fundopsi clínicafundopsi.com.ar/publicaciones/revistas/files/rev_24.pdf · 3 fundopsi clínica...

FundoPsi clínicaPsicofarmacología Basada en la Evidencia

Añ

o 2

001

N

º 24

Director

Julio Moizeszowicz

Secretaría Científica Editorial

Patricia Frieder

Secretaría Científica Técnica

Sergio Guala

Editores Asociados

Luisa BaronRoberto BronsteinSilvia BentolilaDiana ColodnerGuillermo DoradoAlejandra del ValLiliana FernandezMaría FerigoGerardo FerrarioFernando GonzalezGabriel HandlarzMarcelo MarmerGerardo MielnikMyriam Monczor Adriana PintoEmilia Suarez

Para más información sobre la revista, comunicarsea FundoPsi al teléfono 15-4413-0524, por telefax al(011) 4777-4164, por correo aParaguay 3509. 3° “C” (1425)Buenos Aires, ó por E-mail [email protected]://www.fundopsi.com.ar

Diseño y armado

María Elena Abugauch

Ilustración de tapa

Sebastián Martino

Impreso en SEGBER. Av. San Martín 2.912, Florida.Agosto de 2001

ISSN Nº : en trámite

Revista editada por

Prof. Dr. Julio MoizeszowiczD i r e c t o r

Dra. Patricia FriederS e c r e t a r i a C i e n t í f i c a E d i t o r i a l

Editorial

A pesar de todos lor problemas económicos y sociales por los que estamos

atravesando en este momento, estamos nuevamente juntos en este XI

encuentro anual en La Plaza. Esperamos poder seguir encontrándonos en

la excelencia, el estudio, la investigación, las ganas de hacer las cosas

bien, con dedicación y afecto.

En esta revista N° 24 les entregamos algunas de las conferencias

realizadas en La Plaza 2000.

La Dra. Suarez presenta un tema de gran actualidad y preocupación para

pacientes y médicos, la obesidad asociada al uso de medicación

antipsicótica.

La Dra. Monczor actualiza la interfase de los trastornos afectivos y la

psicosis, con los nuevos abordajes de la enfermedad bipolar: nuevos

anticonvulsivantes y antipsicóticos atípicos.

La Dra. Frieder presenta el tema de la combinación de antidepresivos,

frente a la dificultad que plantean los pacientes con depresión resistente.

La Dra. Lilian Corra revisa un tema que es hoy motivo de numerosos

artículos en diarios y publicaciones, preocupados por el daño al medio

ambiente y su impacto en la salud.

Esperando poder seguir estando junto a uds., nos despedimos hasta el

próximo número.

Revista 24 ultima 17/8/03 4:34 PM

Obesidad asociada al uso de medicación antipsicótica Dra. Emilia Suárez

Interfase de los trastornos afectivos y la psicosis. Dra. Myriam Monczor

Uso combinado de antidepresivosDra. Patricia Frieder

Efectos sobre el comportamiento de los tóxicos neuroquímicos ambientales Dra. Lilian Corra

Nombre y apellido:

Dirección:

Código postal: Depto./Ciudad : Provincia:

Teléfono: E-mail:

Especialidad:

Firma, aclaración y número de documento del suscriptor

3

15

25

Suscripción

Envíe este cupón por fax al (011) 4777-4164 o complete sus datos en nuestro site: www.fundopsi.com.ar

32

Sumario


3

Fun

do

Psi C

línic

a

Dra

. E

mil

ia S

uá

rez

LA ALIMENTACIÓN TIENE LA FUNCIÓN DE REPONER LAS RESERVAS DE ENERGÍA QUE EL

ORGANISMO CONSUME, Y ES UN FENÓMENO INHERENTE A TODO SER VIVIENTE. ESTE

FENÓMENO IMPLICA INTRINCADOS MECANISMOS REGULATORIOS QUE COMPRENDEN

UNA DETERMINADA ORGANIZACIÓN NERVIOSA, PATRONES DE CONDUCTA, MEMORIA CO-

LECTIVA EN RELACIÓN CON LOS ALIMENTOS, FACTORES ECONÓMICOS Y RELACIONES

SOCIALES.

LA ALIMENTACIÓN TIENE LA FUNCIÓN DE REPONER

LAS RESERVAS DE ENERGÍA QUE EL ORGANISMO

CONSUME, Y ES UN FENÓMENO INHERENTE A TODO

SER VIVIENTE. ESTE FENÓMENO IMPLICA INTRINCA-

DOS MECANISMOS REGULATORIOS QUE COMPREN-

DEN UNA DETERMINADA ORGANIZACIÓN NERVIOSA,

PATRONES DE CONDUCTA, MEMORIA COLECTIVA EN

RELACIÓN CON LOS ALIMENTOS, FACTORES ECONÓ-

MICOS Y RELACIONES SOCIALES.

Obesidad asociada al uso de medicación antipsicótica

Complicaciones y manejo


La historia de la alimentación hu-mana se integra a la historia glo-bal del hombre. La aparición delgenus homo se remonta por lomenos a 2.000.000 de años atrás yhace 40.000 años aparece el homosapiens. Este larguísimo periododeterminó la formación de unequipamiento genómico marcadopor el proceso evolutivo, donde laposibilidad de almacenamientoenergético en épocas críticas o ad-versas permitió la sobrevivencia. Los antropólogos modernos hanproducido modelos de la alimenta-ción de este hombre prehistórico.Puede observarse que el ingresoproteico de este hombre paleolíti-co, cazador y preagrícultor llegabaa niveles altos, mostrando que elconsumo de carne ha acompaña-do siempre al hombre. A su vezlos animales de los que se alimen-taba tenían abundancia de ácidosgrasos polisaturados consecuen-cia del tipo de hierbas consumi-das por lo cual la relación P/S (Po-li – ínsaturados -saturados) eramuy favorable. Además el nivelde gasto calórico por actividad fí-sica era mucho mayor.La falta de desarrollo agricultorcondicionaba al hombre a perío-dos de festín seguidos de períodosde hambruna y este determinó lapuesta en marcha de mecanismosfisiológicos adecuados en pro dela supervivencia.La teoría presentada por Nell (NellJV. Am J Hum Genet 14: 353-362,1962) hace 38 años acerca de laposibilidad de un genotipo aho-rrador (thrifty), ha logrado supe-rar hasta ahora la prueba del tiem-po. Ocurre que procesos eventual-mente esenciales durante largosperíodos pueden constituirsehoy en perjudiciales y posiblefactor de base en la actual epide-mia de enfermedades metabóli-cas crónicas (obesidad, diabetes,artereoesclerosis).Debe recordarse que el exceso ca-

lórico sólo puede depositarse co-mo grasa, siendo los depósitos decarbohidratos y proteínas prácti-camente inextensibles. El tejidoadiposo por el contrarío puede ex-pandirse ampliamente. Detrás deestos procesos existe un complejointerjuego hormonal, siendo difí-cil encontrar una hormona quequede fuera de la homeostasisenergética, con la insulina y la lep-tina como hormonas pivotantes.En la actualidad se vive un mo-mento de transición nutricional.En los últimos 40 años se han pro-ducido grandes cambios a nivelde la dieta global, marcada por undesacoplamiento entre ingresoseconómicos y la ingesta calórica/grasa. La gran disponibilidad deaceites vegetales y grasas de ori-gen animal de costo accesible, au-menta el consumo de grasas aúnen países de bajos ingresos y estose acompaña de procesos de rápi-da urbanización con disminuciónde los requerimientos físicos y dela actividad física voluntaria.

4

Fun

do

Psi C

línic

a

EN LOS ÚLTIMOS 40

AÑOS SE HAN

PRODUCIDO GRANDES

CAMBIOS A NIVEL

DE LA DIETA GLOBAL,

MARCADA POR UN

DESACOPLAMIENTO

ENTRE INGRESOS

ECONÓMICOS Y

LA INGESTA CALÓRICA /

GRASA.

Dieta paleolítica tardía Dieta actual Dieta recomendadaProteínas 34 % 12 – 14 % 12 %Carbohidratos 45 % 46 % 58 %Grasas 21 % 40 – 42 % <= 30%


Obesidad.Enfermedad metabólica crónica yheterogénica. Factores en juego.

1. Genéticos: hormonas y enzi-mas.

2. Del medio (o culturales).- alimentación hipercalórica/hi-

pergrasa, con exceso de azúca-res concentrados, pobre en fi-bras, vegetales y frutas. Es la lla-mada "dieta occidental".

- marcado sedentarismo o síndro-me de inactividad física.

3. Otros: supresión del tabaquis-mo, alcohol, etc.

Neuroanatomía de la conductaalimentariaInvolucra núcleos grises, hipotalá-micos y perihipotálamicos, en es-pecial el núcleo paraventricular

CATABÓLICAS

LeptinaInsulina CentralCRH (Corticotropin Releasing Hormone)alfa-MSH(Melacortin Stimulant Hormone)CART(Cocain-Anfetamin regulatedtranscript)GLP - 1 (Glucagon - Like Peptide-1)NeurotensinaSerotoninaNorepinefrina (actuando sobre receptores beta)Somatostatina,TRH, Calcitonina

ANABÓLICAS

NPY (Neuropeptido Y)GalaninaMCH (Hormona Concentradora de Melanina)AGRP (Agouti Related Protein)Orexinas A y B (simil hipocretinas 1 y 2)Opioides endógenos(beta endorfina - dinorfina)Norepínefrina (receptores alfa)GRH (Growh Hormone - realising hormone)

PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA I *DOC. A CARGO: Dr. J. Moizeszowicz, Dr. S. Guala, Ma.

PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA II *DOC. A CARGO: Dr. J. Moizeszowicz, Dr. S. Guala, Ma.

CLÍNICA Y PSICOFARMACOLOGÍA DE LOS TRASTORNOSRELACIONADOS CON EL CICLO SEXUAL FEMENINO *DOC. A CARGO: Dra. L. Fernández, M. Monczor.

PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA PEDIÁTRICA*DOC. A CARGO: Dra. P. Frieder.

PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA GERIÁTRICA*DOC. A CARGO: Dra. M. Monczor.

PSICONEUROBIOLOGÍA CLÍNICA*DOC. A CARGO: Dr. S. Guala, Ma. COLABORADORES: Dra. L.Barón, Dra. S. Bentolila, Dr. F. González, Lic. A. Pinto, Dra. A.del Val.

PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA PARA PSICOTERAPEUTASDOC. A CARGO: Dra. Magdalena Tortorella.LUGAR: FundoPsi / Centro de Estudios Freudianos -CEF-.Paraguay 3509, piso 3°, depto. C.

PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA EN LA INTERCONSULTA*DOC. A CARGO: Dra. L. Fernández, Dr. R. Bronstein.

XII CURSO INTENSIVO-INTERACTIVO DE ACTUALIZACIÓNEN PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICACOORDINACIÓN: Dr. S. Guala, Ma., Dr. M. Marmer.LUGAR: Paseo La Plaza, Salón Pablo Neruda.Corrientes 1660, Ciudad de Buenos Aires.

INFORMES E INSCRIPCION Lunes a viernes de 15 a 20 hs.Paraguay 3509 3º piso “C” • 1425 • Buenos Aires Tel.: 15 4413 0524 • Fax: 4777-4164E-mail: [email protected]://www.fundopsi.com.ar

Psicofarmacología Clínica

* LUGAR: Asociación Médica Argentina -AMA-. Av. Santa Fe 1171, aula: 2° piso.

CON CRÉDITOS PARA LA RECERTIFICACIÓN PROFESIONAL OTORGADOS POR EL CENTRO DE ACREDITACIÓN Y EDUCACIÓN CONTINUA EN PSIQUIATRÍA Y SALUD MENTAL

DE LA ASOCIACIÓN DE PSIQUIATRAS ARGENTINOS -APSA-

Coordinación Dr. Sergio Guala, Ma.

Docentes Dres. S. Bentolila | R. Bronstein | A. del Val | G. Dorado | M. Ferigo | L. Fernández | G. Ferrario |

P. Frieder | F. González | G. Handlarz | M. Marmer | M. Monczor | Lic. A. Pintos | E. Suárez | M. Tortorella

dirección docente PROF. DR. JULIO MOIZESZOWICZ

Cursos 2001/02

Abril a julio

Agosto anoviembre

Junio

Agosto

Septiembre

Octubre

Septiembre yoctubre

Noviembre

Septiembre


(NPV), el núcleo perifornical(NPF), núcleo arcuato (ARC), nú-cleo acumbens (NA) y otros. Ade-más son importantes el núcleoventromedial (NVM) y el hipotála-mo lateral (HL). Este último se re-conoce como el sitio de origen deneuronas portadoras de péptidosestimulantes de la alimentación: lahormona concentradora de mela-nina (MCH), las hipocretinas y lasorexinas, que probablemente seanmuy parecidas o iguales.Las neuronas que producen lasmoléculas/señales orexígenas oanorexígenas son moduladas porel medio interno que contiene unavariedad de hormonas y otras mo-léculas biológicamente activas.Finalmente el conocimiento de laleptina ha reavivado el interés por"la red reguladora del apetito".

Núcleo arcuato: lugar de síntesisde péptidos relacionados con laregulación de la ingesta. Contieneun set estimulatorio de alta densi-dad neuronal, que yace central-mente. Produce péptidos orexíge-nos: neuropéptido Y (NPY), AGRP(proteína del receptor, Agouti),péptidos opioides (beta endorfinay dinorfina), galanina (GAL), GA-BA y Glutamato.También contiene un set inhibito-rio, que yace lateralmente y queproduce un péptido anorexígeno,la afta melanocortina (alfa-MSH),derivada del CART (transcriptorregulador de cocaína y anfetami-na) cuyo papel anorexígeno esmuy importante.Estas neuronas se proyectan am-pliamente hacia el NPV, el núcleodorsomedial (NDM) y el NPF.El ARC está además en directa co-municación con señales periféri-cas como la insulina, la leptina yesteroídes adrenales y sexuales.

Núcleo Ventromedial: intervieneen la regulación del apetito.

Hipotálamo lateral: ha sido deno-minado centro fágico porque suslesiones producen afagia, adipsiay pérdida de peso. Existe un cir-cuito neuronal que lo interrelacio-na con el ARC. Es origen de diver-sos péptidos: hormona concentra-

6

Fun

do

Psi C

línic

a

Cuadro 1 OBESIDAD EN PACIENTES TRATADOS CON NP

Comenzar con esfuerzos preventivos en pacientes con aumento de peso de másde 2,5 kg. en 2-3 mesesConsiderar la posibilidad de swicht si el aumento continúaEn el primer episodio el aumento es mayor, sobre todo con neurolépticos atípicosObservar medicaciones concurrentes: ATD, tranquilizantes, Li, etc.

Cuadro 2 OBESIDAD. MEDIDAS GENERALES

IMC hasta 35: dieta y actividad físicaIMC más de 35: dieta, actividad física y medicación antiobesidadIMC de 40 o más: eventual cirugía

Cuadro 3 OBESIDAD. FARMACOS RIESGOSOS

Anfetaminas, Dietilpropión, Fentermina o MazindolRiesgo adictivoDexfenfluraminaHipertensión pulmonar primaria, neurotoxicidadFenfluraminaDepresión al suspender, aumento de riesgo CV con aumento de colesterol,glucemia y tensión arterial

Cuadro 4 FACTORES QUE INFLUYEN EN EL CIRCUITO APETITO/SACIEDAD

Receptores a la melanocortina MCR-4: su inactivación produce hiperfagia,hiperinsulemia e hiperglucemiaCRF: tiene efecto anorexígeno (stress, depresión, anorexia nerviosa)CitocinasEstrógenos: disminuyen el apetito al aumentar la síntesis de leptinaSíntesis de óxido nítrico en la pared gástrica: disminuída en los ancianosReceptores opioides kapa (para grasas): su mediatización está disminuída enlos ancianosDisminución de la sensibilidad a la insulina y aumento de amilina: también enancianos

Cuadro 5 OBESIDAD. RIESGOS

Hipertensión 30% Apnea del sueñoInfecciones respiratorias crónicas

DNID ColelitiasisOsteoartritis

Enf. cardiovasculares Ca. de colon y próstataCa. de endometrio, mama, ovarios,cuello uterino y vesícula

Cuadro 6 OBESIDAD Y ANTIPSICEOTICOS ATÍPICOSAllison DB, Mentore JM, Heo M 78 estudios, 10 meses. Anual meeting of the Cli.Drug Evaluation Unit - 1998)

Clozapina 4,5Kg.Olanzapina 4,2Kg.Risperidona 2,1kg.Ziprasidona 0,9kg.


dora de melanocitos (MCH), lasorexinas A y B, hipocretinas, Glu-camato.

Núcleo Dorsomedial: el sitio deinteracción entre el NPY y la lep-tina podría ser este núcleo. Es de-cir que podría representar uncomponente del circuito involu-crado en la inhibición de la ali-mentación por la leptina.

Núcleos Periventricular y peri-fornical: el NPV tal vez sea el másrelacionado con la ingesta de ali-mentos. Es el sitio de efectoresorexígenos y donde actúan pépti-dos bloqueadores de su efecto, co-mo la leptina.

Núcleo Supraquiasmático: sudestrucción determina una con-ducta fágica ininterrumpida y al-teraciones de los ritmos circadia-nos de la alimentación.Entre estos mecanismos centralesy los periféricos que intervienenen la regulación del peso corporalhay complejas interrelaciones.Saciedad, apetito y picoteo de-penden de mecanismos centra-les, mientras que el metabolismoy el consumo de energía son ac-ciones periféricas endocrinas.Entre ambos median distintos re-ceptores para neurotransmisoresy hormonas.

