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Fatalidad asociada a la infección aguda por el virus del Chikungunya:

Revisión sistemática

Iván Enrique Noreña Calvo

Universidad Nacional de Colombia

Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna

Bogotá, Colombia

2016

Fatalidad asociada a la infección aguda por el virus del Chikungunya II

Fatalidad asociada a la infección aguda por el virus del Chikungunya III

Fatalidad asociada a la infección aguda por el virus del Chikungunya:

Revisión sistemática

Iván Enrique Noreña Calvo

Trabajo de grado presentado como requisito parcial para optar al título de:

Especialista en Infectología

Director:

Carlos Humberto Saavedra Trujillo MD MSc.

Co-investigador: Jairo Alberto Morantes Caballero MD

Grupo de Investigación:

Enfermedades infecciosas

Universidad Nacional de Colombia

Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna

Bogotá, Colombia

2016

Fatalidad asociada a la infeccion aguda por el virus del Chikungunya

"La medicina es la ciencia de la incertidumbre y el arte de la probablilidad” Sir William Osler (1849-1919)

Fatalidad asociada a la infección aguda por el virus del Chikungunya

Agradecimientos A todos mis profesores por su labor continua y admirable durante todo mi proceso de

formación en enfermedades infecciosas.

A Laura quien con su cariño siempre ha estado apoyándome en este proceso,

A mi hermano Julián quien desde siempre me ha permitido proyectar día a día mis

sueños.

Fatalidad asociada a la infección aguda por el virus del Chikungunya 1

Resumen Introducción: La infección por el virus del Chikungunya (CHIKV) es una enfermedad

transmitida por vectores introducida recientemente en las Américas, con un

comportamiento clínico en su mayoría benigno, sin embargo se han presentado casos

atípicos y de mortalidad que se han descrito previamente en las diferentes epidemias

observadas en el mundo mostrando unas frecuencias variables. Objetivo: Recopilar los

casos fatales asociados a la infección por CHIKV. Métodos: El presente estudio consistió

en una revisión sistemática de la literatura en las bases de datos MEDLINE, EMBASE y

LILACS de los casos fatales por CHIKV. Resultados: La búsqueda arrojó 362 resultados

de los cuales 21 artículos fueron incluidos en el estudio; la fatalidad descrita en los

estudios fue variada con tasas de 0-53,8%. El análisis estratificado por tipo de población

arrojó una fatalidad mayor en la población de UCI con tasas de fatalidad de 17,4-53,8%.

Conclusión: La fatalidad por CHIKV se muestra como un fenómeno variable a nivel

global pero con un mayor número de casos fatales descritos en los pacientes ingresados

a UCI por esta infección.

Palabras clave (DeCS): Virus del Chikungunya, mortalidad, fatalidad, epidemiología,

vigilancia epidemiológica.

2 Fatalidad asociada a la infección aguda por el virus del Chikungunya

Abstract Background: Chikungunya virus (CHIKV) infection is an arthropod-borne disease

recently introduced in the Americas with a usual benign course. However there are

descriptions of atypical severe cases and related mortality as in previous epidemiological

outbreaks around the world but it shows variable frequencies Objective: To compile the

fatal cases of acute CHIKV infection. Methods: This study was a systematic review of

the literature in MEDLINE, EMBASE and LILACS databases related to the fatal cases in

acute CHIKV infection. Results: Our search yielded 362 results with 21 articles been

included in this study; fatality described between the articles was different rates between

0-53,8%. The stratified analysis in specific populations displays more fatalities in the ICU

populations with fatality rates between 17,4-53,8%. Conclusion: CHIKV-related fatality is

globally a variable event but with higher fatality cases described among population

admitted to ICU caused by this infection.

Keywords (MeSH): Chikungunya virus, mortality, fatality, epidemiology, surveillance


Contenido

Pág. Leyenda

Agradecimientos

Resumen.…….………………………………………………………………………………… 1

Índice de contenido….………………………………………………………………………. 3

Lista de Figuras……….……………………………………………………………………… 4

Lista de Tablas.…….…………………………………………………………………………. 5

Lista de símbolos y abreviaturas………………………………………………………….. 6

Introducción…………………………………………………………………………………… 7

Capítulo 1: Marco teórico…………………………………………………………………… 9

Capítulo 2: Materiales y métodos………………………………………………………… 14

Capítulo 3: Resultados……………………………………………………………………... 20

Capítulo 4: Discusión………………………………………………………………………. .27

Conclusiones…………………………………………………………………………………. 29

Bibliografía……………………………………………………………………………………. 30


Lista de figuras Pág.

Figura 1………………………………………………………………………………………… 20

Figura 2………………………………………………………………………………………… 24

Figura 3………………….……………………………………………………………………... 25

Figura 4………………….……………………………………………………………………... 26


Lista de tablas

Pág.

Tabla 1…………………………………………………………………………………………. 11

Tabla 2…………………………………………………………………………………………. 12

Tabla 3……………………………………………………………………........................... 16,17

Tabla 4…………………………………………………………………………………………. 18 Tabla 5…………………………………………………………………………………………. 21

Tabla 6…………………………………………………………………………………………. 22

Tabla 7……………………………………………………………………...………………….. 22

Tabla 8…………………………………………………………………………………………. 23 Tabla 9…………………………………………………………………………………………. 23


Lista de Símbolos y abreviaturas Abreviatura Término AINEs Antiinfalamtorios no esteroideos CHIKV Virus del Chikungunya Cols. Colaboradores C/V Cardiovascular DeCS Descriptores en ciencias de la salud DM Diabetes mellitus ELISA Ensayo por inmunoabsorción enzimática ERC Enfermedad renal crónica HTA Hipertensión arterial ICC Insuficiencia cardiaca congestiva Sens Sensibilidad Esp Especificidad MeSH Medical subject headings Ref. Referencia RNA Ácido ribonucléico RT-PCR Amplificación en cadena de la polimerasa con transcripción

reversa shRNA Ácido ribonucléico pequeño de horquilla siRNA Ácido ribonucléico pequeño de interferencia SNC sistema nervioso central Símbolo Término Definición mL Mililitros n Número Número de casos ng Nanogramos % Porcentaje


Introducción La enfermedad por el virus del Chikungunya (CHIKV) es una infección de curso clínico

variable y casos de enfermedad articular crónica, con ciclos epidémicos en diferentes

regiones de África y Asia pero emergente desde 2013 para la región de las Américas

con grandes epidemias en diferentes países de Latinoamérica, que muestran

presentaciones atípicas no infrecuentes, caracterizadas por cuadros fulminantes con

respuesta inflamatoria sistémica severa y lesiones cutáneas, esto asociado al cuadro

febril con artralgias y artritis habitual [1]. Se ha descrito previamente en otras epidemias

el comportamiento atípico de la infección aguda como es el caso de la isla de La

Réunion, donde se llegó a observar una mortalidad en 10.6 % de los casos atípicos y a

su vez encontró como factor de riesgo importante el tener una edad mayor a 40 años, ya

que se demostró una mayor severidad de las manifestaciones clínicas; resaltando que

previo a esta epidemia no se habían reportado muertes atribuidas al CHIKV [2]. Del total

de casos de infección por CHIKV notificados en La Réunion entre 2005-2006 (266.000

casos), se registraron 254 muertes lo que establece una tasa caso-fatalidad de 1/1.000

[3].

