farmacogenetica

227.438

REVISIÓN

184 Med Clin (Barc). 2008;131(5):184-95

La farmacogenética estudia la relación entre el polimorfismo genéticoy la respuesta individual a los fármacos. En los últimos años se haproducido un gran avance en el conocimiento de los polimorfismosgenéticos que afectan tanto a las enzimas involucradas en la activa-ción y/o destoxificación de los agentes quimioterápicos como a deter-minadas dianas moleculares implicadas en el tratamiento del cáncer.El objetivo de la farmacogenética es predecir la eficacia y la toxicidadde los fármacos en función del perfil genético de cada paciente, loque permitirá seleccionar el medicamento más apropiado y las dosisóptimas para cada tipo de cáncer y cada paciente concreto. Haceaproximadamente 2 años la Food and Drug Administration aprobó untest genético para la identificación de los pacientes susceptibles depresentar una elevada toxicidad por irinotecán, en quienes deberá re-ducirse la dosis inicial del fármaco. También se han comercializadochips genéticos para la genotipificación simultánea de 2 enzimas delcitocromo P450. La farmacogenética permitirá identificar y definirpoblaciones específicas de pacientes en quienes el beneficio terapéu-tico puede ser máximo, lo que supondrá un tratamiento más efectivoe individualizado.En esta revisión se describen los principales polimorfismos genéticosconocidos que pueden influir en la quimioterapia del cáncer.

Palabras clave: Farmacogenética. Polimorfismo genético. Enzimasmetabolizadoras. Dianas moleculares.

Pharmacogenetics in oncology

Pharmacogenetics studies the relationship between genetic polymorp-hisms and individual responses to drugs. In recent years, there hasbeen a great progress in our knowledge of the effects of drug-metabo-lizing enzymes and molecular target genetic polymorfisms on cancerchemotherapy. Pharmacogenetics focuses on the prediction of drugefficacy and toxicity based on a patient´s genetic profile with routinelyapplicable genetic tests to select the most appropriate medication atoptimal doses for each individual patient. Two years ago the FDA ap-proved one genetic test to detect patients with increased risk of seve-re toxicity associated with irinotecan therapy. There have also beencommercialized genetic chips to genotyping two cytochrome P450enzymes at the same time. Prospectively, stratifying patients basedon genotype may identify subpopulations likely to experience severetoxicity or to derive benefit from a particular treatment strategy, hel-ping us move toward the ultimate goal of individualized therapy.In this review, we describe the clinical effects of polymorphisms thatmay influence cancer chemotherapy.

Key words: Pharmacogenetic. Genetic polymorphism. Drug-metabolizingenzymes. Molecular target.

No hay enfermedades, sino enfermos.G. MARAÑÓN

La farmacogenética surgió en la década de 1950 para expli-car la contribución de la herencia genética a la diferenterespuesta a los medicamentos. Tras las evidencias iniciales,

obtenidas en los años sesenta, de que la respuesta podríaestar condicionada por variaciones determinadas genética-mente en la actividad de ciertas enzimas, en la década de1980 se demostró la importancia del polimorfismo genéticoen el perfil farmacocinético y se empezó a dilucidar la basemolecular de dichos polimorfismos, lográndose la clonacióny caracterización de algunos genes polimórficos. En losaños noventa comenzaron a utilizarse los métodos farmaco-genéticos en clínica, aunque fundamentalmente con finesinvestigadores. En la actualidad numerosos ensayos clínicoshan incorporado métodos farmacogenéticos con el fin deseleccionar a los pacientes que mejor pueden beneficiarsede los tratamientos farmacológicos.La farmacogenética trata de estudiar las causas genéticassubyacentes a la diversidad de respuestas que se observanpara una misma dosis de un determinado medicamento.Por ello puede entenderse como el análisis y uso de la infor-mación genética, individual o poblacional, para predecir laseguridad, toxicidad o eficacia de los medicamentos, en elcontexto de la investigación y desarrollo de éstos o en lapráctica clínica con el fin de mejorar su efectividad.Los objetivos que se plantean en los estudios farmacogené-ticos son generalmente 3: a) identificación y caracterizaciónde polimorfismos o de determinados genes; b) correlaciónde los mismos con los resultados del tratamiento, y c) desa-rrollo de tests genéticos que permitan predecir la respuesta,el fármaco o la dosis más adecuados para un paciente con-creto, en definitiva, un tratamiento ajustado a cada perfil ge-nético individual.Se describen a continuación los principales polimorfismosgenéticos conocidos que afectan tanto a las enzimas involu-cradas en la activación y/o destoxificación de los agentesquimioterápicos como a determinadas dianas moleculares.Con este propósito se realizó una búsqueda en la base dedatos MEDLINE (http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed/) has-ta octubre de 2007 utilizando los siguientes términos:«pharmacogenetics» (MeSH) y «neoplasms» (MeSH), juntocon el operador booleano AND. Se localizaron 589 artículos,de los que se seleccionaron sólo las revisiones publicadasen inglés en los últimos 5 años, de modo que finalmente seobtuvieron 227 artículos publicados en revistas con un índi-ce de impacto superior a 1.

Antecedentes

Las variaciones interindividuales en la respuesta a los fár-macos pueden deberse, entre otros factores, a los efectosde la edad o el sexo, a alteraciones de la función hepáticay/o renal, o a interacciones medicamentosas. Sin embargo,en la actualidad está claramente establecido que muchasde estas variaciones están determinadas genéticamente.Las primeras evidencias de la respuesta genéticamente determinada a los fármacos fueron la hemólisis observadadurante el tratamiento con antimaláricos (primaquina, sulfo-namidas), que se debía a un defecto enzimático en la glu-cosa-6 fosfato deshidrogenasa1; la prolongada relajación

Farmacogenética en oncología

Dominica Morán González, Silvia Jiménez Cabrera y Alfonso Domínguez-Gil Hurlé

Servicio de Farmacia. Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca. España.

Correspondencia: Dra. D. Morán González.Servicio de Farmacia. Hospital Universitario de Salamanca.P.º de San Vicente, 58-182. 37007 Salamanca. España.Correo electrónico: [email protected]

Recibido el 22-10-2007; aceptado para su publicación el 10-1-2008.

muscular tras el tratamiento con suxametonio en individuoscon una forma inactiva de la colinesterasa2, y el riesgo in-crementado de neurotoxicidad en personas con fenotipo deacetilación lenta durante el tratamiento con isoniazida3. Pos-teriormente, en la década de 1980 se descubrió que las ba-ses moleculares del fenotipo de metabolización lenta de ladebrisoquina en el hígado de aproximadamente el 8% de lapoblación blanca estaban asociadas a una deficiencia enzi-mática del citocromo P450, concretamente en el CYP2D6,enzima responsable del metabolismo de la mayoría de losfármacos4.

