Fisiopatología actual de la Esclerosis Múltiple

Juan Camilo Suárez E.

Coordinador Unidad de Neuro Rehabilitación Motora, Sensorial y del Lenguaje INDEA

Docente Facultad de Medicina y Psicología UPB

Docente Facultad de Medicina y Psicología CES

Grupo de investigación en discapacidad visual y ceguera (grupo Braille) UPB

http://decs.bvs.br/cgi-bin/wxis1660.exe/decsserver/

Descriptor Inglés: Multiple SclerosisDescriptor Español: Esclerosis MúltipleSinónimos Español: Esclerosis Diseminada

Esclerosis Múltiple Aguda FulminanteEM (Esclerosis Múltiple)

“Alteración autoinmune que afecta principalmente a adultos jóvenes y que se caracteriza por destrucción de la mielina en el

sistema nervioso central”

Adams et al., Principles of Neurology, 6th ed, p903

Viernes 20 de mayo 2011 48956 artículos

Artículos de revisión 6752Ensayos clínicos 534Ensayos clínicos controlados 930Metanálisis 119

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/

Mielina

Sustancia Estructura

Células de SchwannOligodendrocitos

Nat Rev Immunol. 2009 Jun;9(6):408-17Brain. 2009 May;132(Pt 5):1175-89

Infiltrados celulares inmunes

Desmielinización

Degeneración axonal

Degeneración neuronal

Inflamación a través de la BHE

http://group.bmj.com/products/evidence-centre

Entidad autoinmune Sustancia blancaFactor(es) ambientalesPersona genéticamente susceptible

The geography of multiple sclerosis: prevalence per 100,000 population

From Atlas multiple sclerosis resources in the world 2008, p. 15. © 2008, reproduced with permission from the World Health Organization

Autoimmunity Reviews 9 (2010) A387–A394

Esclerosis Múltiple

Entidad Neuro-desmielinizante primaria

Autoinmune

Genotipo común con EAI

Modelo de Multidiscapacidad

1890: Agregación

familiar

1972: Asociación genética

con Ag HLA

Patrón de Herencia

Poli génico

Estudios poblacionales

Genes No HLA

Dyment DA, Ebers GC, Sadovnick D. Genetics of multiple sclerosis. Review. Lancet Neurol 2004; 3:104-10.Villa A, Kölliker RA. Capítulo 1: Esclerosis Múltiple. Inmunopatogenia de la EM. García JR, Sánchez JL. Guía Neurológica Esclerosis Múltiple. 9

edición. Bogotá, Asociación Colombiana de Neurología. 2008; p. 1-12

Autoimmunity Reviews 9 (2010) A387–A394

¿Cuál es la causa de la esclerosis múltiple?

¿Es una enfermedad autoinmune?

¿Es una enfermedad infecciosa-viral?

¿Es una enfermedad degenerativa?

Ann Neurol 1984;16:229–31Lancet Neurol 2006;5:824–931Lancet Neurol 2007;6:604–10

Lancet Neurol 2005;4:195–202

Adv Stud Med 2008;8:305–8

Curr Opin Neurol. 2007 Jun;20(3):261-8Neurology 2006; 67:2085–2086

Entidad autoinmune compleja y multifactorial

Genes

HLA clase IICromosoma 6p21Cromosoma 17q23Cromosoma 5q33HLA clase I

AmbienteEstudios de migraciónGradientes geográficosRatas de discordancia gemelares

Hipótesis de la higiene*Trichuris trichiura

ParásitosLinfocitos T reguladores CD25+; CD4+ y FoxP3+

Micro ambiente Macro ambiente

Migración

Exposición solar –Vitamina D *Latinos

Nacimiento (Noviembre Vs Mayo)

Cigarrillo y tóxicos

Agentes transmisibles

VEB

VHH tipo 6

Chlamydia pneumoniae

Lancet Neurol 2006; 5:887–894.

