facultad de ciencias departamento de quimica organica

FACULTAD DE CIENCIAS

DEPARTAMENTO DE QUIMICA ORGANICA

Ácidos 2-quinonil borónicos

Síntesis y reactividad en reacciones de

Cicloadición [4+2] y adición conjugada

Marcos Veguillas Hernando

Madrid, Diciembre 2013

Este trabajo ha sido realizado en el Departamento de Química Orgánica de la Universidad

Autónoma de Madrid bajo la dirección de la Dra. Mª del Carmen Carreño y la Dra. María

Ribagorda Lobera.

El trabajo se ha llevado a cabo gracias a la financiación del Ministerio de Educacion y

Ciencia (MEC, Grant No. CTQ2005-02095/BQU), del Ministerio de Ciencia e Innovación

(MICINN, Grant CTQ2011-24783), la Comunidad de Madrid y el Fondo Social Europeo

(Grant SOLGEMAC-S2009/ENE-1617)

Durante el tiempo de realización de esta tesis doctoral se ha realizado una estancia de 6

meses en la Universidad de California, Berkeley bajo la dirección del Profesor Dean F. Toste

al cual debo agradecer la oportunidad de haber colaborado en su grupo de investigación.

A mis Padres

““““

Hasta el momento de la presentación de esta Memoria, los resultados aquí descritos han

dado lugar a las siguientes publicaciones:

• “Control of the Regio- and Stereoselectivity in Diels–Alder Reactions with

Quinone Boronic Acids”

M. C. Redondo, M. Veguillas, M. Ribagorda. C. Carreño.

Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 370 - 374.

• “Synthesis of Benzo- and Naphthoquinonyl Boronic Acids: Exploring the Diels–

Alder Reactivity”

M. Veguillas, M. C. Redondo, I. Garcia, M. Ribagorda. C. Carreño.

Chem. Eur. J. 2010, 16, 3707 - 3719

• “Regioselective Alkylation of Heteroaromatic Compounds with 3-Methyl-2-

Quinonyl Boronic Acids”

M. Veguillas, M. Ribagorda. C. Carreño.

Org. Lett. 2011, 13, 656 – 659

Por otra parte, como el resultado del trabajo llevado a cabo en el grupo del Prof. Dean F.

Toste durante la estancia de 6 meses en la Universidad de California, Berkeley se publicó:

• Gold(I)-catalyzed enantioselective bromocyclization reactions of allenes,

D. H. Miles, M. Veguillas, F. D. Toste, Chem. Sci. 2013, 4, 3427-3431.

ACRÓNIMOS Y ABREVIATURAS

En esta memoria de doctorado se han empleado las abreviaturas y acrónimos

recomendadas en “Guidelines for Authors” (J. Org. Chem. 2013).

También se han empleado las indicadas a continuación:

Alk Alquilo

Cp* 1,2,3,4,5-Pentametilciclopentadienilo

dppb 1,4-Bis(difenilfosfino)butano

dppf 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno

Dvte. Disolvente

ee Exceso enantiomérico

EDG Grupo dador de electrones

EWG Grupo atractor de electrones

HD 1,5-Hexadieno

Ipc Isopinocanfonilo

MIDA N-metilimidodiacetato

MW Microondas

PIDA (Diacetatoxi)iodoso benceno

PIFA Bis(trifluoroacetoxi)iodoso benceno

Pin Pinacolilo

Piv Pivaloilo

PyBOX Piridilbisoxazolina

r.d. Relación diastereomérica

rdto. Rendimiento

t.a. Temperatura ambiente

Tol/p-Tol p-Tolilo

Nomenclatura y numeración utilizada en esta Tesis Doctoral.

Con objeto de facilitar la lectura de esta memoria, en este trabajo se ha prescindido de la

nomenclatura y numeración sistemáticas con respecto a las estructuras de los ácidos

quinonil borónicos. Así, siempre que ha sido posible se han nombrado como derivados del

núcleo de 1,4-benzoquinona o 1,4-naftoquinona siguiendo la numeración indicada en la

Figura 1.

Figura 1

INDICE

1. Introducción general 17

2. Reacciones de Diels Alder con ácidos 2-quinonil borónicos.

2.1. Introducción y objetivos. 27

2.1.1. La reacción de Diels Alder con quinonas como filodienos. 27

2.1.2. La reacción de Diels Alder con derivados de Boro como filodienos. 37

2.2. Resultados. 48

2.2.1. Síntesis de ácidos 2-quinonil borónicos. 48

2.2.2. Reacciones de Diels – Alder de los ácidos 2-quinonil borónicos. 57

2.2.2.1. Reacciones con dienos cíclicos. 57

2.2.2.2. Reacciones con dienos acíclicos 1-sustituidos:

1-metoxi-1,3-butadieno. 63

2.2.2.3. Reacciones con dienos acíclicos 1-sustituidos: 1,3-pentadieno. 65


1-acetoxi-1,3-butadieno y 2,4-pentadienoato de etilo. 70


2-metil-1,3-butadieno. 71

2.2.2.6. Reacciones con dienos acíclicos 1,3-disustituidos y

1,2,3-trisustituidos. 74

2.2.2.7. Reacciones con dienos acíclicos: 2,3-dimetil-1,3-butadieno. 77

2.2.3. Ensayos de funcionalización de los aductos. 78

2.2.4. Elucidación estructural. 81

2.2.5. Curso Regio- y estereoquímico de la reacción de Diels – Alder con ácidos

2-quinonil borónicos. Propuesta mecanística. 86

2.2.5.1. Reactividad y regioselectividad. 86

2.2.5.2. Estereoselectividad. 89

2.2.6. Reacción de Diels Alder asimétrica con ácidos 2-quinonil borónicos. 94

3. Reacciones de Friedel-Crafts con ácidos 2-benzo o naftoquinonil

borónicos como electrófilos.


3.3.1. Aspectos generales sobre la reacción de adición conjugada

sobre quinonas. 101

3.3.2. Reacciones de adición conjugada sobre ácidos

2-quinonil borónicos. 108

3.3.2.1. Reacciones de adición conjugada de indoles sobre los ácidos


3.3.2.2. Reacciones de adición conjugada de pirroles sobre los ácidos


3.3.2.3. Reacciones de adición conjugada de derivados de furano

y tiofeno sobre los ácidos 2-quinonil borónicos. 116

3.3.2.4. Reacciones de adición conjugada de arilos ricos en electrones. 121

3.3.2.5. Reacciones de adición conjugada de éteres de enol

y enaminas. 121

3.3.3. Ensayos de funcionalización de los productos de alquilación de

Friedel-Crafts con los ácidos 2-quinonil borónicos. 124

3.3.4. Interpretación mecanística de la reactividad y regioselectividad en las

reacciones de Friedel Crafts de heterociclos π-excedentes con ácidos


3.3.5. Aproximación enantioselectiva. 128

4. Reacciones de adición conjugada catalizada por Rodio de los ácidos 2-quinonil

borónicos y 1,4-dimetoxifenil borónicos.


4.1.1. La reacción de adición conjugada de ácidos borónicos

catalizada por Rodio a sistemas α,β-insaturados. Aspectos generales. 135

4.1.2. Funcionalización de quinonas. 140

4.1.3. Objetivos. 145

4.2. Resultados.

4.2.1. Reacciones de adición conjugada de ácidos 2-quinonilborónicos

catalizada por Rodio a cetonas y esteres α,β-insaturadas. 146

4.2.2. Reacciones de adición conjugada de ácidos 1,4-dimetoxiarilborónicos

catalizada por Rodio a esteres α,β-insaturadas. 148


catalizada por Rodio a otros sistema α,β-insaturados 156

4.2.4. Síntesis de quinonas. 158

5. Conclusiones. 165

6. Parte Experimental. 171

17 Introducción general.

1. Introducción general.

Las quinonas, en particular las 1,4-quinonas o p-quinonas, conforman un grupo de

moléculas de gran interés tanto sintético como biológico.1 La estructura de quinona se

encuentra ampliamente distribuida en el reino natural, especialmente abundantes en hongos,

plantas y artrópodos. Su papel en la respiración celular, es vital en la mayoría de seres vivos. La

ubiquinona o coenzima Q102 participa en el proceso de fosforilación oxidativa que permite el

transporte de electrones y protones en el interior de la célula mediante el proceso REDOX

representando en el Esquema 1.1. Otros organismos utilizan estructuras similares como la

menaquinona,3 la vitamina K1 o la plastoquinona,

4 que se encuentra implicada en la fase

luminosa de la fotosíntesis.

MeO

MeO

O

O

H MeO

MeO

OH

OH

H+ 2e- + 2H+

Coenzima Q10 o ubiquinona

O

O 8

Menaquinona Vitamina K1

O

O O

O 9

Plastoquinona

Ubiquinol

10 10

H H

Esquema 1.1

Además el esqueleto de quinona se encuentra presente en una gran variedad de

compuestos que exhiben importantes propiedades antibióticas,5 antitumorales,

6

antimaláricas,7 antineoplásicas,

8 anticoagulantes

9 y herbicidas (Esquema 1.2).

10 Numerosas

1 a) S. Patai, Z. Rappaport, The Chemistry of Quinonoid Compounds, Vol II, Wiley: New York, 1988. b) R. H. Thomson,

Naturally Occurring Quinones IV. Recent Advances, Blackie: London, 1997. 2 a) L. Ernster, G. Dallner, Biochim. Biophys. Acta, 1995, 1271, 195. b) Coenzyme Q: Molecular Mechanisms in Health

and Disease. Ed. V. E Kagan, P. J. Quinn. CRC Press, Boca Raton, 2001. 3 B. Søballe, R. K. Poole, Microbiology, 1999, 145, 1817.

4 J. Berg, J. Tymoczko, L. Stryer, Biochemistry (5ta ed.). W H Freeman and Company, 2002.

5 a) J. A. Hartley, K. Reszka, J. W. Lown, Photochem. Photobiol. 1988, 48, 19. b) J. Koyama, Recent Pat. Anti-Infect.

Drug Discovery 2006, 1, 113. 6 a) K. Krohn, Eur. J. Org. Chem. 2002, 67, 1351. b) K. Miyashita T. Imanishi. Chem. Rev. 2005, 105, 4515-4536. c) S.

P. Gupta, Chem. Rev. 1994, 94, 1507. d) A. J. M. Silva, C. D. Netto, W. Pacienza-Lima, E. C. Torres-Santos, B. Rossi-

Bergmann, S. Maurel, A. Valentin, P. R. R. Costa, J. Braz. Chem. Soc. 2009, 20, 176. e) R. A. Anthony, G. O. Grey, B.

Udo, S. Peter, W. R. Larry, Chem. Res. Toxicol. 1996, 9, 623. f) J. O’P. Brien, Chem. Biol. Interact. 1991, 80, 1. 7 T. S. Lin, L.Y. Zhu, S. P. Xu, A. A. Divo, A. C. Sartorelli, J. Med. Chem. 1991, 34, 1634.

8 A. J. Lin, B. J. Lillis, A. C. Sartorelli, J. Med. Chem. 1975, 18, 917.

9 P. Dowd, Z. B. Zheng, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995, 92, 8171.

18 Capítulo 1.

quinonas naturales se conocen desde hace siglos y han sido frecuentemente usadas como

colorantes.11

Un ejemplo representativo lo constituye la alizarina o 1,2-dihidroxiantraquinona,

colorante conocido como “red turkey” por su intenso color rojo.

O

O

OH

OH

N

O

H2N

MeO

O

N

H2N

HO

MeO

OMe

CO2H

Estreptonigrina

Antitumoral y Antibiótico

MeO

O

O

C7H15 MeO

O

O

C5H11

Antitumoral Antitermitas

S

HN

O

O

O

O O

Tiaplidiaquinona BAntineoplásico

Cl

OMe

O

O

O

O

O

OH

OMe

Antimaláricos

OH

MeO

O

O

FungicidaAlizarina

H

OO

HO

OH

Tauranina

Esquema 1.2

Desde el punto de vista de la síntesis orgánica, las quinonas son sustratos muy

utilizados. Su estructura de ciclohexadiendiona y sus propiedades redox les confieren una

variada y rica química, en ocasiones lejos del estándar de los esqueletos similares de tipo

enona. Su reactividad está muy influenciada por las propiedades electrónicas de los

sustituyentes anclados al sistema quinónico, de forma que la introducción de determinados

grupos funcionales permite modular fácilmente su reactividad. Las reacciones de adición

nucleófila 1,2 y 1,4, junto con diferentes procesos de cicloadición de tipo [4+2], [3+2] y [2+2]

son algunas de las reacciones más habituales en la química de las quinonas. Además, la

estructura de ciclohexadiendiona hace de estos sustratos sistemas idóneos para desarrollar

procesos dominó.12

10

M. Gonzalez-Ibarra, N. Farfan, C. Trejo, S. Uribe, B. Lotina-Hennsen J. Agric. Food Chem. 2005, 53, 3415. 11

S. Bayen, N. Barooah, R. J. Sharma, T. K. Sen, A. Karmakar, J. B. Baruah, Dyes Pig. 2007, 75, 770. 12

a) T. A. Engler, C. M. Scheibe,, R. Iyengar, J. Org. Chem. 1997, 62, 8247. b) T. A. Engler, C. M. Scheibe,, R. Iyengar,

Org. Chem. 1997, 62, 8274. c) S. R. Mothe, D. Susanti, P. Hong Chan, Tetrahedron Lett. 2010, 51, 2136. d) N. V. S.

Mudiganti, S. Claessens, N. De Kimpe, Tetrahedron, 2009, 65, 1716. e) Z. He, T. Liu, H. Tao, C.-J. Wang, Org. Lett.


A diferencia de los incontables ejemplos de quinonas sustituidas con grupos orgánicos

carbonados, oxigenados, nitrogenados o halogenados, en la bibliografía sólo se encuentran

descritos ejemplos puntuales donde un átomo metálico se encuentra unido al esqueleto de

quinona. Entre ellos cabe citar el trabajo publicado por el grupo de Liebeskind en 1999,13

que

constituye un protocolo de acceso a quinonas estannil sustituidas a través de un mecanismo

de expansión de un anillo de ciclobutenona. Así, la alquinilación del correspondiente ácido

esquárico I da lugar al precursor II a partir del que tiene lugar el proceso de expansión

mediante la secuencia descrita en el Esquema 1.3 que origina las estannilquinonas con buenos

resultados.

Esquema 1.3

Una alternativa para la introducción del átomo de estaño consiste en la adición de

cloruro de tribencilestaño en presencia de alúmina básica y con el uso de microondas. La

estannilbenzoquinona se obtuvo así con excelente rendimiento14

(Esquema 1.4).

Esquema 1.4

También se han publicado diferentes métodos para la introducción de sustituyentes

sililados en el sistema quinonico.15

El grupo de Moore16

aplicó un procedimiento similar al

descrito por Liebeskind para la obtención de estannilquinonas a las quinonas trimetilsilil

2012, 14, 6230. f) J. T. Kuethe, D. L. Comins, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 4179. g) S. Jiménez-Alonso, A. Estévez-

Braun, A. G. Ravelo, R. Zárate, López M. Tetrahedron 2007, 63, 3066. 13

L. S. Liebeskind, B. F. Foster, J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 8612. 14

M. Kidwai, B. Dave, P. Misra, R. K. Saxena, M. Singh, Inorg Chem. Commun. 2000, 3, 465. 15

a) R. O. Duthaler, P. A. Lyle, C. Heuberger, Helv. Chim. Acta, 1984, 67, 1406. b) S. Tsutsui, K. Sakamoto, K. Ebata, C.

Kabuto, J. Sakurai, Bull. Chem. Soc. Jap. 2002, 75, 2661. 16

L. D. Foland, J. O. Karlsson, S. T. Perri, R. Schwabe, S. L. Xu, S. Patil, H. W. Moore, J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 975.

20 Capítulo 1.

sustituidas, sin embargo el rendimiento es fuertemente dependiente de la sustitución y varía

ampliamente debido a la aparición de productos secundarios de tipo ciclopentenodiona

(Esquema 1.5).

Esquema 1.5

En 1999, el grupo de Harrity17

publicó la síntesis de 2-naftoquinonil boronatos de

pinacolilo aplicando una reacción de Dötz,18

entre alquinil boronatos de pinacolilo y carbenos

de cromo para construir el precursor del esqueleto quinonico. Empleando esta metodología se

obtuvo una mezcla regioisomérica de naftohidroquinonas monometiladas que por tratamiento

posterior con nitrato cérico amónico (CAN) para dieron lugar a las naftoquinonas con un éster

borónico en su estructura. La reactividad de este tipo de derivados fue estudiada por el mismo

grupo de investigación en reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio para la

obtención de las aril quinonas correspondientes con buenos rendimientos (Esquema 1.6).

17

a) M. W. Davies, C. N. Johnson, P. A. Harrity. J. Org. Chem. 2001, 66, 3525. b) M. W. Davies, P. A. Harrity, C. N.

Johnson. Chem. Comm. 1999, 2107. 18

K. H. Dötz, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1975, 14, 644.


Esquema 1.6

Desde el estudio de la reacción de hidroboración desarrollada por Brown,19

hasta el

descubrimiento de las reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio de tipo Suzuki

Miyaura20

el uso de organoboranos en química orgánica se ha incrementado

exponencialmente.21

Su estabilidad y baja toxicidad han resultado esenciales a la hora de

aumentar su potencial sintético. Resulta por ello sorprendente que en el momento de

empezar la presente tesis doctoral sólo existiera un precedente relativo a la síntesis de

quinonas sustituidas con un éster borónico en su esqueleto y sólo se hubiera estudiado su

reactividad frente a reacciones de acoplamiento cruzado de tipo Suzuki – Miyaura. La síntesis

de ácidos nafto y benzoquinonil borónicos y el estudio de su reactividad en el esqueleto de

quinona en reacciones clásicas de Diels – Alder o adición nucleófila permanecían inexplorados.

Como punto de partida de este trabajo nos planteamos sintetizar una nueva familia de

quinonas con un ácido borónico en el carbono C-2, denominados ácidos 2-quinonil borónicos

con el fin de conocer tanto su estabilidad como su reactividad en reacciones de cicloadición de

tipo Diels – Alder o en reacciones de adición conjugada sobre el fragmento quinónico,

prestando especial atención a los aspectos de estéreo y regioselectividad de los diferentes

procesos. Por ultimo la introducción del átomo de boro permitiría explorar otras reacciones de

formación de enlace C-C catalizadas por metales de transición en los que el sistema podría

19

H. C. Brown, N. G. Bhat, V. Somayaji, Organometallics 1983, 2, 1311. 20

a) N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457. b) . Miyaura, A. Suzuki, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1979,

866. c) N, N. Miyaura, T. Yanagi, A. Suzuki, Synth. Commun., 1979, 513. d) Boronic Acids: Preparation and

Applications in Organic Synthesis and Medicine, Ed.: D. Hall, Wiley-VCH, Weinheim, 2005. 21

Para aplicaciones de la química del boro en: Hidroboraciones ver, por ejemplo: K. Burgess, M. J. Ohlmeyer, Chem.

Rev. 1991, 91, 1179. Reacciones nucleófilas con alil boroanos: c) Y. Yamamoto, N. Asao, Chem. Rev. 1993, 93, 2207.

d) W. R. Roush, In Comprehensive Organic Synthesis, B. M. Trost, I. Fleming, C. H. Heathcock, Eds., Pergamon Press,

Oxford, 1991, Vol. 2, pp. 1-53 y referencias alli citadas. e) W. R. Roush, In Methods. Org. Chem, Houben-Weyl, 4th

Ed. 1952-, Vol E21b, 1995, pp. 1410. α-Haloalquilboratos: f) D. S. Matteson, Tetrahedron 1998, 54, 10555.

Reacciones radicalarias: g) C. Ollivier, P. Renaud, Chem. Rev. 2001, 101, 3415.

22 Capítulo 1.

actuar como nucleófilo produciéndose así un “umpolung” de la quinona, que normalmente se

comporta como electrófilo (Esquema 1.7).

Esquema 1.7

El trabajo desarrollado en esta tesis doctoral se presenta en tres capítulos

diferenciados. En los dos primeros donde se estudian la influencia del boro situado sobre el

esqueleto de quinona sobre su reactividad en las cicloadiciones de Diels – Alder y en las

adiciones conjugadas:

• “Reacciones de Diels – Alder con ácidos 2-quinonil borónicos”

En el capítulo 2, se describen los resultados relativos a la síntesis de los ácidos 2-

quinonil borónicos, así como el estudio del comportamiento de estos derivados como

filodienos en la reacción de cicloadición de Diels – Alder, donde se discuten los

diferentes aspectos de regio y estereoselectividad de estos procesos con dienos

cíclicos y acíclicos.

• “Reacciones de Friedel-Crafts con ácidos 2-benzo o naftoquinonil borónicos como

electrófilos”.

En el Capítulo 3, se encuentran descritas las reacciones de adición conjugada sobre los

ácidos 2-quinonil borónicos empleando heterociclos π-excedentes como nucleófilos.

Todos los aspectos de quimio, regio y estereoselectividad de la reacción se encuentran

desarrollados en este capítulo, prestando especial atención a las diferencias de

reactividad de esta familia de compuestos en relación a sus análogos sin boro.

• “Reacciones de adición conjugada catalizada por Rodio de los ácidos 2-quinonil

borónicos y 1,4-dimetoxifenil borónicos”.

Por último, en el capítulo 4 se encuentra descrito el estudio de la reactividad de los

ácidos 2-quinonil borónicos como nucleófilos en las reacciones de adición conjugada

catalizada por Rodio sobre olefinas pobres en electrones para originar así las alquil

quinonas correspondientes. En este capítulo se recogen además un proceso tándem

para acceder a alquil quinonas que implican la reacción de adición conjugada


catalizada por rodio y posterior oxidación de los ácidos 2,5-dimetoxiaril borónicos con

diferentes sistemas α,β-insaturados.

Capítulo 2

Reacciones de Diels Alder con ácidos 2-quinonil

borónicos.

27 Reacciones de Diels Alder con ácidos 2-quinonil borónicos.

2. Reacciones de Diels Alder con ácidos 2-quinonil borónicos.

2.1. Introducción y objetivos.

2.1.1. La reacción de Diels Alder con quinonas como filodienos.

La publicación en 1928,22

por parte del profesor Otto Diels y su alumno Kurt Alder de la

correcta identificación de los productos 1 y 2 que provenían de la reacción entre la p-

benzoquinona y el ciclopentadieno, supuso el punto de partida del estudio y aplicaciones de

esta cicloadición, que inicialmente se llamó síntesis diénica y finalmente llevaría sus nombres y

por la cual ambos fueron galardonados en 1950 con el Premio Nobel: “for their discovery and

development of the diene synthesis”.23

(Esquema 2.1.1.1).

Esquema 2.1.1.1

En este proceso de cicloadición [4+2] están involucrados un dieno (4 electrones π) que

reacciona en su conformación s-cis, y un alqueno (2 electrones π), denominado filodieno,

formándose dos nuevos enlaces C-C-σ y desapareciendo dos enlaces C-C-π. Se considera una

reacción pericíclica que transcurre de forma concertada, aunque en algunos casos especiales

también se han considerado mecanismos que implican la formación de diradicales.24

El

mecanismo concertado y por lo tanto la ausencia de intermedios ha sido objeto de numerosos

estudios. Los trabajos de Diels y Alder condujeron a esta propuesta mecanística que se

muestra como la más opción más viable y general. Este mecanismo se apoya en varias

evidencias experimentales. Los estudios cinéticos han demostrado la poca influencia de la

naturaleza del disolvente sobre la velocidad de reacción. Así, de forma general un cambio

drástico en la polaridad del disolvente solo modifica la velocidad de los procesos en un factor

de 10, mientras que en cicloadiciones que transcurren a través de intermedios iónicos el

cambio observado en las velocidades de reacción con el aumento de la polaridad del

disolvente alcanza varios órdenes de magnitud.25

Otra prueba que apoya el mecanismo

concertado es la variación de la velocidad de reacción en función de los sustituyentes de los

22

a) O. Diels, K. Alder, Justus Liebigs Ann. Chem. 1928, 460, 122. b ) J. A. Berson, Tetrahedron, 1992, 48, 3. 23

Nobel Lectures, Chemistry 1942-1962, Elsevier Publishing Company, Amsterdam, 1964 24

a) M. Bobrowski, A. Liwo, S. Oldziej, D. Jeziorek, T. Ossowski, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8112. b) H- Wakayama,

S. A J. Sakai, Phys. Chem., 2007, 111, 13575. 25

a) A. Wassermann, J. Chem. Soc. 1942, 618. b) G. Desimoni, G. Faita, P. P. Righetti, L. Toma, Tetrahedron 1990, 46,

7951.

28 Capítulo 2

compuestos que intervienen en el proceso. Así por ejemplo, si el mecanismo transcurre de

forma concertada la reacción entre butadieno y 1,1-dicianoetileno debería tener lugar de

manera mucho más lenta que la misma reacción del tetracianoetileno. El resultado

experimental indica que de hecho la reacción con este alqueno es 1000 veces más rápida26

(Esquema 2.1.1.2).

Esquema 2.1.1.2

Asimismo los estudios de medida del efecto isotópico en ambos componentes mediante

deuteraciones apoyan al proceso concertado.27

Por otro lado los cálculos teóricos llevados a

cabo en la reacción entre butadieno y etileno muestran casi de forma unánime que el estado

de transición de menor energía corresponde al proceso concertado.28

Según las reglas de

conservación de la simetría orbital enunciadas por Woodward-Hoffmann,29

la cicloadición

[4+2] es térmicamente permitida siempre que ambos componentes se aproximen de forma

suprafacial. Aplicando la teoría de orbitales frontera30

(Figura 2.1.1.1), independientemente

del componente cuyo orbital frontera se considere como LUMO o como HOMO, la

aproximación entre ambos muestra la simetría correcta para el solapamiento orbital en una

aproximación de tipo suprafacial. En ambos casos se mantiene la simetría de los orbitales que

interaccionan.

Figura 2.1.1.1

26

R. Huisgen, R. Schug, J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 7819. 27

M. Taagepera, E. R. Thronton, J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 1168. 28

F. Bernardi, A. Bottoni, M. J. Field, M. F. Guest, I. H. Hillier, M. A. Robb, A. Venturini, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110,

3050. 29

R. B. Woodward, R. Hoffmann J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 395. 30

I. Fleming, Front Matter, in Molecular Orbitals and Organic Chemical Reactions, Reference Edition, John Wiley &

Sons, Ltd, Chichester, UK, 2010.

29 La reacción de Diels Alder con quinonas como filodienos.

Otro aspecto fundamental es que en condiciones de control cinético se generan los

aductos electrónicamente más favorables resultantes de la aproximación endo (Figura 2.1.1.2).

Figura 2.1.1.2

Así, se ha observado que la reacción de Diels Alder es un proceso estereoespecífico, en el

que se conserva la estereoquímica inicial tanto de dieno como del filodieno, lo que se

denomina el principio cis.31

Estos resultados estereoquímicos de la cicloadición permitieron a

Alder enunciar lo que se ha dado a llamar las reglas de Alder.32

A pesar de que han transcurrido ya 85 años desde el descubrimiento de esta reacción, su

estudio continúa proporcionando resultados sorprendentes y sigue siendo objeto de

numerosos artículos de revisión.33

El éxito de esta reacción se debe fundamentalmente a su

gran eficiencia en la generación de ciclos de 6 miembros de forma directa, regio y

estereocontrolada y sin formación de subproductos. Es por tanto, como todas las

cicloadiciones un proceso que transcurre con máxima economía atómica. La reacción de Diels

Alder se ha utilizado con mucha frecuencia en la síntesis total de moléculas complejas, como el

propio profesor Diels anticipó “Thus it appears to us that the possibility of synthesis of complex

compounds related to or identical with natural products such as terpenes, sesquiterpenes,

perhaps even alkaloids, has been moved to the near prospect”. Esta gran versatilidad se ve

31

K. Alder, G. Stein, Angew. Chem. 1937, 50, 510. 32

a) K. Alder, G. Stein, F. von Budedenbrock, W. Eckardt, W. Frercks, S. Scheneider, Justus Liebigs Ann. Chem., 1934,

514, 1. b) K. Alder, G. Stein, M. Liebmann. E. Rolland, Justus Liebigs Ann. Chem., 1934, 514, 197. c) K. Alder, G. Stein,

E. Rolland, G. Schulze, Justus Liebigs Ann. Chem., 1934, 514, 211. d) M. B. Smith, J. March, “March’s Advanced

Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms,and Structure”, 6 Ed. Ed Wiley, Chischester, 2007. 33

a) W. Carruthers, Cycloadditions in Organic Synthesis, Pergamon, Oxford, 1990. b) K. Ishihara, A. Sakakura,

Science of Synthesis, Stereoselective Synthesis, 2011, 3, 67. Ed. J. G.; De Vries, G. A.; Molander, P. A. Evans. c) H.;

Daniel, G. O. Jones, K. N. Houk, Adv. Synth. Cat. 2006, 348, 2337. Sintesis total; d) K. C. Nicolaou, S. A. Snyder, T.

Montagnon, G. Vassilikogiannakis, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1668. e) M. Juhl, D. Tanner, Chem. Soc.

Rev. 2009, 38, 2983. Versiones Asimétricas: f) E. J. Corey, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1650. g) J. Li, T. Liu, Y.

Chen, Acc. Chem. Res., 2012, 45, 1491-1500. h) X. Jiang, R. Wang, Chem. Rev. 2013, 7, 5515. i) P. Merino, E.

Marques-Lopez, T. Tejero, R. P. Herrera, Synthesis, 2010, 1, 1. j) M. Hatano, K. Ishihara, Chem. Comm.,

2012, 48, 4273. k) H. Pellissier, Tetrahedron, 2012, 68, 2197. Hetero Diels Alder; l) K. A. Jorgensen, Angew. Chem.

Int. Ed. 2000, 39, 3558. m) G. Masson, C. Lalli, M. Benohoud, G. Dagousset, Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 902.

Aplicaciones; n) Y.-L. Liu, T.-W. Chuo, Polym. Chem. 2013, 4, 2194. o) J.-A. Funel, S. Abele, Angew. Chem. Int. Ed.

2013, 52, 3822.

30 Capítulo 2

reforzada gracias a las enormes posibilidades que ofrece la elección tanto del filodieno como

del dieno en cuanto a la naturaleza de sus sustituyentes.

En particular, el empleo de quinonas como filodienos es una de las estrategias más

recurrentes en síntesis total de compuestos de estructura compleja, gracias a la posibilidad

que el sistema quinónico ofrece para instalar una serie de anillos y estereocentros en los

esqueletos, que pueden ser selectivamente transformados para acceder a las moléculas

objetivo.

Quimioselectividad

La quinona más sencilla, la benzoquinona, posee dos dobles enlaces filodiénicos capaces

de reaccionar con dienos, proporcionando los correspondientes bisaductos, como resultado de

dos reacciones de cicloadición [4+2] y un aumento considerable de la complejidad de la

estructura molecular. La presencia de sustituyentes en el esqueleto quinónico, permite

también modular y dirigir la reacción de Diels-Alder hacia uno de los dos dobles enlaces de

forma controlada. En este sentido, es tremendamente importante la naturaleza electrónica de

los sustituyentes. Así, en el caso de una reacción de Diels-Alder de demanda normal, el

filodieno aumenta su reactividad con sustituyentes atractores de electrones. Como

consecuencia, un sustituyente dador de electrones en uno de los dobles enlaces de la p-

benzoquinona disminuye la reactividad del mismo, dirigiendo la cicloadición hacia el doble

enlace quinónico que no está sustituido. Por otra parte, la presencia de sustituyentes

atractores de electrones favorece la reacción de cicloadición [4+2], disminuyendo la energía

del LUMO del doble enlace filodiénico en el que se sitúan y dirigiendo por tanto la reacción

hacia él. En el Esquema 2.1.1.3 se recoge de forma orientativa el orden de reactividad del

doble enlace filodiénico señalado en rojo, de quinonas sustituidas con grupos R = atractor de

electrones (EWG), R = H y R = dador de electrones (EDG).

O

O

R

O

O

HH

H H

O

O

R

O

O

RR

R = EWG R = EDG

>>> >

Esquema 2.1.1.3

Uno de los primeros ejemplos de aplicación de las quinonas como filodienos en síntesis

total, en el que se hace uso de la naturaleza de los sustituyentes para controlar la

quimioselectividad del proceso corresponde a la publicación por parte de del grupo de

Woodward de una ruta de síntesis de esteroides. En esta publicación que data de 1952,34

la

34

R. B. Woodward, F. Sondheimer, D. Taub, J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 4223.


primera etapa de la síntesis consiste en la reacción entre la 2-metoxi-5metil-1,4-benzoquinona

y el 1,3-butadieno. El único aducto que se genera corresponde al de la cicloadición por el doble

enlace C5-C6 que posee el sustituyente Me, menos dador de electrones que el OMe. Sobre el

aducto 7 resultante se construyó el esqueleto de distintos esteroides (Esquema 2.1.1.4).

Esquema 2.1.1.4

Regioselectividad.

Cuando se emplean dienos no simétricos, la regioselectividad de las reacciones de Diels-

Alder con benzoquinonas se obtienen mayoritariamente los aductos pseudo-orto o pseudo-

para frente a los aductos pseudo-meta. Así, en el caso de la reacción entre la 2-metil-1,4-

naftoquinona y el piperileno35

se obtiene una mezcla compleja tras 7 h en condiciones de alta

presión y temperatura, el aducto “orto” con un 27% de rendimiento (Esquema 2.1.1.5).

Esquema 2.1.1.5

Estereoselectividad.

En cuanto al curso estereoquímico de la reacción, las quinonas siguen las pautas

generales, proporcionando los aductos resultantes de la aproximación endo.36

Aprovechando

la endo-selectividad de la cicloadición, Woodward logró en 1956,37

la síntesis total de la

reserpina. La síntesis se inició mediante un proceso de Diels Alder entre la benzoquinona y el

2,4-pentadienoato de metilo, el cual genera tres centros estereogénicos en el intermedio 9,

que gobernarán el curso estereoquímico global de las transformaciones posteriores (Esquema

2.1.1.6). La reserpina enantiopura se logró por resolución del racémico a través de la

formación de las correspondientes sales con ácido (+)-alcanforsulfónico.

35

A. K. Bhattacharya , B. Miller, J. Org. Chem. 1983, 48, 2412. 36

K. Alder, G. Stein, Angew. Chem. 1937, 50, 510. 37

R. B. Woodward, R. E. Bader, H. Bickel, A. J. Frey, R. W. Kierstead, Tetrahedron 1958, 2, 1.

32 Capítulo 2

Esquema 2.1.1.6

Corey en 1978,38

demostró el gran potencial sintético de la reacción de Diels – Alder con

quinonas, en la etapa inicial de la síntesis estereoselectiva del ácido gibberéllico, poniendo

además en evidencia el excelente control químico, regio y estereoquímico del proceso

enfrentando la benzoquinona disustituida 10 y el dieno 1-hidroximetil sustituido 11. La

cicloadición [4+2] dio lugar al compuesto bicíclico 12, mediante la aproximación endo del dieno

al doble enlace más pobre en electrones de la benzoquinona, obteniendo el regioaducto

pseudo-orto (Esquema 2.1.1.7).

Esquema 2.1.1.7

Enantioselectividad.

El control de la estereoquímica absoluta en las reacciones de Diels – Alder empleando

quinonas como filodienos fue lograda en la década de los noventa. Se han contemplado todas

las perspectivas posibles: mediante la utilización de un dieno quiral, un filodieno quiral o un

catalizador quiral.

Otra aproximación, más clásica, para la obtención de aductos de Diels – Alder

enantiopuros empleando quinonas como filodienos lo constituye el uso de auxiliares quirales

anclados al doble enlace reactivo de la quinona. Nuestro grupo de investigación, en el año

1992 describió la síntesis de quinonas enantiopuras que presentan un sulfóxido39

en uno de los

38

E. J. Corey, R. L. Danheiser, S. Chandrasekaran, P. Siret, G. E. Keck, J. L. Gras. J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 8031. 39

a) M. C. Carreño, Chem. Rev. 1995, 95, 1717. b) M. C. Carreño, G. Hernández-Torres, M. Ribagorda, A. Urbano,

Chem. Commun. 2009, 41, 6129.


doble enlaces filodiénicos, las 2-p-tolil-sulfinil benzoquinonas.40

Su posterior empleo en

reacciones de cicloadición [4+2] con distintos dienos demostró que el sulfóxido es un

excelente inductor de la quiralidad. La reacción de Diels – Alder procede con total selectividad

endo así como una alta diastereoselectividad π-facial. Esta alta selectividad facial se debe a la

conformación reactiva adoptada por la sulfinil quinona, que dispone el doble enlace filodiénico

y el grupo sulfinilo en conformación s-cis generando así un entorno facial muy diferenciado. El

aducto endo resultante de la aproximación favorecida sufre una eliminación pirolítica en el

medio de reacción de forma espontánea, hecho que permite recuperar la estructura quinónica

en una única etapa sintética.41

La incorporación del sulfóxido al doble enlace de la quinona no

sólo controla la estereoselectividad de las reacciones de Diels – Alder, sino que además

confiere una reactividad única como filodieno.

De esta forma la 2-(p-tolilsulfinil)benzoquinona se podría considerar como un

equivalente sintético de una quinona quiral con un triple enlace. Un ejemplo representativo de

este proceso dominó se encuentra ilustrado en el Esquema 2.1.1.8. en la reacción entre la (+)-

(SS)-2-(p-tolilsulfinil)benzoquinona 13 y el trans-piperileno. La reacción transcurre en

condiciones muy suaves y genera, de manera directa, la (5S)-5-metil-5,8-dihidro-1,4-

naftoquinona 14 con un 97% de exceso enantiomérico. La disposición sin del grupo sulfinilo

con el hidrogeno vecinal en el aducto intermedio, que no se aísla, facilitan la eliminación sin

pirolítica que permite el acceso directo a la dihidronaftoquinona 14.

Esquema 2.1.1.8

40

M. C. Carreño, J. L. García Ruano, A. Urbano, Synthesis, 1992, 651 41

a) M. C. Carreño, J. L. García Ruano, M.A. Toledo, A.Urbano, C.Z. Remor, V.Stefani, J.Fischer, J. Org. Chem. 1996,

61, 503. b) M. C. Carreño, J. L. García Ruano, A. Urbano, M. A. Hoyos, J. Org. Chem. 1996, 61, 2980. c) M. C. Carreño,

J. L. García Ruano, A. Urbano, M .I. López-Solera, J. Org. Chem. 1997, 62, 976. d) M. C. Carreño, J. L. García Ruano, C.

Z. Remor, A. Urbano, J. Fischer, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 9077. e) M. C. Carreño, S. García-Cerrada, A. Urbano, C.

Di Vitta, Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 2965. f) M. C. Carreño, J. L. García Ruano, C. Lafuente, M. A. Toledo,

Tetrahedron: Asymmetry, 1999, 10, 1119. g) M. C. Carreño, J. L. García Ruano, A. Urbano, C. Z. Remor, Y. Arroyo, J.

Org. Chem. 2000, 65, 453. h) M. C. Carreño, J. L. García Ruano, M. A. Toledo, Chem. Eur. J. 2000, 6, 288. i) M. C.

Carreño, J. L. García Ruano, A. Urbano, C. Z. Remor, Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11, 4279. j) M. C. Carreño, A.

Urbano, Tetrahedron Lett. 2000, 41, 4117.

34 Capítulo 2

La explotación sintética de esta secuencia de reacciones dominó ha permitido

completar la síntesis asimétrica de distintos antibióticos pertenecientes al grupo de las

angluciclinonas.42, 43

En el ejemplo indicado en el Esquema 2.1.1.9 la introducción de la

información quiral tuvo lugar a través de un proceso de doble inducción asimétrica44

con el

dieno quiral racémico 16. La cicloadición transcurrió con resolución cinética del dieno racémico

para originar el compuesto 17 resultante de la secuencia cicloadición y pirolisis con excelente

exceso enantiomérico (Esquema 2.1.1.9).

Esquema 2.1.1.9

Más recientemente, este proceso dominó se ha utilizado para la construcción

enantioselectiva de productos de elevada complejidad estructural como los helicenos.45

La

síntesis asimétrica de estas estructuras poliaromáticas helicénicas, sin centros estereogénicos,

supone la trasferencia completa de la quiralidad central existente en el sulfóxido a la

quiralidad helicoidal. El proceso dominó de Diels Alder asimétrica y posterior eliminación sin-

pirolítica de las sulfinilquinonas y el derivado de 6-vinil-7,8-dihidrofenantreno genera los 4,5 y

7-helicenos con enantioselectividades superiores al 95% Esquema 2.1.1.10.46

42

a) M. C. Carreño, A. Urbano, C. Di Vitta, Chem. Commun. 1999, 817. b) M.C. Carreño, A. Urbano, C. Di Vitta, Chem.

