fiebre durante el tratamiento con quimioterapia

La mayoría de los pacientes oncológicos realizan sus trata-mientos de quimioterapia y radioterapia en régimen ambulato-rio, por lo que no es raro para el médico de atención primara opara el especialista de urgencias encontrarse ante pacientesque consultan por fiebre en el contexto de un tratamiento on-cológico. En este tipo de pacientes, los signos y síntomas de infecciónpueden estar ausentes o minimizados debido a la ausencia deexudados de neutrófilos. La presencia de dolor en una deter-minada localización debe ser un dato clínico a tener en cuen-ta. Lo más habitual es que la presencia de fiebre en un pacien-te que está recibiendo quimioterapia se deba a una infecciónen el contexto de neutropenia. Los distintos fármacos citotó-xicos tienen una actividad mielosupresora variable. El nadiren la cifra de neutrófilos suele acontecer entre 7 y 14 días trassu administración y la recuperación se logra normalmente an-tes de los 21 días posquimioterapia, aunque ciertos fármacoscomo el carboplatino o las nitrosureas (carmustina, estrepto-zocina) tienen intervalos de recuperación que llegan hasta las4 o 6 semanas.

Definiciones

La fiebre se define como una única determinación oral ! 38,3 ºCo como la temperatura ! 38 ºC durante 1 h. Neutropenia sedefine como un número absoluto de neutrófilos < 1.000/µl. Seha demostrado que el riesgo de infección aumenta sustancial-mente cuando esta cifra es < 500. Además del número absolu-to de neutrófilos, son factores esenciales en el pronóstico deestas infecciones la velocidad del descenso del número deneutrófilos y la duración de la neutropenia, ya que estos 2 fac-tores reflejan la capacidad de regeneración de la médula ósea.

Evaluación inicial

La evaluación del paciente debe centrarse en 3 aspectos: iden-tificar el foco de infección, identificar el germen responsable yestimar el riesgo del paciente de desarrollar complicacionesrelacionadas con la infección.

Focos de infección

Los focos de infección son básicamente el tubo digestivo (dela boca al ano), el tracto respiratorio (pulmones y senos para-nasales), el tracto urinario y la piel (fig. 1). Es esencial, por lotanto, una correcta historia clínica orientada a identificar sín-tomas que puedan traducir el origen de la infección, otras co-morbilidades, días transcurridos desde la última quimiotera-

Fiebre durante el tratamiento con quimioterapiaX.A. García de Albéniz y O. MiróSección de Urgencias Medicina. Área de Urgencias. Hospital Clínic. Barcelona. España.

Atención urgente

pia, tratamiento antibiótico reciente y exposición a infeccio-nes de familiares. La exploración física es esencial, ha de serexhaustiva y se debe prestar especial atención a los pulmones,la piel (incluyendo la ingle, perivagina y perirrecto), y la mu-cosa oral en busca de mucositis y explorar la región del caté-ter subcutáneo con reservorio, si lo lleva.

Los patógenos responsables de las infecciones en estos pa-cientes son principalmente bacterias, en tanto que los hongos(Candida y Aspergillus) aparecen en neutropenias prolonga-das. Dos tercios de las bacterias identificadas son cocos gram-positivos, principalmente estafilococos coagulasa negativos,Staphylococcus aureus, enterococos y estreptococos del gru-po viridans. Las bacterias gramnegativas más frecuentes sonEscherichia coli, Klebsiella spp. y Pseudomonas aeruginosa.

Exploraciones iniciales necesarias

Las pruebas complementarias a solicitar son: 1 hemograma, 1bioquímica, 1 radiografía de tórax (también de abdomen sihay clínica), 2 hemocultivos (pueden tomarse los 2 del reser-vorio subcutáneo si existe), 1 sedimento de orina con urino-cultivo y 1 análisis de toxina de Clostridium difficile en he-ces si hay diarrea. Han de tomarse asimismo muestras de cual-quier otro foco clínico de infección, como úlceras dérmicas otejido que rodea al reservorio subcutáneo si presenta signosflogóticos.

Estimación del riesgo de complicaciones

En tercer lugar, como se ha comentado, es importante estimarel riesgo de complicaciones asociadas a la infección que presen-ta el paciente. Para ello, se han desarrollado varios modelos. El

Mucositis grado III.Figura 1.

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modelo propuesto por los autores se presenta en la tabla I. Estemodelo clasifica a los pacientes en 2 categorías: de bajo y de al-to riesgo. En función de la categoría en la que se encuentre elpaciente y de otros factores (especialmente el soporte social),se podrá realizar un manejo ambulatorio del paciente.

