farmacogenetica
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Universidad Nacional Mayor de San Marcos Universidad del Perú, DECANA DE AMÉRICAFACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA
Escuela Académico Profesional de Farmacia yBioquímica
FARMACOGENÉTICA
INTEGRANTES-Cuevas Espinal, Mery
- Cuya Lopez, Edilberto- Díaz Martinez, Heydee
-Lozano Julian, Roxana
-Santiago Colquepisco,Raquel
-Santos Rojas, Lizet
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2.1.- FARMACOGENÉTICA
2.2.- FARMACOGENÓMICA2.3.- GENOTIPO Y FENOTIPO2.4.- POLIMORFISMO GENÉTICO
4.1.- MEDICIONESFARMACOGENÉTICAS4.2.- METODOS DEL GEN CANDIDATO Y GENOMA COMPLETO4.3.- ESTUDIOS FUNCIONALES DE LOSPOLIMORFISMOS
4.4.- FENOTIPOSFARMACOGENÉTICOS
4.4.1.- FARMACOCINÉTICO
4.4.2.- FARMACODINAMICO
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I.- INTRODUCCIÓNUNO DE LOS PROBLEMAS A LA CUAL SE ENFRENTA LA
INVESTIGACION FARMACOLOGICA ES A LAS DIFERENCIAS EN LARESPUESTA A FARMACOS ENTRE INDIVIDUOS, TANTO EN
TERMINOS DE EFICACIA, COMO EN TERMINOS DE TOXICIDAD.
A ESTE PROBLEMA DE LA VARIABILIDAD EN LA RESPUESTA, LAINFLUENCIA GENÉTICA PUEDE SER MAYOR O AL MENOS
COMPARABLE A LA DE OTRAS VARIABLES QUE SE EXPLORAN ENLOS ENSAYOS CLÍNICOS CON FÁRMACOS
LA CULMINACIÓN DE LA SECUENCIACIÓN DEL GENOMA HUMANOA TRAIDO NUEVAS ESPECTATIVAS EN EL CONOCIMIENTO DE LAPREDISPOSICION A PADECER ENF. Y DE MEJORAR LA
FARMACOTERAPIA A TRAVES DE TRATAMIENTOSPERSONALIZADOS, ES ESTA AREA A LA CUAL SE LLAMAFARMACOGENETICA.
LA INCORPORACION DE FARMACOGENETICA A LOS ENSAYOSCLINICOS ESTA EN AUGE, LA INVERSION SOBRE ESTOS ESTUDIOSES ENORME CON LA ESPERANZA DE QUE ESTOS DATOS PUEDANAYUDAR A OPTIMIZAR LA PRESCRIPCION, CONSIDERANDO ELGENOTIPO DEL PACIENTE
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II.- TERMINOLOGIA
II.- IMPORTANCIA DE LA FARMACOCINÉTICAEN LA VARIABILIDAD DE LA RESPUESTAFARMACOLÓGICA
FARMACOGENÓMICA
FARMACOGENÉTICA
GENOTIPO
FENOTIPO
POLIMORFISMO GENETICO
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2.1.- FARMACOGENÉTICA
INTERACCIÓN
DEPENDE DE:
VARIABILIDAD GENÉTICA (CAMBIOS DE SECUENCIA MUTACIONES OPOLIMORFISMO)
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2.2.- FARMACOGENÓMICA
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2.3.-GENOTIPO YFENOTIPO
GENOTIPO ES LO QUE EL INDIVIDUOHEREDA
FENOTIPO ES LO QUE SE OBSERVA EN LOSINDIVIDUOS
EJM: DOSIS RECOMENDADA DE UN FARMACO + FACTORES AMBIENTALES- PUEDE ALTERAR DETERMINADAS PROTEINAS (FARAMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA)
ESTE FENOMENO PRODUCE UNA RESPUESTA FARMACOLOGICA (FENOTIPO FARMACOLOGICOVARIABLE DEPENDIENDO DEL GENOTIPO DEL PACIENTE
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2.4 POLIMORFISMOGENÉTICO
PROVIENE DEL HALLAZGO DE QUE MUCHOSCARACTERES FENOTIPICOS APARECEN EN LA
POBLACIÓN CON UNOS VALORES DE FRECUENCIA QUENO PUEDEN EXPLICARSE EXCLUSIVAMENTE POR
MUTACIONES ESPONTANEAS
APARECE COMO CONSECUENCIA DE LA PRESENCIA EN LAMISMA POBLACIÓN DE MAS DE UN ALELO EN EL MISMO