Eur. J. 2000, 6, 906. 43

M. C. Carreño, M. Ribagorda, A. Somoza, A. Urbano, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2755. 44

a) M. C. Carreño, A. Urbano, J. Fischer, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 1621. b) M.C. Carreño, A. Urbano, C.

Di Vitta, J. Org. Chem. 1998, 63, 8320. 45

a) A. Urbano, Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 3985. b) A. Urbano, M. C. Carreno, Org. Biomol.

Chem. 2013, 11, 699. 46

a) M.C. Carreño, S. García-Cerrada, M.Jesús Sanz-Cuesta, A. Urbano, Chem. Commun. 2001, 1452. b) M. C.

Carreño, A. Enríquez, S. García-Cerrada, M. J. Sanz-Cuesta, A. Urbano, F. Maseras, A. Nonell-Canals, Chem. Eur. J.

2008, 14, 603. c) M.C. Carreño, R. Hernández-Sánchez, J. Mahugo, A. Urbano, J. Org. Chem. 1999, 64, 1387. d) M. C.

Carreño, S. García Cerrada, A. Urbano, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7929. e) M. C. Carreño, S. García Cerrada, A.

Urbano, Chem. Commun. 2002, 1412. c) M. C. Carreño, S. García Cerrada, A. Urbano, Chem. Eur. J. 2003, 9, 4118. f)

M. C. Carreño, M. González-López, A. Urbano, Chem Commun. 2005, 5, 611.


Esquema 2.1.1.10

El primer ejemplo relativo al uso de catalizadores quirales en la reacción de Diels Alder con

quinonas se publicó en 1991,47

Mikami y col. describieron el uso de una mezcla de (R)-BINOL y

Cl2Ti(OiPr)2 como catalizador quiral en la reacción de Diels Alder entre la 1,4-naftoquinona y el

1-metoxi-1,3-butadieno para obtener el producto 21 con un ee de 85%, tras la reducción del

sistema quinónico del aducto inicialmente formado con LiAlH4 que transcurre de forma

estereoselectiva (Esquema 2.1.1.11).

Esquema 2.1.1.11

El grupo de Nicolaou empleó un catalizador similar en la reacción de Diels Alder entre el

derivado de p-benzoquinona 23 y el silil enol éter 22 que permitió controlar el curso

estereoquímico posterior de la síntesis total de la (-)-colombiasina,48

generando el aducto 24

con un 94% ee, en un proceso totalmente endo-selectivo y con una excelente

diastereoselectividad π-facial, (Esquema 2.1.1.12).

47

a) K. Mikami, M. Terada, Y. Motoyama, T. Nakai. Tetrahedron Asymmetry, 1991, 2, 643. b) K. Mikami, Y.

Motoyama, M. Terada. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 2812. 48

K. C. Nicolaou, S. A. Snyder, T. Montagnon, G. Vassilikogiannakis, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1668.

36 Capítulo 2

Esquema 2.1.1.12

El grupo de Evans49

, en 2003 describió una nueva familia de ácidos de Lewis

enantiopuros constituidos por un átomo central de Samario o Gadolinio y ligandos tipo

piridilbisoxazolina (pyBOX) para transferir la información quiral. En estos ejemplos se requiere

la presencia de un grupo carboxilato de metilo (CO2Me) en la posición 2 de la quinona que

permite una asociación muy eficiente del catalizador quiral al sistema filodiénico a través de un

quelato con el metal (Esquema 2.1.1.13).

Esquema 2.1.1.13

En el mismo año, el grupo de Corey50

describió lo que constituye hoy en día uno de los

pocos métodos generales para la reacción de Diels – Alder catalítica asimétrica empleando

quinonas como filodienos. La reacción de cicloadición [4+2] entre diferentes dienos y los

distintos derivados de p-benzoquinona en presencia de la oxazaborolidina quiral 25 transcurre

en condiciones muy suaves de reacción conduciendo de manera altamente regio y π facial

diastereoselectiva a los aductos endo. La alta inducción asimétrica obtenida se explicó en base

a La coordinación de un oxígeno carbonílico de la quinona al átomo de boro y la asociación por

enlace de hidrógeno entre el oxígeno del anillo de oxazaborolidina y el hidrógeno vecinal de la

quinona, generan un intermedio que presenta una alta diferenciación entre las caras del

49

D. A. Evans, J. Wu, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 10162. 50

a) H. Ryu, G. Zhou, E. J. Corey, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 4800-4082. b) K. T. Sprott, E. J. Corey. Org. Lett. 2003,

2465.

37 La reacción de Diels Alder con derivados de Boro como filodienos.

filodieno quedando expuesta únicamente la cara frontal para la aproximación del dieno

(Esquema 2.1.1.14).

TIPSO

O

O

N B O

OH

H

OR

R H

Tf2N

N B OH

Tf2N

TIPSO R

O

O

H

H

88-95%88-94% ee

-78 ºC. 6-24h

25

Esquema 2.1.1.14

En 2007,51

este mismo grupo publicó una mejora del método, posibilitando la reacción

con quinonas metil-sustituidas en el doble enlace filodiénico empleando la oxazaborolidina 26,

los aductos correspondientes se obtuvieron con excelentes regio y enantioselectividades

(Esquema 2.1.1.15).

Esquema 2.1.1.15

2.1.2. La reacción de Diels Alder con derivados de Boro como filodienos.

. Los alquenos que poseen un sustituyente derivado de boro son generalmente filodienos

poco reactivos requiriendo condiciones agresivas para la obtención del producto de

cicloadición correspondiente. Este tipo de alquenos suelen ser inestables al aire y a la

humedad, especialmente los boranos. Sin embargo los ésteres de ácidos borónicos,

principalmente los derivados de pinacol, son estables y pueden purificarse por los métodos

habituales. En cuanto a su reactividad, estos esteres borónicos pueden considerarse como

sustituyentes aceptores que facilitan las reacciones de Diels Alder de los filodienos, y

evolucionando bajo condiciones térmicas aunque con baja selectividad endo/exo. La primera

utilización de este tipo de filodienos en una cicloadición fue descrita por el grupo de Matteson

51

D. Liu, E. Canales, E. J. Corey. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 1498.

38 Capítulo 2

en 1963.52

La reacción del vinil boronato de butilo con ciclopentadieno transcurrió a reflujo de

benceno dando lugar a una mezcla endo/exo con selectividad y rendimiento moderado. Bajo

estas mismas condiciones, el isopreno no originó el aducto, siendo en este caso necesario

utilizar condiciones térmicas aún más drásticas para conseguir la reacción. Así, con el dieno

como disolvente calentando a 140 °C durante 20 horas, y tras un proceso de oxidación por

tratamiento con peróxido de hidrógeno, se pudo obtener el alcohol 27 resultante de una

aproximación endo con un 85% de rendimiento (Esquema 2.1.2.1).

Esquema 2.1.2.1

En 1966,53

Woods publicó un estudio sobre el uso de derivados de boro en Diels Alder, con

el objetivo de evitar reacciones de dimerización previamente observados con los vinil

boronatos de butilo. Con este fin, sintetizaron el éster borónico 30 derivado de un diol con

mayor demanda estérica. Sin embargo, este filodieno si bien evitó el proceso de dimerización

observado por Matteson, condujo de nuevo a una mezcla exo/endo con una selectividad muy

baja, en el mismo rango que los vinil boronatos de butilo a 150 °C (Esquema 2.1.2.2).

Esquema 2.1.2.2

La baja selectividad endo/exo condicionó la utilidad sintética de estos filodienos como

equivalentes sintéticos de cetenas. El grupo de Evans54

describió este proceso, la utilización de

estas condiciones con el vinil boronato de butilo como filodieno en la reacción que se recoge

en el siguiente esquema. La isomerización de un aducto de reducción de Birch 33 en las

condiciones de calefacción empleadas, (200 °C ), genera in situ el dieno que reacciona con el

vinil boronato de butilo a 200 °C originando después de 72 h y que tras un proceso de

oxidación en medio básico con peróxido de hidrogeno da lugar a una mezcla regioisomérica de

52

D. S. Matteson, J. O. Wasserbillig, J. Org. Chem. 1963, 28, 366. 53

W. G. Woods, I. S. Bengelsdorf, J. Org. Chem. 1966, 31, 2769. 54

D. A. Evans, W. L. Scott, L. K. Truesdale, Tetrahedron Lett. 1980, 2, 121.


las cetonas 34 y 35 en una proporción 85:15 con buenos rendimientos en ambas etapas

(Esquema 2.1.2.3).

Esquema 2.1.2.3

Como muestran los anteriores ejemplos, los vinil boronatos son filodienos poco

reactivos que requieren calefacción alta y prolongada para su reacción. Esta tendencia pudo

variarse utilizando grupos alquilo en lugar de alcóxidos, sobre el boro, sin embargo esto hace

también aumentar su inestabilidad frente al agua y al oxígeno. Una importante contribución en

este campo fue aportada por el grupo de Singleton, que describió la síntesis y el uso de vinil 9-

Borabiciclo(3.3.1)nonano 36 en reacciones de Diels Alder como equivalente sintético de

hidroxialquenos.55,56

Como puede verse en el Esquema 2.1.2.4 un proceso de transmetalación

permitió acceder de forma sencilla a este tipo de filodienos, pudiéndose realizar el proceso

completo en una única etapa aislándose finalmente los alcoholes como 37 con un 81% de

rendimiento. Aunque la reacción es altamente regioselectiva a favor del aducto para, se

detectó un 2% del correspondiente regioisómero meta.

Esquema 2.1.2.4

Los filodienos análogos a 36 reaccionan bajo condiciones suaves de reacción, 25 °C en

CH2Cl2, dando lugar a los aductos con rendimientos entre buenos y moderados y endo

selectividades del orden del 90 % como se indica en la tabla del Esquema 2.1.2.5. Los dienos 1-

sustituidos, como el piperileno y el vinil ciclohexeno (Entradas 2 y 3, Esquema 2.1.2.5) dieron

lugar de forma mayoritaria a los aductos con regioselectividad meta. Para explicar este hecho

no esperado, los autores esgrimen que la gran demanda estérica del BBN genera una

interacción desfavorable en la aproximación que originaría el aducto para. No obstante el

ciclopentadieno presentó una selectividad más baja de lo esperado, probablemente también

55

D. A. Singleton, J. P. Martinez, J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 7423. 56

D. A. Singleton, J. P. Martinez, G. M. Ndip, J. Org. Chem.1992, 57, 5768.

40 Capítulo 2

debido al impedimento estérico del sustituyente voluminoso 9-borilbiciclo[3.3.1]nonano

(Entrada 4, Esquema 2.1.2.5). Para el caso de dienos 2-sustituidos como el isopreno, la

regioselectividad es para, como podría esperarse en base a los coeficientes de los orbitales

frontera (Entrada 5, Esquema 2.1.2.5).

R2

R1

B DCM

25 ºC

B

R1

R2

B B

B B

B B

HH

B

B

B82%

79% (93:7) para:meta

71% (92:8) endo:exo

72% (96:4) endo:exo

86% (2:1) endo:exo

1

2

3

4

5

Entrada Dieno Rto.(ratio) Producto

38

39 40

41 42

43 44

45 46

Esquema 2.1.2.5

Estos filodienos se habían considerado hasta este momento como de demanda

electrónica normal, considerando al boro como un grupo atractor de electrones debido a la

deslocalización del doble enlace sobre el átomo de boro. Aunque estudios teóricos y

experimentales sugerían que esta deslocalización existe, las pruebas basadas en

espectroscopia RAMAN e IR así como en RMN publicadas indicaban que el carácter de doble

enlace del enlace C-B era muy bajo.57

En este sentido resultó muy significativo el

desplazamiento químico del Cβ, ya que en derivados de alquil boranos este desplazamiento es

57

a) J. D Odom, T. F. Moore, S. A Johnston, J. R Durig, J. Mol. Struct., 1979, 54, 49. b) L. W. Hall, J. D. Odom, P. D.

Ellis, J. Am. Chem. Soc., 1975, 97, 4527.


menor que el del vinil cloro borano o el de los vinil boronatos, lo cual implicaría la presencia de

un sustituyente dador. Con objeto de arrojar luz sobre la inusual reactividad de este tipo de

filodienos, Singleton y col. llevaron a cabo varios experimentos que mostraron que estos

compuestos reaccionan a velocidades similares con dienos electrónicamente pobres o ricos.

Estas observaciones parecían descartar el efecto de deslocalización del doble enlace sobre el

átomo de Boro responsable de la activación en este tipo de filodienos, por lo que la incógnita

relativa a su reactividad permanecía sin explicación razonable.58

Un serio inconveniente de los alquenil boranos como para su explotación sintética es

su baja estabilidad. El grupo de Singleton publicó posteriormente la síntesis de un derivado

más estable el 3,6-dimetilborepano de vinilo (Esquema 2.1.2.6). Sin embargo su reactividad y

selectividad resultaron más bajas que las del sistema de 9-BBN de alquenilo.59

Esquema 2.1.2.6

Los boronatos de alquilo a pesar de su baja reactividad bajo condiciones térmicas han

sido más utilizados debido a su mayor estabilidad. Para incrementar su reactividad, el grupo de

Vaultier60

publicó la síntesis de varios vinil boronatos sustituidos con grupo atractores de

electrones en posición β. La síntesis se logró por una secuencia de hidroboración de alquinos

que contenían el sustituyente atractor de electrones, posterior hidrolisis del borano resultante

en presencia de acetaldehído y transesterificación a éster de pinacolilo (Esquema 2.1.2.7). El

proceso de cicloadición con ciclopentadieno se completó calentando a 60 °C en CHCl3 y

condujo con un excelente rendimiento dando lugar a una mezcla de isómeros en la cual el

grupo atractor de electrones ejerce de grupo endo director con buenos resultados.

58

D. A. Singleton, J. P. Martinez, J. V. Watson, Tetrahedron Lett. 1992, 33, 1017. 59

D. A. Singleton, J. P. Martinez, J. V. Watson, G. M. Ndip, Tetahedron, 1992, 48, 5831. 60

P. Martinez-Fresneda, M. Vaultier, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2929.

42 Capítulo 2

Esquema 2.1.2.7

Posteriormente los grupos de Singleton61

y Vaultier62

publicaron sendas versiones

intramoleculares del uso de este tipo de filodienos, mostrando su eficiencia en la síntesis de

moléculas de interés biológico (Esquema 2.1.2.8).

Esquema 2.1.2.8

El uso de boronatos también permite introducir en la estructura alcoholes quirales que

se podrían comportar como inductores de diastereoselectividad facial. Sin embargo, por el

momento, los resultados relativos a la inducción asimétrica han sido infructuosos. Las drásticas

condiciones empleadas, 200 °C en un tubo sellado, proporcionaron en el mejor caso el alcohol

50 con un exceso enantiomérico del 33% resultante de la reacción de Diels Alder entre el

isopreno y el filodieno quiral 49 y posterior oxidación con peróxido de hidrógeno.63

(Esquema

2.1.2.9)

BO

O

CO2Et

CO2Et1. Benceno,200 ºC, 10 h

2. NaOH, H2O2

OH

61%, 33% ee49

50

Esquema 2.1.2.9

61

D. A. Singleton, Y.-K. Lee, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3473. 62

G. Lorvelec, M. Vaultier, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5185. 63

J. D. Bonk, M. A. Avery, Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 1149.


La primera aproximación asimétrica con altos niveles de enantioinducción fue descrita

por el grupo de Narasaka.64

El uso de vinil oxazolidinonas con un borano en posición β, resultó

eficaz en la reacción catalizada indicada en el Esquema 2.1.2.10. La presencia de los dos grupos

carbonilo en disposición relativa 1,3 en la oxazolidinona resultó fundamental como punto de

anclaje para la utilización de catalizador de Mikami. Así, la reacción entre 51 y 52 condujo al

cicloaducto 53 que presenta una alta complejidad estructural, con excelentes rendimiento y

diastereoselectividad π facial. El propio grupo de Narasaka empleó esta estrategia en la

síntesis asimétrica del (+)-paniculido. En el proceso, la reacción de Diels Alder con catálisis

asimétrica permitió acceder al núcleo estructural del producto natural con excelentes

rendimiento y enantioselectividad (Esquema 2.1.2.10)

Esquema 2.1.2.10

Una táctica conceptualmente similar fue empleada por Batey en 1999.65

En este

ejemplo, el uso de un dieno que portaba un grupo OH (57) facilitó la asociación con el

(fenil)vinil boronato 56 en una reacción pseudo intramolecular. Como puede verse en el

Esquema 2.1.2.11 la reacción se completó a alta temperatura a través de la transesterificación

que condujo al intermedio representado cuya cicloadición condujo al aducto 58 con buen

rendimiento y endo diastereoselectividad dirigida por el grupo fenilo.

64

a) K. Narasaka, I. Yamamoto, Tetrahedron 1992, 48, 5743. b) I. Yamamoto, K. Narasaka, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1994,

67, 3327. 65

a) R. A. Batey, A. N Thadani, A. J. Lough, Chem. Comm. 1999, 475. b) R. A. Batey, A. N Thadani, A. J. Lough, J. Am.

Chem. Soc. 1999, 121, 450.

44 Capítulo 2

Esquema 2.1.2.11

El uso de microondas66

también se ha descrito como medio para acelerar las

cicloadiciones con los vinil boronatos. Aunque esta estrategia conduce a los aductos de

cicloadición con buenos rendimientos, el proceso transcurre con una selectividad

prácticamente nula en términos de regio y diastereoselectividad, como se indica en los

ejemplos recogidos en el Esquema 2.1.2.12.

Esquema 2.1.2.12

El grupo de Yoshida67

publicó la síntesis de diferentes naftalenos sustituidos con

esteres borónicos derivados de pinacol como 65 y 66 en un proceso tándem de Diels-

Alder/aromatización que se da cuando el fenil boronato de alquenilo 62 y el fenil derivado orto

dialquiltrimetilsilil sustituido 60 se calientan en presencia de KF. La fuente de F- produce la

66

A. M. Sarotti, P. L. Pisano, S. Pellegrinet, Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 5069. 67

H. Yoshida, M. Mukae, J. Ohshita, Chem. Commun., 2010,46, 5253.


ruptura del grupo trimetilsililo y facilita la formación de un ortoquinodimetano intermedio

gracias a la expulsión del resto benzoato. El dieno intermedio así generado reacciona con el

fenil vinil boronato 62, a través de la aproximación endo representada para dar lugar al

regioisómero 63 mayoritario. El alto regiocontrol de la reacción resultó ser muy dependiente

de la estructura del ortoquinodimetano. Los autores propusieron una interacción secundaria

con el sustituyente fenilo en la posición indicada que estabilizaría uno de los regioisómeros,

para explicar la regioselectividad (Esquema 2.1.2.13).

Esquema 2.1.2.13

Muy recientemente, Corey68

ha realizado una importante contribución extendiendo el

uso de la oxazaborolidina enantiopura 25 como catalizador asimétrico de la reacción de Diels

Alder entre el acrilato de etilo sustituido en posición 3-trans con un éster borónico y el 2-metil-

1,3-ciclopentadieno. Los resultados conseguidos en cuanto a rendimiento, regio y

enantioselectividad son excelentes (Esquema 2.1.2.14)

Esquema 2.1.2.14

68

S. Mukherjee, E. J. Corey, Org. Lett., 2010, 12, 1024.

46 Capítulo 2

2.1.3. Objetivos.

Como muestran la mayoría de los ejemplos descritos en la bibliografía, los alquenil y dienil

derivados de boro no son filodienos o dienos particularmente ideales en reacciones de Diels –

Alder. Sin embargo, el enorme potencial sintético de los cicloaductos generados justifica el

esfuerzo científico dirigido hacia el estudio y mejora de las reacciones de cicloadición con este

tipo de derivados de boro. En el caso de los esteres alquenil borónicos, su estabilidad en

presencia de humedad y aire les hace especialmente útiles, sin embargo la baja endo-

selectividad y reactividad de sus cicloadiciones [4+2] hace necesaria la presencia de un grupo

activante y endo director adicional, en el doble enlace filodiénico, para conseguir resultados

aceptables. Las nafto y benzoquinonas son considerados unos filodienos clásicos en reacciones

de Diels – Alder. En este sentido, resultaba sorprendente que a pesar de la enorme utilidad

sintética de los compuestos de boro en química orgánica, así como la de las quinonas como

filodienos en la reacción de Diels Alder, no existieran en el momento de iniciar esta tesis

doctoral ejemplos descritos en la bibliografía sobre el comportamiento de boro – quinonas en

cicloadiciones [4+2]. Hasta el momento de inicio de este trabajo, sólo el grupo de Harrity había

publicado la síntesis de naftoquinonas que poseían un éster borónico derivado del pinacol,

mediante la reacción de Dötz entre carbenos de Fisher y alquinil pinacolatos de boro, y

posterior oxidación con CAN del intermedio de benzoanulación. Además, en esta publicación

se estudió el comportamiento de estos esteres 2-naftoquinonil borónicos en reacciones de

acoplamiento cruzado de Suzuki – Miyaura para dar lugar a quinonas aril- o alquenil

disustituidas.

De acuerdo con los antecedentes existentes resultaba de enorme interés estudiar el

comportamiento de los ácidos 2-quinonil borónicos como filodienos en reacciones de Diels

Alder. Así, la primera parte de esta tesis doctoral se ha marcado como objetivo el estudio de

estos procesos.

Aunque ya se encontraba descrito el método de síntesis de los esteres borónicos basado

en la reacción de Dötz para genera el esqueleto quinónico, nos planteamos una nueva ruta

sintética que pudiera dar acceso de forma sencilla a los derivados de boro tanto de nafto como

benzoquinonas.

Los objetivos concretos de esta primera parte corresponden a los que se indican a

continuación:

- Síntesis de ácidos 2-quinonil borónicos.

La reacción de benzoanulación descrita por Harrity daba lugar a esqueletos de

naftohidroquinona monometiladas que por reacción con CAN generaban los correspondientes

esqueletos de naftoquinona, respetando en todos los casos el enlace C-3.


Teniendo esto en cuenta, nos planteamos la síntesis de nafto y benzoquinonas I mediante

la reacción de desmetilación oxidativa de los ácidos borónicos 1,4-dimetoxi aril o naftil

sustituidos II.

Los ácidos borónicos II podrían obtenerse mediante reacción de borilación del derivado

aromático correspondiente, bien mediante reaccion de orto-litiación directa del derivado

aromático 1,4-dimetoxi sustituido y posterior transmetalación con trialquilborato o bien a

partir de los derivado halogenados 1,4-dimetoxi aril sustituidos, mediante intercambio metal –

halógeno y posterior transmetalación con trialquilboratos.

La puesta a punto de este nuevo método se basó en la secuencia de reacciones recogida

en el Esquema 2.1.2.15. Así, la síntesis se iniciará a partir de un bromo derivado aromático 1,4-

dimetoxi sustituido sobre el que se llevará a cabo la introducción del ácido borónico a través

de un intercambio bromo-litio y posterior tratamiento con borato de isopropilo. La posterior

desmetilación oxidativa del sistema por tratamiento con [Ce(NO3)6(NH4)2 (CAN)], permitiría

acceder a la quinona III.

Esquema 2.1.2.15

- Reacciones de Diels Alder con ácidos 2-quinonil borónicos como filodienos.

Una vez obtenidos los nuevos ácidos 2-quinonil borónicos, se llevará a cabo un estudio para

conocer su comportamiento en las reacciones de Diels-Alder con dienos cíclicos y acíclicos,

considerando todos los aspectos de regio y estereoselectividad de esta cicloadición (Esquema

2.1.2.16).

Esquema 2.1.2.16

48 Capítulo 2

2.2. Resultados.

2.2.1. Síntesis de ácidos 2-quinonil borónicos.

La síntesis de la benzoquinona más sencilla, el ácido 2-benzoquinonil borónico 66, se

llevó a cabo por oxidación del ácido (2.5-dimetoxifenil)borónico comercial, con CAN, en CH3CN

a 0 °C en 30 min. Tras un lavado con H2O y posterior extracción con AcOEt, el ácido 2-

benzoquinonil borónico 65 no pudo detectarse en el crudo de reacción (Esquema 2.2.1.1).

Esquema 2.2.1.1

Considerando la influencia de los efectos electrónicos sobre la estabilidad del sistema

quinónico, con objeto de aumentar la estabilidad del mismo introduciendo sustituyentes

dadores de electrones, se ensayó la síntesis de los ácidos 2-quinonil borónicos metil

sustituidos, necesarios para acceder a las correspondientes quinonas metil sustituidas. El ácido

(4-metil-2,5-dimetoxifenil)borónico 69 se obtuvo fácilmente a partir del 2,5-dimetoxitolueno

67 en dos etapas: bromación por tratamiento con NBS,69

en CH3CN a 25 °C, que originó

exclusivamente el derivado bromado 68 con un 98% de rendimiento y reacción de borilación

mediante el intercambio bromo-litio (n-BuLi, THF) y posterior reacción con borato de

isopropilo. El éster borónico intermedio se hidrolizó por tratamiento en medio ácido (HCl 10%)

para acceder al ácido aril borónico 69 con un 66% de rendimiento aislado (Esquema 2.2.1.2).

Esquema 2.2.1.2

La reacción de desmetilación oxidativa con CAN del compuesto 69 condujo al ácido 5-

metil-2-quinonilborónico objetivo sino a una mezcla de dos quinonas: la 2-(2,5-dimetoxi-4-

metilfenil)-5-metilciclohexa-2,5-dien-1,4-diona 70 y 4,4'-dimetil-1,1'-bis(ciclohexa-3,6-dien)-

2,2',5,5'-tetraona70

71, en una proporción 2:1 respectivamente (Esquema 2.2.1.3). Ambas

quinonas se pudieron separar por cromatografía en columna y caracterizarse de forma

69

M. C. Carreño, J. L. García Ruano, G. Sanz, M. A. Toledo, A. Urbano, J. Org. Chem. 1995, 60, 5328. 70

M. H. Ali, M. Niedbalski, G. Bohnert, D. Bryant, Synth. Commun. 2006, 36, 1751.

49 Síntesis de ácidos 2-quinonil borónicos.

inequívoca. Ensayos de oxidación variando la dilución, la temperatura (-20 °C o -40 °C) o la

cantidad de agente oxidante no condujeron en ningún caso al ácido quinonil borónico. Todos

los resultados fueron referibles a los anteriores formándose siempre una mezcla de los

productos 70 y 71.

Esquema 2.2.1.3

La formación de estas quinonas 70 y 71, ya se encontraba descrita en la bibliografía a

partir del 2,5-dimetoxitolueno por tratamiento con CAN.71

En nuestro caso, la obtención de

estos compuestos parecía indicar que en el medio de reacción se producía la ruptura inicial del

enlace C-B y la posterior dimerización dando lugar a la mezcla de benzoquinona 70 y la

bisquinona 71 a partir de un intermedio tipo radicálico. Puesto que el CAN era capaz de

producir este tipo de acoplamiento, se decidió intentar la síntesis del ácido 2-benzoquinonil

borónico utilizando otros reactivos oxidantes. Desafortunadamente todos los reactivos

ensayados condujeron a similares resultados. En el caso del uso de reactivos basados en yodo

hipervalente, como ((diacetoxi)iodo)benceno (PIDA) o (bis(trifluoroacetoxi)iodo)benceno (PIFA),

la reacción dio lugar a una mezcla compleja en la cual no pudo identificarse ningún producto

mayoritario. Otro reactivo oxidante usado, el Oxono®, produjo la desboronación casi total del

precursor (Esquema 2.2.1.4), sin alterar el estado de oxidación del anillo dimetoxisustituido.

Esquema 2.2.1.4

A continuación se decidió sintetizar los precursores de los ácidos borónicos con dos

sustituyentes metilo en su esqueleto. Por un lado estos sustituyentes dadores de electrones

debían favorecer la estabilidad del sistema quinonil borónico una vez formado frente a la

reducción y además, podrían dificultar el proceso de dimerización promovido por el CAN,

debido al aumento del impedimento estérico. Por otra parte, la síntesis de los ácidos borónicos

71

P. Jacob III, P. S. Callery, A. T. Shulgin, N. Castagnoli Jr., J. Org. Chem. 1976, 22, 3627.

50 Capítulo 2

derivados de quinonas que poseen un sustituyente metilo en C-3 resultaba muy interesante

para el estudio posterior en reacciones de cicloadición, ya que las quinonas análogas metil

sustituidas, que no presentan el ácido borónico, por lo general son muy poco reactivas como

filodienos en reacciones de cicloadición [4+2].72,73,74

En primer lugar, se preparó el ácido (2,4-dimetil-3,5-dimetoxifenil)borónico 77. Los

precursores necesarios para acceder a 77 no eran comerciales y hubieron de ser sintetizados a

partir de la 2,6-dimetil-1,4-benzoquinona 72. Así, la reducción de 72 con ditionito sódico,

seguido de la metilación de los grupos hidroxilo, permitió obtener el 2,6-dimetil-1,4-

dimetoxibenceno 74. La bromación de 74 con NBS y posterior tratamiento secuencial con n-

BuLi y B(OiPr)3 condujo, tras la hidrólisis ácida, al ácido borónico 76 con buen rendimiento.

Finalmente la reacción de 76 con CAN, en CH3CN a 0 °C, proporcionó el ácido

benzoquinonilborónico 3,5-dimetil sustituido 77 con un 99% de rendimiento aislado, como un

sólido amarillo estable (Esquema 2.2.1.5).

Esquema 2.2.1.5

La síntesis del ácido 2-benzoquinonil borónico 3,6-dimetil sustituido 85 se llevó a cabo

siguiendo una secuencia sintética similar, a partir de la hidroquinona 79, que se obtuvo

cuantitativamente por tratamiento de la benzoquinona 78 con ditionito sódico. En este caso se

lograron los mejores resultados introduciendo el bromo sobre la hidroquinona 79 cuyo

tratamiento con NBS (CH3CN, t. a.) condujo a una mezcla del compuesto monobromado 80, el

1,4-dibromo-2,5-dihidroxi-3,6-dimetilbenceno 81 y la 2,6-dimetil-1,4-benzoquinona 78 en

proporción 68:22:10, determinada por 1H-RMN. Tras purificación cromatográfica, se pudo

aislar el compuesto 80 puro con un 63% de rendimiento. El posterior tratamiento de 80 con

sulfato de dimetilo y carbonato potásico dio lugar al 1,4-dimetoxi derivado 83. El ácido

72

A. G. Mehta, N. Murthy, D. S. Reddy, A. V. Reddy, J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 3443. 73

D. Liu, E. J. Corey, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 1498. 74

A. K. Bhattacharya, B. Miller, J. Org. Chem. 1983, 48, 3139.


fenilborónico 84 se obtuvo a partir de 83, tras intercambio bromo-litio, adición de borato de

isopropilo y tratamiento ácido, con un 67% de rendimiento tras cromatografía en columna. Por

último, la reacción de 84 con CAN en CH3CN a 0 °C proporcionó el ácido 2-benzoquinonil

borónico 2,5-dimetil sustituido 85 con excelente rendimiento, como un sólido amarillo estable

(Esquema 2.2.1.6).

O

O

Na2S2O4

Et2O/H2O

OH

OH

t. a., 30 min

98%

1) NBS, CH3CNOH

OH

Br

89%

i) n-BuLi, THF, -78 ºC, 5 min

ii) B(OiPr)3, -78 ºC t. a., 6 h

iii) HCl (10%)

OMe

OMe

Acetona reflujo, 4 h

OMe

OMe

B(OH)2

CH3CN/H2O

CAN

0ºC, 30 min

O

O

B(OH)2

(CH3)2SO4, K2CO3

67%

99%

t. a., 18 h

Br

78 7963%, 80

838485

2) Cromatografía

OH

OH

Br

O

O

Br

81 82

68:22:10

+ +

Esquema 2.2.1.6

En este punto, se decidió acceder a un esqueleto de benzoquinona que tuviese un

modelo de sustitución asimétrico, manteniendo el grupo metilo que evitaba el acoplamiento

promovido por CAN. Así, se sintetizó el ácido 2-benzoquinonil borónico 3-metil-6-isopropil

sustituido 92 (Esquema 2.2.1.7). El bromo derivado precursor 90 hubo de obtenerse a través

de la secuencia indicada en el Esquema 2.2.1.7 a partir del 2-isopropil-5-metilfenol 86. Así el

tratamiento de 86 con Br2 en ácido acético condujo al dibromoderivado 87 con un 93% de

rendimiento aislado. La oxidación de 87 proporcionó únicamente un 36% de la quinona 88,

debido en gran medida a las proporciones variables de o-quinona presentes en la mezcla de

reacción y su difícil separación mediante procedimientos cromatográficos como se encontraba

descrito en la bibliografía.75

La reducción de 88 a hidroquinona y posterior metilación se

efectuó mediante el procedimiento habitual de tratamiento secuencial con ditionito sódico y

sulfato de dimetilo en medio básico. La reacción de borilación se realizó sobre 90 por

intercambio bromo – litio y posterior adición del B(OiPr)3 que, tras la hidrólisis ácida condujo al

ácido aril borónico 91 con un 67% de rendimiento. Finalmente la oxidación con CAN permitió

obtener el ácido 2-benzoquinonil borónico 92 como un sólido anaranjado estable con un 97%

de rendimiento aislado.

75

P. T. Perumal, M. V. Bhatt, Synthesis, 1979, 205.

52 Capítulo 2

Esquema 2.2.1.7

Por último, resultaba muy interesante introducir un grupo metoxilo sobre el doble que

soporta el ácido borónico en la quinona, para su posterior utilización como filodieno.

Desafortunadamente el acceso a la quinona 93 no fue posible a partir del ácido borónico

comercial 94 utilizando el método habitual que supone su oxidación con CAN. El tratamiento

de 94 con CAN en CH3CN/H2O a 0 °C condujo a una mezcla compleja de reacción (Ver Tabla del

Esquema 2.2.1.8). La oxidación de 94 con Oxono® o por electrolisis en MeOH utilizando KOH

como electrolito, produjeron la ruptura del enlace C-B de forma mayoritaria. El reactivo de

yodo hipervalente PIDA dio lugar a una mezcla compleja de reacción sin que se pudiera

observar en el crudo de reacción ni siquiera trazas de la quinona.

OMe

OMe

B(OH)2

94

OMe

OMe

93

OMe OMe

O

O

B(OH)2

95

OMe

[O]

Entrada [O] Condiciones Resultado

1 CAN CH3CN/H2O, 0 °C Mezcla compleja

2 PIDA MeOH/H2O, 25 °C Mezcla compleja

3 Oxono NaHCO3/H2O, 25 °C 91

4 Electrolisis MeOH/KOH, 25 °C 91

Esquema 2.2.1.8

En el caso de los ácidos 2-naftoquinonil borónicos si fue posible el aislamiento del

derivado quinónico más sencillo 98 en dos etapas sintéticas (Esquema 2.2.1.9), a partir del

compuesto comercial 1,4-dimetoxinaftaleno 96. En este caso el proceso de orto-metalación


con n-BuLi a 0 °C, seguido de tratamiento con B(OiPr)3 a -78 °C y posterior hidrólisis ácida del

éster borónico, condujo al ácido borónico dimetoxi sustituido 97 con un 69% de rendimiento.

Finalmente, la reacción de desmetilación oxidativa por tratamiento con CAN permitió acceder

al ácido 2-naftoquinonil borónico 98, con un 96% de rendimiento.

Esquema 2.2.1.9

Es importante señalar que esta quinona presenta una menor estabilidad en

comparación con los ácidos 2-benzoquinonil borónicos las alquil sustituidos anteriormente

sintetizados. Aunque el compuesto 98 se pudo aislar, se descompone rápidamente y es

conveniente utilizarlo inmediatamente después de su obtención: los cristales, inicialmente de

color naranja, se oscurecían con el tiempo al aire o por exposición a la luz. A continuación se

sintetizaron varios ácidos 2-naftoquinonil borónicos con diferentes propiedades electrónicas.

La síntesis del ácido borónico derivado de metil juglona 106 se llevó a cabo a partir de

la bromo metil juglona 103, que ya se encontraba descrita en la bibliografía. Así, siguiendo el

método descrito por Ishikawa76

(Esquema 2.2.1.10) la síntesis comenzó a partir del 1,5-

hidroxinaftaleno 99 con los grupos fenólicos protegidos como acetilos. El tratamiento de 100

con NBS condujo a la obtención del sistema quinónico 101 con el bromo en la posición C-2. La

hidrólisis del acetato del compuesto 101 con H2SO4 produjo la desprotección del fenol que se

transformó en la etapa posterior en el metil éter por tratamiento con Ag2O y MeI. La reducción

del sistema quinónico y su transformación en el metil éter se efectuó de forma secuencial con

ditionito sódico seguido de la adición sulfato de dimetilo y carbonato de potasio para dar el 2-

bromo-1,3,5-trimetoxinaftaleno 104 en un 66% de rendimiento. Una vez obtenido este

intermedio, la introducción del ácido borónico se realizó por metalación con n-BuLi, captura

del anión con borato de isopropilo y posterior hidrólisis ácida. Este procedimiento proporcionó

el ácido borónico aromático trimetoxi sustituido 105 con un 81% de rendimiento aislado.

Finalmente el ácido 2-naftoquinonil borónico 106 pudo ser aislado con un rendimiento

excelente como un sólido anaranjado tras tratamiento de 105 con CAN a 0 °C.

76

Y. Kitani, A. Morita, T. Kumamoto, T. Ishikawa, Helv. Chim. Acta. 2002, 85, 1186.

54 Capítulo 2

Esquema 2.2.1.10

La síntesis del ácido 3-metil-2-naftoquinonil borónico 112 se llevó a cabo a partir de la

2-metilnaftoquinona 107 en cinco etapas de reacción: reducción con ditionito sódico,

metilación de los grupos hidroxilo de la naftohidroquinona 108, bromación con NBS, reacción

de metalación y adición de B(OiPr)3 e hidrólisis y desmetilación oxidativa con CAN. El ácido 2-

naftoquinonil borónico 3-metil sustituido 112 se aisló como un sólido estable (Esquema

2.2.1.11). Cabe destacar que en este caso la etapa de bromación del sistema aromático

dimetoxi sustituido de 109 se ha de hacer en diclorometano ya que el disolvente habitual

CH3CN dio lugar una mezcla compleja de productos de bromación.

Esquema 2.2.1.11


Por último, se sintetizó la quinona 116, portadora de un grupo atractor de electrones

sobre el mismo doble enlace que soporta el ácido borónico en el sistema quinónico. Para ello

se abordó la síntesis de la amida 114 (Esquema 2.2.1.12), a partir del ácido naftóico dimetoxi

sustituido 1113. El tratamiento de 113 con cloruro de tionilo y posterior adición de diisopropil

amina, condujo a la amida 114 con un 85% de rendimiento. La orto-metalación dirigida de este

compuesto mediante el uso de sec-BuLi, seguida de adición de B(OiPr)3 y posterior acidificación

de la mezcla con HCl, dio lugar al ácido borónico 115 que fue sometido al tratamiento habitual

con CAN para generar el ácido 2-quinonil borónico 116 con un rendimiento global del 58%

desde el compuesto comercial 113.

Esquema 2.2.1.12

Se decidió sintetizar además diferentes derivados de boro del ácido 2-quinonil

borónico 77. Así el tratamiento de 76 con pinacol en pentano durante 12 h originó el boronato

117 (79 %). cuya oxidación con CAN (CH3CN, 0 °C) dio lugar al pinacolato quinónico 118

impurificado con un 25% de ácido 2-quinonil borónico 77 (Esquema 2.2.1.13).

Esquema 2.2.1.13

El trifluoroborato de potasio derivado pudo ser sintetizado por tratamiento del ácido

2-quinonil borónico 77 con KH2F. Sin embargo el producto resulto ser altamente insoluble y su

aislamiento resultó en un bajo rendimiento (Esquema 2.2.1.14).

56 Capítulo 2

Esquema 2.2.1.14

Los esteres derivados del acido N-metil iminodiacetico han sido utilizados como

precursores de los acidos borónicos correspondientes, cuando estos han resultado inestables.

El éster MIDA (N-metiliminodiacetato) derivado del ácido 2-quinonil borónico 77 no pudo ser

sintetizado de forma directa por el tratamiento con el ácido N-metiliminodiacético. Se logró la

síntesis mediante la formación del éster MIDA aromático 1,4-dimetoxi sustituido 120 a través

del tratamiento del ácido borónico 76 con el acido N- metiliminodiacetico a reflujo de

Benceno/DMSO durante 18 h. La posterior oxidación de 120 con CAN proporcionó el MIDA

derivado quinónico 121 (Esquema 2.2.1.15).

Esquema 2.2.1.15

La estructura del ácido 2-quinonil borónico 77 fue confirmada inequívocamente

mediante cristalografía de rayos X. En su estructura se puede observar que existe una cierta

desviación de la coplanaridad en el sistema quinónico con el ácido borónico. Además se puede

observarla formación de un enlace de hidrógeno entre el oxígeno del carbonilo en C-1 y el

hidrogeno de uno de los grupos –OH del ácido borónico (Figura 2.2.1.1).

