos laboratorios del mundo. Además, permite identificar aquellas secuencias que pue-dan ser consideradas como blanco de interac-ción contra un determinado medicamento. Di-cha información se complementa con estudios comparativos que permiten identificar nuevas secuencias que pueden ser candidatas a blancos contra una determinada droga. Sin embargo, el principal inconveniente es la integración de da-tos provenientes de múltiples repositorios distri-buidos por todo el mundo, así como unificar los resultados obtenidos en diversos cálculos com-putacionales derivados por el uso de dicha infor-mación, para abarcar el mayor número de posi-bles soluciones al problema. El próximo paso es emplear programas computacionales que per-mitan identificar similitudes entre las secuencias identificadas en el proceso anterior que pueden jugar un factor importante para alcanzar la cura contra una determinada enfermedad. En ese sentido, este proceso es complejo y para ello permítanme citar el cálculo que se realizó en el Laboratorio Nacional de Argonne, en una de las supercomputadores más poderosas del mundo, donde se dispuso más de diez mil procesadores para identificar todas aquellas secuencias de los genomas microbianos que eran similares entre sí. Dicha comparación generó un Petabyte de información, es decir 106 GB de datos (el equi-valente del espacio que ocupan veinticinco mil discos duros de 40 GB cada uno). Demás está mencionar que este análisis de resultados sería imposible realizarlo manualmente, por lo que es necesario desarrollar programas computacio-

centrarnos en destacar cuál debe ser el proceso para la identificación de posibles medicamentos empleando únicamente las herramientas com-putacionales desarrolladas por la Bioinformáti-ca. Para ello, se deben identificar las proteínas blanco donde puede llegar a interactuar un determinado medicamento y cómo poder des-cartar aquellos fármacos candidatos contra una enfermedad determinada.

Para lograrlo, se deben localizar las fuentes de información caracterizadas por el hecho de que la misma está continuamente generándose a nivel mundial, alcanzando una tasa de creci-miento exponencial en los últimos veinte años (gracias a los avances en el proceso de automa-tización biotecnológicos). Para comprender está última afirmación, se debe recordar que el alfabeto genómico está definido por cuatro letras diferentes conocidas como nucleótidos y continuamente se están almacenando en la base de datos públicos del Centro Nacional para la Información Biotecnológica (conocido por su siglas en inglés NCBI, “National Center for Biotechnology Information”) al ser uno de los tres repositorios de datos en el mundo, donde se


“Un Petabyte de información, es igual a 106 GB de datos (el equivalente del espacio que ocupan veinticinco mil

discos duros de 40 GB cada uno)”

Junio 2010 83

sociedad

ción resultante de la misma, y posteriormente seleccionar aquella conformación que presenta el menor valor de energía producto de su inte-racción, con la ventaja de incluir otros posibles medicamentos y no centrarse en ensayos experi-mentales derivados de Levodopa, Carbidopa o Entacapone (por citar algunos ejemplos).

Para fi nalizar, comentar la búsqueda de nuevos medicamentos centrados en la malaria o palu-dismo. Recordemos que la malaria es causada por la picadura de un mosquito infectado lla-mado Anopheles gambiae, el cual es responsable de la muerte anual de entre dos a tres millones de personas, de las cuales casi la mitad son ni-ños menores de cinco años. Actualmente se han identifi cado cuatro cepas diferentes que infec-tan a los humanos, es decir Plasmodium falcipa-rum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale y Plasmo-dium malariae, de las cuales la primera de ellas es la responsable de más de 500 millones de casos anuales en el mundo. Para poder visualizar di-cho problema de salud, permítanme recordarles las estadísticas publicadas por la Organización Panamericana de la Salud del año 2007, donde indicaba que la malaria afectó a 21 países, con una población total de unos 880 millones de personas.

Gracias a los avances de la Bioinformática así como de las Tecnologías de la Información ha

nales para automatizar el análisis de resultados. En este sentido, se emplean programas llama-dos “Flujo de Trabajo” (traducción de la palabra Workfl ow). Dichos programas computacionales están especialmente diseñados para ejecutar una serie de instrucciones de forma automática en cualquier sistema operativo, bien sea Linux, Windows, Unix, etc. Sin embargo, se debe inno-var en este tipo de tecnología para permitir a los Workfl ow la “toma de decisiones inteligentes”, y para ello consideremos el siguiente ejemplo: supóngase que estamos buscando aquellas se-cuencias que son similares a un grupo de ellas donde se ha mostrado su importancia para ser consideradas como blanco a drogas contra el mal de Parkinson. Por lo que el Workfl ow debe seleccionar aquellas secuencias que sean si-milares entre sí basadas en el resultado de la comparación nucleótido por nucleótido (grosso modo), cuya similitud total sea igual o superior al 75%. Si dicha comparación es inferior al 75%, el Workfl ow desecha dicha secuencia como po-sible blanco a droga. No obstante, ¿es correcto asignar un 75% como valor correcto de compa-ración? Quizás una posible solución sea aquella que realiza dichas comparaciones por secciones dentro de una misma secuencia. Sin embargo, esta solución incrementa exponencialmente el tiempo de cómputo así como el volumen de información que se genera, haciendo imposi-ble dicha labor de búsqueda. Por ello, se está innovando en un Workfl ow especialmente desa-rrollado en un lenguaje de programación de alto nivel como Python, para defi nir políticas de toma de decisiones, empleando algoritmos de lógica difusa, teoría de juegos y redes neuro-nales. Una vez identifi cada la proteína que pro-bablemente interactuará con el medicamento, es necesario realizar un ensayo computacional conocido como Docking, que consiste en deter-minar la interacción entre la droga y la proteína empleando cálculos de energía. Se debe ensayar una amplia gama de posibles posiciones aleato-rias de la droga alrededor de la proteína, y en cada caso se debe calcular la energía de interac-

“Los programas Workfl ow (fl ujo de trabajo) están especialmente diseñados para ejecutar una serie de instrucciones de forma automática en cualquier sistema operativo, bien sea Linux, Windows, Unix, etc.”

84


sido posible seleccionar aquellas proteínas que pueden ser empleadas como receptores de inte-racción de nuevos medicamentos. Para lograrlo, se debe realizar un análisis en todo el genoma del Plasmodium falciparum 3D7, es decir, estudiar 5.373 genes, 78 pseudogenes, 73 genes ARN y 10.999 proteínas. De todas ellas se debe identi-fi car cuáles presentan carácter antigénico bien sea de datos adquiridos a partir de ensayos expe-rimentales u obtenidos gracias a la aplicación de una amplia gama de programas de Bioinformá-tica. El próximo paso es examinar la expresión de aquellas proteínas que están presentes en dicho genoma en los diferentes estadios en el ciclo de vida del parásito, seleccionando aque-llas que estén presentes en la región externa de la membrana y a su vez presenten similitud fun-cional con otras secuencias que sean ortólogas gracias a los datos depositados en bases de datos especializadas, como por ejemplo en el reposi-torio OrthoMCL. Este reciente estudio saldrá publicado este año en la revista de vacunologíaVacciMonitor, donde se demuestran las ventajas de la selección de candidatos vacunales a partir del análisis a gran escala de un genoma completo.


1. Isea R, Aponte C, Cipriani R. Can the RNA of the Cowpea Chlorotic Mottle Virus be released through a channel by means of free diffusion? A Test in silico.

