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FARMACODINAMIAUniversidad Central de VenezuelaFacultad de MedicinaEscuela de Medicina Jos Mara Vargas

Dra. Mara Victoria VieiroMdico Cirujano

Estudio de los efectos fisiolgicos y bioqumicos de los frmacos y los mecanismos por los cuales se producen. El efecto farmacolgico es el resultado de la interaccin qumica o fsica entre el frmaco y la clula blanco. Los efectos pueden ser deseados (teraputicos) o no deseados (RAMs). Existe una relacin dosis-respuesta para cada tipo de efecto. FARMACODINAMIAEs lo que el Frmaco le hace al cuerpo

FARMACODINAMIA

Componente de una clula u organismo que interacta con un frmaco e inicia una cadena de fenmenos bioqumicos que originan los efectos observados del frmaco.

RECEPTORLos frmacos tambin se pueden unir a sitios no especficos (Tej. Adiposo)

Clasificacin de los frmacos segn su mecanismo de accinINSPECFICOS

La accin biolgica no depende de la estructura qumica, sino que sus fisicoqumicas (solubilidad, pKa, poder xido reductor, etc.)Actan en dosis relativamente altas.Frmacos con estructuras qumicas muy variadas provocan reacciones biolgicas semejantes.Pequeas variaciones en sus estructuras no provocan alteraciones importantes de su accin biolgica.Ejemplos: Agentes osmticos (Manitol), Carbn activado.

ESPECFICOS:

La accin biolgica depende de la estructura qumica.Actan en dosis relativamente bajas.Presentan caractersticas estructurales comunes y la estructura fundamental est presente en todos ellos.Pequeas variaciones en sus estructuras pueden provocan alteraciones importantes de su accin biolgica, llevando a compuestos anlogos o antagonistas.Poseen especificidad biolgica, ejercen mayor efecto en un tejido que en otros.Ejemplos: casi todos.

ESPECFICOS:No mediados por receptores: Drogas que actan modificando el pH Agentes oxidantes o reductores Precipitadores de protenas Agentes quelantes

Mediados por receptores Protenas reguladoras Protenas de transporte Protenas estructurales Acopladas a canales inicos Enzimas

Inico .......................... 5-10 Kcal/molVan der Waals ............... 0,5 Kcal/molPuentes de Hidrgeno ... 2-5 Kcal/molCovalente ...................... 100 Kcal/mol

Fuerza de enlaceEnlaces Qumicos que contribuyen a formar el complejo D-R

Importancia clnica del estudio de RECEPTORESDeterminan en gran parte las relaciones cuantitativas entre la dosis o concentracin de un frmaco y sus efectos farmacolgicos AFINIDAD y # TOTAL DE RECEPTORESLa selectividad de la accin de los frmacos depende de los receptoresSirven de intermediarios en las acciones de los antagonistas farmacolgicos

Estudio de RECEPTORESEnsayos biolgicosRelacin estructura qumica actividadAgonistasAntagonistasUnin D-RAislamiento de ReceptoresSecuenciacin de AA en protenasAislamiento de genes y clonacin

Aspectos de la actividad de los receptores de frmacosDeterminantes de la relacin cuantitativa entre concentracin del frmaco respuesta farmacolgica

Su actividad como protenas reguladoras y componentes de mecanismos de sealizacin

Son elementos claves de los efectos teraputicos y txicos de los frmacos

1. Determinantes de la relacin cuantitativa entre concentracin del frmaco respuesta farmacolgica

Interaccin frmaco-receptorCurvas de concentracin-efecto FARMACO Unin al receptor EFECTO

Estudios de unin de radioligandos

Evolucin histrica del concepto de receptorJohn Langley (1905):Nicotina y curareSustancia Receptiva

Paul Ehrlich (1910):Especificidad antiparasitariosQuimioreceptoresLos frmacos no actan si no se fijanToxicidad selectivandice Teraputico: Dtoxica/Dteraputica

Alfred Joseph Clark 1920: Teora de la ocupacin, Proporcionalidad ocupacin-efecto.La interaccin requiere: afinidad del receptor por el frmaco y especificidad qumica.La intensidad del efecto farmacolgico es funcin de la fraccin de receptores ocupada por el frmaco.La fraccin de receptores ocupada por el frmaco depende de la concentracin de frmaco y del nmero total de receptores.El efecto mximo ocurre cuando todos los receptores se encuentran ocupados.

