farmacocinética en el embarazo

7/17/2019 Farmacocinética en El Embarazo

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LA FARMACOCINÉTICA EN EL EMBARAZO

Forero Tunjano Abel Mateo A , Lizarazo Chaparro Simón B

Moreno Cubillos Daniel Felipe C , Sepúlveda amos !aula Mi"helle D

A#$%&&$& , B# $%&'(' , C#$%&)*% , D#$%&&$%

+l embarazo es un periodo de "onstantes "ambios ue son importantes - ne"esarios para el

desarrollo ade"uado del .eto, junto "on esto se puede de"ir ue es uno de los estados

.isioló/i"os o situa"iones "l0ni"as en las "uales es importante o en "iertos "asos indispensable

la administra"ión de .1rma"os2 De a"uerdo "on un estudio realizado se tiene ue en promedio

las mujeres "onsumen on"e tipos de medi"amentos di.erentes durante el periodo prenatal -

durante el trabajo de parto siete medi"amentos distintos2$

Teniendo en "uenta estos dos aspe"tos, el ensa-o se "entrar1 en la importan"ia ue tiene el

estudio detallado de la rela"ión e3istente entre los "ambios "orporales de las madres - los

.1rma"os ue 4stas "onsumen, es de"ir "ómo di"has altera"iones .isioló/i"as pueden a.e"tar el

"urso normal del .1rma"o 5su .arma"o"in4ti"a6 - a la vez "ómo la administra"ión de 4stos

puede /enerar "ambios o a.e""iones en el "orre"to desarrollo embrionario - .etal2 Se

desarrollar1n un po"o las "ompli"a"iones - en.ermedades ue se pueden produ"ir durante esta

etapa - las "onsidera"iones ue se deben tener en "uenta para su "orre"to manejo2

+l uso de tratamientos .arma"oló/i"os durante el embarazo es un reto a nivel "l0ni"o debido a

ue se debe /arantizar un tratamiento e.e"tivo para la madre - a su vez poder minimizar los

e.e"tos se"undarios ue los .1rma"os pueden o"asionar en el .eto2 +n el embarazo, la madre

su.re diversas altera"iones .isioló/i"as a nivel /astrointestinal, renal, "ardiovas"ular - hep1ti"o

lo "ual eviden"ia modi.i"a"iones prin"ipalmente en los pro"esos bio.arma"4uti"os -

.arma"o"in4ti"os ue todos "ono"en "omo lo son la absor"ión del .1rma"o, la distribu"ión, elmetabolismo - la e3"re"ión7 es por ello ue es ne"esario "ono"er estos "ambios .isioló/i"os

debido a ue por lo /eneral la ma-or0a de madres /estantes est1n pres"ritas "on al/ún

medi"amento2%

Se puede de"ir ue son ) los "ampos en los "uales se /eneran "ambios ue modi.i"an la

.arma"o"in4ti"a de los .1rma"os, los "uales son#

● Factores dependientes de la madre8 Absor"ión#

Durante el embarazo se ve a.e"tada a nivel /astrointestinal, por una parte debido a ue

ha- una disminu"ión en el va"iado /1stri"o, lo "ual puede "onllevar a una redu""ión en el ritmo

de absor"ión de "iertos .1rma"os debido a ue ha- un retardo en el in/reso del "ontenidoestoma"al en el intestino, - por otra parte ha- altera"ión en la motilidad intestinal donde se ha

visto ue se prolon/a sobre todo en el se/undo - ter"er trimestre, lo "ual puede .avore"er la

absor"ión de auellos .1rma"os lo ha"en lentamente mientras ue las ue se .avore"en

r1pidamente pueden mostrar "ierto retraso2 Adem1s las se"re"iones /1stri"as se ven a.e"tadas

en las mujeres embarazadas redu"iendo la se"re"ión de 1"ido "lorh0dri"o en los primeros

semestres, se disminu-e la a"tividad de las peptidasas - se aumenta la se"re"ión de mu"osa,



esto "onlleva a un aumento del p9 a nivel estoma"al lo "ual puede a.e"tar la absor"ión de

"iertos "ompuestos, espe"ialmente los 1"idos d4biles2 $

A nivel pulmonar ha- hiperventila"ión en las semanas "orrespondientes al se/undo mes de

/esta"ión, ha- aumento del /asto "ardia"o lo "ual "onlleva a ma-or per.usión san/u0nea en los

alv4olos pulmonares, esto o"asiona una r1pida euilibra"ión de "ompuestos vol1tiles entre los"ompartimentos alveolares - la san/re:, lo ue se resume "omo un in"remento de la absor"ión

de sustan"ias tales "omo anest4si"os, bron"odilatadores, humo de "i/arrillo entre otros2 +l

aumento del /asto "ardia"o - la vasodilata"ión "ara"ter0sti"a o"asiona un aumento de la

per.usión san/u0nea en la peri.eria, por "onsi/uiente ha- una absor"ión m1s r1pida despu4s de

la administra"ión transdermal, intranasal, intrava/inal, epidural - sub"ut1nea2 %