Existen estudios realizados en la isla de La Réunion y en Ahmedabad-India [3,4] que

encontraron un exceso de muertes en la tasa cruda de mortalidad esperada en los

periodos de pico epidémico para la infección con CHIKV sin encontrar una relación

directa de la infección por el virus y la fatalidad que explicara esta tendencia, como en el

caso de Ahmedabad donde no se registraron muertes atribuibles a la infección por

CHIKV a pesar de un exceso de 2.944 muertes en el pico endémico de CHIKV, las

cuales correspondían al 96.3% de las muertes adicionales a lo esperado en 2006 [3].

Dada la variabilidad de los casos fatales relacionados con la infección por CHIKV no se

tiene aun un claro entendimiento de este fenómeno.

Justificación:


La infección por el CHIKV se ha expandido a la mayoría del planeta y tiene su epidemia

más reciente a nivel de las Américas, donde hasta ahora se está describiendo su

comportamiento epidémico, con la presencia de casos fatales en Latinoamérica similares

a los descritos en las epidemias previas en el océano Índico pero con frecuencias que

varían de una región a otra. Es por esto que se considera de utilidad una recopilación de

la fatalidad asociada al CHIKV en la literatura que permita agrupar y entender un poco

mejor el comportamiento de esta infección viral.

Pregunta de investigación: ¿Basados en la literatura disponible, cual es fatalidad asociada a la infección aguda por

el CHIKV en las distintas epidemias publicadas en bases de datos?


1. Marco Teórico

1.1 Generalidades y virología: El virus del Chikungunya (CHIKV) es un arbovirus descubierto en 1952 durante una

epidemia en Tanzania; su nombre deriva de la lengua Makonde que traduce “aquel que

se encorva” [5,6]. El CHIKV pertenece a la familia Togaviridae género Alphavirus y se

caracteriza por ser un virus envuelto de forma esférica de 60-70 nm, con un genoma de

ARN de polaridad positiva que codifica cuatro proteínas no estructurales (NS 1-4) y tres

proteínas estructurales (C, E1, E2) [6]; los estudios filogenéticos han mostrado tres

linajes: el Africano oriental/central, Africano occidental y el Asiático [5]. Este virus es

desecado con temperaturas de 58º C y con detergentes [6].

1.2 Epidemiología: El CHIKV como arbovirus se transmite por artrópodos del género Aedes, especialmente

por las especies A. (Stegomyia) aegypti y en las últimas epidemias históricas por A.

(Stegomyia) albopictus, con una distribución geográfica de los casos que se ha

establecido en diferentes regiones de África y Asia, con episodios esporádicos y brotes

epidémicos cíclicos. Las últimas tres grandes epidemias han sido la del océano Índico en

2005-2006, en la India en 2006-2007 y la más reciente en 2013 donde se presentaron los

primeros casos del brote epidémico en las Américas, introducidos por las islas de las

Antillas, desde donde se extiende a otras islas del Caribe y Latinoamérica [6]. Desde

entonces hasta Mayo de 2015 se ha confirmado la transmisión en más de 43 países y de

la región de las Américas con registro de 1’ 379.788 casos sospechosos de infección por

CHIKV en las islas del Caribe, los países de América Latina y los Estados Unidos de

América [7].

En Colombia se confirmó el primer caso importado del virus en Julio de 2014, a partir de

pruebas IgM en el laboratorio de virología del Instituto Nacional de salud. El caso

corresponde a una mujer procedente de República Dominicana, quien ingresó a la ciudad

de Palmira. En 11 septiembre se notificó el primer caso autóctono confirmado por


laboratorio proveniente del corregimiento de San Joaquín, municipio de Mahates

departamento de Bolívar. Para el año 2014 se registraron 106.592 casos de CHIKV y

hasta la semana epidemiológica 52 del 2015 se han notificado 460.484 casos

confirmados por clínica, 4.658 casos confirmados por pruebas de laboratorio y 1.349

sospechosos [8]. Los análisis realizados en el Instituto Nacional de Salud de Colombia

con registro acumulado del mismo periodo de tiempo han confirmado 73 muertes

aparentemente atribuibles al CHIKV en el país, de las cuales siete tienen co-infección

con dengue [9].

1.3 Fisiopatología:

Una vez transmitido el virus por la picadura del vector se inicia una replicación activa a

nivel de los fibroblastos de la piel, posteriormente el virus se disemina por vía

hematógena y llega a otros tejidos principalmente a las células estromales de las

articulaciones, músculos, ganglios linfáticos, sistema nervioso central e hígado.

Durante la fase aguda la carga viral puede llegar a 108 partículas virales por mililitro de

sangre, aumentando a su vez las concentraciones de interferones tipo I en el rango de

0.5-2 ng/mL , esto acompañado de una inducción robusta de citoquinas y

quimioquinas pro-inflamatorias que generan las diferentes manifestaciones clínicas

[10].

Se han identificado cambios evolutivos a nivel genómico en la epidemia del océano

Índico que muestran diferencias únicas en las proteínas estructurales y no

estructurales de muestras de algunos casos en la isla de La Réunion, lo que da pistas

en relación con la magnitud y virulencia atípicas de esa epidemia [11].

1.4 Manifestaciones clínicas: La infección aguda por CHIKV tiene un periodo de incubación de 3-7 días posterior a

la picadura del mosquito, luego a lo cual se inicia con un cuadro febril asociado a un

dolor articular severo de predominio en manos y pies, que puede progresar a una


sinovitis franca, con síntomas relacionados como exantema, conjuntivitis, cefalea y

mialgias [5,6,12]. Esta fase puede tener una duración de 3-10 días y es de resaltar

que del 3 al 28 % de los infectados son asintomáticos, pero pueden transmitir la

enfermedad infectando los vectores [12]. Existen a su vez presentaciones atípicas de

curso por lo general grave y ligadas a mortalidad, con compromiso de diferentes

órganos o sistemas (Tabla 1), e incluso en las últimas epidemias se ha observado una

tendencia al aumento de la mortalidad respecto a los brotes previos [13]. La

enfermedad consta de tres etapas: una fase aguda que dura entre dos y diez días,

una fase subaguda que dura entre diez días a tres meses y una fase crónica que

puede aparecer a los tres meses y puede durar hasta tres años [5,12].

Sistema Presentación clínica Neurológico

Meningoencefalitis, Encefalopatía Convulsiones, Síndrome de Guillain-Barré Síndrome cerebeloso Paresia, parálisis, neuropatía

Ocular

Neuritis óptica Iridociclitis Epiescleritis Retinitis Uveítis

Cardiovascular

Miocarditis Pericarditis Insuficiencia cardíaca Arritmias

Dermatológico

Hiperpigmentación fotosensible Úlceras intertriginosas similares a úlceras aftosas Dermatosis vesiculo-bulosas

Renal Nefritis

Otros

Discrasias sanguíneas Neumonía, insuficiencia respiratoria Hepatitis Pancreatitis Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética Insuficiencia adrenal


Tabla 1. Manifestaciones atípicas de la infección por CHIKV. Modificado de: Preparación y

respuesta ante la eventual introducción del virus del Chikungunya en las Américas. Washington

D.C. OPS, 2011.