Receptores 5-HT2cDesde hace tiempo se sabe que elaumento de la disponibilidad deserotonina en el espacio intersi-náptico o la activación directa dealgunos receptores serotoninérgi-cos, produce disminución de laingesta alimentaria, mientras queel bloqueo de dicho receptor llevaal efecto opuesto Específicamen-te el receptor 5-HT2c parece jugarun papel relevante en la regula-ción del apetito. Por ejemplo, losratones mutantes a los que le fal-ta este receptor son obesos, y porotra parte, la activación de dichoreceptor produce en ratas atenua-ción de la conducta alimentaria.Este receptor también parece im-plicado en la disminución delapetito que producen ciertas dro-gas como la fenfluramina (retira-

da del mercado). Tanto la fenflu-ramina como su metabolito nor-fenfluramina también son ago-nistas de este receptor.Los inhibidores de la recaptaciónde serotonina y los inhibidoresduales de recaptación de serotoni-na y noradrenalina también pue-den reducir el apetito, al menosagudamente. Así actuarían: fluo-xetina y la reciente sibutramina.

Receptores beta-3-adrenérgicoEl receptor beta-1 es fundamen-talmente un receptor cardíaco;

beta-2 es un receptor pulmonar,su acción agonista produce bron-codilatación, también se lo en-cuentra en útero y músculo es-quelético; receptor beta-3 presen-te en el tejido graso interviene enla regulación energética metabó-lica y en la termogénesis (trans-formando grasa en energía y ca-lor) especialmente en respuesta ala adrenalina.Se ha encontrado que variantesgenéticas de este receptor consti-tuye una condición de susceptibi-lidad para el comienzo de unaobesidad mórbida así como al co-mienzo de una diabetes no-insu-lino dependiente.El agente proadrenérgico sibutra-mina incrementa periféricamen-te el impacto noradrenérgico anivel de este receptor en el tejidoadiposo.

Receptor H- 1El exacto rol de la histamina co-mo neurotransmisor en el SNCaún no ha sido del todo dilucida-do, sin embargo su intervenciónen la regulación del apetito ha si-do largamente observada.Los antagonistas de este receptorprovocan incremento del apetitoy del peso en animales de experi-mentación y en humanos.Estudios con ATD y ATP sugierenque la sedación y el aumento depeso en humanos es proporcionala la capacidad para bloquear estereceptor.

Receptor D2Su estimulación se asocia o a pér-dida de peso en el corto plazo o ano modificación del peso. La ni-cotina es una droga de abuso quereduce el apetito y produce dis-minución de peso. El efecto con-trario observado en aquellos quedejan de fumar es por todos bienconocido. La nicotina actúa a ni-vel de receptores D2 causando li-beración de dopamina central.Así actúan casi todos los clásicosanorexígenos como la fentermi-na, dietilpropion, anfetaminas yotras.Por el contrario todos aquellos fár-macos que bloquean receptoresD2 producen aumento de peso.

7

Fun

do

Psi C

línic

a

LA DISMINUCIÓN

DE LOS ESTRÓGENOS

COMO CONSECUENCIA

DE LA MENOPAUSIA

EXPLICA EL AUMENTO

DEL APETITO, DEL PESO

Y LA TENDENCIA A LA

DISTRIBUCIÓN CENTRAL

DE LA GRASA.


Neuropéptidos y LeptinaAl menos tres péptidos están im-plicados en la regulación de la in-gesta, el gasto energético y el ba-lance de la energía total corporal.Los mismos han sido localizadoscentral y periféricamente: galani-na, neuropéptido Y y leptina.El rol fisiológico en la regulacióndel peso y a nivel del SNC aúnpermanece un tanto oscura peroparece que el efecto de la leptinaen la regulación de la ingesta y delgasto calórico es mediatizada cen-tralmente por el neuropéptido Y.El rol periférico de la leptina es elque ha sido más ampliamente es-tudiado. Pertenece a la familia delas interleukinas, se la encuentraen varios tejidos y es secretadapor las células adiposas blancas,donde está altamente correlacio-nada con la masa grasa y con el ta-maño de los adipositos. El efectoperiférico incluye la regulación dela secreción de insulina, la energíametabólica en células grasas ymúsculo esquelético, lugares don-de juega un rol importante en loque respecta a un adecuado alma-cenamiento de energía y por con-siguiente a la protección ante si-tuaciones de hambruna. El corti-

sol y la insulina son poderosos es-timulantes de la leptina, mientrasque los agonistas adrenérgicos lainhiben.La deficiencia congénita de lepti-na en los humanos se asocia a gra-dos de obesidad severa.El neuropéptido y la galanina tam-bién se encuentran aumentados enel plasma de las mujeres obesas.Desde que los niveles de leptinaestán crónicamente aumentadosen las mujeres obesas se ha suge-rido que la obesidad podría estarligada a mal funcionamiento dereceptores de leptina o a resisten-cia leptínica.Resumiendo, la leptina en losmomentos de saciedad señala alSNC la cuantía de las reservasadiposas y en los períodos deayuno indicaría la magnitud delvacío energético.La leptina actúa en el hipotálamoreprimiendo la síntesis del ore-xiante NPY.El comportamiento leptínico estáimpregnado al igual que la distri-bución adiposa, por el dimorfis-mo sexual: su nivel es más eleva-do en las mujeres, en parte debidoa la acción estrogénica que lo au-menta.

8

Fun

do

Psi C

línic

a

Cuadro 7 CLASIFICACIÓN DE SOBREPESO Y OBESIDAD POR INDICE MASA CORPORAL, CIRCUNFERENCIA DELA CINTURA Y RIESGO DE ENFERMEDAD ASOCIADA.

Riesgo de enfermedadCircunferencia de cintura(cm)

IMC Obesidad Hombres <= 40 años Hombres > 40 años(Kg./m2) clase Mujeres <= 35 años Mujeres > 35 años

Bajo peso <18,5 ---- ---- ----Normal 18.5-24.9 ---- ---- ----Sobrepeso 25-29.9 ---- incrementado altoObesidad 30-34.9 I alto muy altoObesidad 35 – 39.9 II muy alto muy altoObesidad >= 40 III extremadamente alto extremadamente alto

Cuadro 8 RECEPTORES/INGESTA

5-HT2c Beta-3-Adrenérgico H1 D2Agonista: disminuye Sibutramina: disminuye Antagonista: aumenta Agonista: disminuye(Fenfluramina) (Proadrenérgica) (Nicotina, Fentermina,

Dietilpropión, Anfetaminas)Antagonista: aumenta Antagonista: aumenta

(antipsicóticos)IRSS: disminuyeInhib. duales: disminuye

ALREDEDOR DE 200

GENES CONTRIBUYEN

EN LAS SENSACIONES

DE APETITO, SACIEDAD,

HAMBRE,

ALMACENAMIENTO

ENERGÉTICO, TENDENCIA

A LA ACTIVIDAD


Sin embargo no toda la saciedades debido a la leptina ni todo elapetito es debido al NPY.Los receptores a la melanocortinatambién participan en la modula-ción de los circuitos alimentarios,uno de ellos el MCR-4 se expresaen el cerebro y su activación resul-ta en el desarrollo de obesidad,con hiperfagia, híperinsulinemiae hiperglucemia; otro el MCR- 1se expresa en la piel.

Otros factores

Es conocida la anorexia resultantede cuadros infecciosos. Las citoci-nas (factor de necrosis tumoral,interleukinas, etc.) puestas en cir-culación podrían activar hormo-nas modificadoras del apetito, co-mo la CRH, la CKK, algunas pros-taglandinas, glucagon, insulina,corticoides, etc.La CRH estimula la acción simpá-tica y disminuye la acción para-simpática influenciando el gastoenergético y produciendo anore-xia, pudiendo convertirse en laefectora final de la actividad ano-rexígena de otras sustancias comola leptina, los estrógenos y la ca-feína, siendo también un determi-nante mayor en la disminución dela ingesta observado en los cua-dros de depresión y en la anorexianerviosa.La pérdida del apetito en perso-nas con estrés parece deberse alestímulo de la CRH, efecto quetambién tiene la leptina. En cam-bio las sustancias que disminuyenel efecto CRH aumentan el apeti-to como los corticoides.Los estrógenos promueven la sín-tesis de leptina y tienden a ate-nuar el apetito. La disminución delos estrógenos como consecuenciade la menopausia explica el au-mento del apetito, del peso y latendencia a la distribución centralde la grasa.La disminución de la ingesta enlos ancianos, que en general tie-nen menos apetito y fácil sensa-ción de saciedad se debe en partea la caída de la síntesis de óxidonítrico en la pared del estómago.El óxido nítrico es un relajante

muscular, en consecuencia dismi-nuye la distensibilidad del fundusgástrico y la capacidad de recibiralimento, con el resultado de unasaciedad más precoz. Por otro la-do en general, en los ancianos dis-minuye la ingesta de grasas másque la de carbohidratos. En loshumanos la ingesta de grasas de-pende de la mediatización de re-ceptores opioides kapa, cuya acti-vidad en los ancianos esta dismi-nuida. En canto la sensación pla-centera producida por los dulceses mediatizada por receptoresopioides mú, cuya actividad no semodifica con la edad.En la vejez suele disminuir la sen-sibilidad a la insulina, que tiendea compensarse con un aumentode la secreción acompañada deotra hormona pancreática cose-gregada con ella, la amilina, quedemora el vaciado gástrico. Am-bas por vía central promueven lasaciedad, inhibiendo la síntesis hi-potalamica del NPY.A nivel de todos estos procesos sehan encontrado alteraciones de ti-po genético responsables de lavulnerabilidad biológica a la obe-sidad. Alrededor de 200 genescontribuyen en las sensaciones deapetito, saciedad, hambre, almace-namiento energético, tendencia ala actividad, etc., y puede decirsecasi con certeza que hay un ele-mento en la variación del pesocorporal que es la genética. Sehan encontrado disfunciones porlo menos en 20 de ellos. No existeun único gen de la obesidad, en lamayor parte de los casos se ha vis-to una compleja interacción demúltiples genes con el medio am-biente.Existen evidencias de que el índi-ce metabólico durante el descansoy el ejercicio de bajo rendimientoes de alguna manera hereditario,pero por otra parte no hay eviden-cias que el índice de gasto deenergía durante los ejercicios dealto rendimiento se relacionancon la herencia. De todas mane-ras, aunque las condiciones de al-teración genética son necesariastal vez no sean suficientes paraexplicar la complejidad inherentea la obesidad. Tampoco parece ser

causa evidente una condición de"bajo metabolismo". Sí parece serun factor necesario para su desa-rrollo y mantenimiento el consu-mo de una cantidad de comidamayor que la normal con un anor-mal aprovechamiento de la ener-gía producida, especialmente degrasas saturadas.En general se consumen más gra-sas porque tienen mejor sabor,pero además producen menorsensación de saciedad y tienenmás calorías por gramo, el mejoradaptado para almacenar el exce-so es el adiposito. Probablementela saciedad mayor producida porlos carbohidratos tenga que verconque aumentan el nivel deazúcar en sangre. Como los nive-

9

Fun

do

Psi C

línic

aLA PÉRDIDA

DEL APETITO

EN PERSONAS CON

ESTRÉS PARECE

DEBERSE AL ESTÍMULO

DE LA CRH, EFECTO

QUE TAMBIÉN

TIENE LA LEPTINA


les de carbohidratos, en una dietarica en grasas son menores los in-dividuos tienden a comer máspara mantener los niveles de losmismos.El exceso de carbohidratos tiendea oxidarse y a producir calor, peroes mas probable que la grasa se al-macene en lugar de oxidarse, porotra parte el costo del almacena-miento de la grasa es menor, estotambién puede explicar porque elcuerpo se inclina más a almacenarla grasa y a oxidar a los carbohi-dratos. El almacenamiento de gra-sa ha sido una medida adaptativa.Parece ser que una dieta modera-da baja en grasas y alta en carbo-hidratos es la mejor opción paraque las personas obesas disminu-yan de peso.

Sobrepeso y obesidad

La obesidad es una de las condi-ciones clínica-patológicas de ma-yor aumento en el mundo y su im-portancia radica en la enormemorbi-mortalidad que la acompa-ña, además de todas las implican-cias psicológicas y sociológicas queacarrea.Es necesario para su clasificaciónla determinación del IMC (índicede masa corporal) y la mediciónde la circunferencia de la cintura.El IMC es la relación entre el pesoy superficie en m2. (talla) y esta re-lación se correlaciona significati-vamente con el contenido total dela grasa corporal por lo que se lousa para monitorear los cambiosde peso.De acuerdo a una convención seconsidera sobrepeso a un IMC de25-29.9 y obesidad a un IMC de 30o más. Dentro de la obesidad exis-ten tres categorías: leve, modera-da y severa. Otra alternativa escalcular el peso teórico, en este sis-tema, se considera sobrepeso, enla mujer cuando lo excede en un20%, en el hombre cuando lo ex-cede en un 10%. Obesidad para la mujeres es tenermás del 45% por encima de su pe-so teórico y para el hombre másdel 35%.La presencia de exceso de grasa en

el abdomen es un predictor inde-pendiente de morbilidad y la medi-ción de la circunferencia de la cin-tura es un parámetro aceptable.El riesgo está referido a diabetesno-insulino dependiente, hiper-tensión y en enfermedad cardio-vascular. El incremento de la cir-cunferencia de la cintura puedeser un marcador de riesgo aun pa-ra personas con peso normal.Otras enfermedades asociadas a laobesidad son: apnea del sueño, in-fecciones respiratorias crónicas,colelitiasis, osteoartritis, en elhombre cáncer de colon y de prós-tata, y en la mujer cáncer de endo-metrio, mama, vesícula, cuello ute-rino y ovarios.Casi la mitad de los obesos son hi-pertensos y el 30% de los pacien-tes obesos presentan hiperlipide-mia.En relación con el tema de la obe-sidad preocupa el aumento de pe-so que sufren los pacientes medi-cados con antipsicóticos. Este esun fenómeno adverso muy fre-cuente. En un reciente meta - -aná-lisis (Allison DB, Mentore JM, HeoM et al. Meta-analysis of the ef-fects of antipsychotic medicationon weight gain. Presented at theannual meeting of the New Clini-cal Drug Evaluation Unitl. June 11, 1998 Boca Raton, Fla.) de 78 es-tudios se encontró un promediode aumento de peso de 4.5 Kg. enpacientes tratados con Clozapina,después de 10 semanas de trata-miento, 4.2 Kg. con Olanzapina,2.1 Kg. con Risperídona y 0,9 Kg.con Ziprasidona. La Clozapina au-menta los niveles de leptina.Un aumento de peso de más de2.3Kg. en un paciente tratado conantipsicóticos debe ser un marca-dor clínico para el comienzo de es-fuerzos preventivos contra un ma-yor aumento y en aquellos pacien-tes que continúan ganando peso,el cambio de medicación debe seruna posibilidad a considerar, yaque por otra parte el aumento depeso también puede ser una causade no adherencia al tratamiento.Existen significativas diferenciasdel IMC entre el primero y los fu-turos tratamientos con antipsicó-ticos, aquellos pacientes que son

10

Fun

do

Psi C

línic

a

LA PÉRDIDA DE PESO

SE HA ASOCIADO

A MEJORÍAS

DEL PERFIL LIPÍDICO,

CON DISMINUCIÓN

DE LOS NIVELES

DE COLESTEROL TOTAL,

TRIGLICÉRIDOS Y LIPO-

PROTEÍNAS DE BAJA

DENSIDAD CON AUMENTO

DE LIPOPROTEÍNAS

DE ALTA DENSIDAD.

Kgm2


tratados por vez primera tienenmás alto riesgo de aumentar depeso, particularmente si recibenneurolépticos atípicos.Dentro de los antipsicóticos atípi-cos risperidona y ziprasidona cau-san mucho menos aumento de pe-so que clozapina y olanzapina. Larisperidona aumenta mucho me-nos de peso en tratamientos cró-nicos con respecto a tratamientosagudos.Entre los antipsicóticos típicos lo-xapina y molindona parecen inci-dir menos desfavorablemente enel peso, también zuclopentixol ypimozida.Se debe tener también en cuentaque otras medicaciones muchasveces concurrentes con los anti-psicóticos también llevan a un au-mento de peso: estabilizadoresdel humor y ATD tricíclicos. LosIMAO producen aumentos de pe-so menores y los IRSS que al prin-cipio pueden producir disminu-ción del peso, habitualmente en eltratamiento crónico producen locontrario. Muchos antipsicóticosactúan a nivel de receptores5HT2c y H1, que están implica-dos en el control del apetito. Laactivación de receptores 5-HT in-cremento la ingesta. La sedaciónes otro efecto común, lo que llevaa los pacientes a reducir aun mássu actividad. Risperidona y halo-peridol son menos sedativos. Tra-tar al paciente con la menor dosisposible, evitar la sedación, reco-mendar una dieta adecuada, pro-mover la actividad física y gruposde autoayuda pueden evitar aun-que sea en parte aumentos de pe-so desmedidos.Indicar una caminata diaria du-rante 45 minutos al menos cincoveces por semana suele ser unbuen recurso. En cuanto a la die-ta, son electivas dietas de 1000 -1200 calorías / d para las mujeresy dietas de 1200 – 1500 calorías /dpara los hombres. En general de-ben ser pobres en grasa (30% omenos) y altas en fibras.Si los recursos anteriores no sonsuficientes existe la posibilidad deadjuntar alguna medicación queayude al descenso de peso. Entreestas contamos en la actualidad

11

Fun

do

Psi C

línic

a

Cuadro 9 SIBUTRAMINA. CONTRAINDICACIONES

En pacientes con IMAO u otros supresores del apetito de acción centralCon IRSS por posibilidad de síndrome serotoninérgicoCon Sumatriptán, Dihidriergotamina, Meperidina, Li, TriptofanoCon fármacos que aumenten la frecuencia cardíaca o la pr. Arterial: descon-gestivos nasales (efedrina, fenilpropanolamina)Con drogas que inhiban al citocromo P450 (ketoconazol, eritromicina)Con alcohol

Cuadro 10 SIBUTRAMINA. CONTRAINDICACIONES

Arritmias cardíacasHipertensión no controladaAntecedentes de ACVEnfermedad coronariaFalla cardíaca congestivaGlaucoma de ángulo cerrado

Cuadro 11 SIBUTRAMINA. EFECTOS ADVERSOS

Boca seca 17,2% Cefalea 30,3%Anorexia 13% Taquicardia 2,6%Insomnio 10,7% Vasodilatación 2,4%Constipación 11,5% Irritabilidad 7%Midriasis

Cuadro 12 OBESIDAD. PACIENTES PSICÓTICOS

Estimulantes: peligro de exacerbacionesIRSS, Carbegolina, Bromocriptina: no hay suficiente experiencia clínica

Cuadro 13 SIBUTRAMINA

Se absorve rápidamente por vía oralMetabolitos activos M1 y M2 (desmetilados)Metabolización hepática: Citocromo P450Dosis 10-20 mg. en una toma77% se excreta por riñon, resto, por hecesNR: Raductil (Knoll) caps. 10 y 15 mg. y Sacietyl (Finadiet) caps. 10 y 15 mg.

