farmacoterapia de la hipercolesterolemia y la dislipidemia
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FARMACOTERAPIA DE LA HIPERCOLESTEROLEMIA Y LA DISLIPIDEMIA
Martínez Limas Juan José 4B
La hiperlipidemia es una causa importante de ateroesclerosis y complicaciones de esta como: Cardiopatía coronaria Enfermedad cerebrovascular isquémica Enfermedad vascular periférica
Las causas principales de un mayor riesgo aterógeno son las dislipidemias, que incluyen hiperlipidemia y las concentraciones de HDL.
El tratamiento de la hiperlipidemia esta dado por fármacos que modifican la cantidad de colesterol:
Inhibidores de la reductasa de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA; los Estatínicos
Resinas que se unen a ácidos biliares Acido nicotínico Derivados del acido fíbrico El inhibidor de la absorción del colesterol: el
ezetimbe
Metabolismo de las lipoproteínas plasmáticas
lipoproteínas
Lípidos
Colesterol
Libre
Estratificado
Triglicéridos
Fosfolípidos
proteínas
Apolipoproteínas
apoproteínas
Estabilidad estructural y ligandos en
interacciones lipoproteínas-
receptor; también como cofactores
enzimáticos
Quilomicrones• Hidrólisis de triglicéridos por LPL, captación de
restos por el hígado mediada por apoE
VLDL• Hidrólisis de triglicéridos por LPL
IDL• La mitad se convierte en LDL, mediada por HL; la
mitad de captacion por el higado es mediada por apoE
LDL• Captación por el receptor LDL, mediado por apoB-
100 (aprox. 75% en hígado)
HDL• Complejo: transferencia de ester de colesterilo
hasta VLDL y LDL; captacion del colesterol de HDL por los hepatocitos
De acuerdo a su densidad se clasifican así:
Quilomicrones
Son lipoproteínas que se
sintetizan en la mucosa
intestinal después de ingerir
alimentos ricos en grasas, son
de baja densidad y están
Constituidos en un 80% o 90%
por triglicéridos, la mayor parte
de origen dietario 7% de
fosfolípidos, 1% de colesterol y
2% de proteínas especializadas
Formacion de los quilomicrones
Los quilomicrones se sintetizan a partir de las grasas que
desdoblan las enzimas digestivas
Los ácidos grasos libres son absorbidos por la mucosa
intestinal y combinados con glicerol
Para formar triglicéridos (dentro de los enterocitos)
Son empaquetados junto con pequeñas cantidades de ester de colesterol y 7 apoproteínas
transportadoras
Una vez formados los quilomicrones circulan a través
de sistema linfático del intestino y el conducto torácico
para llegar a la sangre de la vena cava
Una vez en circulación son metabolizados en la superficie luminar capilar te tejidos que sintetizan LPL; los ac. Grasos resultantes son aprovechados
por tejidos vecinos
Función
Su función principal es la de transportar los ácidos grasos en el intestino por linfa hasta el canal sanguíneo, para actuar con otras lipoproteínas(VLDL, IDL, LDL y HDL).
• Las apoliproteínas tienen un papel fundamental ya que participan en las interacciones con receptores y enzimas, además de intercambiar lípidos entre las distintas lipoproteínas; dando lugar al metabolismo de los lípidos.
VLDL
Las lipoproteínas de muy baja densidad, VLDL (very low-density lipoprotein) son sintetizados a nivel hepático y transportan triglicéridos, ésteres de colesterol y fosfolípidos hacia los tejidos extrahepáticos.
Poseen una baja densidad ( 0,94 - 1,0006) y un diámetro pequeño (30 - 70 nm)
Están compuestas principalmente de lípidos (90%) y apoproteínas (10%)
Son las precursoras de las LDL
Su componente proteico está constituido mayoritariamente por una molécula de apolipoproteína B 100, incorporada en el hígado durante su biosíntesis.
También poseen apo E y apo C en menor proporción
LDL
Es producto del metabolismo de las VLDL.
Están enriquecidas en colesterol y su principal apoproteínas es apo B100.
Poseen una densidad baja (1.019-1.063) y un diámetro pequeño (20-25nm).