Figura 2.2.1.1

57 Reacciones de Diels – Alder de los ácidos 2-quinonil borónicos.

Derivados de ácidos 2-quinonil borónicos sintetizados:

Como resumen de esta parte del trabajo, en la Figura 2.2.1.2 se encuentran recogidos

todos los ácidos 2-nafto y 2-benzoquinonil borónicos sintetizados así como el éster de pinacol,

el trifluoroborato de potasio y el ester MIDA derivados 118, 119 y 121.

Figura 2.2.1.2

2.2.2. Reacciones de Diels – Alder de los ácidos 2-quinonil borónicos.

2.2.2.1. Reacciones con dienos cíclicos.

Una vez sintetizados los ácidos 2-quinonil borónicos se inició el estudio de su

reactividad en reacciones de Diels – Alder. El primer dieno ensayado fue el ciclopentadieno

que posee una reactividad alta debido a su conformación fija s-cis y es el dieno modelo

normalmente utilizado para evaluar la reactividad de un nuevo filodieno. En esta reacción se

empleó CH2Cl2 como disolvente y 4 equiv del dieno recién destilado, para provocar la reacción

de retro Diels Alder de su dímero. Así, la reacción entre el ácido 3,5-dimetil-2-benzoquinonil

borónico 77 y el ciclopentadieno, se completó en tan sólo 30 min a -20 °C, obteniéndose el

compuesto 122 que se pudo aislar puro con un 81% de rendimiento. Sorprendentemente, el

compuesto obtenido 122 no presentaba el ácido borónico del filodieno inicial en su estructura,

encontrándose en su lugar un átomo de hidrógeno. Este resultado indicaba que tras el proceso

58 Capítulo 2

de cicloadición [4+2], que previsiblemente originaría el aducto A, debía tener lugar una

protodesboronación espontánea (Esquema 2.2.2.1.1).

Esquema 2.2.2.1.1

La estructura de este compuesto 122 se asignó sobre la base de sus datos

espectroscópicos, fundamentalmente de 1H y

13C RMN; que resultaron ser idénticos a los

descritos en la bibliografía para el aducto resultante de la cicloadición entre la 2,6-dimetil-1,4-

benzoquinona y el ciclopentadieno. La estereoquímica del producto resultante corresponde a

una aproximación endo entre los reactivos. De acuerdo con la estereoquímica endo del

producto 122 obtenido, se puede suponer que la reacción entre la quinona 77 y el

ciclopentadieno ha tenido lugar a través de una aproximación endo para generar el aducto

intermedio A. Este producto no se aísla y evoluciona en las condiciones de reacción hasta el

producto final 122 resultante de la protodesboronación.

De la misma forma, la reacción entre el ácido 2-benzoquinonil borónico 3,6-

dimetilsustituido 85 y el ciclopentadieno dio lugar al aducto protodesboronado 123 con

configuración endo, con un 97% de rendimiento, en sólo 1 h (Esquema 2.2.2.1.5). Cabe

destacar que en ambos casos el proceso de protodesboronación se produce con retención de

la configuración de ese centro, con una diastereoselectividad completa.

Esquema 2.2.2.1.2

La estructura del aducto 123 se asignó en base a la comparación de sus datos

espectroscópicos con los datos descritos en la bibliografía que resultaron idénticos. De esta

forma quedó determinada su estereoquímica que se confirmó de forma inequívoca por el

análisis de un monocristal por difracción de Rayos X obtenido por una recristalización en una

mezcla de hexano y AcOEt (Figura 2.2.2.1.1).

59 Reacciones con dienos cíclicos.

H

O

O123

Figura 2.2.2.1.1

El aducto inicial que se debe generar con el ácido borónico en su estructura no pudo

ser aislado en ningún caso. Para intentar arrojar luz sobre el mecanismo de la reacción se

intentó detectar dicho intermedio A realizándose un seguimiento de la reacción entre el ácido

3,5-dimetil quinonil borónico 77 y el ciclopentadieno en un tubo de resonancia utilizando

CD2Cl2 como disolvente por 1H-RMN. Desafortunadamente, únicamente se pudo detectar en

los espectros, la formación del producto final 122. Este resultado sugería que el ácido borónico

situado sobre el doble enlace quinónico dispara un proceso dominó en el cual la cicloadición

de Diels Alder es seguida por un rápido proceso de protodesboronación, probablemente

favorecido por el carácter de ácido de Lewis del átomo de boro contiguo a uno de los grupo

carbonilo.

Las suaves condiciones de reacción empleadas, 25 °C en disolución de diclorometano,

junto a los excelentes rendimientos obtenidos, y sobre todo, los cortos tiempos de reacción

evidencian un notable incremento en la reactividad de estos filodienos con respecto a las

quinonas análogas que no poseen el sustituyente ácido borónico en su estructura. Así por

ejemplo, bajo condiciones térmicas72

la 2,5-dimetil-1,4-benzoquinona 78 únicamente

reacciona con el ciclopentadieno tras 2 h a reflujo de benceno (Esquema 2.2.2.1.3). Las

condiciones de alta temperatura necesarias para lograr la cicloadición con la quinona 78

pueden evitarse en presencia de catalizadores ácidos de Lewis como las oxazaborolidinas

descritas por Corey,73

capaces de formar el aducto endo con un rendimiento excelente además

de la alta enantioselectividad. En el caso de la reacción del boro derivado análogo 85, la

cicloadición se completa en 60 min a -20 °C, con similar rendimiento del aducto endo 123.

60 Capítulo 2

Esquema 2.2.2.1.3

Para evaluar la influencia de distintas especies de boro en la reactividad de la quinona

se llevó a cabo la reacción entre el piperileno y el éster 118 y el trifluoroborato de potasio 119.

Así, bajo las condiciones en que el ácido borónico 77 había completado la reacción con

ciclopentadieno en 30 min (-20 °C, CH2Cl2), el boronato 118 no mostró evolución alguna

durante 12 h, dándose únicamente la reacción después de calentar la mezcla una hora a

reflujo de CH2Cl2. Este resultado es consistente con los resultados descritos en la bibliografía

para el comportamiento de los vinil boronatos52,53,54

(Esquema 2.2.2.1.4). En el caso del

trifluoroborato de potasio derivado del ácido 2-quinonil borónico 77 la reacción no tuvo lugar

bajo prolongados tiempos de reacción a reflujo de CH2Cl2.

Esquema 2.2.2.1.4

Las naftoquinonas con el grupo ácido borónico 98, 112 y 116 mostraron un

comportamiento similar a las benzoquinonas análogas. En todos los casos, en las reacciones

con ciclopentadieno se obtuvieron los aductos sin el grupo ácido borónico resultantes de una

cicloadición endo-selectiva seguida de la protodesboronación con estereoquímica cis

(Esquema 2.2.2.1.5). Así, el ácido 2-naftoquinonil borónico 98 reaccionó con ciclopentadieno a

-20 °C para dar lugar al aducto 124 con un rendimiento cuantitativo en solo 20 min.

Filodieno Condiciones Rdto. Producto

61 Reacciones con dienos cíclicos.

-20 °C , 20 min

99%

25 °C , 10 min

90%

-20 °C , 15 min

82%

Esquema 2.2.2.1.5

Como ya se ha comentado, de forma general, las quinonas metil sustituidas en el doble

enlace filodiénico son muy poco reactivas en las reacciones de Diels-Alder. De hecho la 2-

metilnaftoquinona no es capaz de reaccionar con ciclopentadieno bajo condiciones térmicas

siendo necesario el uso de ácidos de Lewis.77

Sin embargo, la introducción del ácido borónico

en su estructura incrementa de tal forma la reactividad del ácido 3-metil-2-quinonil borónico

112 que su reacción con ciclopentadieno condujo al derivado 125 en sólo 10 min con un 90%

de rendimiento y a temperatura ambiente. Por último la introducción de un grupo atractor de

electrones como la amida 116 sobre el enlace de la quinona no tuvo una influencia significativa

sobre la reactividad del sistema como filodieno. Así, la reacción entre la amida 116 y el

ciclopentadieno -20 °C generó en 15 min el aducto protodesboronado 126 con un 82% de

rendimiento aislado.

La estructura de los compuestos 124-126 se determinó a partir de sus espectros de

resonancia magnética de 1H y

13C, comparando los datos con los aductos descritos. Además, la

difracción de Rayos X de 123 y 126 (Figura 2.2.2.1.2) permitió establecer de forma inequívoca

su estructura, que se debe originar como consecuencia de una reacción de cicloadición [4+2], a

través de una aproximación endo selectiva, seguida de una protodesboronación que genera el

aducto con una fusión cis.

77

a) J. A. Valderrama, O. Espinoza, M. F. Gonzalez, R. A. Tapia, J. A. Rodriguez, C. Theodulozb, G. Schmeda –

Hirschmann, Tetrahedron, 2006, 62, 2631. b) T. Ooi, A. Saito, K. Maruoka, Tetrahedron Lett., 1998, 39,3745.

62 Capítulo 2

Figura 2.2.2.1.2

La reacción entre el ácido 5-metoxi-2-naftoquinonil borónico 106 y el ciclopentadieno

en disolución de CH2Cl2 y a -20 °C, se completó en 50 min y condujo a una mezcla del producto

de protodesboronación con fusión cis 127 y el derivado de antraquinona 128, que pudieron

aislarse con rendimientos del 13 y 71%, respectivamente. El producto 128 debió originarse en

un proceso dominó que comprende la reacción de Diels Alder para dar el cicloaducto

intermedio representado en el Esquema 2.2.2.1.6, que no se aisló, seguido de un proceso de

deshidroboración recuperándose in situ el doble enlace quinónico.

Esquema 2.2.2.1.6

Para intentar tener algún indicio mecanístico sobre este proceso se llevó a cabo la

reacción bajo condiciones anhidras estrictas y en una atmosfera de Argón encontrándose

finalmente una relación de productos análoga a la obtenida en las condiciones habituales.

Desafortunadamente otro dieno cíclico como el 1-metoxi-1,3-ciclohexadieno no dio

reacción alguna bajo las condiciones habituales (Esquema 2.2.2.1.7) con el ácido 3,5-dimetil-2-

63 Reacciones con dienos acíclicos 1-sustituidos: 1-metoxi-1,3-butadieno.

quinonil borónico que se eligió como modelo. Probablemente la menor reactividad de los

derivados de ciclohexadieno se encuentre en el origen de este resultado negativo.

Esquema 2.2.2.1.7

2.2.2.2. Reacciones con dienos acíclicos 1-sustituidos: 1-metoxi-1,3-

butadieno.

Para continuar con el estudio de la reactividad de los ácidos 2-quinonil borónicos como

filodienos, se decidió ensayar las reacciones con dienos acíclicos como el 1-metoxi-1,3-

butadieno. De esta manera que se podría evaluar el efecto que sobre la regioquímica de la

reacción de Diels Alder tiene la introducción del ácido borónico en el sistema quinónico.

La benzoquinona 77 reaccionó en 45 min a -20 °C con el 1-metoxi-1,3-butadieno de

una forma limpia dando lugar al producto 129 con excelente rendimiento (Esquema 2.2.2.2.1).

Esquema 2.2.2.2.1

La determinación estructural de este compuesto 129 puso de manifiesto la ausencia

del sustituyente B(OH)2 y del grupo OMe. Como se indica en el Esquema 2.2.2.2.1 cabe

suponer que la reacción ha transcurrido a través de la formación inicial de un aducto

representado como el intermedio B que puede evolucionar al aducto 129 por eliminación del

ácido metoxiborónico, más favorecido en este caso que la protodesboronación, origina un

doble enlace entre C-4a y C-5. En el espectro del crudo de reacción de 1H-RMN sólo pudieron

observarse trazas del compuesto derivado de la protodesboronación del intermedio B.

Bajo las mismas condiciones de reacción, el ácido borónico 85 reaccionó con el 1-

metoxi-1,3-butadieno dando lugar, de forma cuantitativa, al producto 130 en 60 min y a -20 °C

.

64 Capítulo 2

B(OH)2

O

O

130

CH2Cl2-20 ºC, 1 h

99%

O

O

85

OMe

8a4a

O

O

5

OMeR

Intermedio B

R = B(OH)2

Esquema 2.2.2.2.2

El ácido 3-metil-2-naftoquinonil borónico 112 reaccionó con el 1-metoxi-1,3-butadieno

a t.a. proporcionando el compuesto 131 (96% rdto.) en 15 min. Este compuesto es también

resultante de un proceso dominó de cicloadición [4+2], seguida de la eliminación de los grupos

B(OH)2 y OMe. (Esquema 2.2.2.2.3).

Esquema 2.2.2.2.3

Aunque el grupo metoxilo del dieno se eliminó en todos los casos, la posición del doble

enlace resultante de la eliminación del grupo OMe permite asegurar que el aducto inicial sitúa

este grupo metoxilo en posición relativa “orto” con respecto al ácido borónico de la quinona

inicial (Intermedio B, Esquema 2.2.2.2.2). Este resultado por tanto indica que la distribución

electrónica del doble enlace filodiénico en estas quinonas sitúa el +δ en el C-3 metil sustituido.

En este sentido es importante señalar que las dimetilbenzoquinonas o de las 2-

metilnaftoquinonas presentan la distribución electrónica opuesta, situando el +δ en el carbono

vecinal no sustituido (Figura 2.2.2.2.1).

R

B(OH)2

O

O

R

R

O

O

R

Figura 2.2.2.2.1

Teniendo en cuenta que tras el proceso de cicloadición [4+2], el aducto sufre una

desboronación y perdida del grupo OMe espontánea originando un único productos en todos

los casos (129, 130 y 131) se puede considerar que el ácido borónico además de aumentar la

reactividad del doble enlace filodiénico en el que se sitúa, actúa como un excelente

controlador temporal de la regioquímica de la cicloadición.

65 Reacciones con dienos acíclicos 1-sustituidos: 1,3-pentadieno.

La evolución de los aductos resultantes de las reacciones de Diels Alder con los ácidos

2-naftoquinonil borónicos que carecen de un sustituyente metilo en C-3 resultó diferente. La

reacción entre la quinona 98 y el 1-metoxi-1,3-butadieno en CH2Cl2 a t.a. dio lugar a la

antraquinona 132 con un 55% de rendimiento. En esta ocasión, el cicloaducto inicial debe

evolucionar a través de un proceso de deshidroboración seguido de la eliminación 1,4 de

MeOH, muy favorecida como consecuencia de la aromaticidad del anillo formado. El

moderado rendimiento obtenido con el ácido 2-naftoquinonil borónico 98 podría explicarse

debido a la mayor temperatura de reacción necesaria en este caso, ya que cuando las

reacciones de 77 y 85 se llevaron a cabo a t.a. se obtuvieron menores rendimientos debido a la

mayor complejidad del crudo de reacción (Esquema 2.2.2.2.4).

Esquema 2.2.2.2.4

La reacción del ácido 5-metoxi-2-naftoquinonil borónico 106 con 1-metoxi-1,3-

butadieno dio lugar al compuesto 133 de estructura análoga a 132, que se debe formar

mediante el mismo proceso dominó de cicloadición, eliminación de B(OH)3 y de MeOH

(Esquema 2.2.2.2.5).

Esquema 2.2.2.2.5

2.2.2.3. Reacciones con dienos acíclicos 1-sustituidos: 1,3-pentadieno.

Continuamos el estudio del comportamiento de los ácidos 2-quinonil borónicos a otros

dienos-1-sustituidos menos reactivos y menos regiodirectores, como el 1,3-pentadieno

conocido como piperileno. Cuando se hizo reaccionar el ácido 2-naftoquinonil borónico 98 en

CH2Cl2 con piperileno, el proceso se completó a -20 °C en 30 min generando el producto 134

procedente del proceso dominó de Diels Alder y deshidroboración con un 83% de rendimiento

(Entrada 1, Tabla 2.2.2.3.1). Como se había observado en el caso del 1-metoxi-1,3-butadieno,

la reacción de deshidroboración está altamente favorecida en el caso de los ácidos quinonil

66 Capítulo 2

borónicos sin sustituyentes en el carbono C-3, ya que se recupera el esqueleto de quinona muy

estable. Es importante señalar que a pesar de que el piperileno es un dieno poco reactivo, la

reacción se completa a baja temperatura (-20 °C) y en muy poco tiempo (30 min). Estos

resultados ponen en evidencia de nuevo que la presencia del ácido borónico en la posición C-2

de la quinona aumenta de manera sobresaliente la reactividad del doble enlace filodiénico.

Además, el proceso de deshidroboración que tiene lugar hace que el ácido 2-naftoquinonil

borónico de partida se comporte como un equivalente sintético de la quinona con un triple

enlace.

La reacción entre el derivado de juglona 106 y el piperileno requiere una temperatura

ligeramente más elevada (t.a.) y un poco más de tiempo (2 h) para completarse. El producto

que se obtiene se caracterizó como la 1-metil-5-metoxi-1,4-dihidro-9,10-antraquinona 135 y se

aisló puro con un rendimiento del 91% (Entrada 2, Tabla 2.2.2.3.1).

Sorprendentemente la reacción de la quinona 116 con el grupo amida en posición C-3,

con piperileno dio lugar al mismo producto 134 que se había obtenido con el ácido 2-

naftoquinonil borónico 98, con un 83% de rendimiento bajo las mismas condiciones. Este

proceso de eliminación podría estar favorecido por la asociación entre el átomo de oxígeno del

grupo carbonilo del enlace peptídico y el átomo de boro en el aducto orto, como se representa

en la Entrada 3 de la Tabla 2.2.2.3.1.

Entrada Filodieno Condiciones Rdto. Producto

1

-20 °C , 30 min

83%

2

t.a, 2 h

91%

3

-20 °C , 30 min

83%


Tabla 2.2.2.3.1

La reacción entre el ácido 3-metil-2-naftoquinonil borónico 112 y el piperileno en

CH2Cl2 se completó en 2 h de reacción a 25 °C, obteniéndose el producto 136 con un

rendimiento aislado del 95% (Esquema 2.2.2.3.1).

Esquema 2.2.2.3.1

Este resultado es especialmente relevante teniendo en cuenta que la reacción de Diels

– Alder entre la 2-metil naftoquinona y el piperileno conduce al aducto 8 con tan sólo un 27%

de rendimiento después de 7 h a 150 °C y a alta presión35

(Esquema 2.2.2.3.2).

Esquema 2.2.2.3.2

La estructura del aducto 136, obtenido en la reacción con 112, quedó determinada de

forma inequívoca gracias al análisis de difracción de Rayos X de un monocristal. Como puede

verse en la Figura 2.2.2.3.1, el compuesto 136 corresponde a la 1,4-dimetil-1,4,4a,9a-

tetrahidro-9,10-antraquinona resultante del proceso de dominó de cicloadición seguido de

protodesboronación.

Figura 2.2.2.3.1

La estereoquímica relativa de los sustituyentes sobre C-4a y C-9a es trans, lo que

resultó muy sorprendente, ya que en las reacciones de Diels Alder se conserva la

estereoquímica del filodieno. Asimismo en las cicloadiciones anteriormente estudiadas de los

ácidos 2-quinonil borónicos 3-metil sustituidos con ciclopentadieno, los productos resultantes

68 Capítulo 2

de la protodesboronación mantenían la fusión cis de los ciclos. El compuesto 136 tiene una

estructura que se corresponde con un isómero del aducto de Diels Alder que se obtiene en la

reacción de la 3-metil-2-naftoquinona, sin el sustituyente ácido borónico, con el piperileno

(Esquema 2.2.2.3.2).

El derivado que se forma en la reacción del piperileno con el ácido 3-metil-2-

naftoquinonil borónico es un regioisómero del aducto obtenido con la 3-metilnaftoquinona y

difiere del mismo en la estereoquímica relativa trans del sistema tricíclico generado. La

comparación de estos procesos pone de manifiesto tres aspectos que es importante resaltar

en términos de reactividad, regioselectividad y estereoselectividad. El aumento de la

reactividad de las quinonas como filodienos cuando soportan un ácido borónico ya se había

puesto de manifiesto a lo largo de todo este trabajo.

Al igual que en el caso de 1-metoxi-1,3-butadieno, la regioselectividad de la reacción

está controlada por el ácido borónico de 112. Al contrario que en la 3-metilnaftoquinona, el

carbono que presente mayor deficiencia electrónica en 112 es el carbono C-3, originando tras

la etapa de protodesboronación el regioisómero meta. Este resultado es especialmente

relevante desde el punto de vista sintético, ya que el uso del ácido 3-metil-2-naftoquinonil

borónico permite acceder, de forma directa a los aducto “meta” que no están en ningún caso

favorecidos en las reacciones entres dienos 1-sustituidos y quinonas 2-alquil sustituidas que

carecen del sustituyente ácido borónico. En cuanto a la estereoquímica la configuración

relativa trans entre C-4a y C-9a observada en 136, indicaba que una vez completada la

cicloadición, tenía lugar la protodesboronación in situ con inversión de la configuración del

centro quiral, que en el intermedio inicialmente formado soportaba el ácido borónico. De

nuevo, la formación directa de los aductos con fusión trans en los centros angulares tiene

mucha relevancia sintética. Estos sistemas trans-fusionados sólo son accesibles a partir de los

aductos cis-endo que se obtienen directamente en las reacciones con quinonas, a través de

una etapa adicional de epimerización del CH en posición α al grupo carbonilo por tratamiento

con ácidos78

o bases fuertes.79

Aunque en estos casos se obtienen los isómeros con fusión

trans, las drásticas condiciones empleadas producen generalmente mezclas de epímeros que

suelen ser muy difíciles de separar.

En el caso de la reacción del piperileno y el ácido 3,5-dimetil benzoquinonil borónico

77, después de 1 h a t.a. se pudo aislar con un 93% de rendimiento el derivado de 4a,5,8,8a-

tetrahidro-1,4-naftoquinona 137, que también presentaba una disposición de los grupo metilo

sobre C-5 y C-8a que correspondería a la de un aducto “meta” (Esquema 2.2.2.3.3).

78

C. Liu, D. J. Burnell, J. Org. Chem. 1997, 62, 3683. 79

P. A. Grieco, K. Yoshida, P. Garner, J. Org. Chem. 1983, 48, 3139.


Esquema 2.2.2.3.3

Cuando el ácido 3,6-dimetil 2-quinonil borónico 85 se hizo reaccionar con piperileno en

las mismas condiciones de reacción (CH2Cl2, t.a.) se obtuvo, al cabo de 3 h, una mezcla

compleja de la cual únicamente pudo aislarse un 16% del aducto 138 y un 2% de un nuevo

producto que se pudo caracterizar como el alcohol 139, que debía proceder de la oxidación del

aducto intermedio. Afortunadamente cuando la reacción se realizó bajo unas condiciones

inertes y con desgasificación previa del disolvente, el aducto 138 se aisló con un 60% de

rendimiento, aunque también pudieron detectarse trazas del producto oxigenado 139

(Esquema 2.2.2.3.4).

Esquema 2.2.2.3.4

La asignación estructural de 138 puso de manifiesto también la disposición relativa

“meta” de los grupos CH3 sobre C-4 y C-8a, así como la fusión trans del biciclo. De acuerdo con

los resultados obtenidos en las reacciones de los ácidos 2-quinonil borónicos metil sustituidos

77, 85 y 112, se puede concluir de forma general que este sustituyente aumenta de forma

sobresaliente la reactividad del doble enlace del sistema quinónico metil sustituido y es un

excelente controlador temporal de la regioquímica de la cicloadición, que permite obtener los

regioaductos complementarios a los descritos en la bibliografía.

De nuevo, es interesante comparar en el caso de los ácidos 2-benzoquinonil borónicos

77 y 85, las reacciones análogas descritas en la bibliografía con la 2,5-dimetilbenzoquinona80

y

80

a) J. B. Hendrickson, V. Singh, J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1983, 837; b) J. Augé, R. Gil, S. Kalsey, N. Lubin-Germain,

Synlett. 2000, 877-879. c) W-S. Chung, J-Y. Wang, J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1995, 971.

70 Capítulo 2

su isómero la 2,6-dimetilbenzoquinona.81

Estas quinonas reaccionan en condiciones térmicas a

altas temperaturas y con prolongados tiempos de reacción para dar los aductos con fusión cis

y regioselectividad orto, con rendimientos moderados. Si bien, los tiempos de reacción se

acortaron trabajando en presencia de sales de Li (LiClO4 o LiOTf) o catalizadores ácidos de

Lewis, la regioquímica y estereoquímica de la reacción es la misma.

En las reacciones de los derivados que poseen el sustituyente ácido borónico cabía la

posibilidad de que se produjera una catálisis por alguna especie de boro presente en el medio

de reacción.82

Con el fin de aclarar si este era el caso, se llevó a cabo la reacción que se indica

en el Esquema 2.2.2.3.5, entre la 2,6-dimetilbenzoquinona 72 y el piperileno en CH2Cl2 a

temperatura ambiente y en presencia de Ph(BOH)2, que podría actuar como catalizador.

Esquema 2.2.2.3.5

En estas condiciones no se detectó el cicloaducto incluso después de 3 días. Este

experimento descarta que en la reacción análoga de la quinona que posee el sustituyente

ácido borónico, haya tenido lugar un proceso catalizado.

2.2.2.4. Reacciones con dienos acíclicos 1-sustituidos: 1-acetoxi-1,3-

butadieno y 2,4-pentadienoato de etilo.

El incremento de la reactividad mostrada por los ácidos 2-quinonil borónicos sugería

que podrían reaccionar con dienos menos reactivos que los hasta aquí estudiados. Por esta

razón se llevaron a cabo las reacciones del ácido 3,5-dimetil-2-quinonil borónico 77 con el 1-

acetoxi-1,3-butadieno y el 2,4-pentadienoato de etilo. Los ensayos realizados se encuentran

resumidos en la Tabla 2.2.2.4.1. Como puede verse, cuando la reacción de 77 se llevó a cabo

con 1-acetoxi-1,3-butadieno a t.a., después de 18 h no se observó evolución alguna (Entrada 1,

Tabla 2.2.2.4.1). Prolongados tiempos condujeron a la polimerización del dieno (Entrada 2,

Tabla 2.2.2.4.1). En la reacción entre 77 y pentadienoato de etilo a temperatura ambiente,

también se observó la polimerización del dieno (Entrada 3, Tabla 2.2.2.4.1). Cuando la reacción

81

a) K. Krohn, J. Micheel, M. Zukowski, Tetrahedron 2000, 56, 4753. b) T. R. Kelly, A. Whiting, N. S. Chandrakumar,

J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 3510. c) P. A. Grieco, J. J. Nunes, M. D. Gaul, J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 4595; d) Z.

Stojanac, R. A. Dickinson, N. Stojanac, R. J. Woznow, Z. Valenta, Can. J. Chem. 1975, 53, 616. 82

K. Hayakawa, K. Ueyama, K. Kanematsu. J. Org. Chem. 1985, 50, 1963.

71 Reacciones con dienos acíclicos 2-sustituidos: 2-metil-1,3-butadieno.

se realizó a -20 °C, al cabo de 18 h no se habían detectado ni siquiera trazas del aducto

esperado (Entrada 4, Tabla 2.2.2.4.1).

Entrada R Condiciones

1 OAc t.a., 18 h Material de partida

2 OAc t.a., 5 d Polimerización del dieno

3 CO2Et t.a., 5 d Polimerización del dieno

4 CO2Et - 20 °C, 18 h Material de partida

Tabla 2.2.2.4.1

2.2.2.5. Reacciones con dienos acíclicos 2-sustituidos: 2-metil-1,3-

butadieno.

Con objeto de evaluar el comportamiento de estos filodienos quinónicos derivados de

ácidos borónicos, frente a dienos 2-sustituidos se ensayaron las reacciones de las

naftoquinonas 98, 106 y 116 con el isopreno. Los resultados obtenidos se recogen en la Tabla

2.2.2.5.1. Como puede verse la reacción del ácido 2-naftoquinonil borónico 98 transcurrió de

nuevo a través del proceso dominó Diels Alder/deshidroboración para dar lugar al aducto 140

con un 96% de rendimiento (Entrada 1, Tabla 2.2.2.5.1). La reacción del isopreno con el ácido

5-metoxi-2-naftoquinonilborónico 106 originó un único regioisómero 141 resultante del

proceso dominó anteriormente indicado con un rendimiento del 67% (Entrada 2, Tabla

2.2.2.5.1). La formación exclusiva de la antraquinona 1,7-disustituida 141 indica que el

cicloaducto previo a la protodesboronación sitúa el metilo y el ácido borónico en disposición

relativa para. La regioselectividad de esta cicloadición es la esperada teniendo en cuenta que

en la 7-metiljuglona la densidad de carga +δ en el filodieno recae sobre el carbono C-3.

Finalmente, la quinona 116 con el grupo diisopropil amida en C-3 no presentó reactividad

alguna frente al isopreno recuperándose el producto de partida incluso después de

prolongados tiempos de reacción.

72 Capítulo 2

Filodieno Condiciones Rdto. Producto

25 °C , 4 h

96%

25 °C , 1 h

91%

25 °C , 72 h

----

-----

Tabla 2.2.2.5.1

La reacción entre el isopreno y el ácido 3- metil-2-naftoquinonil borónico 112, generó

una mezcla inseparable de dos estereoisómeros en proporción relativa 80:20, con un 90% de

rendimiento. Esta mezcla se pudo caracterizar como una mezcla de epímeros en C-4a trans:cis

80:20. Por otro lado el proceso fue completamente regioselectivo formándose exclusivamente

el aducto “meta” después de la protodesboronación. Aunque la diastereoselectividad en la

etapa de protodesboronación conduce a una mezcla de epímeros cis y trans, el

diastereoisómero mayoritario sigue siendo el ciclo con fusión trans. (Esquema 2.2.2.5.1).

Esquema 2.2.2.5.1

El derivado de benzoquinona 3,6-dimetil sustituido 85 reaccionó con isopreno también

en condiciones suaves generando la mezcla diastereomérica trans:cis 143 con un 67% de

rendimiento en proporción 66:34, medida del espectro de 1H-RMN del crudo de reacción

(Esquema 2.2.2.5.2).

73 Reacciones con dienos acíclicos 2-sustituidos: 2-metil-1,3-butadieno.

Esquema 2.2.2.5.2

Tanto en el caso de la quinona 112, como en 85 el ácido borónico vuelve a

comportarse como un excelente controlador temporal de la regioquímica. Tras la etapa de

protodesboronación se obtienen los aductos meta, inaccesibles a partir de la quinona sin el

ácido borónico.

Cuando se empleó la quinona 77 en la reacción con isopreno, el sustrato de partida se

consumió en 1.5 h a t.a. En el espectro de 1H-RMN de la mezcla bruta se podía observar la

presencia de tres compuestos que se identificaron como trans-144:cis-144, ambos

regioisómeros meta, y el dímero 145, en una proporción relativa 63:32:5 (Esquema 2.2.2.5.3).

Esquema 2.2.2.5.3

Desafortunadamente, tampoco fue posible la separación de estos compuestos

mediante técnicas cromatográficas. Sin embargo, la cristalización de la mezcla en AcOEt y

Hexano proporcionó un monocristal del compuesto 145, cuya difracción de Rayos X permitió

asignar la estructura pentacíclica indicada en la Figura 2.2.2.5.1.

Figura 2.2.2.5.1

74 Capítulo 2

Este compuesto debe provenir de un proceso dominó que implica tres reacciones:

reacción de Diels-Alder entre 77 y piperileno, trans-protodesboronación y dimerización del

producto resultante a través de una cicloadición [2+2] por el doble enlace filodiénico restante,

formándose 6 nuevos enlaces C-C y 8 nuevos carbonos estereogénicos (Esquema 2.2.2.5.4).

Desafortunadamente, todos los intentos encaminados a obtener el dímero 145 en mayor

proporción resultaron infructuosos. Así, tiempos prolongados de reacción condujeron a la

misma proporción de los tres productos. Tampoco supuso un cambio significativo la irradiación

de la mezcla, con una lámpara de Hg de alta presión (400 W), para favorecer el proceso de

cicloadición [2+2]. También decidimos llevar a cabo la reacción en presencia de catalizadores

que promovieran la cicloadición [2+2],83

como el BF3·Et2O pero lamentablemente, en ningún

caso se consiguió el resultado deseado, obteniéndose en estos casos crudos de reacción más

complejos.

Esquema 2.2.2.5.4

2.2.2.6. Reacciones con dienos acíclicos: 1,3-disustituidos y 1,2,3-

trisustituidos.

Para determinar el efecto de la sustitución en el dieno sobre La diastereoselectividad

del proceso de protodesboronación en los ácidos 2-quinonil borónicos con un sustituyente

metilo en posición C-3 había variado de las reacciones con dienos 1-sustituidos, donde se

obtenían exclusivamente los aductos con fusión trans, a los 2-sustituidos en donde se obtenía

de un 30 a un 20% del aducto minoritario con fusión cis. Por ello decidimos continuar nuestro

estudio empleando dienos 1,3-disustituidos como el dieno de Danishefsky para determinar el

efecto de la sustitución en el dieno sobre la diastereoselectividad del proceso.

Sorprendentemente, en las condiciones habituales de reacción (CH2Cl2, t.a.) la quinona 77

83

E. Canales, E. J. Corey, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 12686.

75 Reacciones con dienos acíclicos: 1,3-disustituidos y 1,2,3-trisustituidos.

evolucionó hacia a un complejo crudo de reacción en el cual no se pudieron detectar ni aislar

productos de interés. Probablemente la baja estabilidad del protector trimetilsililoxi (TMSO) y

la presencia del grupo metoxilo vinílico frente a los ácidos sea la razón de esta observación.

Para evitar la descomposición de los dienos se decidió sintetizar los dienos 1,3-disustituidos

146 y 1,2,3-trisustituidos 147 y 148 respectivamente protegidos con un grupo como el terc-

butildimetilsililo (TBS). Todos ellos se obtuvieron fácilmente a partir de las enonas

correspondientes, mediante el tratamiento con Et3N y TBSCl (Esquema 2.2.2.6.1).84

Esquema 2.2.2.6.1

La reacción entre el ácido borónico 77 y el dieno 146 en CH2Cl2 transcurrió a 25 °C en

30 min dando lugar exclusivamente al aducto 149, protodesboronado que presenta una

regioquímica meta y fusión trans entre los ciclos. El producto 149 pudo ser aislado con un 70%

de rendimiento tras purificación cromatográfica. Bajo las mismas condiciones, las reacciones

entre las quinonas 85 y 112 y el dieno 146 finalizaron en 30 min, obteniéndose también los

aductos meta con fusión trans 150 y 151 con un 61% y 81% de rendimiento, respectivamente

(Tabla 2.2.2.6.1).

Filodieno Producto Rdto.

70%

61%

84

K. Ohkata, Y. G. Lee, Y. Utsumi, K. Ishimaru, K. Akiba, J. Org. Chem. 1991, 56, 5052.

76 Capítulo 2

81%

Tabla 2.2.2.6.1

Cuando se hizo reaccionar el ácido 2-benzoquinonil borónico 77 con el dieno 1,2,3-

trisustituido 147 la reacción se completó en 30 min a t.a. en disolución de CH2Cl2. El producto

152 pudo ser aislado con un 72% de rendimiento tras purificación cromatográfica. De forma

análoga el proceso dominó de reacción de Diels Alder y protodesboronación tuvo lugar en 15

min a t.a. en las reacciones de los ácidos 2-quinonil borónicos 85 y 112 con el dieno 147. El

proceso dominó transcurrió con total regio y diastereoselectividad originando los aductos 153

y 154 con un 66 y 75% de rendimiento respectivamente. En ambos casos se obtuvo

únicamente los regioisómeros de tipo meta con una fusión trans de ciclos Tabla 2.2.2.6.2).


72%

66%

75%

Tabla 2.2.2.6.2

Cuando se utilizó el dieno 1,2,3-trisustituido 148 en las reacciones de Diels Alder con

los ácidos 2-quinonil borónicos 77, 85 y 112 el proceso dominó se completó en todos los casos

en menos de 15 min generándose también los isómeros meta con fusión trans de forma

exclusiva y con rendimientos en el rango del 70% (Tabla 2.2.2.6.3).

77 Reacciones con dienos acíclicos: 2,3-dimetil-1,3-butadieno.


73%

60%

72%

Tabla 2.2.2.6.3

2.2.2.7. Reacciones con dienos acíclicos: 2,3-dimetil-1,3-butadieno.

Por ultimo estudiamos la reacción de Diels – Alder con dienos 2,3-disustituidos, en el

caso de la reacción del 2,3-dimetil-1,3-butadieno con el ácido 3,5-dimetil-2-benzoquinonil

borónico 77 se pudo aislar después de 3 h a t.a. en disolución de CH2Cl2, una mezcla de

epímeros en C-8, que debe de formarse como consecuencia del proceso dominó de reacción

de Diels Alder y protodesboronación. Esta mezcla trans-158/cis-158 se aisló con un 52% de

rendimiento y una proporción diastereomérica trans-158/cis-158 53:47 (Esquema 2.2.2.7.1).

Esquema 2.2.2.7.1

Cuando se empleó la quinona 85 en la reacción con 2,3-dimetil-1,3-butadieno, el

material de partida se consumió en 3 h a t.a. En el espectro de 1H-RMN de la mezcla del crudo

de reacción se podía observar la presencia de tres compuestos que se identificaron como

trans-159:cis-159 y el alcohol 160. Tras separación en columna pudo aislarse la mezcla de

78 Capítulo 2

epímeros 159 en una proporción 50:50 con un 27% rendimiento y el alcohol 160 con un 15%

de rendimiento (Esquema 2.2.2.7.2).

Esquema 2.2.2.7.2

2.2.3. Ensayos de funcionalización de los aductos.

Hasta el momento, el estudio sobre las reacciones de Diels-Alder empleando ácidos

quinonil borónicos había puesto de manifiesto que el boro activaba la reacción de cicloadición

de forma extraordinaria, actuando como un controlador temporal de la regioselectividad, ya

que, en el intermedio de cicloadición, el ácido borónico se eliminaba espontánea y

limpiamente mediante un proceso de protodesboronación (intermedio B, R = Me) o de

deshidroboración (intermedio B, R = H) (Figura 2.2.3.1). Teniendo en cuenta el gran potencial

sintético de estos intermedios con una estructura de tipo enolato de boro, decidimos examinar

el proceso de cicloadición entre la quinona 77 y el piperileno en presencia de un electrófilo

adicional, que permitiera capturar dicho enolato de boro. Desafortunadamente, la reacción en

presencia de diferentes electrófilos como el di-terc-butildiazacarboxilato, MeI, p-

nitrobenzaldehido, p-fluorobenzaldehido o NBS, no dieron el resultado esperado,

obteniéndose siempre el producto de reacción habitual o mezclas más complejas de reacción.

Figura 2.2.3.1

Estos resultados indicaban una vez más, que la etapa de protodesboronación estaba

muy favorecida y que se producía de forma inmediata. El único caso donde se había detectado

un aducto distinto a la protodesboronación o deshidroboración fue en la reacción entre el

ácido quinonil borónico 3,6-dimetil sustituido 85 y el piperileno, en donde junto con el aducto

habitual se pudo aislar el compuesto 139 (Esquema 2.2.3.1).

79 Ensayos de funcionalización de los aductos.

Esquema 2.2.3.1

Este tipo de aductos presentan un enorme valor sintético, 82

ya que son inaccesibles a

partir de quinonas análogas con funciones oxigenadas. De hecho la reactividad de un doble

enlace quinónico que soporta un grupo hidroxilo o metoxilo como filodieno disminuye de

forma drástica. Motivados por este resultado y debido al gran interés sintético de este tipo de

estructuras, realizamos varios ensayos encaminados a la obtención mayoritaria del alcohol 139

mediante la oxidación del enlace C-B presente en los intermedios de Diels-Alder.

En primer lugar, se estudió la reacción entre ácido quinonil borónico 85 y el piperileno

en CH2Cl2 en presencia de peróxido de benzoilo, obteniéndose como producto mayoritario el

aducto de protodesboronación 138. La irradiación de la reacción de Diels-Alder con una

lámpara de Hg de 150 V, en presencia de rosa bengala como fotosensibilizador, condujo a una

mezcla compleja de reacción de la que no pudo identificarse ningún producto de interés. La

reacción entre 85 y el piperileno en presencia del ácido m-cloroperbenzóico condujo al aducto

161 con un 88% de rendimiento aislado (Esquema 2.2.3.2)

Esquema 2.2.3.2

La formación de 161, tiene que ser el resultado de la oxidación inicial del enlace C-B,

formándose la 2-hidroxi-3,6-dimetilbenzoquinona, que por reacción de Diels Alder con el

piperileno, formaría el aducto endo-161. En este caso la reacción de Diels – Alder tiene lugar a

través del doble enlace C5-C6 más reactivo, la regioquímica orto obtenida corresponde a una

polarización del doble enlace C5-C6, que sitúa la densidad de carga positiva (δ+) sobre C-5 (

80 Capítulo 2

Esquema 2.2.3.2), esta polarización está en consonancia con la presencia de un posible puente

de hidrógeno descrito previamente en la bibliografía.85

Con el fin de comprobar la formación

previa de la hidroxiquinona bajo estas condiciones de reacción, se trató la quinona 85 con m-

CPBA formándose de forma cuantitativa la hidroxiquinona 162 (Esquema 2.2.3.3).

