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FICHA TÉCNICA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Fingolimod Stada 0,5 mg cápsulas duras EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 0,5 mg de fingolimod (como hidrocloruro).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura

Cápsulas de gelatina duras de 13,53 mm con una tapa opaca de color amarillo y un cuerpo opaco de

color blanco.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Fingolimod está indicado en monoterapia como tratamiento modificador del curso de la enfermedad en

la esclerosis múltiple remitente recurrente muy activa para los siguientes grupos de pacientes adultos y

pacientes pediátricos de 10 años y en adelante con un peso corporal >40 kg:

- pacientes con enfermedad muy activa a pesar de un curso de tratamiento completo y adecuado con

al menos una terapia modificadora de la enfermedad (para excepciones e información sobre

periodos de aclaramiento (lavado), ver secciones 4.4 y 5.1).

ó

- pacientes con esclerosis múltiple remitente recurrente grave de evolución rápida definida por 2 o

más brotes discapacitantes en un año, y con 1 o más lesiones realzadas con gadolinio en la RM

craneal o un incremento significativo de la carga lesional en T2 en comparación con una RM

anterior reciente.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico experimentado en esclerosis múltiple.

Posología

En adultos, la dosis recomendada de fingolimod es de 0,5 mg por vía oral una vez al día.

En pacientes pediátricos (de 10 años y en adelante), la dosis recomendada depende del peso corporal:

- En pacientes pediátricos con un peso corporal >40 kg: la dosis recomendada es 0,5 mg por vía oral

una vez al día.

- En pacientes pediátricos con peso corporal ≤40 kg: el uso de fingolimod 0,5 mg cápsulas duras no

es adecuado. Hay disponibles otros medicamentos que contienen una dosis inferior de fingolimod

(como cápsulas de 0,25 mg).

Cuando se cambie de una dosis diaria de 0,25 mg a una de 0,5 mg, se recomienda repetir la misma

monitorización de la primera dosis, como al inicio del tratamiento.

Fingolimod puede tomarse con o sin alimentos.

Se recomienda la misma monitorización de la primera dosis igual que con el inicio del tratamiento

cuando se interrumpa el tratamiento durante:

1 día o más durante las 2 primeras semanas de tratamiento.

más de 7 días durante las semanas 3 y 4 de tratamiento.

más de 2 semanas después de un mes de tratamiento.

Si la interrupción del tratamiento es de duración inferior a la descrita, el tratamiento debe continuarse con

la siguiente dosis según lo prescrito (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales

Población de edad avanzada

Fingolimod debe utilizarse con precaución en pacientes de 65 o más años de edad debido a que no se

dispone de suficientes datos de eficacia y seguridad (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

Fingolimod no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal en los ensayos pivotales de

esclerosis múltiple. En base a los estudios de farmacología clínica, no es necesario un ajuste de dosis en

pacientes con insuficiencia renal leve a moderada.

Insuficiencia hepática

Fingolimod no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C) (ver

sección 4.3). Aunque no es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a

moderada, en estos pacientes debe tenerse precaución durante el inicio de tratamiento (ver

secciones 4.4 y 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de fingolimod en niños menores de 10 años. No se

dispone de datos.

Se dispone de datos muy limitados en niños con edades comprendidas entre 10 y 12 años (ver

secciones 4.4, 4.8 y 5.1).

Forma de administración

Vía oral.

Las cápsulas siempre se deben tragar intactas, sin abrirlas.

4.3 Contraindicaciones

Síndrome de inmunodeficiencia.

Pacientes con riesgo elevado de infecciones oportunistas, incluyendo pacientes

inmunocomprometidos (incluyendo aquellos que actualmente reciben tratamiento

inmunosupresor o aquellos que están inmunocomprometidos por tratamientos previos).

Infecciones activas graves, infecciones activas crónicas (hepatitis, tuberculosis).

Procesos cancerígenos activos.

Insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C).

Pacientes que en los 6 meses previos hayan tenido infarto de miocardio (IM), angina de pecho

inestable, infarto/accidente isquémico transitorio (TIA, por sus siglas en inglés), insuficiencia

cardíaca descompensada (que requiere tratamiento hospitalario del paciente), o insuficiencia

cardíaca clase III/IV según la New York Heart Association (NYHA) (ver sección 4.4).

Pacientes con arritmias cardíacas graves que requieren tratamiento antiarrítmico con

medicamentos antiarrítmicos de clase Ia o clase III (ver sección 4.4).

Pacientes con un bloqueo atrioventricular (AV) de segundo grado Mobitz tipo II o bloqueo AV de tercer grado, o síndrome del seno enfermo, si no llevan un marcapasos (ver sección 4.4).

Pacientes con un intervalo QTc basal ≥500 mseg (ver sección 4.4).

Durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo

efectivo (ver secciones 4.4 y 4.6).

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Bradiarritmia

El inicio del tratamiento con fingolimod produce una disminución transitoria del ritmo cardiaco y

también puede estar asociado con retraso de la conducción auriculoventricular, incluyendo la aparición de

notificaciones aisladas de bloqueo AV total y transitorio, y que se resolvieron espontáneamente (ver

secciones 4.8 y 5.1).

Después de la primera dosis, la disminución del ritmo cardiaco empieza durante la primera hora y

alcanza el valor máximo dentro de las primeras 6 horas. Este efecto post-dosificación persiste a lo largo

de los siguientes días, aunque normalmente de alcance más moderado, y se reduce a lo largo de las

siguientes semanas. Con la administración continuada, de media el ritmo cardiaco vuelve hacia

valores basales en aproximadamente un mes. No obstante, algunos pacientes pueden no volver al ritmo

cardíaco basal al final del primer mes. Las anomalías en la conducción fueron típicamente transitorias

y asintomáticas. Normalmente no requieren tratamiento y se resuelven durante las primeras 24 horas de

tratamiento. Si es necesario, la disminución del ritmo cardiaco inducido por fingolimod puede ser

revertido por dosis parenterales de atropina o isoprenalina.

A todos los pacientes se les debe realizar un ECG y se debe controlar su presión arterial antes de

administrar la primera dosis de fingolimod y trascurridas 6 horas de la administración. Se debe

monitorizar los signos y síntomas de bradicardia en todos los pacientes durante un período de 6 horas,

con el control de la frecuencia cardiaca y de la presión arterial cada hora. Durante este periodo la

monitorización electrocardiográfica continua a tiempo real está recomendada.

Cuando a los pacientes se les cambie de una dosis diaria de 0,25 mg a una de 0,5 mg, se recomienda

tener las mismas precauciones que con la primera dosis.

Si aparecen síntomas post-administración relacionados con bradiarritmia, deben iniciarse las medidas

adecuadas en cada caso y monitorizar al paciente hasta que los síntomas hayan desaparecido. Si un

paciente requiere intervención farmacológica durante la monitorización de la primera dosis, se debe

establecer la monitorización del paciente durante toda la noche en un centro médico y la monitorización

de la primera dosis debe repetirse después de la segunda dosis de fingolimod.

Si a las 6 horas el paciente presenta la frecuencia cardiaca más baja de las observadas desde que se le

administró la primera dosis del medicamento (que sugiere que el efecto farmacodinámico máximo sobre

el corazón todavía no se ha manifestado), se debe prolongar la monitorización durante al menos

2 horas y hasta que la frecuencia cardiaca aumente de nuevo. Adicionalmente, si después de las

6 horas, la frecuencia cardiaca es <45 lpm en adultos, <55 lpm en pacientes pediátricos de 12 años y en

adelante, o <60 lpm en pacientes pediátricos de 10 años hasta menores de 12 años, o el ECG muestra la

aparición de un bloqueo AV de segundo grado o superior, o un intervalo QTc ≥500 mseg, la

monitorización se debe prolongar (al menos durante toda la noche), y hasta la resolución de estas

condiciones clínicas. La aparición en cualquier momento de un bloqueo AV de tercer grado también

conlleva tener que prolongar la monitorización (al menos durante toda la noche).

Con la reanudación del tratamiento con fingolimod pueden repetirse los efectos en el ritmo cardiaco y la

conducción auriculoventricular dependiendo de la duración de la interrupción y del tiempo transcurrido

desde el inicio del tratamiento con fingolimod. Se recomienda la misma monitorización de la primera

dosis, de la misma forma que con el inicio del tratamiento, cuando se interrumpa el tratamiento durante:

- 1 día o más durante las 2 primeras semanas de tratamiento.

- más de 7 días durante las semanas 3 y 4 de tratamiento.

- más de 2 semanas después de un mes de tratamiento.

Si la interrupción del tratamiento es de una duración inferior a la descrita, el tratamiento se debe

continuar con la siguiente dosis según lo prescrito.

Se han notificado casos muy raros de inversión de la onda T en pacientes adultos tratados con

fingolimod. En el caso de inversión de la onda T, el médico debe asegurar que no existen signos ni

síntomas de isquemia miocárdica asociada. Si hay sospecha de isquemia miocárdica, se recomienda

consultar con un cardiólogo.

Debido al riesgo de alteraciones del ritmo graves o de bradicardia significativa, fingolimod no debe

utilizarse en pacientes con bloqueo cardiaco sinoauricular, antecedentes de bradicardia sintomática,

síncope recurrente o paro cardíaco, o en pacientes con prolongación significativa de QT

(QTc>470 mseg [mujeres adultas], QTc >460 mseg [niñas] o >450 mseg [hombres adultos y niños]),

hipertensión no controlada o apnea del sueño grave (ver también sección 4.3). En estos pacientes, solo se

debe considerar el tratamiento con fingolimod si los beneficios esperados superan los riesgos potenciales,

y antes del inicio del tratamiento se debe pedir consejo a un cardiólogo para determinar la monitorización

más adecuada. Al menos para el inicio del tratamiento se recomienda prolongar la monitorización

durante toda la noche (ver también la sección 4.5).

Fingolimod no se ha estudiado en pacientes con arritmias que requieren tratamiento con medicamentos

antiarrítmicos de clase Ia (por. ej. quinidina, disopiramida) o de clase III (por ej. amiodarona, sotalol).

Los medicamentos antiarrítmicos de clase Ia y clase III en pacientes con bradicardia se han asociado con

casos de taquicardia ventricular tipo torsade de pointes (ver sección 4.3).