LOCUS GENÉTICO, Y POR LO TANTO DE MAS DE UNFENOTIPO EN RELACION CON LA INTERACCION ENTRE EL
FARMACO Y EL ORGANISMO
ESTE FENÓMENO AUMENTA LAPROBABILIDAD DE SUPERVIVENCIA EN
RESPUESTA. EJM: A UNA AMENAZA
AMBIENTAL (AGENTES QUIMICOS,INFECCIOSOS, NUTRICIONALES, ETC)
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II.- IMPORTANCIA DE LAFARMACOCINÉTICA EN LA VARIABILIDAD
DE LA RESPUESTA FARMACOLÓGICALA RESPUESTA DE CADA PERSONA A UNDETERMINADO FARMACO DEPENDE DE LA
INTERRELACION ENTRE LOS FACTORES AMBIENTALES Y LOS FACTORES GENETICOS
POR LO TANTO LA VARIABILIDAD DE LASRESPUESTAS FARMMACOLOGICAS PUEDENEXPLICARSE POR LAS VARIACIONES DE LOS
FACTORES AMBIENTALES Y GENETICOS,SOLOS O COMBINADOS
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CONSIDERACIONES PARA LAPREPARACIÓN DE UN ESTUDIO
FARMACOGENETICO Mediciones farmacogeneticas:
¿Cuáles son los rasgos farmacogenéticos y cómo semiden?
Un rasgo farmacogenético es
cualquier rasgo medible o discerniblecon un fármaco.• Actividad enzimática
• Concentración de fármacos o
metabolitos en plasma o la orinaPara CYP2D6 (una enzima del
citocromo P450 )
GE
NDEXTROMETORFANO
QUINIDIN
A
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Metodos del gen candidato y genoma completo
• Una vez que se identifican los GENES que
participan en la ruta de la respuesta a losfármacos, el siguiente paso en la creación delestudio farmacogenetico de asociación congenes candidatos consiste en identificar lospolimorfismos genéticos que probablemente
contribuyen a las respuestas terapeuticas oadversas del fármacoEXISTEN DOS CATEGORIAS DEPOLIMORFISMO:1.-Aquellos que no provocan alteracionesfuncionales de la proteína expresada
2.-El segundo tipo de polimorfismo es elpolimorfismo causal, que produce directamente elfenotipo. Ejemplo el SNP(polimorfismo denucleótido único)
Métodos de genoma completo y alternativo a gran escala.-En elgen candidatose pueden estudiar genes equivocados
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Estudios funcionales de los polimorfismos
• Permite pronosticar si resultara en uncambio en la función de la proteína,su ubicación o estabilidad subcelular
• Permite investigar las mutacionesque han sido vinculadas conenfermedad mendeliana en el ser
humano
GSSG+
NADPH+H+
GSSG
reductasa
2GSH+NADP
+
Glucosa-6-fosfato+NADP+
6-acido fosfogluconico +NADPH
EJEMPLO: Glucosa-6-fosfato
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POLIMORFISMOS
FARMACOCINETICOS
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FASE I: Principalmente la familiade los CYP
CYP2C9§Presenta dos alelos defectuosos que producen un fenotipometabolizador ultralento§Metaboliza farmacos con un índice terapéutico pequeño.§Por ejemplo Fenitoina y warfarina
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CYP2C19•Presenta un fenotipo metabolizador lento que se hereda como uncaracter autosomico recesivo.•La eficacia de omeprazol en el tratamiento de la ulcera duodenales del 100% en metabolizadores lentos y del 25% enmetabolizadores rapidos.