1.5 Diagnostico: El diagnóstico de la Infección por CHIKV se puede establecer por aislamiento viral,

pruebas de biología molecular y serología. En la práctica clínica lo más utilizado es la

ELISA IgM e IgG para CHIKV y en donde esté disponible, la realización de la reacción

en cadena de la polimerasa en tiempo real (RT-PCR) dirigida al gen de la proteína

estructural E1 [5,6,12]. Las pruebas tienen una buena sensibilidad y especificidad pero

su rendimiento dependerá del momento de toma de la muestra en el curso de la

enfermedad puesto que las técnicas virológicas son positivas solo en la primera

semana desde el inicio del cuadro y la ELISA IgM no seroconvierte sino después del

5º día (Tabla 2) [14-16].

Prueba Momento utilidad Sens (%) Esp (%) Observación Cultivo celular

Día 0-7

variable

100 %

Nivel III Bioseguridad Centros de referencia

RT-PCR

Día 0-7

100 %

100 %

Equipos y reactivos costosos

ELISA IgM

Día 5-90

79-85 %

82-88 %

Reacciones cruzadas con otros alphavirus Variabilidad entre pruebas comerciales

ELISA IgG

Desde día 10

52-88 %

95 %

Igual a IgM

Tabla 2. Pruebas disponibles para el diagnóstico de la infección por CHIKV [16,17,18]. Sens:

sensibilidad, Esp: especificidad.

1.6 Tratamiento: El manejo de la infección aguda por CHIKV se basa en la administración de

medicamentos analgésicos y anti-inflamatorios para el control de los síntomas [6], sin

embargo no se recomienda el uso de aspirina por casos descritos de sangrados y


Síndrome de Reye [12]. Habitualmente se usan esquemas de AINEs y en casos de

síntomas articulares muy severos se puede asociar el uso de corticoides [6,12]. Se han

descrito el uso de alguno medicamentos antivirales como la Rivabirina en casos

persistentes de más de 2 semanas de duración, medicamento que ha mostrado

disminución de la replicación viral en cultivos celulares y en ratones sin haber estudios de

efectividad en humanos [12,17].

Otro medicamento investigado tanto para la enfermedad aguda como la crónica es la

cloroquina que tiene estudios que muestran inhibición del virus en cultivo celular pero sin

una eficacia significativa en modelos primates y experimentos humanos [17]. Dentro del

abordaje molecular se han desarrollado ARNs pequeños de interferencia (siRNAs)

contra la proteína E1 que evitan la síntesis proteica a partir del transcriptoma del virus,

con estudios que muestran una disminución del 99.6% en la carga de CHIKV dentro de

cultivos celulares y de más del 90% en modelos de ratón, así como también se han

desarrollado ARNs pequeños de horquilla (shRNAs) contra la proteína E1, que en un

modelo experimental en ratones no solo mostraron inhibición de la replicación sino que

adicionalmente logró la sobrevida del 100% de los ratones infectados a los 15 días

respecto a 0% a los 10 días de los controles [17].


2. Materiales y métodos

2.1 Diseño del estudio Estudio de tipo analítico secundario basado en la revisión sistemática de la literatura y

análisis cuantitativo de los datos obtenidos en las distintas bases de datos científicas

internacionales y regionales (Latinoamérica) así como de literatura gris.

2.2 Criterios de inclusión Se incluyeron todos aquellos estudios observacionales (estudios descriptivos, cohortes,

casos y controles) que contengan datos epidemiológicos relacionados a la mortalidad o

fatalidad causada directa o indirectamente por la infección aguda con el CHIKV, en

población humana, sin límite de tiempo ni edad.

2.3 Metodología del estudio Se realizó una búsqueda sistemática de la literatura en diferentes bases de datos

científicas internacionales (MEDLINE, EMBASE) y regionales (LILACS), así como de

literatura gris con el meta-buscador Google para lograr la identificación del mayor número

de publicaciones que presentaran información de estudios observacionales con datos

epidemiológicos relacionados a la mortalidad o fatalidad causada directa o

indirectamente por la infección aguda con el CHIKV

Se aplicaron los siguientes términos MeSH para la búsqueda sistemática de la literatura, que igualmente aplican para la terminología EMTREE:

- Chikungunya virus

- Chikungunya fever

- Mortality

- Fatality

- Death

- Epidemiology


• Usando filtro de “Humanos”, No se utilizaron filtros de tiempo, idioma o edad.

La organización de operadores booleanos se realizó de la siguiente manera y se ajustará

según los requerimientos en las distintas bases de datos:

(exp Chikungunya virus OR exp Chikungunya fever) AND (exp mortality OR exp fatality

OR exp death) AND exp epidemiology

2.4 Plan de extracción y análisis estadístico Una vez establecidas las bases de datos y las palabras clave, se inició la búsqueda de

estudios por los revisores de manera independiente, usando los operadores, palabras

MESH y DECS, los cuales se revisaron en repetidas ocasiones con el fin de evaluar la

reproducibilidad de la búsqueda. Dos evaluadores realizaron de forma independiente la

revisión de los resultados de la búsqueda, para definir los artículos que son de interés

para el estudio teniendo en cuenta los objetivos y especificaciones previas, esto basado

en la revisión del título y el resumen de la publicación. Los artículos seleccionados fueron

evaluados completamente para la extracción de la información requerida, apoyados de

un formato que permite diligenciar la información relevante para el estudio (tabla 1),

seleccionando finalmente aquellos que brinden los datos necesarios para el estudio.

Adicionalmente, se analizó la calidad de cada estudio bajo escala descrita

posteriormente. Las dudas o discrepancias de la lista de estudios incluidos por los dos

evaluadores se resolvió mediante discusión y consenso.

Todos los datos fueron recogidos mediante el formato estandarizado de recolección de la

información, el cual fue diseñado en dos fases, una primera fase en la que se incluyeron

las variables pertinentes para el estudio, con el cual se realizó la obtención de los datos

de la muestra inicial, y una segunda fase en donde se corrigió el instrumento según las

observaciones planteadas por los revisores durante la primera fase, se rediseñó el

formato y se inició la recolección de la información de los artículos del conglomerado

final. Las variables de interés fueron evaluadas en frecuencias y proporciones de los

casos de fatalidad, las causas de muerte y la clasificación como muerte directamente o

indirectamente atribuible al CHIKV. Adicionalmente en los estudios que se encontró


disponible, se extrajeron los posibles factores de riesgo relacionados a la fatalidad. Los

datos obtenidos de todos los estudios se presentan como una síntesis narrativa.