Cuadro 14 SIBUTRAMINA EFECTO TERAPÉUTICO

Produce disminución del apetitoMejora el perfil lipídicoAumenta la sensación de saciedadDisminuye el peso en un 10-15%

Cuadro 15 AUMENTO DE PESO CON ANTIPSICÓTICOS

MecanismoLos mecanismos 5HT 1A y 1D pueden ser importanrtesAntagonismo H1 aparece como mecanismo más probable


con Sibutramina y con Orlistat.En términos generales en el casode pacientes con sobrepaso u obe-sos con valores de IMC de hasta35, la estrategia recomendada esdieta y ejercicios. En caso de IMCde más de 35, se impone ademásde la dieta y la actividad física, eluso de medicación específica paralograr el descenso de peso. Final-mente en los casos graves de IMCde 40 o más es una alternativaeventual la cirugía (gastroplastíaen banda vertical y bypass gástri-cos Roux-en-Y), a efectos de redu-cir la capacidad gástrica. El efectode pérdida de peso con la cirugíaes rápido, pero es discutible su efi-cacia a largo plazo.Los supresores del apetito no seusan por su potencial adictivo, lasanfetaminas son el arquetipo, pe-ro en la misma línea están el die-tilpropion y la fentermina o ma-zindol.Se ha usado y se usa la fenflura-mina o la dexfenfluramina que ac-túan como inhibidores de la re-captación de serotonina, pero éstaultima produce riesgo de hiper-tensión pulmonar primaria y neu-

rotoxicidad y la fenfluramina in-duce depresión cuando se la sus-pende. Otros fenómenos adversosfueron aumento de riesgo cardio-vascular por aumento de los valo-res de glucosa, colesterol y tensiónarterial sistólica.Por otra parte como los pacientespsicóticos no deben tomar estimu-lantes, se podría adjuntar a la me-dicación antipsicótica, evaluandocada caso en particular, fármacosque produzcan hipoorexia talescomo: IRSS, bupropión o bajasdosis de agonistas D2 tales comocabergolina o bromocriptina.Esencialmente no hay muchos es-tudios acerca de combinación defármacos con efecto contrario.

Nuevas alternativasLa obesidad es fácilmente reco-nocible, pero difícilmente trata-ble.

Sibutramina

La Sibutramina actúa como inhi-bidor de la recaptación de seroto-nina y noradrenalina. Se absorbe

rápidamente después de su admi-nistración oral y sufre un primerpaso de metabolismo extensivo,que resulta en la formación de susdos metabolitos activos: M1 yM2(N--demetil metabolitos) queluego son hidroxilados y conjuga-dos a metabolitos inactivos.La metabolización hepática es me-diada por la isoenzima del citocro-mo P450, por esta razón no debeser usada en pacientes con insufi-ciencia hepática severa.Su farmacocinética permite la ad-ministración una vez al día y norequiere ajustes por edad, sexo opresencia o ausencia de alimen-tos, aunque se desaconseja su usoen mayores de 65 años o en meno-res de 18 años por no existir sufi-ciente experiencia clínica, a pesarde haber sido estudiada en alrede-dor de 4.600 pacientes en todo elmundo.El 77% se excreta por riñón, elresto por heces.Existen dos formas farmacéuticas:Raductil, cápsulas de 1 0 mg ('Lab.Knoll') y Sacietyl, cápsulas de 10mg y de 15 mg. (Lab. Finadiet).Las dosis recomendadas oscilan

12

Fun

do

Psi C

línic

a

Cuadro 16 CAMBIO MEDIO DE PESO CORPORAL A 10 SEMANAS CON ANTIPSICÓTICOS*Basado en estimación de 6 sem. Adaptado de Allison et al. 1999b Am J Psychiatri

6

5

4

3

2

1

0

-1

-2

-3

Plac

ebo

Mol

indo

ne

Zipr

asid

one

Flup

hena

zine

Hal

oper

idol

Risp

erid

one

Quet

iapi

ne*

Chlo

rpro

maz

ine

Thio

rida

zine

Olan

zapi

ne

Cloz

apin

e


entre 10-20 mg./d.Hasta el momento no se ha eva-luado la seguridad y la eficacia dela Sibutramina en períodos mayo-res a un año.La pérdida de peso se ha asociadoa mejorías del perfil lipídico, condisminución de los niveles de co-lesterol total, triglicéridos y lipo-proteínas de baja densidad conaumento de lipoproteínas de altadensidad.Se ha observado disminucionesde un 10-15% del peso corporal;sin embargo si en el término de 4semanas el paciente no pierdeaproximadamente 1.5 Kg. proba-blemente tampoco responda ade-cuadamente en el largo plazo y elfármaco deba ser discontinuado.Está contraindicada en pacientesque reciben IMAO o que tomanotras drogas supresoras del apeti-to y de acción central. Deben pa-sar por lo menos 15 días de la su-presión del IMAO antes de iniciarel tratamiento con sibutramina, elmismo tiempo debe esperarse pa-ra pasar de sibutramina a IMAO.Se reportaron síndromes seroto-ninérgicos con el uso concomitan-te de inhibidores de la recapta-ción de serotonina y fármacos pa-ra el tratamiento de la migrañacomo el sumatriptan y la dihi-droergotamina; también con cier-tos opioides como el dextrometor-fan, meperidina, litio, triptofano yotros.No se aconseja el uso concomitan-te con fármacos que pueden au-mentar le frecuencia cardíaca o latensión arterial, tales como ciertosdescongestivos nasales: fenilpro-panolamina, efedrina o pseudoe-fedrina. Tampoco con drogas quepueden inhibir al citocromo P450(ketoconazol, eritromocina) y conalcohol.No se han producido fenómenosde teratogenicidad en animales deexperimentación, sin embargo suuso en embarazo y lactancia debeser desaconsejada.La sibutramina induce pérdida depeso por incremento de la sensa-ción de saciedad, entonces los pa-cientes tienden a comer menos.Puede incrementar los valores dePr. arterial, por lo que este signo

vital debe ser monitoreado. A ladosis recomendado de 5-10 mg/del incremento en la Pr. sistólica ydiastólica es de 2mm Hg.En los pacientes que pierden másdel 5% de su peso la presión prác-ticamente no se modifica.A la dosis máxima recomendadode 20 mg/d se observaron incre-mentos de la Pr. arterial sistólicade 3.3mm Hg. y de la Pr. diastóli-ca de 2.5mm Hg., pero los pacien-tes que habían perdido más del5% de su peso corporal tambiéntuvieron incrementos menores.Estos aumentos aparecen usual-mente dentro de las primeras cua-tro semanas de tratamiento, si losaumentos son mayores debe serdiscontinuada. Tampoco debe serindicada en pacientes con arrit-mias, hipertensión no controlada,antecedentes de ACV, enfermedadcoronaría y falla cardíaca conges-tiva o arritmias. Los efectos adver-sos más comunes son: boca seca17.2%, anorexia 13%, insomnio10. 7%, constipación 11.5%, cefa-lea 30.3%, taquicardia 2.6%, vaso-dilatación 2.4% e irritabilidad7%.Puede producir midriasis por lotanto debe emplearse con precau-ción en pacientes con glaucomade ángulo cerrado.Existen muy pocos casos reporta-dos de sobredosis (tres casos) pe-ro en ninguno de ellos se produ-jo la muerte. Es aconsejable eluso de medidas generales en elmanejo de la sobredosis y la co-rrección de la taquicardia y lapresión arterial.

Orlistat

Tal vez sea una mejor opción quela sibutramina porque al no actuarsistemicamente no interactúa conotras drogas.Es un derivado químico hidroge-nado, sintetizado a partir de la lips-tatina que es un producto naturaldel Streptomices toxytricini.Específicamente limita la absor-ción intestinal de la grasa de la die-ta (30%). Inhibe la lipasa gástrica ypancreática uniéndose en formacovalente con el residuo sérico delsitio activo de estas enzimas.

13

Fun

do

Psi C

línic

a

LA SIBUTRAMINA INDUCE

PÉRDIDA DE PESO

POR INCREMENTO

DE LA SENSACIÓN

DE SACIEDAD, ENTONCES

LOS PACIENTES TIENDEN

A COMER MENOS.


La lipasa pancrecátíca degrada alos triglicéridos y produce ácidosgrasos; los monómeros de ácidosgrasos resultantes y los monogli-céridos se unen a las micelas deácidos biliares y son absorbidosen el intestino delgado como qui-lomicrones. La inhibición de la li-pasa gastrointestinal hace que laspartículas de triglicéridos no serompan y entonces son excreta-dos intactos con las heces.La lipolisis grasa interviene en ladegradación del 10-20% de la gra-sa de la alimentación. El resto sedegrada en duodeno y mas aún enyeyuno proximal.La dosis recomendado de Orlístates de 120 mg 3 veces /d., tomadadurante o hasta una hora despuésde cada comida principal que con-tenga grasas, reduciendo la absor-ción de éstas alrededor de un30%. El nombre comercial es Xe-nical (Lab. Roche).Reduce los niveles de triglicéri-dos, colesterol total, lipoproteínasde baja densidad e incrementa laslipoproteinas de alta densidad. Lasolubilidad y absorción del coles-terol es proporcional a la cantidadde ácidos grasos libres y monogli-céridos.Otro factor interesante es que seha propuesto en la patogénesisdel cáncer de colon el efecto tóxi-co de los ácidos biliares sobre lamucosa del colon, Orlistat en lamedida que limita la absorción degrasa también produce disminu-ción de los ácidos billares.Orlistat se metaboliza principal-mente dentro de la pared intesti-nal, se han detectado dos metabo-lítos denominados M1 y M3 en

concentraciones mínimas en plas-ma y que tienen una actividad in-hibitoria de lipasa extremadamen-te débil (1.000 y 2.500 veces me-nor que Orlistat respectivamente).Alrededor del 97% de la dosis seelimina por heces y de esta el 83%en forma inmodificada.No se han comprobado efectos tó-xicos o teratogenicos, sin embargose desaconseja su uso en mujeresembarazadas, por falta de estu-dios clínicos suficientes, a pesarde haberse probado en alrededorde 4.800 pacientes.Los estudios, luego de dos añosde tratamiento demostraron quedurante el segundo año la recu-peración de peso en los pacientesque continuaron con Orlistat fuemenor que en aquellos del grupoplacebo.No se ha comprobado interaccio-nes significativas entre Orlistat y lamayoría de los fármacos que se ad-ministran en los casos de obesidady comorbilidad asociada: digoxina,fenitoína, warfarina, gliburida,agentes antihipertensivos nifedipi-na y anticonticeptivos orales.Los efectos adversos más comu-nes son: incremento y urgencia dela defecación, manchas oleosas,flatulencia, deposiciones oleosas,incontinencia fecal y probable de-ficiencia en la absorción de vita-minas liposolubles A y E. Con res-pecto a este punto, en caso de tor-nar un suplemento vitamínicocon vitaminas liposolubles se de-be ingerir al menos dos horas an-tes o después de la dosis de Orlis-tat. Todos los efectos adversos seincrementan en la medida que seincrementó la grasa dietaria.

14

Fun

do

Psi C

línic

a


15

Fun

do

Psi C

línic

a

A medida que se fueron definiendo los criterios diagnósticos de loscuadros psicopatológicos, quedó en evidencia más claramente la clíni-ca y la comorbilidad de cada uno, y la interfase entre los diferentes tras-tornos. En el pasaje de pensar el trastorno bipolar como la enfermedad manía-ca depresiva a la categorización actual de los trastornos bipolares, seabrió un espectro amplio que contempla cuadros maníacos, hipoma-níacos, hipertímicos, ciclotímicos, de depresión menor, de depresiónmayor y mixtos. El trastorno bipolar es un trastorno heterogéneo en elque se presentan múltiples síntomas que pueden intercalarse o asociar-se entre sí. Dentro del espectro sintomático, los síntomas psicóticos pueden for-mar parte de la clínica de los trastornos afectivos durante la manía o ladepresión mayor, y a la vez, en la psicosis, la presencia de síntomas delestado de ánimo es frecuente. (Cuadro 1).

Cuadro 1 TRASTORNOS AFECTIVOS Y PSICOSIS

Esquizofrenia- con trastorno del estado de ánimo: 81,4 %- sin trastorno del estado de ánimo: 18,6 % (Judd y col,1996)

Trastorno Bipolar- con al menos 1 síntoma psicótico: 58 % (Goodwin &Jamison,1990)90 % (Keck y col,1998)53 % en manía mixta56 % en manía pura (Akiskal y col,2000)

La presencia concurrente de síntomas afectivos y psicosis genera unainterfase sintomática, que modifica la clínica, el curso, el pronóstico y

Interfase de los trastornos afectivos y la psicosis

Dra

. M

yri

am

Mo

nc

zo

r

Nuevos abordajes de la enfermedad bipolar:lamotrigina, gabapentin, topiramato, antipsicóticos atípicos


16

Fun

do

Psi C

línic

a

el tratamiento del trastorno bipo-lar, y a veces dificulta su diagnós-tico. Los síntomas psicóticos en eltrastorno bipolar predicen unpeor pronóstico a largo plazo. Enestos pacientes, el tiempo de euti-mia es menor en la evolución queen pacientes sin psicosis. DiceKay Jamison en su libro autobio-gráfico "Una mente inquieta.Testimonio sobre afecto y locu-ra": "Te impregnan las sensacionesde felicidad, de intensidad, de po-der, de bienestar, de omnipotenciaeconómica y euforia . Pero, en al-gún momento todo cambia . La ve-locidad mental se vuelve demasia-do rápida y abrumadora, y una in-creíble confusión sustituye a laclaridad... la locura esculpe supropia realidad ."En la interfase podemos conside-rar cuadros predominantementeafectivos y otros predominante-mente psicóticos como la depre-sión mayor, el trastorno bipolar yel trastorno esquizoafectivo de-presivo y bipolar. Dentro de los cuadros a conside-rar para el diagnóstico diferencialse encuentran: la esquizofrenia, eltrastorno esquizoafectivo, la de-presión unipolar, el trastorno porhiperactividad con déficit atencio-nal, las manías secundarias. Las dificultades para el diagnósticodiferencial pueden producirse enpacientes niños y adolescentes quepresentan cuadros atípicos, en pa-cientes con manía delirante o mix-ta, en pacientes con depresionespsicóticas severas, cuando hay co-morbilidad con abuso de sustancia-s, en pacientes borderline y con eltrastorno esquizoafectivo bipolar.

Trastornos afectivos/psicosis:genética

El trastorno bipolar no es hetero-géneo sólo clínicamente; tambiéngenéticamente es un trastorno he-terogéneo y polimorfo. Parecierahaber múltiples formas genéticasde trastorno bipolar. Hay evidencia de que están impli-cados diferentes cromosomas, delos que se conocen el 1p, 4p, 4q,6q, 7q, 10p, 12q, 16p, 18p, 18q,19q, 20q, 21q. (De Paulo 2000,

Mrazek 2000, Nurnberger 2000)Hay varios estudios que muestranriesgo genético asociado para es-quizofrenia y trastornos afectivos(Cohen 1972, Kendler 1986, Gers-hon 1988, Baron 1991, Maier1993, Kendler 1995), y un estudioen que por el contrario no se ob-servó (Maj, 1991). Según estudiosde Kendler (2000), los familiaresde pacientes esquizofrénicos conenfermedad afectiva tienen riesgoaumentado para trastorno esqui-zoafectivo y trastorno bipolar. Habría un área común a la esqui-zofrenia y a la enfermedad bipo-lar en el cromosoma 10. (Nurn-berger 2000)Vemos en el siguiente cuadro elriesgo asociado con esquizofreniade familiares de primer grado depacientes esquizofrénicos y pa-cientes quirúrgicos controles se-gún un estudio de Kendler (1985).(Cuadro 2).

Tratamiento del Trastorno Bipolar: nuevos anticonvulsivan-tes y antipsicóticos atípicos

Los anticonvulsivantes son actual-mente el tratamiento de primeralínea en pacientes bipolares queno responden o presentan intole-rancia al litio, en pacientes conhistoria familiar negativa de la en-fermedad, en pacientes cicladores

rápidos, en pacientes con episo-dios mixtos, en pacientes con tras-tornos orgánicos o abuso de sus-tancias ya sea en monoterapia oasociados con litio o entre sí. Sonefectivos, además, en el tratamien-to del trastorno esquizoafectivo. Los anticonvulsivantes que soneficaces en el tratamiento del tras-torno bipolar son: valproato, car-bamazepina,oxcarbazepina, clo-nazepam, fenitoína, lamotrigina,gabapentín y topiramato. Otro abordaje posible son los an-tipsicóticos atípicos. Hay estudioscon clozapina, risperidona, olan-zapina y quetiapina.