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CYP2D6
•Capacidad metabolica es baja, por lo tanto se satura facilmente.•Es un gen muy polimorfico.•El estudio de estos polimorfismos permitio identificar a losindividuos con diferente capacidad metabolica (lentos,
intermedios, rapidos y ultrarrapidos) con una presicion del 95%.
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•Homocigota con dos alelos nulos: metabolizador lento.•variantes en los alelos 9, 10, 17 o 41: metabolizadores intermedios.•Variantes en los alelos 1 y 2:metabolizadores rapidos.•Amplificacion genetica por duplicacion o multiplicacion:metabolizadorultrarrapido.•Presentan diferentes predisposicion a los antidepresivos oantipsicoticos.
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• Enzimas afectadas en la FASEII
Las reacciones deconjugación como:glucoronidación,
acetilación, sulfatación,metilación. c a
t a l i z a d o s
Gene
s
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Polimorfismo de la N-acetiltransferasa
N-acetilaciónhepática
Enzimas
polimorficasN-cetiltrasferasa
s tipo 1 y 2.
Amplio
númerode
fármacos.
ACETILADOR LENTO- Transmisiónautosómica recesiva.- dos alelos deficientes.- hay mayor riesgo de:o neuropatía periféricapor isoniazida.oLupus por hidrolazina,procainamida eisoniazida.oMayor toxicidad poraminoglutemia,sulfamidas, etc.
ACETILADOR RÁPIDO-
Transmisiónautosómica dominante.-Alelos funcionantes(NAT2*4).-Puede haber ineficaciade la isoniazida,
sulfapiridina.- ej. en la raza oriental,esquimales.
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Polimorfismo de la glutatión-S-transferasa
TRANSFERA-
SAS
Metaboliza
algunosantineoplásicos
conjugándoloscon glutatión.
Son usados para
neutralizacionesde compuestoselectrofilicos.
CON ACTIVIDADDEFICIENTE DE LAENZIMA- Se asocian con menosrecidivas, pero tambiéncon mayor toxicidad.
CON ALTA ACTIVIDADENZIMÁTICA- Son más resistentes.
El 50% de la población puede tener delecciones del gen GSTM1y el 20% del gen GSTT1.
Personas deficientes en GSTM1 y GSTT1 tienen mayor riesgo dehepatotoxicidad por tacrina y troglitazona.
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• Enzimas afectadas en eltransporte del fármaco
TRANSPORTA-
DORES
en el genomahumanopueden ser500 – 4500.
Barrerasespeciales y
limitan el pasodel fármaco al
cerebro, feto,testículos,ovarios olinfocitos.
Formanparte
Reconocenfármacos e
influyen en susefectos.
Puedenafectar
- ABSORCIÓN (defármacos).- ELIMINACIÓN (a travésde la orina y la bilis).
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Polimorfismo de C3435T del exón 26 del genMDR1 codifica la glucoproteína-P
•
No altera el aminocodificado
Pero los homocigotos con alelo CC expresan mas glucoproteínaP que los homocigotos con alelo TT.
PERSONAS CON GENOTIPO 3435C tienen menoresconcentraciones plasmáticas de algunos fármacos: digoxina,algunos antiepilépticos (fenitoina), algunos inmunosupresores(ciclosporina), algunos antiretrovirus.
PERSONAS CON GENOTIPO 3435TT que infraexpresa estaproteína se ha asociado con mayores concentraciones y mayorneurotoxicidad de la ciclosporina y el tacrolimus.