Tipos de alteraciones genéticas

El polimorfismo genético hace referencia a la diversidad deun determinado nucleótido que se encuentra a una fre-cuencia superior del 1% de la población general, pudiendodar lugar a una reducción o a un incremento en la actividadgénica5. A diferencia de las mutaciones somáticas, estas va-riaciones son estables y hereditarias. Pueden darse en losintrones (secuencias de ADN que no codifican informa-ción), en los exones (secuencias que codifican información)y en las regiones promotoras (regulan el proceso de trans-cripción).Las variaciones genéticas individuales más frecuentes sonlos polimorfismos de un solo nucleótido (SNP, del ingléssingle nucleotide polimorphism), aunque también puedenproducirse deleciones/inserciones, conversiones génicas,deleciones enteras, microsatélites (secuencias repetidas entándem que son copias múltiples de secuencias de ADN re-petidas de 20-70 pb) y minisatélites (repeticiones en tán-dem de secuencias de 2-5 nucleótidos). Actualmente laciencia se ha planteado el reto de determinar cuáles de es-tos polimorfismos tienen relevancia terapéutica.Los SNP son diferencias de una sola base que aparecen endeterminadas secuencias del ADN entre individuos de unapoblación, y que en algunos casos provocan un cambio enun aminoácido de la proteína codificada. Suponen más del90% de las variaciones genéticas del genoma humano. Elnúmero de SNP se ha estimado del orden de uno a 10 mi-llones6,7, de los que entre 50.000 y 250.000 están distribui-dos dentro y alrededor de los genes codificantes8. Actual-

mente se sabe que en el genoma humano cada gen puedepresentar un SNP en uno de cada 1.000-3.000 pares debases9. Algunos SNP no confieren alteraciones fenotípicas,pero son marcadores de ciertos haplotipos, por lo que sontambién marcadores genéticos5.El análisis de SNP es la forma más simple de determinar laexistencia de polimorfismos del ADN. Utilizando los actualesbiochips es posible analizar de forma rápida y automática laexistencia de desequilibrios para SNP en muestras obteni-das de pacientes. Hace unos años se creó el consorcio SNP (constituido porcompañías farmacéuticas y bioinformáticas con centrosacadémicos), cuyo objetivo consiste en descubrir el mapade los SNP existentes en el genoma humano. Puede acce-derse a este mapa en http://snp.cshl.org.

Farmacogenética de las enzimas metabolizadoras de agentes quimioterápicos

La farmacogenética permite asociar los polimorfismos gené-ticos con la capacidad de respuesta de un paciente a undeterminado medicamento. Los agentes quimioterápicos engeneral presentan un estrecho margen terapéutico, por loque la variabilidad interindividual en su metabolismo deter-mina tanto su eficacia como su seguridad. Se describen acontinuación los polimorfismos genéticos de las principalesenzimas implicadas en el metabolismo de agentes quimiote-rápicos y sus efectos sobre la respuesta (tabla 1).

UDP-glucuronosiltransferasa (UGT)

La UGT está implicada en el metabolismo del irinotecán.Éste se utiliza principalmente en el tratamiento del cáncercolorrectal, de pulmón y de otros tumores sólidos. Es unprofármaco que se activa por la carboxilesterasa a su meta-bolito activo, el SN-38, el cual ejerce su actividad antitumo-ral mediante la inhibición de la topoisomerasa I10. Un miem-bro de la familia UGT, el UGT1A1, cataliza la destoxificaciónde SN-38 en un compuesto más polar e inactivo, el SN-38glucurónido11 (fig. 1). La toxicidad limitante de la dosis con-siste en diarrea intensa y leucopenia. Los estudios al res-pecto han puesto de manifiesto que dicha toxicidad está re-lacionada con los valores elevados de SN-3812.

MORÁN GONZÁLEZ D ET AL. FARMACOGENÉTICA EN ONCOLOGÍA

Med Clin (Barc). 2008;131(5):184-95 185

TABLA 1

Polimorfismos en el metabolismo y respuesta a quimioterápicos

Enzima Polimorfismo Fármaco implicado Significación clínica

UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) Secuencias TA repetidas Irinotecán Aumento de diarrea, en el promotor mielodepresión

Tiopurina S-metiltransferasa (TPMT) Inestabilidad de la proteína Mercaptopurina, Aguda: mielodepresión. azatioprina, Crónica: neoplasias tioguanina secundarias

5,10-metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) Mutación puntual que genera Metotrexato Mayor riesgo de mucositisuna proteína inestable

Citidina desaminasa (CDA) Mutación puntual Gemcitabina Mayor toxicidadTimidilato sintetasa (TS) Secuencias repetidas en tándem Fluoropirimidinas Variaciones en la tasa

en la región del promotor de respuesta y en la supervivencia media

Dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) Mutación puntual Fluoropirimidinas Mayor toxicidad: neurotoxicidad, mielodepresión

Glutatión S-transferasa (GST) Deleciones, mutaciones puntuales Inhibidores de Mayor toxicidad y efectos la topoisomerasa II, antitumoralesagentes alquilantes

CYP17 Mutación puntual en el promotor Estrógenos Mayor riesgo de neoplasias secundarias

CYP3A4 Polimorfismo en la región Epipodofilotoxinas Mayor riesgo de desarrollar del promotor neoplasias secundarias

en el genotipo salvaje

La farmacogenética del tratamiento con irinotecán se hacentrado en el polimorfismo de la glucuronidación de SN-38por UGT1A1, cuya expresión ha demostrado ser sumamen-te variable, con una variabilidad interindividual en la tasa deglucuronidación de SN-38 de más de 50 veces13. La regiónpromotora del gen de la UGT1A1 contiene secuencias TArepetidas. La presencia de UGT1A1*28 (7 secuencias TArepetidas) se asocia a una reducción de la expresión y de laactividad de la proteína, comparado con UGT1A1*1 (6 se-cuencias TA repetidas) (fig. 1). Se ha demostrado que lospacientes homocigotos para el alelo UGT1A1*28 presentanun aclaramiento de irinotecán mucho más lento que el restode la población, por lo que tienden a presentar una toxici-dad más grave tras el tratamiento con dicho fármaco14.En agosto de 2005 la Food and Drug Administration aprobóun test genético (Invader® UGT1A1 Molecular Assay, Third

Wave Technologies Inc., Madison, WI, EE.UU.) para la iden-tificación de los pacientes homocigotos en UGT1A1*28, enquienes dicha agencia recomienda reducir la dosis inicialde irinotecán15.La frecuencia del alelo UGT1A1*28 es mayor en caucásicos(35%) y africanos (43%) que en asiáticos (10,1-16,8%)16.