Anticonvulsivantes

El mecanismo de acción de los an-ticonvulsivantes en el trastornobipolar no es del todo conocido.Sabemos que algunos de los me-canismos son: el bloqueo de loscanales de Na y Ca, la potencia-ción del GABA y el bloqueo de latransmisión glutamatérgica, conla consecuente inhibición delefecto kindling. (Tabla 1). Pero los mecanismos molecularesno son claros aún. El litio, el val-proato y la carbamazepina modi-fican los niveles y la actividad dela protein kinasa C (PKC) AMPcdependiente. Por lo tanto modifi-can la fosforilación proteica y elnivel de algunos de los sustratosde la PK . (Cuadro 3).

LamotriginaLos dos primeros estudios con la-motrigina en el tratamiento deltrastorno bipolar fueron publica-dos por Weisler (1994) y Calabre-se (1996). La lamotrigina demostró eficaciaen los 15 estudios realizados has-ta el momento que incluyeron212 pacientes bipolares, en ma-nía, hipomanía y depresión, aúnen pacientes con ciclos rápidos yestados mixtos. Resultó eficaz en asociación en pa-cientes con manía resistente. La eficacia promedio en los 15 es-tudios fue 67% en manía, 60% endepresión y 70% como anticíclica.Por lo tanto, la lamotrigina tieneun perfil de eficacia similar en ma-

EL LITIO ES MÁS

EFECTIVO QUE LOS

NEUROLÉPTICOS

MIENTRAS QUE ÉSTOS

TIENEN UN COMIENZO

DE ACCIÓN MÁS RÁPIDO

SUMAMENTE ÚTIL EN EL

MOMENTO DEL EPISODIO

AGUDO.


17

Fun

do

Psi C

línic

anía y depresión lo que la diferenciade otros anticonvulsivantes. Versus litio se observó una res-puesta similar al litio en manía endosis de 25 a 100 mg/d a 4 sema-nas (Berck y col, 1999).En un estudio doble ciego se obtu-vo eficacia significativamente su-perior a gabapentin y placebo (Fr-ye y col, 1998). Se administró lamotrigina a 77 pa-cientes con trastorno bipolar re-fractario de los cuales 55 estabanen fase depresiva, en un estudio a1 año en diferentes lugares deEEUU y Europa (Calabrese y col,1999) en monoterapia o en asocia-ción con antimaníacos, antidepre-sivos o antipsicóticos. De los 10pacientes con depresión medica-dos con lamotrigina en monotera-

pia, 5 no respondieron y 5 presen-taron una respuesta significativa.Se obtuvo una eficacia en asocia-ción moderada a significativa endepresión del 69% de los pacien-tes, y una respuesta moderada asignificativa en manía del 76%.Los efectos adversos fueron levesy las discontinuaciones fueron porrash. En otro estudio, sobre lamotriginaen depresión bipolar, se observóuna eficacia mayor en dosis de200 mg/d que en dosis de 50 mg/den 190 pacientes bipolares I, a 7semanas versus placebo. Ambasdosis fueron significativamentesuperiores a placebo en las escalasHAM, MADRS y CGI. (Calabresey col, 1999). El mecanismo de acción de la la-

motrigina es el bloqueo de los ca-nales de Na y el bloqueo de la li-beración de glutamato y asparta-to; inhibe el kindling a nivel corti-cal y de amígdala. Se absorbe bien por vía oral y semetaboliza en hígado. A este ni-vel puede aumentar o disminuirsu concentración plasmática porefecto del valproato o de la carba-mazepina respectivamente. Seune moderadamente a proteínasplasmáticas. Su vida media es de 25 a 30 horas. Puede producir vértigo, cefalea, vi-sión borrosa, ataxia, diplopía,somnolencia, náuseas, vómitos yrash que puede llegar a ser severo. Un 4% de los pacientes medica-dos con lamotrigina presentanrash, porcentaje que puede incre-mentarse al 10% con el aumentorápido de la dosis. De los pacien-tes que presentan rash por lamo-trigina, un 1% evoluciona a cua-dros graves como el Sindrome deStevens Johnson o la necrolisisepidérmica tóxica (Altshuler,1999). En caso de rash debe sus-penderse la droga inmediatamen-te y reiniciar el tratamiento conotro fármaco. Es conveniente co-menzar con 25 mg/d y aumentarla dosis lentamente para dismi-nuir el riesgo de rash.Wagner (2000) observó que losfactores de riesgo para rash porlamotrigina son: edad temprana,inicio del tratamiento con dosisaltas, aumento rápido de la dosisy asociación con valproato. La dosis es 200 a 500 mg/día.

GabapentinEl gabapentin tiene una eficaciacontrovertida en el tratamientodel trastorno bipolar utilizado enmonoterapia. Tiene eficacia antimaníaca segúnmuestran los 12 estudios abiertosrealizados hasta el momento en-globando 295 pacientes bipolaresmedicados con dosis de 300 a 1600mg/d. El porcentaje de respuestapositiva fue del 63 %. La eficaciapara la depresión y como anticícli-co en los mismos estudios fue de38% y 51% respectivamente. Contrariamente, los 2 estudioscontrolados que hay hasta el mo-

Cuadro 3 EFECTOS DEL LITIO Y EL VALPROATO SOBRE LA CPK Y SUS SUS-TRATOS,Y DE LA CARBAMAZEPINA SOBRE LA ADENILCICLASA(modificado de Manji y col,1996)

LI Valproato Carbamazepina- Actividad de CPK - Actividad basal- Nivel de MARCKS - + Forskolina- AP1-ADN binding - Fosfodiesterasa- Resp.inositol - Fosforilación de Crebs

Cuadro 2 RIESGO ASOCIADO CON ESQUIZOFRENIA DE FAMILIARES DE PRIMER GRADO DE PACIENTES ESQUIZOFRÉNICOS Y PACIENTES QUIRÚRGICOS CONTROLES

Kendler KS y col,1985

Fliares. pac esquizofrénicos Controles (N: 726) (N: 1056)

Trastornos N NEsquizofrenia 26 2Trastorno esquizofreniforme 1 0Trastorno esquizoafectivo 8 1Paranoia 5 0Psicosis atípica 14 2Total de tr.psicóticos 54 5Trastornos afectivos 46 59Unipolares 38 55Bipolares 8 3Trastornos ansiedad 22 41Alcoholismo 20 50

Tabla 1 MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS ANTICONVULSIVANTES

carbamazepina valproato lamotrigina gabapentin topiramatoBloqueo Na SI SI SI SI SIBloqueo Ca SI+ GABA SI SI SI SI- glutamato SI SI SI


18

Fun

do

Psi C

línic

a

mento, uno con gabapentin aso-ciado a otros fármacos en el trata-miento de la manía y la hipoma-nía, y otro versus lamotrigina yplacebo muestran resultados ne-gativos. La eficacia del gabapentin en eltrastorno bipolar sería en manía yen asociación con otros antima-níacos. Actúa mejorando la transmisióngabaérgica, a través de la inhibi-ción del transportador de GABAfundamentalmente de GABA A. Se excreta por vía renal sin cam-bios, con lo cual prácticamente nointeracciona con otras drogas. Hayque chequear la función renal an-tes de comenzar con el tratamiento.Su vida media es de 5 a 7 horas. Los efectos adversos son: náuseas,vómitos, sedación, mareos, ataxia,fatiga. El rango de dosis es muy amplio;va de 900 a 3. 600 mg/día.

TopiramatoHay 12 estudios clínicos con topi-ramato que se realizaron entre losaños 1998 y 2000 (Calabrese 1998,Marcotte 1998, Chengappa 1998,Gordon 1999, Plon 1999, Mc Elroy1999, Kusumakar 1999, Prado Li-ma 1999, Hussain 1999, Sachs1999, Vieta 2000, Grunze 2000)Se estudiaron 224 pacientes, y laeficacia obtenida fue del 50 %. Eltopiramato se mostró eficaz enmanía, manía resistente, hipoma-nía, estados mixtos y en depresiónbipolar asociado a otros estabili-zantes o antidepresivos en pacien-tes con respuestas parciales o in-tolerancia. En un estudio (Calabrese y col,1998) en 11 pacientes con maníaresistente, se observó un un 50 %de eficacia en las escalas YMRS yCGI con dosis máxima de 1800

mg/d. En otro estudio (Chengappay col, 1999)se observó eficacia an-timaníaca en 18 pacientes bipola-res I y 2 pacientes esquizoafecti-vos con 100 a 300 mg/día. En pacientes resistentes con ciclosrápidos y depresión se obtuvo efi-cacia marcada en diversos estu-dios clínicos. El topiramato bloquea los canalesde Na y Ca, potencia el GABA ybloquea los receptores AMPA.Además, es un inhibidor débil dela anhidrasa carbónica a nivel delos túbulos proximales renales. Se absorbe bien por vía oral, y tie-ne pobre unión a proteínas (15%).Su vida media es de 21 horas. Un 65% se elimina por vía renal,por lo que tiene pobres interaccio-nes con otros fármacos. El rango de dosis es 200 a 400mg/d. Sus efectos adversos son: vértigo,somnolencia, enlentecimiento, ata-xia, confusión, nefrolitiasis que sepresenta en un 1, 5% de los pacien-tes y se debe a la inhibición de laanhidrasa carbónica en túbulosproximales renales, y disminu-ción del peso. Se observó anorexiacon disminución de peso en va-rios estudios, lo que diferencia eltopiramato de otros antimaníacosque producen habitualmente au-mento de peso. En un estudio (Rosenfeld 1998) a215 días con 457 pacientes trata-dos con topiramato en el cual seobservó un 60% de disminucióndel peso de un promedio de 5, 4kg y aumento de peso en un 22%de los pacientes de 2, 8 kg prome-dio. Otro estudio (Calabrese 1998)con 97 pacientes a 21 días mostróaumento de peso en pacientes dealrededor de 60 kg, de 2 kg, y dis-minución de peso de 7, 2 y 2 kg enpacientes de 100kg, 106 kg y 109

kg respectivamente. La misma tendencia se observó enestudios de McElroy(1998), Hus-sain (1999) y Sachs (1999).

Antipsicóticos en el trastorno bipolar

Si bien había evidencia de que losantipsicóticos típicos son suma-mente eficaces en la manía aguday que los antipsicóticos atípicos te-nían acción antimaníaca y en algu-nos casos acción antidepresiva, seha observado en los últimos añosque los antipsicóticos atípicos tie-nen acción antimaníaca, antide-presiva y estabilizante del ánimoen pacientes bipolares. (Tabla 2). La acción en la neurotransmisiónpor la que los antipsicóticos modi-fican el estado de ánimo se produ-ce sobre diferentes receptores. El efecto antimaníaco está relacio-nado con el bloqueo de receptoresD2, y éste es un efecto común delos antipsicóticos típicos y atípicos. El efecto antidepresivo se relacio-na con el antagonismo de recepto-res serotoninérgicos 5HT 2A y elagonismo sobre 5HT 1A y 5HT 1,del bloqueo de receptores alfa 2adrenérgicos y la inhibición de larecaptación de serotonina y nora-drenalina de los antipsicóticosatípicos.

Antipsicóticos típicos

Si bien hoy en día sabemos quelos antipsicóticos típicos indica-dos en monoterapia a pacientesbipolares pueden generar profun-dización de los ciclos depresivos yefectos secundarios con el usoprolongado, hay una amplia expe-riencia con éstos fármacos queavala su eficacia en los episodiosmaníacos. Janicak y col (1992) realizaron unresúmen de los estudios compara-tivos de litio y antipsicóticos enmanía, y concluyeron que el Litioes más efectivo que los neurolép-ticos mientras que éstos tienen uncomienzo de acción más rápidosumamente útil en el momentodel episodio agudo. Mc Elroy (1996) realizó un estudioabierto, randomizado, de valproa-

Tabla 2 ANTIPSICÓTICOS:EFECTO SOBRE EL ESTADO DE ÁNIMO(Keck y col, 1999)

Depresión Manía EstabilizanteHaloperidol - + 0Clozapina + + +Olanzapina +* +* +Risperidona + +* +/0

+ positivo, - negativo, 0 no efecto, *posible inductor de manía


19

Fun

do

Psi C

línic

a

to vs haloperidol y observó queambos tienen similar eficacia anti-maníaca, siendo los efectos adver-sos (extrapiramidalismo) más fre-cuentes con el uso de haloperidol. Tohen y Zárate (1998) hicieron unarevisión de 8 estudios sobre la uti-lización de antipsicóticos típicosen fase de mantenimiento, y de869 pacientes bipolares, 592(68 %)habían recibido neurolépticos enalgún período de la enfermedad. Tohen y Tollefson (2000) revisa-ron varios estudios con pacientesambulatorios, hospitalizados y ex-ternados; 55 a 100 % de los pa-cientes en seguimientos de 6 me-ses a 4 años continuaban medica-dos con antipsicóticos. Es importante considerar que lospacientes bipolares son más vul-nerables a los efectos adversos delos antipsicóticos que los pacien-tes esquizofrénicos.

Antipsicóticos atípicos(Cuadro 4).

ClozapinaHay al momento 26 estudios conclozapina en el trastorno bipolar,que implicaron 575 pacientes, al-gunos de los cuales vemos en elCuadro 5. En los estudios se evi-denció su eficacia en monoterapia,lo que permitió reducir la polifar-macia tan habitual en pacientes bi-polares. Se observó respuesta posi-tiva en manía pura y mixta, en pa-cientes con o sin psicosis, en cicla-dores lentos y rápidos, y como esta-bilizante del ánimo. La dosis mediautilizada fue de 325 mg/d. En un review realizado por Záratey col. (1995) en la Universidad deHarvard de los estudios con cloza-pina desde 1973 a 1995 en pacien-tes esquizofrénicos, bipolares, es-quizoafectivos y con depresiónmayor psicótica, se observó en lospacientes bipolares y esquizoafec-tivos bipolares una mayor eficaciaque en pacientes esquizofrénicosy con depresión. Banov y col.(1994) también encontraron me-nor eficacia en depresión psicóti-ca y trastorno esquizoafectivo de-presivo. En un estudio de Tohen y Zárate(1998) que incluyó 15 pacientes

con manía resistente tratados conuna dosis principal de clozapinade 343 mg/día, se observó mejoríaen las escalas CGI (Clinical GlobalImpression), YMRS (Young Ma-nia Rating Scale) y BPRS (BipolarRating Scale); 70% de pacientesbipolares respondieron favorable-mente. Kando y col. (1994) estudiaron laasociación de clozapina con val-proato y observaron buena efica-cia y tolerancia.

RisperidonaUna revisión de Stoll (1996) de 5estudios abiertos con risperidonaen trastorno bipolar y esquizoa-fectivo bipolar muestra eficaciaantimaníaca y antipsicótica. En un estudio de Segal y col(1998) de risperidona versus halo-peridol y litio en manía, se obser-vó una eficacia similar para los 3fármacos. Se estudiaron 45 pa-cientes bipolares I con manía pu-ra o mixta, evaluados a los 28días; las dosis fueron de 6 mg/díade risperidona, 800 a 1200 mg-/día de litio y 10 mg/día de halo-peridol. Las limitaciones del estudio sonel escaso número de pacientesevaluados, y el uso crónico de lo-razepam de algunos pacientes. En un estudio reciente a dobleciego con risperidona versus ha-loperidol y placebo en manía(Sachs, Ghaemi, 2000) con 158pacientes, a 3 semanas, en asocia-ción con litio o valproato, se ob-tuvo una eficacia del 57% pararisperidona, 58% para haloperi-dol y 38% para placebo, y unadisminución del puntaje de laYMRS de 13, 5, 11, 3 y 7,5 respec-tivamente. La incidencia de ex-trapiramidalismo fue de 13% pa-ra risperidona y de 28% para ha-loperidol. Si bien algunos estudios mues-tran inducción de manía con ris-peridona (Dwight 1994, Sujatovic1996, Koek y Kessler 1996) enotros estudios no se observó evi-dencia de inducción de manía(revisión de Stoll 1996, Tohen ycol 1996). Vemos en el cuadro 6 el resumende los estudios con risperidona.