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Estos polimorfismos afectan areceptores u otras
dianas farmacológicas como enzimas o
proteínasinvolucradas en la transducción deseñales. Por
ello, los polimorfismos generan
Polimorfismos
Farmacodinámicos
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Polimorfismo en losreceptores
Contractibilidad yfrecuencia cardíaca
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la frecuencia del polimorfismoß2AR Glu27Glu se asoció conuna mayor incidencia de infartoal miocardio.
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Polimorfismo en dianas relacionadascon el efecto antitumoral
ErlotinibTrastuzumab
Imatinib
Son específicosActúan inhibiendofactores de los que
depende el desarrollodel tumor
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Imatinib
Un ejemplo es el polimorfismo de las
dianas relacionadas con el efectoantitumoral como sucede con elimatinib. El imatinib es un avanceclaro en el tratamiento del carcinomade pulmón no microcítico avanzado,pero sólo es eficaz en los pacientes
que presentan una mutación en elreceptor para el factor de crecimientoepidermoide (EGFR) que aumenta laexpresión de la proteína erbB1 adonde se une éste fármaco
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9 22
ABL
BCR Translaciónrecíproca
9 22
(9q34)
(22q11)
FUSIÓN BCR-ABL
Proteina TK quimérica(citoplasmática) P210
Cr.PH
Inhibidor señalde transducción(STI571: Imatinib)
2º
exón
2º o 3ºexón
ATPsustrato
BCR-ABL
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FARMACOGENÉTICA Y
DESARROLLO DEFARMACOS
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Posiblemente la farmacogenómica tenga repercusión en la obtenciónde fármacos.
Los métodos del genoma completo prometen identificar nuevosdestinos farmacológicos.El hecho de poder explicar la variabilidad interindividual genéticagenómica permitirá el desarrollo de medicamentos nuevos, degenotipo específicos y de esquemas posológicos también específicospara el genotipo.
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La farmacogenética también tiene un
papel en el desarrollo de fármacos,eliminando productos inapropiados enetapas tempranas del desarrollo yexcluyendo pacientes inadecuados porsu perfil genético (Dubey et al., 2008).
El fármaco Trastuzumab es unejemplo importante del desarrollo defármacos utilizando la farmacogenética,es un anticuerpo monoclonal cuya dianaes HER-2 en células de cáncer de mama,
comercialmente exitoso después de la
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Las mutaciones somáticas en el gen EGFRpermiten identificar con mucha precisión alos pacientes con cáncer pulmonar que
probablemente responderán al gefitinib uninhibidor de la tirosina cinasa.
Las variaciones de la línea germinativa en
la 5-lipooxigenasa (ALOX5) definen cualesson los pacientes asmáticos queresponderán a los inhibidores de ALOX
La vasodilatación como respuesta a losagonistas B2 se han vinculado conpolimorfismos del receptor adrenérgico B2
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AI identificar los subtipos del antígenoleucocitarios humanos HLA , vinculados con
hipersensibilidad al inhibidor de latranscriptasa inversa de VIH –I abacair
Los niños con leucemia mieloide aguda que
son homocigotos para deleciones de lalínea germinativa en la transferasa de GSH(GSTT1) tienen un riesgo casi tres vecesmayor de morir por efectos adversos que
los pacientes que poseen cuando menosuna copia natural de GSTT1 después deltratamiento antileucémico intensivo. Perono después de recibir las dosis “habituales“ del medicamento.
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• El EGFR es una diana relevante endiferentes neoplasias sólidas comocolon, pulmón, cabeza y cuello,páncreas. Las mutaciones del EGFRhan definido un nuevo subtipo de
cáncer del pulmón susceptible aterapia molecular dirigida.
• La evidencia parece indicar un papel
importante de la terapia anti-EGFRen un subgrupo de pacientes concáncer de mama.
•
Los componentes intracelulares de la
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GraciasLo normal es lo raro
tiene una extrapolaciónperfecta a la disciplinade la Farmacogenética.