Manejo inicial del paciente

El paciente se puede manejar ambulatoriamente u hospitaliza-do. No hay ensayos aleatorizados multicéntricos a gran escalaque hayan estudiado el manejo ambulatorio, pero sí varios en-sayos clínicos a menor escala que apoyan la seguridad y la efi-ciencia de este proceder.

¿Cuándo es seguro un manejo ambulatorio del paciente?

Para que un paciente con neutropenia febril pueda ser tratadoambulatoriamente se han de cumplir todos y cada uno de los

siguientes requisitos: pertenecer a la categoría de bajo riesgoexpuesta en la tabla I, tolerar la medicación por vía oral, tenerun nivel cultural que le permita entender su situación y lossignos de alarma, estar conforme, disponer de teléfono en do-micilio, gozar de soporte familiar las 24 h del día y residir amenos de 1 h del hospital. Si éste es el caso, el tratamiento seiniciará en el hospital (habitualmente en urgencias), y se man-tendrá en observación de 8 a 12 h, período durante el cual sepodrá valorar la tolerancia a una primera dosis de antibióticos,confirmar la situación de bajo riesgo del paciente y su estabili-dad clínica, instruir al paciente y organizar el soporte social yel seguimiento telefónico.

Una vez que se decide tratamiento ambulatorio, el pacientedeberá ser examinado diariamente, bien en su domicilio, bien enel hospital de día, durante las primeras 72 h para evaluar la res-puesta al tratamiento. Si la evolución inicial es buena, el segui-miento puede ser telefónico a partir del cuarto día. El pacientehabrá de ser ingresado si presenta empeoramiento clínico, si al-gún cultivo resulta positivo o si desarrolla intolerancia a la víaoral. Los regímenes de tratamiento se exponen en la tabla II.

Pautas de tratamiento antibiótico empírico

Los pacientes que no cumplan los requisitos para ser tratadosambulatoriamente tendrán que ingresar para recibir antibiotico-terapia intravenosa empírica y de amplio espectro, que deberáinstaurarse en cuanto se identifique el primer signo de infec-ción (fiebre). La tabla II recoge las principales pautas de trata-miento aceptadas para el manejo de este tipo de pacientes.

El tratamiento inicial puede llevarse a cabo mediante anti-bióticos de amplio espectro en monoterapia (cefalosporinasde espectro ampliado, carbapenemes o penicilinas antipseu-domónicas), aunque siempre se deberá tener en cuenta las re-sistencias bacterianas de cada institución y adaptar el trata-miento cuando sea necesario. De esta manera, el tratamientoinicial con monoterapia puede ser inapropiado si hay cepas re-sistentes en la institución y, en tal caso, debe optarse caso porla combinación de 2 fármacos. En pacientes con historia pre-via de infección por Pseudomonas se ha de iniciar terapia con2 fármacos antipseudomónicos.

La vancomicina como parte de la terapia empírica inicial po-dría estar justificada por el riesgo de infecciones por bacteriasgrampositivas, que en un pequeño porcentaje pueden seguir

Estimación del riesgo de complicaciones asociado a la infección

Alto riesgo (cualquiera de los siguientes factores)

Paciente que se encuentra ingresado en el momento de desarrollar fiebre

Comorbilidad importante o paciente clínicamente inestable

Estimación de neutropenia de duración mayor a 7 días o de cifra < 100neutrófilos/µl

Creatinina > 2 mg/dl o pruebas de función hepática > 3 veces los valoresnormales

Leucemia que no se encuentra en remisión completa o tumor sólido enprogresión tras 2 líneas de tratamiento

Neumonía u otra infección complicada

Índice de MASCC* < 21

Bajo riesgo (ninguno de los anteriores y la mayoría de los siguientes)

Paciente ambulatorio al desarrollar la fiebre

Ausencia de comorbilidad importante

Duración estimada de la neutropenia menor que 7 días

Buen estado general (autónomo, mínimos síntomas de enfermedad)

Creatinina " 2 mg/dl o pruebas de función hepática " 3 veces los valoresnormales

Índice de MASCC* ! 21

*Índice de MASCC Puntuación

Presencia de síntomas

Asintomático o síntomas leves 5

Síntomas moderados 3

Sin hipotensión 5

Sin EPOC 4

Tumor sólido o hematológico sin infección fúngica previa 4

Sin deshidratación 3

Paciente ambulatorio 3

Edad < 60 años 3

EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Tabla I. Tratamiento empírico de la neutropenia febril

Mmanejo ambulatorio (vía oral)

Amoxicilina-clavulánico (875 mg/8 h) más ciprofloxacino (500 mg/8 h)

Si alérgico a penicilinas: clindamicina (300 mg/6 h) más ciprofloxacino(500 mg/8 h)

Manejo intrahospitalario (vía intravenosa)

Monoterapia

Cefalosporinas: cefepima (2 g/8 h) o ceftazidima (2-3 g/8 h)

Carbapenemes: imipenem (1 g/6-8 h) o meropenem (1 g/8 h)

Piperacilina/tazobactam (4 g/6-8 h)

Combinación

Aminoglucósido + piperacilina/tazobactam o cefepima o ceftazidima

Ciprofloxacino + piperacilina/tazobactam

Tabla II.