Biophysical Chemistry 2004; 107:101.

2. Kasam V, Salzemann J, Botha M et al. WISDOM-II: Screening against multiple targets implicated in malaria using computational grid infrastructures. Malaria Journal 2009; 8:88.

3. Isea R, Montes E, Rubio-Montero AJ, Mayo R. Computational challenges on Grid Computing for workfl ows applied to Phylogeny.” Lecture Notes in Computer Science 2009; 5518:1130.

4. Isea R. Identifi cación de once candidatos vacunales potenciales contra la malaria por medio de la bioinformática. VacciMonitor 2010. (Nº 3).

Reseñar también la iniciativa internacional de-nominada WISDOM (abreviatura de las siglas en inglés que signifi ca “Wide In-Silico Docking Of Ma-laria”) cuyos datos técnicos se pueden obtener en la publicación Malaria Journal, producto de un esfuerzo de cooperación internacional gene-rado por Francia, España, Tailandia, Sudáfrica, Italia, Alemania, y Venezuela. En dicho estudio se ensayaron más de 4.3 millones de drogas di-ferentes para una misma secuencia. Se empleó una base de datos de drogas llamada ZINC, y en cada una de las drogas se calcularon todas sus posibles interacciones con la proteína candida-ta. Dicho cálculo se realizó con varios cientos de procesadores y a pesar de ello, se completó en 76 días. Sin embargo, el principal problema es nuevamente procesar el volumen de informa-ción que se generó, (1.6 Terabyte de datos que se deben analizar con la esperanza de poder identifi car entre todas ellas una nueva droga útil contra la malaria). Este trabajo equivale a analizar la información que ocupan veinticinco discos duros de 40 GB para poder seleccionar el menor número de drogas para ensayos in vitro.

Por todo ello se resalta la necesidad de la inno-vación en procesos tecnológicos computaciona-les que permitan realizar búsquedas inteligentes de potenciales fármacos útiles contra cualquier enfermedad. No obstante, aún este problema no está resuelto porque requiere, entre otras cosas: integrar plataformas computacionales heterogé-neas entre sí y desarrollar programas científi cos especializados para identifi car secuencias y me-dicamentos entre una amplia gama de posibles soluciones.

“Gracias a los avances de la Bioinformática ha sido posible seleccionar

aquellas proteínas que pueden ser empleadas como los receptores de

interacción de nuevos medicamentos”

Raúl [email protected]

85Junio 2010

sociedad

La IV Conferencia Anual EuroEspes,promovida por la Fundación EuroEspes,

se celebró en A Coruña en diciembre de 2009 en las instalaciones del CIBE

Siendo fiel a su tradición, el Grupo EuroEspes celebró su Conferencia Anual bajo el título “Avances en Medicina Genómica”.

El evento contó con la participaron de científicos nacionales y extranjeros, que hicieron una actualización de los progresos realizados en

el campo de la Medicina Genómica

EUROESPES

FUNDACIÓN

86

CIBE (Centro de Investigación Biomédica EuroEspes), sobre estrategias terapéuticas en la enfermedad de Alzheimer, en la que hizo una extensa evaluación de los diferen-tes tratamientos disponibles en la actuali-dad para el tratamiento de la demencia y las estrategias futuras, entre las que se en-cuentra la vacuna Mimovax, del consorcio europeo, en el que el Dr. Álvarez participa como investigador principal en representa-ción del CIBE.

La Dra. Lucía Fernández-Novoa, del De-partamento de Genómica Médica de Ebio-tec (EuroEspes Biotecnología), disertó sobre la genómica clínica de los trastornos del movimiento, haciendo una amplia revi-sión de la genómica de la enfermedad de Parkinson y de los marcadores genéticos disponibles en la actualidad para la carac-terización del Parkinson familiar y de los genes de susceptibilidad para padecer la enfermedad de Parkinson; asimismo, pre-sentó un estudio piloto del LRRK2 en 175 enfermos españoles.

La segunda Sesión Plenaria de la mañana estuvo a cargo del Prof. Ramón Cacabelos, que habló sobre la Medicina Personaliza-da en el abordaje clínico de la demencia y la farmacogenómica de la enfermedad de Alzheimer. En esta sesión se profundizó so-bre el impacto de la medicina genómica en el entendimiento de la etiopatogenia de las enfermedades del cerebro, la utilidad del diagnóstico molecular como instrumento predictivo para anticipar la identifi cación del riesgo a padecer una enfermedad o poder detectarla en fases tempranas, y los avances más recientes en la farmacogenó-mica de la demencia y otras enfermedades

iendo fi el a su tradición his-tórica, el 19 de diciembre de 2009, el Grupo EuroEspes ce-lebró su Conferencia Anual bajo el título “Avances en Me-

dicina Genómica”. En el evento, como en ediciones anteriores, participaron científi -cos nacionales y extranjeros, que hicieron una actualización de los progresos realiza-dos en sus diferentes áreas de trabajo rela-cionadas con la Medicina Genómica.

El Acto Inaugural estuvo presidido por el Presidente del Grupo EuroEspes y Director de la Cátedra EuroEspes de Biotecnología y Medicina Genómica, el Prof. Ramón Ca-cabelos, acompañado por el Prof. Adolfo Sánchez, Vice-Rector de Investigación de la Universidad Camilo José Cela, en repre-sentación del Rector Rafael Cortés Elvira, el Prof. José Miguel Sempere, de la Univer-sidad de Alicante, y D. José Manuel Pose, Sub-Delegado del Gobierno. En la audien-cia había representantes de diversas insti-tuciones del país y un nutrido número de estudiantes de la Universidad de Alicante. Las Conferencias EuroEspes ofrecen Acre-ditación Académica a los asistentes.

La primera Sesión Plenaria de la maña-na fue impartida por el Prof. Andreas Pfützner, presidente de PharmGenomics, Mainz, Alemania, que abordó el tema de la farmacogenética de los trastornos metabó-licos, poniendo especial énfasis en los pro-blemas relacionados con la prevención y tratamiento personalizado de la diabetes.

A esta sesión siguió la ponencia del Dr. Antón Álvarez, Jefe del Departamento de Farmacología Clínica y Experimental del

Asistentes a la IV

Conferencia Anual

EuroEspes

Dr. Andreas Pfützner

Dr. Antón Álvarez

Dra. Lucía Fernández-Novoa

Dr. Ramón Cacabelos

S

Junio 2010 87

del sistema nervioso, como la depresión o la esquizofrenia. Una de las conclusio-nes más importantes de esta conferencia fue que la tasa de error en el tratamiento, cuando no se echa mano del perfi l farma-cogenético de los pacientes, puede alcan-zar del 30% al 50%.

Ruth Llovo, de la Sección de Farmacoge-nética de Ebiotec, abordó la farmacogené-tica de los tratamientos anticoagulantes y la problemática de los riesgos hemorrágicos y trombóticos en pacientes tratados con agentes cumarínicos. En esta conferencia se plantearon los criterios y el valor del perfi l farmacogenético, especialmente las variantes polimórfi cas de los genes CYP2C9 y VKORC1, en la instauración de pautas te-rapéuticas con anticoagulantes orales.