Variable Codificación Tipo NivelMedición Valores DefiniciónReferencia Referencia cualitativa Nominal NúmerodereferenciadelestudioNombreAutor Autor cualitativa Nominal ApellidoautorPrincipalAñoPublicación Year_PUB Cuantitativa Discreta Añodepublicación

AñoEpisodios Year_CASE Cuantitativa Discreta Añoendondesepresentaronloscasos

LugarEstudio State Cualitativa Nominal PaísoCiudaddondesepresentaroncasos

ValidezExterna1 CalE1 Cualitativa Dicotómica 0=NO1=SI

¿Lapoblaciónestudiadafueunarepresentacióncercanadelapoblaciónnacionalparalasvariablesrelevantes?

ValidezExterna2 CalE2 Cualitativa Dicotómica 0=NO1=SI¿Fuelamuestraunarepresentacióncercanadelapoblaciónaestudio?

ValidezExterna3 CalE3 Cualitativa Dicotómica 0=NO1=SI¿Existióalgúntipodeselecciónaleatoriaparalamuestraofuetomadaporcenso?

ValidezExterna4 CalE4 Cualitativa Dicotómica 0=NO1=SI ¿Laprobabilidaddesesgospornorespondientesesmínima?

TotalValidezExterna Total_Ext cuantitativa Discreta TotaldepuntosenValidezExterna

ValidezInterna1 CalInt1 Cualitativa Dicotómica 0=NO1=SI¿Losdatosserecolectarondirectamentedelapoblaciónparticipante?

ValidezInterna2 CalInt2 Cualitativa Dicotómica 0=NO1=SI ¿Fueutilizadaunadefinicióndecasoaceptableparaelestudio?

ValidezInterna3 CalInt3 Cualitativa Dicotómica 0=NO1=SI¿Elinstrumentodemedicióndeparámetrosdeinterésfuevalidoyconfiable?

ValidezInterna4 CalInt4 Cualitativa Dicotómica 0=NO1=SI¿Seusóelmismométododerecoleccióndedatosentodoslosparticipantes?

ValidezInterna5 CalInt5 Cualitativa Dicotómica 0=NO1=SI¿Laduracióndelperiodomáscortodeprevalenciaapropiadoparalaelparámetrodeinterés?

ValidezInterna6 CalInt6 Cualitativa Dicotómica 0=NO1=SI¿Fueronlosnumeradoresydenominadoresapropiadosparaelparámetrodeinterés?

TotalvalidezInterna Total_Int cuantitativa Discreta TotaldepuntosenValidezInternaTotalEscala TotalQlity cuantitativa Discreta Puntuacióntotalenlaescala

Incluidos N cuantitativa Discreta Númerodepacienteincluidosenelestudio

Edadpromedio Age cuantitativa Continua promediodeedaddelospacientesincluidos

PorcentajeHombre Hombre cuantitativa Discreta Proporcióndehombresenelestudio

Pte_HTA Ant_HTA cuantitativa Discreta

NúmerodepacientesconantecedentedeHipertensiónArterial

Pte_DM Ant_DM cuantitativa Discreta NúmerodepacientesconantecedentedeDiabetesMellitus


Pte_ERC Ant_ERC cuantitativa Discreta

NúmerodepacientesconantecedentedeEnfermedadrenalcrónica

Pte_ICC Ant_ICC cuantitativa Discreta NúmerodepacientesconantecedentedeFallaCardiaca

Pte_Embarazo Embarazo cuantitativa Discreta NúmerodepacientesEmbarazadas

CasosconPCR DX_PCR cuantitativa Discreta NúmerodeCasosConfirmadosmediantetécnicaPCR

CasosconIgM Dx_IgM cuantitativa Discreta NúmerodeConfirmadosmediantetécnicaIgM

UsodeVasopresorUCI UCI_Vaso cuantitativa Discreta NúmerodepacientequerequirieronusodeVasoactivo

usoVMIUCI UCI_VM cuantitativa Discreta

NúmerodepacientequerequirieronsoporteVentilaciónmecánicaInvasiva

EstanciaenUCI Out_UCIStay cuantitativa Discreta PromediodedíasdeestanciaenUCI

EstanciaHospitalaria Out_HxStay cuantitativa Discreta PromediodíasdeestanciaenHospitalización

Letalidad Mortilidad cuantitativa Discreta NúmerodePacientefallecidos

LetalidadenUCI Out_Mortal_UCI cuantitativa Discreta NúmerodepacientefallecidoenUCI

LetalidadIntraHospitalaria OUT_Mortal_Hx cuantitativa Discreta NúmerodePacientesFallecidosenHospitalización

CompromisoSNC Caus_SNC cuantitativa Discreta

NúmerodepacientesconcompromisodelSistemaNerviosoCentral

GuillainBarré Caus_Gillan cuantitativa Discreta NúmerodePacientesquepresentaronGuillianBarré

CompromisoSepsis Caus_Sepsis cuantitativa Discreta NúmerodepacientesquepresentaronChoqueséptico

Miocarditis Caus_Miocarditis cuantitativa Discreta NúmerodepacientesconMiocarditis

Tabla 3. Variables con la información de interés en los artículos seleccionados

Para la evaluación de sesgos y calidad de los estudios se utilizó de forma independiente

la herramienta planteada por Hoy D, et al. [18] Para estudios de prevalencia (Tabla 2)

con lo que cada evaluador previamente entrenado con la lectura del estudio, calculó la

calidad de cada estudio y lo registró en la base de datos con tal fin. La evaluación

acumulada de calidad de los estudios se realizó haciendo un promedio del total de

evaluaciones de calidad realizadas con la herramienta.


Ítem Calidad Validez externa 1. ¿La población estudiada fue una representación cercana de la población

nacional para las variables relevantes? 2. ¿Fue la muestra una representación cercana de la población a estudio? 3. ¿Existió algún tipo de selección aleatoria para la muestra o fue tomada por

censo? 4. ¿La probabilidad de sesgos por no respondientes es mínima?

Validez interna 1. ¿Los datos se recolectaron directamente de la población participante? 2. ¿Fue utilizada una definición de caso aceptable para el estudio? 3. ¿El instrumento de medición de parámetros de interés fue valido y confiable? 4. ¿Se usó el mismo método de recolección de datos en todos los participantes? 5. ¿La duración del periodo más corto de prevalencia apropiado para la el

parámetro de interés? 6. ¿Fueron los numeradores y denominadores apropiados para el parámetro de

interés?

1 punto

1 punto 1 punto

1 punto

1 punto 1 punto 1 punto 1 punto 1 punto

1 punto

score promedio 1= calidad débil score promedio 2= calidad aceptable score promedio 3= calidad fuerte score promedio 4= calidad muy fuerte

Tabla 4. Herramienta de evaluación de sesgos. Hussey HS, Abdullahi LH, Collins JE, et al. Varicella zoster virus associated morbidity and mortality in Africa: a systematic review protocol. BMJ Open 2016;6:e010213 que dice es una modificación de la herramienta publicada en: Hoy D, Brooks P, Woolf A, et al. Assessing risk of bias in prevalence studies: modification of an existing tool and evidence of interrater agreement. J Clin Epidemiol 2012;65:934–9.