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un curso clínico fulminante. Sin embargo, un estudio a granescala prospectivo y aleatorizado de la Organización Europeapara la Investigación y el Tratamiento del Cáncer no demostróventajas en la administración de vancomicina de forma empíri-ca en el tratamiento de la neutropenia febril en adultos, y síun aumento de incidencia de nefrotoxicidad y ototoxicidad.Pero el mayor problema de incluir la vancomicina en el elencode antibióticos de uso empírico inicial reside en la emergenciade organismos resistentes a la vancomicina, especialmente en-terococos. De esta manera, sólo deberá usarse en los pacien-tes que tienen riesgo de desarrollar una infección grave porbacterias grampositivas, como en infecciones de vías centralespermanentes o dispositivos intravasculares (port-a-cath), pa-cientes que han realizado profilaxis con quinolonas o trimetro-prim/sulfametoxazol, pacientes que se saben colonizados porS. aureus resistente a meticilina o neumococos resistentes abetalactámicos, o si el paciente presenta inestabilidad hemodi-námica (tabla III). Habrá que detener la administración devancomicina si en 3 días no se aísla un germen grampositivoresistente a meticilina y el paciente está clínicamente estable.

Linezolid, daptomicina y quinupristina/dalfopristina son an-tibióticos activos contra microorganismos resistentes a vanco-micina. No se ha estudiado su uso como terapia empírica ini-cial de la neutropenia febril, por lo que deben usarse sólocuando se ha identificado una bacteria resistente a la vanco-micina como causa de la infección o en pacientes alérgicos aesta última y que cumplen criterios para su uso.

El uso terapéutico de factores estimuladores de coloniasgranulocíticas (G-CSF), 300 µg/24 h, se ha analizado en ensa-yos clínicos aleatorizados y se ha observado que no hay unadisminución en la duración de la fiebre, los días de hospitaliza-ción ni la mortalidad, aunque acorta la duración de la neutro-penia. Las situaciones en las que está recomendado su uso serecogen en la tabla IV.

Seguimiento del paciente

Una vez clasificado el paciente como de alto o bajo riesgo einstaurado el tratamiento empírico adecuado, requiere un se-guimiento estrecho, ya que un paciente sin signos físicos alinicio de la fiebre puede desarrollarlos al recuperar las cifrasde leucocitos (p. ej., desarrollar una condensación pulmonar).Los cultivos se han de revisar diariamente y, dado que los sis-temas utilizados hoy en día (como el BACTEC®) detectan del90 al 100% de las bacteriemias, carece de sentido repetir loshemocultivos antes de tener el resultado de los primeros.

La mediana de respuesta al tratamiento antibiótico empíricoes de 5 días. De esta manera, si el paciente está clínicamenteestable (a excepción de la persistencia de la fiebre) se ha deesperar 5 días para realizar un cambio de antibiótico, a no serque los cultivos identifiquen un germen resistente al antibióti-co prescrito empíricamente. De lo contrario se favorecerá laselección de bacterias resistentes.

El paciente puede evolucionar de las siguientes maneras: de-terioro clínico en los primeros 3 días, resolución de la fiebre en 3o 5 días y persistencia de la fiebre a los 5 días. En el primer ca-so, el paciente y el tratamiento impuesto se tendrán que revalo-rar precozmente. En el caso de que la fiebre desaparezca en los5 primeros días, si se recupera un recuento absoluto de neutró-filos > 500/µl y el paciente evoluciona bien clínicamente, el tra-tamiento puede terminarse a los 7 días. Si nos encontramos enel tercer caso, esto es, que el paciente permanece febril tras 5días de tratamiento, deberá revalorarse al paciente y buscar po-sibles causas de la persistencia de la fiebre, como pueden seruna infección por una bacteria resistente, valores infraterapéuti-cos del antibiótico por un mal ajuste de dosis, penetración ina-decuada del antibiótico en la zona infectada (tejido tumoral ne-crosado e infectado, abscesos, dispositivos intravasculares...) ouna infección no bacteriana. Si el paciente permanece clínica-mente estable y su reevaluación es anodina y se espera la reso-lución de la neutropenia en unos 5 días, es razonable mantenerel mismo régimen antibiótico. Si hay evidencia de progresión dela infección, como el desarrollo de dolor abdominal (posible tifli-tis, enterocolitis u otra infección intraabdominal), infiltrados al-veolares, drenaje de pus de cualquier localización, etc., el trata-miento antibiótico deberá ajustarse según estos hallazgos (p. ej.,añadir un fármaco anaerobicida como el metronidazol ante lasospecha de tiflitis, gingivitis necrosante o infección perianal).