8 Distribu"ión

+l volumen aparente de distribu"ión se aumenta en el embarazo debido a ue ha- una

e3pansión del volumen plasm1ti"o 5Tabla $62 La resisten"ia vas"ular peri.4ri"a redu"ida en el

embarazo a"tiva los me"anismos de "ompensa"ión ue "onllevan a un aumento del volumen

del plasma en el primer trimestre - un ma-or aumento en el ter"er trimestre de embarazo2 +l

aumento del /asto "ard0a"o en el embarazo .a"ilita la lle/ada del .1rma"o a la pla"enta - por lo

tanto su al"an"e hasta el .eto2 La ma-or0a de los .1rma"os, al haber un ma-or volumen

plasm1ti"o, debido al aumento del a/ua "orporal, tendr1n una menor "on"entra"ión por unidad

de volumen2) +l "ambio en el volumen plasm1ti"o tambi4n se rela"iona "on el número - el

tama;o del .eto, se ha eviden"iado ue madres ue poseen m1s de un .eto presentan un

aumento m1s pronun"iado del volumen plasm1ti"o "on respe"to a las madres ue poseen un

solo .eto2%

<tro aspe"to ue altera la distribu"ión es el aumento "ara"ter0sti"o de /rasa "orporal en los

primeros dos trimestres del embarazo 5Tabla $6, esta /rasa pre.eriblemente se a"umula endepósitos sub"ut1neos en donde se pueden a"umular .1rma"os liposolubles, adem1s en el

ter"er trimestre la /rasa empieza a ser metabolizada - se aumenta la "on"entra"ión plasm1ti"a

de lipoprote0nas, /li"erol - 1"idos /rasos%, estos últimos pueden "ompetir "on los .1rma"os por

las prote0nas de unión plasm1ti"a, ue de por s0 est1n redu"idas a lo lar/o del embarazo en la

madre - en el .eto en el primer trimestre, dando "omo resultado una alta "on"entra"ión del

.1rma"o a nivel plasm1ti"o',)2

Como se men"ionó la "on"entra"ión de las prote0nas plasm1ti"as se van alterando a medida

ue el embarazo avanza 5Tabla $62 La "on"entra"ión albúmina s4ri"a materna disminu-e debido

al e.e"to de dilu"ión "ausado por el aumento del volumen plasm1ti"o por el "ontrario a nivel

.etal esta "on"entra"ión es mu- baja en el primer semestre de la /esta"ión - va aumentando

pro/resivamente hasta superar la misma "on"entra"ión de la madre2 De tal modo, al haber en

la madre hipoalbuminemia, si un .1rma"o "on un alto por"entaje de unión a estas prote0nas se

administra a las mujeres embarazadas durante el primer trimestre, la .ra""ión libre de .1rma"o,

la ue es "apaz de penetrar la barrera pla"entaria, a nivel .etal ser1 ma-or - habr1 ma-or

posibilidad de presentarse e.e"tos tó3i"os tanto en la madre "omo en el .eto, sin embar/o a

medida ue el .eto se va desarrollando, ha- menos posibilidades de ue se mani.iesten estos



e.e"tos, debido al aumento de la "on"entra"ión de las prote0nas de unión plasm1ti"o, razón -a

e3pli"ada%2

Mes de =esta"ión ) & ( >

?olumen!lasm1ti"o 5L6

%,@) ),@ ),@& ),(@

!rote0nas!lasm1ti"asTotales 5/L6

($ @( @& @)

Albúmina 5/L6 '' )> )@ )%

Al.a$ /li"oprote0na 1"ida 5/L6

,(% ,&@ ,&( ,&

L0pidos 5/L6 @,& (,& >, $,%

Tabla 1: Cambios de la composición plasmáica en el emba!a"o#%

8 Metabolismo#

Altera"iones en la depura"ión de .1rma"os durante el embarazo puede a.e"tar

si/ni.i"ativamente la "on"entra"ión de estos en el estado esta"ionario2 De a"uerdo a los

modelos .arma"o"in4ti"os de elimina"ión hep1ti"a, la depura"ión hep1ti"a es dependiente de

las prote0nas de unión, ue est1n alteradas "omo se men"ionó anteriormente, la a"tividad

metabóli"a de las enzimas - el .lujo san/u0neo en el ór/ano, el "ual a pesar del aumento del

/asto "ardia"o no se ve alterado'2 !or una parte la a"tividad metabóli"a de las enzimas es

dependiente de la /en4ti"a - de los e.e"tos .isioló/i"os - ambientales2 Como es de saberse las

enzimas "on ma-or a"tividad metabóli"a de .1rma"os son la Cito"romo !'& & , la "ual es una

super.amilia de enzimas ue se en"uentran en menor medida, en el tra"to /astrointestinal, los

ri;ones - los pulmones, - en su ma-or0a en el h0/ado, donde se en"uentran las isoenzimas

espe"0.i"as involu"radas en este metabolismo7 la /lu"uronosiltrans.erasa uridina di.os.ato&, la

"ual tambi4n es un /rupo de isoenzimas lo"alizadas en el ret0"ulo endopl1smi"o hep1ti"o -

"onsta de dos sub.amilias prin"ipales, la =T$ ue "ataliza la "onju/a"ión de una amplia

variedad de 3enobióti"os - la =T % ue "atalizan prin"ipalmente los esteroides, los .1rma"os

- la /lu"uronida"ión de 1"idos biliares7 - la Ea"etiltrans.erasa& ue "atalizan los hetero"i"los2

Las enzimas del "ito"romo, en su ma-or0a, - las =T est1n aumentadas a lo lar/o del

embarazo, esto ha"e alusión a ue al/unos .1rma"os reuieren ajustes del r4/imen de

dosi.i"a"ión para una .arma"oterapia óptima2 +s importante men"ionar ue al haber unaumento de la a"tividad de las enzimas ha- una ma-or biotrans.orma"ión de 3enobióti"os,

to3inas - "ompuestos "on poten"ial muta/4ni"o, al haber ma-or biotrans.orma"ión se estimula

la r1pida elimina"ión por parte de la madre, lo "ual disminu-e la "antidad de "ompuestos

disponibles para el paso transpla"entario, es por ello ue la biotrans.orma"ión hep1ti"a materna

determina la e3posi"ión del .eto ante "ompuestos tó3i"os %2

8 +limina"ión



Al ini"io de la /esta"ión, la .iltra"ión /lomerular aumenta debido al aumento del .lujo san/u0neo

renal, una disminu"ión de la resisten"ia renal vas"ular - un ma-or /asto "ardia"o)2 !or