El Dr. Juan Carlos Carril, Jefe del Departa-mento de Genómica Humana de Ebiotec, hizo una presentación sobre la Genómica de la patología cerebrovascular, tercera

Ruth Llovo

Dr. Juan C. Carril

Dr. José A. García-Agúndez

Dr. Iván Carrera

causa de muerte en países desarrollados e importante problema de salud por la alta discapacidad que lleva asociada. El Dr. Ca-rril mostró un protocolo genómico para ayuda diagnóstica y prevención del riesgo vascular, siguiendo las directrices que se aplican en el CIBE a pacientes con ictus, demencia vascular o cualquier otra pato-logía que compromete la función cerebro-vascular.

La tercera Sesión Plenaria del día fue pre-sentada por el Prof. J.A. García-Agúndez, profesor del Departamento de Farmaco-logía y Psiquiatría de la Facultad de Me-dicina de la Universidad de Extremadura, Badajoz, y uno de los mejores expertos en farmacogenética de nuestro país. El Prof. Agúndez es un científi co de reconocido prestigio internacional, con importantes contribuciones en el campo de la farma-cogenética. Su ponencia versó sobre la farmacogenética de los AINEs (anti-infl a-matorios no esteroideos) y la importancia de diversos polimorfi smos en los genes CYP2C8 y CYP2C9 en la seguridad y efi -cacia de estos fármacos, cuya utilización indiscriminada puede tener importantes repercusiones para la salud y efectos se-cundarios de diversa naturaleza, como las hemorragias del tracto digestivo.

A continuación, el Dr. Iván Carrera, Jefe del Departamento de Neurociencias de Ebiotec, hizo una presentación sobre los modelos transgénicos que se usan en el estudio de diversas enfermedades neuro-degenerativas, como la enfermedad de Al-zheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson y otras patolo-gías relevantes. Los modelos transgénicos

Acto de inauguración

IV conferencia Anual

EuroEspes

“La tasa de error en el tratamiento,

cuando no se echa mano del perfi l

farmacogenético de los pacientes, puede

alcanzar del 30% al 50%”

88

se están convirtiendo en un instrumento fundamental para la investigación mole-cular de la patogenia de las enfermeda-des, así como para la personalización del tratamiento en base al defecto genético subyacente a muchas enfermedades dege-nerativas, cardiovasculares, metabólicas y tumorales.

El Dr. Salvador Harguindey, del Instituto de Biología Clínica y Metabolismo de Vi-toria, Álava, presentó una nueva hipótesis basada en la importancia del transporte iónico y la bomba de protones en la etio-patogenia de diversas enfermedades neu-rodegenerativas y del cáncer. También pos-tuló la posibilidad de usar preparados de factores trófi cos plaquetarios para el trata-miento de la enfermedad de Alzheimer.

El Dr. Stefan Prause, Director General de PharmGenomics GmbH, Mainz, Alema-nia, presentó una serie de aplicaciones ac-tuales de la farmacogenética en la terapia del cáncer, utilizando como paradigmas la relación entre los efectos del 5-fl uoroura-cilo y el gen DPYD y del tamoxifeno y el gen CYP2D6, abogando por la convenien-cia de la realización de un perfi l farmaco-genético previo a la instauración de un protocolo terapéutico anticanceroso.

El Prof. Jerzy Leszek, del Departamento de Psiquiatría de la Facultad de Medici-na de la Universidad de Wroclaw, Polo-nia, introdujo el papel de la fi bronectina como biomarcador en la enfermedad de Alzheimer, basado en una serie de estu-dios realizados por su grupo en colabora-ción con otros grupos europeos y norte-americanos.

Las sesiones científi cas se cerraron con la Conferencia de Clausura impartida por el Dr. Augusto Silva, Director General de Te-rapias Avanzadas y Trasplantes, del Minis-terio de Sanidad y Consumo del Gobierno de España. El Dr. Silva mostró a los presen-tes los proyectos europeos en los que parti-cipa España y el importante papel que van a tener en el futuro las terapias celulares con células madre, y otras tecnologías in-novadoras a la hora de abordar enferme-dades complejas.

El acto fue clausurado por el Prof. Caca-belos y el Dr. Silva. Tras la entrega de cre-denciales académicas a los asistentes, se celebró la Cena Anual en la que el Grupo EuroEspes premia a los Mejores Trabaja-dores del Año. En esta ocasión el premio fue otorgado a Sandra García Rilo, Laura Varela Sánchez y Vanesa Ferreiro Gonzá-lez.

Premios Trabajador del Año

´09

Vanesa Ferreiro González

Sandra García

Rilo

Laura Varela

Sánchez

Dr. Salvador Harguindey

Dr. Stefan Prause

Dr. Jerzy Leszek

Dr. Augusto Silva

Redacción

PREDICCIÓN Y PREVENCIÓN DE PROBLEMAS VISUALES

UNIDAD DE


INSTITUTO PARA ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y MEDICINA GENÓMICA

CENTRO MÉDICO EuroEspes

Nuestro ojo es el encargado de captar la luz, pero es el cerebro quien la integra para reconstruir imágenes.

El 65% de las enfermedades cerebrales tienen algún tipo de alteración visual y, en bastantes casos, son la primera manifestación de la enfermedad cerebral.

El 70% del cerebro participa, de alguna manera, en la función visual.

Pharmacogenomics of Metabolic Disease

90

¿Qué pasa cuándo nos enfadamos?Ante la ira, aumenta la frecuencia cardiaca, la tensión ar-terial y la producción de testosterona; disminuye el cortisol (la hormona del estrés), y el hemisferio izquierdo del cere-bro se activa más.

“La inducción de emociones genera profundos cambios en el sistema nervioso autónomo, que controla la res-puesta cardiovascular, y también en el sistema endocrino. Además, se producen cambios en la actividad cerebral, sobre todo en los lóbulos frontales y temporales”, explica Neus Herrero, autora principal del trabajo e investiga-dora de la Universidad de Valencia. Los investigadores indujeron ira en 30 hombres mediante la versión adap-tada al español del procedimiento “Anger Induction” (AI), formado por 50 frases en primera persona que refl ejan situaciones cotidianas que provocan enfado. Antes e in-mediatamente después de la inducción de ira midieron la frecuencia cardiaca y la tensión arterial, los niveles de testosterona y cortisol, la activación asimétrica del cerebro (utilizando la técnica de la escucha dicótica), el estado de ánimo general y la experiencia subjetiva de la emoción de ira. Los resultados, publicados en la re-vista Hormones and Behavior, revelan que la ira provoca profundos cambios en el estado de ánimo de los sujetos (“se sintieron enfadados y con un estado de ánimo más negativo”) y en diferentes parámetros psicobiológicos. La frecuencia cardíaca, la tensión arterial y la testosterona aumentan, pero el cortisol disminuye.

Herrero N, Gadea M, Rodríguez-Alarcón G, Espert R, Salvador A. “What happens when we get angry? Hormo-nal, cardiovascular and asymmetrical brain responses”. Hormones and Behavior 57: 276–283. DOI:10.1016/j.yhbeh.2009.12.008

ciencias médicas

El padre del Genoma humano, Craig Venter, crea por primera vez una célula artifi cialEl científi co que presentó hace ya 10 años el Genoma humano en la Casa Blanca ha dado un paso más hacia la creación de vida. Tras más de 15 años de trabajo, él y su equipo han logrado fabricar en el laboratorio el ADN completo de la bacteriaMycoplasma mycoides e introducirlo en otra célula de otra especie, llamada célula recipiente por estar vacía de genes propios.