Teora de Ocupacin de ReceptoresV1= k1 [D] [R]V2= k2 [DR]En equilibrio k1 [D] [R] = k2 [DR]Si ...[R] = [RT] - [DR]

K3

D + R DR EfectoK1K2K3EmaxAfinidadActividad intrinseca

D + R DR EfectoK1K2K3Emax

ESTUDIOS DE UNIN CON RADIOLIGANDOSCapacidad de cuantificar la formacin del complejo droga receptor.Medicin de la afinidad real de una droga (KD) por su receptor.Incubacin de un tejido con concentraciones crecientes de frmaco con alta afinidad y especificidad para un receptor, marcado radiactivamente.

ESTUDIOS DE UNIN CON RADIOLIGANDOS

ESTUDIOS DE UNIN CON RADIOLIGANDOSK3

Caractersticas de la unin D-RMedibleDependiente de la concentracin y de la afinidad del frmaco por el receptorSaturableEspecficaReversible

CE50 Kd Actividad intrinsecaPotencia Afinidad Eficacia

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Ariens (1954): actividad intrinseca y Stephenson (1956): agonista parcial y RR

La interaccin F-R comprende dos fases: Formacin del complejo F-R y produccin del efecto. Adems de afinidad, el frmaco debe tener capacidad para producir el efecto biolgico (actividad intrnseca).La actividad intrnseca tiene valores entre 1 y 0. Es igual a 1 para los agonistas completos, es igual a 0 para los antagonistas y posee valores entre 0 y 1 para los agonistas parciales.

Clasificacin de frmacos en relacin con la actividad intrnsecaAgonistas: se unen al receptor y poseen actividad intrnseca.Antagonistas: se unen al receptor pero carecen de actividad intrnseca.Agonistas parciales: se unen al receptor y posen actividad intrnseca inferior a la presentada por los agonistas puros.Agonistas inversos: se unen al receptor y tienen actividad intrnseca con efectos opuestos a los del agonista puro.

INTEGRACIN FUNCIONALIDAD OCUPACIN DEL RECEPTOR

Agonista parcial: tiene actividad intrnseca per se aunque inferior al agonista puro (menor eficacia). En presencia de agonista puro se comporta como antagonista competitivo.

Furchgot (1955): Receptores de reserva.

Un frmaco con una eficacia muy alta podra alcanzar el efecto mximo sin necesidad de ocupar todos los receptores.La fraccin no ocupada se conoce como receptores de reserva. Su existencia se demuestra con bloqueadores irreversibles.Un frmaco de baja eficacia (agonista parcial), no es capaz de alcanzar el efecto mximo aunque ocupe todos los receptores

Receptores no ocupados o de reservaAcoplamiento frmaco-receptor

Interaccin entre frmacosAntagonismo

SinrgismoFisiolgicoQumicoFarmacolgicoCompetitivoNo competitivoMixtoSuma Potenciacin

ANTAGONISMOAntagonismo fisiolgico: Los frmacos tienen acciones opuestas y actan a travs de receptores distintos.Antagonismo qumico: Los frmacos, en base a su naturaleza qumica, reaccionan entre s lo que conduce a la inactivacin del frmaco activo.Antagonismo farmacolgico: Implica la unin a un mismo receptor: Competitivo, No competitivo

Antagonismo competitivoEl agonista y el antagonista compiten por el mismo lugar de unin al receptor (de carcter reversible al aumentar la dosis de agonista)

Emax se alcanza, CE50 aumenta

Antagonismo no competitivoSe une a otro lugar del receptor que impide que el agonista ejerza su efecto biolgico (no reversible al aumentar la concentracin del agonista)

Disminucin de pendiente y Emax, CE50 no se modifica.