Compuesto por un 80% lípidos y 20% de apoproteínas
HDL
Las lipoproteínas de alta densidad, HDL (high-density lipoprotein) son sintetizadas tanto a nivel hepático como intestinal.
Son reservorio de apo C o E que son requeridas para el metabolismo de los quilomicrones y las VLDL
Su función consiste en tomar colesterol libre de los tejidos y esterificarlos a esteres de colesterilo por acción de LCAT.
La HDL continua cargandose de colesterol esterificada hasta llegar a su forma esférica.
Estas HDL cargadas de esteres de colesterilo son degradadas a nivel hepático.
Este transporte de colesterol se lo denomina transporte reverso ya que lleva colesterol de los tejidos periféricos al hígado para su degradación
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Hiperlipidemia y ateroesclerosis
Dislipidemias…
Conjunto de alteraciones metabólicas que se manifiestan por cambios en la concentración de los lípidos plasmáticos, se asocian con riesgo para la salud, especialmente de ateroesclerosis y enfermedad cardiovascular
Clasificación de las dislipidemias
Primarias o genéticas:
Hipercolesterolemia familiar
Hipercolesterolemia poligénica
Hiperlipidemia familiar combinada
Hipertrigliceridemia familiar
Hiperquilomicronemia familiar
Déficit de HDL
Secundarias:
Enfermedades: Diabetes, obesidad
hipotiroidismo, nefropatías, colestasis, disglobulinemias.
Dieta inadecuada Alcoholismo Tabaco Fármacos: tiazidas,
-bloqueadores, estrógenos, andrógenos, corticoides
Hiperlipidemias Primarias
Defecto Patología Lipoprot. alt. lípido alt.
Lipoproteinlipasa HiperQM QM TG
Receptor B/E Hipercol. familiar LDL colesterol
monicigota >600 mg/dl
heterocigota >300 mg/dl
Isoforma ApoE2 disbetalipo- IDL col >300mg/dl
proteinemia TG >400mg/dl
Def. Apo C2 familiar QM TG
HDL col. HDL
Poligénicas hipercol. poligénica LDL colesterol
hiperTG familiar VLDL TG
hiperlipidemia fam. LDL,VLDL col. y TG
Hiperlipidemias secundarias
Condición col. total TG col. HDL
Obesidad Diabetes 2 descomp. Hipotiroidismo Insuf. renal crónica S. nefrótico Fármacos:
Tiazidas -bloqueadores Estrógenos Progesterona
Mecanismo patogénico
Excesiva producción de lipoproteínas.
Remoción inadecuada de lipoproteínas.
Causas: Origen primario (genéticas) Secundarias: enfermedades, fármacos,
dieta inadecuada. Mixta
Ateroesclerosis:
MUERTE
ACCIDENTEVASCULARCEREBRAL
Edad, Sexo , Antecedentes Familiares
ArteriaNormal
DepósitoColesterol
Placafibrosa
Placaateros-
clerótica
Ruptura/fisura/de la placa &
trombosis
INFARTO
ANGINA
Farmacoterapia de la dislipidemia Estatínicos
Son los fármacos más eficaces y mejor tolerados; funcionan como inhibidores competitivos de la HMG-CoA reductasa, que cataliza una parte temprana de la biosíntesis de colesterol
Los principales son:
-Atorvastatina-Pravastatina-Simvastatina-Rosuvastatina-Metavastatina-Lovastatina-Pitavastatina
Ejercen su principal efecto al inhibir la reductasa de HMG-CoA
Efectos adversos:
Hepatotoxicidad
Miopatía; principal efecto adverso
CONTRAINDICADO en embarazo
La síntesis de colesterol por el higado alcanza su maximo entre las 0h y las 2:00h. En consecuencia habra que consumir en la noche los estatinicos cuya semivida es de 4h o menos (excepto atorvastatina y rosuvastatina)
Lovastatina• Dosis inicial recomendada 200mg• Preferentemente ingerirla con la cena• Se puede aumentar la dosis cada tres a seis semanas hasta un máximo
de 80mg/diaSimvastatina• Dosis inicial recomendada 20mg• Con LDL-C > 45% iniciar tx con 40mg• Tomarla a la hora de acostarse• Dosis máxima es de 80mg/día
Pravastatina• Dosis inicial 20-40mg• Los secuestradores de ac. Biliares se ligaran a ella y disminuirán su
absorción• Administrarla a la hora de acostarseFluvastatina• Dosis inicial 20-40mg; máxima de 80mg/día• Tiene las mismas indicaciones que la pravastatina