Es la primera vez que se crea una forma de vida sintética. Para lograrlo, el equipo de Venter sintetizó “de novo” el genoma de la bacteria Mycoplasma mycoides. e introduje-ron este código de genes en una célula recipiente. En poco tiempo, el nuevo “software genético” se adueñó de esta célula y dentro de ella no quedó ni un sólo rasgo de la especie original. A partir de ese momento, sólo expresaba las proteínas de la bacteria sintetizada y sus características eran las que confería el código genético fabricado en el laboratorio. En pocos segundos se había transformado en una especie diferente.

Las implicaciones científi cas, éticas y fi losófi cas que tiene esta nueva investigación son muchas. ¿Debemos redefi nir el con-cepto de Vida? Si pudiéramos mejorar el código genético humano, ¿deberíamos hacerlo?

Gibson DG, Glass JI, Lartigue C et al. Creation of a Bacterial CellControlled by a Chemically Synthesized Genome. Science 2010; 329:52-6.

Envejecimiento: el papel de las células madreUn nuevo estudio realizado en Estados Unidos por el Dr. West y sus colaboradores anticipa que en un futuro no muy lejano podrán utilizarse nuevas estrategias para lograr que el proceso de envejecimiento pueda invertirse.

Este estudio ha sido realizado utilizando células madre pluripotentes inducidas (iPS) que parecen presentar un envejecimiento prematuro.

Se han comparado los telómeros (estructuras que se en-cuentran en la extremidad de los cromosomas, considera-dos indicadores de envejecimiento, ya que en cada ciclo de reproducción celular van reduciéndose de manera sig-nifi cativa) de las células madre embrionarias con las iPS, observándose que si bien la reducción de los telómeros es más rápida, se ha encontrado un aumento de la enzima telomerasa, “enzima de la longevidad” que podría dar lugar a un proceso de reversión y aumentar el tamaño de los te-lómeros. Un descubrimiento que podría revelarse muy útil a la hora de poner a punto estrategias específi cas contra el envejecimiento.

Vaziri H, Chapman KB, Guigova A et al. Spontaneous reversal of the developmental aging of normal human cells following transcriptional reprogramming. Regen Med 2010; 5:345-63.

Nanomedicina Un diagnóstico precoz es clave. Un proyecto desarrollado por el Ministerio alemán de Educación e Investigación y el Instituto Fraunhofer-Gesellschaft ha llevado a cabo el de-sarrollo de nanopartículas para el diagnóstico del cáncer antes de que se forme el tumor. Se trata de un chip con pequeños canales por donde circula repetidamente una muestra de sangre del paciente. El chip lleva incorporado en nanopartículas anticuerpos que detectan la presencia de determinadas proteínas relacionadas con el desarrollo del cáncer.

Mientras que con las técnicas anteriores se necesitaba la presencia de grandes cantidades de proteínas para poder detectarlas, con la nueva técnica se ha aumentado en más de 100 veces la capacidad de detección. Los investiga-dores creen que en pocos años este sistema saldrá al mercado, proporcionando un nuevo sistema de detección precoz del cáncer, con lo que signifi ca para la salud de las personas.

Detecting cancer early. Fraunhofer-Gesellschaft, 2010. (Ac-cesed July 6, 2010, at http://www.fraunhofer.de/en/press/research-news/2010/02/detecting-cancer-early.jsp.)

ciencia

Junio 2010 91

ciencias médicas

Evidencia de la Hiperhomocisteinemia como factor de riesgo de demencia y de la respuesta favorable a nivel cognitivo del tratamiento del défi cit de vitamina B12

Biomarcadores del LCR son fundamentales en la determinación de la gravedad de la enfermedad de Alzheimer El análisis de tres biomarcadores del líquido cefalorraquí-deo (T-tau, tau-P, y Abeta42) en pacientes con la enferme-dad de Alzheimer mostró un claro patrón de correlación entre altos niveles de estos marcadores (T-tau y tau-P) y una progresión más rápida de los défi cits cognitivos.

Se estudiaron tres grupos de pacientes con Alzheimer, cada uno de los cuales presentaba niveles bajos, moderados y altos de los biomarcadores analizados. Se observó que el grupo (3) de pacientes con enfermedad de Alzheimer con niveles ex-tremos de biomarcadores LCR presentaba peores resultados clínicos a través del tiempo, incluyendo una progresión más rápida de los défi cits cognitivos, sin respuesta al tratamiento de inhibidores de la colinesterasa, y una mayor mortalidad.

Wallin AK, Blennow K, Zetterberg H, Londos E, Minthon L, Hansson O. CSF biomarkers predict a more malignant outcome in Alzheimer disease. Neurology. 2010 11; 74(19):1531-7.

En los cerebros de la enfermedad de Alzheimer se acumula una proteína, la proteína beta amiloide (BA), derivada del metabolismo anómalo de una proteína mayor, la proteína APP. La presencia de acúmulos de BA, denominados pla-cas amiloideas, es la principal característica anatomopato-lógica de la enfermedad.

Un estudio de imagen “in vivo” mediante Tomografía de Emisión de Positrones (PET) presentado en el Congreso

Anual de la SNM (Society of Nuclear Medicine) en Utah por Vilemagne V et al. mostró que las placas de amiloide comienzan a formarse mucho antes de que la enferme-dad muestre sus primeros síntomas, aproximadamente 10 años antes. Un gran aumento en la formación de estas placas se asocia con un riesgo 13 veces superior de de-sarrollar Alzheimer. Para detectar esta formación se utilizó un marcador de alta especifi cidad por la proteína BA, el 11C-PiB (11C Pittsburgh Compound-B).

Detección de placas de amiloide 10 años antes de desarrollar Alzheimer

Una revisión en Medline el 31 de enero 2009, reveló 1627 citas relacionadas con la defi ciencia de cobalamina (vita-mina B

12), hiperhomocisteinemia y demencia.

Aunque en la actualidad las guías de consenso recomien-dan comprobar la vitamina B

12 sérica en pacientes con

demencia, los médicos dudan a la hora de seleccionar el tipo de pacientes a evaluar, pruebas a solicitar, compa-tibilidad de la defi ciencia de vitamina B

12 y la demencia

tipo Alzheimer, efi cacia del tratamiento en pacientes con deterioro cognitivo, etc.

Lo que es evidente es que la hiperhomocisteinemia, con o sin défi cit de vitamina B

12, es un factor de riesgo para

la demencia. En ausencia de hiperhomocisteinemia, el défi cit de vitamina B

12 es un factor de riesgo para la

demencia más controvertido. Las manifestaciones de la hipovitaminosis B

12 son variables e incluyen anorma-

lidades psiquiátricas, neurológicas, gastrointestinales y hematológicos. Las imágenes radiológicas de personas con hiperhomocisteinemia demuestran con frecuencia leucoaraiosis. Los datos demuestran que el diagnóstico de demencia tipo Alzheimer es compatible cuando apare-ce una defi ciencia de B

12, a menos que ésta sea causada

por la anemia perniciosa.