Esquema 2.2.3.3

Finalmente, se llevó a cabo la reacción entre 85 y el piperileno bajo una corriente de

O2, en este caso tras 1 h de reacción se obtuvo exclusivamente el aducto 139 con un 84% de

rendimiento aislado tras purificación cromatográfica. La estructura de 139 fue confirmada

inequívocamente mediante difracción de Rayos X, a partir de un monocristal, obtenido por

cristalización en una mezcla hexano:AcOEt (Esquema 2.2.2.1.7). Desafortunadamente los

ensayos dirigidos a ampliar el alcance de este proceso oxidativo de captura con O2 con otras

quinonas fallaron para conducir al aducto resultante de la reacción de Diels

Alder/protodesboronación.

Esquema 2.2.3.4

Cuando se aplicaron estas condiciones, empleando como dieno el isopreno, tras 1 h de

reacción a t.a. en CH2Cl2, se pudo aislar un 35% del alcohol en posición angular 162, junto con

la mezcla epimérica de trans-143/cis-143 (Esquema 2.2.3.5).

85

S. Spyroudis, Molecules, 2000, 5, 1291.

81 Elucidación estructural.

Esquema 2.2.3.5

Desafortunadamente cuando se realizó la reacción entre la quinona 85 y el 2,3-dimetil-

butadieno en presencia de una corriente de oxígeno no se logró aumentar de forma sensible el

porcentaje de alcohol 160, cuya presencia se había observado en la reacción sin la presencia

del oxidante. Además, estas condiciones generaban que en el medio de reacción se produjese

la oxidación previa del ácido borónico, dando así una reacción de Diels Alder entre la

hidroxiquinona intermedia y el 2,3-dimetilbutadieno originando el producto 163. Las

proporciones de estas mezclas resultaron ser difíciles de reproducir originando proporciones

variables de los cuatro productos (Esquema 2.2.3.6).

Esquema 2.2.3.6

2.2.4. Elucidación estructural.

La elucidación estructural de los productos obtenidos en esta tesis doctoral se realizó

mediante el uso de las técnicas espectroscópicas habituales, fundamentalmente por

resonancia magnética nuclear de 1H y

13C. La estructura de los compuestos 122,

70 123,

86 y

12577a

se confirmó además por comparación de sus datos espectroscópicos con los descritos

en la bibliografía para estos compuestos, que resultaron idénticos (Figura 2.2.4.1).

86

D. H. Ryu, E.J Corey, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 6388.

82 Capítulo 2

Figura 2.2.4.1

La estereoquímica endo de los aductos obtenidos en la reacción de cicloadición y

protodesboronación de las quinonas con ciclopentadieno se corroboró además mediante

difracción de Rayos X de los aductos 123 y 126 (Figura 2.2.4.2).

Figura 2.2.4.2

Para el caso de los productos obtenidos en la reacción con trans-piperileno, la

difracción de Rayos X del compuesto 136 (Figura 2.2.4.3) permitió establecer de forma

inequívoca tanto la regioquímica, como la fusión trans de los anillos.

Figura 2.2.4.3

La asignación estructural del resto de los aductos obtenidos con el trans-piperileno se

llevó a cabo por comparación de los datos espectroscópicos de 1H-RMN con los de 136. En este

sentido, son muy representativos los desplazamientos químicos de los metilos angulares. Se

encontraba bien documentado en la bibliografía,87

que el valor del desplazamiento químico de

87

H. W. Thompson, D. J. Long, J. Org. Chem. 1988, 53, 4201.


los metilos angulares en sistemas de decalinas se puede utilizar como criterio para asignar la

disposición cis o trans de lo sustituyentes de la fusión de los dos anillos en el sistema bicíclico.

Así, los metilos angulares de una fusión cis aparecen a mayor desplazamiento químico que los

correspondientes trans siendo la diferencia entre ellos de aproximadamente 0.13 ppm. Así

según se puede observar en los datos recogidos en la Figura 2.2.4.4 correspondientes a

compuestos descritos en la bibliografía,78

esta misma diferencia se mantiene en los

desplazamientos de los metilos angulares de los compuestos bicíciclos, con fusión trans y cis.

En los derivados cis-158 y cis-159, el metilo angular aparece a 1.29 y 1.17 ppm

respectivamente, mientras que en los epímeros trans-158 y trans-159 este metilo aparece a

campo más alto 1.08 ppm.

Figura 2.2.4.4

En los aductos obtenidos en este trabajo recogidos en la Figura 2.2.4.5, el

desplazamiento químico del metilo angular del compuesto 136 (δ=1.18 ppm), cuya estructura

se había confirmado por difracción de Rayos X era similar a los encontrados para los aductos

137 (δ = 1.09 ppm) y 138 (δ = 1.12 ppm), lo que verificaba la fusión trans en todos los casos.

O

OCH3

H

136

O

O

CH3

H

137

O

O

CH3

H

138

1.18 ppm 1.12 ppm1.09 ppm

Figura 2.2.4.5

La asignación estructural de 142, 143 y 144 también se llevó a cabo por resonancia

magnética nuclear. De igual modo que en los compuestos anteriores, los desplazamientos

químicos de los metilos angulares resultaron de gran valor diagnóstico para la identificación de

la estereoquímica de fusión cis o trans entre los ciclos. Como puede verse en la Figura 2.2.4.6

en todos los casos el desplazamiento químico del metilo angular en el aducto mayoritario

(fusión trans) era inferior (δ = 1.08 -1.14 ppm) que en el isómero minoritario (fusión cis) (δ =

1.28-1.37 ppm), encontrándose una diferencia entre ambos en torno a Δδ = 0.20-0.23 ppm.

Teniendo en cuenta los datos anteriormente comentados, se asignó al isómero mayoritario la

fusión trans y al minoritario la fusión cis.

84 Capítulo 2

O

OH

CH31.37 ppm

4a

O

OH

CH31.14 ppm

cis-142 tr ans-142

O

OH

CH3

O

OCH3

H

1.32 ppm1.10 ppm

cis-144t r ans-143

O

OH

CH31.10 ppm

trans-144

O

OCH3

H

1.28 ppm

cis-143

Figura 2.2.4.6

Por otro lado, la asignación de la estereoquímica de estos isómeros se pudo corroborar

mediante experimentos NOESY en los productos trans-142 y cis-142. En el caso de cis-142 se

observa un punto de cruce entre H-4a, que aparece a δ=1.37 ppm, y el grupo metilo en C-9a,

que no está presente en el isómero mayoritario trans-142 (Figura 2.2.4.7). Por último, la

regioquímica meta para ambos isómeros se confirmó a través de los espectros bidimensionales

COSY y NOESY. En la Figura 2.2.4.7 se encuentran representadas las correlaciones más

significativas para los isómeros 142.

O

O

HH

1 2

34

4a9a

O

O

H

H H

H

1 2

34

4a9a

4a

12

34

O

O

H

Correlaciones NOESYCorrelaciones COSY

H

trans-142 cis-142

Figura 2.2.4.7

Además la difracción de Rayos X del dímero 145, que provenía de la cicloadición [2+2]

del aducto trans-144, permitió realizar la asignación estructural de forma inequívoca y además

corroboraba la posición relativa meta entre el metilo situado sobre el carbono olefínico y el

metilo en C-6a (Figura 2.2.4.8).

Figura 2.2.4.8

Para la asignación estructural de los compuestos 149-157 de nuevo fue muy

significativo el desplazamiento químico del metilo angular para discernir la fusión cis o trans de

145 meta


los anillos y establecer así la diastereoselectividad del proceso de protodesboronación. Para

los compuestos 155 (δ = 1.10 ppm) y 152 (δ = 1.11 ppm) los desplazamientos químicos están

en el rango de los isómeros trans al igual que en los casos anteriores. Análogamente el

compuesto 149 (δ = 1.25 ppm) también debe ser un isómero trans, aunque su mayor

desplazamiento químico debe ser probablemente debido al efecto de los sustituyentes de su

estructura (Figura 2.2.4.9). La constante de acoplamiento entre H-5 y H-4a registrada para el

compuesto 149 tiene un valor de 10.2 Hz lo que correspondería a una disposición trans de

dichos hidrógenos.

Figura 2.2.4.9

Para corroborar esta asignación se registraron los espectros NOESY de los aductos que

en ningún caso mostraron picos de cruce entre el metilo angular y el hidrógeno de la fusión del

biciclo. La regioquímica meta de los aductos, fue confirmada en todos los casos por

experimentos HMBC y NOESY. (Figura 2.2.4.10).

Figura 2.2.4.10

Las estructuras de los compuestos indicados en la Figura 2.2.4.11 fueron asignados de

forma análoga a los obtenidos en el caso del ácido 2-quinonil borónico 77. Como se ha

mostrado anteriormente, los desplazamientos recogidos en la se encuentran en el rango de

los asignados a isómeros trans. Por su parte, las constantes de acoplamientos entre los

hidrógenos H5 y H4a tienen valores indicativos de una disposición axial-axial siendo 9.8 Hz para

el producto 150 y 10.0 Hz para el 151, lo que indicaría de nuevo la fusión trans de los ciclos.

(Figura 2.2.4.11).

86 Capítulo 2

Figura 2.2.4.11

2.2.5. Curso Regio- y estereoquímico de la reacción de Diels – Alder con

ácidos 2-quinonil borónicos. Propuesta mecanística.

2.2.5.1. Reactividad y regioselectividad.

Como han mostrado los resultados hasta ahora comentados, los acidos-2-quinonil

borónicos exhiben una alta reactividad en sus reacciones de Diels-Alder. Especialmente

notable en el caso de quinonas que poseen un sustituyente metilo en el doble enlace

filodiénico que en general hace disminuir de forma muy significativa la reactividad del

filodieno. El efecto activante observado en presencia del sustituyente B(OH)2 podría deberse a

una extensión de la conjugación de los electrones π del filodieno al vacante orbital p del boro,

que en términos de la teoría de orbitales frontera estabilizaría el orbital LUMO del filodieno

disminuyendo así su contenido energético y por lo tanto la diferencia energética con el orbital

HOMO del dieno, favoreciendo la reacción. Sin embargo este factor no parecía ser

determinante para la reactividad, ya que los esteres borónicos derivados de las quinonas

análogas no resultaron igualmente reactivos.

Como puede verse en el Esquema 2.2.5.1.1, la reacción del ciclopentadieno con el

éster de pinacol 118 requiere tiempo de reacción más largos (12 h) y temperaturas más

elevadas (reflujo de CH2Cl2), dando lugar al aducto 122 de Diels – Alder/protodesboronación

con una conversión del 100% medida del espectro de 1H-RMN del crudo de reacción.

Esquema 2.2.5.1.1

87 Reactividad y regioselectividad.

Un hecho que podría explicar la inusual activación por parte del grupo ácido borónico

sería la asociación por enlace de hidrogeno de un grupo hidroxilo con el carbonilo en C-1 del

carbono contiguo. Esta asociación aumentaría el efecto atractor de electrones tanto de dicho

grupo carbonilo como del ácido borónico y contribuiría a disminuir sustancialmente la energía

de orbital LUMO30

del doble enlace filodiénico de la quinona. Este efecto activante explicaría

las diferencias de reactividad observadas con el éster borónico. Este resultado es consistente

con los resultados descritos en la bibliografía para el comportamiento de los vinil

boronatos52,53,54

Este resultado indicaba que el ácido borónico libre era fundamental para aumentar de

forma significativa la reactividad de estas quinonas como filodienos, gracias a la formación del

enlace de hidrógeno anteriormente propuesta. La existencia de este enlace de hidrógeno

intramolecular en el ácido 3,5-dimetil-2-quinonil borónico se confirmó gracias a la difracción

de Rayos X de un monocristal de la quinona 77 (Figura 2.2.5.1.1).

Figura 2.2.5.1.1

Por otro parte, los valores de δ de 13

C-RMN del C-β en los filodienos pueden darnos una

estimación del carácter activante de un sustituyente. En este sentido, la comparación de los

desplazamientos químicos de los C-β en las quinonas mostradas en la Figura 2.2.5.1.2 son

especialmente significativos.

Figura 2.2.5.1.2

El valor de δ de 13

C-RMN del C-2 en la 2,6-dimetilbenzoquinona es de 145.8 ppm. La

presencia de un grupo éster borónico sobre el carbono contiguo en la quinona análoga 118

produce un aumento significativo de dicho valor hasta 150.8 ppm. Este desplazamiento a

88 Capítulo 2

campo más bajo es característico de la presencia de un grupo atractor de electrones en este

caso el B(Pin) situado en el carbono vecinal. Cuando el sustituyente es una ácido borónico,

como en la quinona 77, este valor de δ sube todavía más hasta 157.8 ppm como consecuencia

de la presencia de un fuerte enlace de hidrógeno intramolecular que aumenta el carácter

atractor de electrones del B(OH)2 y, como consecuencia, justifica el aumento de la reactividad

observada en estos filodienos. La diferencia observada entre el desplazamiento químico de los

carbonos C-3 y C-5 (157.8 y 146.4 ppm respectivamente) es muy significativo y justifica que la

reacción tenga lugar exclusivamente sobre el doble enlace que posee el grupo –B(OH)2.

Esta hipótesis está reforzada por el hecho de que la reactividad de estos derivados se

inhibe en presencia de disolventes capaces de participar en la formación de puentes de

hidrogeno como el H2O o disolventes coordinantes como el THF, los cuales al coordinarse al

átomo de boro podrían variar su geometría lo que dificultaría la asociación por enlace de

hidrógeno.

La asociación por enlace de hidrogeno a su vez podría ser la causa de la alta

regioselectividad mostrada en el proceso. Si consideramos al boro como un sustituyente

ligeramente aceptor sumado a la polarización producida por el enlace de hidrogeno, el efecto

sinérgico estabilizaría el orbital LUMO del filodieno aumentando el coeficiente en posición α al

ácido borónico. Así, teniendo en cuenta la distribución de carga de los dienos utilizados y

considerando una cesión electrónica desde el HOMO del dieno al LUMO del filodieno, el

solapamiento orbital de menor energía sería aquel que da lugar a la regioquímica 1,2-relativa

al boro que tras el proceso de desboronación espontáneo genera el isómero menos favorecido

termodinámicamente 1,3-sustituido (Figura 2.2.5.1.3).

Figura 2.2.5.1.3

89 Estereoselectividad.

2.2.5.2. Estereoselectividad.

La estereoquímica del proceso de protodesboronación para los ácidos 2-

quinonilborónicos 3-metil sustituidos se podría explicar suponiendo que una vez generado el

aducto y debido a la naturaleza de ácido de Lewis del átomo de boro, se formase un enolato

de boro que posteriormente se protonaría. La estereoselectividad del proceso de protonación

para generar los aductos con fusión cis-o trans- es por tanto muy dependiente de la

conformación que puede adaptar el aducto de Diels – Alder. En este sentido los sustituyentes

de la quinona y del dieno pueden ser determinantes para controlar la estereoselectividad del

proceso de protonación, así como de la estructura del confórmero reactivo. Para explicar los

resultados, hay que considerar cada caso particular.

Para dienos cíclicos como el ciclopentadieno, la aproximación endo de ambos

componentes en la cicloadición debe dar lugar al aducto A. Este compuesto, un C-enolato de

boro, en equilibrio con su O-enolato (especie B), sólo presenta la cara convexa expuesta para

la protonación debido a la alta congestión estérica existente en la cara cóncava, lo que explica

la alta selectividad del proceso. Así, la entrada axial del protón, favorecida además por efectos

estereoelectrónicos genera el cicloaducto observado con una fusión de ciclos cis (Esquema

2.2.5.2.1).

Esquema 2.2.5.2.1

En el caso de las reacciones de estos filodienos con dienos 1-, 1,3- y 1,2,3- sustituidos,

la diastereoselectividad obtenida puede explicarse considerando la evolución de la

conformación del enolato de boro, representada como E, en el Esquema 2.2.5.2.2, que dispone

el grupo R3 en C-5 en disposición pseudo ecuatorial (Especie E). El sustituyente en la posición 1

del dieno R3 fija así el equilibrio conformacional en el aducto diferenciando energéticamente el

ataque por ambas caras, ocurriendo la protonación de forma diastereoselectiva por la cara

inferior para evitar las interacciones con el metilo en disposición axial y dando lugar al aducto

con fusión trans.

90 Capítulo 2

Esquema 2.2.5.2.2

Cuando se utilizan dienos 2-sustituidos como el isopreno en la reacción de Diels Alder

con los ácidos 2-quinonil borónicos, el proceso de protodesboronación se da con una

selectividad moderada en la mayoría de los casos. En este caso, el intermedio C resultante de

la aproximación endo evoluciona hacia el O-enolato de boro, que podría tener dos

conformaciones D y D’. Considerando las interacciones existentes en D y D’. Las diferencias

observadas en el caso de dienos 1-sustituidos no están tan marcadas en este caso por la

ausencia del sustituyente en C-5. De esta forma, la aproximación axial del protón por la cara

inferior del confórmero D explica la formación mayoritaria del isómero trans, más favorecida,

ya que se produce por la cara opuesta a la que contiene el metilo angular axial. La evolución

del confórmero D’, que en principio debería ser más estable porque dispone el Me angular en

posición ecuatorial, debe producirse por la cara superior para que el protón se aproxime en

dirección axial. Esta aproximación, que genera el compuesto cis, está menos favorecida por la

interacción estérica desfavorable que se desarrollaría en el estado de transición con el grupo

Me de la posición vecinal situado en la misma cara, cuando el protón se aproximase por la

misma cara (Esquema 2.2.5.2.3).

Esquema 2.2.5.2.3


Para comprobar esta hipótesis se realizó la reacción de la quinona 77 con el 2,4-

hexadieno bajo las condiciones habituales. Este dieno daría lugar a un enolato de boro

(Especies F y F’) en que ambas conformaciones F y F’ poseen interacciones desfavorables

similares por lo que se debería dar una mezcla estadística de ambos isómeros. De hecho,

cuando se llevó a cabo la reacción el resultado fue la formación de una proporción 54:46 de

isómeros trans/cis (Esquema 2.2.5.2.4) como consecuencia de la protodesboronación. Este

resultado confirma que el bloqueo conformacional del sustituyente en C-1 del dieno controla

la diastereoselectividad del proceso de protodesboronación para conducir al aducto trans.

Esquema 2.2.5.2.4

Por último, la total diastereoselectividad obtenida en las reacciones de los ácidos 2-

quinonil borónico 77, 85 y 112 con el dieno 148, pone de manifiesto que es el sustituyente en

posición C-1 del dieno el que dirige la diastereoselectividad del proceso de

protodesboronación gracias al bloqueo conformacional ejercido por el grupo metilo angular en

la posición C-5 (Esquema 2.2.5.2.5).

Esquema 2.2.5.2.5

92 Capítulo 2

Cuando las reacciones se realizan bajo una corriente de Argón y en condiciones

anhidras el proceso de protodesboronación sigue teniendo lugar. En un intento de aclarar la

procedencia del protón que sustituye al grupo -B(OH)2 en este proceso, se realizó la reacción

del ácido naftoquinonil borónico 112 con ciclopentadieno en un tubo de resonancia,

empleando CD2Cl2 como disolvente, y se monitorizó por 11

B-RMN. Tras 30 minutos se pudo

observar en el crudo de reacción una nueva señal de boro δ=19.1 ppm, que se asignó a la

boroxina derivada del ácido bórico B(OH)3. El H2O procedente de la formación de la boroxina

derivada podrían ser las responsables de esta protonación (Ecuación 1).88

Ecuación 1

La formación diastereoselectiva de los alcoholes 139, 160 y 162 cuando se dan los

procesos secundarios de oxidación no es obvia. La oxidación del átomo de boro en la quinona

de partida se puede descartar ya que en este caso la reacción de Diels Alder se produciría

mayoritariamente sobre el doble enlace que no porta el grupo hidroxilo, que este sustituyente

es dador de electrones y disminuye la reactividad del doble enlace en que se encuentra.

Además, la configuración trans del metilo y el alcohol que se observa experimentalmente

violaría el principio cis que rige la cicloadición de Diels-Alder (Esquema 2.2.5.2.6).

Esquema 2.2.5.2.6

88

a) R. A. Baber, N. C. Norman, A. G. Orpen, J. Rossi, New. J. Chem. 2003, 27, 733. b) H. R. Snyder, M. S. Konecky, W.

J. Lennarz, J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 3611.


Además, en las condiciones en que se lleva a cabo la reacción se puede desechar la

hipótesis de un desplazamiento por un nucleófilo oxigenado del átomo de boro. Tampoco sería

posible la formación del alcohol a partir del aducto protodesboronado correspondiente, ya que

cuando se sometió al aducto 138 a una corriente de oxígeno durante dos días no se apreció

evolución alguna recuperándose 138 inalterado (Esquema 2.2.5.2.7).

Esquema 2.2.5.2.7

Un minucioso análisis del crudo resultante en la reacción entre el trans-piperileno y la

quinona 85 por 1H-RMN en CDCl3 reveló la presencia de un singlete ancho en 8.35 ppm que se

asignó al átomo de hidrógeno de un hidroperóxido 166, que, después de la columna

cromatográfica, se reduciría al alcohol observado 139 que presenta un singlete en torno a 2.10

ppm en el espectro de 1H-RMN. La existencia de este derivado podría ser consistente con una

reacción de tipo eno, que tendría lugar de forma estereoselectiva, entre el enolato de Boro I y

el O2 (Esquema 2.2.5.2.8).

Esquema 2.2.5.2.8

La formación de la estructura pentacíclica 145 tampoco es sencilla de justificar, el

hecho de que la formación del producto tenga lugar incluso en condiciones de ausencia de luz,

descarta un mecanismo de cicloadición [2+2] fotoquímicamente permitido por la leyes de

Woodward-Hoffmann para la formación del ciclo de cuatro eslabones. Para explicar la

formación de este compuesto se puede suponer un proceso dominó de Diels-Alder seguido

94 Capítulo 2

por una protodesboronación diastereoselectiva y una cicloadición [2+2] catalizada por las

especies de boro presentes en el medio, que se produciría en último lugar. Un detallado

análisis de la estructura de rayos X del compuesto pentacíclico muestra que este compuesto se

ha debido formar por la dimerización de ambos enantiómeros del compuesto mayoritario

trans-144. Así, la aproximación representada entre los dos enantiómeros por la cara menos

impedida de cada uno de ellos, explica la formación de un compuesto meso con simetría S2

(Esquema 2.2.5.2.9).

Esquema 2.2.5.2.9

2.2.6. Reacción de Diels Alder asimétrica con ácidos 2-quinonil borónicos.

La excelente diastereoselectividad exhibida por los ácidos 2-quinonilborónicos les hace

idóneos como precursores para la obtención de trans-decalinas de forma directa. El control de

la diastereoselectividad facial en la cicloadición de Diels-Alder supondría el acceso a este tipo

de codiciadas estructuras de forma enantioselectiva. Hasta la realización de este trabajo, la

única posibilidad descrita en la bibliografía para acceder este tipo de estructuras consistía en

la reacción de Diels Alder de forma asimétrica y una posterior etapa de epimerización del

carbono en posición vecinal al carbonilo. La escasez de ejemplos descritos sobre catalizadores

asimétricos generales para el uso de quinonas en reacciones de Diels-Alder de forma

enantioselectiva evidencia la dificultad de conseguir la enantioinducción de estos procesos. En

la actualidad, el control de la diastereoselectividad π-facial se encuentra únicamente resuelto

para quinonas gracias al catalizador de Corey y sus Col., sin embargo, la etapa de

epimerización da lugar generalmente a mezclas isoméricas de difícil purificación lo cual supone

un grave inconveniente. Así pues decidimos estudiar una variante asimétrica del proceso

dominó descrito para los filodienos ácidos 2-quinonil borónicos que permitirían acceder en

95 Reacción de Diels Alder asimétrica con ácidos 2-quinonil borónicos.

una única etapa a los aductos trans – meta de forma enantioselectiva. En primer lugar se

ensayó el uso del catalizador más general hasta el momento descrito para reacciones de Diels

Alder asimétrica de quinonas; el sistema catalítico basado en oxazaborolidinas descrito por

Corey. Desafortunadamente, la reacción entre el ácido 2-quinonil borónico 77 y el piperileno

en presencia del catalizador 25, condujo al compuesto racémico 136 que indicaba que este

catalizador no mostraba la capacidad suficiente para introducir la información quiral bajo las

condiciones habituales en el proceso (Esquema 2.2.6.1). Merece la pena destacar el hecho de

que la reaccion no se produzca bajo las condiciones descritas por Corey para este tipo de

substratos, a -78 °C en CH2Cl2, completándose únicamente a t.a. lo que podría indicar que

únicamente está operando el proceso no catalizado.

Esquema 2.2.6.1

Otro catalizador asimétrico que había sido usado con quinonas en reacciones de Diels

Alder es el catalizador de Mikami y sus correspondientes variantes. Este catalizador basado en

Titanio y un diol quiral, (4S,5S)-2,2-Dimetil-α,α,α,α-tetrafenildioxolano-4,5-dimetanol (taddol)

en nuestro caso, se sintetizó a partir del tetraisopropóxido de titanio por reacción con el

taddol en presencia de TiCl4 y con hexano como disolvente. El modelo de quelación descrito

para este tipo de derivados89

podría darse entre un hidróxido del grupo ácido borónico y el

carbonilo vecinal. Sin embargo, cuando se hizo reaccionar la quinona 112 y el trans-piperileno

en presencia del catalizador la reacción transcurrió en 10 minutos originando el racemato de

136 (Esquema 2.2.6.2).

89

C. Haase , C. R. Sarko , M. DiMare, J. Org. Chem. 1995, 60, 1777.

96 Capítulo 2

O

O

74%, 0% ee

Ti(OiPr)4 + Ti(Cl)4

Hexano

t.a., 2 h

[Cl2Ti(OiPr)2]

O

O

OHPh Ph

OH

Ph

Ph

O

O

OPh Ph

O

Ph

Ph

Ti

OiPr

OiPr

1) CH2Cl2, 15 min

2)

t.a., 10 min

,

B(OH)2

O

O

H

112136

Tadol

CH2Cl2

Esquema 2.2.6.2

La formación de los aductos racémicos en las reacciones catalizadas ensayadas sugería

que la reacción no catalizada era tan rápida que no permitía la actuación de un catalizador tipo

ácidos de Lewis. Puesto que los catalizadores más utilizados con las quinonas habían fallado,

decidimos desviar nuestra atención a los ejemplos descritos en la bibliografía con enonas. En

las últimas décadas se han descrito reacciones de Diels - Alder asimétricas de enonas

catalizadas por tioureas con excelentes resultados.90

Sin embargo, la reacción de 112 con

trans-piperileno en presencia de la tiourea 167 en nuestro caso la reactividad quedó inhibida

en presencia de estos compuestos. Esto podría ser causado porque la coordinación de la amina

presente en el catalizador con el ácido borónico sea más favorable que la coordinación al

carbonilo del sistema quinónico (Esquema 2.2.6.3).

Esquema 2.2.6.3

90

A. Wittkopp, P. R. Schreiner, Chem. Eur. J. 2003, 9, 407.

97 Reacción de Diels Alder asimétrica con ácidos 2-quinonil borónicos.

Otros catalizadores utilizados en Diels-Alder con enonas como los catalizadores

basados en sistemas de prolinol y análogos descritos por Jorgensen91

o las imidazolidinonas

descritas por MacMillan92

no tuvieron efecto sobre el sistema como era de esperar en base al

mecanismo de actuación de este tipo de catalizadores vía iminio (Esquema 2.2.6.4).

Esquema 2.2.6.4

Parecía por tanto que la energía de activación de la reacción no catalizada era menor

que la correspondiente al proceso catalizado por lo que era la vía preferida de evolución en la

todos los casos. La rápida cinética de la reacción por tanto dificulta enormemente la

posibilidad de conseguir un proceso de enantioinducción por parte del catalizador. Teniendo

en cuenta los resultados obtenidos mediante los catalizadores más utilizados, la posibilidad de

utilizar boronatos quirales se presentaba como una opción viable para acceder a los aductos

enantiopuros a pesar del uso estequiométrico del reactivo quiral. Para ello se sintetizo el éster

borónico 175 derivado de la naftoquinona 112 mediante el tratamiento del ácido borónico 111

con el diol 173 en pentano durante 18 h. La oxidación de este derivado aromático mediante el

empleo de CAN dio lugar al boronato deseado con un 94%. Sin embargo los boronatos

utilizados no supusieron una diferenciación energética facial suficiente para introducir la

información quiral (Esquema 2.2.6.5).

Esquema 2.2.6.5

91

K. A. Jorgensen, Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3558. 92

A. B. Northrup, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 2458.

Capítulo 3

Reacciones de Friedel-Crafts con ácidos 2-benzo o

naftoquinonil borónicos como electrófilos.

101 Reacciones de Friedel-Crafts con ácidos 2-benzo o naftoquinonil borónicos como electrófilos.

3. Reacciones de Friedel-Crafts con ácidos 2-benzo o naftoquinonil

borónicos como electrófilos.


3.3.1. Aspectos generales sobre la reacción de adición conjugada sobre

quinonas.

La reacción de adición conjugada o de tipo de Michael de nucleófilos carbonados sobre

enlaces múltiples deficientes de electrones es un método muy útil y frecuentemente utilizado

en la formación de enlaces C-C.93 Los electrófilos más utilizados suelen ser cetonas, aldehídos o

nitrilos α,β-insaturados. Entre los nucleófilos más empleados en estas reacciones se

encuentran los enolatos, enaminas y reactivos organometálicos. También se han utilizado

nucleófilos no carbonados tales como aminas, alcóxidos y tiolatos. La preferencia por el ataque

del nucleófilo al carbono β suele estar estrechamente relacionada a la naturaleza del

nucleófilo. De forma genérica, la interacción entre nucleófilo y electrófilo está gobernada por

dos factores, uno la atracción electrostática entre el electrófilo pobre en electrones y el

nucleófilo rico en electrones y dos el solapamiento orbitálico entre el orbital HOMO del

nucleófilo y el LUMO del electrófilo. Así, para el caso particular de las enonas, los nucleófilos

que tienen una baja polarizabilidad (RLi, RMgX), denominados duros,94 se rigen por factores

electrostáticos reaccionando fundamentalmente por adición 1,2 debido a la alta carga parcial

del carbono carbonílico. Por el contrario, el ataque de nucleófilos blandos (alquenos, anillos

aromáticos, tioles, aniones diestabilizados), caracterizados por su alta polarizabilidad, está

dominado por factores orbitálicos por lo que dan lugar mayoritariamente a los productos de

adición 1,4 por ataque sobre el carbono β, que posee el mayor coeficiente orbitálico. El

mecanismo generalmente aceptado para la adición conjugada comienza con el ataque del

nucleófilo sobre el carbono β de la enona generando un intermedio de tipo enolato que

evoluciona al producto de alquilación después de la protonación (Esquema 3.3.1.1).

Las quinonas pueden comportarse como aceptores en reacciones de tipo Michael,

aunque los intermedios de reacción evolucionan de forma distinta a otras enonas análogas.

Como puede observarse en Esquema 3.3.1.1 el ataque de un nucleófilo sobre la posición

conjugada de la quinona origina un enolato, que a diferencia de otras enonas, evoluciona

93

a) P. Permultter, Conjugate Addition Reactions in Organic Synthesis, 1992, Tetrahedron Organic Chemistry. b) T.

Jerphagnon, M. G. Pizzuti, A. J. Minnaard, B. L. Feringa, Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 1039. c) F. Lopez, A. J. Minnaard,

B. L. Feringa, Acc. Chem. Res. 2007, 40, 179. d) A. Alexakis, J. E. Bäckvall, N. Krause, O. Pàmies, M. Diéguez, Chem.

Rev. 2008, 108, 2796. e) S. Mukherjee, J. W. Yang, S. Hoffmann, B. List, Chem. Rev. 2007, 107, 5471. f) J. L Vicario , D.

Badía, L. Carrillo, E. Reyes, Organocatalytic Enantioselective Conjugate Addition Reactions; A Powerful Tool for the

Stereocontrolled Synthesis of Complex Molecules, 2010, Royal Society of Chemistry Publishing, Cambridge, UK. 94

J. Clayden, N. Greeves, S. Warren,P. Wothers, Organic Chemistry, Oxford University Press, 2000.

102 Capítulo 3.

rápidamente hacia la hidroquinona, mediante un equilibrio ceto – enólico y posterior

protonación del fenolato. El proceso de reoxidación generalmente requiere de un oxidante

adicional que suele ser un segundo equivalente de quinona inicial, generando el producto de

alquenilación.95

O

O

R

ONu

R

O

Nu

HR

OH

Nu

R

O

Nu

Nu

O

O

Nu

H

OH

OH

Nu

[O]

O

O

Nu

Producto de Alquenilación

Producto de Alquilación

Enonas

Quinonas

H

OH

O

Nu

Esquema 3.3.1.1

La reactividad de las quinonas como aceptores de tipo Michael se ha aprovechado en

procesos dominó donde el intermedio de hidroquinona juega un papel clave. Por ejemplo la

reacción de adición conjugada de compuestos 1,3-dicarbonílicos sobre quinonas y posterior

reaccion de enolización y ciclación intramolecular se ha utilizado con buenos resultados en la

síntesis de 5-hidroxibenzofuranos.96 mediante un proceso en el que el OH de la hidroquinona

ataca al grupo carbonilo más cercano seguido de deshidratación (Esquema 3.3.1.2).

Esquema 3.3.1.2

95

A. A. Kutyrev, V. V. Moskva, Russ. Chem. Rev. 1991, 60, 72. 96

S. R. Mothe, D. Susanti, P. W. H. Chan, Tetrahedron Lett. 2010, 51, 2136.

103 Aspectos generales sobre la reacción de adición conjugada sobre quinonas.

De forma similar la reacción de benzoquinonas con β-aminoesteres conduce a los

correspondientes indoles (reacción de Nenitzescu) o las benzofuran-2(3H)-onas (reacción

Blaise – Nenitzescu) (Esquema 3.3.1.3).97

Esquema 3.3.1.3

En el año 2006, el grupo de Corey,98 describió el uso de un sistema catalítico basado en

oxazaborilidinas en la reacción de adición conjugada enantioselectiva del acetal de cetena 176

sobre la 2,5-dimetil-1,4-benzoquinona con excelentes niveles de reactividad y

enantioselectividad (Esquema 3.3.1.4).

Esquema 3.3.1.4

Entre los nucleófilos empleados en las reacciones de adición conjugada sobre quinonas

merecen una mención especial los derivados del indol. Los benzo[b]pirroles, comúnmente

conocidos como indoles, son estructuras privilegiadas en química orgánica, al encontrarse

presentes en una gran variedad de productos naturales y fármacos con un amplio espectro de

propiedades biológicas. Los indoles son sistemas heteroaromáticos ricos en electrones y por

97

a) P. A. Suryavanshi, V. Sridharan, J. C. Menendez, Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 3426. b) Y. S. Chun, K. Y. Ryu, J. H.

Kim, H. Shin, S. Lee, Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 1317. 98

D. Liu, S. Hong, E. J. Corey, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 8160.

104 Capítulo 3.

tanto ideales en reacciones de sustitución electrófila aromática. La posición más reactiva del

anillo de indol es el C-3 (1000 veces más reactiva que la del benceno).99 Los primeros ejemplos

publicados en la bibliografía relativos a reacciones de adición conjugada de indoles en sistemas

quinónicos se deben a Mohlau y Reduch quienes, en 1911, describieron la reacción entre el 2-

metil indol y la benzoquinona en solución alcohólica para dar lugar a la 3-indolil-benzoquinona

con moderados rendimientos. La reacción entre el indol la benzoquinona podría considerarse

formalmente como una reacción de olefinación del indol, ya que los productos resultantes

poseen el esqueleto de quinona unido a través del doble enlace a la posición C-3 del indol. Esta

reacción de “alquenilación” de Friedel – Crafts es característica cuando se emplean quinonas

como electrófilos. La adición 1,4- del indol sobre la quinona genera un enolato que

rápidamente se protona y enoliza hacia la correspondiente indolil hidroquinona, que

posteriormente se oxida a la indolil quinona (Esquema 3.3.1.5).

Esquema 3.3.1.5

Aunque posteriormente aparecieron distintas publicaciones100,101,102 en torno a esta

reactividad, no fue hasta 1989 cuando el grupo de Prota103 publicó la adición en medio acético

de indol y 2-metilindol sobre la benzo- y naftoquinona. La reacción procede bajo condiciones

anaeróbicas con buenos rendimientos en la mayoría de los casos (Esquema 3.3.1.6).

99

S. Lakhdar, M. Westermaier, F. Terrier, R. Goumont, T. Boubaker, A. R. Ofial, H. Mayr, J. Org. Chem. 2006, 71,

9088. 100

R. Mohlau, R. Reduch, Ber. 1911, 44, 3605. 101

J. D. Bu'LocK, J. Harley-Manson ,J. Chem. Soc. 1951, 703. 102

J. M. Bruce, J. Chem. Soc. 1959, 2366. 103

M. G. Corradini, C. Costantini, G. Prota, T. Schultz, Gazz. Chim. Ital. 1989, 119, 153.


Esquema 3.3.1.6

Las asterriquinonas son una familia de productos naturales implicados en diferentes

procesos biológicos104 cuyo esqueleto consta de una o varias unidades de indol ancladas a

través del C-3 a un núcleo de benzoquinona. En 2001 Pirrung y col.105 describieron la síntesis

de las asterriquinonas a través de un proceso de sustitución electrófila aromática del indol

empleando la 2,5-dicloro-1,4-benzoquinona como electrófilo en presencia de un 30% de HCl.

La posterior oxidación de la indolil hidroquinona con DDQ generó la estructura de 3-(3-indolil)-

2,5-dicloro-1,4-benzoquinona con buenos rendimientos. El tratamiento en medio básico

condujo al esqueleto de asterriquinona, por sustitución de los átomos de Cl por grupos OH.

Esquema 3.3.1.7

Esta metodología presentaba ciertas limitaciones. Por ejemplo la reacción de

sustitución electrófila aromática no tuvo lugar cuando el indol se encontraba desactivado por

la presencia de grupos atractores de electrones (N-Ts, 2-CO2Me, 5-NO2). Por otra parte, la

reactividad disminuyó cuando los indoles se encontraban sustituidos en la posición C-2 con

grupos de gran volumen estérico. Por ejemplo, en la reacción entre la 2,5-dicloroquinona y el

104

Aislamiento: a) Arai, K.; Yamamoto, Y. Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 2929. b) A. Kaji, R. Saito, M. Nomura, K.-i.

Miyamoto, N. Kiriyama, Biol. Pharm. Bull. 1998, 21, 945. Propiedades: c) A. Kaji, R. Saito, M. Nomura, K.-i.

Miyamoto, N. Kiriyama, Anticancer Res. 1997, 17, 3675. d) K. A. Alvi, H. Pu, M. Luche, A. Rice, H. App, G. McMahon,

H. Dare, B. Margolis, J. Antibiot. 1999, 52, 215. Aplicaciones: e) B. Zhang, G. Salituro, D. Szalkowski, Z. Li, Y. Zhang, I.

Royo, D. Vilella, M. T. Diez, F. Pelaez, C. Ruby, R. L. Kendall, X. Mao, P. Griffin, J. Calaycay, J. R. Zierath, J. V. Heck, R.

G. Smith, D. E. Moller, Science 1999, 284, 974. 105

M. C. Pirrung, K. Park, Z. Li, Org. Lett. 2001, 3, 365.

106 Capítulo 3.

2-(tert-butil)-indol condujo a la indolil quinona correspondiente con un 54% de rendimiento.

Con el fin de lograr un mayor alcance estructural en el anillo de indol, estos mismos autores

publicaron distintas variaciones de este protocolo que implicaban el uso estequiométrico de

otros ácidos de BrØnsted como H2SO4 en THF o reflujo de AcOH, así como en presencia de

ácidos de Lewis como el Zn(OTf)2. Un ejemplo representativo se ilustra en la síntesis de la

desmetilasterriquinona B1.106,107 La reacción del indol 177 con la 2,5-diclorobenzoquinona a

reflujo de AcOH en atmosfera de argón, condujo, tras el tratamiento con DDQ a la 3-indolil-

benzoquinona 178, a continuación esta indolil benzoquinona fue sometida a una segunda

reacción de Friedel-Crafts con el indol 179 en presencia de Zn(OTf)2 y posterior oxidación de la

hidroquinona en presencia de Ag2CO3 dio lugar a la bisindolil benzoquinona 180. El tratamiento

con NaOH/EtOH de 180 originó finalmente la desmetilasterriquinona B1 (Esquema 3.3.1.8).