Atorvastatina• Semivida larga lo que permite su administración a cualquier hora del día• Dosis inicial 10mg; máxima de 80mg/día• Se expende en combinacion con amlodipino
Rosuvastatina• Semivida de 20-30hrs• Dosis desde 5 a 40mg/día• Si se combina con gemfibrozilo y
rosuvastatina su dosis no debe superar los 10mgPitavastatina
• Expende en dosis de 1,2 y 4mg• Cuidar la administracion de gemfibrozilo ya
que inhibe su eliminación aumentando sus concentraciones en sangre
Se ha aprobado el uso de algunos estatínicos para niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota; como atorvastatina, lovastatina y simvastatina se usan en niños de 11 años o mayores; y la pravastatina en niños de 8 o más años
Secuestradores de ácidos biliares La colestiramina y el colestipol son
algunos de los hipolipemiantes mas antiguos y probablemente los mas inocuos ya que no son absorbidos en el intestino
Las resinas son recomendables para sujetos de 11 a 20 años de vida, y son utilizadas como farmacos de segunda elección, por debajo de los estatínicos
Los secuestradores de ácidos biliares tienen carga muy positiva y se ligan a los ácidos biliares con carga negativa.
Ante su gran tamaño las resinas no se absorben y por las heces se secretan junto a los ácidos biliares que ligaron
Como consecuencia disminuye el contenido de colesterol hepatico y ello estimula la produccion de los receptores de LDL, efecto semejante al de los estatínicos
El aumento de los receptores LDL ocasiona:
Incremento de la eliminación de los mismos receptores LDL
Menores concentraciones de LDL-C
Este efecto es superado por la mayor síntesis de colesterol causada por la mayor actividad de HMG-CoA reductasa
Estatínicos
La colestiramina y el colestipol se ligan e interfieren en la aborcion de muchos farmacos, como: tiazidas (furosemida), propanolol, l-tirosina, digoxina, warfatina y algunos estatínicos.
Se recomienda administrar los secuestradores de ácidos biliares una hora antes que algun otro fármaco
Niacina (ácido nicotínico)
En tejido adiposo inhibe la lipolisis de los triglicéridos por medio de la lipasa hormono, sensible, que aminora el transporte de ácidos grasos libres del hígado y también la síntesis de triglicéridos por esa glándula.
Sus efectos se llevan a cabo mediante la estimulación de la adenilciclasa de adipocitos , inhibe la concentración de cAMP y aminora la actividad de lipasa sensible, Lipólisis de triglicéridos y actividad de ácidos grasos
Indicada en casos de hipertrigliceridemia y aumento del nivel de LDL-C
Se distribuye en dos presentaciones: cristalina (liberación inmediata) y de liberación sostenida
La administración de niacina y un estatínico en forma simultanea puede ocasionar miopatía y por ello habrá que administrar este ultimo en una dosis que no exceda de 25% de la máxima
Derivados del ácido fíbrico: activadores de PPAR
El clofibrato es el prototipo de derivados del ácido fíbrico, también están disponibles el gemfibrozilo, fenofibrato, ciprofibrato y bezafibrato
Los fibratos disminuyen los triglicéridos por estimulación de la oxidación de ácidos grasos
Clo
fib
ratoDosis 2g/día
Gem
fib
rozi
l oDosis 600gmCon desayuno y cena
Fenofib
rato Fenofibrato;
dosis diaria 145mgTRILIPIX 135mg equivale a TRICOR 145mg y LOFIBRA 200mg
EZETIMIBE e inhibición de la captación de colesterol de los alimentos
Inhibe la captación de colesterol en los intestinos por parte de enterocitos yeyunales, al inhibir la proteína de transporte NPC1L1
La eficacia máxima del ezetimibe para disminuir LDL-C es de 15 a 20%, por lo que es solo un tratamiento complementario al tx con estatínicos
Se distribuye en tabletas de 10mg que deben ingerirse en cualquier momento del día, con alimentos o sin ellos; los secuestradores de ac. Biliares inhiben su absorción