OlanzapinaDesde 1996 se han realizado estu-dios con olanzapina en el trastor-no bipolar. En un estudio doble ciego de To-hen y col. (1999) con 139 pacien-tes bipolares, se observó a las 3 se-manas con dosis principal de 14, 9mg/día una respuesta en maníadel 49% y de 13% en depresión. Pareciera que la olanzapina tienepropiedades estabilizantes delánimo. Los efectos secundariosfueron: sedación (33%), sequedadbucal (26%), vértigo (23%), aste-nia (19%), constipación (11%) yaumento de peso (11%). Tollefson y col (1998) estudiaronla olanzapina en grupos de pacien-tes por dosis: dosis de 2,5 - 7,5mg/d, 7,5 - 12,5 mg/d y 12,5 - 17,5mg/d versus placebo y haloperidoly se evaluaron los cambios en an-siedad y depresión de la BPRS; laeficacia fue mayor para la olanza-pina en dosis de 7,5 a 17,5 mg/d. En otro estudio de olanzapina endepresión (Rosthschild y col,1999) con 30 pacientes con depre-sión psicótica (unipolares o bipo-lares I) versus otros antipsicóti-cos, se observó 67 % de eficacia y33 % de respuesta pobre paraolanzapina y 27 y 73% respectiva-mente para otros antipsicóticos. Shelton y col. (1998) compararon

SE HA OBSERVADO

EN LOS ÚLTIMOS AÑOS

QUE LOS

ANTIPSICÓTICOS

ATÍPICOS TIENEN

ACCIÓN ANTIMANÍACA,

ANTIDEPRESIVA

Y ESTABILIZANTE

DEL ÁNIMO

EN PACIENTES

BIPOLARES


20

Fun

do

Psi C

línic

a

Cuadro 4 ROL DE LOS ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS EN EL TRASTORNO BIPOLAR(modificado de Mc Elroy, 1999)

Manía DepresiónManía eufórica Depresión mixtaManía irritable Depresión con agitaciónManía mixtaManía esquizoafectiva Hipomanía

Comorbilidades frecuentesAbuso de sustanciasTrastorno del control de los impulsosAgitación

Cuadro 5 RESÚMEN DE 7 ESTUDIOS CON CLOZAPINA EN EL TRASTORNO BIPOLARCGI: Clinical Global Impression; YMRS: Young Mania Rating Scale;BPRS: Brief Psychiatric Rating Scale (Tomado de Ghaemi, 2000)

Estudio N Evaluación %Mejoría Monoterapia/asociaciónBattegay y col 10 clínica 70 noclaroLeppig y col 10 clínica 60 no claroMc Elroy 14 Chart Based Scale 86 ambosCole y col 22 CGI 59 ambosBanov y col 45 CGI 67 ambosZárate y col 17 CGI 65 monoterapiaCalabrese y col 10 YMRS, BPR 72 monoterapiaTOTAL 128 67%

Cuadro 6 RESÚMEN DE 9 ESTUDIOS CON RISPERIDONA EN EL TRASTORNO BIPOLARCGI: Clinical Global Impression; YMRS: Young Mania Rating Scale;BPRS: Brief Psychiatric Rating Scale (Tomado de Ghaemi, 2000)

Estudio N Evaluación %Mejoría Monoterapia/asociación

Jacobsen 13 CGI 62 ambosTohen y col 13 BPRS 62 asociaciónGhaemi y col 14 CGI, GAF 64 asociaciónSingh y col 1 No reportado 100 no claroGilmer y col 4 No reportado 93 no claroHome y col 19 CGI, BPRS 60 no claroKeck y col 13 Chart based Scale 100 asociaciónSujatovic y col 5 CGI, YMRS, BPRS 0 monoterapiaSchaffer y col 10 No reportado 50 no claroTOTAL 113 70%

Cuadro 7 RESÚMEN DE 4 ESTUDIOS CON OLANZAPINA EN EL TRASTORNO BIPOLARCGI: Clinical Global Impression; YMRS: Young Mania Rating Scale;BPRS: Brief Psychiatric Rating Scale.MADRS:Montgomery Asberg Depression Rating Scale (Tomado de Ghaemi, 2000)

Estudio N Evaluación %Mejoría Monoterapia/asociaciónTohen y col 73 BPRS, MADRS ? mejoría monoterapiaTohen y col 139 YMRS 49 monoterapiaZárate y col 88 CGI 62-83 ambosMcElroy y col 14 CGI 57 asociaciónTOTAL 314 58%


21

Fun

do

Psi C

línic

a

la respuesta en la MADRS de fluo-xetina (20-60 mg/d), olanzapina(5-20 mg/d) y la combinación deambas drogas en pacientes condepresión mayor resistente. Se ob-servó mayor respuesta con lacombinación. Los efectos adver-sos fueron similares, salvo que laolanzapina produjo más aumentodel apetito y del peso. En asociación se observó mejoríasintomática en:- 13/16 pacientes con manía y ci-

clos rápidos (Jacobsen, 1995)- 8/13 pacientes con manía (Toheny col, 1996)

- 9/14 pacientes bipolares en dife-rentes momentos del ciclado(Ghaemi y col, 1997)

Tran y col (1996) y Tohen y col .(1997) observaron eficacia en pa-cientes esquizoafectivos. En un estudio reciente de risperi-dona versus olanzapina en tras-torno bipolar(Guille y col, 2000), a

8 semanas, con 50 pacientes, condosis de risperidona de 1, 7 mg/d,de olanzapina de 11, 7 mg/d y clo-zapina 210 mg/d, se observó efica-cia similar en la CGI. Los pacientestratados con olanzapina tuvieronun aumento de peso mayor. Se han observado switchs hipoma-níacos o maníacos con olanzapinaen algunos de los estudios realiza-dos (Ghaemi y col 1994 y 1996,London 1998, Fitzgerald 1999). Vemos en el cuadro 7 un resúmende los estudios con olanzapina

QuetiapinaGhaemi y col. (1999) estudiaron laeficacia de la quetiapina en pa-cientes maníacos con dosis de 100mg/día; se obtuvo mejoría en 2 de5 pacientes. En un estudio abierto de 10 sema-nas de duración (Sajatovic 1999)con 154 mg/día dosis promediode quetiapina asociada a estabili-

zantes del ánimo en 16 pacientesbipolares, se observó mejoría enlas escalas de manía (YMRS) y dedepresión (HAM).

Antimaníacos en investigación

Se encuentran en investigaciónantimaníacos que actuarían modi-ficando las señales intracelulares:el tamoxifeno (Manji 1999) y losácidos grasos poliinsaturados(Stoll y col, 1999). La clínica polimorfa del trastornobipolar y las estrategias de trata-miento cada vez más numerosasnos enfrentan a desafíos que de-bemos transitar con nuestros pa-cientes. Pensemos el trastorno bi-polar como un espectro amplio,con sus cambios y sus interfases. Para terminar, vemos en los cua-dros 8 y 9 los algoritmos actualespara el tratamiento del trastornobipolar en la manía y la depresión.

Cuadro 8 ALGORITMO PARA EL TRATAMIENTO DE LA MANÍA (modificado de Ghaemi, 2000)

Litio Valproato

Agregar risperidona u olanzapina Agregar risperidona u olanzapina

(Considerar típicos o clonazepam) (Considerar típicos o clonazepam)

+valproato o +carbamazepina + litio

+gabapentin o +lamotrigina + gabapentin o lamotrigina

(+lamotrigina (+gabapentin (considerar topiramato)o topiramato) o topiramato)

+clozapina + clozapina

+ECT +ECT

Cuadro 9 ALGORITMO PARA EL TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN BIPOLAR(modificado de Altshuler 1999, Ghaemi 2000)

Litio Valproato, Carbamazepina

Aumentar Litio + Litio

Lamotrigina

IRSS, IMAO, bupropion, venlafaxina, nefazodone, mirtazapina

Antipsicóticos atípicos

ECT


22

Fun

do

Psi C

línic

a

Bibliografía

1 ALTSHULER LL, KECK PE, MCELROY SL Y COL: Gabapentin in the acute treat-

ment of refractory bipolar disorder; Bipolar Disord 1: 61-65; 1999.

2 ALTSHULER LL: Acute bipolar disorders: state of the Art Treatment; APA

meeting; Chicago; 2000.

3 BANOV MD, ZÁRATE CA, TOHEN M Y COL: Clozapine therapy in refractory af-

fective disorders: polarity predicts response in long term follow-up; J Clin

Psychiatry 55: 295-300; 1994.

4 BERCK M: Lamotrigine and the treatment of mania in bipolar disorder; Eur

Nauropsychioharmacol 9 (suppl 4): S119-S123; 1999.

5 BOTTS SR, RASKIND J: Gabapentin and lamotrigine in bipolar disorder; Am

J Health Syst Pharm 56: 1939-1944; 1999.

6 CABRAS PL, HARDOY MJ, HARDOY MC, CARTA MG: Clinical experience with ga-

bapentin in patients with bipolar or schizoaffective disorder: results of an

open label study; J Clin Psychiatry 60: 245-248; 1999.

7 CALABRESE JR Y COL: Clozapine prophylaxis in rapid cycling bipolar disor-

der; J Clin Psychopharmacol 11: 396-397; 1991.

8 CALABRESE JR, KIMMEL SE, WOYSHVILLE MJ Y COL: Clozapine for treatment re-

fractory mania; Am J Psychiatry 153: 759-764; 1996.

9 CALABRESE JR, FATEMI SH, WOYSHVILLE MJ: Antidepressants effects of lamo-

trigine in bipolar rapid cycling (letter); Am J Psychiatry 153: 1236; 1996.

10 CALABRESE JR, BOWDEN CL, MCELROY SL Y COL: Spectrum of activity of la-

motrigine in treatment refractory bipolar disorder; Am J Psychiatry 156:

1019-1023; 1999.

11 CALABRESE JR, BOWDEN CL, SACHS GS Y COL: A double-blind placebo contro-

lled study of lamotrigine monotherapy in outpatients with bipolar I depres-

sion; J Clin Psychiatry 60: 79-88; 1999.

12 CALABRESE JR: Efficacy of lamotrigine in bipolar disorder; enBipolar me-

dications; mechanisms of action; ed Manji H, Bowden Ch, Belmaker R,

Washington; 2000.

13 CALABRESE JR, KECK PE, MC ELROY SL; WERKNER JE: Topiramate in severe

treatment refractory mania; APA meeting; Toronto; 1998.

14 CALABRESE JR: Update on the use of topiramate in bipolar disorder; APA

meeting; Chicago; 2000.

14’ CHENGAPPA RK, RATHORE D, LEVINE J Y COL: Use of topiramate for bipolar di-

sorder; meeting WPA, Hamburg, 1999.

15 DE LEÓN O: Antiepileptic drugs in mood disorders; APA meeting; Chicago;

2000.

16. DE PAULO JR: Bipolar disorders and genetics: a clinician’s perspective;

APA meeting; Chicago; 2000.

17 DICHTER MA, BRODIE MJ: New antiepileptic drugs; N Engl J Med 334:

1583-1590; 1996.

18 DWIGHT MM, KECK PE, STANTON SP Y COL: Antidepressant activity and ma-

nia associated with risperidone treatment of schizoaffective disorder; Lan-

cet 344: 1029-1030; 1994.

19 GARFINKEL PE, STANCER HG, PERSAD E: A comparison of haloperidol, lithium

carbonate and their combination in the treatment of mania; J Affect Di-

sord 2: 279-288; 1980.

20 GELENBERG AJ: Neuroleptics for bipolar maintenance; Biological Therapeu-

tics in Psychiatry 17: 46-47; 1994.

21 GELENBERG AJ, HOPKINS HS: Antiosychotics in bipolar disorder; J Clin Psy-

chiatry 57(suppl 9): 49-52; 1996.

22 GHAEMI SN, SACHS GS, BALDASSANO CF Y COL: Acute treatment of bipolar di-

sorder with adjunctive risperidone in outpatients; Can J Psychiatry 42:

196-1999; 1997.

23 GHAEMI SN, SACHS GS: Long term risperidone treatment in bipolar disorder:

6 month follow-up; Int Clin Psychopharmacology 12(6): 333-338; 1997.

24 GHAEMI SN, GOODWIN F: Use of atypical antipsychotic agents in bipolar and

schizoaffective disorders: review of the empirical literature; J Clin Psy-

chopharmacol 19: 354-361; 1999.

25 GHAEMI SN, SACHS GS, CHIOU AM Y COL: Is bipolar disorder still underdiag-

nosed? Are antidepressants overutilized?; J Affect Disord 52: 135-144;

1999.

26 GHAEMI SN, KATZOW JJ, DESAI SP, GOODWIN FK: Gabapentin treatment of

mood disorders: a preliminary study; J Clin Psychiatry 59: 426-429; 1998.

27 GHAEMI SN: Psychosis associated with bipolar and schizoaffective disor-

ders; APA meeting; Chicago; 2000.

28 GOODWIN FK, JAMISON KR: Manic-Depressive Illness; New York; Oxford Uni-

versity Press; 1990.

29 GORDON A, PRICE LH: Mood stabilization and weight loss with topiramate;

Am J Psychiatry 156: 968-969; 1999.

30 GUILLE C, SACHS GS, GHAEMI SN: A naturalistic comparison of clozapine, ris-

peridone and olanzapine in the treatment of bipolar disorder; APA meeting;

Chicago; 2000 (J Clin Psychiatry; In press).

31 HILLERT A, MAIER W, WETZEL H Y COL: Risperidone in the treatment of disor-

ders with a combined psychotic and depressive syndrome: a functional ap-

proach, Pharmacopsychiatry 25: 213-217; 1992.

32 JACOBSEN FM: Risperidone in the treatment of affective illness and obses-

sive-compulsive disorder; J Clin Psychiatry 56: 423-429; 1995.

33 JANICAK PG, NEWMAN RH, DAVIS JM: Advances in the treatment of manic

and related disorders: a reppraisal; Psychiatric Annals 22: 92-103; 1992.

34 JOHNSON G, GERSHON S, HEKIMAN LJ: Controlled evaluation of lithium and

chlorpromazine in the treatment of acute manic states; Br J Psychiatry

119: 267-276; 1971.

35 KANDO JC, TOHEN M, CASTILLO J Y COL: Concurrent use of clozapine and val-

proate in affective and psychotic disorders; J Clin Psychiatry 55: 255-

257; 1994.

36 KANE JM: The role of neuroleptics in manic-depressive illness; J Clin Psy-

chiatry 49(suppl1): 12-14; 1988.

37 KATZ IR, JESTE DV, MINTZER JE Y COL: Comparison of risperidone and place-

bo for psychosis and behavioral disturbance associated with dementia; J

Clin Psychiatry 60: 107-115; 1999.

38 KECK PE JR, WILSON DR, STRAKOWSKI SM, ET AL: Clinical predictors of acu-

te risperidone response in schizophrenia, schizoaffective disorder, and

psychotic mood disorders. J Clin Psychiatry 56: 466-470, 1995.

39 KECK PE JR, MCELROY SL, STRAKOWSKY SM, ET AL: Factors associated with

maintenance antipsychotic treatment of patients with bipolar disorder. J

Clin Psychiatry 57: 147-151, 1996.

40 KECK PE, MCELROY SL, STRAKOWSKY SM: Anticonvulsants and antipsychotics in

the treatment of bipolar disorder; J Clin Psychiatry 59 (suppl 6): 74-81; 1998.

41 KECK PE: Pharmacologic mechanisms of mood stabilization among atypi-

cal antipsychotics; APA meeting; Washington; 1999.

42 KENDLER KS, GRUENBERG AM, TSUANG MT: Psychiatric illness in firs degree

relatives of schizophrenic and surgical control patients: a family study

ising DSM III criteria; Arch Gen Psychiatry 42: 7707; 1985.

43 KENDLER KS, MYERS JM, O’NEIL FA Y COL: Clinical features of schizophenia

and linkage to chromosomes 5q, p, 8p, and 10p in the Irish study of high

density schizophrenia families; Am J Psychiatry 157: 402-408; 2000.

45 KIMMEL SE, CALABRESE JR, MELTZER HY: Clozapine in treatment of refrac-

tory mania; APA meeting; San Francisco; 1993.

46 KOEK RJ, KESSLER CC: Probable induction of mania by risperidone (letter);

J Clin Psychiatry 57: 174-175; 1996.

47 MANJI HK, CHEN G, HSIAO JK Y COL: Regulation of signal transduction path-


23

Fun

do

Psi C

línic

a

ways by mood stabilizing agents: implications for the delayed onset of the-

rapeutic efficacy; J Clin Psychiatry 57 (suppl 13): 34-46; 1996.

48 MANJI HK, CHEN G, HSIAO J Y COL: Regulation of signal transduction path-

ways by mood stabilizing agents; en Bipolar medications; mechanisms of

action; ed Manji H, Bowden Ch, Belmaker R, Washington; 2000.

49 MARCOTTE D: Use of topiramate, a new anti-epileptic as a mood stabilizer;

J Affect Disord 50: 245-251; 1998.

50 MC ELROY SL, KECK PE, STRAKOWSKI SM: Mania, psychosis and antipsycho-

tics; J Clin Psychiatry 57(suppl 3): 14-26; 1996.

51 MC ELROY SL Y COL: Clozapine in the treatment of psychotic mood disor-

ders, schizoaffective disorder, and schizophrenia; J Clin Psychiatry 52:

411-414; 1991.

52 MCELROY, FRYE M, DENICOFF K Y COL: Olanzapine in the treatment resistant

bipolar disorder; J Affect Disord 49: 119-122; 1998.

53 MCELROY: Atypical antipsychotics: treatment of acute mania; APA mee-

ting; Washington; 1999.

54 MCINTYRE R Y COL: Risperidone treatment of bipolar disorder; Can J Psy-

chiatry 42(1): 88-90; 1997.

55 MORK A, JENSEN JB: Effects of lithium and other mood stabilizing agents

on the cyclic adenosine monophosphate signaling system in the brain; en-

Bipolar medications; mechanisms of action; ed Manji H, Bowden Ch, Bel-

maker R, Washington; 2000.

56 MRAZEK D: Bipolar spectrum disorder: genetic hypotheses; APA meeting;

Chicago; 2000.

57 POST R, WEISS S, CLARK M Y COL: Lithium, carbamazepine, and valproate in

affective illness; enBipolar medications; mechanisms of action; ed Manji

H, Bowden Ch, Belmaker R, Washington; 2000.

58 PRIEN RF, POINT P, CAFFEY E Y COL: Comparison of lithium carbonate and ch-

lorpromazine in the treatment of mania; Arch Gen Psychiatry 26: 146-

153; 1972.

59 ROTHSCHILD AJ, BATES KS, BOEHRINGER KL, SYED A: Olanzapine response in

psychotic depression; J Clin Psychiatry 60: 116-118; 1999.

60 SACHS GS: Safety and efficacy of risperidone vs placebo as add-on therapy

to mood stabilizers in the treatment of manic phase of bipolar disorder;

Am Coll Neuropharmacol; Acapulco, México; 1999.