"onsi/uiente va a ser ma-or el medi"amento e3"retado disminu-endo as0 su "on"entra"ión

plasm1ti"a - su tiempo de vida media, esto es al/o a tener en "uenta sobre todo en auellos

medi"amentos ue tienen un alto por"entaje de elimina"ión renal2 Adem1s la presen"ia de

.1rma"o libre en el plasma "ontribu-e "on el aumento de la .iltra"ión /lomerular &

2

Al haber una ma-or elimina"ión, es ne"esario realizar ajustes de dosis, por ejemplo "uando la

madre presenta una in.e""ión - es tratada "on peni"ilinas, ue de por s0 son .1rma"os mu-

se/uros debido a ue no mani.iestan e.e"tos tó3i"o - su elimina"ión es prin"ipalmente v0a

renal, 4stas presentan un tiempo de vida menor al de una mujer no embarazada "omo

"onse"uen"ia del aumento de la elimina"ión @2 Del mismo modo su"ede "on el levetira"etam el

"ual es un .1rma"o ue no se une a prote0nas s4ri"as - su elimina"ión se da v0a renal

prin"ipalmente, - se usa para el tratamiento de la epilepsia, una situa"ión ue puede

presentarse en las madres - en donde si no se "ontrolan los ataues epil4pti"os, tanto la madre

"omo el .eto podr0an su.rir /raves reper"usiones, tales "omo un desempe;o "o/nitivo bajo,

p4rdida del .eto, entre otras(2

● Factores independientes de la madreCiertas "ir"unstan"ias o "ara"ter0sti"as ajenas a la madre deben tenerse en "uenta2

La pla"enta por ejemplo, es el medio por el "ual se va a dar el transporte de los .1rma"os -a

sea para ue /eneren un e.e"to terap4uti"o, se"undario, terato/4ni"o o nin/uno $, por ende de

sus "ara"ter0sti"as depende el paso de di"has mol4"ulas2 Aspe"tos "omo la super.i"ie vellosa

peri.4ri"a, la super.i"ie real de inter"ambio entre la madre - el .eto, la distan"ia ue separa la

san/re materna - .etal, el in"remento del .lujo san/u0neo uteropla"entario - los sistemas

enzim1ti"os presentes en la pla"enta, son al/unas de las "ara"ter0sti"as ue "ambian durantela /esta"ión - ue se/uramente a.e"tan la di.usión de los .1rma"os a trav4s de la misma $2 +n

/eneral se .avore"e el paso de a/entes lipo.0li"os, - las mol4"ulas de /ran peso mole"ular

5"omo heparina e insulina6 o unidas a prote0nas no atraviesan esta barrera2% De manera ue

las "ara"ter0sti"as .isi"ou0mi"as de los .1rma"os es otro aspe"to ue puede in.luen"iar su

entrada o impermeabilidad en la pla"enta - por ende su posterior .arma"o"in4ti"a en el .eto

"omo tal7 propiedades "omo el peso mole"ular, liposolubilidad, unión a prote0nas, /rado de

ioniza"ión - "on.i/ura"ión espa"ial1&2 De a"uerdo "on lo anterior es importante tener en "uenta

el e.e"to ue pueden tener "iertos .1rma"os al penetrar la pla"enta, por ejemplo

antimi"robianos "omo el 1"ido "lavul1ni"oamo3i"ilina, la eritromi"ina, las tetra"i"linas,-

antimi"óti"os sist4mi"os "omo la an.oteri"ina B - la /riseo.ulvina prin"ipalmente presentan

e.e"tos tó3i"os - terato/4ni"os mu- mar"ados en el .eto@2

<tro .a"tor es por ejemplo el p9 de la san/re del "ordón umbili"al, 4ste al ser li/eramente m1s

1"ido ue el de la san/re materna, produ"ir1 ma-or a""eso de .1rma"os b1si"os a la

"ir"ula"ión .etal2$

● Factores dependientes del feto



+s ne"esario tener en "uenta los di.erentes pro"esos ue se pueden llevar a "abo en el .eto2

Desde el punto de vista de la distribución, se puede de"ir ue 4ste determina el /rado de

e3posi"ión .etal7"omo se dijo anteriormente la distribu"ión es re/ulada b1si"amente mediante la

unión de los .1rma"os a prote0nas - adem1s de eso, por la varia"ión del p92 +n el se/undo

"aso dependiendo de la etapa del embarazo se presenta un p9 di.erente, al ini"io resulta ser ue el p9 del .eto es ma-or al de la madre de manera ue se se"uestran .1"ilmente 1"idos

d4biles, mientras ue al avanzar en la /esta"ión la a"idez del medio aumenta - por ende se da

m1s .1"il la "apta"ión de bases d4biles2$

!ara el "aso de la prote0nas .etales se tiene ue la /lu"oprote0na 1"ida, uien une .1rma"os

lipo.0li"os 1"idos, disminu-e a lo lar/o del embarazo "on respe"to a la madre hasta la semana