Los datos fueron registrados y sometidos a análisis en el software Comprehensive Meta-

analysis, Borenstein M, Hedges L, Higgins J, Rothstein H. Comprehensive Meta-analysis

Version 3.3, Biostat, Englewood NJ (2014). El análisis de datos contó con tres fases, una

inicial en donde se hizo un análisis univariado sobre los hallazgos de calidad de los

distintos estudios, posteriormente una segunda fase donde se caracterizó

demográficamente cada uno de los estudios incluidos según como lo permitieron los

datos aportados por los mismos. Una tercera y última fase, en donde se obtuvo el

resultado global mediante el cálculo de la tasa de letalidad estimada combinada, primero

se evaluó homogeneidad con el estadístico Q de Dersimonian Laird o Mantel-Haenszel

con una significancia de 0,05 a dos colas y se usó el modelo de efectos aleatorios para

combinar el tamaño del efecto mediante análisis de tasas incluido en el software,

posteriormente se realizó un análisis de sensibilidad por estudio, así como evaluación del

sesgo de publicación mediante técnica visual funnel plot para la desviación del error

estándar entre las distintas tasas. Durante el análisis de homogeneidad, en el caso de un

importante grado de heterogeneidad cercano al 100%, se realizó análisis estratificado por


población y si persistía la heterogeneidad no se calculó la tasa combinada y solo se hizo

el análisis descriptivo de los datos.

2.5 Control de sesgos 2.5.1 Sesgo de Publicación:

Se diseñó una estrategia de búsqueda en canales de información formal y no formal. Búsquedas en múltiples bases de datos de revistas indexadas, bases de datos latinoamericanas y póster de congresos. Uso de motores de búsqueda en línea, bibliotecas y repositorios institucionales de diferentes universidades así como la búsqueda de literatura gris acerca del tema.

2.5.2 Sesgo de Confirmación:

Se revisaron los datos por los dos observadores de manera independiente y las discrepancias se resolvieron mediante mutuo acuerdo.

2.5.3 Sesgo de Exclusión:

Se realizó a través del análisis estadístico del conglomerado total de estudios independiente de calidad de estudio. Con el fin de controlar el sesgo de exclusión debido al tiempo, no hubo limitación en el año de publicación de los estudios.


3. Resultados

Se realizó una búsqueda independiente por dos investigadores en las diferentes bases

de datos con un total de 362 artículos como resultado, 89 de la base de datos MEDLINE

de los cuales 18 artículos fueron considerados para revisión, 271 en la base de datos

EMBASE de los cuales 30 fueron considerados para revisión y 2 en la base de datos

LILACS ninguno de ellos con las características para ingresar a la revisión (Figura 1). De

los artículos revisados se identificaron 21 estudios publicados entre el 2007 y el 2016 que

abarcaron brotes en el periodo 2005-2015, para un total de 505.700 pacientes y

contenían la información mínima relevante para el estudio de los casos fatales asociados

a CHIKV, varios de los artículos descartados eran casos o editoriales que mencionaban

algunos datos epidemiológicos pero sin ser estudios que mostraran una población

concreta. Hubo 6 artículos que no se consiguió el acceso completo para su revisión por el

año de publicación (antes de 1980) o por no estar disponible en ninguna base de datos.

Figura 1. Resultados de la búsqueda, selección e inclusión de los estudios

Resultados de búsqueda: 362 (MEDLINE: 89, EMBASE: 271, LILACS: 2)

Artículos para revisión: 36

12 artículos duplicados 316 sin título ni resumen satisfactorio

Artículos incluidos: 21

9 artículos descartados - 1 editorial - 1 cohorte sin dato de casos fatales - 3 reportes de casos - 1 estudio transversal - 3 estudios con mortalidad poblacional cruda 6 articulos sin acceso a texto completo


De los estudios revisados la mayoría correspondieron a brotes en la isla de La Rèunion e

India con un 28,5 % y un 23,8 % respectivamente. En el estudio de Mavalankar y cols. Se

observó el mayor número casos descrito, haciendo referencia a 258.000 personas

infectadas por el CHIKV en el brote de La Rèunion y el que tuvo el menor tamaño

poblacional fue el de Lemant y cols. con 33 pacientes. Dentro de los datos demográficos

de los estudios, es de resaltar que muchos de estos no los mencionaban dentro de sus

datos (tabla 5). De las edades de los casos fatales en los diferentes estudios se encontró

que el estudio de Perti y cols. encontró una media de 68,8 años en comparación con el

estudio de Nkhoge y cols. que mostró una media de 30 años. Los hombres eran los más

frecuentemente afectados como se observó en el estudio de Perti y cols. con un 92,7%,

sin embargo el estudio de Renault y cols. encontró solo un 42%.

Autor principal Año

publicación

Año datos Lugar Nº casos

CHIKV Media edad Hombres Casos

fatales Fatalidad

(%) Ref.

Crosby 2016 2014 Martinique-

Guadalupe 65 63 41 35 53,8

19

Perti 2016 2014 Puerto Rico 180 68,8 167 6 3,3 20

Cardona-Ospina 2015 2015 Colombia 215153 ND ND 25 0,012 21

Gurav 2012 2011 Jamshedpur 220 ND 99 3 1,3 22

Mavalankar 2007 2006 Rèunion 258000 ND ND 237 0,09 23

Renault 2007 2006 Rèunion 9488 ND 3976 203 2,1 24

Tandale 2009 2006 Ahmedabad 149 ND 108 26 17,4 25

Thiery 2015 2014 Guadaloupe 65 ND ND 18 27,7 26

Ly 2012 2012 Cambodia 190 ND ND 0 0,0 27

Dias 2015 2015 Brasil 1110 ND ND 0 0,0 28

Chopra 2012 2006 Maharashtra 509 ND ND 0 0,0 29

Nkoghe 2012 2010 Gabon 270 30 229 0 0,0 30

Gaüzére 2011 2005 Rèunion 43 62,5 18 21 48,8 31

Dwibedi 2010 2006 Orissa 217 ND ND 0 0,0 32

Economopoulou 2009 2005 Rèunion 878 70 702 65 7,4 2

Lemant 2008 2005 Rèunion 33 60 17 16 48,4 33

Rezza 2007 2007 Italia 207 60 99 1 0,48 34

Malik 2014 2011 Yemen 10715 ND 5668 0 0,0 35

Kelvin 2011 2011 Congo 8000 ND ND 0 0,0 36

Agarwal 2011 2010 India 44 ND ND 2 4,5 37

Filleul 2012 2010 Rèunion 164 ND ND 0 0,0 38

Tabla 5. Descripción de los estudios revisados. Ref. referencia, ND no hay dato.


En cuanto a calidad de los estudios incluidos, llama la atención que pocos estudios (10%)

presentaron una puntuación alta en validez externa (≥3 puntos), sin embargo, de manera

contraria, si presentaron validez interna alta (≥4 puntos) la gran mayoría de los estudios

(90%). Los estudio con puntuación total más alta fueron los de Renault y Tandale y el de

menor calidad el estudio de Gurav (ver tabla).