61 SAJATOVIC M, DIGIOVANNI SK, BASTANI B Y COL: Risperidone therapy in treat-

ment refractory acute bipolar and schizoaffective mania; Psychopharmacol

Bull 32: 55-61; 1996.

62 SANGER T, TOHEN M, JACOBS T Y COL: Long term olanzapine treatment of ma-

nia: improvement in mood Symptoms and cognitive function; APA mee-

ting; Washington; 1999.

63 SCHAFFER CB, SCHAFFER LC: The use of risperidone in the treatment of bi-

polar disorder; J Clin Psychiatry 57: 136; 1996.

64 SEGAL J, BERK M, BROOK S: Risperidone compared with both lithium and

haloperidol in mania: a double blind randomized controlled trial; Clin Neu-

ropharmacol 21: 176-180; 1998.

65 SERNYAK MJ, WOODS SW: Chronic neuroleptic use in manic-depressive ill-

ness; Psychopharmacol Bull 29: 375-379; 1993.

66 SERNYAK MJ, GRIFFIN RA, JOHNSON RM Y COL: Neuroleptic exposure following

inpatient treatment of acute mania with lithium and neuroleptic; AM J

Psychiatry 151: 133-135; 1994.

67 SHOPSIN B, GERSHON S, THOMPSON H Y COL: A controlled comparison of lit-

hiumarbonate, chlorpromazine, and haloperidol; Arch Gen Psychiatry 32:

34-42; 1975.

68 SPRING G, SCHWEID D, GRAY C Y COL: A double blind comparison of lithium

carbonate and chlorpromazine in the treatment of manic states; Am J Psy-

chiatry 126: 1306-1310; 1970.

69 STOLL AL: Risperidone induction of mania: fact or fallacy?; International

Drug Therapy Newsletter 31: 5-6; 1996.

70 STOLL AL Y COL: Omega 3 fatty acids in bipolar disorder; Arch Gen Psy-

chiatry 56: 407-412; 1999.

71 SUPPES T, WEBB A, PAUL B Y COL: Clinical outcome in a randomized 1 year

trial of clozapine versus treatment as usual for patients with treatment re-

sistant illness and a history of mania; Am J Psychiatry 156: 1164-1169;

1999.

72 SUPPES T Y COL: Clozapine in the treatment of dysphoric mania; Biol Psych

32: 270-280; 1992.

73 SUPPES T, RUSH AJ: Medication optimization during clozapine treatment; J

Clin Psychiatry 57(7): 307-308; 1996.

74 SUPPES T, BROWN ES, MCELROY SL Y COL: Lamotrigine for the treatment of

bipolar disorder: a clinical case series; J Affect Disord 53: 95-98; 1999.

75 TAKAHASHI R, SAKUMA A, ITOH K Y COL: Comparison of efficacy of lithium car-

bonate and chlorpromazine in mania; Arch Gen Psychiatry 32: 34-42;

1975.

76 TOHEN M Y COL: Four-year follow-up of twenty -four first episode manic pa-

tients; J Affect Disord 19: 79-86; 1990.

77 TOHEN M, ZÁRATE CA: Antipsychotic agents and bipolar disorder; J Clin Psy-

chiatry 59(suppl 1): 38-48; 1998.

78 TOHEN M, ZÁRATE CA, CENTORRINO F Y COL: Risperidone in the treatment of

mania; J Clin Psychiatry 57: 249-253; 1996.

79 TOHEN M, ZÁRATE CA, ZÁRATE SB Y COL: The Mc Lean/Harvard First Episode

Mania Project : Pharmacological treatment and outcome; Psychiatric An-

nals 26: 5444-5448; 1996.

80 TOHEN M, SANGER TM, MC ELROY S Y CL: Olanzapine versus haloperidol in

the treatment of schizoaffective bipolar patients; APA meeting; San Diego;

1997.

81 TOHEN M, ZHANG F, TAYLOR CC Y COL: Neuroleptic use in bipolar disorder: a

pharmacoepidemiologic review; APA meeting; Toronto; 1998.

82 TOHEN M, SANGER TM, MC ELROY S Y COL: Olanzapine versus placebo in the

treatment of acute mania; Am J Psychiatry 156: 702-709; 1999.

83 TOHEN M, TOLLEFSON GD: Atypical antipsychotic agents in mania; en Bipo-

lar medications; mechanisms of action; ed Manji H, Bowden Ch, Belma-

ker R, Washington; 2000.

84 TOLLEFSON GD, BEASLEY CM, TRAN PV Y COL: Olanzapine versus haloperidol

in the treatment of schizophrenia and schizoaffective and schizophreni-

form disorders: results of an international collaborative trial; Am J Psy-

chiatry 154: 457-465; 1997.

85 TOLLEFSON GD Y COL: Blind, controlled, long term study of the comparative

incidence of treatment emergent tardive dyskinesia with olanzapine or ha-

loperidol; Am J Psychiatry 154(9): 1248-1254; 1997.

86 TRAN PV Y COL: Double blind comparison of olanzapine vs risperidone in the

treatment of schizophrenia and other psychotic disorders; J Clin Psychop-

harm 17(5): 407-418; 1997.

87 VIETA E, HERRAIZ M, FERNANDEZ A Y COL: Efficacy and safety of risperidone

in bipolar disorders; APA meeting; Washington; 1999.

88 WAGNER K: Controversies in the treatment of bipolar children and adoles-

cents; APA meeting; Chicago; 2000.

89 WEISLER R, RISNER ME, ASCHER J Y COL: Use of lamotrigine in the treatment

of bipolar disorder; APA meeting; Philadelphia; 1994.

90 ZARATE CA, TOHEN M, BALDESSARINI RJ: Clozapine in severe mood disorders;

J Clin Psychiatry 56: 411-417; 1995.

91 ZARATE CA, TOHEN M, BANOV MD Y COL: Is clozapine monotherapy a mood

stabilizer?; J Clin Psychiatry 56: 109-113; 1995.

92 ZARATE CA, NARENDRAN R, TOHENM Y COL: Clinical predictors of acute res-

ponse with olanzapine in psychotic mood disorders; J Clin Psychiatry 59:

24-28; 1998.


25

Fun

do

Psi C

línic

a

Uso combinado de antidepresivos

A PESAR DE LA EFECTIVIDAD COMPROBADA DE LOS FÁRMACOS

ANTIDEPRESIVOS, APROXIMADAMENTE ENTRE UN 10-30% DE LOS

PACIENTES NO RESPONDE ADECUADAMENTE AL TRATAMIENTO.

Como dijimos en el capítulo sobre Antidepresivos, de PsicofarmacologíaPsicodinámica IV, "cuando un paciente no responde a un tratamiento an-tidepresivo de manera satisfactoria es necesario en primera instanciarealizar una reevaluación diagnóstica. La falta de respuesta debe generarpor nuestra parte una reinterrogación, teniendo en cuenta que las llama-das depresiones secundarias y sobre todo el trastorno afectivo por cau-sas del eje III, suelen manifestarse con una resistencia al antidepresivo.Dicha reevaluación debe incluir el aspecto psiquiátrico y médico, así co-mo la pesquisa de la toma de drogas depresógenas. La búsqueda de pa-tología orgánica debe orientarse, en parte, según los indicios que se ob-tengan de la clínica y por otro lado, en la búsqueda de algunas patolo-gías específicas, como el hipotiroidismo y el cáncer de páncreas".En los Cuadros 1 y 2 vemos como se define la respuesta a un tratamien-to, mediante la escala de Hamilton. Cuando un paciente no responde al primer tratamiento antidepresivo,podemos decir que estamos frente a una depresión resistente o refrac-taria, definida como un episodio de depresión mayor, no secundario auna enfermedad médica o inducida por fármacos, que no responde (ono mantiene la respuesta) a un adecuado ensayo terapéutico con un an-tidepresivo de eficacia establecida. Se considera un ensayo adecuado, eluso de un antidepresivo durante 6 semanas en dosis terapéuticas. Tenemos entonces varias estrategias u opciones posibles, tal como semuestra en el Cuadro 3.

Dra

. P

atr

icia

Fri

ed

er

Cuadro 1 CÓMO SE DEFINE LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO

Remisión Respuesta s/remisión Respuesta Respuesta parcial No respondedor

<8 12 14 16 >18HamD Total

100% 75% 50% 25% 0%% Disminución en HamD


Optimización

La primera estrategia recomenda-da es la optimización del mismoantidepresivo que estamos utili-zando, ya sea aumentando la dosiso prolongando la duración del en-sayo. En un estudio de Fava y col.,a 15 pacientes que recibieron fluo-xetina 20 mg durante 8 semanas ytuvieron una respuesta parcial seles aumentó la dosis a 40-60 mg yel 83% respondió. En otros estu-dios se observó que un 25% tam-bién mejora si se prolonga el ensa-yo a 10-12 semanas, pues habríaun grupo de pacientes que necesi-tan más tiempo para responder alantidepresivo. También puedeconsiderarse el uso de dosis másaltas que las convencionales, reali-zando monitoreo frecuente de losefectos adversos, incluyendo mo-nitoreo electrocardiográfico si es-tuviera indicado.

Cambio de antidepresivo

Cuando el paciente no responde aesta estrategia o no tolera las dosismás altas por sus efectos adver-sos, generalmente se decide elcambio de antidepresivo (Cuadro4). Debemos considerar entoncessi cambiamos dentro de la mismaclase (por ejemplo de un IRSS aotro), o a otra clase de antidepresi-vo con un perfil neuroquímico di-ferente (por ejemplo de un inhibi-dor selectivo de recaptación de se-rotonina, a un inhibidor de recap-tación de noradrenalina), o a unantidepresivo dual como los tricí-clicos, la Venlafaxina, el Milnaci-pram o la Mirtazapina. Algunos autores han investigadola racionalidad de cambiar dentrode la misma clase de antidepresi-vo, planteando que pacientes into-lerantes a un IRSS pueden tolerarotro o que no respondedores a unIRSS pueden responder a otro, yaque existen diferencias farmacoló-gicas y farmacocinéticas dentro delos miembros de una misma clase.Otra posibilidad es cambiar a unaclase diferente de antidepresivo,ya que los pacientes que no tole-ran un fármaco podrán tolerarmejor otro, con perfil diferente de

efectos adversos.En algunos casos, cuando estamosen presencia de algún subtipo de-presivo, como la depresión consíntomas atípicos, se ha reportadoque existiría una respuesta dife-renciada a los IMAO. Dadas las di-ficultades que implican el uso deIMAO, por sus numerosas interac-ciones medicamentosas y alimen-ticias, actualmente han sido reem-plazados en la depresión atípicapor los IRSS, con respuestas equi-valentes. En los Cuadros 5, 6 y 7 se describenlos principios generales de cómocambiar, y se sintetizan las ventajasy desventajas de esta estrategia.El sindrome de discontinuaciónse refiere a un grupo de síntomasque aparecen a las 24-48 hs. desuspendido el antidepresivo, llegaa su máximo a los 7 días y tiendea disminuir a los 14 días, aunquese han descrito casos en que hadurado 21 días. No se conoceexactamente su fisiopatología, pe-

ro podría deberse a un estado hi-poserotonérgico y/o noradrenérgi-co, por el consiguiente aumentode la recaptación de serotonina onoradrenalina al suspenderse lainhibición de la recaptación. Enalgunos antidepresivos con efectoanticolinérgico, se podría sumarun rebote colinérgico, con sínto-mas gastrointestinales. Se presen-ta con Sertralina (2%), Fluvoxami-na (14%), Paroxetina (20%), Clori-mipramina (30%) y VenlafaxinaXR (78%). Algunos autores seña-lan que los síntomas aparecen enpromedio en el 50% de los pacien-tes que suspenden bruscamente lamedicación. También puede ocu-rrir por olvido de dosis. Los sínto-mas se pueden agrupar en: 1) sín-tomas de desequilibrio (ataxia, vér-tigos, desvanecimiento), 2) sínto-mas gastrointestinales (náuseas,vómitos), síntomas gripales (letar-gia, mialgias, escalofríos, fatiga), 4)alteraciones sensoriales (pareste-sias, sensación de shock eléctrico)y 5) alteraciones del sueño (insom-nio o sueños intensos). En los Cua-dros 8 y 9 se describen los síntomasy los antidepresivos que los produ-cen con más frecuencia. Es impor-tante tener en cuenta este sindro-me de discontinuación cuando serealiza la sustitución de un antide-presivo por otro, porque los sínto-mas pueden ser atribuidos erró-neamente al nuevo fármaco que seha comenzado a tomar y no al quese ha suspendido. Si bien no existen muchos estu-dios, mencionaré las tasas de res-puesta al cambiar de antidepresivo:

6De tricíclico a IRSS:- 63 % a Sertralina (Kocsis y col.1995) - 51% a 62 % a Fluoxetina (Beas-

ley y col. 1990)

6De IRSS a IRSS:- 42 % a 71% (Zarate y col. 1996,Thase y col. 1997)

6De IRSS a tricíclico:- 47% a imipramina (Kocsis y col.1995)

6A Venlafaxina:- 33% de 84 pacientes que no ha-

26

Fun

do

Psi C

línic

a

OTRA POSIBILIDAD

ES CAMBIAR A UNA

CLASE DIFERENTE DE

ANTIDEPRESIVO,

YA QUE LOS PACIENTES

QUE NO TOLERAN

UN FÁRMACO PODRÁN

TOLERAR MEJOR OTRO,

CON PERFIL DIFERENTE

DE EFECTOS ADVERSOS.


27

Fun

do

Psi C

línic

aCuadro 6 VENTAJAS DE CAMBIAR

Tomado de Fava, 1999, Washington

^ Estrategia más aceptable para los pacientes que la polifarmacia

^ Mejora la compliance del paciente^ A veces menos costoso^ El fármaco alternativo puede tener un perfil de efectos

adversos más aceptable

Cuadro 7 DESVENTAJAS DE CAMBIAR

^ Pérdida potencial de beneficios parciales^ Los efectos adversos pueden ser diferentes pero no

mejores^ Síntomas de discontinuación significativos^ Período de Wash-out puede ser un retraso

inaceptable para el paciente

Cuadro 8 SINDROME DE DISCONTINUACIÓN DEANTIDEPRESIVOSZajecka y col. 1997

Un grupo de síntomas asociado al retiro de algunos anti-depresivos, caracterizado por: - Ansiedad/agitación - Crisis de llanto/Irritab.- Insomnio - Sueños intensos- Vértigo - Ataxia- Náuseas - Vómitos- Escalofríos - Fatiga- Mialgias - Letargia- Trastornos sensoriales -Parestesias

Cuadro 9 SINDROME DE DISCONTINUACIÓN DE ANTIDEPRESIVOS (CONT.)

Frecuente Infrecuente - ADT - Nefazodone- IRSS de vida media corta - Fluoxetina(ej. paroxetina,fluvoxamina) - Bupropion- Venlafaxina - Mirtazapina

Cuadro 2 ¿QUÉ ES RESPUESTA AL TRATAMIENTO?

^ No respuesta- Menos del 20% de mejoría

^ Respuesta parcial- Mejoría entre el 25 y 50%

^ Respuesta sin remisión - > 50% de mejoría pero con síntomas residuales

^ Remisión- Resolución total de la depresión

Cuadro 3 ESTRATEGIAS PARA LOGRAR LA REMISIÓN

^ Ensayo más prolongado, dosis más altas^ Cambiar dentro de la misma clase^ Cambiar a otra clase^ Estrategias de Potenciación^ Combinación de antidepresivos^ Antidepresivos + Psicoterapia

Cuadro 4 ¿PORQUÉ CAMBIAR A OTROANTIDEPRESIVO?

^ Para aliviar efectos adversos durante - La fase aguda (insomnio-agitación)- En el largo plazo del trat. con AD (disfunción sexual,

aumento de peso)^ Para mejorar los resultados en

- No respondedores - Respuesta parcial con efectos adversos significativos

Cuadro 5 ¿CÓMO CAMBIAR? PRINCIPIOS GENERALES

^ Cambiar por intolerancia durante la fase aguda: cambioinmediato

^ Cambiar debido a intolerancia en el largo plazo:comenzar el nuevo fármaco mientras se disminuye elAD no tolerado

^ Cambiar debido a No-respuesta: cambio inmediato ocomenzar con el nuevo fármaco mientras se disminuyeel AD que fracasó

^ Wash-out obligatorio con IMAO (14 días)

ES IMPORTANTE TENER EN CUENTA ESTE SINDROME DE DISCONTINUACIÓN CUAN-

DO SE REALIZA LA SUSTITUCIÓN DE UN ANTIDEPRESIVO POR OTRO, PORQUE LOS

SÍNTOMAS PUEDEN SER ATRIBUIDOS ERRÓNEAMENTE AL NUEVO FÁRMACO QUE SE

HA COMENZADO A TOMAR Y NO AL QUE SE HA SUSPENDIDO.


bían respondido a 3 antidepresi-vos previos (Nierenberg y col.1994)

- > 50% de pacientes refractarios aIRSS (De Montigny y col. 1995)

6De Fluoxetina a Bupropión:- Goodnick y col. 1992 y Walker ycol. 1993 informaron mejoría en9 y 31 pacientes respectivamente.

6De IRSS a Nefazodone:- Mejoría significativa (Thase ycol. 1998)6De Amitriptilina a Mirtazapina:- 59% (Cattereson y Preskorn, 1996).

Las conclusiones de la estrategiade cambiar de antidepresivo sedescriben en el Cuadro 10.