$@ de /esta"ión, a partir de este punto empieza a aumentar pero nun"a al"anza los valores

maternales% mientras ue la albúmina 5uien une el mismo tipo de .1rma"os6 aumenta en el .eto

al "omparar los niveles "on los presentes en la madre2$

Sabiendo ue una vez atravesada la pla"enta el in/reso de las mol4"ulas se da mediante la

san/re venosa umbili"al - ue el &G de 4sta lle/a a la "ir"ula"ión hep1ti"a es de"ir es

sus"eptible del metabolismo hep1ti"o mientras ue el resto atraviesa el du"to venoso por

ende al"anza la "ir"ula"ión .etal dire"tamente$ se "orre el rie/o de la a"umula"ión del .1rma"o

en el .eto, -a ue tanto el h0/ado inmaduro "omo la pla"enta pueden llevar a "abo pro"esos de

metaboliza"ión 5la .ase H inmadura - la .ase HH de metabolismo pueden darse a partir de las *

semanas despu4s de la "on"ep"ión6, - al ser baja la a"tividad metabóli"a pero present1ndose

una /ran distribu"ión del .1rma"o 5lle/ando in"luso a "ir"ula"iones "ardia"as - "erebrales6

"ontribu-e al problema de a"umula"ión de 4stos2% Adem1s es ne"esario tener en "uenta ue

mediante el metabolismo .etal tambi4n se pueden /enerar metabolitos tó3i"os ue "ontribu-en

al posible desarrollo de to3i"idad tanto en 4ste "omo en la madre2

!or último, respe"to a la eliminación se tiene ue se puede dar por ) me"anismos#

Metabolismo, ue "omo se dijo anteriormente son sistemas menos e.i"a"es ue

en el "aso de los adultos - por ende es una v0a mu- limitada2 +3"re"ión urinaria1&# na v0a de e3"re"ión tanto de los .1rma"os "omo de los

metabolitos /enerados es por medio del ri;ón .etal, de manera ue al e3"retarse la orina

en el l0uido amnióti"o, 4stos re"ir"ulan a la v0a /astrointestinal 5 -a ue produ"en $&

% mlh de orina - de/luten &( mlh de l0uido amnióti"o6, esto prin"ipalmente para

mol4"ulas polares ue pueden reservarse en el l0uido amnióti"o $2 +ste me"anismo

ser0a el responsable de la e3posi"ión "róni"a a sustan"ias ue "onlleven a las dosis

tó3i"as o letales en el "uerpo21&

Di.usión ha"ia la madre 5retró/rada61&# +n el "aso de las mol4"ulas liposolublesse en"uentra ue la prin"ipal v0a de elimina"ión .etal es por depura"ión pla"entaria2

PRINCIPIOS Y MOD!O F"RM"COCIN#$ICO N ! M%"R"&O

Con lo des"rito anteriormente, se intu-e ue el modelo .arma"o"in4ti"o ue ri/e en el estado de

embarazo es el de un modelo abierto de dos "ompartimentos, donde el entendimiento de esa

unidad materno.etal es de /ran importan"ia -a ue los e.e"tos ue pueden /enerar los



.1rma"os en el .eto est1n determinados b1si"amente por el tiempo de e3posi"ión, - a la vez

4ste depende de todos los pro"esos de distribu"ión, metabolismo - e3"re"ión tanto en el

"ompartimento maternal "omo en el "ompartimento .etal2

Se di"e ue es un modelo abierto de dos "ompartimentos -a ue se parte de un "ompartimento

"entral 5la madre6 en el ue el .1rma"o se absorbe - elimina, pero ue adem1s se "omuni"a"on un "ompartimento peri.4ri"o 5.eto6 de manera ue la distribu"ión del .1rma"o es un pro"eso

reversible entre ambos2 $

Como se observa en la .i/ura $ una vez administrado el .1rma"o a la madre, 4ste se trans.iere

desde la pla"enta hasta el .eto mediante la vena umbili"al - se re/resa v0a las arterias

umbili"ales2

Tanto los pro"esos de distribu"ión "omo de elimina"ión si/uen "in4ti"as de primer orden7 en el

"aso de la madre, la elimina"ión ue 4sta lleva a "abo resulta tanto de la e3"re"ión del .1rma"o

"omo de la distribu"ión de 4ste al .eto - depende de la "on"entra"ión del .1rma"o en di"ho

"ompartimento "entral2 !or otro lado, en el "ompartimento .etal, la elimina"ión llevada a "abo

en 4ste depende de la biotrans.orma"ión

- la trans.eren"ia re/resiva .eto

materna2$

Fi'(!a 1# Dia/rama en ue el se

simpli.i"a la rela"ión materno.etal, los

pro"esos de biotrans.orma"ión, e3"re"ión

- trans.eren"ia bidire""ional del .1rma"o

o sus metabolitos entre los dos

"ompartimentos madre - .eto2 $

De manera /eneral, al tratarse de una administra"ión por bolus H?, se tiene ue en el modelo

bi"ompartimental la "urva de "on"entra"ión vs tiempo disminu-e bie3ponen"ialmente debido a

ue es la suma de dos pro"esos de primer orden, la distribu"ión - la elimina"ión $$2 Como se

observa en la .i/ura2%2 en la primera etapa representada por α se le denomina .ase

distributiva o de distribu"ión r1pida, en 4sta lo ue o"urre es ue ini"ialmente el .1rma"o

administrado se en"uentra en un $G en el "ompartimento "entral pero "on el tiempo sale de