Esquema 3.3.1.8

En el año 2003, el grupo de Yadav108 publicaron la síntesis de (3-indolil)-1,4-benzo- y 2-

(3-indolil)-1,4-naftoquinonas por reacción entre el indol y la quinona catalizada por Bi(OTf)3. La

reacción transcurre con buenos rendimientos en condiciones muy suaves empleando la propia

quinona de partida como agente de oxidación de la indolil hidroquinona a la indolil quinona

(Esquema 3.3.1.9).

106

M. C. Pirrung, L. Deng, Z. Li, K. Park, J. Org. Chem. 2002, 67, 8374. 107

M. C. Pirrung, Y. Liu, L. Deng, D. K. Halstead, Z. Li, J. F. May, M. Wedel, D. A. Austin, N. J. G. Webster, J. Am. Chem.

Soc. 2005, 127, 4609. 108

J. S. Yadav, B. V. S. Reddy, T. Swamy, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 9121.


O

OHN

R2R

Bi(OTf)3 (2 mol%)

CH3CNt.a., 30 min

O

O NHR2

R

R2 = H 78-91%R2 = CH3 82-88%

2 equiv

+

Esquema 3.3.1.9

Más recientemente, el grupo de Zhang109 describió la reacción de olefinación del indol

con quinonas empleando In(OTf)3 como catalizador y agua como disolvente. Bajo estas suaves

condiciones de reacción tanto la benzo- como la naftoquinona reaccionaron con diferentes

compuestos aromáticos ricos en electrones y con heteroarilos π-excedentes como el furano

con buenos rendimientos (Esquema 3.3.1.10).

O

O

ArH

In(OTf)3, 5 mol%H2O, t.a.2-24h

O

O

Ar

60-93%

ArH =

N

OMe

N N OMe

OMe

O

Esquema 3.3.1.10

Este mismo grupo,110 demostró que la olefinación de indoles con la 2,5-

diclorobenzoquinona podía efectuarse, en ausencia de catálisis ácida, empleando únicamente

H2O como disolvente, dando lugar a las correspondientes (3-indolil)-1,4-benzoquinonas con

buenos rendimientos (Esquema 3.3.1.11).

Esquema 3.3.1.11

Objetivos.

109

H. B. Zhang, L. Liu, Y. J. Chen, D. Wang, C. J. Li, Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 229. 110

H. B. Zhang, L. Liu, Y. J. Chen, D. Wang, C. J. Li, Eur. J. Org. Chem. 2006, 2006, 869.

108 Capítulo 3.

Teniendo en cuenta los buenos resultados obtenidos con los ácidos 2-benzo y 2-

naftoquinonil borónicos en la reacción de cicloadición de Diels – Alder, nos planteamos

estudiar el comportamiento de estas quinonas en la reacción de adición conjugada. Los

precedentes bibliográficos relativos al uso de indoles, reacciones de tipo Friedel-Crafts

empleando quinonas como aceptores de Michael, sugerían la posibilidad de ensayar este tipo

de sistemas heterocíclicos π excedentes como un nucleófilos frente a los ácidos 2-quinonil

borónicos.

3.3.2. Reacciones de adición conjugada sobre ácidos 2-quinonil borónicos.

3.3.2.1. Reacciones de adición conjugada de indoles sobre los ácidos 2-

quinonil borónicos.

Iniciamos nuestro estudio con el ácido 2-quinonil borónico 77 y el indol, empleando

CH2Cl2 como disolvente. Tras 2 h de reacción y a t.a. se observó la formación exclusiva del

producto 181, que pudo ser aislado puro tras cromatografía en columna con un 72% de

rendimiento (Esquema 3.3.2.1.1).

Esquema 3.3.2.1.1

La formación de 181 se podía explicar a través de una reacción de adición conjugada

del indol sobre la posición C-3 de la quinona 77. El enolato intermedio I así formado podría

protonarse en el medio de reacción evolucionando al enol II, que a su vez podría equilibrarse

con la α-boro cetona III. Finalmente, la protodesboronación de III conduciría a 181. Teniendo

en cuenta que la reacción, se lleva a cabo en condiciones anhidras, el protón necesario para la

hidrólisis de la α-boro cetona III podría provenir del equilibrio característico de los ácidos

109 Reacciones de adición conjugada de indoles sobre los ácidos 2-quinonil borónicos.

borónicos con las boroxinas correspondientes, lo que genera hasta 3 moléculas de agua111

(Esquema 3.3.2.1.2).

Esquema 3.3.2.1.2

La formación exclusiva de 181 pone de manifiesto el papel clave que desempeña el

grupo borónico en esta reacción. Por un lado, acentúa la electrofilia del carbono C-3 de la

quinona, favoreciendo la formación de un carbono cuaternario, a través de un proceso de

adición conjugada, dando lugar, tras la protodesboronación al producto 181 resultante de una

alquilación de Friedel – Crafts del anillo del indol, frente a los compuestos de alquenilación que

se obtienen habitualmente con las quinonas e indoles. Además cabe señalar que la

protodesboronación espontanea convierte al ácido borónico en un excelente controlador

temporal de la regioquímica del proceso eliminándose limpiamente del medio de reacción.

A continuación realizamos un estudio sobre la influencia del disolvente en la

reactividad y regioselectividad del proceso. El empleo de 1,2-dicloroetano ralentizó el proceso,

observando tras 18 h de reacción una menor conversión, en torno al 85%. La reacción del indol

y 77 en CHCl3 se completó en 1.5 h. Sin embargo, el análisis por 1H RMN del crudo de la

reacción reveló la presencia del producto de alquenilación, probablemente la presencia de

trazas de ácido en el disolvente podría explicar la obtención de este producto. La utilización de

THF como disolvente inhibió completamente el proceso, recuperándose el producto de partida

inalterado. Esta falta de reactividad puede deberse a la naturaleza coordinante del disolvente

de tipo éter, que puede saturar la vacante orbitálica del átomo del boro, alterando su efecto

activante en el doble enlace de la quinona. La reacción empleando CH3CN como disolventes

tuvo lugar en 2 h con conversión completa y total regioselectividad. Finalmente, se escogió el

CH2Cl2 como disolvente óptimo para estudiar el alcance estructural sobre la arquitectura de

indol de la reacción por su fácil eliminación del medio de reacción.

111

R. H. Snyder, M. S. Konecky, W. J. Lennarz, J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 3611.

110 Capítulo 3.

Entrada Disolvente tiempo Conversión

1 CH2Cl2 2 h 100%

2 CHCl3 1.5 h 100%

3 1,2-dicloroetano 18 h 85%

4 THF 18 h 0%

5 CH3CN 2 h 100%

A continuación decidimos examinar el alcance de la reacción con respecto al esqueleto

de indol. Así, la reacción del ácido 2-quinonil borónico 77 con indoles ricos en electrones tales

como el 7-metil-1H-indol o el 5-metoxi-1H-indol procedió limpiamente a t.a. en 2 h de

reacción, para proporcionar los productos 182 y 183 respectivamente con una completa

regioselectividad y muy buenos rendimientos (Esquema 3.3.2.1.3).

O

O

B(OH)2

CH2Cl2,t.a., 2 h

O

O

HN

77

MeO

NH

OMe

92%, (183)

CH2Cl2,t.a., 2 h

O

O

HN

NH

89%, (182)

Esquema 3.3.2.1.3

La reacción con el 4-amino-1H-indol desveló la limitación del protocolo con aminas

libres, ya que en este caso se obtuvo una mezcla compleja de reacción. Se obtuvieron

resultados similares bajando la temperatura de reacción a -20 °C. Para intentar solventar este

problema de reactividad se decidió sintetizar el derivado de amino indol protegido como

carbamato de tert-butilo. Así, el tratamiento del 4-amino-1H-indol con dicarbonato de di tert-

butilo a t.a. condujo al derivado 184 aislado puro con un 84%. La reacción del ácido 2-quinonil

borónico 77 con 184 condujo al producto de adición conjugada y protodesboronación 185 en

36 h y a t.a. con un 70% de rendimiento aislado (Esquema 3.3.2.1.4).

111 Reacciones de adición conjugada de indoles sobre los ácidos 2-quinonil borónicos.

Esquema 3.3.2.1.4

Otros indoles menos activados como el 5-fluoro-1H-indol o el 5-bromo-1H-indol

mostraron una muy buena reactividad con el ácido 2-quinonil borónico 77. De esta forma se

obtuvo tras su purificación los correspondientes productos de adición conjugada 186 y 187 con

un 83% y 93% respectivamente (Esquema 3.3.2.1.5).

Esquema 3.3.2.1.5

La reacción del ácido 2-quinonil borónico 77 con indoles pobres en electrones como el

6-carboxilato-1H-indol de metilo sólo tuvo lugar cuando se calentó la mezcla a reflujo de CHCl3

durante 3 h. Bajo estas condiciones se obtuvo el producto 188 resultante de la adición

conjugada seguida de protodesboronación, con total regioselectividad y un moderado

rendimiento del 56%. En el crudo de reacción se observó también la formación de la quinona

desboronada 72 (Esquema 3.3.2.1.6). Desafortunadamente, otros indoles desactivados por la

presencia de grupos atractores de electrones como el 6-nitro-1H-indol o el 2-carboxaldehido-

1H-indol no dieron lugar en ningún caso al proceso dominó de reacción de adición 1,4 y

protodesboronación, empleando las condiciones habituales o bajo calefacción a 70 °C. Los

ensayos encaminados a mejorar el rendimiento en condiciones más drásticas, (CHCl3, 80 °C,

TiCl4) no resultaron satisfactorios, favoreciéndose, en todos los experimentos realizados, la

112 Capítulo 3.

protodesboronación de la quinona inicial, siendo por ello el producto 72 mayoritario en estos

casos.

Esquema 3.3.2.1.6

El indol con un grupo N-metilo condujo limpiamente al producto de adición conjugada

189 con un 81% tras 5 h. La presencia de grupos atractores de electrones sobre el nitrógeno

del indol, como el N-Ts, inhibió completamente la reactividad recuperándose los productos de

partida inalterados (Esquema 3.3.2.1.7).

Esquema 3.3.2.1.7

Con el objeto de evaluar el efecto de la sustitución en la posición C-2 del indol se llevó

a cabo la reacción del 2-metil-1H-indol y el ácido 2-quinonil borónico 3,5-dimetil sustituido 77

recuperándose los productos de partida cuando la reacción se llevó a cabo a t.a. Un

incremento de la temperatura (reflujo de CHCl3) condujo a una mezcla de 190 y 191 en

proporción 35:65 medida en el crudo de reacción por 1H-RMN, que pudieron separarse por

cromatografía en columna dando lugar a un 32 y 43% de rendimiento aislado, respectivamente

(Esquema 3.3.2.1.8).

Esquema 3.3.2.1.8

113 Reacciones de adición conjugada de pirroles sobre los ácidos 2-quinonil borónicos.

A continuación examinamos la generalidad del método de alquilación de Friedel –

Crafts de indoles sobre otros ácidos 2-quinonil borónicos sintetizados previamente.

Bajo las condiciones estándar de reacción, el ácido 2-naftoquinonil borónico 112 y el

indol reaccionaron limpiamente dando lugar al compuesto 192 tras 3.5 h de reacción a 35 °C

con un 72% de rendimiento. Este producto corresponde de nuevo a la evolución del sistema a

través de una adición 1,4 seguida de la protodesboronación (Esquema 3.3.2.1.9).

Esquema 3.3.2.1.9

Cuando se utilizó el ácido 3,6-dimetil-2-benzoquinonil borónico 85 como electrófilo, la

reacción con indol dio lugar al producto de adición conjugada en C-3 193 junto con 194, en una

proporción 84:16 (193:194), determinada del crudo de reacción por 1H-RMN, la purificación

mediante cromatografía en columna de esta mezcla resultó inseparable, aislándose con un

72% de rendimiento (Esquema 3.3.2.1.10).

Esquema 3.3.2.1.10

3.3.2.2. Reacciones de adición conjugada de pirroles sobre los ácidos 2-

quinonil borónicos.

De acuerdo con la reactividad observada en las reacciones tipo Friedel-Crafts con

heterociclos π-excedentes se decidió continuar el estudio del alcance de esta reacción con el

pirrol y los ácidos 2-quinonil borónicos. La reacción entre el pirrol y 77 tuvo lugar con

extraordinaria rapidez bajo las condiciones habituales de reacción, en disolución de CH2Cl2 a

t.a. El ácido borónico 77 desapareció en 5 min, observándose la formación de una mezcla de

dos productos, en proporción 46:54, que se pudieron separar e identificar como 195 y 196. El

compuesto 195, corresponde al producto de adición conjugada del pirrol a través de su

posición más nucleófila C-2, sobre el C-3 de 77, seguida de protodesboronación. El compuesto

114 Capítulo 3.

196 corresponde al producto de doble alquilación de las posiciones 2 y 5 del pirrol. En un

intento de encontrar condiciones que permitieran obtener selectivamente el producto de

monoalquilación de Friedel – Crafts, se realizó un pequeño estudio variando el número de

equivalentes de pirrol y la temperatura de la reacción. Como puede observarse en la Tabla

3.3.2.2.1 el empleo de 0.5 equivalentes de indol no originó un cambio significativo en las

proporciones obteniéndose una selectividad similar (43:57), a partir de la cual se aislaron los

productos 195 y 196 con un 40 y 46% de rendimiento (Entrada 2, Tabla 3.3.2.2.1). La

disminución de la temperatura de 25 °C a -20 °C condujo tras 18 h a una mezcla de 195:196 en

una proporción 70:30 (Entrada 3, Tabla 3.3.2.2.1). Por el contrario, un descenso de la

temperatura hasta -78 °C produjo la inhibición de la reacción (Entrada 4, Tabla 3.3.2.2.1).

Afortunadamente, el producto de monoadición conjugada y protodesboronación 195 pudo ser

obtenido de forma altamente selectiva gracias al uso del pirrol como disolvente. De esta forma

la reacción del ácido 2-quinonil borónico 77 con el pirrol se completó en tan solo 5 min y a t.a.

El producto 195 se obtuvo mediante este protocolo con una excelente selectividad de 97:3

(195:196) medida por 1H-RMN del crudo de reacción. El producto 195 pudo aislarse puro con

un 92% de rendimiento, tras la eliminación a presión reducida del pirrol remanente en 5 min

de reacción a t.a. (Entrada 5, Tabla 3.3.2.2.1).

Entrada T (°C), tiempo Pirrol (equiv) Disolvente 195:196 (rdto.)

1 25, 5 min 1 CH2Cl2 46:54

2 25, 4 h 0.5 CH2Cl2 43:57 (40%:46%)

3 -20, 18 h 1 CH2Cl2 70:30

4 -78, 2 d 1 CH2Cl2 ---------

5 25, 5 min Dvte. ------- 97:3 (92%)

Tabla 3.3.2.2.1

Empleando estas últimas condiciones de reacción, a continuación se examinó el

comportamiento de otros ácidos 2-quinonil borónicos 112 y 85. La reacción del ácido 2-

naftoquinonil borónico 112 con el pirrol se completó a -20 °C en solo 5 min. El producto de

adición conjugada y protodesboronación 197, pudo ser aislado puro tras la eliminación del

exceso de pirrol utilizado con un 87% de rendimiento (Esquema 3.3.2.2.1).

115 Reacciones de adición conjugada de pirroles sobre los ácidos 2-quinonil borónicos.

Esquema 3.3.2.2.1

El proceso resultó ser igualmente regioselectivo para la quinona 3,6-dimetilsustituida.

Así, la reacción del ácido 2-quinonil borónico 85 con pirrol se completó en 5 min a -20 °C,

aislándose el producto de adición conjugada y protodesboronación 198 con un 74% de

rendimiento tras purificación cromatográfica. (Esquema 3.3.2.2.2).

Esquema 3.3.2.2.2

La presencia de sustituyentes metilo en C-2 y C-4 del pirrol originó una mezcla de

compuestos 199:200 en proporción 65:35, según se pudo establecer por 1H-RMN sobre el

crudo de reacción. Los productos 199 y 200 pudieron ser aislados con un rendimiento 41 y 22%

respectivamente, tras purificación en columna. De nuevo, cuando la reacción se llevó a cabo

usando el pirrol como disolvente, se obtuvo exclusivamente el producto 199, tras 5 min a 25 °C

con un 56% de rendimiento de forma exclusiva (Esquema 3.3.2.2.3).

O

O

B(OH)2

HN

O

O

HN

O

O

HN

CH2Cl2, 25 ºC, 30 min 35:65 22% (199),:41% (200)

neto, 25 ºC, 5 min 95:5 56% (199)

Condiciones 199:200 Rendimiento

77 199 200

+Dvte.,

T, tiempo

Esquema 3.3.2.2.3

También se estudió la reacción del ácido 2-quinonil borónico 77 con pirroles

sustituidos con grupos atractores de electrones, como el 2-ciano y el 3-acetilpirrol. Sin

116 Capítulo 3.

embargo, con estos heterociclos desactivados, no se observó evolución alguna, recuperándose

el material de partida inalterado tras 5 días de reacción. Cuando se utilizaron condiciones

térmicas más agresivas, como reflujo de CHCl3 durante 2 h, el proceso desembocó en la

descomposición del material de partida (Esquema 3.3.2.2.4).

Esquema 3.3.2.2.4

3.3.2.3. Reacciones de adición conjugada de derivados de furano y

tiofeno sobre los ácidos 2-quinonil borónicos.

A continuación, ampiamos el estudio a otros heterociclos menos activados, como los

derivados de furano o tiofeno. Sin embargo en estos casos, la reactividad cayó drásticamente,

no observando reacción en la mayoría de los casos o encontrándose solo trazas del producto

de adición y protodesboronación en el crudo de reacción. Cuando se utilizaron condiciones

térmicas más agresivas, CHCl3 y 80 °C, sólo se observó la descomposición del producto de

partida. Ante la falta de reactividad observada se decidió modificar las condiciones de

reacción, empleando diferentes ácidos de Lewis para catalizar la reacción. Como modelo se

escogió la reacción de la quinona 77 con tiofeno en presencia de un 30% de ácido de Lewis.

Como puede observarse en la Tabla 3.3.2.3.1 el uso de Yb(OTf)3 o de LiClO4 no condujo al

producto esperado (Entradas 1 y 2, Tabla 3.3.2.3.1). Cuando se empleó el ZnI2 o el ácido p-

TsOH, se obtuvo la benzoquinona desboronada junto con trazas del producto de adición

conjugada 201 (Entradas 3 y 4, Tabla 3.3.2.3.1). El Cu(OTf)2 condujo a una mezcla de 201:72

(69:31) (Entrada 5, Tabla 3.3.2.3.1). Los ensayos realizados encaminados a minimizar la

desboronación del producto de partida resultaron desafortunadamente infructuosos. Así, la

disminución de la temperatura inhibe totalmente la reacción (Entradas 6 y 7, Tabla 3.3.2.3.1).

El ZrCl4 dio lugar a una mezcla compleja tras 6 h de reacción no encontrándose señales

asignables al producto de alquilación del tiofeno en el crudo de reacción (Entrada 8, Tabla

3.3.2.3.1). A su vez el Bi(OTf)3 promovió de forma mayoritaria la desboronación del material de

partida tras 30 horas de reacción (Entrada 9, Tabla 3.3.2.3.1). Finalmente, tanto el triflato

como el tosilato de hierro (III) dieron lugar a mezclas de 201 y 72 con una baja selectividad

(Entradas 10 y 11, Tabla 3.3.2.3.1). Sorprendentemente, otro catalizador de hierro, el

FeCl3·6H2O (30 mol%), resultó ser un ácido de Lewis más selectivo promoviendo la reacción de

117 Reacciones de adición conjugada de derivados de furano y tiofeno sobre los ácidos 2-quinonil

borónicos.

alquilación de Friedel-Crafts del tiofeno con una excelente conversión, así como también regio

y quimioselectividad, obteniendo el producto 201 con un 69% de rendimiento tras su

purificación en columna cromatográfica (Entradas 12, Tabla 3.3.2.3.1).

Entrada Ácido de Lewis

(30 mol%)

Condiciones Conversión Proporción

201:72

1 Yb(OTf)3 25 °C, 24h 0 ----

2 LiClO4 25 °C, 24h 0 ----

3 ZnI2 25 °C, 2h 100 3:97

4 p-TsOH·H2O 25 °C, 24h 100 5:95

5 Cu(OTf)2 25 °C, 4h 100 69:31

6 Cu(OTf)2 -40 °C, 4h 0 ----

7 Cu(OTf)2 0 °C, 4h 0 ----

8 ZrCl4 25 °C, 6h 100 Mezcla compleja

9 Bi(OTf)3 25 °C, 30h 100 32:68

10 Fe(OTf)3 25 °C, 4h 100 47:53

11 Fe(OTs)3·9H2O 25 °C, 48h 85 60:40

12 FeCl3·6H2O 25 °C, 30 min 100 98:2 (69%)

Tabla 3.3.2.3.1

Una vez determinado el catalizador óptimo para este proceso se realizaron varios

ensayos para ajustar la carga catalítica mínima necesaria para que la reacción proceda de

forma efectiva. Así, cuando se disminuyó la carga catalítica de un 30 mol% a un 15%, 10% y

hasta el 5 mol% no se apreció una bajada de la reactividad significativa. Por el contrario el

empleo de un 2.5 mol% se tradujo en descenso en la conversión (70%) tras 18 h de reacción

(Tabla 3.3.2.3.2).

118 Capítulo 3.

Entrada FeCl3·6H2O t Conversión

1 15% 50 min 100

2 10% 1 h 100

3 5% 4 h 100

4 2.5% 18 h 70

Tabla 3.3.2.3.2

Una vez identificado el ácido de Lewis adecuado y su carga catalítica, FeCl3 5 mol%,

ampliamos el estudio a otros derivados de tiofeno y furano. La reacción de la quinona 77 con

el 2-cloro-3-metiltiofeno dio lugar, tras 48 h de reacción a t.a., al producto de adicion-1,4 y

protodesboronación 202 con un 72% de rendimiento de forma totalmente regioselectiva. Sin

embargo, el 2-clorotiofeno mostró una reactividad inferior, obteniéndose el producto de

adición 203 con tan solo un 28% de rendimiento, siendo el producto mayoritario la 2,5-dimetil-

p-benzoquinona 72. La proporción relativa de ambos fue estimada en el crudo de reacción

como 40:60 (203:72) (Esquema 3.3.2.3.1).

Esquema 3.3.2.3.1

El 2-metilfurano reaccionó con el ácido 2-quinonil borónico 77 en CH2Cl2 empleando 5

mol% de FeCl3 en tan sólo 10 min a t.a. El producto 204 pudo ser aislado tras su separación

cromatográfica con un 69% de rendimiento (Esquema 3.3.2.3.2).

O

O

B(OH)2

OO

O

O

69%, (204)77

CH2Cl225 ºC, 10 min

FeCl3 5 mol%

Esquema 3.3.2.3.2

La reacción de 77 con el 2,3-dimetilfurano dio lugar al producto de adición y

protodesboronación 205 con un 72%. De forma análoga al caso del tiofeno 2,3-disustituido, La

119 Reacciones de adición conjugada de derivados de furano y tiofeno sobre los ácidos 2-quinonil

borónicos.

reacción trascurrió más lentamente, lo que podría ser atribuido al mayor impedimento

estérico del nucleófilo (Esquema 3.3.2.3.3).

O

O

B(OH)2

O

O

O

OCH2Cl2

25 ºC, 48 h

FeCl3 5 mol%

75%, (205)77

Esquema 3.3.2.3.3

El benzofurano originó una mezcla de reacción más compleja tras 18 h a t.a. aislándose

206 con un 47% de rendimiento tras purificación cromatográfica (Esquema 3.3.2.3.4). La

alquilación del benzofurano se produjo en la posición C-3 más reactiva del benzofurano como

cabía esperar para una reacción tipo Friedel-Crafts.

O

O

B(OH)2

O

O

O

CH2Cl225 ºC, 18 h

FeCl3 5 mol%

47%, (206)

O

77

Esquema 3.3.2.3.4

Desafortunadamente, bajo estas mismas condiciones de reacción, la reacción de 77

con el furano condujo exclusivamente la desboronación total de la quinona (Esquema

3.3.2.3.5).

Esquema 3.3.2.3.5

Finalmente, se estudió la reacción de alquilación de Friedel – Crafts de furanos,

catalizada con FeCl3, con los ácidos 2-quinonil borónicos 112 y 85. La reacción entre el ácido 3-

metil-2-naftoquinonil borónico 112 y el 2-metilfurano en presencia de 5 %mol de FeCl3 se

completó en tan sólo 5 min con un 98% de rendimiento de forma totalmente regioselectiva.

(Esquema 3.3.2.3.6).

120 Capítulo 3.

Esquema 3.3.2.3.6

Cuando se enfrentó el 2-metil furano al ácido 3,6-dimetil quinonil borónico 85 se

obtuvo una mezcla de la que pudo aislarse después de su separación por cromatografía en

columna, 208 y 209 con un 46% y 17% de rendimiento respectivamente (Esquema 3.3.2.1.3).

Esquema 3.3.2.3.7

La formación del producto de alquenilación 209 observada podría explicarse a partir de

una desboronación del producto de partida 85 que podría dar lugar posteriormente a este

producto mediante la adición del furano catalizada por el ácido de Lewis, seguida de oxidación

in situ. Sin embargo, cuando se llevó a cabo la reacción de la 2,5-dimetil quinona análoga sin

boro en presencia de FeCl3, no se observó ningún tipo de evolución tras 5 días. Por lo tanto el

compuesto 209 se había debido formar en un proceso de ipso sustitución sobre el carbono que

soportar el boro en 85. Para apoyar esta hipótesis se decidió ensayar la reacción con una

quinona que tuviera un patrón asimétrico de sustitución. Así cuando se hizo reaccionar el ácido

3-meti-6-isopropil-2-benzoquinonil borónico 92 con el 2-metilfurano en presencia de FeCl3 se

obtuvo una mezcla de los productos 210 y 211 en un 46 y 14% respectivamente. Como puede

observarse, en el compuesto 211, el heterociclo furano se sitúa en la posición que sostenía el

grupo ácido borónico en el sustrato de partida. Probablemente la formación de 211 tenga

lugar a través de un mecanismo de adición - eliminación favorecido por la presencia del grupo

carbonilo adyacente.

121 Reacciones de adición conjugada de arilos ricos en electrones.

Esquema 3.3.2.3.8

Como se ha mostrado en este apartado, las reacciones de los ácidos 2-quinonil

borónicos con derivados de furano y tiofeno originan el producto de alquilación en la posición

más rica del heterociclo en presencia en FeCl3 (5 mol%) en CH2Cl2 a t.a., complementando los

resultados descritos en la bibliografía para sus análogos sin boro que dan lugar a los productos

alquenilación.

3.3.2.4. Reacciones de adición conjugada de arilos ricos en electrones.

A continuación, estudiamos la reacción de sustitución electrófila de tipo Friedel-Crafts

de diferentes compuestos aromáticos ricos en electrones y el ácido borónico 77. La reacción

de 77 con el 1,4-dimetoxibenceno no dio lugar a ningún producto recuperándose el material

de partida tras 5 días a 25 °C. De igual forma, la catálisis acida mediante el uso de FeCl3 no

resulto efectiva en estos casos recuperándose el material de partida. La reacción con el 1,3-5-

trimetoxibenceno o la 2,3-dimetil-1,4-benzohidroquinona tampoco dio lugar al producto de

adición generándose en este caso una compleja mezcla de reacción de la cual no pudo aislarse

ningún producto (Esquema 3.3.2.4.1).

Esquema 3.3.2.4.1

3.3.2.5. Reacciones de adición conjugada de éteres de enol y enaminas.

El estudio sobre la reactividad de los ácidos 2-quinonil borónicos en procesos de

adición conjugada se hizo extensivo a otros nucleófilos, tales como acetales de cetena, silil

enol éteres y enaminas La reacción del ácido 3,5-dimetil-2-quinonil borónico 53 con 2-

122 Capítulo 3.

trimetilsililoxifurano en CH2Cl2 a t.a. condujo en 5 min exclusivamente al compuesto 212 como

una mezcla de diastereoisómeros en una proporción 87:13, que resultó inseparable por los

métodos cromatográficos habituales. Como se indica el Esquema 3.3.2.5.1, el proceso

transcurre de forma completamente regioselectiva obteniéndose el producto de adición 1,4 y

protodesboronación con un 70% de rendimiento aislado.

Esquema 3.3.2.5.1

Empleando estas mismas condiciones, la reacción entre el acetal de cetena 213 con el

ácido 2-quinonil borónico 77 se obtuvo el producto 214, resultante del ataque del nucleófilo a

la posición metil sustituida C-3 de la benzoquinona. Sin embargo, únicamente se pudo aislar un

12% de rendimiento de este producto 214 (Esquema 3.3.2.5.2).

Esquema 3.3.2.5.2

La reacción entre la quinona 77 con el sililenoleter 215 en presencia de TBAF condujo

al derivado de dihidrobenzofurano 216 en 20 min a t.a., con un 49% de rendimiento aislado

tras purificación en columna (Esquema 3.3.2.5.3).

Esquema 3.3.2.5.3

123 Reacciones de adición conjugada de éteres de enol y enaminas.

. El éter 217 que sintetizo por tratamiento de la 2-metilacetofenona con n-BuLi a -78 °C

seguido de adición de TMSOTf,112 no reaccionó hacia el producto de adición durante dos días,

incluso tras añadir TBAF al medio de reacción, el material de partida permaneció inalterado

(Esquema 3.3.2.5.4).

Esquema 3.3.2.5.4

A continuación se estudió la reacción entre el ácido 2-quinonil borónico 77 y la

enamina 218. El producto 218 hubo de ser sintetizado113 previamente por tratamiento de la

acetofenona con morfolina en presencia de TiCl4. La reacción entre 77 y la enamina 218 en

CH2Cl2 a t.a. condujo al producto correspondiente de adición 1,4 resultante del ataque

nucleófilo sobre el C-3 del ácido quinonil borónico 77, aislándose el aducto 219 puro, con un

27% de rendimiento, tras separación cromatográfica su estructura pudo ser determinada de

manera inequívoca en base sus espectros de RMN (Esquema 3.3.2.5.5

O

O

B(OH)2 Ph

N

O

CH2Cl2t.a., 1h

O

O

Ph

O

Ph

O

N

O

, TiCl4

77

218

27%, (219)

O

OPh

N

B(OH)2 HCl 10%

Esquema 3.3.2.5.5

112

Tesis doctoral Álvaro Somoza, Universidad Autónoma de Madrid, 2001. 113

Ch. V. Reddy, Org. Lett. 2005, 7, 4427.

124 Capítulo 3.

3.3.3. Ensayos de funcionalización de los productos de alquilación de Friedel-

Crafts con los ácidos 2-quinonil borónicos.

A pesar del rápido proceso de protodesboronación observado en todas las reacciones

estudiadas, se realizaron varios ensayos encaminados a capturar el enolato intermedio

(Esquema 3.3.3.1).

Esquema 3.3.3.1

La reacción del ácido 2-benzoquinoil borónico 77 con indol en presencia de cloruro de

benzoilo dio lugar únicamente al producto resultante del proceso de adición conjugada y

protodesboronación sin apreciarse trazas del producto de incorporación del electrófilo sobre la

ciclohexen-1,4-diona, ni el producto resultante de la acilación de Friedel – Crafts sobre el indol.

De la misma forma, la reacción en presencia de p-nitrobenzaldehido originó el producto de

adición conjugada seguida de protodesboronación 180 con un 68% de rendimiento (Esquema

3.3.3.2).

Esquema 3.3.3.2

Cuando la reacción entre la quinona 77 y el indol se llevó a cabo en presencia de un

filodieno como el dimetiletilen dicarboxilato para capturar el intermedio, el espectro de 1H-

RMNdel crudo de reacción sólo se pudo identificar las señales correspondientes al producto de

adición conjugada 180. La reacción de 77 con el indol en presencia del filodieno 220 produjo la

desboronación total de la quinona de partida (Esquema 3.3.3.3).

125 Interpretación mecanística de la reactividad y regioselectividad en las reacciones de Friedel Crafts de

heterociclos π-excedentes con ácidos 2-quinonil borónicos

Esquema 3.3.3.3

Cuando se llevó a cabo la reacción de la quinona 77 con el indol en presencia de

maleimida se originó de forma mayoritaria el producto de adición conjugada y

protodesboronación. Sin embargo un análisis detallado del crudo de reacción por 1H-RMN

reveló señales asignables al aducto de reacción de Diels-Alder entre el enolato intermedio y la

maleimida. Desafortunadamente la baja proporción obtenida hizo imposible su aislamiento y

completa caracterización (Esquema 3.3.3.4).

Esquema 3.3.3.4

Afortunadamente, cuando se llevó a cabo la misma reacción en presencia de la N-fenil

maleimida como filodieno, se obtuvo el compuesto tricíclico 222 como una mezcla de dos

diastereoisómeros (1:1) con un 40% de rendimiento aislado resultante del proceso dominó

cuya estructura quedo asignada al que proviene de un proceso dominó de adición conjugada,

Diels – Alder y protodesboronación (Esquema 3.3.3.5).

O

O

B(OH)2

CH2Cl2t.a, 18 h

O

O

HN

NH

N

Ph

O

O

NO

O

O

O

NH

40%, (222)

rd (57:43)

77

Ph

B(OH)2

Esquema 3.3.3.5

3.3.4. Interpretación mecanística de la reactividad y regioselectividad en las

reacciones de Friedel Crafts de heterociclos π-excedentes con ácidos 2-

quinonil borónicos

126 Capítulo 3.

Reactividad.

A diferencia de las benzo y naftoquinonas, los ácidos 2-quinonil borónicos han

demostrado ser excelentes aceptores de Michael, reaccionando en ausencia de catálisis ácida

adicional con indoles, y en presencia de FeCl3·6H2O con tiofenos y furanos, a través de la

posición conjugada C-3. Este aumento de la reactividad podría ser causado por dos efectos

sinérgicos de estabilización del orbital LUMO. Por un lado el carácter de ácido de Lewis del

átomo de boro tendría un efecto de estabilización sobre el orbital LUMO, a pesar del bajo

grado de deslocalización mostrado por los vinil boronatos. Como ya se comentó en el capítulo

2 el desplazamiento químico de 13C-RMN del éster de pinacolilo del ácido borónico 77 (δ =

150.8 ppm) muestra una ligera activación con respecto a su análogo sin boro (δ = 145.8 ppm).

Por otro lado, la presencia de un enlace de hidrógeno entre el protón de un grupo OH del

ácido borónico con el oxígeno del carbonilo adyacente contribuiría a estabilizar aún más el

orbital LUMO disminuyendo de manera notable la diferencia de energía entre el orbital LUMO

y el orbital HOMO del nucleófilo lo que facilitaría la trasferencia electrónica. Varios hechos

apuntan en esta dirección. El primero de ellos es que la reacción de la quinona 77 con indol no

tenía lugar cuando se utilizaba un disolvente coordinante como el THF. Esta observación

sugería la coordinación del disolvente al átomo de boro que posee un orbital vacante,

produciendo un cambio de hibridación sobre el boro (sp2 � sp3) que distorsionaría la

estructura y las propiedades electrónicas de la quinona boronada. Un resultado análogo se

obtuvo cuando se ensayó la reacción entre el indol y el ácido 2-quinonil borónico 77

empleando el disolvente habitual (CH2Cl2) pero en presencia de un 30 mol% de Et3N,

recuperándose los productos de partida inalterados tras 2 h de reacción. Por último,

comprobamos que no sólo era esencial la hibridación sp2 sobre el átomo de boro, sino además

la presencia de grupos –OH, ya que cuando se empleó el éster borónico derivado del pinacol

118, más rico en electrones e incapaz de establecer enlace de hidrógeno, merece la pena

destacar que la adición de indol no se produjo bajo las condiciones habituales cuando se usó el

boronato 118 como quinona de partida, incluso tras prolongados tiempos de reacción

(Esquema 3.3.4.1).

127 Interpretación mecanística de la reactividad y regioselectividad en las reacciones de Friedel Crafts de

heterociclos π-excedentes con ácidos 2-quinonil borónicos

Esquema 3.3.4.1

Estos ensayos apoyan la hipótesis de que el enlace de hidrogeno entre uno de los

grupos hidroxilo del grupo borónico con el carbonilo contiguo de la quinona es un factor

determinante en la activación de la posición β del doble enlace que soporta el átomo de boro.

Regioselectividad

La adición conjugada sobre los ácidos 2-quinonil borónicos ha transcurrido en todos los

casos una excelente regioselectividad, produciéndose el ataque siempre sobre el doble enlace

C2 – C3 que soporta el sustituyente ácido borónico. Esta elevada regioselectividad contrasta

con la observada en las reacciones de las quinonas análogas sin boro donde se observan los

productos resultantes del ataque sobre la posición no sustituida de menor congestión estérica,

conduciendo generalmente a mezclas cuando las quinonas no presentan diferencias estéricas

apreciables en la sustitución de los dobles enlaces es baja. El grupo –B(OH)2 es un excelente

controlador “temporal” de la regioselectividad eliminándose de forma limpia y espontánea,

una vez ha tenido lugar la transformación. Después del ataque del compuesto

heteroaromático al acido 2-quinonil borónico sobre el carbono C-3 más deficiente, se produce

la protodesboronación del dienolato resultante intermedio G(Esquema 3.3.4.2).

Esquema 3.3.4.2

La obtención del producto de ipso sustitución observado en las reacciones con el 2-

metil furano podría explicarse a través de una reacción de adición sobre el carbono que

soporta el boro y un posterior proceso de protodesboronación que desembocaría en la

hidroquinona (Intermedio I, Esquema 3.3.4.3) que finalmente se reoxidaría en el medio de

128 Capítulo 3.

reacción. Este último proceso de oxidación podría darse con la quinona inicial, lo que

justificaría los bajos rendimientos obtenidos en estos casos.

Esquema 3.3.4.3

La presencia del dienolato intermedio pudo ser confirmado en la reacción de 77 con

indol en presencia de N-fenil maleimida gracias al aislamiento del producto 222 resultante de

un proceso dominó de Friedel-Crafts, Diels-Alder del enolato intermedio y protodesboronación

(Esquema 3.3.4.4).

O

O

B(OH)2

O

O

HN

NH

NO

O

O

O

NH

222

N

Ph

O

O

Ph

B(OH)2

O

O NH

B(OH)2

NPh O

O

O

O NH

B(OH)2

NPh O

O

Friedel-Craf ts Diels-Alder

Protodesboronación

77

Esquema 3.3.4.4

3.3.5. Aproximación enantioselectiva.

El fácil acceso a los productos de adición conjugada y protodesboronación observado

sobre quinonas que soportan un sustituyente de tipo ácido borónico, supone una vía de

síntesis única para esqueletos de ciclohexenodiona con un centro cuaternario en su estructura.

La obtención de estos aductos de manera enantioselectiva es de enorme interés ya que en la

bibliografía no existen métodos alternativos en las reacciones con quinonas. Por esta razón, se

decidió abordar el estudio de diferentes métodos de inducción quiral. La bibliografía descrita

129 Aproximación enantioselectiva.

en este aspecto con derivados de enonas es extensa y varios de estos sistemas fueron

ensayados en las reacciones del ácido 2-quinonil borónico 77, tomado como modelo en la

adición de indol.

Se decidió empezar el estudio de la versión asimétrica con la reacción del ácido

borónico 77 con indol en presencia de una cantidad catalítica de la tiourea 223 que ha sido

utilizada ampliamente como organocatalizador en reacciones de adición conjugada.114 El tipo

de interacción descrita para este tipo de catalizador se basa en el establecimiento de enlaces

de hidrógeno entre los N-H del grupo tiourea y el carbonilo de la enona lo que bloquearía así

una de las caras del doble enlace reactivo. Este modo de actuación podría ser viable también

para los ácidos 2-quinonil borónicos, sin embargo, bajo las condiciones de reacción habituales,

disolución de CH2Cl2 a t.a., empleando la tiourea 223 o la 224, tras prolongados tiempos de

reacción sólo se observó la descomposición del ácido 2-quinonil borónico de partida (Esquema

3.3.5.1).