Tiopurina S-metiltransferasa (TPMT)

La TPMT cataliza la S-metilación de azatioprina, mercapto-purina y tioguanina. Todos estos agentes son profármacosque ejercen el efecto citotóxico a través de su metaboliza-ción en nucleótidos de tioguanina, los cuales se incorporanal ADN como análogos nucleotídicos (fig. 2). La actividadTPMT en los eritrocitos presenta grandes variaciones inter-individuales; aproximadamente el 90% de los individuos


186 Med Clin (Barc). 2008;131(5):184-95

Fig. 1. Polimorfismos UGT1A1 quepueden afectar a la toxicidad duranteel tratamiento con irinotecán.

SH

N

N N

N

HO

O

HO-P-OCH2

OH

O

HO OH

Nucleótidos de tioguanina

SCH3

N

N NH

N

TPMT

S-metilmercaptopurina

SC

N

N NH

N

S-metiltiosina5’-monofosfato

6-tioinosina5’-monofosfato

Hipoxantinafosforribosiltransferasa

Mercaptopurina

TPMT

Fig. 2. Vía metabólica de la mercap-topurina. TPMT: tiopurina S-metil-transferasa.

UGT1A1*28(alelo mutante)

(TA)7TAA

Baja expresión

Diarrea gravey leucopenia

Baja actividadde glucuronidación

UGT1A1*1(alelo mutante)

(TA)6TAA

Expresión normal

Actividadde glucuronidación

normal

...(TA)n TAA... 1 2 3 45Irinotecán

Carboxilesterasa

SN-38(actividad antitumoral)

UGT1A1

SN-38 glucurónido(metabolito inactivo)

Bilis

Promotor Exones

(CPT-11)

muestra una actividad enzimática alta, el 10% intermedia yel 0,3% baja o indetectable17,18. En los pacientes con bajaactividad TPMT, los nucleótidos de tioguanina se acumulanen los eritrocitos, lo que puede provocar mielodepresión19.Por el contrario, los pacientes con elevada actividad TPMTson incapaces de formar cantidades suficientes de metabo-litos activos tras el tratamiento con mercaptopurina.Se han identificado 13 variantes alélicas del gen TPMT, 3de las cuales (TPMT*2, TPMT*3A y TPMT*3C) son respon-sables del 95% de los casos de actividad enzimática inter-media o baja20. El alelo mutante TPMT*2 es una transver-sión de guanina por citosina en la posición 238 (G238C), loque da lugar a la sustitución del anillo rígido de prolina porun residuo más flexible de alanina (Ala80Pro); como conse-cuencia, se modifica la estructura terciaria de la proteínapara dar lugar a una proteína inestable con menor actividadcatalítica21. La variante TPMT*3A contiene 2 polimorfismosde transición, uno en el exón 7 (G460A) y otro en el exón10 (A719G), lo que provoca 2 sustituciones de aminoáci-dos, una en el codón 154 (Ala154Thr) y otra en el codón240 (Tyr240Cys)22. El alelo TPMT*3C sólo contiene unatransición en el exón 10 (A719G)23. Estas últimas 2 varian-tes alélicas también están asociadas a una menor actividadenzimática debido a una mayor tasa de proteólisis en lasproteínas mutantes24.La presencia de estos alelos es predictiva de fenotipo. Así,los pacientes heterocigotos presentan actividad TPMT inter-media, y los homocigotos, actividad deficiente25. Numerososestudios han puesto de manifiesto que los pacientes condeficiente actividad TPMT presentan un riesgo alto de desa-rrollar toxicidad hematopoyética grave incluso tras dosis es-tándar de mercaptopurina26,27. Varios estudios han demos-trado que los pacientes heterocigotos en el locus del genTPMT tienen un riesgo intermedio de toxicidad limitante dela dosis26,28. Por otra parte, la deficiencia de la actividadTPMT también se ha asociado con un mayor riesgo de de-sarrollar tumores secundarios entre los pacientes con leuce-mia linfoblástica aguda, tales como leucemia mieloide agu-da inducida por inhibidores de la topoisomerasa29 y tumorescerebrales inducidos por radiación30.La frecuencia de estas variantes alélicas presentan diferen-cias étnicas significativas (tabla 2)20.

5,10-metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR)

La MTHFR participa en la regulación del folato intracelular,compuesto esencial para la síntesis de proteínas y ácidosnucleicos. Esta enzima cataliza la transformación de 5,10-metilentetrahidrofolato a 5-tetrahidrofolato, un donante degrupos metilo necesario para la conversión de homocisteínaen metionina31 (fig. 3). La deficiencia en su actividad estárelacionada con enfermedades neurológicas y vasculares.Se ha detectado un polimorfismo genético bastante frecuen-te que consiste en una transición de citosina a timina en elnucleótido 677 (C677T), que implica la sustitución de alani-na por valina. Esta variante está asociada a una baja activi-dad enzimática y a valores de folato alterados32-34. La detec-ción de este polimorfismo puede ser útil para identificar alos pacientes con riesgo alto de presentar toxicidad duranteel tratamiento con metotrexato. En este sentido, se ha ob-servado que los pacientes homocigotos para el alelo mutan-te TT o los heterocigotos CT (aproximadamente el 10 y el40% de la población, respectivamente) presentan un mayorriesgo de efectos adversos tras el tratamiento con metotre-xato que los pacientes con genotipo salvaje CC35-38. Ade-más, en otro estudio se observó que, durante el tratamientoadyuvante del cáncer de mama con ciclofosfamida, meto-

trexato y fluorouracilo (5-FU), 5 de los 6 pacientes que pre-sentaron toxicidad grave eran homocigotos para el alelo mu-tante39. Por otra parte, en pacientes con leucemia mieloidecrónica tratados con metotrexato el genotipo TT se ha aso-ciado con un mayor riesgo de mucositis que los genotiposCT y CC33. Resultados similares se observaron en pacientescon leucemia aguda y cáncer de ovario40,41. Además, en va-rios tipos de cáncer sólido el genotipo mutante TT tambiénpredijo toxicidad frente al raltitrexed42. Finalmente, pacien-tes con cáncer de mama y portadoras de alguna variantepolimórfica en la MTHFR que recibieron tratamiento decombinación con metotrexato y 5-FU desarrollaron toxicidadintensa de la médula ósea39.Por otra parte, se ha observado que el genotipo MTHFRtambién influye en la respuesta del cáncer de mama y delcolorrectal a la quimioterapia con 5-FU. Así, los pacientescon genotipo mutante TT respondieron mejor que los hete-rocigotos o con genotipo salvaje43,44. Esto mismo se observóen pacientes con leucemia linfoblástica aguda tratados con