La determinación de B12

sérica y el tratamiento de la de-fi ciencia de vitamina B

12 es esencial y presenta una res-

puesta favorable a nivel cognitivo en los pacientes con deterioro cognitivo leve-moderado, presenten o no anemia perniciosa. La evidencia de que el tratamiento suplemen-tario con B

12 es benefi cioso en pacientes con demencia

de moderada a severa sin anemia perniciosa, pero con la defi ciencia de B

12, es escasa. Por último, se recomienda la

cianocobalamina oral frente a la cianocobalamina por vía intramuscular.

Werder SF. Cobalamin defi ciency, hyperhomocysteinemia, and dementia. Neuropsychiatr Dis Treat. 2010 May 6;6:159-95.

Villemagne V et al. Longitudinal assessment of Aβ burden and cognition with 11C-PiB PET in aging and Alzheimer’s disease. SNM's 57th Annual Meeting, June 5-9, 2010, Salt Lake City, Utah.

Mediante el uso de esta técnica, podremos observar “in situ” la efectividad de un tratamiento determinado, po-dremos desarrollar tratamientos más efectivos, comenzar el tratamiento en fases tempranas de la enfermedad y prevenir la aparición de la misma, e incluso podremos adaptar el tratamiento en función del estadio de la en-fermedad.

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Receptores D2 de dopamina claves en la disfunción de la adicción por recompensa y la alimentación compulsiva en ratas obesasRecientemente se ha relacionado el consumo masivo de alimento con el desarrollo de la obesidad explicado por la aparición de un défi cit progresivo en las respuestas de re-compensa neuronal.

Se ha detectado una fuerte inhibición de los receptores dopaminérgicos estriatales D

2 en ratas obesas, debido al

consumo masivo del alimento disponible, al igual que ocu-rre en los seres humanos con drogadicción. Esta inhibición desencadenó en las ratas una búsqueda compulsiva de alimentos altos en grasas. Estos datos demuestran que el consumo excesivo de alimentos desencadena respuestas neuroadaptativas en los circuitos neuronales de recompen-sa del cerebro, como las adicciones, y conduce al desarro-llo de una pauta compulsiva de ingesta hipercalórica.

Johnson PM, Kenny PJ. Dopamine D2 receptors in addiction-like reward dysfunction and compulsive ea-ting in obese rats. Nat Neurosci. 2010; 13(5):635-41.

Obesidad: ¿puede combatirse con algas?Esto es lo que parece, según un estudio realizado por los investigadores I. Brownlee y J. Pearson. Después de ver cómo afectaban los distintos tipo de fi bra en un intestino artifi cial, que reproduce las características del humano, han visto que el alginato, una fi bra natural presente en las algas marinas pardas, es capaz de reducir la absorción de las grasas en hasta un 75% . El siguiente paso: extrapolar los resultados de laboratorio a la gente real y buscar la manera adecuada de añadir esta fi bra a los alimentos de uso habitual.

ciencias médicas

Ludopatía y los genesRecientes estudios afi rman que la adicción al juego po-dría estar marcada por los genes. Así lo apunta un estudio publicado en Archives of General Psychiatry, que conclu-ye que la genética desempeña un papel importante en el desarrollo de la ludopatía tanto en hombres como en mujeres.

Según afi rmaciones de los responsables de la inves-tigación, los factores ambientales son un importante desencadenante, aunque no sufi cientes para dar una explicación a este trastorno. Investigaciones anteriores han valorado el papel de los factores ambientales y de la genética en una amplia muestra de participantes. El problema era que estaban centrados exclusivamente en hombres y, las conclusiones no se podían extrapolar al género femenino.

Así, este novedoso trabajo (en el que se examina a un total de 4.764 personas de 2.889 parejas de gemelos, de las cuales el 57% son mujeres) concluye que la genética in-fl uye aproximadamente en un 50% en el desarrollo de la ludopatía y además, no advierte ninguna diferencia entre hombres y mujeres.

Las futuras investigaciones relativas a este tema vendrán motivadas en la confi rmación de los genes que están impli-cados en el desarrollo de esta enfermedad.

Slutske W, Zhu G, Meier M, Martin N. Genetic and En-vironmental Infl uences on Disordered Gambling in Men and Women. Arch Gen Psychiatry 2010; 67:624-630.

Los niveles altos de Colesteroltotal sérico aumentan el riesgo de Alzheimer y demenciavascularUn estudio de Solomon A et al ha investigado el efecto de los niveles de colesterol total durante la madurez en relación con la enfermedad de Alzheimer (EA) y la demen-cia vascular (DV) en un colectivo multiétnico de edades comprendidas entre los 40 y 45 años. Para ello se utili-zaron modelos de riesgo proporcional ajustados por edad, educación, raza/grupo étnico, sexo, diabetes, hipertensión, IMC y accidentes cerebrovasculares. Los resultados obte-nidos revelan que, tomando como referencia valores de colesterol normal <200 mg/dL, el riesgo de padecer AD y DV es mayor para los pacientes con niveles de colesterol limítrofes (200-239 mg/dL) y altos (≥ 240 mg/dL). Por lo tanto, los niveles de colesterol total sérico en la mediana edad se asocian con un mayor riesgo de padecer EA y DV. Incluso unos niveles moderadamente elevados de coleste-rol aumentan el riesgo de padecer demencia.

Es necesario abordar los factores de riesgo de demencia ya en la madurez antes de que los síntomas o la enferme-dad subyacente(s) aparezcan.

Solomon A, Kivipelto M, Wolozin B, Zhou J, Whitmer R. Midlife Serum Cholesterol and Increased Risk of Alzheimer’s and Vascular Dementia Three Decades La-ter. Dement Geriatr Cogn Disord 2009; 28:75-80. DOI: 10.1159/000231980

Brownlee IA, Forster DJ, Wilcox MD, Dettmar PW, Seal CJ, Pearson JP. Physiological parameters governing the action of pancreatic lipase. Nutr Res Rev 2010; 23:146-54.

Junio 2010 93

noticias EuroEspes

El Presidente de EuroEspes, Dr. Ramón Cacabelos, clausura en Valencia el Programa de Formación de la Federación Farmacéutica con una conferencia sobre medicina genómica El pasado 3 de junio, el Dr. Ramón Cacabelos, Presidente de EuroEspes, fue el encargado de clausurar el I Curso del VIII Ciclo de Formación Continuada para Farmacéuticos, organizado por la Federación Farmacéutica de Valencia.

Este Programa de Formación ha sido reconocido por la Universidad de Valencia como Diploma de Postgrado, por el Ministerio de Sanidad como Actividad acreditada por la Comisión de Formación Continuada, por la Consejería de Sanidad como Curso de interés científi co-sanitario para la Comunidad Valenciana y por la Escuela Valenciana de Estudios para la Salud (EVES).

La conferencia del Dr. Cacabelos estuvo centrada en los avances llevados a cabo por EuroEspes en materia de medicina genómica y en la personalización del tratamiento farmacológico para pacientes.

Ebiotec México inaugura su laboratorio de genética, F.I.S y alergias

La fi lial mexicana de la compañía ha puesto en marcha un laboratorio de última generación para poder ofrecer los servicios en el país y asumir pruebas genéticas, de intole-rancias alimentarias y de alergias. De este modo Ebiotec México da un paso para estar en la vanguardia biomédica en Iberoamérica. El laboratorio estará dirigido por Leafar Alfonso Pérez Romero, un bioquímico con amplia experien-cia en la industria farmacéutica en México.