En pacientes que reciben tratamiento concomitante con betabloqueantes, antagonistas del canal de

calcio que disminuyen el ritmo cardiaco (tales como verapamilo o diltiazem) u otras sustancias que

pueden disminuir el ritmo cardiaco (p. ej. ivabradina, digoxina, agentes anticolinesterásicos o

pilocarpina) la experiencia con fingolimod es limitada. Dado que el inicio del tratamiento con

fingolimod también se asocia con una disminución de la frecuencia cardiaca (ver también sección 4.8

Bradiarritmia) el uso concomitante de estas sustancias durante el inicio del tratamiento con

fingolimod puede asociarse con bradicardia grave y bloqueo cardiaco. El tratamiento con fingolimod

no debe iniciarse en pacientes que actualmente están en tratamiento con estas sustancias (ver también

sección 4.5) debido al efecto añadido potencial sobre el ritmo cardiaco. En estos pacientes, el

tratamiento con fingolimod solo se debe considerar si los beneficios esperados superan los riesgos

potenciales. Si se considera el tratamiento con fingolimod, antes del inicio del tratamiento se debe pedir

consejo a un cardiólogo en relación al cambio a medicamentos que no disminuyan el ritmo cardiaco. Si

los medicamentos que disminuyen el ritmo cardiaco no pueden ser interrumpidos, se debe pedir el

consejo del cardiólogo para determinar la monitorización adecuada de la primera dosis. Se recomienda

prolongar la monitorización durante toda la noche (ver también sección 4.5).

Intervalo QT

En un amplio estudio con dosis de 1,25 ó 2,5 mg de fingolimod sobre el intervalo QT en el estado

estacionario, el tratamiento con fingolimod produjo una prolongación del intervalo QTcI cuando

todavía persistía el efecto cronótropo negativo del fármaco, con el límite superior del intervalo de

confianza del 90% inferior o igual a 13,0 ms. No se observa una correlación entre la dosis o

exposición y el efecto del fingolimod y la prolongación del QTcI. El tratamiento con fingolimod no

se asoció con una señal persistente de un aumento de incidencia de valores atípicos del QTcI, ya

fuese éste absoluto o relativo con respecto al inicio.

Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo. En los ensayos en esclerosis múltiple, no se han

observado efectos clínicamente relevantes en la prolongación del intervalo QTc pero los pacientes con

riesgo de prolongación del intervalo QT no se incluyeron en los ensayos clínicos.

Es preferible evitar los medicamentos que pueden prolongar el intervalo QTc en los pacientes con

factores de riesgo relevantes, por ejemplo, hipocalemia o prolongación congénita del intervalo QT.

Efectos inmunosupresores

Fingolimod posee un efecto inmunosupresor que predispone a los pacientes a un riesgo de infección,

incluyendo infecciones oportunistas que pueden ser mortales y aumentos del riesgo de desarrollar

linfomas y otros procesos cancerígenos, sobre todo de la piel. Los médicos deben hacer un seguimiento

cuidadoso de los pacientes, especialmente aquéllos con afecciones concomitantes o factores de riesgo

conocidos, tales como un tratamiento inmunosupresor previo. Si se sospecha este riesgo, el médico

debe considerar la interrupción del tratamiento caso por caso (ver también

sección 4.4 “Infecciones” y “Neoplasmas cutáneos” y sección 4.8 “Linfomas”).

Infecciones

Un efecto farmacodinámico importante de fingolimod es la reducción dosis dependiente del recuento

de linfocitos periféricos a un 20-30% de los valores basales. Esto se debe al secuestro reversible de

linfocitos en los tejidos linfáticos (ver sección 5.1).

Antes de iniciar el tratamiento con fingolimod, debe estar disponible un recuento sanguíneo completo (CSC) (p. ej, dentro de un periodo de 6 meses o tras la interrumpción de la terapia anterior). Durante el tratamiento también se recomienda realizar evaluaciones de forma periódica a los 3 meses y posteriormente al menos de forma anual, y cuando exista signos de infección. Si se confirma un recuento

absoluto de linfocitos <0,2x109/l debe interrumpirse el tratamiento hasta su resolución, ya que en los ensayos clínicos se interrumpió el tratamiento con fingolimod en los pacientes coun un recuento absoluto

de linfocitos <0,2x109/l.

El inicio del tratamiento con fingolimod debe posponerse en pacientes con infección activa grave hasta

su resolución.

Debe evaluarse la inmunidad frente a varicela de los pacientes antes de iniciar el tratamiento con

fingolimod. Se recomienda que aquellos pacientes sin antecedentes de varicela confirmada por un

profesional sanitario o que no hayan completado la vacunación antivaricela se sometan a una prueba de

anticuerpos frente al virus varicela-zóster (VZV) antes de comenzar el tratamiento con fingolimod.

Para los pacientes que no presenten anticuerpos, se recomienda seguir un ciclo de vacunación

completo antes de ser tratados con fingolimod (ver sección 4.8) El tratamiento con fingolimod debe

posponerse 1 mes para permitir que la vacunación alcance su efecto máximo.

Los efectos de fingolimod sobre el sistema inmune pueden aumentar el riesgo de infecciones,

incluyendo infecciones oportunistas (ver sección 4.8). En los pacientes que presenten síntomas de

infección

durante el tratamiento, debe realizarse un diagnóstico efectivo y deben utilizare estrategias terapéuticas

efectivas. En la evaluación de un paciente con sospecha de una infección que puede ser grave, se debe

considerar la derivación a un médico con experiencia en el tratamiento de infecciones. Durante el

tratamiento los pacientes que reciben fingolimod deben ser entrenados para notificar de inmediato a su

médico síntomas de infección.

En pacientes que desarrollan una infección grave debe considerarse la suspensión de fingolimod y

antes de reiniciar el tratamiento debe considerarse la evaluación beneficio-riesgo.

Se han notificado casos de meningitis criptocócica (una infección fúngica), a veces mortal, en la

experiencia poscomercialización después de aproximadamente 2-3 años de tratamiento, aunque se

desconoce la relación exacta con la duración del tratamiento (ver sección 4.8). Los pacientes que

presenten signos y síntomas consistentes con una meningitis criptocócica (p. ej. dolor de cabeza

acompañado por cambios mentales tales como confusión, alucinaciones y cambios en la personalidad)

deben someterse a una evaluación diagnóstica rápidamente. Si se diagnostica una meningitis

criptocócica, se debe suspender el tratamiento con fingolimod e iniciar un tratamiento adecuado. En el

caso que esté justificado reiniciar el tratamiento con fingolimod, se debe realizar una consulta

multidisciplinar (p. ej. a un especialista en enfermedades infecciosas).

Se ha notificado leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) durante el tratamiento con fingolimod

desde la autorización de comercialización (ver sección 4.8). La LMP es una infección oportunista

causada por el virus de John Cunningham (VJC), que puede ser mortal o producir discapacidad grave.

Se han observado casos de LMP después de aproximadamente 2-3 años de tratamiento en monoterapia

sin exposición previa a natalizumab. Aunque el riesgo esperado parece aumentar con la exposición

acumulativa a lo largo del tiempo, se desconoce la relación exacta con la duración del tratamiento.

Además se han observado casos de LMP en pacientes que habían sido tratados previamente con

natalizumab, cuya asociación con la LMP es conocida. La LMP sólo puede ocurrir en presencia de una

infección por el VJC. Si se realiza una prueba de detección de VJC, se debe tener en cuenta que no se ha

estudiado la influencia de la linfopenia sobre la precisión de la determinación de anticuerpos anti-VJC

en pacientes tratados con fingolimod. También cabe destacar que un resultado negativo en el análisis de

anticuerpos anti-VJC no excluye la posibilidad de una infección por VJC posterior. Antes de iniciar el

tratamiento con fingolimod, se debe disponer de una RM basal (normalmente de menos de 3 meses)

como referencia. Los hallazgos de una RM pueden ser evidentes antes de que aparezcan los signos o

síntomas clínicos. Durante las RM rutinarias (de conformidad con las recomendaciones nacionales y

locales), los médicos deben prestar atención a las lesiones indicativas de LMP. En los pacientes que se

considera que tienen un riesgo elevado de LMP, la RM se puede considerar como parte de la vigilancia

incrementada. Se han notificado casos de LMP asintomática basados en los resultados de la RM y ADN VJC positivo en el líquido cefalorraquídeo en

pacientes tratados con fingolimod. Si se sospecha la existencia de LMP, se debe realizar una RM

inmediatamente con fines de diagnóstico y se debe interrumpir el tratamiento con fingolimod hasta

que se haya descartado una LMP.

Se ha notificado infección por el virus del papiloma humano (VPH) incluyendo papiloma, displasia,

verrugas y cáncer asociado a VPH durante el tratamiento con fingolimod en la experiencia

poscomercialización. Debido a las propiedades inmunosupresoras de fingolimod se debe considerar la

vacunación contra el VPH antes del inicio del tratamiento con fingolimod teniendo en consideración las

recomendaciones sobre vacunación. Se recomienda realizar pruebas de detección del cáncer incluyendo

la prueba de Papanicolau, de acuerdo con las prácticas habituales.

La eliminación de fingolimod después de la interrupción del tratamiento puede durar hasta 2 meses, y

por consiguiente la vigilancia de las infecciones debe continuar durante este periodo. Los pacientes

deben ser instruidos para la notificación de los síntomas de infección hasta 2 meses después de la

interrupción de fingolimod.

Edema macular

Se ha notificado edema macular con o sin síntomas visuales, predominantemente durante los primeros

3-4 meses de tratamiento, en el 0,5% de los pacientes tratados con fingolimod 0,5 mg (ver sección 4.8). También se recomienda una evaluación oftalmológica 3-4 meses después de iniciar el

tratamiento. Si los pacientes notifican alteraciones visuales en cualquier momento durante el

tratamiento, debe realizarse la evaluación del fondo del ojo, incluyendo la macula.

Los pacientes con antecedentes de uveítis y los pacientes con diabetes mellitus tienen mayor riesgo de

desarrollar edema macular (ver sección 4.8). Fingolimod no se ha estudiado en pacientes de esclerosis

múltiple con diabetes mellitus concomitante. Se recomienda que a los pacientes de esclerosis múltiple y

que también presenten diabetes mellitus o tengan antecedentes de uveítis, se les realice una evaluación

oftalmológica antes del inicio del tratamiento y durante el tratamiento.

No se ha evaluado la continuación del tratamiento con fingolimod en pacientes con edema macular. Si

un paciente desarrolla edema macular se recomienda interrumpir el tratamiento con fingolimod. La

decisión de reiniciar o no el tratamiento con fingolimod después de la resolución del edema macular

debe evaluarse teniendo en cuenta los beneficios y riesgos potenciales para cada paciente en particular.