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TABLA 2

Frecuencia y tipo de polimorfismos TPMT (tiopurina S-metiltransferasa) en diferentes poblaciones20

Población Frecuencia (%) Tipo de polimorfismo

Todas 5-8

Caucásicos Total: 10,110,1 TPMT2*A3,2-5,7 TPMT*20,2-0,8 TPMT*3C

Africanos 5,4-7,6 TPMT*3

Búlgaros 7,4 TPMT*3A, *2, *3C

Argentinos 8,2 TPMT*3A, *2, *4

Suecos 3,75 TPMT*3A0,44 TPMT*3C0,13 TPMT*3B

Italianos Total: 10,6 7,7 TPMT*3A1,9 TPMT*3C1 TPMT*2

Sudoeste asiático, chinos 2 TPMT*3A

Japoneses 0,8-4,7 TPMT*3C

5,10-CH2FH4

dUMP Síntesis deADN

Metilaciónde ADNMetionina

FH4

DHFR

FH2

MTHFR

MS5-CH3-FH4

HomocisteínaVitamina B12

dTMPTS

Fig. 3. Vías metabólicas relacionadas con la 5,10-metilentetrahidrofolato re-ductasa (MTHFR). DHFR: dihidrofolato reductasa; dTMP: d-timidina mono-fosfato; dUMP: desoxiuridina monofosfato.

metotrexato45. En un estudio más reciente que incluyó a208 pacientes con carcinoma pulmonar no microcítico, eltiempo hasta la progresión de la enfermedad fue más largoen aquellos con genotipo salvaje CC que en los heterocigo-tos CT u homocigotos TT46.La frecuencia del alelo T es del 24-40% en europeos, del26-37% en japoneses y del 11% en afroamericanos47,48.Se ha localizado un segundo polimorfismo en la posición1298C: el Glu429Ala. En los individuos portadores de estavariante se ha observado un riesgo menor de leucemiasagudas, tanto en adultos como en la población pediátri-ca49,50, así como de cáncer de colon51.

Citidina desaminasa

La citidina desaminasa (CDA) es una enzima clave en lacompleja ruta metabólica de la gencitabina. Este fármaco seutiliza, tanto solo como en combinación, en el tratamientode una gran variedad de tumores sólidos. Sus principalesefectos adversos son leucopenia, anemia, trombocitopenia,debilidad y náuseas. El tratamiento como agente único y elasociado a platino se toleran relativamente bien, aunque enocasiones se requiere hospitalización debido a la toxicidadhematológica, que es difícil de predecir52.Se ha localizado un total de 14 variaciones genéticas rela-cionadas con la vía metabólica de la gemcitabina53. En unesfuerzo por encontrar herramientas para identificar de for-ma prospectiva a los pacientes susceptibles de presentarriesgo de toxicidad, se identificaron 3 SNP en el gen CDA.Uno de los SNP supone una transición en el nucleótido 208(G208A) que da lugar a un cambio en el aminoácido alani-na por treonina cerca del sitio activo de la proteína, lo queafecta a la actividad de la CDA54. Este hecho se confirmó enun paciente con cáncer pancreático que presentó toxicidadgrave, tanto hematológica como no hematológica, durante elprimer ciclo de quimioterapia con gemcitabina. El pacienteresultó ser homocigoto para dicho polimorfismo54, lo quepodría ser la causa de la intensa toxicidad observada. Estoshechos abren el camino a posteriores estudios y confirmanel papel predictivo de este polimorfismo en la toxicidad porgemcitabina.

Timidilato sintetasa

El 5-FU es un análogo de uracilo muy utilizado en el trata-miento de tumores colorrectales y de mama. Es un pro-fármaco que para ejercer su actividad antitumoral requie-re la activación a 5-fluoro-2-deoxiuridina monofosfato (5-FdUMP), el cual inhibe la replicación de las células tu-morales a través de la inhibición de la timidilato sintetasa(TS), enzima necesaria para la síntesis de novo de pirimidi-nas (fig. 4).La eficacia terapéutica del 5-FU guarda una relación inversacon la expresión de la TS en las células tumorales. Se haobservado que el polimorfismo de las secuencias repetidasen tándem en la región del promotor (TSER) está asociadocon variaciones en la expresión de la TS (fig. 4). Las varian-tes TSER*3 (con secuencias repetidas 3 veces) muestranuna expresión superior a las variantes TSER*2 (con secuen-cias repetidas 2 veces), lo que se asocia a intolerancia altratamiento con 5-FU55.Varios estudios han confirmado la importancia del genotipoTSER en la respuesta individual al 5-FU. En este sentido, seha observado que el número de secuencias TSER repetidasse relaciona de manera inversa tanto con el tiempo de su-pervivencia media como con la tasa de respuesta. Así, enun estudio realizado en pacientes con cáncer colorrectalmetastásico tratados con 5-FU se observó una superviven-cia media de 16 meses para el genotipo de homocigotos enTSER*2; de 14 meses para heterocigotos TSER*2/TSER*3,y de 12 meses para homocigotos en TSER*356. En otro es-tudio similar se determinaron tasas de respuesta del 50%para homocigotos en TSER*2; del 15% para los heterocigo-tos, y del 9% para los homocigotos en TSER*357. Se ha localizado un tercer polimorfismo en el gen de la TSque supone una deleción de 6 pares de bases en la regiónno traducida 3’ (UTR), adyacente al codón de detención.Este alelo se encuentra en el 27-56% de la población cau-cásica58,59 y está relacionado con una menor respuesta a laquimioterapia con 5-FU. En un estudio sobre cáncer colo-rrectal avanzado, los pacientes homocigotos para esta mu-tación presentaron una odds ratio de 2,0 de respuesta altratamiento de combinación con 5-FU; además, se observóuna asociación significativa entre la presencia de este aleloy la disminución en la respuesta a 5-FU60.