Ramón Cacabelos imparte una conferencia sobre Nutracéuticos de origen marino en la 239 Edición de la American Chemical Society

El pasado mes de marzo el Dr Cacabelos, Presidente de EuroEspes, dio una Conferencia bajo el título: “Nutrigeno-mic component of marine biotechnology products for hu-man Health”, en la 239 reunión de la American Chemical Society (ACS), que se celebró en la ciudad de San Francis-co. Esta es la primera vez que la ACS invita formalmente a un ponente extranjero a presentar datos de Nutrigenómica y Nutracéutica en Estados Unidos.

EuroEspes Biotecnología participa en la Feria Internacional de Vita Foods celebrada en GinebraLa fi lial de la compañía EuroEspes S.A. ha estado presente en Vita Foods con un stand donde ha mostrado los servicios y productos que comercializa. Las visitas al stand han sido un éxito, y se espera comercializar en breve productos en In-dia, Rumania e Israel, así como en otras partes del mundo.

Vita Foods es la exposición internacional que se considera el evento más importante del mundo en el calendario de la industria nutracéutica. Con una media de unos 8.000 asistentes por feria, se ha convertido en el referente mun-dial del mercado.

EuroEspes Biotecnología fi rma un acuerdo de distribución genética con el Grupo Gold Pharma en PortugalLa división biotecnológica de EuroEspes ha fi rmado el pasado mes de marzo un acuerdo de distribución para el desarrollo de la medicina genómica en Portugal con Gold Pharma.

Entre los proyectos que se pretenden llevar a cabo no sólo está la comercialización de la genética, sino que también se pretende colaborar con ellos y con la Agencia Portugue-sa del Medicamento en un plan específi co para desarrollar la farmacogenética en Portugal.

Programa de Prevención del Riesgo Cerebral y Genético para Altos Ejecutivos

La Asociación Española de Dirección y Desarrollo de Personas (AEDIPE) y EuroEspes, Centro pionero en Europa en enferme-dades del sistema nervioso central, han fi rmado un acuerdo para ofrecer a sus asociados y sus empresas unas condi-ciones especiales en reconocimientos médicos. EuroEspes participó en el 45 Congreso Internacional AEDIPE celebrado en La Coruña los días 10, 11 y 12 de junio de 2010 con una presentación titulada: “El cerebro saludable del directivo”.

EuroEspes Biotecnología lanza AntiGan, un nutracéutico basado en el C. conger.

La empresa lanzó en el mes de junio AntiGan, un nutra-céutico elaborado mediante procesos biotecnológicos no desnaturalizantes, a partir de la especie marina C. conger. AntiGan ayuda a reforzar y estimular el sistema inmune y combate los procesos oncogénicos en líneas tumorales específi cas.

Este lanzamiento se enmarca dentro de las actividades de desarrollo de nuevos productos de elevado valor añadido que desde el área biotecnológica del grupo se están lle-vando a cabo.

EuroEspes aprueba su cotización en el Mercado Alternativo Bursátil

La Junta General de EuroEspes ha aprobado iniciar el pro-ceso para entrar en el Mercado Alternativo Bursátil (MAB).

La decisión de EuroEspes se enmarca dentro del plan de expansión y consolidación que la empresa quiere acome-ter en los próximos años, con el objetivo de poner en valor tanto las patentes y servicios médicos que presta como la comercialización internacional de los productos bio-tecnológicos que produce su fi lial EuroEspes Biotecno-logía. Adicionalmente, la incorporación al MAB permitirá a la empresa estar en disposición de aprovechar futuras oportunidades en el sector, así como disponer de la valo-ración objetiva que supone cotizar en mercado público.

El crecimiento y consolidación de la empresa pasa por aprovechar las ventajas competitivas y activos diferencia-les que ahora posee para crecer y dar paso a una nueva etapa que permita intensifi car su proceso de expansión. Por este motivo, considera al MAB el mercado más ade-cuado para cotizar dado que está especialmente dirigido a empresas en crecimiento que quieren desarrollar sus pa-tentes e investigación con proyección internacional.

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Ius Dicere

Civil Servants (Funcionarios)

“La adulteración de la función pública en las últimas décadas ha llevado a la errónea concepción del funcionariado como un objetivo en la vida, una carrera con un status quo por encima de quien es su dueño (la Sociedad, no el Estado)”

uién puede cuestionar hoy el valor de la policía o las fuerzas del orden que velan por la seguri-dad de los ciudadanos, combatiendo el crimen y la delincuencia? ¿Quién puede poner en entre-dicho la labor de los jueces como custodios de la administración de la justicia? ¿Quién puede negar la necesidad del maestro en la escuela, el profesor en la universidad o el médico en el hospital? ¿Quién puede incluso concebir hoy la sociedad sin los burócratas de las ventanillas en los diversos servicios públicos que forman par-te de las administraciones del Estado? En una sociedad democrática del siglo XXI nadie cues-tiona el rol de la función pública para el normal desenvolvimiento de las administraciones que sirven al ciudadano. Lo que plantea serias dudas –y se convierte en una grave amenaza- es la con-cepción de perpetuidad, privilegio, impunidad, inmovilismo y “seguridad de por vida” del fun-cionario público, vinculado a la abominación de las oposiciones. En la cultura anglosajona, el funcionario público es un civil servant, un servi-

dor de los ciudadanos, que les mantienen con sus impuestos. La adulteración de la función pública en las últimas décadas ha llevado a la errónea concepción del funcionariado como un objetivo en la vida, una carrera con un status quo por encima de quien es su dueño (la Sociedad, no el Estado). La situación se convierte en gra-ve cuando más del 20% del tejido laboral de un país como España está formado por hebras de funcionarios; cuando ser funcionario se convier-te en un objetivo vitalicio de seguridad laboral sin compromiso; y cuando un trabajador del sec-tor privado trabaja medio año para alimentar a un funcionario, a un parado, a un sindicalista, a un anciano, a un niño, y a un cónyuge. El resto del año trabaja para sus propios intereses y ne-cesidades personales. La situación se convierte en injusta cuando un funcionario tiene un pues-to de trabajo vitalicio, sin exigencia explícita en su contrato de rendimiento laboral mínimo, sin poder ser despedido por incumplimiento repeti-do de sus funciones, mientras que cualquier

Q

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otro trabajador no disfruta de privilegios simila-res. La situación podría incluso ser constitucio-nalmente cuestionable cuando las empresas pú-blicas compiten de forma desleal por el mismo mercado de las privadas, con la diferencia de no estar sometidas a la misma presión fiscal ni a las mismas obligaciones cuando deben dinero a ter-ceros o acumulan impagos sin plazo. Cualquier empresa privada (hospital, residencia geriátrica, guardería, escuela, colegio, universidad, etc) está sujeta a la fiscalización permanente del sa-bueso de turno. Pero ¿quién vigila a los vigilan-tes? ¿Quién se enfrenta a la Hacienda Pública, cuando los funcionarios de hacienda agreden y se equivocan? ¿Quién se niega a acudir a un juicio, como testigo, cuando te reclama un juez haciendo caso omiso de tus compromisos pre-vios o ignorando el valor de tu tiempo perdido en esperas injustificadas?¿Por qué habiendo li-bertad de elección de facultativos todo son obs-táculos cuando un ciudadano quiere cambiar de médico?¿Por qué el que está detrás de la venta-nilla en vez de resolverte el problema te marea, te manda a otra ventanilla o te dice “venga Ud. mañana”?