Función hepática

En pacientes con esclerosis múltiple tratados con fingolimod, se han descrito incrementos de las enzimas

hepáticas, en particular, la alanina aminotransferasa (ALT) pero también la gamma-glutamiltransferasa

(GGT) y la aspartato transaminasa (AST). En los ensayos clínicos, en el 8,0% de los pacientes adultos

tratados con fingolimod 0,5 mg la ALT incrementó 3 o más veces el límite superior normal (LSN)

comparado con el 1,9% de los pacientes del grupo placebo. Incrementos de 5 veces el LSN ocurrieron en

el 1,8% de los pacientes que recibían fingolimod y en el 0,9% de pacientes que recibían placebo.

En los ensayos clínicos el tratamiento con fingolimod se interrumpió si el incremento excedía de más de

5 veces el LSN. En algunos pacientes, con la reexposición se observó la reaparición del incremento de

las transaminasas hepáticas, lo que apoya una relación con fingolimod. En los ensayos clínicos, los

incrementos de transaminasas hepáticas ocurrieron en cualquier momento durante el tratamiento, aunque

mayoritariamente durante los primeros 12 meses. El nivel de transaminasas séricas volvieron a la

normalidad en aproximadamente 2 meses después de la interrupción de fingolimod.

Fingolimod no se ha estudiado en pacientes con daño hepático preexistente grave (Child-Pugh clase C)

y no debe utilizarse en estos pacientes (ver sección 4.3).

En pacientes con hepatitis viral activa el inicio del tratamiento debe ser demorado hasta su resolución,

debido a las propiedades inmunosupresoras de fingolimod.

Los niveles de transaminasas y bilirrubina recientes (p.ej. de los últimos 6 meses) deben estar disponibles

antes de iniciar el tratamiento con fingolimod. En ausencia de síntomas clínicos las transaminasas

hepáticas deben controlarse a los meses 1, 3, 6, 9 y 12 durante el tratamiento y de forma periódica

después de los 6 meses. Si las transaminasas hepáticas aumentan más de 5 veces el LSN, los controles

deberán realizarse de forma más frecuente, incluyendo el control de la bilirrubina sérica y de la fosfatasa

alcalina (ALP). Con la confirmación repetida de las transaminasas hepáticas por encima de

5 veces el LSN, el tratamiento con fingolimod debe interrumpirse y solo debe reiniciarse una vez que

los valores de las transaminasas hepáticas se hayan normalizado.

En pacientes que desarrollan síntomas sugestivos de disfunción hepática, tales como náuseas de origen

desconocido, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia, o ictericia y/o orina oscura, debe realizarse

un control de las enzimas hepáticas y si se confirma daño hepático significativo (por ejemplo nivel de

transaminasas hepáticas mayor de 5 veces el LSN y/o elevaciones de bilirrubina sérica) el tratamiento

con fingolimod debe ser interrumpido. La reanudación del tratamiento dependerá de si se determina o

no otra causa de daño hepático y en los beneficios del paciente con la reanudación del tratamiento

versus el riesgo de recurrencia de la disfunción hepática.

A pesar de que no existen datos para establecer aquellos pacientes con enfermedad hepática preexistente

que tiene mayor riesgo de desarrollar elevaciones en las pruebas de función hepática con el uso de

fingolimod, debe tenerse precaución cuando fingolimod se utilice en pacientes con historia de

enfermedad hepática significativa.

Interferencia con las determinaciones serológicas

Dado que fingolimod reduce el recuento sanguíneo de linfocitos mediante redistribución en órganos

linfoides secundarios, en los pacientes tratados con fingolimod el recuento de linfocitos sanguíneos

periféricos no puede ser utilizado para evaluar el estado de los subgrupos de linfocitos. Las pruebas de

laboratorio que utilizan células mononucleares circulantes requieren un mayor volumen de sangre debido

a la reducción en el número de linfocitos circulantes.

Efectos en la presión arterial

Los pacientes con hipertensión no controlada mediante medicación fueron excluidos para la

participación en los ensayos clínicos previos a la comercialización y debe tenerse precaución si los

pacientes con hipertensión no controlada son tratados con fingolimod.

En ensayos clínicos de esclerosis múltiple, fingolimod 0,5 mg se asoció con un incremento promedio de

aproximadamente 3 mm de Hg de la presión sistólica y de aproximadamente 1 mm de Hg de la presión

diastólica manifestada aproximadamente 1 mes después del inicio del tratamiento, y este incremento

persistía con la continuación del tratamiento. En el ensayo clínico controlado con placebo de dos años

de duración, se notificó hipertensión en el 6,5% de los pacientes que recibían fingolimod

0,5 mg y en el 3,3% de los pacientes que recibían placebo. Por tanto, durante el tratamiento con

fingolimod la presión arterial debe controlarse de forma regular.

Efectos respiratorios

Con el tratamiento con fingolimod, en el mes 1 se observaron leves disminuciones dosis dependientes

en los valores del volumen espiratorio forzado (FEV1) y la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO), que después permanecieron estables. Fingolimod debe utilizarse con precaución en

pacientes con enfermedad respiratoria grave, fibrosis pulmonar y enfermedad pulmonar obstructiva

crónica (ver también sección 4.8).

Síndrome de encefalopatía posterior reversible

Se han descrito casos raros del síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) a la dosis de

0,5 mg tanto en ensayos clínicos como en la experiencia poscomercialización (ver sección 4.8). Los

síntomas notificados incluyen un inicio repentino de dolor de cabeza intenso, náuseas, vómitos, estado

mental alterado, trastornos visuales y convulsiones. Los síntomas del SEPR son normalmente reversibles

pero pueden derivar hacia un infarto isquémico o hemorragia cerebral. El retraso en el diagnóstico y el

tratamiento puede acarrear secuelas neurológicas permanentes. Si se sospecha un SEPR, debe

interrumpirse el tratamiento con fingolimod.

Tratamiento previo con inmunosupresores o terapia inmunomoduladora

No se han llevado a cabo ensayos para evaluar la eficacia y seguridad de fingolimod cuando se cambia a

los pacientes en tratamiento con teriflunomida, dimetilfumarato o alemtuzumab a fingolimod). Cuando

se cambia a los pacientes de otra terapia modificadora de la enfermedad a fingolimod, se debe tener en

cuenta la semi-vida y el mecanismo de acción de la otra terapia para evitar un efecto inmune aditivo y al

mismo tiempo minimizar el riesgo de reactivación de la enfermedad. Se recomienda disponer de un CSC

antes de iniciar fingolimod para comprobar que se han resuelto los efectos inmunes de la terapia anterior

(p. ej: citopenia).

En general, se puede iniciar fingolimod inmediatamente después de la interrupción de interferón o

acetato de glatiramero.

El periodo de aclaramiento (lavado) de dimetilfumarato debe ser suficiente para la recuperación del

CSC antes de iniciar el tratamiento con fingolimod.

Debido a la larga semivida de natalizumab, la eliminación normalmente es de hasta 2-3 meses después de

la interrupción . Teriflunomida en plasma también se elimina lentamente. Sin un procedimiento de

eliminación acelerado, el aclaramiento de teriflunomida del plasma puede llevar desde varios meses hasta

2 años. Se recomienda un procedimiento de aclaramiento (lavado) acelerado tal y como se define en la

ficha técnica de teriflunomida o un perido de aclaramiento (lavado) alternativo de duración mínima de

3,5 meses. Se debe prestar especial precaución a los potenciales efectos inmunes concomitantes cuando

se cambia a los pacientes de natalizumab o teriflunomida a fingolimod.

Alemtuzumab tiene efectos inmunosupresores más pronunciados y prolongados. Dado que la duración de

estos efectos se desconoce, no se recomienda iniciar el tratamiento con fingolimod tras alemtuzumab a

menos que los beneficios de dicho tratamiento claramente sobrepasen los riesgos para el paciente.

La decisión de utilizar corticosteroides de forma concomitante y prolongada se debe tener en cuenta

tras una cuidadosa consideración.

Tratamiento concomitante con inductores potentes de CYP450

Se debe usar con precaución la combinación de fingolimod con inductores potentes de CYP450. No se

recomienda la administración concomitante con hierba de San Juan (ver sección 4.5).

Procesos cancerígenos

Procesos cancerígenos cutáneos

Se han notificado casos de carcinoma de células basales y otros neoplasmas cutáneos, incluyendo

melanoma maligno, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi y carcinoma de células de

Merkel, en pacientes que estaban recibiendo fingolimod (ver sección 4.8). Se requiere un seguimiento

de las lesiones de la piel y se recomienda una evaluación médica de la piel al inicio del tratamiento y

posteriormente cada 6 a 12 meses, según criterio clínico. En el caso que se detecten lesiones dudosas, se debe derivar al paciente a un dermatólogo.

Debido al riesgo potencial de neoplasias cutáneas, se debe advertir a los pacientes tratados con

fingolimod que no se expongan a la luz solar sin protección. Estos pacientes no deben recibir

fototerapia concomitante con radiación UVB ni fotoquimioterapia PUVA.

Linfomas

En los ensayos clínicos y en la experiencia poscomercialización ha habido casos de linfoma (ver

sección 4.8). Los casos notificados fueron de naturaleza heterogénea, principalmente linfoma no

Hodgkin, incluyendo linfomas de células B y células T. Se han observado casos de linfoma de células

T cutáneo (micosis fungoide). También se ha observado un caso mortal de linfoma de células B

positivo a virus Epstein-Barr (EBV). Ante la sospecha de un linfoma, se debe interrumpir el

tratamiento con fingolimod.

Mujeres en edad fértil

Debido al riesgo para el feto, fingolimod está contraindicado durante el embarazo y en mujeres en edad

fértil que no utilicen un método anticonceptivo efectivo. Antes de iniciar el tratamiento las mujeres en

edad fértil deben ser informadas de este riesgo para el feto, deben disponer de un test de embarazo con

resultado negativo y deben utilizar un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento y durante

los 2 meses posteriores a la interrupción del tratamiento (ver secciones 4.3, 4.6 y la información incluida

en el material educacional).

Lesiones tumefactas

En la experiencia poscomercialización se notificaron casos raros de lesiones tumefactas asociadas a

brotes de la EM. En el caso de brotes graves, se debe realizar una RM con el fin de descartar lesiones

tumefactas. Teniendo en consideración los beneficios y riesgos individuales, el médico debe considerar la interrupción del tratamiento con fingolimod caso por caso.