Dihidropirimidina deshidrogenasa

La actividad de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)determina tanto la actividad antitumoral como la citotoxici-dad del 5-FU. Más del 80% de la dosis intravenosa de 5-FUse inactiva en el hígado por la DPD, enzima cuya actividadpresenta grandes variaciones interindividuales. Los pacien-tes con baja actividad DPD acumulan excesivas cantidadesde 5FdUMP, lo que provoca toxicidad gastrointestinal, neu-rológica y hematopoyética.Aproximadamente el 3% de la población general son porta-dores heterocigotos de mutaciones que inactivan la DPD yun 0,1%, portadores homocigotos61,62. Se han descrito almenos 39 variantes del gen DPYD, que codifica la DPD63.De entre todas las variantes, el alelo DPYD*2A representa el50% de los alelos no funcionales conocidos64; debido a unatransición de G (guanina) a A (adenina), provoca la delecióndel exón 14 y, como consecuencia, se genera una proteínadefectuosa que se degrada rápidamente dando lugar a undescenso de la actividad DPD65,66.Los ensayos clínicos realizados han revelado que dicho aleloestá asociado al desarrollo de toxicidad grave y al aumentode mortalidad de los pacientes tratados con 5-FU67,68. Laausencia total de actividad DPD da lugar a un metabolismo


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Fig. 4. Actividad de la timidilato sintetasa (TS) y polimorfismos. 5-FdUMP: 5-fluoro-2-deoxiuridina monofosfato; 5-FU: fluorouracilo; DHF: dihidrofolato;DPD: dihidropirimidina deshidrogenasa; dTMP: d-timidina monofosfato;dUMP: desoxiuridina monofosfato.

5-FU

Actividad TS

Polimorfismos TS

Dos repeticionesen tándem

Tres repeticionesen tándem

↑ Actividad TS↓ Actividad TS

DPD FUH2 (inactivo)

5-FdUMPDHF

Buena respuestaantitumoral a 5-FU

Mala respuestaantitumoral a 5-FU

dUMP

dTMP

ADN

5,10-CH3TFH

defectuoso de pirimidinas que está asociado con alteracio-nes neurológicas69, mientras que el descenso de la activi-dad se asocia a un aumento de más de 4 veces de toxici-dad grave o fatal tras dosis estándar de 5-FU y a menudo seacompaña de neutropenia febril y agranulocitosis70.Este alelo está presente en el 0,9% de la población caucá-sica71.

Glutatión S-transferasa

La glutatión S-transferasa (GST) desempeña un papel esen-cial en la destoxificación de numerosos compuestos reacti-vos endógenos y exógenos, entre los que se encuentran losagentes de platino, así como los agentes alquilantes y lasantraciclinas. Se han observado variaciones interindividua-les de hasta 10 veces en la actividad de la GST tanto en teji-dos normales como en tumorales. Existen 5 clases de GST:GSTA1, GSTP1, GSTM1, GSTT1 y GSTZ1.En un estudio realizado en niños con leucemia linfoblásticaaguda, se ha observado que el genotipo homocigoto GSTT1predice mayores tasas de respuesta a la quimioterapia decombinación que contiene glucocorticoides72. La subclase GSTP1 se sobreexpresa frecuentemente en teji-dos tumorales, lo que podría ser responsable, al menos enparte, de la resistencia a los fármacos que se observa en muchos tumores. Se ha encontrado un SNP (Ile105Val)en el exón 5 de la GSTP1 que está asociado a una menoractividad enzimática y constituye, además, un valor pronós-tico de supervivencia; en efecto, las pacientes con cáncerde mama homocigotas para valina presentaron una mayorsupervivencia tras el tratamiento con ciclofosfamida que lasheterocigotas y las homocigotas para isoleucina73. Esto mis-mo se ha observado tras el tratamiento con 5-FU/oxaliplati-no74, lo que indicaría que la menor capacidad enzimática deconjugación de los compuestos de platino está asociadacon una mayor respuesta. En otro estudio más reciente seha demostrado el papel del polimorfismo GSTP1 en la pre-dicción de los resultados clínicos de la quimioterapia en pa-cientes con cáncer de mama75. También se ha evaluado elpapel del SNP Ile105Val en el mieloma múltiple tratado condosis altas de quimioterapia y se ha observado que los pa-cientes homocigotos para valina presentan una superviven-cia mayor76. La frecuencia del alelo GSTP1-105 Val es másalta en caucásicos (33%) y afroamericanos (42%) que enjaponeses (14%)77,78.Con respecto a la isoenzima GSTA1, se ha realizado un es-tudio en pacientes con cáncer de mama en el que la tasade supervivencia a los 5 años fue menor en las pacientestanto con genotipo salvaje como con un alelo mutante(GSTA1*B) que en las homocigotas para el alelo mutante79.Por otra parte, los polimorfismos en la GST también puedenser útiles para predecir la toxicidad relacionada con el fár-maco. En un estudio realizado en pacientes tratados concisplatino se observó que aquellos con el alelo GSTP3*Bpresentaron un mayor riesgo de ototoxicidad80. En un estu-dio más reciente se ha observado que los polimorfismosGSTM1 y GSTT1, concretamente las deleciones, son facto-res de riesgo para el desarrollo de cáncer colorrectal81.

Citocromo P450

Las enzimas del citocromo P450 (CYP) desempeñan un pa-pel esencial en la destoxificación de la mayoría de los fár-macos, así como en la activación de profármacos y carcinó-genos. Los polimorfismos en los genes CYP pueden afectara la farmacocinética de los medicamentos y dar lugar a ine-ficacia o toxicidad de los tratamientos. Las variantes alélicasestán resumidas en http://www.cypalleles.ki.se/.

CYP2C. Las variaciones en la actividad enzimática CYP2Cestán muy bien correlacionadas con la existencia de varian-tes alélicas. Las 4 enzimas humanas (CYP2C19, CYP2C18,CYP2C9 y CYP2C8) catalizan la activación de ciclofosfamidae ifosfamida. Las variantes alélicas de CYP2C9 y CYP2C18dan lugar a una disminución de la activación de estos fár-macos82. Una de las principales variantes es la CYP2C9*3(Ile359Leu), cuya frecuencia alélica es del 0,06% en caucá-sicos y del 0,02% en japoneses83.El CYP2C8 es la principal enzima del metabolismo del paclitaxel. De entre los polimorfismos graves del gen, el CYP2C8*2 (Ile269Phe) y el CYP2C8*3 (Arg139Lys,Lys399Arg) provocan un descenso significativo en la acti-vidad 6-alfa-hidroxilasa de los microsomas hepáticos84. Lafrecuencia alélica de estos polimorfismos es mayor encaucásicos (0,13%) y afroamericanos (0,02%) que en ja-poneses (inferior a 0,007%)85.