En el mismo paquete de desigualdad asimétrica habría que meter a los sindicatos, con sus cua-dros directivos, sus liberados y sus presupuestos y prebendas. Cuando el poder público adquiere un tamaño desmesurado, el Estado entra en un proceso de stanilización en el cual los ciudada-nos trabajan para los tiranos que les gobiernan. Es la oligarquía del funcionariado al amparo de un poder ejecutivo adulterado.

En un país en crisis, con una cuarta parte del sector productivo en paro, sobran sindicatos y faltan empresas, sobran 17 gobiernos autonómi-cos (que multiplican el gasto público y generan desigualdades territoriales) y faltan directrices sobrias y sólidas de un gobierno central compe-tente, sobra hipocresía y falsedad política y falta honestidad y profesionalidad en los órganos de gobierno.

Si lo que está arruinando a un país es la exa-geración del gasto público y la dificultad para afrontar los intereses de una deuda despropor-cionada, a nadie debe extrañar que los funcio-narios tengan que asumir su cuota de co-respon-

sabilidad en la hipertrofia del gasto. Pero quizá más importante que la congelación o reducción salarial sería la racionalización de la función pú-blica, el ajustar el tamaño de la administración a las necesidades de gobierno en términos de rentabilidad y eficacia, y en el establecimiento de normas justas para que todos los trabajado-res (públicos y privados) disfruten de idénticos derechos y obligaciones. En una sociedad mo-derna no puede haber lugar para el inmovilis-mo funcionarial. Un cargo público de cualquier naturaleza no puede ser vitalicio. La vida laboral de un funcionario tiene sentido mientras el ser-vidor publico esté dispuesto a rendir y demues-tre ser capaz de servir con honestidad y eficacia a la sociedad que le sostiene. El funcionario de-biera ser ejemplar. Si lo hace así, se merece el premio proporcional al mérito de su labor; de lo contrario, su vida laboral debería estar sometida al mismo arbitraje que la de un político en ejer-cicio (sobre el que mandan las urnas) o la de un trabajador privado (sobre el que siempre pende la espada de Damocles de la productividad y/o la salud económica de su empresa).

La función pública no puede ser el escondite de los mediocres, ni el monopolio de la impu-nidad sin compromiso, ni la cueva de Alí Babá, ni el convento de los premiados por servicios en campaña, ni el objetivo laboral de los de dudoso futuro. La función pública debiera ser la hono-rable aspiración de aquellos que desean servir y ser útiles a sus conciudadanos.

Lo difícil es ponerle el cascabel al gato, sobre todo cuando la tiranía de Estado la ejercen los más parásitos de la sociedad.

Günter [email protected]

La función pública no puede ser el escondite de los mediocres, ni el monopolio de la impunidad

sin compromiso”

“

Junio 2010

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Consejos a un hijo (adolescente)

stás atravesando una de las épocas más apasionantes y complejas de la vida. Es ese tiempo turbulento en el que ves desaparecer las sombras

de la infancia, con sus ventajas e inconve-nientes, y empiezas a vislumbrar la puerta de acceso al mundo de los adultos. Es esa edad en la que explotan las pasiones de la carne, en la que todo parece un cielo cambiante de primavera, en la que em-piezas a llevarte los primeros castañazos del desengaño. Es un momento en el que uno no sabe realmente donde ubicarse, si dentro o fuera de uno mismo. Es un túnel en el que a veces hay que andar a tien-tas; un cuadrilátero en el que te caen los golpes sin saber donde está el enemigo. Es una frontera a la que deseas llegar y cuando estás cerca nada parece ser como imaginabas.

Irremediablemente, esa travesía la tene-mos que hacer todos, cada uno a su ma-nera. Una vez que la pases, a trompicones, descubrirás que ese mundo-invento tuyo era muy viejo. Te darás cuenta que las rue-das de ese carro al que vas subido llevan muchos años dando vueltas. Ya sé que es una edad en la que no gustan los consejos; pero quizá es la edad en la que apoyarse en la experiencia es el mejor cayado, mon-taña arriba, para evitar resbalones innece-sarios. Ya sé que muchos mayores dicen que los jóvenes actuales sois un desastre: cómodos, holgazanes, traviesos, irrespon-sables, desobedientes. No te preocupes. Los jóvenes siempre han tenido una con-ducta similar en cualquier época de la his-toria. Mira, decía Sócrates (470-399 a.C.), aquel famoso filósofo griego, que “los jó-venes de hoy aman el lujo, tienen manías y desprecian la autoridad. Responden a sus padres, cruzan las piernas y tiranizan a sus maestros”. ¿Te suena de algo? Es actual ¿verdad? El caso es que esto lo escribió Só-crates 400 años antes de Cristo.

Sabes que no me gusta dar consejos, aun-que reconozco –como ya decían los roma-nos- que “el buen consejo no tiene precio”

(Res Sacra Consilium). Soy consciente de que si te los doy, no siempre querrás oír-los; y si no te los doy, algún día me echa-rás en cara que no te hice puñetero caso cuando me necesitabas. Como estás hecho un lío, te sugiero que te sientes y hable-mos. Si me preguntas sobre lo que debes hacer para salir de este follón en el que se mezclan confusión, atolondramiento, altivez, complejos, frustraciones, fracasos, chascos, desengaños y demás elementos desestabilizantes de tu armonía mental, te diré que basta con aplicar 3 reglas (no leyes) para que se ilumine el camino: (1) pureza espitual, (2) jerarquía de valores y objetivos, y (3) cumplimiento y ejecución fiel de tus principios.

Si eres un espíritu puro serás capaz de pre-servar el alma limpia de tu infancia; serás como una esponja, como un coral que se deja atravesar por el agua cristalina de la verdad; serás capaz de entrar en el mundo sucio de los mayores sin apenas manchar-te, sin que te domine la vileza, la maldad, la avaricia, la mentira, el egoísmo y la per-versión. La pureza espiritual te conduce a la sabiduría y a la prudencia. Decía el filósofo Jaime Balmes (1810-1848) que “no hay sabiduría sin prudencia; no hay filosofía sin cordura. Existe en el fondo de nuestra alma una luz divina que nos con-duce con indudable acierto si no nos obs-tinamos en apagarla”. Confucio (551-479 a.C.) solía decir a sus discípulos que “los cautos rara vez se equivocan”; y Eurípides (480-406 a.C.) afirmaba que “la temeridad es peligrosa en el jefe: el verdadero coraje es la prudencia”. Lucio Anneo Séneca (4 a.C.-65) iba más allá: “El que es prudente es moderado; el que es moderado es cons-tante; el que es constante es imperturba-ble; el que es imperturbable vive sin tris-

teza; el que vive sin tristeza es feliz; luego el prudente es feliz”. Usa la esponja de tu espíritu para impregnarte de sabiduría.