Reactivación de la enfermedad (efecto rebote) tras la interrupción del tratamiento con fingolimod

Durante la experiencia poscomercialización, se ha observado raramente exacerbación grave de la

enfermedad en algunos pacientes tras la interrupción del tratamiento con fingolimod., esto se ha

observado generalmente en periodos de 12 semanas tras suspender el tratamiento con fingolimod, pero

también se ha notificado en periodos de hasta 24 semanas tras la interrupción del tratamiento. Por ello se

debe tener precaución cuando se interrumpe el tratamiento con fingolimod. En el caso que se considere

necesario interrumpir el tratamiento con fingolimod, se debe considerar la posibilidad de recurrencia de

la actividad de la enfermedad excepcionalmente elevada y se debe hacer un

seguimiento de signos y síntomas relevantes de los pacientes, y en caso necesario iniciar el tratamiento

adecuado (ver el siguiente apartado “Interrupción del tratamiento”).

Interrupción del tratamiento

Si se decide interrumpir el tratamiento con fingolimod es necesario un intervalo de 6 semanas sin recibir

ningún tratamiento, en base a la semivida, para el aclaramiento de fingolimod de la circulación (ver

sección 5.2). En la mayoría de pacientes, el recuento de linfocitos vuelve progresivamente a los valores

normales en aproximadamente 1-2 meses después de la interrupción del tratamiento (ver sección 5.1),

aunque en algunos pacientes puede ser necesario un periodo de tiempo significativamente superior para

la recuperación completa. El inicio de otros tratamientos durante este intervalo de tiempo supondría la

exposición concomitante con fingolimod. El uso de inmunodepresores poco tiempo después de la

interrupción del tratamiento con fingolimod puede llevar a un efecto añadido en el sistema inmune, y

por ello se debe tener precaución.

Debido al riesgo de un efecto rebote, se requiere precaución cuando se interrumpe el tratamiento con

fingolimod (ver apartado anterior “Reactivación de la enfermedad (efecto rebote) tras la interrupción del

tratamiento con fingolimod”). Si se considera necesario interrumpir el tratamiento con fingolimod, se

debe hacer un seguimiento de los pacientes durante este periodo para detectar signos indicativos de un

posible efecto rebote.


El perfil de seguridad en la población pediátrica es similar al de los adultos y por tanto las advertencias y

precauciones para los adultos también aplican a los pacientes pediátricos.

En particular, cuando se recete fingolimod a pacientes pediátricos, se debe tener en cuenta lo siguiente:

- En el momento de la primera dosis se deben seguir una serie de precauciones (ver el apartado

anterior “Bradiarritmia”). Cuando a los pacientes se les cambie de una dosis diaria de 0,25 mg a

una dosis diaria de 0,5 mg, se recomienda tener las mismas precauciones que con la primera dosis.

- En el ensayo pediátrico controlado D2311, se han notificado casos de convulsiones, ansiedad,

ánimo depresivo y depresión, con una mayor incidencia en pacientes tratados con fingolimod

comparado con los pacientes tratados con interferón beta-1a. En este subgrupo de población se

requiere precaución (ver sección 4.8 “Población pediátrica”).

- Se han descrito incrementos de bilirrubina aislados leves en pacientes pediátricos en tratamiento

con fingolimod.

- Antes de iniciar el tratamiento con fingolimod, se recomienda que los pacientes pediátricos

completen todas las inmunizaciones de conformidad con las guías de inmunización vigentes

(ver apartado anterior “Infecciones”).

- Se dispone de datos muy limitados en niños con edades comprendidas entre 10 y 12 años, con

un peso inferior a 40 kg o con una escala de Tanner <2 (ver secciones 4.8 y 5.1). En estos

subgrupos se requiere precaución dado que se dispone de un conocimiento muy limitado

procedente del ensayo clínico.

- No se dispone de datos de seguridad a largo plazo en la población pediátrica.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Tratamientos antineoplásicos, inmunomoduladores o inmunosupresores

Los tratamientos antineoplásicos, inmunomoduladores o inmunosupresores no deben coadministrarse

debido al riesgo de efectos añadidos sobre el sistema inmune (ver secciones 4.3 y 4.4).

También se debe tener precaución cuando se cambia a los pacientes de un tratamiento de larga

duración con efectos inmunes, tales como natalizumab, teriflunomida o mitoxantrona (ver

sección 4.4). En ensayos clínicos de esclerosis múltiple, el tratamiento concomitante de los brotes con

un ciclo corto de corticosteroides no se asoció a un aumento de la tasa de infecciones.

Vacunación

Durante y hasta los dos meses después del tratamiento con fingolimod la vacunación puede ser

menos efectiva. El uso de vacunas de microorganismos vivos atenuados puede conllevar un riesgo de

infecciones, y por ello debe evitarse su uso (ver secciones 4.4 y 4.8).

Sustancias inductoras de bradicardia

Se ha estudiado fingolimod en combinación con atenolol y diltiazem. Cuando fingolimod se utilizó con

atenolol, en un ensayo de interacción con voluntarios sanos, al iniciar el tratamiento con fingolimod

hubo una reducción adicional del 15% del ritmo cardiaco, un efecto no observado con diltiazem. El

tratamiento con fingolimod no se debe iniciar en pacientes que reciben beta-bloqueantes, u otras

sustancias que pueden reducir el ritmo cardiaco, tales como antiarrítmicos de clase Ia y III, bloqueadores

de los canales de calcio (tales como verapamilo o diltiazem), ivabradina, digoxina, agentes

anticolinesterásicos o pilocarpina debido a los potenciales efectos añadidos sobre el ritmo cardiaco (ver

secciones 4.4 y 4.8). Si se considera el tratamiento con fingolimod en estos pacientes, se debe pedir

consejo a un cardiólogo en relación al cambio a medicamentos que no disminuyan el ritmo cardiaco o la

monitorización adecuada para el inicio del tratamiento. Se recomienda prolongar la monitorización al

menos durante toda la noche, si no se puede interrumpir el tratamiento con los medicamentos que

disminuyen el ritmo cardiaco.

Interacciones farmacocinéticas de otras sustancias con fingolimod

Fingolimod se metaboliza predominantemente por la CYP4F2. Otras enzimas como la CYP3A4 también

podrían contribuir a su metabolismo, especialmente en el caso de inducción potente de CYP3A4. No se

espera que los inhibidores potentes de las proteínas transportadoras tengan influencia sobre la

disposición de fingolimod. La administración concomitante de fingolimod con ketoconazol causó un

incremento de 1,7 veces de la exposición de fingolimod y fingolimod fosfato (AUC) por inhibición de

CYP4F2. Debe tenerse precaución con sustancias que pueden inhibir la CYP3A4 (inhibidores de

proteasa, antifúngicos azoles, algunos macrólidos tales como claritromicina o telitromicina).

La administración concomitante de carbamazepina 600 mg dos veces al día en el estado estacionario y

una dosis única de fingolimod 2 mg redujo el AUC de fingolimod y sus metabolitos en aproximadamente

un 40%. Otros inductores potentes de la enzima CYP3A4, por ejemplo rifampicina, fenobarbital,

efavirenz y hierba de San Juan, pueden reducir el AUC de fingolimod y de sus metabolitos al menos

hasta este alcance. Dado que esto potencialmente podría afectar a la eficacia, la administración

concomitante se debe hacer con precaución. Sin embargo, no se recomienda la administración

concomitante de hierba de San Juan (ver sección 4.4)

Interacciones farmacocinéticas de fingolimod sobre otras sustancias

Fingolimod es improbable que interaccione con sustancias que predominantemente se aclaran

mediante las enzimas CYP450 o mediante sustratos de las principales proteínas transportadoras.

La administración concomitante de fingolimod con ciclosporina no produce ningún cambio en la

exposición de ciclosporina o de fingolimod. Por ello, no se espera que fingolimod altere la

farmacocinética de medicamentos que son sustratos de CYP3A4.

La administración concomitante de fingolimod con anticonceptivos orales (etinilestradiol y

levonorgestrel) no causó ningún cambio en la exposición del anticonceptivo oral. No se han realizado

estudios de interacción con anticonceptivos orales conteniendo otros progestágenos, sin embargo no se

espera que fingolimod tenga un efecto sobre su exposición.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil/ Anticoncepción en mujeres

Fingolimod está contraindicado en mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo

efectivo (ver sección 4.3). Por ello, antes de iniciar el tratamiento en mujeres en edad fértil, es necesario

disponer del resultado negativo de un test de embarazo y se les debe advertir del potencial riesgo grave

para el feto. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el

tratamiento y durante los 2 meses posteriores a la interrupción del tratamiento con fingolimod, ya que la

eliminación de fingolimod del organismo dura aproximadamente 2 meses después de la interrupción del

tratamiento (ver sección 4.4).

El material educacional también incluye medidas específicas. Estas medidas se deben implementar antes

de recetar fingolimod a pacientes de sexo femenino y durante el tratamiento.

En el caso que se interrumpa el tratamiento con fingolimod debido a la planificación de un embarazo, se

debe considerar la posibilidad de reactivación de la enfermedad (ver sección 4.4).

Embarazo

En base a la experiencia en humanos, los datos poscomercialización sugieren que el uso de fingolimod

está asociado con un incremento del doble en el riesgo de malformaciones congénitas mayores cuando se

administra durante el embarazo, comparado con la tasa observada en la población general (2-3%;

EUROCAT).

Las malformaciones mayores notificadas más frecuentemente fueron las siguientes:

- Afección cardiaca congénita, como el defecto del septal auricular y ventricular, tetralogía de Fallot

- Anomalías renales

- Anomalías musculoesqueléticas

No hay datos de los efectos de fingolimod sobre el parto y el alumbramiento.

Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción, incluyendo pérdida fetal y

defecto en los órganos (ver sección 5.3). Además, el receptor sobre el que actúa fingolimod (receptor

esfingosina 1-fosfato) se sabe que interviene en la formación vascular que tiene lugar durante la

embriogénesis.

Por consiguiente, fingolimod está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3). El tratamiento

con fingolimod se debe interrumpir 2 meses antes de planificar un embarazo (ver sección 4.4). Si una

mujer se queda embarazada durante el tratamiento con fingolimod, se debe discontinuar el tratamiento. El

médico debe advertir del riesgo de efectos perjudiciales para el feto asociados con el tratamiento y se

deben realizar ecografías.

Lactancia

Durante la lactancia fingolimod se excreta en la leche de los animales tratados (ver sección 5.3).