Esquema 3.3.5.1

Los ácidos fosfóricos quirales han emergido en las últimas décadas como una atractiva

alternativa al uso de catalizadores metálicos describiéndose numerosos ejemplos de inducción

asimétrica.115 Sin embargo en nuestro caso la reacción modelo en presencia del ácido fosfórico

derivado del BINOL produjo una mezcla de productos 180:225 que se estimó en el crudo de

reacción en una proporción 30:70. Tras separación cromatográfica el producto 180 pudo ser

obtenido con un 20% de rendimiento, pero de forma racémica (Esquema 3.3.5.2)

114

T. Inokuma, K. Takasu, T. Sakaeda, Y. Takemoto, Org. Lett. 2009, 11, 2425. 115

a) S. J. Connon, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 3909. b) T. Akiyama, Chem. Rev. 2007, 107, 5744. c) T. Akiyama,

Acid Catalysis in Modern Organic Synthesis, Vol. 1 (Eds.: H. Yamamoto, K. Ishihara), Wiley-VCH, Weinheim, 2008, 62.

d) M. Terada, Chem. Commun. 2008, 4097.

130 Capítulo 3.

Esquema 3.3.5.2

Recientemente el grupo de Deng y sus col.116 mostraron que el sistema de bromuro

chinconidinio 226 podía inducir buenos niveles de enantioselectividad en procesos de adición

conjugada con enonas. No obstante en nuestro caso la reacción se completó presumiblemente

por la vía no catalizada obteniéndose un resultado análogo a la reacción sin organocatalizador

(Esquema 3.3.5.3).

Esquema 3.3.5.3

Las piridil bisoxazolinas han sido utilizadas frecuentemente en procesos de adición

conjugada de enonas en combinación con diferentes metales.117 Cuando se llevó a cabo la

reacción de la quinona 77 con el indol en presencia de un 10 mol% del complejo de cobre tipo

PyBOX 227, sintetizado previamente por tratamiento del CuCl2 con AgSbF6 y la piridil

bisoxazolina correspondiente 226, la reacción procedió en 3 h a t.a. con un 63% de

rendimiento del producto de adición conjugada y protodesboronación 180. Lamentablemente

el producto obtenido resultó también ser racémico (Esquema 3.3.5.4).

116

F. Wu, R. Hong, J. Khan, X. Liu, L. Deng, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 4301. 117

a) D. A. Evans, M. C. Kozlowski, J. S. Tedrow, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7481. b) P. K. Singh, V. K. Singh, Org.

Lett. 2009, 12, 80. c) D. A. Evans, K. A. Scheidt, K. R. Fandrick, H. W. Lam, J. Wu, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 10780.

131 Aproximación enantioselectiva.

Esquema 3.3.5.4

Se decidió entonces ensayar la reacción modelo en presencia de la oxazaborolidina

130.49 De nuevo la reacción se completó en 3 h dando lugar un 63% del producto racémico

143 Esquema 3.3.5.5).

Esquema 3.3.5.5

El uso de un sistema catalítico basado en hierro podría posibilitar la introducción de la

quiralidad a partir de un ligando quiral en las adiciones de derivados de furano o tiofeno con

los ácidos 2-quinonil borónicos. En este sentido, se sintetizaron dos complejos salen de Fe (III)

mediante el tratamiento del FeCl3 con el correspondiente ligando en disolución de MeOH

durante 16 h. Desafortunadamente a pesar de que la reacción con el 2-metilfurano procede, lo

que indicaría la participación del catalizador de hierro, la interacción no es suficiente para la

introducción de la información quiral de forma eficiente obteniéndose en ambos casos el

producto de adición y protodesboronación de forma racémica (Esquema 3.3.5.6).

132 Capítulo 3.

Esquema 3.3.5.6

Capítulo 4

Reacciones de adición conjugada catalizada por Rodio

de los ácidos 2-quinonil borónicos y 1,4-dimetoxifenil

borónicos.

135

Reacciones de adición conjugada catalizada por Rodio de los ácidos 2-quinonil borónicos y

1,4-dimetoxifenil borónicos.

4. Reacciones de adición conjugada catalizada por Rodio de los ácidos 2-

quinonil borónicos y 1,4-dimetoxifenil borónicos.


4.1.1. La reacción de adición conjugada de ácidos borónicos catalizada por

Rodio a sistemas α,β-insaturados. Aspectos generales.

En 1997,118

Miyaura y col. publicaron la primera adición conjugada catalizada por rodio

de ácidos aril borónicos sobre cetonas α,β-insaturadas como la metil vinil cetona. El proceso

tenía lugar en condiciones suaves con buenos rendimientos (Esquema 4.1.1.1).

Esquema 4.1.1.1

Esta metodología presentaba enormes ventajas. Por un lado la reacción no tenía lugar

sin la presencia de catalizador, por lo que la reacción no catalizada no suponía una vía

competitiva, y empleaba como derivados organometálicos los ácidos borónicos, generalmente

estables al aire y a la humedad al contrario que otros organometales. Poco después, en 1998

Miyaura y Hayashi119

modificaron las condiciones de reacción, incrementando de manera

significativa su eficiencia. Asimismo, publicaron la primera variante asimétrica del proceso

usando como ligando el (S)-BINAP. De este modo, empleando como catalizador Rh(acac)(C2H2)

y en una mezcla de disolventes 1,4-dioxano/agua en proporción 10:1 elevando la temperatura

de la reacción de 50 °C a 100 °C pudieron acceder a los productos de adición conjugada sobre

enonas β-sustituidas con excelentes rendimientos y enantioselectividades (Esquema 4.1.1.2).

Esquema 4.1.1.2

El ciclo catalítico generalmente aceptado para la adición conjugada comienza con una

etapa de transmetalación entre el complejo de rodio y el ácido borónico, lo que origina la

especie de aril rodio A. Esta especie A se coordinaría al doble enlace para dar una inserción

1,2- sobre el doble enlace originando el complejo de oxo-π-alil rodio B. Este enolato de rodio

118

M. Sakai, H. Hayashi, N. Miyaura, Organometallics 1997, 16, 4229. 119

Y. Takaya, M. Ogasawara, T. Hayashi, M. Sakai, N. Miyaura, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 5579.

136 Capítulo 4.

reacciona con una molécula de H2O hidrolizándose y generando el producto de adición

conjugada y el hidroxicomplejo de rodio C (Figura 4.1.1.1).

Figura 4.1.1.1

Debido a que los ácidos borónico a altas temperaturas sufren una reacción de

desboronación del ácido borónico, en estas reacciones, es muy frecuente emplear un exceso

de ácido borónico. Desde las primeras publicaciones se han descrito numerosos derivados de

boro para inhibir esta reacción secundaria. Estos derivados de boro se basan en la formación

de derivados tipo “ato” como los tris(hidroxiboratos)120

de sodio, los trimetoxiboratos de

litio121

y los más frecuentemente utilizados trifluorboratos de potasio.122

Sin embargo este tipo

de derivados son muy poco solubles en disolventes orgánicos, pudiéndose modular la

reactividad mediante el cambio del catión de K+ a Bu4N

+. Recientemente, Miyaura

123 ha

publicado un derivado de boro que mejora el problema de solubilidad observado para los

trifluoroboratos (Figura 4.1.1.2).

120

A. N. Cammidge, V. H. M. Goddard, H. Gopee, N. L. Harrison, D. L. Hughes, C. J. Schubert, B. M. Sutton, G. L.

Watts, A. J. Whitehead, Org. Lett. 2006, 8, 4071. 121

Y. Takaya, M. Ogasawara, T. Hayashi, Tetrahedron Lett.,1999, 40, 6957. 122

a) R. A. Batey, A. N. Thadani, D. V. Smil, Org. Lett. 1999, 1, 1683. b) M. Pucheault, S. Darses, J. P. Genet, Eur. J.

Org. Chem. 2002, 3552. 123

Y. Yamamoto, M. Takizawa, X.-Q. Yu, N. Miyaura, Angew.Chem. Int. Ed., 2008, 47, 928.

137

La reacción de adición conjugada de ácidos borónicos catalizada por Rodio a sistemas α,β-

insaturados. Aspectos generales.

Figura 4.1.1.2

Durante los años posteriores al descubrimiento de esta reacción se han realizado

numerosos estudios que han ampliado el alcance estructural de la reacción tanto sobre el

ácido borónico como sobre aceptor.124

En cuanto al ácido aril borónico la reacción transcurre

suavemente con arilos ricos o pobres electrónicamente sin embargo el proceso es sensible a

efectos estéricos dando lugar a altos porcentajes de hidrolisis del ácido borónico cuando este

es orto sustituido. A diferencia de los ácidos aril borónicos, los protocolos usados con ácidos

alquenil o aquil borónicos no son tan eficientes, dando lugar en este caso a bajos o moderados

rendimientos de reacción. De hecho, la presencia de ejemplos de adición conjugada de

alquenil derivados en los numerosos artículos de revisión y estudios son seminales quedando

restringidos al uso de estiril derivados o de alquil derivados en adiciones sobre cetonas. En los

primeros trabajos se esgrime la baja estabilidad de estos derivados bajo las condiciones de

reacción y a productos de polimerización como causa del bajo rendimiento.119

Esto supone un

serio inconveniente en el caso de ácidos borónicos de difícil acceso, ya que el proceso requiere

del uso de un gran exceso de ácido alquenil borónico para la obtención del derivado de adición

conjugada con buen rendimiento.

En 1998, Hayashi y Miyaura119

describieron dos ejemplos de adición de ácidos alquenil

borónicos sobre la 2-ciclohexenona catalizada por rodio con resultados análogos a los de los

ácidos aril borónicos. La reacción se completa en 5 h a 100 °C, empleando un exceso del ácido

borónico (2 – 5 equiv) (Esquema 4.1.1.3).

Esquema 4.1.1.3

Los estudios de adición conjugada de ácidos alquenil borónicos sobre sistemas

conjugados diferentes a enonas son también escasos y restringidos a alquenil derivados del

estireno o alquílicos como el ácido 1-heptenil borónico. En el año 2000, Hayashi125

publicó la

124

a) T. Hayashi, K. Yamasaki, Chem. Rev. 2003, 103, 2829. b) K. Fagnou, M. Lautens, Chem. Rev. 2003, 103, 169. 125

T. Hayashi, T. Senda, M. Ogasawara, J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 10716.

138 Capítulo 4.

adición de ácidos aril borónicos sobre nitro alquenos en las que se incluía la adición

enantioselectiva del ácido 1-heptenil borónico (10 equiv) sobre el 1-nitro-ciclohexeno

(Esquema 4.1.1.4).

Esquema 4.1.1.4

En el año 2005, el grupo de Carretero126

publicó la adición conjugada de ácidos aril y

alquenil borónicos sobre 2-piridil sulfonas α,β-insaturadas. El proceso transcurre con

rendimientos superiores al 90% y buenas enantioselectividades empleando 5 equiv del ácido

alquenil borónico (Esquema 4.1.1.5).

Esquema 4.1.1.5

Este mismo grupo de investigación hizo extensiva la metodología a alquenil sulfonas

disustituidas127

en posición β como 237, obteniendo excelentes niveles de enantioselectividad

en la formación del centro cuaternario (

Esquema 4.1.1.6).

Esquema 4.1.1.6

En 2007, Hayashi128

publicó la adición de distintos ácidos borónicos sobre

monoacetales de quinonas, en este estudio se recoge un ejemplo de la adición del ácido 1-

hexenil borónico 239 sobre el monoacetal de naftoquinona 238 que mediante el uso del

complejo [RhCl(C2H4)]2 y el dieno quiral 240 como ligando a 20 °C dio lugar a un excelente

resultado de enantioselectividad y rendimiento (Esquema 4.1.1.7).

126

P. Mauleon, J. C. Carretero, Chem. Commun., 2005, 4961. 127

P. Mauleon, I. Alonso, M. R. Rodriguez, J. C. Carretero, J. Org. Chem. 2007, 72, 9924. 128

N. Tokunaga, T. Hayashi, Adv. Synth. Catal. 2007, 349, 513.

139

La reacción de adición conjugada de ácidos borónicos catalizada por Rodio a sistemas α,β-

insaturados. Aspectos generales.

Esquema 4.1.1.7

En 2010 Fürstner129

hizo uso de la adición del ácidos alquenil borónicos como etapa

inicial de la síntesis de la Eckloniactona A, la reacción de adición del éster borónico derivado de

estireno 243 sobre la furanona 242 condujo al producto de adición conjugada 245 en presencia

del dímero [Rh(C2H4)Cl]2 y SiO2 como sistema catalítico. La adición tiene lugar con un 52% de

rendimiento y un 80% de e.e. (Esquema 4.1.1.8)

Esquema 4.1.1.8

Muy recientemente130

Lam y Col. han publicado el uso de derivados N-

metiliminodiacetato (MIDA) de boro en la adición asimétrica sobre alquenil heteroarenos. Un

ejemplo de estiril derivado se incluye en este estudio dando lugar a un moderado rendimiento

y enantioselectividad en el producto de adición conjugada (Esquema 4.1.1.9)

Esquema 4.1.1.9

129

V. Hickmann, M. Alcarazo, A. Fürstner, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 11042. 130

G. Pattison, G. Piraux, H. W. Lam, J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 14373.

140 Capítulo 4.

4.1.2. Funcionalización de quinonas.

El esqueleto de quinona, se encuentra presente en una gran variedad de productos

naturales. Asimismo, son estructuras con un tremendo potencial como intermedios sintéticos

y como agentes oxidantes de procesos tanto químicos como biológicos. A pesar de la gran

importancia del esqueleto de quinona, los métodos para funcionalizar este tipo de sistemas

mediante enlaces C-C de forma directa son escasos y presentan poca generalidad.

El método clásico para la obtención de alquil o aril quinonas consiste en la adición de

un radical. Los primeros ejemplos en este sentido se basan en el empleo de sales de

diazonio131

como precursores del radical, sin embargo las condiciones empleadas para la

obtención de este tipo de derivados así como el difícil manejo de los mismos, produce

frecuentemente la aparición de productos secundarios siendo un método poco general para

radicales de tipo arilo o alquilo.

Recientemente el grupo de Baran132

ha descrito la funcionalización directa de

quinonas mediante el uso de ácidos borónicos en presencia de una cantidad catalítica de

AgNO3 y K2S2O8. Aunque el método es sensible al impedimento estérico y falla cuando se

emplean ácidos borónicos pobres en electrones, esta metodología constituye uno de los pocos

métodos generales para la síntesis de aril quinonas de forma altamente selectiva con buenos

rendimientos (Esquema 4.1.2.1).

Esquema 4.1.2.1

Muy recientemente, se ha empleado esta estrategia en la síntesis de la evelinina. La

apertura oxidativa de ciclopropanoles con AgNO3/ K2S2O8 conduce a α-ceto radicales que

reaccionan con quinonas generando γ-carbonilalquilquinonas133

(Esquema 4.1.2.2).

131

a) D. E. Kvalnes, J. Am. Chem. Soc. 1934, 56, 2478. b) C. S. Rondestvedt, Jr.Org. React. 1960, 11, 189. c) C. S.

Rondestvedt, Jr.Org. React. 1976, 24, 225. d) C. Galli, Chem. Rev. 1988, 88, 765. e) I. Takahashi, O. Muramatsu, J.

Fukuhara, Y. Hosokawa, N. Takeyama, T. Morita, H. Kitajima, Chem. Lett. 1994, 465. f) M. R. Heinrinch, Chem. Eur. J.

2009, 15, 820. 132

Y. Fujiwara, V. Domingo, I. B. Seiple, R. Gianatassio, M. Del Bel, P. S. Baran, J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 3292. 133

A. Ilangovan, S. Saravanakumar, S. Malayappasamy, Org. Lett. ASAP, 2013.

141 Funcionalización de quinonas.

Esquema 4.1.2.2

En el mismo año, el grupo de Renaud134

ha utilizado derivados de boro como

precursores de radicales para la formación de alquil quinonas sustituidas en la posición C-2. La

reacción se realiza en presencia de un exceso de benzoquinona para reoxidar el intermedio de

hidroquinona obtenido (Esquema 4.1.2.3).

1) BH3 · SMe2 (1 equiv)

2) (1 equiv)

3) 1,4-benzoquinona (5 equiv)

NBnHO

HO

O

O

65%, (253)

252

Esquema 4.1.2.3

La activación de los enlaces C-H mediante el uso de metales de transición ha sido

estudiada también, sin embargo existen dos serios inconvenientes asociados a este tipo de

protocolos;135

primero, las quinonas pueden comportarse como ligandos de metales

cambiando así su reactividad, y segundo, las quinonas pueden participar en reacciones de

REDOX con el centro metálico cambiando su estado de oxidación y por tanto su actividad

catalítica. En 1985,136

Itahara publicó el primer trabajo relativo a la activación de enlaces C-H

en quinonas. Así, mediante el tratamiento de diferentes benzo y naftoquinonas en presencia

de Pd(OAc)2 estequiométrico y a reflujo de AcOH/benceno se obtienen los correspondientes

productos de acoplamiento oxidativo (Esquema 4.1.2.4). Sin embargo el método tiene claras

limitaciones de selectividad obteniéndose mezclas de productos cuando el modelo de

sustitución de la quinona no es simétrico o produciéndose subproductos de poliarilación.

134

M. Lüthy, V. Darmency, P. Renaud, Eur. J. Org. Chem. 2011, 547. 135

a) H. Greennberg, A. Gogoll, J. E. Bäckvall, Organometallics, 1993, 12, 1790. b) X. Chen, K. M. Engle, D. H. Wang, J.

Q. Yu, Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 5094. c) T. W. Lyons, M. S. Sanford, Chem. Rev. 2010, 110, 1147. d) C. Liu, H.

Zhang, W. Shi, A. Lei, Chem. Rev. 2011, 111, 1780. 136

T. Itahara, J. Org. Chem. 1985, 50, 5546.

142 Capítulo 4.

Esquema 4.1.2.4

En 1991,137

Engler publico el uso estequiométrico de TiCl4 en la activación del enlace C-

H de la posición C-5 de la 2-metoxi-1,4-benzoquinona para dar lugar a la quinona 249 con un

90% de rendimiento. Sin embargo, el alcance de esta reacción no pudo extenderse siendo el

único ejemplo descrito.

Más recientemente, el grupo de Csákÿ138

ha desarrollado un método basado en la

activación de los enlaces C-H de la diferentes quinonas en presencia de un sistema catalítico de

paladio-fosfina y posterior oxidación de la hidroquinona generada en presencia de FeCl3. Los

derivados se obtienen bajo condiciones muy suaves, a t.a. y sin necesidad de atmosfera inerte,

siendo además compatible con ácidos borónicos deficientes de electrones y ácidos borónicos

de alta demanda estérica (Esquema 4.1.2.5).

Esquema 4.1.2.5

En el 2012 se publicó el acoplamiento directo de diferentes cromonas con la

naftoquinona a través de un ciclo catalítico Rh(III)/Rh(I) mediante la activación del enlace C-H

en posición C-5 de la cromona y utilizando cobre como oxidante para recuperar la especie

catalítica activa de rodio (Esquema 4.1.2.6).

137

T. A. Engler, J. P. Reddy, J. Org. Chem. 1991, 56, 6491. 138

M. T. Molina, C. Navarro, A. Moreno, A. G. Csákÿ, Org. Lett. 2009, 11, 4938.

143 Funcionalización de quinonas.

Esquema 4.1.2.6

Recientemente Song y You139

y col. han descrito la síntesis de nafto y benzoquinonas

sustituidas a partir de hidroquinonas y benceno en presencia de Pd(acac)2 (5 mol%) y utilizando

Ag(I) como oxidante, los autores proponen un mecanismo que se inicia con la oxidación in situ

de la hidroquinona, posterior activación C-H y acoplamiento para formar la aril quinona con

muy buenos rendimientos. Sin embargo el método presenta limitaciones de regioselectividad

cuando se utilizan hidroquinonas o arenos sustituidos (Esquema 4.1.2.7).

OH

OH

Pd(acac)2 (5 mol%), Ag2CO3 (3 equiv)PivOH (2 equiv), DMSO (3.5 equiv)

140 ºC, 24 h

+

O

O

Ph

92%

OH

OH

PhPd(acac)2 (5 mol%), Ag2CO3 (3 equiv)PivOH (2 equiv), DMSO (3.5 equiv)

140 ºC, 24 h

+

5

6

O

O

Ph

Ph

60% 6/5 (1.5:1)

Esquema 4.1.2.7

Otra alternativa consiste en el acoplamiento catalizado por metales de transición de

quinonas halogenadas.140

En este sentido, la halogenación previa de la quinona supone un

serio inconveniente, ya que la introducción de átomos de halógeno no es selectiva originando

habitualmente mezclas de productos polihalogenados o regioisómeros de difícil separación.141

Una opción complementaria al uso de quinonas halogenadas fue aportada por

Harrity,16

en la síntesis de los esteres borónicos de pinacolilo derivados de quinona. La

introducción de la funcionalidad de boro permite la introducción de grupos arilo en el

esqueleto de la quinona mediante reacciones de acoplamiento cruzado de tipo Suzuki –

Miyaura (Esquema 4.1.2.8).

139

S. Zhang, F. Song, D. Zhao, J. You, Chem. Commun. 2013, 49, 4558. 140

a) W. M. Best, C. G. Sims, M. Winslade, Aust. J. Chem. 2001, 54, 401. b) E. J. L. Lana, F. Carazza, R. A. de Oliveira,

Helv. Chim. Acta 2004, 87, 1825. c) X. Gan, W. Jiang, W. Wang, L. Hu, Org. Lett. 2009, 11, 589. 141

a) N. Tamayo, A. Echevarren, M. C. Paredes, J. Org. Chem. 1991, 56, 6488. b) L. S. Liebeskind, S. W. Riesinger, J.

Org. Chem. 1993, 58, 408. c) A. M. Echevarren, O. Frutos, N. Tamayo, P. Noheda, P. Calle, J. Org. Chem. 1997, 62,

4524.d) H. B. Zhang, L. Liu, Y. J. Chen, D. Wang, L. Hu, Org. Lett. 2009, 11, 589.

144 Capítulo 4.

Esquema 4.1.2.8

Debido a la escasez de métodos generales directos para funcionalizar quinonas, una

estrategia utilizada ha sido el acoplamiento del arilo precursor de la quinona y su posterior

oxidación para generar la estructura de quinona. Vyvyan142

utilizó esta estrategia para la

síntesis de las quinonas naturales derivadas del bisaboleno, a partir del acoplamiento de tipo

Negishi entre el bromuro de arilo 256 y el compuesto organometálico de cinc y una etapa

posterior de oxidación mediante el empleo de CAN (Esquema 4.1.2.9).

Esquema 4.1.2.9

Trauner,143

utilizó una estrategia similar en la síntesis de la (-)-halenaquinona para

generar la vinil quinona intermedia 264 a través de un acoplamiento del estannano 261 con el

aldehído 260 para generar el alcohol que tras varias etapas sufre la oxidación del núcleo de

1,4-dimetoxiarilo al sistema de vinil quinona que reacciona mediante una reacción de Diels –

Alder de dimerización y posterior deshidrogenación para dar lugar a la (-)-halenoquinona

(Esquema 4.1.2.10).

142

J. R. Vyvyan, C. Loitz, R. E. Looper, C. S. Mattingly, E. A. Peterson, S. T. Staben, J. Org. Chem. 2004, 69, 2461. 143

M. A. Kienzler, S. Suseno, D. Trauner, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 8604.

145 Objetivos.

Me3Sn

OMe

OMeO

TBDPSO

H

O +n-BuLi

THF OTBDPSO

OH OMe

OMe92%

OO

O OMe

OMe

AgO, HNO3

1,4-dioxanoOO

O O

O

O

O

OOO

(-)-Halenaquinona

65%

261260262

263264

Esquema 4.1.2.10

La reacción de acoplamiento de tipo Suzuki entre ácidos 2-benzo o 2-naftilquinonil

borónicos 1,4-dimetoxi sustituidos y diferentes bromuros orgánicos ha sido empleada como

etapa clave en la síntesis de análogos de la diospirina como 265 o en la síntesis total de las

O4,O

9-dimetilestealtinas A y C

1. En ambos casos, la reacción de acoplamiento catalizada por

paladio, y la posterior oxidación del 1,4-dimetoxiareno conduce al esqueleto de naftoquinona

deseado (Esquema 4.1.2.11).

Esquema 4.1.2.11

4.1.3. Objetivos.

Para continuar el estudio de la reactividad de los ácidos 2-quinonil borónicos se

decidió estudiar su comportamiento en la reacción de adición conjugada catalizada por rodio

para generar alquil quinonas. Además, a pesar de la generalidad mostrada por la reacción de

adición conjugada de ácidos aril borónicos, existen pocos ejemplos descritos de sustratos con

sustituyentes en posición contigua al grupo ácido borónico, lo que muestra la sensibilidad de la

146 Capítulo 4.

reacción a los factores estéricos sobre las posiciones orto. Por ello es interesante conocer la

reactividad de los ácidos 2-quinonil borónicos, en especial la reactividad de los derivados metil

sustituidos, ya que de forma general este tipo de sustratos orto sustituidos tienes una baja

reactividad en este tipo de procedimiento. Esto daría lugar a un “umpolung” de una posición

que de forma general se comporta como electrófila en el sistema quinónico y lo que daría

acceso así a las quinonas alquil sustituidas de forma directa (Via I).

Como una vía alternativa (Via II) de obtención de las quinonas alquil sustituidas se

estudiara la reacción de adición conjugada de los ácidos 2,5-dimetoxiaril borónicos y posterior

oxidación in situ.

Esquema 4.1.3.1

4.2. Resultados.

4.2.1. Reacciones de adición conjugada de ácidos 2-quinonilborónicos

catalizada por Rodio a cetonas y esteres α,β-insaturadas.

Iniciamos el estudio con el ácido 2-quinonil borónico 77 y la metil vinil cetona

empleando [Rh(COD)Cl]2 (3 mol%) y PPh3 (12 mol%), la reacción se completó en 16 h a reflujo

de MeOH/H2O . Tras la separación cromatográfica pudo aislarse y caracterizarse el producto

deseado 266 con un 48% de rendimiento, y la 2,6-dimetil-1,4-benzoquinona 72 con un 40% de

rendimiento. La obtención de la 2,6-dimetil-1,4-benzoquinona podría ser consecuencia de la

protodesboronación del ácido 2-quinonil borónico en el medio de reacción (Esquema 4.2.1.1).

Esquema 4.2.1.1

Empleando las mismas condiciones la reacción de adición conjugada entre el ácido 2-

quinonil borónico 77 y el acrilato de etilo se completó en 18 h, para dar lugar a una mezcla 1:1

del producto de adición 267 y el producto de acoplamiento de tipo Mizoroki – Heck 268 que

147

Reacciones de adición conjugada de ácidos 2-quinonilborónicos catalizada por Rodio a

cetonas y esteres α,β-insaturadas.

no pudo separarse mediante columna cromatográfica aislándose con un 45% de rendimiento.

Además pudo aislarse un 43% del producto de protodesboronación 77 (Esquema 4.2.1.2).

Esquema 4.2.1.2

La reacción de adición de ácidos borónicos catalizada por rodio sobre olefinas no

sustituidas en β para dar los productos de acoplamiento de tipo Mizoroki – Heck se encontraba

descrito en la bibliografía.144

Esquema 4.2.1.3

El curso mecanístico propuesto para acceder tanto al compuesto de adición conjugada

266 o 267, como al producto de acoplamiento tipo Mizoroki – Heck 268 es similar al propuesto

144

Pd: a) K. S. Yoo, C. H. Yoon, K. W. Jung, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 16 384. b) C. H. Yoon, K. S. Yoo, S. W. Yi, R. K.

Mishra, K. W. Jung, Org. Lett. 2004, 6, 4037. c) M. M. S. Andappan, P. Nilsson, M. Larhed, Chem. Commun. 2004,

218. d) G. W. Kabalka, S. K. Guchhait, A. Naravane, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 4685. e) Y. C. Jung, R. K. Mishra, C. H.

Yoon, K. W. Jung, Org. Lett. 2003, 5, 2231. f) X. Du, M. Suguro, K. Hirabayashi, A. Mori, T. Nishikata, N. Hagiwara, K.

Kawata, T. Okeda, H. F. Wang, K. Fugami, M. Kosugi, Org. Lett. 2001, 3, 3313. g) J. H. Delcamp, M. C. White, J. Am.

Chem. Soc. 2006, 128, 15076. Rh: h) G. D. L. Herrán, C. Murcia, A. G. Csákÿ . Org. Lett. 2005, 7, 5629. i) G. Zou, Z.

Wang, J. Zhu, J. Tang. Chem. Commun. 2003, 2438. j) M. Lautens, A. Roy, K. Fukuoka, K. Fagnou, B. Martin Matute, J.

Am. Chem. Soc. 2001, 123, 5358. Ru: k) E. J. Farrington, J. M. Brown, C. F. J. Barnard, E. Roswell, Angew. Chem. Int.

Ed. 2002, 41, 161. Ni: l) P. S. Lin, M. Jeganmohan, C. H. Cheng, Chem. Asian. J. 2007, 2, 1409.

148 Capítulo 4.

en la bibliografía para los ácidos aril borónicos (Esquema 4.1.1.1). En primer lugar se produce

la transmetalación entre el complejo de rodio y el ácido borónico para generar el intermedio

de rodio A. La inserción sobre el doble enlace del sistema carbonílico α,β-insaturado, generaría

el C-enolato de rodio B, este intermedio podría evolucionar mediante el camino habitual de

hidrolisis del enolato para generar el compuesto de adición conjugada (Ciclo I) o a través de un

proceso de β-eliminación de hidruro originando el producto de acoplamiento tipo Heck (Ciclo

II) y un hidruro de rodio que se hidrolizaría en la siguiente etapa hasta el hidróxido de rodio

activa Rh-OH que volvería de nuevo al ciclo catalítico dando lugar a las etapas de

transmetalación y carbo-rodación (Esquema 4.2.1.3).

Desde un punto de vista sintético, los productos de adición 260 y 267 así como el

producto de acoplamiento 268 resultan muy interesantes. Con el fin de mejorar la proporción

relativa de ambas, así como minimizar la obtención de la benzoquinona 72, se realizaron varios

ensayos variando tanto la fuente de rodio ([Rh(HD)Cl]2 (1,5-hexadieno, HD), [Rh(C2H4)Cl]2,

[Rh(COD)Cl]2, [Rh(COD)]BF4 o [Rh(COD)OH]2 así como de la naturaleza electrónica y la

demanda estérica del ligando de fósforo (PPh3, PCy3, PtBu3, dppf, dppb o Sphos) (Tabla 4.2.1.1).

Desafortunadamente en ninguno de los casos se logró mejorar el resultado inicial reflejado en

el Esquema 4.2.1.2, siendo el producto mayoritario el correspondiente a la

protodesboronación de 77.

Entrada Catalizador (mol%) Ligando (mol %) Condiciones 267:268:72

1 [Rh(HD)Cl]2 (3) PPh3 (12) THF/H2O, 60 °C, 2 h 0:0:100a

2 [Rh(COD)Cl]2 (3) PPh3 (12) THF/H2O, 60 °C, 2 h 5:5:90

3 [Rh(COD)OH]2 (3) PPh3 (12) THF/H2O, 60 °C, 1 h 0:0:100

4 [Rh(COD)]BF4 (6) PPh3 (12) THF/H2O, 60 °C, 18h 5:5:90

5 [Rh(C2H4)Cl]2 (3) PPh3 (12) THF/H2O, 60 °C, 2 h 0:0:100

6 [Rh(COD)OH]2 (3) PCy3 (12) Tol/H2O, 25 °C, 2 h 0:0:100

7 [Rh(COD)OH]2 (3) PtBu3 (12) Tol/H2O, 25 °C, 2 h 0:0:100

8 [Rh(COD)OH]2 (3) dppf (6) Tol/H2O, 25 °C, 2 h 0:0:100

9 [Rh(COD)OH]2 (3) dppp (6) Tol/H2O, 25 °C, 2 h 0:0:100

10 [Rh(COD)OH]2 (3) dppb (6) Tol/H2O, 25 °C, 2 h 0:0:100

149

Reacciones de adición conjugada de ácidos 2,5-dimetoxiarilborónicos catalizada por Rodio a

esteres α,β-insaturadas.

11 [Rh(COD)OH]2 (3) SPhos (12) Tol/H2O, 25 °C, 2 h 0:0:100

a Se encontró un 20% de producto de partida en el crudo de reacción.

Tabla 4.2.1.1

Teniendo en cuenta que la protodesboronación de ácidos organoborónicos se favorece

a altas temperaturas y con restos orgánicos atractores de electrones, no era sorprendente que

en estas condiciones de reacción el ácido 2-quinonil borónico 77 evolucionara a la 2,6-dimetil-

1,4-benzoquinona.

Teniendo en cuenta estos resultados se decidió sintetizar dos derivados de boro con

una menor tendencia a la protodesboronación debido a la menor cantidad de ácido borónico

libre en el medio de reacción. Sin embargo tanto la reacción de la metil vinil cetona con el

trifluoroborato de potasio 119 como con el derivado de éster MIDA 121 en las condiciones

donde el ácido borónico dio un 43% condujeron a la protodesboronación completa del

producto de partida (Esquema 4.2.1.4).

Esquema 4.2.1.4


catalizada por Rodio a esteres α,β-insaturadas.

Los resultados anteriores indicaban que las condiciones de reacción de adición

conjugada catalizada por rodio no eran compatibles con un ácido borónico anclado a un grupo

tan atractor de electrones como una quinona, por ello decidimos explorar una segunda

aproximación para la síntesis de benzoquinonas funcionalizadas a partir de los precursores

inmediatos de las quinonas, los ácidos 2,5-dimetoxiarilboronicos. La reacción de adición

conjugada de estos ácidos borónicos sobre sistemas carbonílicos α,β-insaturados catalizada

por rodio, seguida de una reacción de desmetilación oxidativa del anillo aromático dimetoxi

sustituido podría dar acceso a la alquil benzoquinonas.

Iniciamos nuestro estudio a partir de la reacción entre el ácido borónico 76 y el acrilato

de etilo empleando una mezcla de disolventes tolueno:H2O (3:1) en presencia de [Rh(COD)Cl]2

(4 mol%) y PPh3 (30 mol%) a 120 °C. La reacción se completó tras 3 h obteniéndose una mezcla

150 Capítulo 4.

en proporción relativa 83:17 (269:270) de producto de acoplamiento 269 y producto de

adición conjugada 270 respectivamente, además se observó la formación de un 10% de

producto de protodesboronación (Entrada 1, Tabla 4.2.2.1).

La adición de una base en estas reacciones suele favorecer el proceso de β-

eliminación,145

que conduce a los correspondientes productos de acoplamiento tipo Mizoroki –

Heck. Sin embargo, en este caso el empleo de K2CO3 no supuso el efecto esperado

obteniéndose incluso un porcentaje menor del producto de acoplamiento tipo Mizoroki - Heck

269 (Entrada 2, Tabla 4.2.2.1). El empleo de dppf como ligando condujo a una proporción

similar de 269:270, pero se obtuvo un 30% de producto desboronado 74 (Entrada 3, Tabla

4.2.2.1). El uso del ligando alquílico bidentando dppp con o sin base no mejoró la selectividad

de la reacción (Entradas 4 y 5, Tabla 4.2.2.1). Cuando se utilizó la triciclohexilfosfina como

ligando la reacción a 120 °C dio lugar a una proporción de 23:77 de la mezcla 269:270. La

proporción relativa de 269:270 fue similar en ausencia de base y bajando la temperatura a 80

°C (Entrada 9, Tabla 4.2.2.1). El empleo de 1 equiv de acrilato de etilo y PCy3 como ligando

condujo a una mezcla 80:20 de 269:270, obteniéndose tras purificación cromatográfica un 16%

de 269 y un 71% de 270 (Entrada 10, Tabla 4.2.2.1). Cuando se usó como ligando SPhos tanto

en presencia como en ausencia de base se obtuvo una mezcla de 269 y 270 con una

selectividad ligeramente menor a la obtenida empleando PCy3, ella sin embargo con este

ligando se apreciaron proporciones variables del arilo desboronados 72 (Entradas 11 y12,

Tabla 4.2.2.1).

Entrada Equiv Acrilato Ligando T (°C) Base 269:270

1 4 PPh3 120 --- 83/17

2 4 PPh3 120 K2CO3 65:35:0

3 4 dppf 120 K2CO3 64/36:0a

4 4 dppp 120 K2CO3 65/35:0

5 4 dppp 120 --- 55/45

6 4 dppb 120 K2CO3 28/72

7 4 dppb 80 --- 33/67

145

G. Zou, J. Guo, Z. Wang, W. Huang, J. Tang, Dalton Trans. 2007, 3055.

151



8 4 PCy3 120 K2CO3 23/77

9 4 PCy3 80 --- 35/65

10 1 PCy3 80 --- 20/80 (16%/71%)

11 4 Sphos 120 K2CO3 30/70a

12 1 Sphos 80 --- 27/73a

a Desboronación del material de partida en proporción variable.

Tabla 4.2.2.1

Teniendo en cuenta estos resultados, establecimos como condiciones óptimas para la

obtención del producto de adición conjugada 269, el ligando PCy3 que dio lugar a una

proporción 20:80 (269:270). Por otro lado, para la obtención mayoritaria del producto

Mizoroki – Heck 270 la PPh3 mostró ser el ligando más selectivo dando lugar a una mezcla

83:17 (269:270) (Entrada 1, Tabla 4.2.2.1).

A continuación se evaluaron otros catalizadores de rodio sobre el proceso. Cuando se

hizo reaccionar el ácido borónico 76 con acrilato de etilo (4 equiv) en presencia del [Rh(HD)Cl]2

y PPh3 se obtuvo mayoritariamente al producto de protodesboronación 74 en un 80% (Entrada

1, Tabla 4.2.2.2). El espectro de 1H-RMN del crudo de reacción reveló una proporción 77:23 de

la mezcla de productos 269 y 270 con una proporción relativa. Cuando se utilizaron las mismas

condiciones de reacción pero en presencia de 3 equiv de K2CO3, se minimizó de manera

significativa el proceso de protodesboronación formándose mayoritariamente el producto de

adición conjugada en una proporción 95:5 (269:270) (Entrada 2, Tabla 4.2.2.2). Por otro lado,

el uso de [Rh(COD)OH]2 y PPh3 como ligando en presencia de 3 equiv de K2CO3 dio lugar a una

proporción 13:87 de los productos 269:270, observándose únicamente trazas del producto de

protodesboronación (Entrada 3, Tabla 4.2.2.2). De la misma forma cuando se hizo reaccionar el

ácido borónico 76 con 4 equiv de acrilato de etilo en presencia de [Rh(COD)OH]2 con PPh3 a

120 °C se obtuvo un 30% de producto protodesboronado junto con una mezcla de los

productos 269:270 en una proporción de 65:35 respectivamente. Cuando se utilizó

Rh(COD)OH]2 y triciclohexilfosfina como ligando, la reacción del ácido borónico 76 con 1.2

equiv de acrilato de etilo a 70 °C condujo a una mezcla 10:90 de la mezcla 269:270 sin

apreciarse material de partida protodesboronado (Entrada 5, Tabla 4.2.2.2). Con este sistema

catalítico la temperatura pudo bajarse a 25 °C obteniendo el producto de adición conjugada

269, de manera altamente selectiva. El producto 269 pudo ser aislado con un 74% de

rendimiento tras purificación cromatográfica (Entrada 6, Tabla 4.2.2.2).

152 Capítulo 4.

Entrada Catalizador Ligando K2CO3

(equiv)

Aceptor

(equiv)

T (°C) (269:270)a

74 b

1 [Rh(HD)Cl]2 PPh3 ----- 4 120 77/23 80%

2 [Rh(HD)Cl]2 PPh3 3 eq 4 120 95/5 25%

3 [Rh(COD)OH]2 PPh3 3 eq 4 120 13/87 trazas

4 [Rh(COD)OH]2 PPh3 ------ 4 120 65/35 30%

5 [Rh(COD)OH]2 PCy3 ----- 1,2 70 10/90 ---

6 [Rh(COD)OH]2 PCy3 ----- 1,2 25 5/95 (74%) ---

a Proporción relativa de 269:270 medida por

1H-RMN en el crudo de reacción;

b Proporción de producto 72 en la

mezcla (269:270:72) medida por 1H-RMN en el crudo de reacción.

Tabla 4.2.2.2

Teniendo en cuenta los resultados mostrados en la Tabla 4.2.2.2, se decidió escoger

como catalizador de rodio para el proceso de adición conjugada el [Rh(COD)OH]2. Por otro

lado, la obtención del producto de acoplamiento 269 parece verse favorecido con la utilización

de [Rh(HD)Cl]2 siendo el catalizador de elección para el proceso de acoplamiento.

En este punto se realizó un estudio sobre la influencia del disolvente en la reactividad

y selectividad del proceso, encontrándose que la reacción procede de forma análoga en

mezclas acuosas de THF, DMF o 1,4-Dioxano a la obtenida en el caso del Tolueno. Siendo el

THF el disolvente de elección debido a la gran solubilidad de los ácidos borónicos (Tabla

4.2.2.3).

Entrada Disolvente 269:270

1 Dioxano 5/95

2 THF 5/95

3 DMF 5/95

Tabla 4.2.2.3

Además se realizó un estudio sobre la carga catalítica optima del ligando,

encontrándose que por debajo del 30 mol% la selectividad se ve afectada, obteniéndose

153



mezclas con selectividad muy baja (45:55) o sin conversión total en el caso de un 5% de carga

del ligando (Esquema 4.2.2.1).