4ste mediante dos pro"esos, -a sea porue pasa al "ompartimento peri.4ri"o 5"onstante de

velo"idad I$% 6 o porue se elimina "on una "onstante de velo"idad Ie7 al pasar el tiempo los

niveles en di"ho "ompartimento "entral 5madre6 se ven disminuidos 5representado en el

dia/rama B de la .i/ura % "omo la "urva de la "on"entra"ión en plasma6 debido a ue aumentan

en el peri.4ri"o 5.eto6 hasta lle/ar a un punto m13imo, 5representado en el dia/rama B de la

.i/ura % "omo la "urva de "ualuier tejido6 es en este momento ue se estable"e un euilibrio

entre la tasa de entrada del .1rma"o al .eto - la tasa de salida desde 4ste ha"ia la madre, a



partir de esto ini"ia la .ase de elimina"ión o β en la "ual las "on"entra"iones en ambos

"ompartimentos disminu-en en paralelo - m1s lentamente ue en la etapa de distribu"ión -a

ue una vez al"anzado el euilibrio de distribu"ión las p4rdidas del .1rma"o se /eneran debido

al pro"eso de elimina"ión$$2

Fi'(!a#)# Dia/ramas de la

"on"entra"ión del .1rma"o vs tiempo

para un modelo de dos

"ompartimentos2 $$

A B

Ambas .ases son de orden $ - en las dos parti"ipan las di.erentes "onstantes, en la .ase

predomina I$% mientras ue en la .ase J predominan I%$ - Ie$$2

De tal modo para poder implementar una e"ua"ión ue ri/e el modelo bi"ompartimental madre

.eto es ne"esario tener en "uenta las dos etapas o .ases ue se ven involu"radas, la .ase -

J2 Aún as0 "abe men"ionar ue la distribu"ión del .1rma"o a nivel peri.4ri"o, no ha"e alusión a

la "on"entra"ión ue el .1rma"o puede al"anzar dire"tamente en el .eto sino ue tambi4n a la

posible "on"entra"ión ue al"anza el .1rma"o en otros tejidos de la madre2 Ahora s0 analizando

el modelo es ne"esario plantear dos e"ua"iones# la primera ue ha"e alusión a la varia"ión de

la "antidad del .1rma"o en la madre - otra a la varia"ión del .1rma"o a nivel del .eto7 la

"on"entra"ión o "antidad total en la madre, depender1 de las "onstantes I$%, I%$ - Ie5e"ua"ión$6$$7 la "on"entra"ión o "antidad en el .eto depende de las "onstantes I $% - I%$5e"ua"ión %6$$

dQC

dt =k

21·Q p−k

12·Qc−k e ·QC

5+"ua"ión $6

dQ p

dt =k

12·QC −k

21·Q p

5+"ua"ión %6

+n donde K" representa la "antidad ue ha- de .1rma"o en la madre 5"ompartimento "entral6

despu4s de la administra"ión del bolus - Kp representa la "antidad de .1rma"o presente en el.eto2 !ara poder simpli.i"ar el modelo entran en jue/o las "onstantes - J ue son "onstantes

h0bridas - ue dependen de las "onstantes e3presadas anteriormente2 Teniendo en "uenta la

in"lusión de las "onstante h0bridas, la e3presión de la "antidad de .1rma"o en el "ompartimento

"entral 5la madre6 es la si/uiente

Qc=Q0·(α −k 21)(α − β)

· e−α· t +

Q0 ·(k 21− β)(α − β)

·e− β· t

5+"ua"ión )6$$



+sta e"ua"ión resume la manera en ue "ambia temporalmente la "antidad de .1rma"o en la

madre$$2 Se puede e3presar tambi4n en .un"ión de la "on"entra"ión al dividir por el volumen de

distribu"ión del .1rma"o en el "ompartimento "entral2 La e3presión matem1ti"a se puede

simpli.i"ar aún m1s teniendo en "uenta ue los "oe.i"ientes ue multipli"an a las .un"iones

e3ponen"iales son "onstantes, de tal modo se obtiene ue la e"ua"ión de la "urva de"on"entra"ión de niveles plasm1ti"os ser0a la si/uiente

Cc= A0· e−α· t +B0 ·e

− β ·t 5+"ua"ión '6$$

La determina"ión de las "onstantes se puede realizar mediante re/resión lineal, los valores Ao

- Bo son auellos ue "ortan la /r1.i"a en el eje 2

Ahora bien, teniendo "lara la rela"ión entre los dos "ompartimentos, se pueden estable"er

"iertos prin"ipios importantes a la hora de administrar .1rma"os a mujeres en embarazo#

La "on"entra"ión del .1rma"o en el .eto es menor ue en la madre "uando#a2 La velo"idad de elimina"ión materna es ma-or ue la velo"idad de trans.eren"ia

materno.etalN$2b2 La velo"idad de trans.eren"ia .etomaterna es ma-or ue en la dire""ión

"ontraria 5esto puede darse a medido ue se depura el .1rma"o del plasma materno62"2 +l .eto o la pla"enta biotrans.orman el .1rma"o2N$

9a- una menor e3posi"ión del .eto al .1rma"o "uando este último se administra

5por ejemplo6 por v0a intramus"ular en rela"ión a la v0a intravenosa, de manera ue la

velo"idad - e3tensión de la distribu"ión del .1rma"o al .eto se puede modi.i"ar al "ambiar la

v0a de administra"ión en la madre2

Al realizar a la madre una administra"ión repetida, se al"anza un estado establede la "on"entra"ión del .1rma"o tanto en la madre "omo en el .eto, de manera ue en di"ho

estado esta"ionario es importante tener en "uenta tanto la permeabilidad pla"entaria - la

elimina"ión materna de .1rma"os, "omo la unión a prote0nas - la elimina"ión .etal del