Autor principal Año publicación

Puntuación validez externa

Puntuación validez interna

Crosby 2016 1 6 Perti 2016 1 6 Cardona-Ospina 2015 1 5 Gurav 2012 0 3 Mavalankar 2007 2 3 Renault 2007 3 6 Tandale 2009 3 6 Thiery 2015 1 4 Ly 2012 1 6 Dias 2015 1 5 Chopra 2012 1 6 Nkoghe 2012 1 6 Gaüzére 2011 1 6 Dwibedi 2010 1 5 Economopoulou 2009 1 5 Lemant 2008 1 5 Rezza 2007 1 5 Malik 2014 1 5 Kelvin 2011 0 5 Agarwal 2011 1 5 Filleul 2012 1 6

Tabla 6. Evaluación de la calidad de los estudios revisados.

Varios de los pacientes que fallecieron por infección por el CHIKV tenían enfermedades

de base siendo la más frecuente la hipertensión arterial como en el estudio de Perti y

cols. donde este antecedente estaba presente en el 72,7% de la población estudiada, no

se encontraron casos de mortalidad en pacientes gestantes (Tabla 7).

Autor principal Nº Casos CHIKV

HTA n (%)

DM n (%)

ERC n (%)

ICC n (%)

Embarazo n (%)

Crosby 65 36 (55,3) 21 (32,3) 13 (20) 13 (20) 0 (0)

Perti 180 131 (72,7) 71 (39,4) 28 (15,5) 13 (7,2) ND

Gaüzére 43 26 (60,4) 16 (37,2) 2 (4,6) 7 (16,2) 0 (0)

Economopoulou 878 329 (37,4) 39 (4,4) 12 (1,4) 32 (3,6) 0 (0)

Tabla 7. Condiciones de base descritas en los casos de CHIKV de los estudios. HTA hipertensión

arterial, DM diabetes mellitus, ERC enfermedad renal crónica, ICC insuficiencia cardiaca

congestiva,


El diagnóstico de la infección por CHIKV se basó en la determinación de un cuadro febril asociado a poliartralgias en la mayoría de los casos y en varios estudios se apoyó con el diagnóstico de laboratorio ya sea por RT-PCR o serología como en el estudio de Nkhoge y cols. donde el 100% de los casos tenían diagnóstico por RT-PCR o por el contrario el estudio de Dwibedi y cols. que tuvieron diagnóstico serológico en un 48% pero sin el uso de la RT-PCR (tabla 8).

Autor Principal Nº casos CHIKV

IgM o HA (+) n (%)

RT-PCR (+) n (%)

Crosby 65 34 (52,3) 38 (58,4)

Perti 180 52 (28,8) 149 (82,7)

Gurav 220 42 (19) 135 (61,3)

Tandale 149 124 (83,2) 17 (11,4)

Ly 190 188 (98,9) 2 (1)

Chopra 509 250 (49,1) ND

Nkoghe 270 ND 270 (100)

Gaüzére 43 19 (44,1) 24 (55,8)

Dwibedi 217 104 (47,9) ND

Lemant 33 13 (39,3) 10 (30,3)

Rezza 207 ND 32 (15,4)

Malik 10715 38 (0,35) 55 (0,51)

Agarwal 44 30 (68,1) 16 (36,3)

Tabla 8. Estudios con pruebas diagnósticas para la confirmación del CHIKV. HA

hemaglutinación.

La fatalidad o letalidad fue muy variable dentro de los diferentes estudios (Tabla 5), la

más elevada se encontró en el estudio de Crosby y cols. que tenía una letalidad de

53,8%. Se encontraron diferentes causas de mortalidad como compromiso del sistema

nervioso central (SNC), choque séptico, trastornos cardiovasculares, respiratorios y/o

compromiso hepático, siendo notable en el caso de los trastornos del SNC del estudio de

Thiery y cols. donde se describe como causa de muerte en un 94% (Tabla 9).

Autor principal Casos fatales

Trastorno SNC n(%)

Guillain Barré n (%)

Sepsis n (%)

Miocarditis n (%)

Otras C/V

n (%) Respiratoria

n (%) Hepatitis

n (%)

Crosby 35 5 (14,2) 6 (17,4) 3 (8,5) 1 (2,8) ND ND ND

Renault 203 22 (10,8) ND ND ND ND ND ND

Tandale 26 20 (76,9)

ND ND ND 5

(19,2) 5 (19,2) 5 (19,2)

Thiery 18 17 (94,4)

ND 12

(66,6) 1 (5,5) ND ND ND

Gaüzére 21 2 (9,5) 0 (0) 7 (33,3) 0 (0) 4 (19) 5 (23,8) 3 (14,2)

Economopoulou 65 9 (13,8) 0 (0) 12 5 (7,69) 15 7 (10,7) 7 (10,7)


(18,4) (2,3)

Lemant 16 4 (25) 0 (0) 2 (12,5) 1 (6,2) 0 (0) 4 (25) 2 (12,5)

Tabla 9. Estudios con descripciones de las causas de muerte asociadas a CHIKV.

La fatalidad global estimada fue de 0,12% (IC 95% 0,08-0,17%) calculada mediante

efectos aleatorios, con una importante heterogeneidad entre los distintos estudios

(Q=261,2 df=20 I2=92% sig=0,001), sin embargo, al realizar el análisis de sensibilidad, se

pudo observar que la variabilidad más importante la daban los estudios realizados con

población en UCI (Figura 2). En ese orden de ideas, se realizó análisis estratificado por el

tipo de población incluida en el estudio logrando evidenciar que la fatalidad en pacientes

no institucionalizado es del 0,12% (IC95% [0.06 – 0.17%]) y ésta aumenta de manera

importante en población en UCI, siendo de 37% (IC 95% [21 - 53%]).

Figura 2. Forest Plot para fatalidad combinada de los diferentes estudios con diferenciación entre

población UCI y no UCI, se muestran las tasas de fatalidad y los intervalos de confianza para cada

uno de los estudios con efecto combinado estratificado por tipo de población y el combinado

global.


Finalmente, luego del análisis de sesgos mediante método visual se puede evidenciar

que existe sesgo de publicación, lo anterior pudo deberse a que pocos estudios fueron

hallados como literatura gris (Figuras 3 y 4).

Figura 3. Forest Plot para Análisis de Sensibilidad: Tasas de letalidad combinada según la

exclusión de un estudio determinado.


Figura 4. Gráfico Funnel Plot para análisis de sesgo de publicación método visual, evidenciando

la distribución unilateral de los errores estándar de cada tasa de letalidad indicando sesgo de

publicación.