Competitivo No CompetitivoModifica la afinidad Modifica la eficacia

SINERGISMO Interaccin entre un agonista y un agonista parcial

Interaccin entre un agonista y un agonista parcialHAHAHA+IMPHA+IMP

Potenciacin del efecto de un frmaco:Aumentando su concentracin a nivel del receptorAumentando su afinidad por el receptorAumentando el nmero de receptores funcionantesSupersensibilizacinDesensibilizacinModificando su actividad intrnseca

TIPOS DE RECEPTORESCanales InicosReceptores para sustancias liposolublesCon actividad tirosina quinasaReceptores acoplados a protenas G

1. CANAL INICO

2. RECEPTOR PARA SUSTANCIAS LIPOSOLUBLES

Mecanismo de accinintracelular de los glucocorticoides

3. RECEPTORES CON ACTIVIDAD TIROSINA QUINASA

4. RECEPTORES ACOPLADOS A PROTENAS G

Sealizacin mediada por AMPc

Sealizacin mediada por inositol trifosfato

REGULACIN DE RECEPTORESDesensibilizacin (taquifilaxia): Prdida de respuesta a la accin de un ligando (frmaco) cuando ste se administra de manera continuada o repetida. Periodo de minutos/horas (Tolerancia: das/semanas)Regulacin homloga: el ligando afecta nicamente al receptor ocupado por el propio ligandoRegulacin heterloga: el receptor se ve afectado por la unin de un ligando a otros receptores

Mecanismos (homloga):a) Disminucin en la afinidad por el ligandob) Inhibicin del acoplamiento entre el receptor y los elementos de respuesta celularc) Reduccin en el nmero de receptores- internalizacin (endocitosis)- degradacin- disminucin de la sntesis de nuevos receptores

EFICACIAPOTENCIA

CURVAS CUANTALESDosis efectiva cincuenta (DE50): dosis a la cual se produce un efecto especfico en el 50% de los individuos.Dosis txica cincuenta (DT50): dosis requerida para producir un efecto txico determinado en el 50% de los individuos.Dosis Letal Cincuenta (DL50): dosis a la cual mueren el 50% de los animales de experimentacin. Utilidad: Comparacin de potencias entre drogas.Selectividad para producir un determinado efecto. ndice teraputico (IT): DT50/DE50. Utilidad: margen de seguridad de una droga en particular para producir un efecto especfico.

Relaciones entre efectos teraputicos y txicos de un frmacoReceptorEfectorRespuesta1. D + R DR XBenficaTxica2. D + R DRBenficaTxicaXY3. D+BenficaTxicaXYR1DR1R2DR2

*Clase guiada por el Katzum***Los receptores se han transformado en el foco de investigacin de la farmacodinamia.El concepto de receptor se emplea en endocrinologa, inmunologa y biologa molecular, es fundamental para explicar muchos aspectos de la regulacin biolgica. Pero adems tiene implicaciones prcticas para el desarrollo de nuevos frmacos y para la toma de desiciones teraputicas en la prctica clnica.Han sido aislados y caracterizados como macromolculas, lo que ha permitido comprender las bases moleculares de la actividad de los frmacos.