.1rma"o2$

+l .eto es un sitio de lo"aliza"ión o .ija"ión, metabolismo - e3"re"ión

sele""ionado2 Adem1s de un sitio para la a""ión de una sustan"ia u0mi"a, puede "onstituir

un depósitoN$

"%ORD"' D !OS $R"$"MIN$OS F"RM"CO!()ICOS

+3isten diversas situa"iones .isiopatoló/i"as o trastornos .re"uentes ue o"urren durante elembarazo - para esto es importante "ono"er "ómo abordar un tratamiento ideal - optimizado

para "ada pa"iente se/ún su situa"ión7 as0 mismo "uando la en.ermedad tiene ori/en previo a

la situa"ión de embarazo, se ne"esitan "onsidera"iones espe"iales 5dentro de estas

"onsidera"iones se en"uentran los par1metros .arma"o"in4ti"os6 para el tratamiento ade"uado

de la /estante2



Como se ha visto anteriormente, e3isten múltiples varia"iones .isioló/i"as en una mujer

embarazada ue aumentan la "omplejidad de un determinado tratamiento .arma"oló/i"o,

sumado a esto, la di.i"ultad aumenta al "onsiderar di.erentes aspe"tos no .arma"o"in4ti"os,

pero ue de manera dire"ta o indire"ta tienen in.luen"ia a la hora de abordar el tratamiento "on

un medi"amento en parti"ular - por ende las "onsidera"iones de los par1metros

.arma"o"in4ti"os de sus respe"tivos .1rma"os7 Dentro de estos .a"tores no .arma"o"in4ti"osest1n, la e3isten"ia de medi"amentos ue a "on"entra"iones "l0ni"as /eneran e.e"tos

terato/4ni"os - para poder abordar este .a"tor, la "lasi.i"a"ión dada por la FDA en materia de

medi"amentos .rente a pa"ientes embarazadas resulta una herramienta útil para as0 poder

obtener una in.orma"ión r1pida de un medi"amento - el ries/o ue este pueda "ausar al .eto, la

FDA propone "in"o "ate/or0as para a/rupar los medi"amentos - su ries/o al .eto as0#

8 A# Cuando los estudios "ontrolados en mujeres no eviden"ian ries/o para el .eto

durante el primer trimestre - la posibilidad de da;o .etal pare"e remota28 B# Los estudios en animales no indi"an ries/o para el .eto -, no e3isten estudios

"ontrolados en humanos o los estudios en animales s0 indi"an un e.e"to adverso para el

.eto, pero, en estudios bien "ontrolados "on mujeres /estantes no se ha demostrado

ries/o .etal28 C# Los estudios en animales han demostrado ue el medi"amento ejer"e e.e"tos

terato/4ni"os o embrio"idas, pero, no e3isten estudios "ontrolados "on mujeres o no se

dispone de estudios en animales ni en mujeres28 D# +3iste eviden"ia positiva de ries/o .etal en humanos, pero, en "iertos "asos

5por ejemplo, en situa"iones amenazantes o en.ermedades /raves en las "uales no se

pueden utilizar medi"amentos m1s se/uros o los ue se pueden usar resultan

ine.i"a"es6, los bene.i"ios pueden ha"er al medi"amento a"eptable a pesar de sus

ries/os28 O# Los estudios en animales o en humanos han demostrado anormalidades

.etales o e3iste eviden"ia de ries/o .etal basada en la e3perien"ia "on seres humanos, o

son apli"ables las dos situa"iones, - el ries/o supera "laramente "ualuier posible

bene.i"io$%

Sin embar/o esta rela"ión "ausal medi"amentoe.e"to terato/4ni"o no supera una in"iden"ia

del &G se/ún <rueta et al$$%$$ - a pesar ue el mismo autor se;ala ue para ue se presente

un evento terato/4ni"o "ausado por un medi"amento se deben presentar un "on.luente de

varias "ir"unstan"ias, ue dependen del estado /esta"ional de la madre, a la hora de emplear

al/ún medi"amento "u-o e.e"to terato/4ni"o est4 "omprobado, siempre se debe tener

pre"au"ión - sus niveles plasm1ti"os se deben vi/ilar 5ue de por s0 se "omportar1n de manera

no "onven"ional6, en "aso de tratarse de terapias "róni"as "on los mismos7 para estosmedi"amentos, es vital "ontrolar su "on"entra"ión plasm1ti"a para ase/urar ue se en"uentre

en el ran/o terap4uti"o ade"uado, - ue por otros .a"tores no se lle/ue a salir de este "uadro

terap4uti"o, adem1s "abe resaltar ue en estos medi"amentos de terato/enia "omprobada se

in"lu-en .amilias enteras de medi"amentos$% - por tanto las parti"ularidades de "ada

medi"amento se deben revisar para lo/rar entender de manera apro3imada la interven"ión de

los par1metros .arma"o"in4ti"os 5ue radi"an .undamentalmente en la dosis - en "asos donde

se presenten multidosis para un mismo medi"amento62



Aspe"tos de espe"ial "onsidera"ión "omo pobla"iones de embarazadas "on ma-or

vulnerabilidad "omo adoles"entes - personas de es"asos re"ursos 5ue para !anduro et al $)

%$%, un *G de los "asos de embarazos en adoles"entes o"urren en medios so"iales menos

.avore"idos, por lo menos en M43i"o67 la "omplejidad para esta pobla"ión de pa"ientes, se

in"rementa al "onsiderar ue durante esta etapa de la vida se produ"en importantes "ambios anivel .isioló/i"o, som1ti"o, mental, emo"ional - so"ial, - ue en una mujer embarazada -

adoles"ente de es"asos re"ursos se deriva un alto ries/o ue "ompromete la salud de la madre