4. Discusión

La fatalidad asociada a la infección por CHIKV es un evento que ha sido de gran interés

en los brotes epidémicos ocurridos en la última década alrededor del mundo, y es así

como nuestra revisión demuestra que el comportamiento de la infección por CHIKV es

variable, con evidencia de tasas de fatalidad diferentes en los distintos brotes y estudios

analizados, resaltando un mayor reporte en ciudades como la isla de La Réunion (región

de ultramar francesa). Nuestros datos a pesar de ser tan heterogéneos logran obtener

una fatalidad muy similar a los reportados en los distintos estudios aunque sin ser

considerable. No obstante, los estudios homogéneos en población específica de la

Unidad de Cuidados Intensivos identificaron que cuando el paciente con infección por

CHIKV ingresa a UCI, la mortalidad aumenta considerablemente; comportamiento que

puede tener relación a un mayor compromiso sistémico derivado de la sepsis y las

complicaciones asociadas a la infección por CHIKV como las presentaciones

neurológicas y cardiacas que fueron las más predominantes. Nuestros hallazgos son

consistentes con el meta-análisis realizado por Rodríguez-Morales y cols. sobre el

compromiso neurológico de CHIKV [42], en donde cerca del 33% de casos por CHIKV

desarrollaron compromiso neurológico, 10% encefalitis y 3% convulsiones, los cuales

podrían estar asociados a peores desenlace. Revisiones sistemáticas previas [13]

describieron las manifestaciones atípicas de la infección por CHIKV y la gravedad clínica

que podrían representar, sin embargo no se abordó a profundidad la mortalidad

relacionada, como hizo el estudio de Economopoulou y cols. al describir los casos de

infección severa con manifestaciones atípicas por el CHIKV y en el cual observó peores

desenlaces clínicos que fueron más significativos en los extremos de la vida, aquellos

pacientes con antecedente de alcoholismo y aquellos con uso de AINEs previo a la

hospitalización. Lo anterior es una fortaleza de nuestro estudio, ya que además de ser el

primer meta-análisis realizado en este tipo de población, se logró estimar la fatalidad

global de la infección por CHIKV en paciente ingresado a UCI con estudios homogéneos

entre sí.

Por otro lado, en los brotes epidémicos del océano Índico de 2005-2008 se describen

aumentos considerables del número de muertes totales en regiones como La Rèunion,

Mauricio, Port Blair (India) y Amhedabad (India) [3,4,39,40,41], que superaban a la tasa


cruda de mortalidad esperada para esos años, dato muy resonante con los reportes de

los CDC en Marzo 2008 y que curiosamente coincidieron con los picos epidémicos de la

infección por CHIKV en esas zonas geográficas, sin embargo, dado la forma de

obtención de los datos no se pudo establecer una causalidad directa del CHIKV con

estas muertes y no se tiene una explicación clara para este fenómeno. Así mismo, llama

la atención que en los estudios reportados no se logra identificar compromiso a

embarazadas, o no se dan datos al respecto, sin embargo, en los brotes de La Reunión,

se lograron identificar neonatos infectados, infiriendo transmisión materno-fetal que

pudiese estar asociada a viremia durante el parto o transmisión transplacentaria, como lo

reporta Lenget y cols. [43].

Este estudio tiene varias limitaciones, a pesar de la búsqueda realizada con énfasis en

literatura gris, existen muchas regiones del mundo con epidemias conocidas por el

CHIVK de las cuales no obtuvimos resultados en la búsqueda de la literatura que nos

permitieran determinar la presencia o ausencia de casos fatales asociados a esta

infección viral, lo que podría haber impactado directamente en el sesgo de publicación,

además hubo 6 estudios a los cuales no se logró tener acceso por su fecha de

publicación o por no encontrarse disponibles en diferentes bases de datos. Así mismo, al

tratar de incluir la mayor cantidad de datos reportados, se pudo haber generado

heterogeneidad al incluir distintos tipos de estudios, entre ellos y en su gran mayoría

brotes. De manera interesante, se puede observar como estudios observacionales del

tipo analítico son escasos en éste tema, aun cuando se tienen brotes con un número

importante de pacientes afectados. Así mismo, la validez externa de los estudios

reportados es baja, por lo que una mayor información en el futuro permitirá realizar un

análisis más profundo y completo de este fenómeno, lo cual abriría las oportunidades

para estudios complementarios que permitan identificar factores determinantes en la

letalidad por este arbovirus con el fin de generar escalas de predicción que permitan

guiar intervenciones que podrían llegar a ser de utilidad en el manejo de estos pacientes.


5. Conclusiones

- Los casos fatales relacionados con la infección por el CHIKV se muestran

como un fenómeno variable en diferentes grupos poblacionales alrededor

del mundo con tasas de fatalidad de 0-53,8%.

- Los pacientes con infección por el CHIKV ingresados en unidad de cuidado

intensivo muestran una mayor fatalidad en comparación con la población

general con tasas de fatalidad del 17,4-53,8%.

- Se requiere un aumento en el reporte en la literatura médica de la presencia

o ausencia de casos fatales por parte de las regiones con epidemias

conocidas por CHIKV y de esta forma disponer de una información más

completa del comportamiento de esta infección viral.

- Se requieren estudios complementarios que permitan determinar con mayor

certeza los factores relacionados a la fatalidad por CHIKV y de esta forma

establecer intervenciones que permitan un impacto sobre el manejo de

estos pacientes.


6. Bibliografía

1. Torres J, Códova L, Castro J, et al. Chikungunya fever: Atypical and lethal cases

in the western hemisphere. ID cases, 2015; 2: 6-10.

2. Economopoulou A, Dominguez M, Helynk B, et al. Atypical Chikungunya virus

infections: clinical manifestations, mortality and risk factors for severe disease

during the 2005-2006 outbreak on Réunion. Epidemiol Infect. 2009; 137: 534-542.

3. Mavalankar D, Shastri P, Bandyopadhyay T, Parmar J, Ramani KV. Increased

mortality rate associated with Chikungunya epidemic, Ahmedabad, India. Emerg

Infect Dis. 2008; 14(3): 412-415.

4. Josserman L, Paquet C, Zehgnoun A, et al. Letter: Chikungunya disease Reunion

Island. Emerg Infect Dis. 2006; 12: 1994-1995.

5. Caglioti C, Lalle E, Castilletti C, et al. Chikungunya virus infection: an overview.

New Microbiologica, 2013; 36:211-227.

6. Zuckerman A.J, Banatvala J, Schoub B, et al. Principles and practice of clinical

virology, Chapter 27: Alphaviruses. 6th edition, John Wiley & Sons Ltd, 2009.

7. Organización Mundial de la Salud (OMS), centro de prensa nota descriptiva

Nº327 Mayo de 2015.

Disponible en: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs327/es/

8. Instituto Nacional de Salud grupo de enfermedades transmisibles. Protocolo de

vigilancia epidemiológica: Chikunguña version 01. Instituto Nacional de Salud,

Enero de 2016.

9. Instituto Nacional de Salud, Colombia. Boletín Epidemiológico semana 52, Enero

2016. Disponible en: http://www.ins.gov.co/boletin-epidemiologico/Paginas/default.aspx

10. Schwartz O, Albert M. Biology and pathogenesis of chikungunya virus. Nature

reviews: microbiology. 2010 Jul; (8): 491-500.

11. Schuffenecker I, Iteman I, Michault A, et al. Genome microevolution of

Chikungunya viruses causing the Indian Ocean Outbreak. PLoS Med. 2006; 3(7):

e263.