Si la infección no se hace evidente y el paciente permaneceneutropénico y febril, deberá introducirse un agente antifúngico;la anfotericina B es el de elección. La anfotericina B en su formaconvencional es la única que ha demostrado una disminución dela mortalidad en este tipo de pacientes. Si la función renal está al-terada o se está usando otros fármacos nefrotóxicos al mismotiempo, es razonable emplear los preparados lipídicos de ésta,mucho más caros y menos tóxicos. El fluconazol puede ser unaalternativa menos tóxica y más barata, aunque fuera de su espec-tro se encuentran Aspergillus spp. y algunas especies de Candi-da. Para finalizar, hay otros antifúngicos como el voriconazol y lacaspofungina que, sin ser tan nefrotóxicos como la anfotericina Ben su forma convencional, tienen de la misma manera un amplioespectro antifúngico, aunque también son mucho más caros. J

Uso apropiado de la vancomicina como terapiaempírica inicial

Infección clínicamente aparente de acceso intravascular permanente oreservorio subcutáneo

Mucositis

Profilaxis previa con quinolonas o trimetoprim/sulfametoxazol

Colonización previa conocida por Staphylococcus aureus resistente ameticilina o neumococo resistente a penicilina

Hemocultivos positivos para bacterias grampositivas antes de su tipificacióndefinitiva

Hipotensión o shock séptico sin germen identificado

Tabla III. Situaciones en las que se recomienda el uso de G-CSF *

Neutropenia < 100 neutrófilos/µl

Enfermedad neoplásica no controlada

Neumonía, celulitis grave o sinusitis

Inestabilidad hemodinámica

Fallo multiorgánico

Infección fúngica invasiva

Infección bacteriana documentada que no está respondiendo al tratamientoantibiótico

*Factores estimuladores de calorias granulocíticas

Tabla IV.

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A tener en cuenta

• El paciente en tratamiento quimioterápico puede es-tar tomando corticoides (como antieméticos o comotratamiento sintomático), lo cual puede enmascarartanto la fiebre como los signos de infección.

• No realizar nunca un tacto rectal a un paciente neu-tropénico, por el riesgo de bacteriemia que conlleva.

• Si el paciente tiene una neoplasia del área otorrinola-ringológica, tener siempre en cuenta una infecciónrespiratoria, ya que estos pacientes tienen alteradala coordinación deglutoria y presentan microaspira-ciones subclínicas.

• La vacuna antigripal en su forma inactivada está re-comendada en todo paciente con enfermedad neo-plásica, incluso si está recibiendo quimioterapia o ra-dioterapia.

• Si los hemocultivos son positivos para S. aureus, de-berá realizarse un ecocardiograma para descartarendocarditis.

Errores habituales

• No explorar el área genitourinaria o los tejidos querodean accesos o dispositivos intravasculares (port-a-cath).

• No revisar la historia clínica en busca de enfermedadtumoral residual que pueda ser el origen de la infec-ción, como metástasis hepáticas o tumores de grantamaño que puedan estar necrosados.

• Tratar indiscriminadamente todas las neutropeniasfebriles con factores estimuladores de colonias gra-nulocíticas.

• Repetir los cultivos diariamente.

• Ingresar a todos los pacientes, debido a que unaparte importante puede ser tratada ambulatoriamen-te de forma segura.

Bibliografía recomendada

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Freifeld AG, Baden LR, Brown AE, Elting L, Gelfand M, Greene JN,et al. Fever and neutropenia. Practice Guidelines in Oncology v. 1.National Comprehensive Cancer Network; 2005.

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FE DE ERRATASEn el artículo “Dificultades para el adecuado control glucémico del paciente diabético”, de J.F. Merino Torres, publicado en JANO Medicina yHumanidades 2006; 1.614: 33-4, se ha detectado un error en la filiación del autor. El cargo correcto es: Servicio de Endocrinología y Nutrición.Hospital Universitario La Fe. Valencia. España.


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