- del .eto, !el1ez $>>$$' ha"e re.eren"ia a las en.ermedades aso"iadas "on esta pobla"ión, en

donde se en"uentran entre otras patolo/0as, la en.ermedad hipertensiva, la anemia, el bajo

peso al na"er, el parto prematuro - la nutri"ión insu.i"iente, todo esto sumado representa una

"ompleja situa"ión ue obli/a a tener en "uanto al manejo de par1metros .arma"o"in4ti"os, en

"ómo las "on"entra"iones m0nima e.e"tiva - m0nima tó3i"a deben ser monitoreadas, - por tanto

la dosis - el intervalo de dosi.i"a"ión en "aso de ser reuerido, se debe ajustar a todos estos

aspe"tos o al menos apro3imarse para "ontar "on una terapia óptima2

Dentro de la patolo/0as m1s "omunes previas o durante el embarazo - por las "uales se ha"e

ne"esaria el uso de medi"amentos se en"uentran#

A.e""iones /astrointestinales# tales "omo las n1useas - vómitos son de los s0ntomas

m1s .re"uentes present1ndose hasta en el *G de las embarazadas durante el primer

trimestre, se utilizan antiem4ti"os "omo anta/onistas de re"eptores de dopamina D%

5meto"lopramida - domperidona6 - anta/onistas de los re"eptores de serotonina &9T)

5ondansetrón62 +l re.lujo /astroeso.1/i"o presentado en el '*&G, "u-o tratamiento se basa

en anti1"idos, inhibidores de la bomba de protones - anta/onistas histamin4r/i"os 9%2 $&

!ree"lampsia+"lampsia# La primera es un desorden multisist4mi"o "ausado por unapla"enta"ión anormal, en el "ual se ven a.e"tadas di.erentes .un"iones, "omo por ejemplo

"ardiovas"ulares, renales, hep1ti"as, "erebrales, hematoló/i"as - hemorreoló/i"as$@2 La

se/unda es un "uadro "omatoso, "on ataues o "risis "onvulsivas7 el $$&G de las muertes

maternas est1n aso"iadas a estas dos patolo/0as7 la <MS re"omienda el uso de sul.ato de

ma/nesio para el tratamiento de pree"lampsia - e"lampsia severa$(2

Diabetes =esta"ional# es un tipo de diabetes ue se mani.iesta "on eleva"ión de

/lu"osa en san/re de m1s de $' m/dL2 +stas pueden "ausar "ompli"a"iones en el parto

debido al /ran tama;o del beb4, el "ual puede presentar problemas respiratorios tras el parto

- presenta m1s ries/o de desarrollar en el .uturo diabetes2 !ara el tratamiento de la diabetes

/esta"ional primeramente se debe re"urrir a la realiza"ión de ejer"i"io - "ambios en el

r4/imen alimenti"io antes de "omenzar al/ún tratamiento .arma"oló/i"o, -a ue no ha- una

eviden"ia su.i"iente a nivel metodoló/i"o, al/unos ensa-os "l0ni"os s0 han demostrado ue

ha- una disminu"iPn de los niveles de /lu"osa hasta los niveles normales durante el

embarazo2 Cuando solo "on estas estrate/ias los niveles de /lu"osa no bajan, se re"urre a

la terapia "on insulina, los an1lo/os de insulina "omo lispro - aspart, as0 mismo la insulina

humana de a""ión r1pida e intermedia se han investi/ado a nivel "l0ni"o la terapia es



bastante se/ura, -a ue su transporte pla"entario es m0nimo - no se han reportado "asos de

terato/eni"idad, as0 ue la terapia "on insulina es una buena alternativa para usar durante

este estado .isioló/i"o, adem1s de ue se han presentado una menor "antidad de episodios

hipo/lu"emiantes, un mejor "ontrol de la /lu"emia posprandial - "onse"uentemente ma-or

satis.a""ión para la pa"iente2 +n el "aso de ue la pa"iente ven/a "on un tratamiento

.arma"oló/i"o en donde se le administren hipo/lu"emiantes orales no ha- una /randi.eren"ia entre la terapia insul0ni"a en t4rminos de se/uridad -a ue los hipo/lu"emiantes

orales son "lase C - D2 Sin embar/o se debe ha"er una terapia de monitoriza"ión tanto para

la madre "omo para el hijo, en el "aso de la madre se debe tener un "ontrol sobre las

medidas de /lu"osa san/u0nea para ue en al/ún "aso de aumento se pueda "ontrolar de

una manera oportuna, en el "aso del hijo se debe ha"er una e"o/ra.0a ultrasóni"a para

evaluar - determinar la edad /esta"ional - el estado de "re"imiento para el "ual se deben

estable"er unos par1metros m0nimos, las e"o/ra.0as se deben ha"er en un lapso de '

semanas, "ada una "on el .in de poder tener un ade"uado se/uimiento al "re"imiento del

.eto, tambi4n es importante tener en "uenta las "ara"ter0sti"as biou0mi"as propios del .eto

"omo lo son hC=, inhibina, !A!!A - u+) los "uales son bastantes útiles para identi.i"ar