Debido a la posibilidad de que fingolimod pueda causar reacciones adversas graves en los lactantes,

las mujeres que reciben Fingolimod deben interrumpir la lactancia.

Fertilidad

Los datos de los estudios preclínicos no sugieren que fingolimod pueda estar asociado con un riesgo

incrementado de reducción de la fertilidad (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de fingolimod sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Sin embargo, al iniciar el tratamiento con fingolimod ocasionalmente puede aparecer mareo o somnolencia.

Al inicio del tratamiento con fingolimod, se recomienda observar a los pacientes durante un periodo de 6

horas (ver sección 4.4, Bradiarritmia).

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

A continuación se muestran las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos D2301

(FREEDOMS) y D2309 (FREEDOMS II) con fingolimod 0,5 mg. También se notifican las reacciones

adversas procedentes de la experiencia poscomercialización con fingolimod mediante informes de

casos espontáneos o casos de la bibliografía. Las frecuencias se definen utilizando la siguiente

convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100);

raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a

partir de los datos disponibles).

Tabla de reacciones adversas

Infecciones e infestaciones

Muy frecuentes: Gripe

Sinusitis

Frecuentes: Infecciones por virus herpes

Bronquitis

Tiña versicolor

Poco frecuentes: Neumonía

Frecuencia no conocida: Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)**

Infecciones criptocócicas**

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)

Frecuentes: Carcinoma de células basales

Poco frecuentes: Melanoma maligno****

Raras: Linfoma***

Carcinoma de células escamosas****

Muy raras: Sarcoma de Kaposi****

Frecuencia no conocida: Carcinoma de células de Merkel***

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuentes: Linfopenia

Leucopenia

Poco frecuentes: Trombocitopenia

Frecuencia no conocida: Anemia hemolítica autoinmune***

Edema periférico***

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuencia no conocida: Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupción, urticaria y

angioedema al inicio del tratamiento***

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes: Depresión

Poco frecuentes: Ánimo depresivo

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes: Dolor de cabeza

Frecuentes: Mareo

Migraña

Poco frecuentes: Convulsión

Raros: Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)*

Frecuencia no conocida: Exacerbación grave de la enfermedad tras la interrupción del

tratamiento con fingolimod***

Trastornos oculares

Frecuentes: Visión borrosa

Poco frecuentes: Edema macular

Trastornos cardiacos

Frecuentes: Bradicardia

Bloqueo auriculoventricular

Muy raras: Inversión de la onda T***

Trastornos vasculares

Frecuentes: Hipertensión

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Muy frecuentes: Tos

Frecuentes: Disnea

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes: Diarrea

Poco frecuentes: Náuseas***

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes: Eczema Alopecia

Prurito

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Muy frecuentes: Dolor de espalda

Frecuentes: Mialgia

Artralgia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes: Astenia

Exploraciones complementarias

Muy frecuentes: Aumento de enzimas hepáticas (incrementos de ALT, gamma

glutamiltransferasa, aspartato transaminasa)

Frecuentes: Pérdida de peso***

Incremento de triglicéridos sanguíneos

Poco frecuentes: Disminución del recuento de neutrófilos

* No notificado en los ensayos FREEDOMS, FREEDOMS II y TRANSFORMS. La frecuencia

se basa en una exposición estimada a fingolimod de 10.000 pacientes en el total de ensayos.

** En la experiencia poscomercialización se han notificado LMP e infecciones criptocócicas (incluyendo casos de meningitis criptocócica) (ver sección 4.4).

*** Reacciones adversas procedentes de notificaciones espontáneas y bibliografía

**** La categoría de frecuencia y la evaluación del riesgo se basaron en una exposición estimada a

fingolimod 0,5 mg de más de 24.000 pacientes en todos los ensayos clínicos.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Infecciones

En los ensayos clínicos de esclerosis múltiple la incidencia global de infecciones (65,1%) a la dosis de

0,5 mg fue similar a placebo. Sin embargo, en los pacientes tratados con fingolimod fueron más

frecuentes las infecciones del tracto respiratorio inferior, principalmente bronquitis y, en menor grado,

infección por herpes y neumonía, comparado con placebo.

Se han notificado algunos casos de infección por herpes diseminada, incluyendo casos mortales,

incluso a dosis de 0,5 mg.

En la experiencia poscomercialización, se han notificado casos de infecciones con patógenos

oportunistas, como los virales (p. ej. virus varicela zóster [VVZ], virus John Cunningham [VJC] que

causa la Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva, virus hérpes simplex [VHS]), fúngicos (p. ej.

criptococos incluyendo meningitis criptocócica) o bacterianos (p. ej. micobacteria atípica), algunos de

los cuales han sido mortales (ver sección 4.4).

Se ha notificado infección por el virus del papiloma humano (VPH) incluyendo papiloma, displasia,

verrugas y cáncer asociado a VPH durante el tratamiento con fingolimod en la experiencia

poscomercialización. Debido a las propiedades inmunosupresoras de fingolimod se debe considerar la

vacunación contra el VPH antes del inicio del tratamiento con fingolimod teniendo en consideración

las recomendaciones sobre vacunación. Se recomienda realizar pruebas de detección del cáncer

incluyendo la prueba de Papanicolau, de acuerdo con las prácticas habituales.

Edema macular

En ensayos clínicos de esclerosis múltiple el 0,5% de los pacientes tratados con la dosis recomendada

de 0,5 mg y el 1,1% de los pacientes tratados con la dosis alta de 1,25 mg presentaron edema macular.

La mayoría de los casos aparecieron dentro de los primeros 3-4 meses de tratamiento. A algunos

pacientes se les manifestó con visión borrosa o disminución de la agudeza visual, pero en otros fue asintomática y se les diagnosticó en un control oftalmológico de rutina. Generalmente el edema macular se mejoró o resolvió espontáneamente después de la interrupción del tratamiento con

fingolimod. El riesgo de recurrencia después de la reexposición no ha sido evaluado.

La incidencia de edema macular es superior en pacientes con historia de uveítis (17% con historia de

uveítis vs. 0,6% sin historia de uveítis). Fingolimod no ha sido estudiado en pacientes de esclerosis

múltiple con diabetes mellitus, una enfermedad que está asociada a un riesgo incrementado de edema

macular (ver sección 4.4). En estudios clínicos de trasplante renal donde se incluyeron pacientes con

diabetes mellitus, el tratamiento con fingolimod 2,5 mg y 5 mg incrementó 2 veces la incidencia de

edema macular.

Bradiarritmia

El inicio del tratamiento con Fingolimod produce una disminución transitoria del ritmo cardiaco y

también puede estar asociado con retraso de la conducción auriculoventricular. En ensayos clínicos de

esclerosis múltiple la disminución máxima en el ritmo cardiaco apareció durante las 6 primeras horas

del inicio del tratamiento, con una disminución media del ritmo cardiaco de 12-13 latidos por minuto en

fingolimod 0,5 mg. En los pacientes que recibieron tratamiento con fingolimod 0,5 mg raramente se

observó una frecuencia cardiaca por debajo de 40 latidos por minuto en adultos y por debajo de

50 latidos por minuto en pacientes pediátricos. De media el ritmo cardiaco volvió hacia los valores

basales en aproximadamente 1 mes de tratamiento crónico. La bradicardia fue generalmente

asintomática pero algunos pacientes experimentaron síntomas leves a moderados, incluyendo

hipotensión, mareo, fatiga y/o palpitaciones, que se resolvieron durante las primeras 24 horas del

inicio del tratamiento (ver también secciones 4.4 y 5.1).

En ensayos clínicos de esclerosis múltiple se detectó bloqueo auriculoventricular de primer grado

(prolongación del intervalo PR en el ECG) tras el inicio del tratamiento en pacientes adultos y en

pacientes pediátricos. En los ensayos clínicos en adultos, ésto ocurrió en el 4,7% de los pacientes que

recibían tratamiento con fingolimod 0,5 mg, en el 2,8% de los pacientes que recibían interferón beta-1a intramuscular, y en el 1,6% de los pacientes que recibieron placebo. En menos del 0,2% de los

pacientes adultos con tratamiento con fingolimod 0,5 mg se detectó bloqueo auriculoventricular de

segundo grado. En la experiencia poscomercialización, durante el periodo de monitorización de 6

horas después de la primera dosis con fingolimod se han observado casos aislados de bloqueo AV

total y transitorio y que se resolvieron espontáneamente. Los pacientes se recuperaron

espontáneamente. Las anormalidades en la conducción observadas tanto en los ensayos clínicos como

durante la post- comercialización fueron típicamente transitorias, asintomáticas y se resolvieron

durante las primeras 24 horas después del inicio del tratamiento. Aunque la mayoría de pacientes no

requirieron intervención médica, a un paciente que recibía tratamiento con fingolimod 0,5 mg se le

administró isoprenalina por un bloqueo auriculoventricular de segundo grado tipo Mobitz I

asintomático.

Durante la experiencia poscomercialización, han habido casos aislados de aparición tardía dentro de las

24 horas de la primera dosis, incluyendo asístole transitoria y muerte por causa desconocida. Estos casos

han sido confundidos por medicamentos concomitantes y/o enfermedad preexistente. La relación de

estos casos con fingolimod es incierta.

Presión arterial

En ensayos clínicos de esclerosis múltiple, fingolimod 0,5 mg se asoció con un incremento promedio de

aproximadamente 3 mm de Hg de la presión sistólica y de aproximadamente 1 mm de Hg de la presión

diastólica manifestada aproximadamente 1 mes después del inicio del tratamiento. Este incremento

persistía con la continuación del tratamiento. En el 6,5% de los pacientes que recibían fingolimod 0,5

mg y en el 3,3% de los pacientes que recibían placebo se notificó hipertensión. En la experiencia

poscomercialización, se han notificado casos de hipertensión durante el primer mes del inicio del

tratamiento y en el primer día de tratamiento, que pueden requerir tratamiento con agentes

antihipertensivos o la interrupción de fingolimod (ver también sección 4.4, Efectos en la presión

arterial).