CYP2A6. Se ha observado una significativa variabilidad in-terindividual en la actividad CYP2A6 que está directamenterelacionada con la presencia de polimorfismos genéticos. Sehan identificado ciertas variantes alélicas capaces de redu-cir dicha actividad enzimática86. La variante CYP2A6*4, quepresenta una deleción completa del gen CYP2A6, determi-na la ausencia completa de actividad enzimática87,88. Lapresencia de este alelo en la población asiática presentauna elevada frecuencia, del 15-20%89. Por otra parte, se haobservado que las variantes alélicas que contienen SNP ta-les como CYP2A6*2, CYP2A6*5, CYP2A6*6, CYP2A6*7,CYP2A6*10, CYP2A6*11 y CYP2A6*17 presentan una acti-vidad enzimática reducida90. Además, el alelo CYP2A6*9,que tiene un SNP en la caja TATA, presenta un descensode la actividad transcripcional y de la enzimática tanto invivo como in vitro48,82.Numerosos estudios han puesto de manifiesto que los indivi-duos homocigotos o heterocigotos para ciertas variantes aléli-cas presentan metabolización lenta de la CYP2A688,89,91-93. La CYP2A6 cataliza la activación de tegafur a 5-FU, cuyafarmacocinética puede verse afectada por los polimorfismosgenéticos descritos. De hecho, el alelo CYP2A6*11, queconduce a un descenso de la actividad enzimática, se en-contró en un paciente japonés que presentó un valor anor-malmente alto en el área bajo la curva de las concentracio-nes plasmáticas de tegafur94. Se debe tener en cuenta quela actividad catalítica para transformar tegafur en 5-FU noes específica de CYP2A6, ya que esta actividad también laposeen CYP1A2 y CYP2C8; además, la timidina fosforilasacitosólica también interviene en dicha conversión metabóli-ca95,96. Por ello, son necesarios estudios adicionales paraaclarar el impacto de los polimorfismos genéticos deCYP2A6 sobre la farmacocinética de tegafur.

CYP2B6. La activación metabólica de la ciclofosfamida y laifosfamida depende de la actividad CYP2B6. Aunque lacontribución del CYP2B6 en la activación de la ifosfamidaes relativamente baja (un 20% del total de la actividad, fren-te al 40% del CYP3A4), su contribución en la activación dela ciclofosfamida es extremadamente alta (un 80% de la ac-tividad total, frente al 4% del CYP3A4)97,98. La 4-hidroxici-clofosfamida es el principal metabolito formado por elCYP2B6, que se encuentra en equilibrio con la aldofosfami-da y entonces puede dar lugar a la descomposición en mos-taza fosforamida y acroleína. La mostaza fosforamida es unagente alquilante del ADN, y la acroleína, un subproductomuy tóxico que puede provocar cistitis hemorrágica.Se han identificado numerosas variantes alélicas para el gen CYP2B6. Se ha demostrado que el polimorfismo


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C1459T (Arg487Cys) en los alelos CYP2B6*5 y CYP2B6*7da lugar a un descenso de los valores de la proteína, en comparación con el tipo salvaje99. Además, el polimor-fismo G516T (Gln172His) encontrado en los alelosCYP2B6*6, CYP2B6*7, CYP2B6*9 y CYP2B6*13 provocaun aumento de la actividad enzimática en comparacióncon el genotipo salvaje100. En un estudio muy reciente rea-lizado en pacientes con tumores hematológicos tratadoscon dosis convencionales de ciclofosfamida se ha demos-trado que la mutación G516T aumenta hasta 2 veces elaclaramiento de ciclofosfamida101.En estudios adicionales se han detectado variantes alélicasque contienen SNP en la región codificante (CYP2B6*8 yCYP2B6*15) y en la región 5’ (CYP2B6*1B-CYP2B6*1N)que presentan actividad enzimática reducida o indetecta-ble102-104.

CYP3A. La subfamilia CYP3A es la isoforma predominanteen el hígado humano (un 30-50% del CYP total), participaen el metabolismo de más del 50% de los fármacos y con-tiene 4 miembros: CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 y CYP3A43.Se ha observado una amplia variabilidad interindividual enla actividad catalítica del CYP3A90.El CYP3A4 está involucrado en el metabolismo del etopósi-do, tenipósido, vinblastina, vincristina, vindesina, doxorubici-na, ifosfamida y docetaxel, entre otros. El descenso del acla-ramiento de docetaxel se ha relacionado con el descenso dela actividad CYP3A4105. Se han identificado numerosas va-riantes alélicas, desde CYP3A4*2 a CYP3A4*19. Las varian-tes CYP3A4*2 (Ser222Pro), CYP3A4*4 (Ile118Val) yCYP3A4*5 (Pro218Arg) codifican una proteína con actividadenzimática reducida106,107. El CYP3A4*6 provoca un cambioen el marco de lectura que se relaciona con un metabolis-mo alterado107-109. Los alelos CYP3A4*17 (Phe189Ser) yCYP3A4*18 (Leu293Pro) dan lugar a un descenso y un in-cremento de la actividad enzimática, respectivamente110. También se han encontrado polimorfismos del CYP3A5 quepueden provocar alteraciones en la expresión del gen. Así,el alelo CYP3A5*3, que posee un SNP en el intrón 3(A6986G), da lugar a una proteína defectuosa111. Se ha ob-servado que la presencia del alelo CYP3A5*3 en africanos yamericanos está asociada con un descenso del aclaramien-to de etopósido comparado con el genotipo salvaje112. Estealelo es el más frecuente en todos los grupos étnicos; en ja-poneses presenta una frecuencia del 75%113.