"romopat0as2 Todo esto "on evitar el parto pret4rmino - disminuir la mortalidad .etal antes,

durante - despu4s del parto%2

Hn.e""iones del tra"to urinario# se presentan por diversos .a"tores derivados de las

varia"iones propias del embarazo, tales "omo el aumento de volumen de la veji/a, la

disminu"ión del tono vesi"al - uretral, un leve aumento del p9 de la orina, un aumento de la

se"re"ión urinaria de /lu"osa - estró/enos, entre otros%$2 +stas in.e""iones pueden llevar a

en.ermedades tales "omo ba"teriuria asintom1ti"a, "istitis - pielone.ritis a/uda2 !ara el

tratamiento se evalúa el uso del 1"ido "lavul1ni"o - amo3i"ilina debido a sus e.e"tos tales

"omo la entero"olitis ne"rosante%%2

Anemia# La anemia 5niveles de hemo/lobina Q$$ /L en el primer - en el ter"er

trimestre - Q$& /L en el se/undo trimestre de la /esta"ión6 por de.i"ien"ia de hierro es la

.orma de anemia m1s .re"uente en las mujeres /estantes2 +n la madre /enera

"onse"uen"ias "omo .ati/a, debilidad - disturbios ps0ui"os, en el .eto /enera

"onse"uen"ias serias para el desarrollo de .un"iones "erebrales, na"imiento prematuro, bajo

peso al na"er o mortalidad perinatal2 Se administra usualmente por v0a oral sales de hierro,

a una dosis media de ) m/ % ve"es al d0a%)2

$R"$"MIN$OS N ! M%"R"&O

Conse"uente a todo lo anterior, es razonable evitar el uso de "ualuier medi"amento durante el

embarazo, in"lusive auellos remedios naturales ue debido a "ostumbres "ulturales son

utilizados por la pobla"ión pero ue no est1n e3entos de presentar e.e"tos tó3i"os sobre el .eto2

Aún as0 la apari"ión de "ompli"a"iones durante el embarazo puede resultar .re"uente - es ah0

donde la madre reuiere del uso de terapias, las "uales deben ser monitoreadas mu- de "er"a

-a ue para estas la in.orma"ión e3istente de "ómo van a responder tanto la madre - el .eto es

mu- po"a - se est1 adentrando un 1mbito po"o estudiado - en su ma-or0a des"ono"ido2



+n "asos "uando es estri"tamente ne"esario el uso de una terapia .arma"oló/i"a durante el

embarazo se debe tener en "uenta - ha"er un balan"e del ries/obene.i"io al ue se ven

e3puestos ambos seres, tanto la madre "omo el .eto2 Como el balan"e ries/o bene.i"io no

tiene un valor matem1ti"o o ue pueda ser obtenido mediante al/una e"ua"ión lo ue se ha"e

es "olo"ar a un lado la "antidad de bene.i"ios ue obtendr0an el .eto - la madre "on la terapia, -por otro lado la "antidad de ries/os2 Cuando se tienen identi.i"ados plenamente en t4rminos

"uantitativos los ries/os - bene.i"ios a los ue se ven e3puestos, se pro"ede a realizar un

an1lisis "ualitativo de estos, -a ue no sólo basta "on saber ue por ejemplo ha- & bene.i"ios -

un solo ries/o porue ese úni"o ries/o puede ser tan /rave - dram1ti"o ue los bene.i"ios

obtenidos resultan siendo insi/ni.i"antes, por ejemplo, "uando uno de los ries/os es la muerte

de uno de los dos2

Toda terapia .arma"oló/i"a tiene un "osto para lo/rar obtener el bene.i"io ue se bus"a, -a sea

preventivo o "urativo, este "osto se ve representado terap4uti"amente "omo un e.e"to adverso,

se"undario o rea""iones adversas propiamente2 +l ideal ue se bus"a es ue el "osto sea mu-

peue;o respe"to al bene.i"io obtenido, -a ue en el "aso de las mujeres en estado de

embarazo tienen un ser uien tiene sistemas bioló/i"os inmaduros - no .un"ionales, al/unos de

los "uales en esta etapa son mu- sus"eptibles a "ualuier est0mulo e3terior ue re"iban, "omo

es el "aso de un .1rma"o2 +n al/unos "asos los "ostos son mu- altos para obtener el bene.i"io

bus"ado, por ejemplo en el "aso de la terapia antirretroviral los e.e"tos adversos ue se tienen

son mu- amplios - tienen un impa"to "onsiderable sobre la salud de la madre e in"luso sobre la

salud del .eto, pero el bene.i"io ue se obtiene es tan /rande ue vale la pena pa/arN estos

ries/os, -a ue as0 se lo/rar0a evitar la transmisión verti"al del ?H9 al .eto, evitando ue este se

"onta/ie - al na"er sea un pa"iente m1s "on esta in.e""ión, lo "ual podr0a redu"ir su "alidad de

vida - su tiempo de vida, -a ue va a ser un pa"iente inmuno"omprometido junto "on un

sistema inmunoló/i"o inmaduro, lo "ual puede .a"ilitar la apari"ión de una /ran "antidad dein.e""iones ue le van a deteriorar, -a ue va a tener ue verse en.rentado a innumerables

rela"iones de "osto bene.i"io para el tratamiento de 4stas - del propio virus del ?H97 esto es

evitable asumiendo los ries/os de la terapia antirretroviral durante el periodo de /esta"ión2

!or todo esto las de"isiones de asumir la terapia .arma"oló/i"a durante el embarazo deben ser

tomadas por un euipo interdis"iplinario a nivel "l0ni"o - "on "onsentimiento dire"to de la madre

- el padre del .eto, para tener un "laro "ono"imiento del balan"e ries/o bene.i"io al ue se van

a ver e3puestos ambos seres - las de"isiones úni"amente se deben tomar teniendo en "uenta

este balan"e2

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farmacocinética en el embarazo

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