Función hepática

En pacientes adultos y pediátricos con esclerosis múltiple tratados con fingolimod, se ha descrito

incremento de las enzimas hepáticas. En ensayos clínicos el 8,0% y 1,8% de los pacientes adultos

tratados con fingolimod 0,5 mg presentaron una elevación asintomática en los niveles séricos de ALT

de ≥3x ULN (límite superior de la normalidad) y de ≥5x ULN, respectivamente. Después de la

reexposición, algunos pacientes experimentaron recurrencia en la elevación de las transaminasas

hepáticas, que podría estar relacionada con el medicamento. En los ensayos clínicos las elevaciones de

transaminasas ocurrieron en cualquier momento durante el tratamiento, aunque mayoritariamente

durante los primeros 12 meses. El nivel de ALT volvieron a los valores normales aproximadamente 2

meses después de la interrupción del tratamiento con fingolimod. En un pequeño número de pacientes

(N=10 en 1,25 mg, N=2 en 0,5 mg) que experimentaron elevaciones de ALT de ≥5x ULN y que

continuaron el tratamiento con fingolimod, los niveles de ALT volvieron a los valores normales en

aproximadamente 5 meses (ver también sección 4.4, Función hepática).

Trastornos del sistema nervioso

En los estudios clínicos, raramente se notificaron acontecimientos relacionados con el sistema

nervioso, en pacientes tratados con las dosis más altas de fingolimod (1,25 ó 5,0 mg) incluyendo

accidentes cerebrovasculares isquémicosy trastornos neurológicos atípicos, tales como casos parecidos

a encefalomielitis aguda diseminada (EMAD).

Se han notificado casos de convulsiones, incluyendo estatus epiléptico, con el uso de fingolimod en

los ensayos clínicos y en la experiencia poscomercialización.

Eventos vasculares

Raramente se han notificado casos de enfermedad oclusiva arterial que ocurrieron en pacientes

tratados con las dosis más altas de fingolimod (1,25 mg).

Sistema respiratorio Con el tratamiento con fingolimod, en el mes 1 se observaron disminuciones dosis dependiente leves

en los valores del volumen espiratorio forzado (FEV1) y la capacidad de difusión de monóxido de

carbono (DLCO), que después permanecieron estables. En el mes 24, la disminución de los valores

basales en porcentaje del valor de referencia previsto de FEV1 fue de 2,7% para fingolimod 0,5 mg, y

1,2% para placebo, una diferencia que se resolvió después de la interrupción del tratamiento. Para la DLCO las disminuciones en el mes 24 fueron de 3,3% para fingolimod 0,5 mg y 2,7% para placebo.

Linfomas

Ha habido casos de linfoma de tipos heterogéneos, tanto en estudios clínicos como durante la

experiencia post-comercialización, incluyendo un caso mortal de linfoma de células B positivo a virus

Epstein-Barr (EBV). La incidencia de casos de linfoma no Hodgkin (por células B y células T) fue

mayor en los ensayos clínicos que lo esperado en la población general. También se notificaron algunos

casos de linfoma de células T en la experiencia poscomercialización, incluyendo casos de linfomas de

células T cutáneos (micosis fungoide).

Síndrome hemofagocítico

Se han notificado casos muy raros de síndrome hemofagocítico (SHF) con desenlace mortal asociado a

pacientes tratados con fingolimod en el curso de una infección. El SHF es una enfermedad rara que se

ha descrito asociada a infecciones, inmunosupresión y a diferentes enfermedades autoinmunes.


En el ensayo pediátrico controlado D2311 (ver sección 5.1), el perfil de seguridad en los pacientes

pediátricos (de 10 años a menores de 18 años) que recibieron fingolimod 0,25 mg o 0,5 mg una vez al

día fue en general, similar al observado en pacientes adultos. Sin embargo, en el ensayo se observaron

más trastornos psiquiátricos y neurológicos. En este subgrupo se requiere precaución dado que se

dispone de un conocimiento muy limitado procedente del ensayo clínico.

En el ensayo pediátrico, los casos de convulsiones se notificaron en un 5,6% de los pacientes tratados

con fingolimod y en un 0,9% de los pacientes tratados con interferón beta-1a.

Se sabe que la población con esclerosis múltiple tiene depresión y ansiedad con mayor frecuencia.

También se ha notificado depresión y ansiedad en los pacientes pediátricos tratados con fingolimod.

Se han descrito incrementos de bilirrubina aislados leves en pacientes pediátricos en tratamiento con

fingolimod.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello

permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los

profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español

de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

http://www.notificaram.es/

4.9 Sobredosis

En voluntarios adultos sanos, dosis únicas de hasta 80 veces la dosis recomendada (0,5 mg) fueron

bien toleradas. A la dosis de 40 mg, 5 ó 6 sujetos experimentaron una ligera opresión en el pecho o

molestia, que fue clínicamente compatible con una pequeña reactividad de la vía respiratoria.

Fingolimod puede inducir bradicardia al inicio del tratamiento. La disminución del ritmo cardiaco

generalmente empieza en la primera hora tras la administración de la primera dosis, y alcanza el valor

mínimo durante las primeras de 6 horas. El efecto cronotrópico negativo de fingolimod persiste más allá

de las 6 horas y se atenúa progresivamente en los días posteriores del tratamiento (ver sección 4.4 para

detalles). Ha habido notificaciones de conducción auriculoventricular lenta, con notificaciones aisladas

de bloqueo AV total y transitorio, que se resolvieron espontáneamente (ver secciones 4.4 y 4.8).

Si la sobredosis constituye la primera exposición a fingolimod, es importante monitorizar a los pacientes con un ECG continuo (a tiempo real) y controlar la frecuencia cardiaca y la presión arterial cada hora, al

menos durante las primeras 6 horas (ver sección 4.4).

Adicionalmente, si después de las 6 horas el ritmo cardiaco es <45 lpm en adultos, <55 lpm en

pacientes pediátricos de 12 años y en adelante, o <60 lpm en pacientes pediátricos de 10 años y hasta

menores de 12 años o si el ECG a las 6 horas después de la primera dosis muestra un bloqueo AV de

segundo grado o superior, o si muestra un intervalo QTc ≥500 mseg, la monitorización se debe

prolongar al menos durante toda la noche y hasta la resolución de estas condiciones clínicas. La

aparición en cualquier momento de un bloqueo AV de tercer grado también conlleva tener que

prolongar la monitorización incluyendo la monitorización durante toda la noche.

Fingolimod no puede eliminarse del organismo ni con diálisis ni con intercambio de plasma.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, agentes inmunosupresores selectivos, código ATC:

L04AA27

Mecanismo de acción

Fingolimod es un modulador del receptor de la esfingosina 1-fosfato. Es metabolizado por la enzima

esfingosina quinasa dando lugar al metabolito activo fingolimod fosfato. A concentraciones

nanomolares ínfimas fingolimod fosfato se une al receptor 1 de la esfingosina 1-fosfato (S1P)

localizado en los linfocitos, y fácilmente atraviesa la barrera hemotoencefálica para unirse al receptor

S1P1 localizado en las células neurales del sistema nervioso central (SNC). Al actuar como un

antagonista funcional del receptor S1P en los linfocitos, fingolimod fosfato bloquea la capacidad de los

linfocitos de salir de los ganglios linfáticos, causando una redistribución y no una disminución de los

linfocitos. Los estudios en animales mostraron que dicha redistribución reduce la infiltración de células

linfocíticas patógenas, incluyendo células proinflamatorias Th17, al SNC, donde de otro modo

causarían inflamación y lesión del tejido nervioso. Estudios en animales y experimentos in vitro

indican que fingolimod también podría tener efecto gracias a su interacción con los receptores de la

S1P de las células neurales.

Efectos farmacodinámicos

En aproximadamente 4-6 horas después de la primara dosis de fingolimod 0,5 mg, el recuento de

linfocitos en la sangre periférica disminuye aproximadamente al 75% de los valores basales. Con la

continuación de la dosis diaria, el recuento de linfocitos sigue disminuyendo durante un periodo de dos

semanas, llegando a un recuento mínimo de aproximadamente 500 células/microlito o aproximadamente

al 30% de los valores basales. El 18% de los pacientes llegaron a un recuento mínimo por debajo 200

células/microlito al menos durante una ocasión. Con el tratamiento crónico de una dosis diaria se

mantiene el bajo recuento de linfocitos. La mayoría de los linfocitos T y B circulan frecuentemente a

través de los órganos linfoides y son las células más afectadas por fingolimod. Aproximadamente el 15-

20% de los linfocitos T tiene un fenotipo de memoria efectora, y son células que son importantes para la

vigilancia inmunológica periférica. Como esta subpoblación de linfocitos habitualmente no circula a los

órganos linfoides no resulta afectada por fingolimod. El incremento en

el recuento de linfocitos periféricos es evidente unos días después de interrumpir el tratamiento con

fingolimod y la cifra se normaliza generalmente en uno o dos meses. La administración crónica de

fingolimod produce una leve disminución del recuento de neutrófilos a aproximadamente el 80% del

valor inicial. Los monocitos no resultan afectados por fingolimod.

Al inicio del tratamiento fingolimod produce una reducción transitoria del ritmo cardiaco y una

disminución de la conducción auriculoventricular (ver secciones 4.4 y 4.8). La disminución del ritmo

cardiaco es máxima durante las 6 horas después de la primera dosis, y durante el primer día se alcanza

el 70% del efecto cronotrópico negativo. Con la administración continuada, el ritmo cardiaco vuelve a

valores basales en aproximadamente un mes. Dosis parenterales de atropina o isoprenalina pueden

revertir la disminución del ritmo cardiaco inducida por fingolimod. El salmeterol inhalado también ha

mostrado tener un efecto cronotrópico positivo modesto. Al inicio del tratamiento con fingolimod hay

un aumento de las contracciones auriculares prematuras, pero no se incrementa el ritmo de la

fibrilación/aleteo auricular o las arrítmias ventriculares o la ectopia. El tratamiento con fingolimod no

está asociado con la disminución del rendimiento cardiaco. Las respuestas autonómicas cardiacas,

incluyendo la variación diurna del ritmo cardiaco y la respuesta al ejercicio, no se ven afectadas por el

tratamiento con fingolimod.

El receptor S1P4 pudo contribuir parcialmente al efecto, pero no fue el receptor principal responsable

de la reducción linfoide. Los mecanismos de acción de la bradicardia y la vasoconstricción también se estudiaron in vitro en cobayas y se aislaron en la arteria coronaria y aorta del conejo. Se concluyó que la bradicardia podría estar mediada principalmente por la activación del canal de potasio de

rectificación interna o por el canal de K+ de rectificación interna activado por la proteina G (IKACh/GIRK) y que la vasoconstricción parece estar mediada por una Rho quinasa y un mecanismo dependiente del calcio.