CYP2D6. Participa en el metabolismo del tamoxifeno, unmodulador selectivo del receptor estrogénico muy utilizadoen todos los estadios del cáncer de mama con receptor es-

trogénico positivo. Existe una amplia variabilidad interindivi-dual en la eficacia clínica y en el perfil de efectos adversosdel tamoxifeno. El CYP2D6 participa en la transformacióndel tamoxifeno en un metabolito más potente, el 4-hidroxita-moxifeno, y también en la transformación del N-desmetilta-moxifeno en 4-hidroxi-N-desmetiltamoxifeno. Los resultadosde un estudio revelaron que los pacientes portadores de va-riantes alélicas del CYP2D6 presentaron unas concentracio-nes plasmáticas del metabolito antiestrogénico 4-hidroxi-N-desmetiltamoxifeno significativamente menores que lospacientes con genotipo salvaje114. En otro estudio más re-ciente realizado en pacientes con cáncer de mama tratadascon tamoxifeno, se ha observado que las homocigotas parala variante alélica CYP2D6*4 presentan un mayor riesgo derecaída115.Por otra parte, la caracterización de la biotransformación deltamoxifeno ha puesto de manifiesto que el CYP3A4 tambiénparticipa en el metabolismo del fármaco116. Por tanto, sonnecesarios estudios adicionales para determinar el impactode los polimorfismos genéticos del CYP2D6 y CYP3A4 en eltratamiento con tamoxifeno.La actividad CYP2D6 está ausente en el 5-10% de los euro-peos, norteamericanos y caucásicos117,118. Los pacientescon metabolización lenta y ultrarrápida pueden identificarsemediante la determinación de las variantes alélicas delCYP2D6 (tabla 3)20.Una compañía líder en el desarrollo de chips genéticos, Affi-metrix, ha comercializado el genochip CYP450 para la ge-notipificación simultánea de 2 isoenzimas, la 2D6 y la2C9119.

Farmacogenética de las enzimas reparadoras del ADN

La reparación por escisión de nucleótidos es la vía por lacual se elimina una gran variedad de daños en el genomahumano, incluidos los fotoproductos inducidos por la luzultravioleta, las uniones cruzadas y el daño oxidativo. Secree que desempeña un papel clave en la reparación deldaño que los compuestos de platino provocan en elADN120,121.

Proteína xeroderma pigmentosa grupo D

La proteína xeroderma pigmentosa grupo D (XPD) es unparticipante esencial de la vía de reparación por escisión denucleótidos. Se ha descrito que los 3 polimorfismos más fre-cuentes del gen XPD (un cambio silente C/A en el codón156, Asp312Asn y Lys751Gln) están asociados con una ca-pacidad diferente de reparación del ADN122-124. Entre ellos,Lys751Gln es un importante marcador para la predicción dela respuesta clínica de la quimioterapia con compuestos deplatino. Así, en un estudio realizado en pacientes con cán-cer colorrectal tratados con 5-FU/oxaliplatino se demostróque los homocigotos Lys/Lys presentaron mayor tasa de res-puesta y mayor supervivencia que los heterocigotos u ho-mocigotos Gln/Gln125,126.

XRCC1

La XRCC1 (de X-ray repair cross-complementing group 1) in-terviene en la vía de escisión-reparación de los daños produ-cidos por los rayos X. Se ha demostrado que está relacionadacon la respuesta a los agentes de platino. Así, la mayoría(73%) de los pacientes con cáncer colorrectal avanzado querespondieron al tratamiento con oxaliplatino presentó el geno-tipo salvaje Arg/Arg en el codón 399; por el contrario, los pa-cientes con al menos un alelo mutante 399Gln tuvieron unriesgo 5,2 veces mayor de fracaso del tratamiento127. El análi-


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TABLA 3

Frecuencia de individuos con metabolización lenta y ultrarrápida en diferentes poblaciones en función de la enzima CYP2D620

CYP2D6*4: procesamiento defectuoso que da lugar a una proteína inactiva.CYP2D6*5: deleción génica que impide la síntesis de la proteína.CYP2D6*2 x N: duplicación o multiplicación génica que supone un incremento de la acti-vidad enzimática.

Población

Metabolización Metabolización

lenta (%) ultrarrápida (%)

CYP2D6*4 CYP2D6*5 CYP2D6*2 x N

Caucásicos 12-21 2-7 1-5Área mediterránea 1 5 7-12Asiáticos 1 6 0-2Africanos negros 2 4 29Arabia Saudí 1-4 1-3 10-21

sis multivariante de los polimorfismos genómicos de los genesimplicados en los sistemas de reparación del ADN parece útilpara predecir la respuesta clínica a los regímenes quimioterá-picos basados en compuestos de platino125-129.

Polimorfismos que afectan al tratamiento molecular

Las mutaciones en los genes que codifican transportadores ydianas moleculares pueden alterar su expresión, actividad oafinidad por el fármaco y, en consecuencia, influir en la far-macocinética y/o en la farmacodinamia. Se describen a conti-nuación los polimorfismos genéticos de ciertas dianas de ac-ción farmacológica implicadas en el tratamiento del cáncer.

Gefitinib

El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) sesobreexpresa en numerosos tejidos tumorales y está asocia-do con proliferación celular, inhibición de la apoptosis y an-giogenia. El gefitinib (Iressa®) bloquea la vía de señalizaciónmediada por el EGFR y se utiliza en el tratamiento del carci-noma pulmonar no microcítico, en el que dicho receptorestá frecuentemente sobreexpresado. Se ha descrito que lasmutaciones en el gen del EGFR influyen en la respuesta clí-nica al gefitinib130,131. Estas mutaciones son deleciones enfragmentos cortos o sustituciones de aminoácidos agrupa-dos alrededor de la región codificadora del adenosintrifosfa-to (ATP)-binding pocket del dominio tirosincinasa del EGFR(Gly719Cys, Leu858Arg, Leu861Gln y deleciones en el exón19)130. Estas mutaciones son útiles para predecir qué pa-cientes responderán bien al tratamiento con gefitinib130,131.Además, dichas mutaciones muestran una buena corre-lación con las características de los pacientes; así, se ha ob-servado que son más frecuentes en adenocarcinomas(21%) que en otros carcinomas pulmonares no microcíticos(2%), y más frecuentes en mujeres (20%) que en varones(9%) y en japoneses (26%) que en norteamericanos(2%)131.

Imatinib

Es un inhibidor específico de la BCR-ABL tirosincinasa, la cual resulta de una translocación recíproca t(9,22)(Q34;q11), conocida como cromosoma Filadelfia. El imati-nib (Glivec®) se usa en el tratamiento de pacientes con leu-cemia mieloide crónica que son positivos para el cromoso-ma Filadelfia. Recientemente se ha demostrado que lospolimorfismos en el dominio cinasa de la BCR-ABL sonmarcadores genéticos de la respuesta al imatinib. El poli-morfismo rs2290573 (una transición C/T) está presente enel gen tirosincinasa putativo132. En pacientes tratados conimatinib se ha observado una asociación significativa entrela tasa de respuesta y el polimorfismo rs2290573. Los pa-cientes con genotipo CT o TT mostraron una tasa de res-puesta citogenética mayor que aquellos con genotipo CC, yel tiempo hasta la progresión de la enfermedad también fuediferente132. La frecuencia de distribución CC:CT/TT es10:67 en caucásicos, 10:1 en afroamericanos y 2:1 en asiá-ticos132.El imatinib también se utiliza como inhibidor del KIT tirosin-cinasa para el tratamiento de tumores de la estroma gas-trointestinal. En estos pacientes tratados con imatinib la su-pervivencia libre de acontecimientos fue más larga enaquellos con tumores portadores de la mutación c-kit133.Además, otras mutaciones en las regiones ATP-pocket(exón 14) o en el dominio transmembranario del KIT pare-cen estar relacionadas con los resultados clínicos del trata-miento con este fármaco134,135.