EM

Reacción autoinmune desencadenada por una

infección monofásica

Hipótesis:

Mimetismo Molecular tipo

“golpear y correr”

Hipótesis:

Mimetismo Molecular por infección persistente

Infección periférica persistente lleva a una reacción cruzada

Hipótesis:

Infección directa

Infección de la glía

Hipótesis:

Desregulación inmune

Enfermedad autoinmune órgano-especifica

Hipótesis:

Co infección / Sobre infección

http://group.bmj.com/products/evidence-centre

TransiciónAutoinmunidad fisiológica

Autoinmunidad patológica

Homeostasis inmuneActivación Linfocitos

¿L a fisiopatología varia de persona a persona?

Hipótesis de Trabajo

Caleidoscopio de la

Autoinmunidad

Polimorfismos Genéticos

compartidos

Aspectos fisiopatológicos

comunes

EAIOrigen Común

Anaya JM, Corena R, Castiblanco J, Rojas A, Shoenfeld Y. The kaleidoscope of autoimmunity: multiple autoinmunesindromes and familial autoimmunity. Expert Rev Clin Immunol 2007; 3(4):623-635.

Rojas OL, Rojas-Villarraga A, Cruz-Tapias P, Sánchez JL, Suárez-Escudero JC, Patarroyo MA, Anaya JM. HLA class II

polymorphism in Latin American patients with Multiple Sclerosis. Autoimmun Rev. 2009 Apr;9(6): 407-13

Polimorfismos HLA-DRB1*1501 y HLA-DQB1*0602 EM en caucásicos[J Autoimmun 2008;31:201–7]

Alelo HLA-DRB1*15 EM inicio edad temprana[J Neuroimmunol 2009;210:128–30] EDSS[J Neuroimmunol 2009;214:101–3] EM primaria progresiva

HLA-DRB1*15 y HLA-DQB1*0103 Factores de riesgo para EM (población colombiana)

“… es un alelo de riesgo necesario pero no suficiente para EM…”

HLA-DQB1*0701 Es protector

EM: 65Controles: 184Tamaño de muestra: 498

Rojas OL, Rojas-Villarraga A, Cruz-Tapias P, Sánchez JL, Suárez-Escudero JC, Patarroyo MA, Anaya JM. HLA class II

polymorphism in Latin American patients with Multiple Sclerosis. Autoimmun Rev. 2009 Apr;9(6): 407-13

HLA-DRB1*1501, DRB1*1503 y DQB1*0602

Población Europea y Población Latino americana

Diferentes patrones de asociación de los genes HLA con EM

Neurology® Clinical Practice2010;75(Suppl 1):S22–S27

Terapias de restauración

“flujo venoso aberrante” (insuficiencia venosa cerebroespinal crónica)Flujo bidireccional de vena cerebral media y seno transverso

Bloqueo proteína -1 LINGO-1Ac anti-LINGO

Disminuye daño axonal/mielinaPotencia CPO

Nat Med 2007;13:1228 –1233Ann Neurol 2009;65:304–315

InmunoablaciónStem cell autologas

Blood 2003;102:2364 –2372Lancet Neurol 2009;8:244 –253

Curr Neurovasc Res 2007;4:252–258

NEUROLOGY 2011;76 (Suppl 3):S3–S8

Esfingosina 1-fosfato (S1P)Receptores (S1PRs)

Sistema Nervioso CentralSistema inmuneSistema vascular

Desarrollo y progresión de EM

Pharmacol Ther 2007; 115:84 –105Nat Rev Neurol 2010;6:373–382Clin Neuropharmacol 2010;33:91–101Glia 2010;58:1465–1476Nat Rev Drug Discov 2010;9:883– 897

Modula actividadEsfingosina kinasas

Lisofosfolipido fosfatasas S1P liasa

Receptores S1P1, S1P2 y S1P3 SNC, sistema cardiovascular y sistema inmuneS1P4 tejido linfoideS1P5 células natural killer/sustancia blanca Olig

“Las creencias culturales hacen a la genteaprender caminos aceptados de estar enfermo,

influyen en la atribución de etiologías a la enfermedad o la discapacidad y determinan las

expectativas respecto al tratamiento y los profesionales de la salud”

Üstün, T.B. et al.,Disability and Culture: Universalism and Diversity

WHO 2001