El tratamiento con una dosis única o múltiples dosis de 0,5 y 1,25 mg de fingolimod durante dos

semanas, no se asocia con un incremento detectable de la resistencia de las vías aéreas medida por

FEV1 y el ritmo del flujo espiratorio forzado (FEF) de 25-75. Sin embargo, dosis únicas de fingolimod de ≥5 mg (10 veces la dosis recomendada) se asocian a un incremento dosis-dependiente de la

resistencia de las vías aéreas. El tratamiento con múltiples dosis de 0,5, 1,25, ó 5 mg de fingolimod no

se asocia con el deterioro de la oxigenación o con la desaturación de oxígeno con el ejercicio o el

incremento de la respuesta de las vía aéreas a metacolina. Los sujetos que reciben tratamiento con

fingolimod tienen una respuesta broncodilatadora normal a los beta-agonistas inhalados.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia de fingolimod ha sido demostrada en dos ensayos donde se evaluaron dosis diarias de

fingolimod 0,5 mg y 1,25 mg en pacientes adultos con esclerosis múltiple recurrente-recidivante

(EMRR). Ambos ensayos incluyeron pacientes adultos que habían experimentado ≥2 brotes durante

los 2 años anteriores o al menos ≥1 brote durante el año anterior. La Escala Expandida del Estado de

Capacidad (EDSS) estaba entre 0 y 5,5. Después de la autorización de fingolimod, se completó un

tercer ensayo con la misma población de pacientes adultos.

El ensayo D2301 (FREEDOMS) fue un ensayo de Fase III de 2 años de duración, aleatorizado, doble

ciego, controlado con placebo de 1.272 pacientes (n=425 en 0,5 mg, 429 en 1,25 mg, 418 en

placebo).Los valores medios (medianas) para los valores basales fueron: edad 37 años, duración de la

enfermedad 6,7 años, y puntuación de EDSS al inicio del estudio 2,0. Los resultados obtenidos se

muestran en la Tabla 1. Ningún criterio de evaluación reveló diferencias significativas entre las dosis

de 0,5 mg y 1,25 mg.

Tabla 1 Ensayo D2301 (FREEDOMS): resultados principales

Fingolimod

0,5 mg

Placebo

Variables clínicas

Tasa anualizada de brotes (objetivo principal) 0,18** 0,40

Porcentaje de pacientes sin brotes a los 24 meses 70%** 46%

Proporción de la progresión de la discapacidad

confirmada a los 3 meses†

Cociente de riesgos instantáneos (IC 95%)

17%

0,70 (0,52, 0,96)*

24%

Criterios basados en la MRI

Valor medio (mediana) del número de lesiones

T2 nuevas o preexistentes aumentadas

transcurridos 24 meses

0,0 (2,5)** 5,0 (9,8)


realzadas con Gd a los 24 meses

0,0 (0,2)** 0,0 (1,1)

Valor medio (mediana) del porcentaje (%) del

cambio en el volumen cerebral transcurridos

24 meses

-0,7 (-0,8)** -1,0 (-1,3)

† Progresión de la discapacidad definida como el incremento de 1 punto en la EDSS

confirmado transcurridos 3 meses

** p<0,001, *p<0,05 comparado con placebo

Todos los análisis de los criterios clínicos fueron análisis por intención de tratar. En los

análisis de los criterios basados en la MRI se usó un archivo de datos evaluable.

Los pacientes que completaron el ensayo FREEDOMS principal de 24 meses de duración pudieron

entrar en el ensayo de extensión de dosis-enmascarada (D2301E1) y recibir fingolimod. En total,

entraron 920 pacientes (n=331 continuaron con 0,5 mg, 289 continuaron con 1,25 mg, 155 pasaron de

placebo a 0,5 mg y 145 pasaron de placebo a 1,25 mg). Después de 12 meses (mes 36), 856 pacientes

(93%) todavía seguían participando. Entre los meses 24 y 36, la tasa anualizada de brotes (TAB) para

pacientes recibiendo fingolimod 0,5 mg en el ensayo principal y que continuaron con 0,5 mg en el

ensayo de extensión fue de 0,17 (0,21 en el ensayo principal). La TAB para pacientes que pasaron de

placebo a fingolimod 0,5 mg fue de 0,22 (0,42 en el ensayo principal).

Se obtuvieron resultados comparables en una réplica del ensayo con fingolimod de Fase III,

randomizado, doble ciego, controlado con placebo en 1.083 pacientes (n=358 con 0,5 mg, 370 con

1,25 mg, 355 con placebo) con EMRR (D2309, FREEDOMS 2). Los valores medios (medianas)

para los valores basales fueron: edad 41 años, duración de la enfermedad 8,9 años, puntuación de

EDSS 2,5.

Tabla 2 Ensayo D2309 (FREEDOMS 2): resultados principales

Fingolimod

0,5 mg

Placebo

Variables clínicas


Porcentaje de pacientes sin brotes a los 24 meses 71,5%** 52,7%




25%

0,83 (0,61, 1,12)

29%



T2 nuevas o prexistentes aumentadas


0,0 (2,3)** 4,0 (8,9)


realizadas con Gd a los 24 meses

0,0 (0,4)** 0,0 (1,2)



24 meses

-0,71 (-0,86)** -1,02 (-1,28)



** p<0,001 comparado con placebo



En ensayo D2302 (TRANSFORMS) fue un ensayo de Fase III de 1 año de duración, aleatorizado,

doble ciego, doble enmascaramiento, controlado con comparador activo (interferón beta-1a) de

1.280 pacientes (n=429 en 0,5 mg, 420 en 1,25 mg, 431 en interferón beta-1ª, 30 µg mediante una

inyección intramuscular semanal). Los valores medios (medianas) para los valores basales fueron:

edad 36 años, duración de la enfermedad 5,9 años, puntuación de EDSS 2,0. Los resultados obtenidos

se muestran en la Tabla 3. No se produjeron dieferncias significativas en cuanto a los resultados de las

variables de evaluación entre las dosis de 0,5 mg y 1,25 mg.

Tabla 3 Ensayo D2302 (TRANSFORMS): resultados principales

Fingolimod

0,5 mg

Interferón beta-

1a, 30 µg

Variables clínicas


Porcentaje de pacientes sin brotes a los 12 meses 83%** 71%




6%

0,71 (0,42, 1,21)

8%



T2 nuevas o preexistentes aumentadas


0,0 (1,7)* 1,0 (2,6)


realzadas con Gd a los 12 meses

0,0 (0,2)** 0,0 (0,5)



12 meses

-0,2 (-0,3)** -0,4 (-0,5)



* p<0,01, **p<0,001 comparado con interferón beta-1a



Los pacientes que completaron el ensayo principal TRANSFORMS de 12 meses de duración pudieron

entrar en el ensayo de extensión de dosis-enmascarada (D2302E1) y recibir fingolimod. En total,

entraron 1.030 pacientes, sin embargo, 3 de estos pacientes no recibieron tratamiento (n=356

continuaron con 0,5 mg, 330 continuaron con 1,25 mg, 167 pasaron de interferon beta-1a a 0,5 mg y

174 pasaron de interferon beta-1a a 1,25 mg). Después de 12 meses (mes 24), 882 pacientes (86%)

todavía seguían participando. Entre los meses 12 y 24, la TAB para pacientes recibiendo fingolimod

0,5 mg en el ensayo principal y que continuaron con 0,5 mg fue de 0,20 (0,19 en el ensayo principal).

La TAB para pacientes que pasaron de interferon beta-1a a fingolimod 0,5 mg fue de 0,33 (0,48 en el

ensayo principal).

Los resultados analizados de los Ensayos D2301 y D2302 mostraron una reducción consistente y

estadísticamente significativa en la tasa anualizada de brotes en comparación con el comparador en

subgrupos definidos por sexo, edad, terapia previa para la esclerosis múltiple, actividad de la

enfermedad o niveles de discapacidad al inicio.

Análisis más completos de los datos de los ensayos clínicos demuestran un efecto del tratamiento

consisistente en los subgrupos muy activos de pacientes con esclerosis múltiple remitente recurrente.


Se ha establecido la seguridad y eficacia de fingolimod 0,25 mg o 0,5 mg (dosis seleccionada en base

al peso corporal y a las mediciones de la exposición) una vez al día, en pacientes pediátricos de

10 años y hasta <18 años con esclerosis múltiple remitente recurrente.

El ensayo D2311 (PARADIGMS) fue un ensayo doble ciego, de doble enmascaramiento, controlado

con comparador activo con una duración flexible de hasta 24 meses, con 215 pacientes con edades

comprendidas de 10 años hasta <18 años (n=107 en fingolimod, 108 en interferón beta-1a 30 µg

mediante una inyección intramuscular semanal).

Los valores medios (medianas) para las características basales fueron: edad 16 años, duración media

de la enfermedad 1,5 años y puntuación de EDSS 1,5. La mayoría de pacientes eran escala de

Tanner 2 o superior (94,4%) y de peso >40 kg (95,3%). En general, 180 (84%) pacientes completaron la

fase principal del ensayo (n=99 [92,5%] en fingolimod, 81 [75%] en interferón beta-1a). Los resultados

obtenidos se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4 Ensayo D2311 (PARADIGMS): resultados principales

Fingolimod

0,25 mg or 0,5 mg Interferón beta-1a 30 µg

Variables clínicas N=107 N=107#


Porcentaje de pacientes sin brotes a los 24 meses 85,7** 38,8

Variables en la MRI

Tasa anualizada del número de lesiones T2 nuevas o

que han aumentado recientemente

n=106 n=102

Media ajustada 4,393** 9,269

Número de lesiones T1 realzadas con Gd por escáner

hasta el mes 24

n=105 n=95

Media ajustada 0,436** 1,282

Tasa anualizada de atrofia cerebral desde el inicio

hasta el mes 24

n=96 n=89

Media de los Mínimos Cuadrados -0,48* -0,80

# Un paciente aleatorizado para recibir interferón beta-1a mediante inyección intramuscular no

pudo tragar la medicación de doble enmascaramiento y abandonó el ensayo. Se excluyó al

paciente del conjunto del análisis completo y de seguridad. * p<0,05, ** p<0,001, comparado con interferón beta-1a.

Todos los análisis de los criterios clínicos estaban en el análisis completo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Los datos farmacocinéticos se obtuvieron en voluntarios adultos sanos, en pacientes adultos con

trasplante renal y en pacientes adultos con esclerosis múltiple.

El metabolito farmacológicamente activo responsable de la eficacia es fingolimod fosfato.