Potenciación

Las estrategias de potenciaciónconsisten en el agregado de fárma-cos o precursores, los que no seconsideran potentes antidepresi-vos per se, sino que se agregan conel objetivo de revertir la ineficaciadel antidepresivo en curso. Los objetivos de la potenciaciónson:

1) Al final de un tratamiento ine-ficaz:- aumentar la respuesta en un pa-ciente respondedor parcial

- lograr la respuesta en un pacien-te no respondedor

2) Al comienzo de un tratamiento:- acelerar la respuesta- aumentar la frecuencia de res-puesta

En el Cuadro 11 se detallan las es-trategias de potenciación más uti-lizadas.

LitioDe Montigny y col. en 1981 agre-garon litio al tratamiento antide-presivo de pacientes no responde-dores y observaron una mejoríaen 48-72 hs. Los estudios posterio-res reportaron una respuesta másvariable al agregado de litio, peroesta potenciación es la mejor y lamás ampliamente estudiada, yaque existen 12 ensayos abiertos,con 316 pacientes y 7 ensayoscontrolados positivos. Se la estu-dió con diferentes clases de anti-depresivos y la posibilidad de éxi-to parece ser independiente delperfil del antidepresivo. Suelenutilizarse dosis bajas (300-900mg), con litemias entre 0.4 y 0.8meq/l. La eficacia es del 50 %, yen general, la respuesta aparece alas 2 semanas de agregado el litio,aunque en pacientes más resisten-tes hay que esperar 4 a 6 semanas. Como conclusión, la potencia-ción con litio:

- El agregado de litio es la poten-ciación más estudiada

- Parece acelerar la respuesta, au-mentar la respuesta en pacientesrespondedores parciales y lograr larespuesta en pacientes resistentes

- Es efectiva en depresión psicóti-ca, en depresión unipolar y bipo-lar y también en pacientes másresistentes, que no han respondi-do a otras potenciaciones e inclu-so al electroshock

- El litio incrementaría la neurotras-misión presináptica de serotonina

Hormonas TiroideasEn 1969, Prange y col. agregaronT3 al tratamiento con Imipraminay observaron una respuesta másrápida del inicio de acción antide-presiva que en el grupo control.En pacientes con depresión resis-tente, los resultados son contra-dictorios, con una tasa de 60% derespuesta positiva en algunos es-tudios abiertos. De los cuatro estu-dios controlados, dos son positi-vos y dos son negativos, pero seconsidera que su eficacia seríacomparable a la del litio. La dosisusual es de 25-50 mcg para la T3 y50-100 mcg para la T4. Como conclusión se puede decirque las hormonas tiroideas:- Aceleran la respuesta antidepre-siva si se indican conjuntamentedesde el comienzo

28

Fun

do

Psi C

línic

a

Cuadro 10 CONCLUSIÓN

^ Las estrategias de Cambiar son seguras y efectivas en pacientes refractarios o intolerantes

^ Los síntomas de discontinuación pueden ocurrirsimultáneamente con síntomas adversos del nuevotratamiento

^ Cambiar a otra clase de antidepresivo puede ser másefectivo y mejor tolerado que cambiar dentro de lamisma clase

Cuadro 11 ESTRATEGIAS DE POTENCIACIÓN

^ Litio^ Hormonas tiroideas (T3,T4)^ L-triptófano^ Estimulantes^ Estrógenos^ Pindolol^ Buspirona

Cuadro 12 ESTRATEGIAS DE COMBINACIÓN:RACIONALIDAD

^ Algunas combinaciones de AD pueden explotarteóricamente sinergismos farmacológicos y moleculares

^ Algunas combinaciones de AD tienen evidenciasanecdóticas y empíricas de seguridad y eficacia

^ Las combinaciones se usan en otras áreas de lamedicina (SIDA, TBC,cáncer, hipertensión)

^ En casos de intolerancia, se puede agregar otro AD quecancela los efectos adversos no tolerados

Cuadro 13 VENTAJAS DE LA POTENCIACIÓN /COMBINACIÓN

^ Puede acelerar la respuesta^ Puede ser más rápido que Cambiar^ Evita el tiempo perdido en disminuir un fármaco y

comenzar con otro^ Permite que los pacientes con respuesta parcial

mantengan su mejoría


29

Fun

do

Psi C

línic

a

- Son útiles tanto en depresiónunipolar como bipolar, indepen-dientemente del perfil del anti-depresivo y del status normal opatológico de la función tiroidea.

- Parecensermásefectivasenmujeres- La utilización de T3 sería preferi-ble a la de T4

- Aún no se sabe si los pacientesque responden tienen algún tipode disfunción tiroidea oculta

- Podrían actuar como modulado-ras del receptor Beta-adrenérgico

L-TriptófanoExisten 4 ensayos controlados, enlos que se agregó L-Triptófano a an-tidepresivos Tricíclicos, siendo unopositivo y los restantes negativos.Parece ser más útil cuando se loagrega a IMAO, pues los 4 ensayoscontrolados son positivos. Existenpocos datos con IRSS, pero se in-formaron moderados efectos sero-tonérgicos. Se ha suspendido suuso por que se reportaron casos desindrome de eosinofilia-mialgia.

EstimulantesExisten 6 series abiertas e 73 pa-cientes, con resultados positivos.Puede ser rápidamente efectivoespecialmente en pacientes anér-gicos, inhibidos o debilitados porenfermedades físicas o vejez. Hayun estudio doble ciego de Sertrali-na + Metilfenidato que fue negati-vo. Puede agravar la ansiedad, irri-tabilidad y paranoia.

EstrógenosLos estrógenos modularían la sen-sibilidad de receptores serotonér-gicos y adrenérgicos y desensibili-zarían receptores Beta-adrenérgi-cos. También se activarían facto-res de trascripción génica. Podríaser útil en mujeres peri o post-me-nopáusicas. Existen dos ensayoscontrolados que fueron negativos.Por el momento las evidencias deque este tipo de combinación fun-cione son muy pobres.

PindololEs un Beta-bloqueante y tambiénes antagonista del receptor 5HT1Asomatodendrítico, que controla lafrecuencia de disparo de la neuro-na serotonérgica (siendo desensi-

bilizado por los IMAO e IRSS),por lo que bloquearlo podría ace-lerar la acción del antidepresivo.Se utiliza en dosis de 2.5 mg tresveces por día. Se lo considera unacelerador de respuesta, pero losresultados en pacientes resisten-tes son contradictorios.

BuspironaExisten 5 ensayos abiertos, con 75pacientes, con marcados efectosen 50%. La Buspirona es un ago-nista 5 –HT1A pre y post-sinápti-co. Tiene un efecto anti-ansiedadimportante y posee pocos efectosadversos. La dosis usual es de 10mg tres veces al día, pudiéndosealcanzar los 60 mg

ModafinilEs un nuevo fármaco de recienteaparición, que se utiliza en el tra-tamiento de la narcolepsia. Sedesconoce su mecanismo de ac-ción, pero no parece incrementarla liberación de dopamina ni esinhibidor de la recaptación de do-pamina. Algunas evidencias indi-can que podría actuar disminu-yendo la liberación de GABA. Pa-rece tener poco potencial de abu-so. Disminuye la fatiga y la som-nolencia diurna, por lo que se haprobado asociarlo a antidepresi-vos, cuando estos síntomas nomejoran con el tratamiento. Hayun reporte de Menza y col. 2000,en el que se agregó Modafinil a 7pacientes con depresión mayorcon respuesta parcial o no-res-puesta. Cinco de los pacientes re-mitieron en forma total luego de 1a 2 semanas. La dosis utilizadafue de 100 a 200 mg por día. (N.C:Vigicer, 200 mg)

Combinación

Cuando los pacientes no respon-den a las estrategias más clásicaso convencionales, algunos autoresrecomiendan combinaciones dediferentes antidepresivos. Debemencionarse que existen muy po-cos estudios metodológicamenteconfiables, y que estas combina-ciones no están exentas de riesgosdebidos a interacciones farmaco-

COMBINACIÓN:

SÓLO DEBERÁN SER

UTILIZADAS EN

PACIENTES

RESISTENTES EN LOS

QUE YA HAYAN

FRACASADO OTRAS

ESTRATEGIAS MÁS

SEGURAS Y

COMPROBADAS Y

TOMANDO TODOS LOS

RECAUDOS POSIBLES.


lógicas. Sólo deberán ser utiliza-das en pacientes resistentes en losque ya hayan fracasado otras es-trategias más seguras y compro-badas y tomando todos los recau-dos posibles.En el Cuadro 12 se describe la ra-cionalidad de las estrategias decombinación.A continuación se mencionan al-gunas combinaciones estudiadas:

IRSS + TricíclicosLa hipótesis que llevó a esta com-binación plantea que de esta ma-nera se desensibilizan los recepto-res Beta-adrenérgicos más rápida-mente y que la combinación po-see un espectro más amplio de ac-ción, pues se inhibe la recaptaciónde serotonina y noradrenalina.Nelson y col. en 1991 realizaronun ensayo abierto en el que agre-garon Desimipramina al trata-miento con Fluoxetina y los pa-cientes tuvieron una clara mejo-ría. Este mismo grupo de investi-gadores realizó en 1998 un ensayodoble-ciego y la remisión con lacombinación de Desimipramina +Fluoxetina fue del 50%. Otros au-tores reportaron una tasa de res-puesta del 87% en una serie de 30pacientes resistentes. Deben utili-

zarse dosis bajas de Desimiprami-na (30-60 mg), pues la Fluoxetinainhibe el CYP 450 2D6 que meta-boliza a la Desimipramina, con loque los niveles plasmáticos se ele-van. Se recomienda realizar dosa-je plasmático de Desimipraminapara evitar toxicidad.

IRSS + BupropiónTambién se ha combinado la Fluo-xetina con el Bupropión, siguien-do el mismo razonamiento ante-rior, de combinar un inhibidor deserotonina con un inhibidor denoradrenalina y dopamina, paraampliar el espectro de acción ycombatir algunos efectos adversosde los IRSS, como la disfunciónsexual. Hay estudios abiertos quereportan mejoría con esta combi-nación.

IRSS + antipsicóticos atípicosA dosis bajas, los antipsicóticosatípicos actuarían primariamentecomo antagonistas 5-HT2, que in-crementa el efecto Serotonérgico.Ostroff y Nelson reportaron unaserie de 8 pacientes con depresiónmayor que no respondieron aIRSS, se les agregó Risperidona0.5 a 1 mg y todos remitieron en24 hs –7 días. Shelton en 1999, en

30

Fun

do

Psi C

línic

a

Cuadro 14 DESVENTAJAS DE LAPOTENCIACIÓN/COMBINACIÓN

^ Es más complicado tratar a un paciente con dosfármacos que con uno

^ Puede haber interacciones^ Puede haber más efectos adversos^ Más costoso

Cuadro 15 ESTRATEGIA SEROTONÉRGICATomado de Stahl, EssentialPsychopharmacology, 2000

^ IRSS + TRAZODONE^ IRSS (algunos) + NEFAZODONE^ VENLAFAX + TRAZ/NEFAZODONE^ IRSS/VENLAFAX + ANTIPS.ATÍPICOS^ IRSS + MIRTAZAPINA^ IRSS + BUSPIRONA ^ IRSS + PINDOLOL

Cuadro 16 ESTRATEGIA NORADRENÉRGICATomado de Stahl, EssentialPsychopharmacology, 2000

^ BUPROPION + REBOXETINA^ BUPROPION + DESIMIPRAMINA^ IRN/IRSN/IRDN + MIANSERINA

Cuadro 17 ESTRATEGIA SEROTONÉRGICA +NORADRENÉRGICA Tomado de Stahl, EssentialPsychopharmacology, 2000

^ VENLAFAXINA XR + MIRTAZAPINA^ VENLAFAXINA XR + BUPROPION^ VENLAFAXINA XR + REBOXETINA^ VENLAFAXINA XR + ADT^ MIRTAZAPINA + IRSS^ MIRTAZAPINA + REBOXETINA^ MIRTAZAPINA + BUPROPION^ IRSS + BUPROPION^ IRSS + REBOXETINA


un estudio doble-ciego con 28 pa-cientes resistentes a un primer an-tidepresivo, les administró Fluo-xetina (40-60 mg) + Olanzapina(5-20 mg) con una mejoría signifi-cativa en el 60%. Lo interesantede estos estudios es que se tratabade pacientes con depresión mayorresistente pero no psicótica.

IRSS + antagonistas a2Los antagonistas a2 presinápticos,como la Mianserina y la Mirtaza-pina incrementan la liberación deserotonina (bloquean la inhibi-ción presináptica). Dam y col. en1997 reportaron un ensayo con-trolado de Fluoxetina (20 mg) +Mianserina (30 mg), siendo lacombinación más efectiva que ca-da fármaco por separado. Existetambién un ensayo abierto de Car-penter y col. 1999, en que luegode 4 semanas de tratamiento sinrespuesta a un IRSS, se agregóMirtazapina 15-30 mg. El 45%respondió a las 2 semanas y el55% a las 4 semanas. Esta combi-nación también puede mejorar losefectos adversos de los IRSS, co-mo la disfunción sexual, las náu-seas y el insomnio. En los Cuadros 13 y 14 se descri-ben las ventajas y desventajas de

la Potenciación/Combinación.Finalmente, en los Cuadros 15, 16y 17 se detallan las diferentes es-trategias en las que se maximizanmecanismos noradrenérgicos, se-rotonérgicos y por último nora-drenérgicos + serotonérgicos

Como conclusión, sabemos que un impor-tante número de pacientes con depresiónno responde o responde parcialmente altratamiento antidepresivo. Frente a esto,quedan dos elecciones posibles: cambiar aotro antidepresivo o potenciar/combinar elprimer antidepresivo. Idealmente esta de-cisión debería hacerse basada en eviden-

cias que indicaran cuál es el tratamientomás efectivo. Pero no existen estudios quecomparen estas dos estrategias y las tasasde respuestas de ambas son similares,aproximadamente del 50%. El tratamientode la depresión resistente requiere vencerla desesperanza, tanto en el paciente co-mo en el psiquiatra. (Cuadro 18).

Conc

lusi

ón

Cuadro 18 ASOCIACIÓN PSIQUIATRICA AMERICANAAPA Practice Guidelines for Mayor Depressive Disorder in Adults, 1993.

^ Si un paciente es considerado resistente al tratamiento, en base a una respuesta insatisfactoriaa un antidepresivo administrado durante 6-8 semanas, el tratamiento preferido es:- Un ensayo con un antidepresivo alternativo con un perfil bioquímico diferente.- Coadministración del antidepresivo original + litio ó + hormona tiroidea.- Coadministración de un segundo antidepresivo.


32

Fun

do

Psi C

línic

a

Introducción

La investigación sobre la interacción entre las sustancias químicas am-bientales y el desarrollo del niño es un área nueva de la salud pública.También un área donde se cruza la ciencia con la política pública.Hace pocos años que se ha comenzado a comprender los efectos poten-ciales sobre la salud y sobre el desarrollo del niño y a relacionarlas conlas exposciones a tóxicos ambientales.Es importante la evaluación y la comprensión de la influencia de sus-tancias químicas ambientales en el proceso de la aparición de enferme-dades relacionadas al neurodesarrollo: déficit de atención - hiperactivi-dad - autismo, por ejemplo.Las consecuencias de estos desordenes del desarrollo, que son irrever-sibles, pueden ser trágicas. Los costos familiares, sociales y económicosson inmensos y la incapacidad puede perdurar toda la vida.En las últimas dos décadas ha habido una explosión de investigacionesneurobiológicas sobre atención, memoria y otras funciones cognitivas.Además los patrones y estados del desarrollo normal del cerebro sonahora bien entendidos.Estos nuevos conocimientos nos han permitido una mejor compren-sión de la espacial vulnerabilidad del desarrollo del sistema nervioso alos cambios del ambiente químico interno del organismo.Ahora se desprende claramente de observaciones hechas, primero enanimales y luego en niños, que ante cambios sutiles en las concentra-ciones de sustancias químicas normales (como las hormonas) o la pre-sencia de agentes tóxicos externos (como metales pesados o sustanciasquímicas sintéticas), pueden producir cambios profundos y permanen-tes en el sistema nervioso.

Efectos sobre el comportamiento de los tóxicos neuroquímicos ambientales

AAMMA, ISDE, INCHES, Global 500 Environmental FORUM UNEP.

e-mail: [email protected]

Dra

. Lil

ian

Cor

ra

ES IMPORTANTE LA EVALUACIÓN

Y LA COMPRENSIÓN DE LA

INFLUENCIA DE SUSTANCIAS

QUÍMICAS AMBIENTALES EN

EL PROCESO DE LA APARICIÓN

DE ENFERMEDADES

RELACIONADAS AL

NEURODESARROLLO: DÉFICIT DE

ATENCIÓN - HIPERACTIVIDAD -

AUTISMO, POR EJEMPLO.


Estos cambios pueden llevar a dete-rioro del rendimiento mental y alte-raciones en el sistema reproductor.