Esquema 4.2.2.1

Una vez identificado el sistema catalítico idóneo, evaluamos el proceso de adición

conjugada con el ácido borónico 65. Cabe señalar que este ácido borónico comercial resultó

tener una gran tendencia a la protodesboronación y tuvo que ser purificado del 1,4-

dimetoxibenceno de forma previa a la reacción. Este hecho hizo que de forma general se

emplearan 3 equivalentes de este ácido borónico. La reacción con acrilato de etilo se completó

en 3 h a 60 °C, dando lugar al producto 271 con un 72% de rendimiento. Este producto pudo

ser caracterizado como el producto de adición conjugada del ácido borónico 65 (Esquema

4.2.2.2).

Esquema 4.2.2.2

A continuación, se realizaron varios ensayados encaminados a mejorar la obtención del

producto de acoplamiento Mizoroki - Heck 269 y a la vez minimizar el porcentaje de producto

protodesboronado. Hasta el momento las mejores condiciones empleando [Rh(HD)Cl]2 (4

mol%) y PPh3 (30 mol%) como ligando en una mezcla tol/H2O (3:1) habían conducido a una

proporción relativa de 269:270 de 95:5, con un 25% de producto desboronado. Decidimos

comprobar la influencia del H2O en el medio de reacción. Para ello se utilizó una proporción

10:1 de Tol/H2O, en este caso se obtuvo una mezcla con la proporción 95:5 entre 269:270,

junto con un 20% de producto desboronado (Entrada 1, Tabla 4.2.2.4). En ausencia de H2O, la

reacción 120 °C en tolueno condujo de forma mayoritaria al producto de desboronación 74

(Entrada 2, Tabla 4.2.2.4).

El empleo de Cs2CO3 como base en una mezcla 10:1 o 3:1 de tol:H2O a 120 °C no

produjo ningún cambio sobre el resultado inicial (Entrada 3 y 4, Tabla 4.2.2.4). Sin embargo,

empleando Cs2CO3 en una mezcla tol:H2O a 60 °C de temperatura se logró minimizar la

154 Capítulo 4.

reacción competitiva de protodesboronación, no detectándose el producto 74. Tras la

separación cromatográfica el producto 269 pudo ser aislado con un 75% de rendimiento

(Entrada 5, Tabla 4.2.2.4). Cuando la reacción se llevó a cabo a 25 °C se recuperaron los

productos de partida inalterados (Entrada 6, Tabla 4.2.2.4).

El uso de una base orgánica como la diisopropiletil amina condujo a una mezcla más

compleja de reacción, en la que podía apreciarse un 40% de quinona protodesboronada y una

mezcla de producto 269:270 con una proporción 95:5 (Entrada 7, Tabla 4.2.2.4). Esos

resultados parecían indicar una vez más que la temperatura elevada favorecía el proceso de

protodesboronación. Estableciendo como temperatura idónea para evitarlo la de 60 °C.

Entrada Base Condiciones (269:270)a

74b

1 K2CO3 120 °C, Tol/H2O 10:1 95/5 20%

2 K2CO3 120 °C, Tol 95/5 74%

3 Cs2CO3 120 °C, Tol/H2O 3:1 95/5 20%

4 Cs2CO3 120 °C, Tol/H2O 10:1 95/5 20%

5 Cs2CO3 60 °C, Tol/H2O 3:1 95 (75%)/5 ----

6 Cs2CO3 25 °C, Tol/H2O 3:1 No reacción ----

7 DIPEA 120 °C, Tol/H2O 3:1 95/5 40%

a Proporción relativa de 262:263 medida por

1H-RMN en el crudo de reacción;

b Proporción de producto 74 en la

mezcla (262:263:74) medida por 1H-RMN en el crudo de reacción.

Tabla 4.2.2.4

Continuando el estudio y estableciendo como condiciones de reacción idóneas para

obtener el producto de adición conjugada el empleo de [Rh(COD)OH]2 (4 mol%) y PCy3 (30

mol%) como ligando en una mezcla acuosa de THF, se ensayaron otro sistemas α,β-

insaturados.

La reacción entre 76 y el acrilato de bencilo transcurrió en 2 h a 60 °C obteniéndose un

87% de rendimiento del producto de adición 272 (Esquema 4.2.2.3).

155



Esquema 4.2.2.3

Por su parte, la reacción de un exceso de ácido borónico 65 (3 equiv) con el acrilato de

bencilo dio lugar al producto 273 con un 65% de rendimiento. En este caso se pudo detectar el

1,4-dimetoxibenceno como consecuencia de la hidrolisis del ácido borónico. Cabe destacar que

la reacción procede también a t.a. sin embargo el rendimiento en este caso no supero el 50%

del producto de adición 273 (Esquema 4.2.2.4)

Esquema 4.2.2.4

La reacción entre el ácido borónico 76 y el diester fumarato de dimetilo se completó

en 2 h a 60 °C en presencia del sistema catalítico elegido. El producto de adición conjugada 274

pudo aislarse con un 91% de rendimiento (Esquema 4.2.2.5).

Esquema 4.2.2.5

En el caso del ácido 2,5-dimetoxifenil borónico 65, la reacción con el fumarato de

dimetilo el proceso se completó en 2 h a 60 °C aislándose el producto de adición conjugada

275 con una impureza desconocida que resulto inseparable y no pudo ser caracterizada.

(Esquema 4.2.2.6).

Esquema 4.2.2.6

156 Capítulo 4.


catalizada por Rodio a otros sistemas α,β-insaturados

A continuación abordamos el alcance estructural respecto a otros sistemas α,β-

insaturados, tales como cetonas, amidas, nitrilos y sulfonas. Se comenzó el estudio con las

cetonas α,β-insaturadas. La reacción de la metil vinil cetona con el ácido borónico 76 se

completó en 2h a 60 °C. El producto 276 pudo obtenerse y caracterizarse puro tras separación

cromatográfica con un 84% de rendimiento. La reacción de la N,N-dimetilacrilamida con el

ácido borónico 76, se completó en 2 h a 60 °C aislándose el compuesto de adición conjugada

277, junto con el producto de acoplamiento Mizoroki – Heck 278. Esta mezcla resultó

inseparable aislándose tras la purificación con un rendimiento del 93% en una proporción 93:7.

En este punto, nos resultó interesante usar un aceptor cíclico sustituido en posición β como la

maleimida. Así, la reacción entre la N-fenil maleimida y el ácido borónico 76 se completó en 3

h a 60 °C, obteniéndose un 93% de rendimiento aislado del producto 279. Por su parte, la

reacción del ácido borónico 76 con el acrilo nitrilo se completó a 60 °C en 3 h. El producto 280

se purificó por cromatografía en columna aislándose con un 72% de rendimiento. Por último,

la disulfona disustituida en posición α reaccionó con el ácido borónico 76 a 60 °C en 2 h. Del

crudo de reacción se aisló el producto de adición conjugada 281 con un 87% de rendimiento

(Esquema 4.2.3.1).

Esquema 4.2.3.1

157


otros sistemas α,β-insaturados

Lamentablemente las cetonas α,β-insaturadas sustituidas en la posición β resultaron

no reactivas bajo las condiciones de reacción habituales. Así las tres cetonas indicadas en la

(Figura 4.2.3.1) produjeron la desboronación total del producto de partida.

Figura 4.2.3.1

La reacción de la vinil sulfona con el ácido borónico 76 cuando se realizó la reacción a

t.a. se recuperó el material de partida inalterado. Sin embargo cuando se incrementó la

temperatura a 60 °C el proceso dio lugar a la desboronación total del ácido borónico inicial,

apreciándose únicamente trazas del producto de adición conjugada (Esquema 4.2.3.2).

Esquema 4.2.3.2

A continuación estudiamos el comportamiento de estos aceptores con el ácido 2,5-

dimetoxifenil borónico 65. La reacción con la metil vinil cetona bajo las condiciones habituales

originó el producto de adición 282 con un 83% de rendimiento tras 2 h de con calefacción a 60

°C. El ácido borónico 65 reaccionó de manera similar, en 2 h a 60 °C, con la N,N-

dimetilacrilamida obteniéndose en este caso una mezcla inseparable de productos de adición

conjugada y acoplamiento una proporción de 45:55 (283:284). La reacción entre la N-fenil

maleimida y el ácido borónico 65 dio lugar, tras 1 h a 60 °C, al producto de adición conjugada

285 con un 84% de rendimiento aislado. De nuevo fue necesario el uso 3 equiv de ácido

borónico 65 debido a los procesos competitivos de desboronación. La reacción del ácido 2,5-

dimetoxi borónico 65 con el acrilo nitrilo, condujo tras 1.5 h de reacción, al producto de

adición conjugada 286 con un 86% de rendimiento. La reacción del ácido 2,5-dimetoxi

borónico 65 (3 equiv) con la disulfona dio lugar, tras 3 h a 60 °C, al producto de adición

conjugada 287 con un 98% de rendimiento (Esquema 4.2.3.3).

158 Capítulo 4.

Esquema 4.2.3.3

4.2.4. Síntesis de alquil quinonas.

A continuación decidimos abordar la síntesis de alquil quinonas a partir de los ácidos

2,6-dimetoxi aril sustituidos, mediante un proceso secuencial de adición conjugada seguida de

oxidación, en donde no sería necesario el aislamiento y purificación del intermedio de adición

conjugada. Así cuando se trató el ácido borónico 76 con la metil vinil cetona en presencia de

[Rh(COD)(OH)]2 y PCy3 en disolución acuosa de THF y tras 2 h a t.a. se añadió una disolución

acuosa de CAN pudo aislarse la quinona 266 con 84% de rendimiento. En el caso del ácido

borónico 76 y el acrilato de etilo condujo a la quinona 267 con un 47% de rendimiento.

Teniendo en cuenta que el rendimiento obtenido para la adición conjugada había sido de un

74% el descenso observado en el rendimiento en el protocolo secuencial podría deberse a la

inestabilidad del grupo etoxi en el medio de reacción con CAN. La baja estabilidad de los

esteres de etilo a la oxidación quedó demostrada cuando se llevó a cabo la reacción del ácido

borónico 3,5-dimetil sustituido 76 con el acrilato de bencilo obteniéndose tras el proceso

secuencial de adición conjugada y oxidación con un 73% de rendimiento aislado de la quinona

288. El proceso secuencial de adición conjugada y oxidación entre el ácido borónico 76 y la

N,N-dimetilacrilamida condujo a 289 con un 70% de rendimiento. En el caso del fumarato de

dimetilo se obtuvo la quinona 290 con un 86% de rendimiento. De forma análoga, la reacción

entre ácido borónico 76 y el acrilo nitrilo catalizada por rodio, seguida de tratamiento con CAN,

159 Síntesis de alquil quinonas.

dio lugar a la quinona 291 que pudo ser aislada con un 75% de rendimiento. La disulfona

reaccionó con el ácido borónico 76 dando lugar al producto de adición y oxidación 292 con un

rendimiento del 77% de rendimiento (Esquema 4.2.4.1).

Esquema 4.2.4.1

El proceso secuencial de adición conjugada y oxidación entre el ácido borónico 76 y la

N-fenilmaleimida se dio con buen rendimiento, sin embargo no fue posible el aislamiento de la

quinona final y hubo de purificarse el producto de adición conjugada 279 y llevar a cabo

entonces la oxidación con CAN para dar lugar a la quinona 293 con un 88% de rendimiento

(Esquema 4.2.4.2)

Esquema 4.2.4.2

Cuando se utilizó el protocolo de tratamiento secuencial con el ácido borónico 65 y la

metil vinil cetona no se obtuvo la quinona esperada 282 con buenos rendimientos.

La oxidación del producto de adición aislado 282 con CAN tampoco condujo

limpiamente a la quinona 294. La benzoquinona 294 pudo ser obtenida con un 67% de

160 Capítulo 4.

rendimiento a partir de 282 con PIFA como reactivo oxidante en MeOH acuoso a t.a. (Esquema

4.2.4.3).

Esquema 4.2.4.3

.

Cuando se llevó a cabo el proceso secuencial con el ácido borónico 65 y el acrilato de

bencilo, de nuevo se obtuvo la quinona 295 con bajos rendimientos. De nuevo, la oxidación

con PIFA del aducto de adición conjugada 273 condujo a la quinona 295 con un 68% de

rendimiento (Esquema 4.2.4.4).

Esquema 4.2.4.4

Para nuestra sorpresa la quinona 296 se obtuvo con un 77% de rendimiento a través

del proceso de adición conjugada y oxidación entre el ácido borónico 65 y el acrilo nitrilo

(Esquema 4.2.4.5)

Esquema 4.2.4.5

En el caso de la disulfona la reacción con el ácido 2,5-dimetoxifenil borónico 65 dio

lugar también al producto de adición y oxidación con buena conversión estimado del espectro

de 1H-RMN del crudo de reacción. Sin embargo, la quinona 297 no pudo ser aislada de la

mezcla de reacción ya que el Rf de este producto coincidía con el producto de partida

desboronado. Por este motivo, la benzoquinona 297 se obtuvo con un 86% de rendimiento por

oxidación con CAN del producto de adición conjugada 281 aislado previamente (Esquema

4.2.4.6).

161 Síntesis de alquil quinonas.

Esquema 4.2.4.6

Capítulo 5

Conclusiones

165 Conclusiones

5. Conclusiones

Durante la realización de este trabajo doctoral hemos podido extraer las siguientes

conclusiones.

Se ha desarrollado la primera síntesis de ácidos 2-benzo y 2-naftoquinonil borónicos

mediante el protocolo descrito en el Esquema 5.1. La introducción de la funcionalidad de boro

mediante un proceso de intercambio Br – Li seguido por un tratamiento secuencial de B(OiPr)3

y HCl dio lugar a los correspondientes ácidos borónicos que fueron oxidados en presencia de

CAN para originar los ácidos 2-quinonil borónicos con rendimientos de buenos a excelentes.

CH3CN/H2O0 ºC

OMe

OMe

B(OH)2

R3

O

O

B(OH)2

R3

R1 R1

CAN

1. n-BuLi2. B(OiPr)33. H3O

+

OMe

OMe

R3

R1

66-74%

65-99%

Br

O

O

B(OH)2

O

O

B(OH)2

O

O

B(OH)2

O

O

B(OH)2

NiPr2

O

O

O

B(OH)2

OMe

O

O

B(OH)2

O

O

B(OH)2

85, 99% 77, 97%

112, 65%106, 85% 116, 99%

98, 99%92, 98%

Esquema 5.1

Del estudio que se ha desarrollado en el capítulo 2 sobre el comportamiento de esta

nueva familia de ácidos 2-quinonil borónicos podemos apuntar varias conclusiones.

Primero, la presencia del grupo ácido borónico en el esqueleto del sistema quinónico

incrementa de manera muy significativa su reactividad como filodieno. Este hecho es

especialmente relevante en el caso de quinonas sustituidas en el doble enlace reactivo, así los

ácidos 2-quinonil borónicos sustituidos en posición C-3 originan los cicloaductos

correspondientes bajo condiciones muy suaves de reacción y en cortos tiempos en ausencia de

catalizadores o ácidos de Lewis, en claro contraste a las quinonas análogas sin el boro en su

estructura que solo dan lugar a los aductos bajo condiciones drásticas de presión y

temperatura.

166 Capítulo 5.

Segundo, desde el punto de vista mecanístico la reacción transcurre a través de un

proceso dominó que engloba la cicloadición de Diels – Alder seguido de un proceso

estereoselectivo de protodesboronación del intermedio enolato de boro.

Cuando se utilizan dienos acíclicos 1-sustituidos, como el piperileno descrito en el

Esquema 5.2, el proceso revela su auténtico potencial, dando lugar de forma exclusiva a los

cicloaductos con fusión trans y regioquímica meta. El proceso de cicloadición transcurre con

un completo control de la regioselectividad manteniéndose el principio cis, lo que daría lugar a

un intermedio con regioquímica orto con respecto al boro y que evoluciona de forma

espontánea hacia los aductos meta con fusión trans. Este resultado proporciona una valiosa

herramienta sintética ya que el acceso a ese tipo de aductos con fusión trans y regioquímica

meta en ningún caso se encuentra favorecido obteniéndose siempre en el caso de quinonas

que no poseen el boro el isómero con fusión cis y regioquímica orto.

Cuando se utilizan dienos cíclicos el proceso de protodesboronación transcurre con una

orientación cis, debido a la alta congestión estérica en la cara inferior de este tipo de

cicloaductos (Esquema 5.2).

Esquema 5.2

Sobre el estudio desarrollado en el capítulo 3 sobre el comportamiento de los ácidos 2-

quinonil borónicos en reacciones de adición conjugada tipo Friedel – Crafts podemos concluir

que los ácidos borónicos 3-metil sustituidos se comportan como electrófilos dando lugar de

forma directa a un esqueleto de ciclohexenodionas 5-metil-5-heteroaril sustituidas. El proceso

global implica una adición 1,4- sobre la posición C-3 de la quinona seguida por un proceso

espontaneo de protodesboronación. Esto pone de manifiesto que el ácido borónico actúa en

este proceso como un controlador temporal de la regioquímica conduciendo a los productos

de alquilación de Friedel – Crafts, de nuevo en clara oposición a las quinonas sin boro en su

estructura que conducen a los productos de alquenilación tras oxidación de la hidroquinona

intermedia obtenida.

Cuando se utilizan indoles la reacción transcurre bajo suave condiciones de reacción

con buenos rendimientos en ausencia de catalizador. El indol se adiciona de forma exclusiva

sobre el C-3 metil sustituido de la quinona dando lugar a un enolato de boro que evoluciona in

situ hacia el esqueleto de 1,4-ciclohexenodiona generando un centro cuaternario. La extensión

del alcance de la reacción a otros heterociclos como furanos o tiofenos requiere la presencia

167 Conclusiones

de un catalizador, el FeCl3.6H2O, para que el proceso transcurra con total regioselectividad y

buenos rendimientos (Esquema 5.3).

Esquema 5.3

Por último el estudio desarrollado en el capítulo 4 sobre la reactividad de los ácidos 2-

quinonil borónicos como nucleófilos en reacciones de adición conjugada catalizadas por rodio

ha revelado varias conclusiones. Los ácidos 2-quinonil borónicos pueden comportarse como

nucleófilos como ilustra el ejemplo del ácido 77 con la metil vinil cetona que da lugar a la

quinona alquil sustituida con un 43% de rendimiento. Esto supone un “umpolung” de la

posición que soporta el boro, desafortunadamente el proceso no fue extrapolable a otras

quinonas o sistemas α,β-insaturados. Debido a ello se ha desarrollado una ruta alternativa

para la obtención de alquil quinonas a partir de los precursores directos de los ácidos 2-

quinonil borónicos. De esta forma se han podido obtener diferentes alquil quinonas con

buenos rendimientos a través de un proceso de adición conjugada del ácido aril borónico y

posterior oxidación in situ para originar la correspondiente alquil quinona (Esquema 5.4).

Esquema 5.4

Capítulo 6

Parte Experimental

171 Experimental Part

5. Experimental Part

5.1. General Considerations.

Commercially available reagents were used without additional purification. Reagents were

weighted on air. Subsequent work-up was performed on air. All reactions were monitored by

thin-layer chromatography that was performed on precoated sheets of silica gel 60, and flash

column chromatography was done with silica gel 60 (230-400 mesh) of Merck. Eluting solvents

are indicated in the text. The apparatus for inert atmosphere experiments was flame-dried

under a stream of dry argon.

For the preparation of starting materials which require anhydrous conditions, THF (SDS,

anhydrous, analytical grade), CH2Cl2 (SDS, anhydrous, analytical grade), and toluene (SDS,

anhydrous, analytical grade) were further dried by standing with activated 4Å molecular sieves

for 7 days prior to use.

NMR spectra were recorded at 23 °C on the following spectrometer: Bruker AC-300 (300 MHz

in 1H, and 75 MHz in 13C, 96 Hz in 11B) in CDCl3 with the solvent signal serving as internal

standard at 7.26 ppm in 1H-NMR and 77.0 ppm in 13C-NMR or and acetone-d6 with the solvent

signal serving as internal standard at δ 2.1 ppm. The coupling constants (J) are reported in Hz

and the chemical shifts (δ) in ppm. In the case of molecules containing boron, the α-carbon to

the boron does not appear in 13C-NMR due to the quadrupolar moment of the boron nucleus.

Mass spectra (FAB, EI and Electrospray (ESI)) were reported on a GCT Walters spectrometer

coupled to a chromatogram of gases (model 6890N of a Agilent technologies). Melting points

were determined using a Buchi apparatus.

5.2. General procedures.

EXPERIMENTAL PART OF CHAPTER 2: DIELS ALDER REACTION OF 2-QUINONYL BORONIC

ACIDS.

General procedure for the bromation of aromatic compounds (A):

To a solution of the corresponding aromatic compound (1 equiv) in the indicated

solvent (0.21 M) was added NBS (1.1 equiv). The resulting solution was stirred for 1 h at rt and

then the solvent was remove in vacuo. The crude mixture was redissolved in CCl4 and the solid

172 Capítulo 6.

remaining was removed by filtration. The elimination of CCl4 in vacuo gave the corresponding

bromo derivative without further purification.

2-Bromo-1,4-dimethoxy-5-methylbenzene (68).146

Following the general procedure A, the reaction of 2,5-dimethoxytoluene (2 g,

13.14 mmol) in CH3CN (60 ml) and NBS (2.56 g, 14.45 mmol) gave compound 68

as a white solid after 1 h. Yield: 98%. M. p. (Lit.): 92-93 °C. M. p. (Exp.): 88-91 °C.

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.00 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H),

2.19 (s, 3H).

2,6-Dimethyl-1,4-hydrobenzoquinone (73).147

To a solution of the commercially available 2,6-dimethyl-p-benzoquinone 72

(5.90 g, 43.3 mmol) in Et2O (542 ml) was added dropwise a solution of Na2S2O4

(56.6 g, 325 mmol) in water (542 ml) at rt. The crude mixture was extracted with

Et2O (3x20 ml) and the combined organic layers were dried over MgSO4 and

filtered. The solvent was removed in vacuo to obtain pure 2,6-dimethyl-1,4-

hydroquinone as a white solid. Yield: 99 %. M. p. (Lit.): 147 – 148 °C. M.p.: 142 - 144 °C. 1H-

NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.40 (s, 2H), 4.30 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 2.21 (bs, 6H).

1,4-Dimethoxy-2,6-dimethylbenzene (74).147

To a solution of 2,6-dimethyl-1,4-hydroquinone 73 (2.4 g, 17.37 mmol) in

acetone (174 ml) was added solid K2CO3 (21.61 g, 156 mmol) and Me2SO4 (9.8

ml, 105 mmol). The mixture was refluxed for 4 h and then cooled to rt. A

solution of NH4OH (20 ml aprox.) was added. The solvent was concentrated in

vacuo and the resulting solution was extracted with AcOEt (3 x 150 ml). The

combined organic layers were dried over MgSO4 filtered and concentrated in vacuo. The

residue was purified by flash column chromatography (eluent Hex/AcOEt 20:1) obtaining 1,4-

dimethoxy-2,6-dimethylbenzene 74 as a colourless oil. Yield: 85 %. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):

δ = 6.59 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.31 (s, 6H).

2-Bromo-1,4-dimethoxy-3,5-dimethylbenzene (75).

Following the general procedure A, the reaction of 1,4-dimethoxy-3,5-

dimethylbenzene (200 mg, 1.20 mmol) in CH3CN (5.71 ml) and NBS (233 mg,

1.32 mmol) gave compound 75 as a white solid after 4 h. Yield: 99 %. M.p.: 52-

54 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.59 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.36

(s, 3H), 2.26 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 152.2, 151.0, 132.6, 130.1,

146 I. H. Sanchez, J. Org. Chem. 1981, 23, 4666. 147 D. D. Perrin, D. R. Perrin, “Purificacion of Laboratory Chemicals”, Pergamon Press: Oxford, 2nd Edition, 1989.


111.8, 111.4, 60.3, 56.5, 16.6, 16.3. MS (EI) m/z (%): 245 (83) [M]+, 243 (86), 229 (100). HRMS

Calcd for C10H13BrO2 245.1130, found 244.0109 [M]+.

2,5-Dimethyl-1,4-hydroquinone (79).148

To a solution of the commercially available 2,5-dimethyl-p-benzoquinone 78 (470

mg, 3.45 mmol) in Et2O (43.1 ml) was added dropwise a solution of Na2S2O4 (4.5 g,

25.8 mmol) in water (43.1 ml) at rt. The crude mixture was extracted with Et2O

(3x20 ml) and the combined organic layers were dried over MgSO4 and filtered.

The solvent was removed in vacuo to obtain pure 2,5-dimethyl-1,4-hydroquinone as a white

solid. Yield: 98 %. M. p. (Lit.): 122– 124 °C. M.p.: 123 - 126 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ =

6.53 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 2.15 (s, 3H).

2-Bromo-1,4-dihidroxy-3,6-dimethylbenzene (80).

Following the general procedure A, the reaction of 2,5-dimethyl-1,4-

hydroquinone 79 (200 mg, 1.48 mmol) in CH3CN (7.04 ml) and NBS (281 mg, 1.59

mmol) compound 80 was purified by column chromatography (eluent Hex/AcOEt

6:1) and obtained as a white solid after 16 h. Yield: 63 %. M.p.: 112-114 °C. 1H-

NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.56 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). 13C-

NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 146.7, 144.7, 122.8, 121.4, 116.7, 113.7, 15.9, 11.5. MS (EI) m/z (%):

217 (99), 215 [M]+ (100). HRMS Calcd for C8H8BrO2 214.9708, found 214.9713[M-H]+.

2,4-Dibromo-6-isopropyl-3-methylphenol (87).149

To a solution of compound 2-isopropyl-5-methylphenol (24 g, 0.16 mol) in

glacial acetic acid (160 mL) at 0 °C was added dropwise bromine (18 mL, 0.35

mol) over a 5-min period. The resulting mixture was warmed to rt and stirred

until TLC analysis indicated the complete consumption of 86. The reaction

mixture was poured over ice and after the ice had melted, 100 mL of saturated

aqueous Na2SO3 was added. The aqueous phase was extracted with petroleum ether (3 x 70

mL). The combined organic extracts were washed with water (1 x 25 mL), saturated aqueous

NaHCO3 (2 x 25 mL), and then brine (1 x 25 mL). The organic phase was dried over anhydrous

MgSO4, filtered, and concentrated at reduced pressure to obtain the phenol 87 with a 93%

yield and that was used in the next step without further purification. Yield: 93%. 1H-NMR (300

MHz, CDCl3): δ = 7.34 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.41 – 3.15 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz,

6H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 148.9, 134.8, 134.2, 129.2, 115.0, 113.9, 28.0, 23.8, 22.2.

MS (EI) m/z (%): 309 (10) [M++4], 307 (24) [M+2]+, 307 (10) [M+], 294 (47), 292 (100), 290 (45),

213 (47), 211 (52). HRMS Calcd for C10H12Br2O 305.9255, found 305.9243 [M]+.

148 A. Patel, F. Liebner, T. Netscher, K. Mereiter, T. Rosenau, J. Org. Chem. 2007, 72, 6504. 149 G. Majetich, J. L. Grove, Org. Lett. 2009, 11, 2904.

174 Capítulo 6.

2-Methyl-1-4-naphthahydroquinone(108).150

To a solution of the commercially available 2-methyl-naphtoquinone 107 (5 g,

29 mmol) in AcOEt (363 ml) was added dropwise a solution of Na2S2O4 (37.4

g, 218 mmol) in water (363 ml) at rt. After 1 h, the crude mixture was

extracted with Et2O (3 x 150 ml) and the combined organic layers were dried

over MgSO4 and filtered. The solvent was removed in vacuo to obtain pure 2-methyl-1,4-

hydronaphtoquinone as a violet pale solid. Yield: 97 %. M. p. (Lit.): 168-170 °C. M. p.: (Exp.):

165-167 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.42 (s, 1H), 8.25 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 6.83 (s, 1H),

2.46 (s, 3H).

1,4-Dimethoxy-2-methylnaphthalene (109).150

To a solution of hydroquinone 108 (5.06 g, 29 mmol) in acetone (290 ml) was

added K2CO3 (36.1 g, 261 mmol) and Me2SO4. (16.48 ml, 174 mmol). The

mixture was refluxed for 4 h and then cooled to rt. A solution of NH4OH (100

ml aprox.) was added slowly until the solution turns black. The acetone was

concentrated in vacuo and the resulting aqueous solution was extracted with AcOEt (3 x 50

ml). The combined organic layers were dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo.

The residue was purified by flash column chromatography (eluent Hexane/Et2O 20:1) 1,4-

dimethoxy-2-methylnaphthalene 109 (2.66 g) as a white solid. Yield: 83%. M. p.: (Lit): 175-178

°C; M.p.: (Exp.): 174-176 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): (300 MHz): δ = 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H),

7.60 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 2.53 (s,

3H).2-Bromo-1,4-dimethoxy-3-methylnaphthalene (110).151

Following the general procedure A, the reaction of 1,4-dimethoxy-3,5-

dimethylbenzene (4.80 g, 23.75 mmol) in CH2Cl2 (113 ml) and NBS (4.65 g,

26.1 mmol) gave the compound 110 as a yellow solid after 1 h. Yield: 95%. M.

p.: (Lit): 84-85 °C. M. p.: (Exp.): 81-83 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.08

(m, 2H), 7.50 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.54 (s, 3H).

General procedure for the synthesis of the Phenylboronic Acids (B):

150 T. Ito, T. Ikemoto, T. Yamano, Y. Mizuno, Tetrahedron: Asymmetry, 2003, 22, 3525. 151 M. S. Newman, B. Dhawan, A. Tuncay, J. Org. Chem. 1976, 41, 3924.


A solution of n-BuLi (1.1 equiv, 2.5 M in hexane) was added dropwise to a stirred solution of

the corresponding 2-bromo-1,4-dimethoxy aromatic compound (1 equiv) in THF (0.18 M)

under argon at -78 °C. The mixture was stirred at this temperature for 5 min and then B(OiPr)3

(2.5 equiv) was added dropwise at -78 °C. After 10 min the mixture was allowed to warm to rt

and was stirred overnight. The mixture was acidified with HCl 10% and then extracted with

Et2O (3x). The organic layer was dried over anhydrous MgSO4, filtered and concentrated in

vacuo. The crude product was purified by flash chromatography (eluent indicated in each

case).

(2,5-Dimethoxy-4-methylphenyl)boronic acid (69).

Following the general procedure B, the reaction of 2-bromo-1,4-dimethoxy-

5-methylbenzene 68 (200 mg, 0.86 mmol) in THF (5 ml), n-BuLi (0.70 ml,

1.06 mmol, 1.5 M) and B(OiPr)3 (1.18 ml, 5.15 mmol) gave compound 69 as a

white solid after purification by flash chromatography (eluent Hex/AcOEt

7:1). Yield: 63%. M. p.: 108-110 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.30 (s, 1H), 6.76 (s, 1H),

6.70 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ= 158.7, 152.1,

131.7, 117.26, 113.3, 56.1, 55.9, 16.9. 11B-NMR (96 MHz, CDCl3): δ = 29.0.

(2,5-Dimethyl-3,6-dimethoxyphenyl)boronic acid (76).

Following the general procedure B, the reaction of compound 75 (1g, 4.09

mmol) with n-BuLi (1.26 ml, 3.14 mmol, 2.5 M in hexane) and then B(OiPr)3

(2.35 ml, 10.22 mmol), gave the compound 76 as a white solid after

purification by flash column chromatography (eluent Hex/AcOEt 5:1). Yield:

74 %. M.p.: 99-101°C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.57 (s, 1H), 5.74 (s,

2H), 3.82 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ= 160.0,

151.6, 138.7, 134.1, 110.5, 59.8, 55.9, 16.7, 15.3. 11B-NMR δ = 29.7. MS (EI) m/z (%): 210 (69)

[M]+, 195 (100), 149 (25). HRMS Calcd for C10H1510BO4 209.1099, found 209.1109 [M]+.

3-Bromo-1,4-dimethoxy-2,5-dimethylbenzene (83).

To a solution of 3-bromo-2,5-dimethyl-1,4-hydroquinone 80 (200 mg, 0.92 ml) in

acetone (9.2 ml) was added solid K2CO3 (1.157 g, 8.33 mmol) and Me2SO4.(0.52

ml, 5.5 mmol). The mixture was refluxed for 4 hours and then cooled to rt. A

solution of NH4OH (5 ml aprox.) was added. The solvent was concentrated in

vacuo and the resulting solution was extracted with AcOEt (3 x 5 ml). The combined organic

layers were dried over MgSO4 filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by

flash column chromatography (eluent Hex/AcOEt 14:1) obtaining 3-bromo-1,4-dimethoxy-2,5-

dimethylbenzene 83 as a white solid. Yield: 89 %. M.p.: 56-58 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ

= 6.60 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ =

176 Capítulo 6.

152.2, 151.1, 132.6, 130.1, 111.8, 111.4, 60.3, 56.5, 16.6, 16.4. MS (EI) m/z (%): 246 [M+2]+

(27), 244 [M]+ (29), 229 (100) 23 (62). HRMS Calcd for C10H13BrO2 244.0099, found 244.0108

[M]+.

(2,5-Dimethoxy-3,6-dimethylphenyl)boronic acid (84).

Following the general procedure B, the reaction of 57 (100 mg, 0.40 mmol)

with n-BuLi (0.195 ml, 0.49 mmol, 2.5 M in hexane) and then B(OiPr)3

(0.236 ml, 1.024 mmol) gave compound 84 as a white solid after

purification by flash chromatography (eluent Hex/AcOEt 6:1). Yield: 67 %.

M.p.: 138-140 °C . 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.63 (s, 1H), 5.56 (s, 2H),

3.72 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, Acetone d

6) : δ= 154.8,

154.55, 127.9, 126.8, 113.7, 61.2, 55.9, 16.1, 15.6.11B-NMR (96 MHz, CDCl3): δ =30.1. MS (ESI)

m/z (%): 211 (75) [M+1]+. HRMS Calcd for C10H16BO4 211,1142 found 211.1136[M+1] +.

3-Bromo-5-isopropyl-2-methylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione (88).75

To a solution of phenol 87 (23.7 g, 0.77 mmol) in CH3CN (1.03 l) was added a

solution of HIO4 (35.1 g, 150 mmol) in H2O (256 ml) and then, the mixture was

heated at 70 – 80 C for 4 h. The reaction mixture was allowed to reach rt and

then was extracted with ether (3 x 100 ml) and the combined organic layers

were dried over anhydrous MgSO4 and filtered. The product was obtained as

an orange solid after purification by flash column chromatography (eluent Petroleum

Ether/CHCl3 2:1). Yield: 36%. M.p. 46 - 48 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.61 (d, J = 1.0 Hz,

1H), 3.13 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 6H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 184.7,

179.1, 154.8, 145.5, 136.5, 130.3, 27.8, 21.4, 16.7. MS (EI) m/z (%): 243 (43) [M+2]+, 241 (42)

[M]+, 215 (87), 213 (73), 135 (100). HRMS Calcd for C10H11BrO2 241.9942, found 241.9911

[M]+.

3-Bromo-5-isopropyl-2-methylbenzene-1,4-diol (89).

To a solution of 3-bromo-5-isopropyl-2-methylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione

88 (9.4 g, 38.7 mmol) in Et2O (483 ml) was added dropwise a solution of

Na2S2O4 (50.5 g, 290 mmol) in water (483 ml) at rt. After 30 minutes the crude

mixture was extracted with Et2O and the combined organic layers were dried

over anhydrous MgSO4 and filtered. The solvent was removed in vacuo to

obtain 3-bromo-5-isopropyl-2-methylbenzene-1,4-diol 89 (8.6 g) pure as a white solid. Yield:

96 %. M.p.: 54-55 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.65 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.29

(m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 6H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 147.1, 143.7, 133.5,

121.2, 114.2, 112.5, 27.9, 22.4, 15.9. MS (EI) m/z (%): 246 (19) [M+2]+, 244 (57) [M]+, 230 (58),

228 (65), 91 (100). HRMS Calcd for C10H13Br 244.0099, found 243.9991 [M]+.

OMe

OMe

B(OH)2

84


3-Bromo-1-isopropyl-2,5-dimethoxy-4-methylbenzene (90).

To a solution of hydroquinone 89 (3,1 g, 12,65 mmol) in acetone (126 ml) was

added solid K2CO3 (15.7 g, 114 mmol) and Me2SO4. (7.2 ml, 76 mmol). The

mixture was refluxed for 4 h and then cooled to rt. A solution of NH4OH (50 ml

aprox.) was added slowly. The solvent was concentrated in vacuo and the

resulting solution was extracted with AcOEt (3 x 50 ml). The combined organic

layers were dried over MgSO4 filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by

column chromatography (eluent Hex/Et2O 40:1) obtaining 3-bromo-1-isopropyl-2,5-

dimethoxy-4-methylbenzene 90 (2.66 g) as a colourless oil. Yield: 77%. 1H-NMR (300 MHz,

CDCl3): δ = 6.68 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz,

6H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 154.6, 147.8, 140.2, 125.6, 121.2, 107.3, 61.4, 56.1, 27.4,

23.8, 15.9. MS (EI) m/z (%): 274 [M+2]+ (27), 272 [M]+ (32), 259 (29) 257 (28), 178 (100). HRMS

Calcd for C12H17BrO2 272.0412, found 272.0400 [M]+.

(3-Isopropyl-2,5-dimethoxy-6-methylphenyl)boronic acid (91).

Following the general procedure B, the reaction of compound 90 (2.66 g,

9.74 mmol) with n-BuLi (4.28 ml, 10.71 mmol) and B(OiPr)3 (5.60 ml, 24.34

mmol) gave compound 91 as a white solid after purification by flash

chromatography (eluent hexane/AcOEt 6:1). Yield: 66%. M.p.: 102-103 °C

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.78 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.73

(s, 3H), 3.39 – 3.17 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 6H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ =

154.7, 154.6, 138.8, 129.9, 110.5, 63.2, 55.9, 26.3, 23.9, 14.8. 11B-NMR (96 MHz, CDCl3): δ =

30.23. MS (ESI) m/z (%): 239 [M+1]+ (31), 221 (84). HRMS Calcd for C12H20BO4 239.1455, found

239.1456 [M+1]+.

1,4-Dimethoxynaphthalen-2-yl-2-boronic acid (97).

A solution of n-BuLi (0.21 mL, 0.54 mmol, 2.5 M in hexane), was added

dropwise to a stirred solution of 1,4-dimethoxynapthalene (100 mg, 0.53

mmol) in THF (3 ml) under argon at 0 °C. The mixture was stirred at rt for 2

h and then B(OiPr)3 (0.15 ml, 1.35 mmol) was added dropwise at -78 °C.

After 10 min the mixture was allowed to warm to rt and was stirred overnight. The mixture

was acidified with dil. HCl (10%) and then extracted with AcOEt. The organic layer was dried

over anhydrous MgSO4 filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified by

flash column chromatography (eluent AcOEt/hexane 1:2). The product 97 was obtained as a

white solid. Yield: 63%. M.p. 105-107 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.31- 8.28 (m, 1H),

8.07- 8.04 (m, 1H), 7.60- 7.54 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.55 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.01 (s, 3H). 13C-

NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 157.2, 151.8, 128.8, 127.4, 126.7, 126.5, 122.6, 122.0, 107.1, 63.7,

178 Capítulo 6.

55.6. 11B NMR (96 MHz, CDCl3): δ = 29.5. MS (EI) m/z (%): 232 (8) [M]+, 188 (61), 173 (100).

HRMS Calcd for C12H13BO4 232.0907, found 232.1160 [M]+.

Naphthalene-1,5-diyl diacetate (100). 76

The naphthalene-1,5-diol (3 g, 18.73 mmol) and the acetic anhydride (5.74 g,

56,2 mmol) were dissolved in pyridine (13.33 g, 169 mmol) and stirred at 25 °C

for 1 h. Then, the mixture was poured into water and the layers were separated,

the aqueous layer was extracted with AcOEt (3 x 250 mL) and the combined

organic layers were successively washed with, CuSO4 (2x), H2O (2x) and brine

(1x), dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude mixture

was purified by flash column chromatography to remove the remaining pyridine obtaining

naphthalene-1,5-diyl diacetate 100 (3,98 g, 16,30 mmol) as a white solid. Yield: 87%. M. p.

(Lit.): 162 – 164 °C. M.p.: 159 - 160 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H),

7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H).