Absorción

La absorción de fingolimod es lenta (tmax de 12-16 horas) y considerable (≥85%). La biodisponibilidad oral absoluta aparente es del 93% (intervalo de confianza 95%: 79-111%). Las concentraciones

sanguíneas estacionarias se alcanzan en un plazo de 1 ó 2 meses siguiendo la pauta de una

administración diaria y las concentraciones estacionarias son aproximadamente 10 veces superiores que

los alcanzados con la dosis inicial.

La ingesta de alimentos no altera la Cmax o la exposición (AUC) de fingolimod. La Cmax de

fingolimod fosfato disminuyó ligeramente en un 34% pero la AUC no resultó alterada. Por

consiguiente, fingolimod puede tomarse sin tener en cuenta las comidas (ver sección 4.2).

Distribución

Fingolimod se distribuye altamente a los glóbulos rojos, con una fracción en las células sanguíneas del

86%. Fingolimod fosfato tiene una captación menor en las células sanguíneas de <17%. Fingolimod y

fingolimod fosfato se unen fuertemente a proteínas. (>99%).

Fingolimod se distribuye ampliamente a los tejidos del organismo con un volumen de distribución de

aproximadamente 1.200260 litros. En un estudio en el que cuatro voluntarios sanos recibieron una dosis

única intravenosa de un análogo de fingolimod marcado con yodo radioactivo se demostró que

fingolimod penetra en el cerebro. En un estudio de 13 hombres con esclerosis múltiple que recibieron

Fingolimod 0,5 mg/día, la cantidad media de fingolimod (y fingolimod fosfato) en la eyaculación

seminal, fue aproximadamente 10.000 veces menor que la dosis oral administrada (0,5 mg).

Biotransformación

En humanos fingolimod se transforma por fosforilación estereoselectiva reversible al enantiómero-(S)

farmacológicamente activo de fingolimod fosfato. Fingolimod se elimina mediante biotransformación por

catálisis oxidativa principalmente a través de CYP4F2 y posiblemente de otras enzimas y posterior

degradación similar a la de los ácidos grasos a metabolitos inactivos. También se observó la formación de

ceramidas no polares farmacológicamente inactivas análogas de fingolimod. La principal enzima

involucrada en el metabolismo de fingolimod está parcialmente identificada y podría tratarse de la

CYP4F2 o la CYP3A4.

Después de la administración oral de [14C] fingolimod, las sustancias relacionadas con fingolimod que

mayoritariamente permanecen en la sangre, considerando la contribución en el AUC hasta los 34 días

post administración del total de las sustancias radioetiquetadas, son el mismo fingolimod (23%),

fingolimod fosfato (10%), y metabolitos inactivos (el metabolito ácido carboxílico M3 (8%), metabolito

ceramida M29 (9%) y el metabolito ceramida M30 (7%)).

Eliminación

El aclaramiento sanguíneo de fingolimod es 6,32,3 l/h, y el promedio de la semivida terminal

aparente (t1/2) es de 6-9 días. Los niveles sanguíneos de fingolimod y fingolimod fosfato descienden

paralelamente en la fase terminal, llevando a una semivida similar en ambos.

Después de la administración oral, aproximadamente el 81% de la dosis se excreta lentamente en la

orina en forma de metabolitos inactivos. Fingolimod y fingolimod fosfato no se excretan de forma

intacta en la orina pero son los componentes mayoritarios de las heces, en cantidades que representan

menos del 2,5% en cada caso. El 89% de la dosis administrada se recupera al cabo de 34 días.

Linealidad

Las concentraciones de fingolimod y fingolimod fosfato aumentan de una forma aparentemente

proporcional a la dosis, después de dosis múltiples de una vez al día de 0,5 mg o 1,25 mg.

Características en grupos específicos de pacientes

Las farmacocinéticas de fingolimod y fingolimod fosfato no difieren en hombres y mujeres, en

pacientes de diferente origen étnico o en pacientes con disfunción renal leve a moderada.

En pacientes con disfunción hepática leve, moderada o grave (Child Pugh clase A, B y C), no se observó

cambio en la Cmax de fingolimod, pero la AUC de fingolimod aumentó respectivamente en un 12%, 44%,

y 103%. En pacientes con disfunción hepática grave (Child Pugh clase C), la Cmax de fingolimod fosfato

disminuyó en un 22% y la AUC no cambió sustancialmente. La farmacocinética de fingolimod fosfato

no fue evaluada en pacientes con disfunción hepática leve o moderada. La semivida eliminación

aparente de fingolimod no varía en pacientes con disfunción hepática leve, pero

se prolonga aproximadamente un 50% en pacientes con disfunción hepática moderada o grave.

Fingolimod no debe utilizarse en pacientes con disfunción hepática grave (Child Pugh clase C) ver

sección 4.3). Fingolimod debe introducirse con precaución en pacientes con disfunción hepática leve y

moderada (ver sección 4.2).

La experiencia clínica e información farmacocinética en pacientes de 65 años o más es limitada.

Fingolimod debe utilizarse con precaución en pacientes de 65 años o más. (ver sección 4.2).


En pacientes pediátricos (10 años de edad y en adelante), las concentraciones de fingolimod fosfato

aumentan en una dosis aparente de forma proporcional entre 0,25 mg y 0,5 mg.

La concentración de fingolimod fosfato en el estado estacionario es aproximadamente un 25% inferior en

pacientes pediátricos (10 años de edad y en adelante) que siguen una administración diaria de fingolimod

0,25 mg o 0,5 mg, en comparación con la concentración en pacientes adultos tratados con fingolimod 0,5

mg una vez al día.

No se dispone de datos de pacientes pediátricos menores de 10 años.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

El perfil preclínico de seguridad de fingolimod fue evaluado en ratones, ratas, perros y monos. Los

principales órganos diana fueron en varias especies el sistema linfoide (linfopenia y atrofia linfoide), los

pulmones (peso incrementado, hipertrofia del músculo liso en la unión bronquio-alveolar) y el corazón

(efecto cronotrópico negativo, incremento de la presión arterial, cambios perivasculares y degeneración

del miocardio); y los vasos sanguíneos (vasculopatía) solo en ratas a dosis de 0,15 mg/kg y superiores en

un estudio de dos años de duración, que representa aproximadamente 4 veces el

margen de seguridad basado en la exposición sistémica humana (AUC) a una dosis diaria de 0,5 mg.

En un bioensayo de dos años de duración en ratas a dosis orales de fingolimod de hasta la máxima dosis

tolerada de 2,5 mg/kg, que representa aproximadamente 50 veces el margen de seguridad basado en la

exposición sistémica en humanos (AUC) a una dosis de 0,5 mg, no se observó evidencia de

carcinogenicidad. Sin embargo, en un estudio de dos años de duración en ratones, se observó un

incremento de la incidencia de linfoma maligno a dosis de 0,25 mg/kg y superiores, que representa

aproximadamente 6 veces el margen de seguridad basado en la exposición sistémica en humanos (AUC)

a una dosis diaria de 0,5 mg.

En los estudios en animales fingolimod no fue ni mutagénico ni clastogénico.

Fingolimod no tuvo efecto en el recuento de esperma/movilidad o sobre la fertilidad en ratas macho y

hembra a las dosis más altas analizadas (10 mg/kg), que representa aproximadamente 150 veces el

margen de seguridad basado en la exposición sistémica en humanos (AUC) a una dosis diaria de 0,5

mg.

Fingolimod fue teratogénico en ratas cuando se administró a dosis de 0,1 mg/kg o superiores. A esta

dosis la exposición al fármaco en ratas fue similar a la observada en pacientes a la dosis terapéutica

(0,5 mg). Las malformaciones viscerales fetales más frecuentes incluyeron tronco arterioso común y

defecto del tabique ventricular. El potencial teratogénico en conejas no pudo ser completamente

evaluado, sin embargo, a dosis de 1,5 mg y superiores se observó un aumento de la mortalidad

embriofetal, y a dosis de 5 mg/kg se observó una disminución de los fetos viables además de retardo en

el crecimiento intrauterino. La exposición al fármaco en conejas a estas dosis fue similar a la

observada en pacientes.

En ratas, la supervivencia de las crías de la primera generación (F1) disminuía en el período puerperal

temprano cuando se administraban dosis que no causaban toxicidad materna. Sin embargo, la

administración de fingolimod no afectó el peso corporal, el desarrollo, el comportamiento ni la fertilidad

de los animales de la generación F1.

Fingolimod se excretó en la leche materna en animales tratados durante la lactancia a concentraciones de

2 a 3 veces mayores que las observadas en el plasma materno. Fingolimod y sus metabolitos atraviesan

la barrera placentaria en las conejas preñadas.

29 de 30

Estudios en animales juveniles

Los resultados de dos estudios de toxicidad en ratas juveniles mostraron efectos leves en la respuesta

neuroconductual, retraso en la maduración sexual y una disminución de la respuesta inmune a

estimulaciones repetitivas con hemocianina de la lapa californiana (KLH), los cuales no se consideraron

adversos. En general, los efectos relacionados con el tratamiento de fingolimod en animales juveniles

fueron comparables a aquéllos observados en ratas adultas a dosis similares, con la excepción de los

cambios en la densidad mineral ósea y el deterioro neuroconductual (respuesta auditiva de sobresalto

reducida) observados en animales juveniles a dosis de 1,5 mg/kg y superiores y la ausencia de hipertrofia

de músculo liso en los pulmones de ratas juveniles.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Contenido de la cápsula

Celulosa microcristalina

Sílice coloidal anhidra

Estearato de magnesio

Tapa opaca de color amarillo

Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Gelatina

Cuerpo opaco de color blanco.

Dióxido de titanio (E171)

Gelatina

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Envases con blísteres de PVC/PVDC/aluminio que contienen 7, 28, 30, 56, 84, 98 o 100 cápsulas duras.

Envases con blísteres unidosis de PVC/PVDC/aluminio que contienen 7x1, 28x1, 30x1, 56x1, 84x1,

98x1 o 100x1 cápsulas duras.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él

se realizará de acuerdo con la normativa local.

30 de 30

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Laboratorio STADA, S.L.

C/Frederic Mompou, 5

08960 Sant Just Desvern (Barcelona)

España

[email protected]

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Septiembre 2020

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agosto 2020

La información detallada y actualizada de este medicamento está disponible en la página Web de la

Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www.aemps.gob.es/

mailto:[email protected]

ficha tÉcnica 1. nombre del medicamento · más brotes discapacitantes en un año, y con 1 o más...

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