Desarrollo normal del cerebro

El proceso de desarrollo del cere-bro comienza muy temprano enel útero y continúa más allá delnacimiento y en la adolescencia.Este desarrollo requiere un intrin-cado entrelazamiento de una cas-cada de eventos que no ocurrenen ningún otro estadio de la vida.Como consecuencia, el feto y elniño son esquisitamente vulnera-bles a la alteración de estos proce-sos por factores ambientales queincluyen sustancias químicas con-taminantes y deficiencias nutri-cionales.La proliferación celular, migra-ción, diferenciación y formaciónde sinopsis, normalmente progre-sa en una secuencia ajustada y or-denada. Los circuitos neurales sedefinen y consolidan a través demuerte celular (apoptosis) quecontinúa en la niñez y en la ado-lescencia.Interferir con cualquier paso de es-ta cascada de eventos puede alterarla normal progresión o los eventossubsiguietes. Aún las alteracionespequeñas pueden llevar a efectos alargo plazo que se manifestaránmucho más tarde en la vida. El desarrollo embrionario y fetal secaracteriza por la migración y pro-liferación neuronal, luego domi-nan la diferenciación y formaciónde dendritas. Durante el desarrollonormal, las neuronas migran a suposición final en una secuencia es-peceifica donde, las que migran ala corteza tempranamente formanlas capas más profundas mientraslas que lo hacen tardíamente sonmás superficiales. Como sabemos,la posición adecuada de las neuro-nas es esencial para establecer elcircuito normal neuronal y la fun-ción cerebral.En los seres humanos, la forma-ción celular estea completa engran parte al nacer y casi todas lasneuronas de la corteza cerebralhan alcanzado su posicieon final.Muchas sinapsis formadas duran-te los primeros dos años de vida

son más tarde eliminadas como cir-cuitos a medida que estos son alte-rados. De manera que las sinapsisque se van formando a lo largo dela vida explican que continuemosaprendiendo y recordando. Es importante tener presente queel desarrollo no progresa de lamisma manera en todas las áreasdel cerebro. Por ejemplo, el cere-belo se desarrolla más tardíamen-te que otras estructuras cerebra-

les. De esta manera, mientras al-gunas áreas están en el período deproliferación celular, otras estánen la diferenciación.Este cronograma es por lo tanto,muy importante cuando conside-ramos los potenciales efectos dela exposición a un agente ambien-tal que interrumpe procesos espe-cíficos del desarrollo.Los neurotransmisores, hormo-nas, nuerotrofinas y factores decrecimiento, orquestan el intrin-cado proceso del desarrollo cere-bral y el cerebro pasa por cambiosestructurales y funcionales rápi-dos durante el embarazo y el pe-ríodo neonatal.

Las funciones cognitivas se deri-van de múltiples fuentes y depen-den de más de un neurotransmi-sor y más de una porción de cere-bro. La atención, la memoria, lahabilidad para desarrollar la pala-bra y el comportamiento resultane la integración de múltiples fac-tores estructuales y funcionalesinteractuando con el ambiente so-cial y cultural.Esta compleja interacción hacemuy difícil el estudio de la contri-bución de cada factor en forma in-dependiente a la evaluación delgrado de acción de cada uno. (1)

Neurotoxicología del desarrollo

Las sustancias neurotóxicas (queincluyen metales pesdos y sustan-cias químicas de contacto cotidia-no) pueden interferir directamen-te con muchos de los procesos re-queridos para el normal desarro-llo del cerebro. Los procesos pue-den ser acelerados o retardados.La formación de mielina puedeser alterada por exposición a tóxi-cos o por deficiencias nutriciona-les, pudiendo potenciarse. Algu-nos estados del desarrollo son crí-ticos respecto a su vulnerabilidadpudiendo ser afectados con conse-cuencias para la función cerebral.De la exposición al mismo agentepueden resultar efectos diferentesen el aprendizaje y la conducta.Depende del período del desarro-llo y del lugar del cerebro dondese estén llevando adelante los pro-cesos de neurodesarrollo en elmomento de la exposición.También algunos teoxicos actúanen forma indirecta, por ejemplo,sobre la función placentaria o al-terando la accieon o metabolismode las hormonas (disrruptores en-dócrinos).La neurotoxicidad puede ser en-tonces directa o indirecta.Es de crítica importancia recordarque los neurotóxicos pueden in-terferir con el desarrollo cerebraly más tarde con sus funciones porexposición a dosis que tienen unefecto mínimo, transitorio o nuloen el adulto. Existe también unaamplia variación en la sensibili-dad individual en la exposición.

33

Fun

do

Psi C

línic

a

CAMBIOS SUTILES EN LAS

CONCENTRACIONES DE

SUSTANCIAS QUÍMICAS

NORMALES O LA

PRESENCIA DE AGENTES

TÓXICOS EXTERNOS,

PUEDEN PRODUCIR

CAMBIOS PROFUNDOS Y

PERMANENTES EN EL

SISTEMA NERVIOSO.


34

Fun

do

Psi C

línic

a

Esto significa que, en una pobla-ción expuesta, aún cuando el do-saje de tóxicos sea aceptable enpromedio, pueden aparecer indi-viduos que presenten un daño im-portante. (1)

Hasta aquí, una visión de la opor-tunidad y dosis de exposición.

Pero, ¿de qué tipo de sustanciashablamos?

Ha sido muy difícil identificar lacausa-efecto, pasar del diagnósticoa la etiología.La novedad de la exposición quí-mica, la introducción de sustan-cias químicas de síntesis nuncaantes vistas, la falta de anteceden-tes de exposición masiva desde laconcepción, no enfrentaba conuna situación inédita. Además es-taba el problema de la exposiciónmixta.

Metales pesados

Algunas sustancias son viejas co-nocidas como los metales pesados,pero con unasalvedad: ahora pode-mos identificar y hacer seguimien-to a largo plazo de la exposicióncrónica o bajas dosis. Cuadro 1.

Plomo: la exposición a bajos nive-les de plomo puede alterar signifi-cativamente la función cognitiva

y motora en los niños, particular-mente si la exposición ocurre an-tes de los 6 años.Hay consenso general entre los to-xicólogos que cada aumento de 10microgramos por decilitro en san-gre de los niveles de plomo des-ciende entre 1 a 3 puntos el coefi-ciente intelectual. Los niños ex-puestos al plomo exhiben proble-mas de conducta, dificultad enconcentrarse y conservar el focode la atención, habiéndose encon-trado una fuerte relación con con-ducta agresiva y patrones de con-ducta delictiva en niños menoresde 1 años .(4) Los tóxicos como elplomo, pueden destruir el sistemainhibitorio y causar violencia. Laabsorción de plomo depende demuchos factores y uno de ellos esla dieta. El plomo y el calcio seunes a los mismos receptores. Unniño sin calcio disponible tomamás plomo.

Mercurio: los investigadores cal-cularon que aparece retrazo psico-motor cuando la madre tiene en-tre 10 y 20 partes por millón demetilmercurio en el cabello. Elmercurio se une a las proteínas yproduce una alteración difusa dela función celular, inhibición de lasíntesis protéica, puede dañar elDNA e interrumpir la división ce-lular. Interviene con el desarrollo

de los microtúbulos del esqueletoneuronal, afcta la integridad de lamembrana celular haciéndolamás adherente (esto explica por-qué está alterada la migración ce-lular) y afecta la transmisión si-náptica. El mercurio se concentraespecialmente en el pescado y lle-va caminos similares a los conta-minantes orgánicos persistentes(cop’s)en la cadena alimentariacon los que se potencia (Hg yPCB’s).

Pero de otras sustancias químicassintéticas, introducidas en el am-biente en la segunda mitad del si-glo XX, recién se han detectadosus efectos sobre la salud en las úl-timas dos décadas. Se trata de losllamados Contaminantes Orgáni-cos Persistentes o COP’s.

Contaminantes Orgánicos Per-sistentes (COP’s)

Los Contaminantes OrgánicosPersistentes son productos y sub-productos de la actividad humanade origen relativamente reciente.Hasta la mitad del siglo XX, conta-minantes con esas propiedadeseran virtualmente desconocidosen el ambiente y en los alimentos.Su aparición comienza luego de laSegunda Guerra Mundial con lacreciente introducción de quími-

Cuadro 1

Tóxico

Plomo

Mercurio

Efecto

Problemas de aprendizaje.Déficit de coeficiente de inteligencia. Déficit de atención.Impulsividad.Violencia.Hiperactividad.Agresión.Patrones de comportamiento delictivo.

Dificultades visuales.Retraso de la adquisición del lenguaje.Problemas de aprendizaje.Déficit de atención.Disfunción motora.Problemas de memoria

Exposición

polvo, pinturas, nafta con plomo,suelos contaminados, latas de alimen-tos y de bebidas, agua, lápiz de la-bios, transplacentaria, leche materna.

transplacentaria, leche materna,agua, se acumula en la cadena trófi-ca acuática, pescados (más alto enpredadores: atún, tiburón)


35

Fun

do

Psi C

línic

a

cos sintéticos en el ambiente.Los COP’s son ubícuos, se encuen-tran en el agua superficial y pota-ble ya que la depuración no puedeeliminar sustancias químicas sin-téticas. Hay residuos en hortalizasy derivados animales que conten-gan grasas (carnes rojas y pesca-do, lácteos) provenientes del usode plaguicidas y de la contamina-ción del agua y del suelo.Actualmente se acepta que sonmuy tóxicos y varios de ellos sonobjeto de una negociación inter-nacional para una urgente y total

eliminación. Todos estos com-puestos orgánicos contienen clo-ro. Muchos ya han sido prohibi-dos o tienen fuertes restriccionesde uso. La lista de los meas fre-cuentes y peligrosos es: aldrin,dieldrin, endrin, clordane, DDT,heptacloro, mirex, toxafeno, hexa-clorobenceno, bifenoles policrori-nados o PCB’s, dioxinas y furanos.Estas sustancias químicas sintéti-cas, muy apreciadas en el merca-do comercial por su estabilidad(característica que se busca en elproceso de síntesis), se mantie-nen, justamente, “estables”. LosCOP’s viajan grandes distancias,penetran en los ecosistemas y, enlugar de diluirse, se concentran enla cadena trófica acumulándoseen el tejido graso de los mamífe-ros. Este proceso se llama bioacu-mulación. También aumentan suintensidad de acción al subir en lacadena alimentaria, proceso cono-cido por biomagnificación. Al nodescomponerse, puede ser 25 mi-llones de veces más concentradaen el depredador que en el agua. (2)

Hay evidencia científica de efec-tos severos sobre la salud humanaasociados a la exposición a COP’s:cáncer, alteraciones del sistemainmune, efectos sobre la repro-ducción y trastornos del neurode-sarrollo, entre otros.Su efecto no está siempre relacio-nado con la dosis, pero sí fuerte-mente al momento de exposición.Atraviesan la placenta, con lo quela exposición es desde la concep-ción y se concentran en la lechematerna que, por su alto conteni-

do en grasa expone a los neonatosa una dosis promedio 50 veces ma-yor a la recomendada para los adul-tos en un período especialmentevulnerable de su desarrollo. El organismo humano (que puedeidentificar, descomponer y elimi-nar estrógenos vegetales) puedeconfundir estas sustancias artifi-ciales con hormonas. El organis-mo no tiene la capacidad de iden-tificarlas como tóxicas y neutrali-zarlas o eliminarlas; las acumulaen el tejido graso debido a que sonliposolubles. Los bloqueadores delas acciones estrogénicas puedeninhibir la producción de sustan-cias endócrinas internas o blo-quear los receptores, pero no iden-tifican las sintéticas debido a sumuy diferente formulación. Estoes lo que les permite a los COP’smimetizar la acción endócrina,potenciarla o frenarla, por lo queactúan de manera diferente en ca-da sistema.Producen, en una palabra, altera-ción de los mensajes químicos quehacen que se produzca una ocu-rrencia oportuna de los hechos:para construir, para funcionar, pa-ra responder, para adaptarse y pa-ra transmitir el mensaje genético.Un estudio reciente, publicado en1998 por la revista EnvironmentalHealth Perspectives, realizado porla Dra. Elizabeth Guillette de laUniversidad de Arizona, entre losniños de la tribu Yaqui, en Méxi-co, mostró un resultado asombro-so. Se compararon dos grupos deniños entre 4 y 5 años de edad,con antecedentes genéticos, socia-

Cuadro 2

Tóxico Efecto Exposición

Pesticidas Organoclorados Hiperactividad. Transplacentarios, leche materna,DDT, Dieldrin, Heptacloro Coordinación disminuida. alimentos, agua y aire

Alteraciones de la memoria.Habilidad disminuida para dibujar.

Dioxinas y PCB’s Problemas de aprendizaje. Transplacentarios, leche materna, Déficit de atención. tierra y polvo contaminados, alimentosProblemas de memoria.Hiperactividad.Disfunción psicomotora.

En problemas de aprendizaje se incluyen: disfunción auditiva, del habla, de la lectura, escritura, deletreo y cálculo.

SI PODEMOS ENTENDER EL

PAPEL QUE JUEGAN LAS

SUSTANCIAS QUÍMICAS

AMBIENTALES EN LOS

DESORDENES DEL

NEURODESARROLLO,

PODREMOS AVANZAR

CONCRETAMENTE HACIA

LA PREVENCIÓN DE ESTOS

PROBLEMAS


36

Fun

do

Psi C

línic

a

les y culturales similares, pero conla notable diferencia de que ungrupo utilizaba pesticidas regular-mente en agricultura y el otro te-nía un sistema de agricultura li-bre de sustancias químicas. Se de-tectaron pesticidas organoclora-dos y de otras clases de sangre decordón y leche materna en los in-dividuos de la comunidad expues-ta. Los niños de la comunidadafectada mostraron una significa-tiva disminución de la coordina-ción para atrapar la pelota, cuan-do se les pedía permanecer enequilibrio sobre un solo pié, saltaren el lugar o acertar a un blanco.La memoria en el grupo expuestoestaba afectada: no recordaban,por ejemplo, lo prometido comopremio antes de las pruebas. Peroel registro más asombroso fue lafalta de habilidad para dibujar re-presentaciones reconocibles depersonas u objetos. Cuando se lespedía dibujar personas, estabanconsiderablemente distorsiona-das, mientras que los árboles y lascasas, eran difíciles de reconocer.Los niños expuestos tembiénmostraron ser menos creativos ensus juegos. (1) (3)

Dioxinas y PCB’s

Los fetos expuestos a niveles ba-jos de PCB’s presentan problemasde aprendizaje, déficit de coefi-ciente intelectual, hiperactividady déficit de atención. Los PCB’squímicos muy estables se utuili-zaron como lubricantes, aislantesen revestimientos y materialeseléctricos y transformadores. Porser muy estables, persisten en elambiente, se bioacumulan y sonmuy tóxicos.Las dioxinas tienen una estructu-ra muy similar a los PCB’s y seemiten al ambiente durante lasíntesis de PVC, tratamiento de lapulpa y blanqueo del papel, inci-neración de productos con cloro yquema de basura a cielo abierto.

Conclusión

Debemos tener presente que los

niños son concebidos y viven hoyen un ambiente muy diferente alde hace unas décadas. Hay unnuevo patrón de enfermedadesemergentes. convivimos diaria-mente con más de 10 millones deproductos que contienen sustan-cias químicas y aún desconoce-mos la toxicidad de la mayoría deellos, muchos son identificadoscomo neurotóxicos con efectospor exposición crónica a muy ba-jas dosis, tan bajas que a vecesson difíciles de detectar en el me-dio ambiente.El problema es que los niños sonmuy vulnerables a los tóxicos des-

de su concepción (generalmentelas dosis de exposición tóxica escalculada para adultos de 70 kg.),tienen menor habilidad detoxifi-cante, ingieren más agua y ali-mento y consumen más aire enrelación con su tamaño que unadulto, juegan en el suelo, en la al-fombra o en el pasto que son re-servorios de polvo de la habita-ción o pesticidas y habitan en edi-ficios públicos (escuelas) que sonfrecuentemente tratadas con in-sectisidas. Los niños no pueden, además, dis-cernir cuándo están ante una si-tuación de peligro tóxico y pue-

den no estar capacitados para evi-tarla o escapar de ella. Se despliega entonces, un panora-ma apoyado en una variedad deinvestigaciones de laboratorio, clí-nicas y epidemológicas que sugie-ren fuertemente que las sustan-cias químicas neurotóxicas que seencuentren en el ambiente pue-den jugar un papel importante enlas incapacidades derivadas de lasalteraciones del desarrollo. Las implicancias de este conceptoson profundas.Si podemos entender el papel quejuegan las sustancias químicasambientales en los desordenes delneurodesarrollo, podremos avan-zar concretamente hacia la pre-vención de estos problemas. Reco-nociendo la etiología, podremosreducir la incidencia, limitando oeliminando la exposición a sus-tancias neurotóxicas, regulandosu uso o buscando sustituirlos poralternativas más seguras. (1)

Bibliografía

1 In Harm’s Way. Toxic Threats to Child Develop-

ment. A report by Greater Boston Physitians for

Social Responsability. Autores principales Ted

Schelttler MD, MPH; Jill Stein MD; Fay Reich

PsyD; María Valenti. May 2000.

2 Persistent Organic Pollutants and Human

Health, publication of the Worls Federation of

Public Health Associations POP’s Project. Aut-

hors Peter Orris, MD, MPH, FACP, FACOEM; Lin

Kaatz Chary, MPH; Karen Perry, MPA; Joe Asbu-

ri, MD. May 2000

3 An anthropological approach to the evaluation of

preschool children exposed to pesticides in Me-

xico. Guillete, E.; Mesa M.; Aquilar M.; Enedina

I. Environmental Health Perspective Magazine,

106. 1998. Journal of the National Institute of

Environmental Health Science, USA.

4 Poisoning young minds, Charles Schmith. Envi-

ronmental Health Perspective Magazine, volume

106, june 1999. Journal of the National Institu-

te of Environmental Health Science, USA.

5 Report of Herbert Needleman, University of

Pittsburgh, at the 2000 Pediatric Academic So-

cieties and American Academy of Join Meeting,

Boston, Massachusetts. May 2000.

- Our stolen future, Theo Colburn, John Peterson

Meyers, Diane Dumanoski, 1997, edición espa-

ñola Ecoespaña Editorial.

- Generation at Risk, Reproductive health and

environment. Ted Schttler, Gina Solomon, María

Valenti, Annete Huddle. 1999. The Mitt Press

EL PROBLEMA ES QUE

LOS NIÑOS SON MUY

VULNERABLES

A LOS TÓXICOS

DESDE SU CONCEPCIÓN


fundopsi clínicafundopsi.com.ar/publicaciones/revistas/files/rev_24.pdf · 3 fundopsi clínica...

Documents