Necesitas establecer una jerarquía de valo-res y objetivos en la vida. Es el momento de decidir a dónde vas, cómo vas y con quién debes ir. Toca marcar un rumbo al GPS. Es tiempo de planificación exquisita. Todos los grandes estrategas dedican un 80% del tiempo a planificar y un 20% a ejecutar. No es el momento de precipitar-se con decisiones fútiles. No es el momen-to de equivocarse en los objetivos. Todo el tiempo que desprecies ahora lo echarás de menos en el futuro y ya no habrá posibili-dad de recuperarlo.

Una vez que sepas a dónde quieres ir, mide el peso de las alforjas que le quieras cargar al burro para no reventarlo y lánzate a la acción. Será el momento del cumplimien-to y la ejecución fiel de tus principios. Sé flexible para poder doblarte cuando los vientos sean fuertes y utiliza el viento a tu favor. Cuando llegues a una encrucijada y surja la duda que puede alterar tu obje-tivo, para, reflexiona, instrúyete para no desviarte por la ruta equivocada. Te ocu-rrirá muchas veces. Nunca te precipites ni dejes que las circunstancias te dominen. El hombre debe ser dueño de su historia.

Alguien dijo que la educación es un se-guro para la vida y un pasaporte para la eternidad. Tu meta principal ahora, ade-más de ser un buen ciudadano, es formar-te para el futuro. La educación se mama desde la familia y la escuela. La educación universitaria no es un fin en sí misma sino un medio que te habilita y cualifica para hacerte un hueco en el mercado laboral y realizarte profesionalmente. La cul-

E

“Si eres un espíritu puro serás capaz de preservar el alma limpia de tu infancia; serás como una esponja, como un coral que se deja atravesar por el agua cristalina de la verdad”

por Ramón [email protected]

Res Sacra Consilium (el buen consejo no tiene precio)

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Consejos a un hijo (adolescente)

tura es el entramado de tu esponja. En esta sociedad competitiva sólo triunfan los mejores. Competir es sano siempre y cuando demuestres que eres mejor que los demás. No caigas nunca en la perversión de los mayores que basan su triunfo en el exterminio de sus competidores. Mejor es aquel que lucha, se esfuerza y se sacrifica por superarse cada día. Mejor es aquel que es mejor entre los mejores. Quien necesita eliminar a sus colegas para demostrar al mundo su hegemonía es un pobre bastar-do pervertido al que acabará destruyendo su inmoralidad.

Nunca olvides que el dinero debe ser la recompensa a tu éxito personal; no un fin sino el premio a tu profesionalidad y en-trega. El dinero es necesario, pero no te hará feliz. Un día leí una máxima anónima que decía: “El hombre próspero es como el árbol: la gente lo rodea cuando está cu-bierto de frutos; pero en cuanto los frutos han caído, la gente se dispersa en busca de un árbol mejor”. Otro anónimo dice que “hay gente tan sumamente pobre, que sólo tiene dinero”. Por lo tanto, que no te cie-gue el dinero. Piensa en Demócrito (460-370 a.C.) que decía que “los avaros son comparables a las abejas; trabajan como si fueran a vivir eternamente”. Tampoco olvides lo que hace tiempo dijo Averroes (1126-1198): “Cuatro cosas no pueden ser escondidas durante largo tiempo: la

ciencia, la estupidez, la riqueza y la pobre-za”. No está mal que recuerdes las ironías del gran Voltaire (1694-1778): “Cuando el dinero habla, la verdad calla”; o las de Arthur Schopenhauer (1788-1860): “La ri-queza es como el agua salada; cuanto más se bebe, más sed da”. A tu edad ya habrás comprobado aquello que dijo Benjamin Franklin (1706-1790): “Presta dinero a tu enemigo y le ganarás; préstaselo a tu amigo y lo perderás”. No merece la pena dar importancia a las cosas materiales; des-pués de todo, al final, cuando nos marche-mos, todo se va a quedar aquí. Si te formas adecuadamente y trabajas con honradez, dinero y éxito se acercarán a ti sin que tú los busques. El disfrute de lo material tie-ne un gusto especial cuando lo has ganado con esfuerzo y sacrificio.

Ya sé que te preocupa el futuro. El futuro de hoy es mañana. Si no cultivas bien la tie-rra no puedes esperar que dé frutos. Tam-bién sé que te preocupa el con quién. Ya has sufrido la experiencia de ver que no to-dos los amigos son realmente amigos. Hay que saber elegir los compañeros de viaje. Platón (428-347 a.C.) decía: “No dejes cre-cer la hierba en el camino de la amistad”; y nuestro Alfonso X el Sabio (1221-1284) escribía: “Quemad viejos leños, bebed vie-jos vinos, leed viejos libros, tened viejos amigos”. Para Aristóteles (384-322 a.C.), un amigo fiel era un alma en dos cuerpos; y para Jules Renard (1864-1910), un amigo era aquel que adivina siempre cuando se le necesita.

También es tiempo de pasar las fiebres del amor, esas tormentas sentimentales en las que unas veces el barco vuela en la cresta de la ola y otras se hunde en la oscuridad de los abismos. Dice un proverbio castella-no que “el amor es como el fuego, que si no se comunica se apaga”. Antífanes (388-311 a.C.) ironizaba con que “hay dos co-sas que el hombre no puede ocultar: estar borracho y estar enamorado”. Para San

Agustín (354-430) “la medida del amor es amar sin medidas”. Era un tipo muy fo-goso. Para Santa Catalina de Siena (1347-1380) el amor más fuerte y más puro no era el que subía desde la impresión, sino el que descendía desde la admiración. Tiene truco. Por supuesto, no hace falta recurrir a los santos para encontrar sen-tencias bonitas sobre el amor, aunque, si quieres leer lo más hermoso que se haya escrito sobre el amor, te recomiendo una visita a la primera carta de San Pablo a los Corintios, en la que habla de la caridad (otra forma de amar). Y no te olvides que cuando se quiere dar amor, hay un riesgo: el de recibirlo; al menos eso pensaba Jean-Baptiste Poquelin (Moliére)(1622-1673), que no era un santo. Tampoco estaría mal que echases una ojeada a la obra de Paul Géraldy (1885-1954); decía que “hay que parecerse un poco para comprenderse; pero hay que ser un poco diferentes para amarse”. Es curiosa también la frase de Si-grid Lundset que dice que “hay quien ama a los animales y a las flores porque es in-capaz de entenderse con su prójimo”. No tengas prisa por buscar la otra mitad de tu naranja. El Zietgeist germánico dice que las cosas ocurren cuando tienen que ocurrir. En algún lugar del destino te está esperan-do Blancanieves.

Ya no te aburro más con estas cosas. Como puedes ver, ya casi todo está escrito; pero la novela de tu vida es tuya y sólo tuya. Espero que en tu ajetreada adolescencia encuentres otro ratito para intercambiar ideas con tu padre. Antes, permíteme de-cirte que las 3 reglas del principio (espíri-tu limpio, valores, metas) llevan implícitas una serie de disposiciones inherentes a todo corazón noble que no debes ignorar: Honestidad, lealtad, sinceridad, responsa-bilidad, respeto, autodisciplina, trabajo, esfuerzo, sacrifico…y algunas más. Son como los peldaños de una escalera que te eleva al umbral de la sabiduría. Entonces, serás un hombre.

“El hombre próspero es como el árbol: la gente lo rodea cuando está cubierto de frutos; pero en cuanto los frutos han caído, la gente se dispersa en busca de un árbol mejor”

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