12. Organización Panamericana de la salud, Centros para el control y la prevención

de enfermedades (EE.UU). Preparación y respuesta ante la eventual introducción

del virus del Chikungunya en las Américas. Washington D.C. OPS, 2011.

13. Rajapakse S, Rodrigo C, Rajapakse A, Atypical manifestations of Chikungunya

infection. Transactions of the royal society of tropical medicine and hygiene. 2010;

104: 89-96.

14. Prat CM, Flusin O, Panella A, Tenebray B, Lanciotti R, Leparc-Goffart I.

Evaluation of commercially available serologic diagnostic tests for chikungunya

virus. Emerg Infect Dis. 2014 Dec. DOI: 10.3201/eid2012.141269.

15. Dash M, Mohanty I, Padhi S. Laboratory diagnosis of chikungunya virus: Do we

really need it? Indian J Med Sci 2011; 65: 83-91.

16. Mardekian S, Roberts A. Diagnostic options and challenges for Dengue and

Chikungunya virus. BioMed Research international. 2015, article ID 834371.

17. Abdelnabi R, Neyts J, Delang L. Towards antivirals against chikungunya virus.

Antiviral research. 2015 12: 59-68.

18. Hoy D, Brooks P, Woolf A, Blyth F, March L, Bain C, Baker P, Smith E,

Buchbinder R. Assessing risk of bias in prevalence studies: modification of an

existing tool and evidence of interrater agreement. J Clin Epidemiol. 2012

Sep;65(9):934-9.

19. Crosby L., Perreau C., Madeux B, et al. Severe manifestations of chikungunya

virus in critically ill patients during the 2013-2014 Caribbean outbreak.

International Journal of Infectious Diseases 2016 48 (78-80).

20. Perti T., Lucero-Obusan C.A., Schirmer P.L, et al. Chikungunya Fever Cases

Identified in the Veterans Health Administration System, 2014. PLoS Neglected

Tropical Diseases 2016 10:5 Article Number e0004630.

21. Cardona-Ospina J, Paniz-Mandolfi A, Rodriguez-Morales A. Letter to the editor:

Mortality and fatality due to Chikungunya virus infection in Colombia. J Clin Virol.

2015; 70: 14-15.

22. Gurav YK, Gopalkrishna V, Shah PS, et al. An outbreak of chikungunya in

Jamshedpur, Jharkhand in 2011. Indian J Med Res. 2012 Nov;136(5):886-9.

23. Mavalankar D, Shastri P, Raman P. Chikungunya epidemic in India: a major

public-health disaster. Lancet Infect Dis. 2007 May;7(5):306-7.


24. Renault P, Solet J.L, Sissoko D, et al. A major epidemic of chikungunya virus

infection on Réunion Island, France, 2005-2006. American Journal of Tropical

Medicine and Hygiene 2007 77:4 (727-731).

25. Tandale B.V, Sathe P.S, Arankalle V.A, et al. Systemic involvements and fatalities

during Chikungunya epidemic in India, 2006. Journal of Clinical Virology 2009 46:2

(145-149).

26. Thiery G, Crosby L, Perreau C, et al. Critically ill patients with Chikungunya virus

infection during the carribean outbreak 2013 – 2014. Intensive Care Medicine

Experimental 2015 3 Supplement 1 Article Number A348.

27. Ly S., Sorn S, Tarantola A, et al. Chikungunya outbreak - Cambodia, February-

March 2012. Morbidity and Mortality Weekly Report 2012 61:37 (737-740).

28. Dias J.P, Teixeira M.G, Costa M.C.N, et al. Chikungunya fever in Feira de

Santana City, 2013-2014. Tropical Medicine and International Health 2015 20

SUPPL. 1 (411).

29. Chopra A, Anuradha V, Ghorpade R, Saluja M, Acute Chikungunya and persistent

musculoskeletal pain following the 2006 Indian epidemic: A 2-year prospective

rural community study. Epidemiology and Infection 2012 140:5 (842-850).

30. Nkoghe D, Kassa R.F, Caron M, et al. Clinical forms of Chikungunya in Gabon,

2010. PLoS Neglected Tropical Diseases 2012 6:2 Article Number e1517.

31. Gaüzère B.A, Bohrer M, Drouet D, et al. Chikungunya virus infection in Reunion

Island in 2005-2006: Severe emerging adult forms in the intensive care unit.

Reanimation 2011 20:3 (211-222).

32. Dwibedi B, Mohapatra N, Beuria M.K, et al. Emergence of chikungunya virus

infection in Orissa, India. Vector-Borne and Zoonotic Diseases 2010 10:4 (347-

354).

33. Lemant J, Boisson V, Winer A, et al. Serious acute chikungunya virus infection

requiring intensive care during the reunion island outbreak in 2005-2006. Critical

Care Medicine 2008 36:9 (2536-2541).

34. Rezza G, Nicoletti L, Angelini R, et al. Infection with chikungunya virus in Italy: an

outbreak in a temperate region. Lancet 2007 370:9602 (1840-1846).

35. Malik MR, Mnzava A, Mohareb E, et al. Chikungunya outbreak in Al-Hudaydah,

Yemen, 2011: epidemiological characterization and key lessons learned for early

detection and control. J Epidemiol Glob Health. 2014 Sep;4(3):203-11.


36. Kelvin A.A. Outbreak of Chikungunya in the Republic of Congo and the global

picture. Journal of Infection in Developing Countries 2011 5:6 (441-444).

37. Agarwal J., Srivastava S, Malik S, et al. A study on chikungunya virus infection in

north India. Clinical Microbiology and Infection 2011 17 SUPPL. 4 (S253).

38. Filleul L, Renault P, Bâville M, Larrieu S. Chikungunya surveillance on Réunion

Island between 2005 and 2011. International Journal of Infectious Diseases 2012

16 SUPPL.1 (e256).

39. Beesoon S, Funkhouser E, Kotea N, et al. Chikungunya fever, Mauritius, 2006.

Emerging Infectious Diseases 2008 14:2 (337-338).

40. Manimunda S.P, Mavalankar D, Bandyopadhyay T, Sugunan A.P. Chikungunya

epidemic-related mortality. Epidemiol. Infect. (2011), 139; 1410–1412.

41. Renault P., Josseran L., Pierre V. Chikungunya-related fatality rates, Mauritius,

India, and Reunion Island. Emerging Infectious Diseases 2008 14:8 (1327).

42. Rodríguez-Morales A, Castañeda-Hernández D, Rodríguez-Morales A.

Neurological Compromise in Chikungunya: A Meta-Analysis of its prevalence. Hechos Microbiol. 2014; 5(2); 77-91.

43. Lenglet Y, Barau G, Robillard PY, et al. Chikungunya infection in pregnancy:

Evidence for intrauterine infection in pregnant women and vertical transmission in

the parturient. Survey of the Reunion Island outbreak. J Gynecol Obstet Biol

Reprod (Paris). 2006 Oct;35(6):578-83.

fatalidad asociada a la infección aguda por el virus del ...¡ne.noreñacalvo.2016.pdf · con...

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