***Katzung p 13*Para prxima clase leer Cmo se descubren los nuevos receptores? Y decidir si hacer lamina.*Katzum p.15**Clark (1926) hace el primer tratamiento cuantitativo de la interaccin D_R que sirve como base a la teora de ocupacin de receptores. Asume que:La magnitud del efecto es proporcional al No. de receptores ocupadosLa respuesta max. se obtiene cuando se ocupan todos los R.La relacin D-R es 1:1 y es reversible.Con estas caractersticas de la unin D-R se puede aplicar la ley de accin de masas (ver diapo).(Ver apuntes carpeta azul)

Notas:Kd= constante de disociacin del complejo D-R .Es la concentracin a la cual se ocupa el 50% de los R Es una medida de la afinidad del agonista por el receptor.La Kd es constante para cada droga. Kd= 1/afinidad

*En un sistema ideal o in vitro, la relacin entre la concetracin del frmaco y su efecto, se describe mediante una curva hiperblica, determinada por la ecuacin de la DP, donde Emax: es el efectomximo.C: es la concentracin del frmacoCE50: es la concentracin a la cual se produce la mitad del efecto mximo.La representacin grfica de los datosmejora graficando el efecto (ordenadas) vs el log. de la dosis (abcisas). La hiperbola se transforma en una sigmoide con una porcin media lineal que facilita: la comparacin grfica de diferentes curvas expande la escala del eje de la concentracion a valores bajos y la comprime a valores altos donde ya los cambios son mnimos.(entre el 20 y el 80% de la respuesta queda en la parte lineal)Se puede graficar un mayor rango de dosisSe observa mejor la respuesta mximaSe puede tambin linearizar mediante la graficacin de los inversos

Con el desarrollo de los radioligandos (agonistas o antagonistas) se pudo confirmar esta suposicin de ocupacin para diversos sistemas frmaco-receptor.*En un sistema ideal o in vitro, la relacin entre la concetracin del frmaco y su efecto, se describe mediante una curva hiperblica, determinada por la ecuacin de la DP, donde Emax: es el efectomximo.C: es la concentracin del frmacoCE50: es la concentracin a la cual se produce la mitad del efecto mximo.La representacin grfica de los datosmejora graficando el efecto (ordenadas) vs el log. de la dosis (abcisas). La hiperbola se transforma en una sigmoide con una porcin media lineal que facilita: la comparacin grfica de diferentes curvas expande la escala del eje de la concentracion a valores bajos y la comprime a valores altos donde ya los cambios son mnimos.(entre el 20 y el 80% de la respuesta queda en la parte lineal)Se puede graficar un mayor rango de dosisSe observa mejor la respuesta mximaSe puede tambin linearizar mediante la graficacin de los inversos