Rituximab

Es un anticuerpo monoclonal quimérico que se une especí-ficamente al antígeno de membrana CD20. Este antígeno seexpresa en más del 95% de los linfomas no hodgkinianosde células B. El CD20 se encuentra tanto en células B nor-males como en malignas, pero no en células progenitorashematopoyéticas, procélulas B, células plasmáticas norma-les u otros tejidos normales. El dominio Fab de rituximab(Mabthera®) se une al antígeno CD20 de los linfocitos B yrestablece funciones efectoras inmunitarias para mediar lalisis de células B vía dominio Fc. Hay 3 clases de recepto-res: Fc�RI (CD64), Fc�RII (CD32) y Fc�RIII (CD16). Re-cientemente se ha observado que un polimorfismo del genFCGR3A, que codifica Fc�RIIIa, influye en los resultadosclínicos del tratamiento con rituximab de los linfomas nohodgkinianos de bajo grado. El gen FCGR3A presenta unavariante alélica clave: V158F. Los estudios al respecto handemostrado que los pacientes homocigotos para FCGR3A-158V presentan tasas de respuesta más elevadas que losportadores del FCGR3A-158F136. Por otra parte, la inmuno-globulina G1 humana muestra una mayor afinidad por loslinfocitos citolíticos homocigóticos FCGR3A-158V que porlos linfocitos citolíticos FCGR3A-158F homocigóticos o hete-rocigóticos136,137. Por tanto, se observa una mayor citotoxici-dad frente a las células B que expresan CD20 en pacienteshomocigóticos FCGR3A-158V136. El genotipo FCGR3A per-mitiría entonces identificar al 30-50% de los pacientes queno presentan respuesta clínica al rituximab.

Transportadores ABC: p-glucoproteína

Son una superfamilia de transportadores conocidos comoATP-binding cassette (ABC). Son proteínas unidas a membra-na que están relacionadas con la resistencia a fármacos anti-cancerosos. Se expresan tanto en células cancerosas como entejidos normales e intervienen en la absorción, recambio tisu-lar y eliminación de fármacos138,139. Se sabe que la actividadde muchos quimioterápicos está asociada a la actividad de es-tos transportadores ABC, por lo que se están investigando ale-los mutantes con influencia farmacológica139,140. La sobreexpresión de p-glucoproteína por parte de las célu-las tumorales determina resistencia a numerosos fármacos,entre los cuales se encuentran antraciclinas, alcaloides dela vinca, taxanos y epipodofilotoxinas. La p-glucoproteínaconfiere resistencia a ciertos fármacos al disminuir las con-centraciones intracelulares de éstos. La p-glucoproteína y su gen codificante, el gen de resistencia a fármacos(MDR1), se expresan en órganos normales, tales como elcerebro, la glándula adrenal, el riñón, hígado y aparato di-gestivo, donde contribuye al mantenimiento de la barrerahematoencefálica, transloca hormonas y destoxifica xeno-bióticos. Se han identificado 29 polimorfismos en el genMDR1 con diferencias étnicas considerables en su frecuen-cia de expresión141-143. De ellos, el SNP G2677T/A en elexón 21 y el SNP C3435T en el exón 26 han sido los másestudiados debido a que disminuyen la expresión y la fun-ción de la p-glucoproteína144. Es posible que en un futuropróximo la caracterización de los haplotipos específicos delgen MDR1 pueda explicar la eficacia y la toxicidad de deter-minados fármacos5.

Proteínas relacionadas con la resistencia a fármacos

Los miembros de la familia de proteínas relacionadas con laresistencia a fármacos (MRP) actúan como bombas de eflu-jo de fármacos que aportan a las células resistencia frente alos agentes quimioterápicos145. Los perfiles de resistencia


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son similares a los de la p-glucoproteína/MDR1, aunque noidénticos. Además de su expresión en tumores de resisten-cia a fármacos, se sobreexpresan en tejidos normales comoel hígado, pulmón, testículo, células mononucleares de san-gre periférica y otros. Las MRP se expresan en la membranaplasmática externa, en las vesículas intracelulares y en elaparato de Golgi, lo que apunta a un papel en el secuestrode fármacos en vesículas y exportación celular del fármaco.Se ha planteado, aunque no demostrado todavía, un papelpronóstico de las MRP en la resistencia tumoral y en la su-pervivencia de los pacientes146. En los genes MRP1 y MRP2se han identificado varios SNP, algunos de ellos asociadoscon el síndrome de Dubin-Johnson, aunque todavía no se hadeterminado su efecto en el transporte de fármacos147,148.

Conclusiones

Uno de los principales retos en la quimioterapia del cánceres la predicción de la respuesta tumoral y de la toxicidad.Numerosos estudios farmacogenéticos han demostrado larelación entre la respuesta clínica y los polimorfismos en de-terminadas enzimas que intervienen en el metabolismo delos agentes quimioterápicos. De esta forma, las variantesalélicas de las enzimas UGT, TPMT, MTHFR, CDA, TS, DPDy GST parecen ser determinantes de la eficacia y/o de la se-guridad de los diferentes agentes quimioterápicos estudia-dos, de modo que pueden predecirse la respuesta y el fár-maco o la dosis más adecuados para un paciente concretoen función de su perfil genético. Con respecto a las enzimasdel CYP, los estudios farmacogenéticos in vivo realizadoshasta el momento son muy limitados. Por otra parte, los es-tudios al respecto han establecido una posible asociaciónentre la respuesta terapéutica a ciertos antineoplásicos y lospolimorfismos genéticos en las enzimas reparadoras delADN y en determinados transportadores y dianas molecula-res. No obstante, se precisan estudios farmacogenéticosadicionales encaminados a identificar y caracterizar los poli-morfismos genéticos con relevancia clínica, para así definirpoblaciones específicas de pacientes en quienes el benefi-cio terapéutico pueda ser máximo, lo que supondrá un tra-tamiento más efectivo e individualizado.

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