Con el desarrollo de los radioligandos (agonistas o antagonistas) se pudo confirmar esta suposicin de ocupacin para diversos sistemas frmaco-receptor.*Se llaman tambin estudios de saturacipn.Necesitamos:Disponer de una droga marcada radioactivamente, que se una al receptor con:a) Alata afinidad, b) alto grado de selectividad. **Los receptores existen en dos estados activo (Ra) e inactivo (Ri) (ej. Abierto y cerrado del canal inico, activo e inactivo de la proteina cinasa o las conformaciones que le permiten acoplarse o no a la protena G)Si ambos estados estn en equilibrio y en ausencia del frmaco predomina el estado inactivo, la seal que se genera es pequea. En presencia de un frmaco el efecto va a depender de la afinidad relativa del frmaco por Ra o Ri. Si el frmaco presenta mayor afinidad por la configuracin activa, arraatra el equilibrio hacia la conformacin activa y se activar el receptor (Un agonista completo tiene suficiente afinidad por Ra para en condiciones de saturacin desplazar completamente el equilibrio hacia en estado activo). Otro compuesto (que puede ser anlogo en su estructura) se une al mismo receptor con afinidad por Ra>Ri producir un efecto menor an a concentraciones de saturacin y se ha denominado agonista parcial. Nota: En sentido absoluto todos los agonistas seran parciales, ya que la selectividad por Ra o Ri no es absoluta. Un medicamento que se una con igual afinidad a ambos estados conformacionales, no modificar el equilibrio y actuar como un antagonista competitivo. Y si el medicamentotiene afinidad preferente por Ri, producir un efecto contrario al agonista y se conocen como agonistas inversos.Estudios bioqumicos de mutacin de receptores han permitido cambiar el equilibrio Ra/Ri que apoyan este modelo y existen modelos computarizados que pueden ser aplicados a datos experimentales.**La droga se une al mismo receptor que el agonistaEl efecto es superable, siempre se alcanza Emax (se puede lograr el 100% de ocupacin) con dosis mayores de AGO no se modifica la efcaciaLa curva se desplaza a la derechaAumenta CE50 dependiendo de la conc. del antagonistaNecesito mayor concentracin del agonista para obtener tanto la ocupacin maxima como el efecto maximo.Esto clinicamente se traduce 1.- Si se administra un antagonista competitivo de una sustanecia endgena: El grado de inhibicin depende de la conc. del antagonistaEj del propranolol ... La magnitud y duracin de su accin depender de su concentracin en plasma ( sitio de accin), que es influenciadas por la depuracin heptica (variable farmacocintica) ... Los resultados de una miama dosispuede producir efectos variables entre pacientes ... Ajuste de dosis que deben ser diferentes entre pacientes.La variabilidad de la respuesta clnica a un antagonista competitivo, depende de la conc. del agonista. El efecto bloqueante del propranolol sobre la frecuencia cardaca es diferente en condiciones de reposo, que la disminucin e FC posterior a ejercicio o estrs emocional, donde el efecto de incremento deliberacin de NA puede contrarrestar el efecto.2. Debe tenerse en cuenta cuando se administran varios frmacos conjuntamente:Ej. Un paciente asmtico que recibe AGOB2 (salbutamol) broncodilatador, si adems es hipertenso no podemos darle propanolol que es un antagonista B no selectivo, ya que interferira con el efecto de la medicacin que recibe para el asma.

**La recuperacin de la respuesta va a depender de la sntesis de novo de la molcula efectora y no de la eliminacin del frmaco circulante.Se forman enlaces covalentes.Ej organofosforados inhiben la Acetilcolinesterasa.Fenoxibenzamina para disminuir la PA en pacientes con feocromocitoma ... Se mantiene el bloqueo asi el tumor libere periodicamente cantidades considerables de catecolaminas. Riesgo ... Si hay un efecto excesivo del frmaco, no puede revertirse con agonistas alfa adrenrgicos, debe producirse un efecto vasopresor utilizando antagonistas fisiolgicos.

**SUMA2 AGO, o un AGO y un AGO parcial a concentraciones bajas. A altas concentraciones no se ve el efecto sumatorio porque los receptores estan ocupados.Importante: Para evaluar tanto sumacin comopotenciacin hay que utilizar dosis bajas, a menos que en los casos de potenciacin se quiera ver si se incrementa la respuesta mxima.

POTENCIACIONAGO + agente sin efecto perse2 AGO, o un AGO y un AGO parcial a concentraciones bajasVer anterior y prximas*Interaccin entre la histamina y el agonista parcial del receptor H2 impromidina, en tiras de miocardio aisladas de ventriculo humano. Izq. HA sola. Derecha impromidina sola () y en presencia de una concentracin constante de HA.El otro grafico es la curva de HA sola, en presencia de una concentreacin nica de inpromidina.Receptor Pharmacology p..22**(1)Ej La cocana inhibe la recaptacin de NA, incrementa su concentracin a nivel del R e incrementa su efecto. Inhibidores de la acetilcolinesterasa incrementa el efecto de la ACh. (2) Es posible desde el punto de vista terico(3) Desensibilizacin Homloga: Insulina Heterloga: Hormona tiroidea incrementa el No. de R Beta en el msculo cardaco taquicardia. Supersensibilizacin: Uso prolongado de antagonista cuidado cuando se suspende. Ej. Clonidina(4) Ej. AGO B2 AMPc glucogenolisis. Si se administran inhibidores de la fosfodiesterasa, enzima que degrada al AMPc, se potenciara el efecto.

*Katzum p.15*Katzum p.15

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