6-Bromo-5,8-dioxo-5,8-dihydronaphthalen-1-yl acetate (101). 76

A solution of NBS (1.3 g, 7.53 mmol) in H2O (4.15 ml/) was added to a stirred

solution of naphthalene-1,5-diyl diacetate (400 mg, 1.64 mmol) in AcOH (3

ml).The reaction vessel was heated to 65 °C for 1 h. Then, the mixture was

poured into water and the layer separated. The aqueous layer was extracted

with CHCl3 (3 x 50 mL). Combined the organic layers and washed with H2O,

NaHCO3 (aq) and brine. Finally the organic was dried anhydrous MgSO4, filtered and

concentrated. The 6-bromo-5,8-dioxo-5,8-dihydronaphthalen-1-yl acetate (460 mg) was

obtained as an orange solid, that could be used in the next step without further purification.

Yield: 95%. M. p. (Lit.): 150 - 155 °C. M.p.: 152-154 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.15 (d, J

= 7.9 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H)

2-Bromo-5-hydroxynaphthalene-1,4-dione (102). 76

To a stirred solution of compound 75 (450 mg, 1.525 mmol) in EtOH (15.91 ml).

was added a 1.5 M solution of sulfuric acid (0.4 ml, 7.50 mmol). The reaction

vessel was heated to 80 °C for 2.5 h. The reaction was poured from the

reaction vessel into a separatory funnel containing 25 ml of H2O. The layers

were separated and the aqueous layer was extracted with AcOEt (3 x 25 mL) and the combined

organic layers were washed with brine and dried over MgSO4 filtered and concentrated in

vacuo. The crude mixture was purified by flash column chromatography (eluent Hexane/AcOEt

15:1) to provide the 2-bromo-5-hydroxynaphthalene-1,4-dione 102 (260 mg, 1.027 mmol) as

an orange solid. Yield: 67%. M. p. (Lit.): 125 - 129 °C. M.p.: 125-128 °C. 1H-NMR (300 MHz,


CDCl3): δ = 11.78 (bs, 1H), 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.32 (d, J

= 7.7 Hz, 1H).

2-Bromo-5-methoxynaphthalene-1,4-dione (103). 76

Iodomethane (541 µl, 8.69 mmol) was added to a stirred mixture of 2-bromo-

5-hydroxynaphthalene-1,4-dione (1.0 g, 3.95 mmol) and Ag2O (1.0 g, 4.35

mmol) in CH2Cl2 (28.0 ml). After 24 h, a reload of iodomethane (541 µl, 8.69

mmol) and Ag2O (1.0 g, 4.35 mmol) were added. After 2 days, the reaction

mixture was filtered through celite and the solution was concentrated under

reduced pressure to provide 2-bromo-5-methoxynaphthalene-1,4-dione 103 (1.03 g, 3.86

mmol) as a yellow solid, that could be used in the next step without further purification. Yield:

98%. M. p. (Lit.): 118 - 120 °C. M.p.: 117-119 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.74 (d, J = 8.2

Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H).

2-Bromo-1,4,5-trimethoxynaphthalene (104). 76

A solution of Na2S2O4 (2.9 g, 16.85 mmol) in H2O (27.72 ml) was added to a

stirred solution of 2-bromo-5-methoxynaphthalene-1,4-dione 103 (600 mg,

2.247 mmol) in Et2O (27.7 ml). The reaction was stirred with a magnetic stir bar

for 3 min and the layers were separated, the aqueous layer was extracted with

AcOEt (3 x 25 mL) and the combined organic layers were washed with brine and dried over

MgSO4. The brown residue was dissolved in acetone (12 ml), then K2CO3 (2.8 g, 20.22 mmol)

was charged to the stirred solution. Me2SO4 (1.7 g, 13.48 mmol) was injected into the reaction

funnel and the reaction vessel was heated to 77 °C for 5 h. After cooling the mixture at 25 °C, a

solution of NH4OH (50 ml aprox.) was added slowly. The solvent was concentrated in vacuo

and the resulting solution was extracted with AcOEt (3 x 50 ml). The combined organic layers

were dried over MgSO4 filtered and concentrated in vacuo. The 2-bromo-1,4,5-

trimethoxynaphthalene 104 (441 mg, 1.484 mmol) was isolated pure as a white solid after

flash column chromatography (eluent Hexane/AcOEt 8:1). Yield: 66%. M. p. (Lit.): 115 - 116 °C.

M.p.: 114-117 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.69 (dd, J = 8.4 and 1.0 Hz, 1H), 7.50 – 7.37

(m, 1H), 6.90 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.93 (s, 3H).

1,4,5-Trimethoxynaphthalen-2-ylboronic acid (105).

Following the general procedure B, the reaction of compound 104 (350

mg, 1.18 mmol) with n-BuLi (0.51 ml, 1.29 mmol) and B(OiPr)3 (554 mg,

2.94 mmol) gave compound 105 as a white solid after purification by flash

chromatography (eluent hexane/AcOEt 6:1). Yield: 82%. M.p.: 122-124 °C.

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.83 (dd, J = 8.5 and 0.8 Hz, 1H), 7.60 (t, J =

180 Capítulo 6.

8.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.16 (s, 9H), 4.13 (s, 9H), 4.11 (s, 9H). 13C-NMR

(75 MHz, CDCl3): δ = 157.2, 157.2, 157.1, 156.6, 153.1, 153.0, 130.2, 130.0, 126.5, 126.4, 126.3,

120.2, 114.7, 114.5, 109.4, 107.6, 107.5, 63.2, 63.1, 60.1, 56.3, 56.3, 56.1, 20.7, 13.8. 11B NMR

(96 MHz, CDCl3): δ = 29.1. MS (EI) m/z (%): 315 (48) [M]+, 272 (14), 215 (100). HRMS Calcd for

C19H25NO3 315.1834, found 315.0392 [M]+.

1,4-Dimethoxynaphthalen-2-yl-2-boronic acid (111).

Following the general method B, the reaction of 110 (98 mg, .040 mmol)

with n-BuLi (0.195 ml, 0.49 mmol, 2.5 M in hexane) and then B(OiPr)3

(0.236 ml, 1.024 mmol) gave compound 111 as a white solid after

purification (eluent Hex/AcOEt 3:1). Yield: 66%. M.p.: 128-130 °C. 1H-NMR

(300 MHz, CDCl3): δ = 8.02- 7.95 (m, 2H), 7.53- 7.40 (m, 2H), 6.55 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (s,

3H), 2.47 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 157.0, 149.9, 129.8, 129.4, 127.0, 126.5, 125.3,

122.3, 122.1, 63.4, 61.1, 15.4. 11B NMR (96 MHz, CDCl3): δ = 30.0. MS (ESI) m/z (%): 247 (61)

[M+1]+, 173 (35), 201 (59). HRMS Calcd for C13H15BO4 247.1135 [M+1]+, found 247.1136

[M+1]+.

N,N-Diisoproyl-1,4-dimethoxynapthalene-2-carboxamide (114).

1,4-Dimethoxy-2-naphthoic acid 113 (1.7 g, 7.30 mmol) was dissolved in

SOCl2 (6.1 ml) and stirred at rt for 1.5 h. Excess SOCl2 was then removed

in vacuo to afford the acid chloride as a brown solid that was used in the

next step without further purification. To a benzene (8.7 ml) solution of

the resulting acid chloride were added DMAP (5 mol%) and diisopropylamine (1.5 ml, 10.9

mmol) dropwise at 0 °C. After stirring at 0 °C for 1 h, the solvent was removed under pressure

and the residue redissolved in CH2Cl2 (50 ml). The organic phase was washed with water and

dried over MgSO4. The solvent was removed in vacuo and the crude mixture purified by flash

column chromatography (Hexane/AcOEt 4:1) to give the amide 114 as a yellow pale solid.

Yield: 85%. M.p.: 122-124 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.26- 8.23 (m, 1H), 8.11- 8.08 (m,

1H), 7.59- 7.48 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.82 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.56

(sept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 3H),

1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 168.6, 152.1, 144.8, 128.5, 127.1, 126.7,

126.3, 125.8, 122.2, 122.1, 101.8, 62.6, 55.7, 51.1, 45.6, 21.0, 20.8, 20.4, 20.2. MS (EI) m/z (%):

315 (48) [M]+, 272 (14), 215 (100). HRMS Calcd for C19H25NO3 315.1834, found 315.0392 [M]+.


3-(Diisopropylcarbamoyl)-1,4-dimethoxynaphthalen-2-yl-2-boronic acid (115)

To a stirred solution of N,N-diisoproyl-1,4-dimethoxynapthalene-2-

carboxamide 114 (300 mg, 0.95 mmol) in THF (14 ml) was added

dropwise a solution of sec-BuLi (1.0 mL, 1.43 mmol, 1.4 M in hexane)

under argon at -78 °C. The mixture was stirred at rt for 2 h and then

B(OiPr)3 (0.22 ml, 1.9 mmol) was added dropwise at -78 °C. After 10 min

the mixture was allowed to warm to rt and was stirred overnight. The mixture was acidified

with HCl (10 %) and then extracted with diluted with AcOEt. The organic layer was dried over

anhydrous MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified by flash

chromatography (eluent AcOEt/hexane 1:2). The product 115 was obtained as a white solid.

Yield: 72%. M.p.: 132-134°C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):

δ = 8.12-8.08 (m, 2H), 7.60-7.56 (m.

2H), 6.76 (broad s,2H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.08 (d, J

= 6.8 Hz , 6H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 170.5, 159.1, 147.8, 130.7, 130.1, 128.3, 128.0,

127.0, 122.9, 199.7, 63.8, 62.8, 51.9, 46.2, 20.2 (2C), 20.1 (2C). 11B NMR (96 MHz, CDCl3): δ =

28.9. MS (ESI) m/z (%): 360 (100) [M+1]+, 359 (8) [M]+. HRMS Calcd for C19H26NO5 359.1904,

found 232.2004 [M]+.

GENERAL PROCEDURE FOR THE SYNTHESIS OF 2-NAPHTHO AND BENZOQUINONYL BORONIC ACIDS (C):

A solution of ammonium cerium (IV) nitrate Ce(NO4)NH4 (CAN) (2.4 eq) in H2O (0.17

M) was added slowly to a solution of the corresponding dimethoxy aromatic boronic acid (1

eq) in CH3CN (0.07 M) at 0 °C. After stirring for 30 min, the organic solvent was evaporated and

the mixture extracted with AcOEt (2 x 5 mL). The combined extracts were washed with water

(2 x 5 mL), brine (2 x 5 mL) and dried over anhydrous MgSO4, filtered and concentrated in

vacuo. The crude product was used in next step without further purification.

2-(2,5-Dimethoxy-4-methylphenyl)-5-methylcyclohexa-2,5-dien-1,4-dione (70).70

Following the general procedure C, the reaction of boronic acid 44 (25 mg,

0.13 mmol) with CAN (168 mg, 0.30 mmol) in aqueous CH3CN gave a

mixture of 19 mg of compound 70 as a black solid and compound 47. Yield:

52%. M. p. (Lit.): 155 – 157 °C. M.p.: 154 - 156 °C. 1H-NMR (300 MHz,

182 Capítulo 6.

CDCl3): δ = 6.91 – 6.75 (m, 2H), 6.75 – 6.68 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.27

(s, 3H), 2.11 (d, J = 1.5 Hz, 3H).

4,4'-Dimethyl-1,1'-bi(cyclohexa-3,6-diene)-2,2',5,5'-tetraone (71). 152

Following the general procedure C, the reaction of the boronic acid 44 (25

mg, 0.13 mmol) with CAN (280 mg, 0.51 mmol) in aqueous CH3CN gave a

mixture of 19 mg of compound 71 as an orange solid. Yield: 98%. M.p. (Lit):

178-180 °C. M.p. (Exp): 179-182 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.81 (s,

1H), 6.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 1.6 Hz, 3H).

2,4-Dimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienylboronic acid (77).

Following the general procedure C, the reaction of 3,6-dimethoxy-2,4-

dimethyl-phenylboronic acid 76 (135 mg, 0.64 mmol) with CAN (845 mg,

1.54 mmol) in aqueous CH3CN gave compound 77 as a yellow solid. Yield:

99%. M.p.: 96-98 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.60 (q, J = 1.5 Hz, 1H),

6.54 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.06 (d, J = 1.5 Hz, 3H) .13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ

= 194.6, 188.3, 157.6, 146.4, 134.3, 15.9, 15.5. 11B NMR (CDCl3): δ = 28.3. MS (ESI) m/z (%): 181

(23) [M+1] +, 163 (100). HRMS Calcd for C8H10BO4 181.0672, found 181.1219 [M+1]+.

2,5-Dimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienylboronic acid (85).

Following the general procedure C, the reaction of 2,5-dimethoxy-3,6-

dimethylphenylboronic acid 84 (220 mg, 1.04 mmol) with CAN (1.38 g, 2.51

mmol) in aqueous CH3CN gave compound 85 as a yellow solid. Yield: 98%.

M.p.: 118-120 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.65 (q, J = 1,5 Hz, 1H),

6.64 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.04 (d, J = 1.5 Hz, 3H). 13C-NMR (75 MHz) (CDCl3):

δ = 195.1, 187.7, 157.4, 146.7, 133.8, 15.9, 15.1. 11B NMR (96 MHz, CDCl3): δ = 28.3. MS (ESI)

m/z (%): 181.12 (3) [M+1]+. HRMS Calcd for C8H10BO4 181,0672, found 181,1219 [M+1]+.

(5-Isopropyl-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl)boronic acid (92).

Following the general procedure C, the reaction of compound 91 (800 mg,

3.36 mmol) with CAN (4.4 g, 8.1 mmol) in aqueous CH3CN gave compound

92 as a yellow solid. Yield: 97%. M.p.: 122-124 °C 1H-NMR (300 MHz,

CDCl3): δ = 6.78 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.36 – 2.73 (m, 1H), 2.38 (d, J = 1.6 Hz,

3H), 1.13 (dd, J = 6.8 and 1.4 Hz, 6H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 194.5,

188.2, 156.7, 155.8, 130.7, 26.7, 21.3, 15.0. 11B-NMR (96 MHz, CDCl3): δ =28.43. MS (ESI) m/z

(%): 209 [M+1]+ (31), 191 (12). HRMS Calcd for C10H14BO4 209.0985, found 209.0984 [M+1]+.

152 B. Love, J. Bonner-Stewart, L. A. Forrest, Synthesis 2009, 813.


1,4-Dihydro-1,4-dioxonaphthalen-2-yl-2-boronic acid (98).

Following the general procedure C, the reaction of 1,4-

dimethoxynaphthalen-2-yl-2-boronic acid 97 (60 mg, 0.26 mmol) with

CAN (339 mg, 0.62 mmol) in aqueous CH3CN gave compound 98 as an

orange solid in a quantitative yield of crude. Yield: 96% M.p.: 106-108

°C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.14- 8.08 (m, 2H), 7.81-7.78 (m, 2H),

7.58 (s, 1H), 6.25 (s, 2H). 13C-NMR (75 MHz, Acetone d6): δ = 190.9, 184.7, 145.9, 134.2, 134.0,

132.4, 132.3, 126.2, 125.7. 11B NMR (96 MHz, CDCl3): δ = 27.8. MS (ESI) m/z (%): 203 (25)

[M+1]+, 189 (29), 61 (100). HRMS Calcd for C10H7BO4 202.0437, found 202.0550 [M]+.

5- Methoxy-1,4-dihydro-1,4-dioxonaphthalen-2-yl-2-boronic acid (106).

The reaction of the boronic acid 105 (94.3 mg, 0.360 mmol) with CAN

(473 mg, 0,864 mmol) in aqueous CH3CN gave compound 106 as an

orange solid. Yield: 63%. M.p.: Decomposes over 140 °C. 1H-NMR (300

MHz, CDCl3): δ = 7.77-7.69 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 7.94 and

0.96 Hz, 1H), 6.25 (bs, 2H), 4.02 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ =

191.56, 184.33, 159.64, 149.88, 135.24, 134.29, 120.25, 119.44, 118.32, 56.52. 11B NMR (96

MHz, CDCl3): δ = 27.5. MS (ESI) m/z (%): 227 (100), 205 (40). HRMS Calcd for C13H14BO5

261.0934, found 261.1321 [M+29] +.153

(3-Methyl-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphthalen-2-yl)boronic acid (112).

Following the general procedure C, the reaction of 3-methyl-1,4-

dimethoxynaphthalene-2-boronic acid 111 (60 mg, 0.24 mmol) with CAN

(358 mg, 0.65 mmol) in aqueous CH3CN gave compound 112 as a yellow

solid. Yield: 65% M.p.: 102-104 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.03-

7.99 (m, 2H), 7.68-7.65 (m, 2H), 6.74 (s, 2H), 2.47 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, Acetone d6): δ =

189.1, 185.8, 150.6, 134.4, 133.4, 132.9, 126.7, 126.5, 16.4. 11B NMR (96 MHz, CDCl3): δ = 28.6.

MS (EI) m/z (%): 216 (9), 172 (36), 58 (100). HRMS Calcd for C11H9BO4 216.0594, found

216.0597 [M+].

3-(Diisopropylcarbammoyl)1,4-dihydro-1,4-dioxonaphthalen-2-yl-2-boronic acid (116).

Following the general procedure C, the reaction of 3-

(diisopropylcarbamoyl)-1,4-dimethoxynaphthalen-2-yl-2-boronic

acid 115 (50 mg, 0.14 mmol) with CAN (183 mg, 0.33 mmol) in

aqueous CH3CN gave compound 116 as an orange solid. Yield: 99%.

153 Under the conditions used for mass sprectra experiments, the boronic acid was converted to methyl boronic

ester derivative.

B(OH)2

O

O

OMe

106

184 Capítulo 6.

M.p.: 136-138°C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.14- 8.07 (m, 2H, ), 7.84-7.78 (m, 2H), 6.96

(bs, 2H), 3.52 (sept, J = 6.8 Hz, 2H), 3.52 (sept, J = 6.8 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.19 (d, J =

6.8 Hz, 6H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 191.1, 182.7, 165.7, 152.2, 134.5 (2C), 132.2,

131.3, 126,7, 126.5, 52.0, 46.6, 20.0 (2C), 19.9 (2C). 11B-NMR (96 MHz, CDCl3): δ = 28.2. MS

(ESI) m/z (%):330 (100) [M++1], 329 (7) [M]+. HRMS Calcd for C10H7BO4 329.1435, found

329.1558 [M]+.

2-(3,6-Dimethoxy-2,4-dimethylphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (117).

To a stirred solution of boronic acid 76 (100 mg, 0.476 mmol) in pentane

(1.06 ml) was added pinacol (61.9 mg, 0.524 mmol) under argon. The

mixture was stirred at rt for 12 h and then the solvent was removed in

vacuo. The crude product was purified by flash column chromatography

(eluent Hexane/AcOEt 20:1) to obtain the 2-(3,6-dimethoxy-2,4-

dimethylphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane 117 as a white solid. Yield: 79%.

M.p.: 62-64 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.44 (s, 1H), 3.67 (s, 3H) 3.60 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)

2.23 (s, 3H), 1.35 (s, 12H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ =158.5, 150.9, 134.9, 132.5, 110.5, 83.7,

58.8, 55.9, 24.8, 16.6, 15.5. 11B-NMR (96 MHz, CDCl3): δ = 31.8. MS (ESI) m/z (%): 292 (100)

[M]+, 225 (22), 167 (17).

3,5-Dimethyl-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)cyclohexa-2,5-diene-1,4-dione

(118).

Following the general procedure C, the reaction of 2-(3,6-dimethoxy-2,4-

dimethylphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (52 mg, 0.19

mmol) with CAN (234 mg, 0.43 mmol) in aqueous CH3CN gave compound

118 impurified with 2-quinonyl boronic acid 77 (75:25 ratio of 118:77) as a

yellow oil. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.53 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 2.08 (s,

3H), 2.01 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.36 (s, 12H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 190.8, 187.6, 150.8,

146.0, 133.7, 85.2, 24.6, 16.0, 15.9. 11B-NMR (96 MHz, CDCl3): δ = 28.3. MS (ESI) m/z (%): 263

(100) [M+1]+. The mixture was used without further purification in the Diels-Alder reaction

with cyclopentadiene.

Potassium (2,4-dimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl)trifluoroborate (119).

To a solution of 2-quinonyl boronic acid 77 (300 mg, 1.7 mmol) in MeOH (3.4

ml) was added KHF2 (456 mg, 5.8 mmol) followed by the addition of H2O (1.5

ml) over 15 min. The reaction was extracted with acetone and the combined

organic extracts were concentrated and the held under high vacuum for 30

min. The resulting white solid was purified by dissolution in hot acetone and precipitating with


ether affording 119 as yellow solid in a 43% yield . M.p.: > 280 °C 1H-NMR (300 MHz, D2O): δ =

6.57 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.01 (d, J = 1.4 Hz, 3H). 13C-NMR (75 MHz,

CDCl3):154 δ = 193.9, 190.7, 146.9, 142.8, 134.9, 58.6, 23.8, 19.6, 15.5, 13.5. 11

B-NMR (96 MHz,

CDCl3): δ = 1.96

2-(3,6-Dimethoxy-2,4-dimethylphenyl)-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8-dione (120)

A 500-mL, single-necked, round-bottomed flask equipped with a

magnetic stir bar is charged with aryl boronic acid 76 (266 mg, 1.27

mmol) and methyliminodiacetic acid (186 mg, 1.27 mmol). To the flask is

then added a freshly prepared 20% (v/v) solution of dimethyl sulfoxide in

benzene (23 ml) to afford a white solid suspended in a clear, colourless

solution. The flask is then fitted with a toluene-filled Dean-Stark trap

topped with a water-cooled condenser and the stirred reaction mixture is brought to reflux.

The reaction mixture is allowed to reflux with stirring for 18 h, and then the reaction is allowed

to cool to 23 ºC stirring for 1 h. The reaction mixture is concentrated on a rotary evaporator to

afford the crude product as a chunky solid. Acetone (10 mL) is then added and the flask is

swirled vigorously to afford a white solid suspended in a clear tan solution. To this mixture is

added diethyl ether causing the precipitation of additional white solid. The white solid is

collected via vacuum filtration. The collected product is then washed with diethyl ether (3 x 50

mL) and is allowed to dry under vacuum to give product 120 as a white powder (49% yield). 1H-

NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.60 (s, 1H), 4.02 – 3.79 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.73 (s,

3H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).

2-(2,4-Dimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl)-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8-

dione (121).

Following the general procedure C, the reaction of compound 120 (200

mg, 0.62 mmol) with CAN (819 mg, 1.5 mmol) in aqueous CH3CN gave

compound 121 as an orange solid. Yield: 83%. M.p.: Decompose over

170 °C. 1H-NMR (300 MHz, CD3CN): δ = 6.57 (s, 1H), 4.07 (s, 4H), 2.77

(s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).

154 The product 119 had to be derivatized to the correspondig tetrabutylammonium salt to improve the solubility in

order to record the NMR spectra.

186 Capítulo 6.

General procedure for Diels-Alder reactions (D):

To a solution of the corresponding 2-benzo or naphthoquinonylboronic acid (1 equiv)

in CH2Cl2 (0.064 M) was added the diene (3-4 equiv). The resulting mixture was stirred at

temperature (T) and during the time indicated in each case. Water was then added and the

mixture was extracted with CH2Cl2 (3x). The combined organic layers were dried over MgSO4,

filtered and the solvent was removed in vacuo.

(1SR,4RS,4aSR,8aRS)-4a,6-Dimethyl-1,4,4a,8a-tetrahydro-1,4-methanonaphthalene-5,8-

dione (122).3

Following the general procedure D, the reaction of quinone 77 (55 mg, 0.30

mmol) with freshly distilled cyclopentadiene (70.2 mg, 1.2 mmol) gave 49

mg (81%) of pure 122 as a yellow oil. Reaction time: 30 min, T: -20°C. 1H-

NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.48 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 5.6 and 2.9

Hz, 1H), 5.98 (dd, J = 5.7 and 2.8 Hz, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.08 (s, 1H), 1.93 (d, J

= 1.4 Hz, 3H), 1.67 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 1.52 (dt, J = 9.1 and 1.7 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H).

(1SR,4RS,4aSR,8aRS)-4a,7-Dimethyl-1,4,4a,8a-tetrahydro-1,4-methanonaphthalene-5,8-

dione (123).87

Following the general procedure D, the reaction of quinone 85 (50 mg,

0.28 mmol) with freshly distilled cyclopentadiene (73.3 mg, 1.11 mmol)

gave 97 % yield of pure 123 as a yellow pale solid. Reaction time: 60 min, T:

-20°C. Yield: 97%. M. p. (Lit.): 65 – 66 °C. M.p.: 64-66 °C. 1H-NMR (300

MHz, CDCl3): δ = 6.43 (q, J = 1.4 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 5.6 and 2.9 Hz, 1H),

5.94 (dd, J = 5.7 and 2.8 Hz, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.81 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 1.91 (d, J =

1.4 Hz, 3H), 1.66 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 1.51 (dt, J = 9.0 and 1.6 Hz, 1H).

1,4,4a,9a-Tetrahydro-1,4-Methanoanthracene-9,10-dione (124).77


mmol) with cyclopentadiene (98 µl, 1.18 mmol) give the product 124 as a

yellow pale solid in a quantitative yield of crude. Reaction time: 20 min, T: -

20°C. Yield: 99%. M. p. (Lit.): 119 -120 °C. M.p.: 119-121 °C. 1H-NMR (300

MHz, CDCl3): δ = 8.00 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 5.95 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.44

(m, 2H), 1.53 (m,2H).


(1SR,4RS,4aSR,9aRS)-4a-Methyl-1,4,4a,9a-tetrahydro-1,4-methanoanthracene-9,10-dione

(125).

Following the general procedure D, the reaction of quinone 112 (30

mg, 0.15 mmol) with freshly distilled cyclopentadiene (49 µl, 0.60

mmol) gave 41 mg (90%) of pure 125 as a white solid. Reaction time:

10 min, T: 25°C. Yield: 90%. M.p.: 82-84 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):

δ = 8.05-8.01 (m, 2H), 7.71-7.68 (m, 2H), 6.09 (dd, J = 5.6 and 2.9 Hz ,

1H), 5.90 (dd, J = 5.4 and 2.9 Hz, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.22 (s, 1H), 3.06 (d , J = 3.8 Hz , 1H), 1.77 (d,

J = 8.4 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.56 (s ,3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 201.3, 198.1,

138.4, 135.4, 135.3, 135.0, 134.2, 134.0, 127.2, 126.6, 58.2, 54.1, 49.6, 46.6, 26.9. MS (EI) m/z

(%): 238 (2) [M]+, 173 (33), 84 (34), 66 (100). HRMS Calcd for C16H14O2 238.0994, found

238.0987 [M]+.

(1S,4R,4aR,9aR)-N,N-Diisopropyl-9,10-dioxo-1,9,9a,10-tetrahydro-1,4-methanoanthracene-

4a(4H)-carboxamide (126).


0.12 mmol) with cyclopentadiene (41 µl, 0.48 mmol) give 35 mg of crude

126 as pale yellow solid. Reaction time: 15 h, T: -20°C. Yield: 82%. M.p.:

120-122 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.02-7.94 (m, 2H), 7.71-7.68

(m, 2H), 5.86 (bs, 2H), 3.92 (bs, 1H), 3.51 (sept, J = 6.4 Hz, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.35 (d, J = 3.5 Hz,

1H), 3.27 (sept, J = 6.4 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 7.3

Hz, 3H), 1.38 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.68 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 13C-NMR (75

MHz, CDCl3): δ = 197.1, 194.1, 169.3, 137.7, 135.6, 135.1, 134.5, 134.2, 126.9, 126.7, 64.6,

56.5, 56.1, 50.9 (2C), 48.5, 46.5, 29.6, 20.2 (2C), 20.0, 18.7. MS (EI) m/z (%): 351.2 (8.5) [M]+,

285 (56), 185 (56), 200 (100). HRMS Calcd for C22H25NO3 351.1834, found 351.1819[M]+.

(1S,4R,4aS,9aR)-5-Methoxy-1,4,4a,9a-tetrahydro-1,4-methanoanthracene-9,10-dione (127).


mg, 0.43 mmol) with freshly distilled cyclopentadiene (142 mg, 1.72

mmol) gave 14.2 mg of compound 127 as a yellow oil after

chromathographic purification (Hexane/AcOEt 5:1). Reaction time: 50

min, T: -20 °C. Yield: 13%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.61-7.52 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.0

and 1.6 Hz , 1H), 6.05 (dd, J = 5.9 and 3.0 Hz, 1H), 5.98 (dd, J = 5.9 and 3.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H),

3.62-3.55 (m, 2H), 3.47-3.44 (m, 2H), 1.56 (dt , J = 8.7 and 1.7 Hz , 1H), 1.48 (d , J = 8.7 Hz , 1H).

13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 198.5, 197.0, 158.9, 136.3, 135.5, 134.6, 118.8, 117.1, 56.4, 51.4,

188 Capítulo 6.

50.3, 48.8, 48.4, 48.1 MS (EI) m/z (%): 254 (9) [M]+, 240 (20), 66 (100). HRMS Calcd for

C16H14O3 254.0943, found 254.0481 [M]+.

(1S,4R)-5-Methoxy-1,4-dihydro-1,4-methanoanthracene-9,10-dione (128).

155


0.43 mmol) with freshly distilled cyclopentadiene (142 µl, 1.72 mmol) gave

76.3 mg of compound 128 after chromathographic purification

(Hexane/AcOEt 5/1) as a yellow solid. Reaction time: 50 min, T: -20°C. Yield:

71%. M. p. (Lit.): 149-150 °C. M.p.: 141-143 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.73 (dd, J = 7.6

and 1.1 Hz, 1H), 7.66 – 7.58 (m, 1H), 7.30 – 7.23 (m, 2H), 6.93 – 6.83 (m, 2H), 4.22 (d, J = 1.7 Hz,

2H), 3.99 (s, 3H), 2.31 (dt, J = 13.9 and 6.4 Hz, 2H).

3,4a-Dimethyl-4a,5-dihydronaphthalene-1,4-dione (129).


mmol) with 1-methoxy-1,3-butadiene (0.14 ml, 1.45 mmol) gave 85 mg

(93%) of pure 129 as a yellow oil. Reaction time: 45 min, T: -20 °C. Yield:

93%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.53 (dt, J = 5.5 and 0.9 Hz, 1H), 6.76 (q,

J = 1.4 Hz, 1H), 6.22 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 5.5 and 0.9 Hz, 1H), 2.57 (m, 1H),

2.04 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 201.2, 184.8, 147.7, 139.2,

134.4, 133.9, 130.0, 123.2, 44.2, 31.9, 24.8, 16.8. MS (EI) m/z (%): 188 (98) [M]+, 173 (100), 105

(89). HRMS Calcd for C12H12O2 188.0837, found 188.0844 [M]+.

2,4a-Dimethyl-4a,5-dihydronaphthalene-1,4-dione (130).


mmol) with 1-methoxy-1,3-butadiene (83 μl, 0.83 mmol) gave 74 mg of pure

130 as a yellow oil. Reaction time: 60 min, T: -20 °C. Yield: 99%. 1H-NMR (300

MHz, CDCl3): δ = 7.05 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.20 (m, 2H), 2.57 (ddd, J = 19.1,

5.2 and 1.4 Hz, 1H), 2.46 (m, 1H), 1.77 (t, J = 1.5 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 1.4 Hz, 3H). 13C-NMR (75

MHz, CDCl3): δ = 200.7, 185.4, 151.8, 135.2, 134.2, 130.8, 123.5, 44.6, 31.9, 25.1, 16.7. MS (EI)

m/z (%): 188.1 (70) [M]+, 173 (85), 170 (89), 141 (89), 96 (100). HRMS Calcd for C12H12O2

188.0837, found 188.0842 [M]+.

4,4a-Dihydro-4a-methylanthracene-9,10-dione (131).35


mmol) with 1-methoxy-1,3-butadiene (61 µl, 0.60 mmol) gave 29 mg of pure

131 as a yellow oil. Reaction time: 15 min, T: 25°C. Yield: 93%. 1H-NMR (300

MHz, CDCl3): δ = 8.40 – 8.00 (m, 2H), 7.97 – 7.60 (m, 2H), 7.47 – 7.28 (m, 1H), 6-

155 M. C. Carreno, J. L. Garcia Ruano, A. Urbano, J. Org. Chem. 1992, 57, 6870.


45 – 6.25 (m, 2H), 2.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 1.25 (s, 3H).

Anthracene-9,10-dione (132).156


mmol) with 1-methoxy-1,3-butadiene (37 µl, 0.37 mmol) gave 14 mg of

pure 132as a yellow solid after flash chromatography (eluent Hex/AcOEt

9:1). Reaction time: 15 min, T: 25°C. Yield: 55%. M. p. (Lit.): 280-283 °C. M.

p. (Exp.): 282-284 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.32 (dd, J = 3.3 and 5.7

Hz, 4H), 7.81 (dd, J = 3.3 Hz, and 5.7 Hz, 4H).

5-Methoxy-anthracene-9,10-dione (133).157


0.216 mmol) with 1-methoxy-1,3-butadiene (65.5 µl, 0.647 mmol) gave 36

mg of pure 133 as an orange solid after flash chromatography (eluent

Hex/AcOEt 7:1). Reaction time: 18 h, T: -20 °C. Yield: 70%. M. p. (Lit.): 170-

171 °C. M. p. (Exp.): 167-170 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.32 – 8.17

(m, 2H), 7.95 (dd, J = 7.7 and 1.0 Hz, 1H), 7.84 – 7.65 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.05 (s,

3H).

1-Methylanthracene-9,10(1H,4H)-dione (134).


mmol) with trans-piperylene (0.12 ml, 1.2 mmol) give 55 mg of crude 134 as

a yellow pale solid. Reaction time: 30 min, T: –20 °C. Yield: 83%. M.p.: 68-70

°C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.11- 8.06 (m, 2H), 7.75- 7.70 (m, 2H), 5.85

(m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.35 (ddd, J = 24.5, 5.0 and 3.6 Hz, 1H), 3.35 (ddd, J =

24.5, 6.3 and 2.4 Hz, 1H), 1.26 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 184.7, 184.2, 146.5, 141.7,

133.5, 133.4, 132.3, 132.0, 130.0, 126.3, 126.1, 121.3, 29.3, 24.6, 22.0. MS (EI) m/z (%): 224

(51) [M]+, 222 (63), 209 (100). HRMS Calcd for C15H12O2 224.0837, found 224.0834[M]+.

(R)-5-Methoxy-1-methylanthracene-9,10(1H,4H)-dione (135).41a


0.47 mmol) with freshly with trans-piperylene (129 μl, 1.90 mmol) gave 110

mg of compound 135 as a yellow solid after chromathographic purification

(eluent Hexane/AcOEt 6:1). Reaction time: 120 min, T: -20 °C.. Yield: 91%.

M.p.: 138-140 °C.

156 P. Shejwalkar, N. P. Rath, E. B. Bauer, Dalton Trans. 2011, 40, 7617. 157 D. R. Robello, T. D. Eldridge, E. J. Urankar, Org. Prep. Proc. Int. 1999, 31, 433.

190 Capítulo 6.

(1RS,4aSR,9aRS)-1,4,4a,9a-Tetrahydro-1,4a-dimethylanthracene-9,10-dione (136).


0.09 mmol) with piperylene (36 µl, 0.37 mmol) gave 21 mg of pure 136

as a yellow solid. Reaction time: 2 h, T: 25 °C. Yield: 95%. M.p.: 58-60

°C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.10-8.07 (m, 2H), 7.77-7.71 (m, 2H),

5.70-5.64 (m, 1H), 5.59-5.54 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.84 (d, J = 9.2 Hz,

1H), 2.60 (m, 1H), 2.34 (dd, J = 17.6 and 5.4 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz , 3H), 1.18 (s, 3H). 13C-

NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 201.5, 198.4, 136.2, 134.1, 133.9, 132.6, 131.2, 127.3, 125.9, 121.9,

57.2, 33.2, 27.8, 21.1, 20.1. MS (EI) m/z (%): 240 (51) [M]+, 225 (100), 207 (90). HRMS Calcd for

C16H16O2 240.1150, found 240.1154[M] +.

(4aSR,5RS,8aSR)-2,5,8a-Trimethyl-4a,5,8,8a-tetrahydronaphthalene-1,4-dione (137).


mmol) with piperylene (76.5 μl, 0.76 mmol) gave 49 mg of pure 137 as a

yellow solid. Reaction time: 60 min, T: 25 °C. Yield: 93%. M.p.: 44-46 °C. 1H-

NMR (300 MHz, CDCl3): δ =6.57 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 5.58 (m, 1H), 5.46 (m, 1H),

2.64 (m, 1H), 2.16 (dd, J = 18.3 and 5.3 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.12

(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 203.9, 199.6, 146.7, 137.9, 131.3,

121.9, 57.6, 48.5, 33.1, 22.7, 20.7, 20.3, 16.3. MS (EI) m/z (%): 204 (100) [M]+, 189 (75), 161

(63). HRMS Calcd for C13H16O2 204.1150, found 204.1154[M]+.

(4aSR,8RS,8aSR)-2,8,8a-Trimethyl-4a,5,8,8a-tetrahydronaphthalene-1,4-dione (138).


mmol) with piperylene (83 μl, 0.83 mmol) under argon gave compound 138

as a yellow solid after purification (eluent Hexane/AcOEt 12:1). Reaction

time: 180 min, T: 25 °C. Yield: 60%. M.p.: 50-51°C. 1H-NMR (300 MHz,

CDCl3): δ =6.42 (q, J = 1.4 Hz, 1H), 5,60 (m, 1H), 5.49 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.62 (d, J = 9.8 Hz,

1H), 2.47 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.02 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.12 (s, 3H).

13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 203.8, 200.7, 151.3, 134.1, 122.0, 57.7, 48.9, 33.0, 27.6, 20.7,

16.2. MS (EI) m/z (%): 204.1 (55) [M]+,189 (74), 161 (100). HRMS Calcd for C13H16O2 204.1150,

found 204.1156 [M]+.

(4aS,8R,8aR)-8a-Hydroxy-2,4a,8-trimethyl-4a,5,8,8a-tetrahydronaphthalene-1,4-dione (139).

Following the general procedure D under O2 atmosphere, the reaction of

quinone 85 (70 mg, 0.39 mmol) with piperylene (117 μl, 1.17 mmol) gave

compound 139 as a yellow solid after purification by flash chromatography

(eluent Hexane/AcOEt 5:1). Reaction time: 60 min, T: 25°C. Yield: 84%. M.p.:


84-86. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.44 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 5.81-5.57 (m, 1H), 5.46-5.30 (m,

1H), 3.06-2.79 (m, 1H), 2.72-2.51 (m, 1H), 2.15 ( m, 3H), 2.05 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 7.1

Hz, 3H), 1.08 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 202.16, 199.12, 148.70, 134.52, 128.76,

122.78, 79.70, 52.50, 31.00, 28.83, 20.68, 16.24, 14.34. MS (EI) m/z (%): 220.1 (13) [M]+,202.1

(42),109.7 (81), 68.0 (100). HRMS Calcd for C13H16O3 220.1099, found 220.1097 [M]+.

2-Methylanthracene-9,10(1H,4H)-dione (140).


mmol) with isoprene (75 μl, 0.76 mmol) gave compound 140 as a white

solid after purification by flash chromatography (eluent Hexane/AcOEt

10:1). Reaction time: 2 h, T: 25°C. Yield: 96%. M.p.: 124-126 °C. 1H-NMR

(300 MHz): δ = 8.12-8.08 (m, 2H), 7.73-7.70 (m, 2H), 5.57-5.54 (m, 1H), 3.29-3.22 (m, 2H), 3.17-

3.11 (m, 2H), 1.82 (s, 3H). 13C-NMR: δ = 184.6, 184.5, 141.8, 141.6, 133.5, 132.1, 132.1, 132.0,

130.1, 126.4, 126.2, 116.8, 26.1, 26.6, 22.9. MS (EI) m/z (%): 224 (2) [M]+, 223 (17), 194 (63),

166 (39), 165 (100). HRMS Calcd for C15H12O2 224.0837, found 224.0713[M]+.

8-Methoxy-2-methylanthracene-9,10(1H,4H)-dione (141).


0.13 mmol) with isoprene (39 μl, 0.39 mmol) gave compound 141 as an

orange solid after purification by flash chromatography (eluent

Hexane/AcOEt 10:1). Reaction time: 2.5 h, T: 25°C. Yield: 67%. M.p.: 144-

146 °C. 1H NMR (300 MHz): δ = 7.75 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H),, 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J

= 8.4, 0.8 Hz, 1H), 5.61 – 5.44 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 1.80 (s, 3H). 13C

NMR: δ = 184.72, 183.81, 159.49, 143.35, 139.54, 134.49, 134.32, 130.34, 120.03, 119.02,

117.52, 116.74, 56.42, 29.21, 25.30, 22.95. MS (EI) m/z (%): 254 (18) [M+], 223 (65), 165 (100).

HRMS Calcd for C16H14O3 254.0953, found 254.0959 [M+].

(4aSR,9aSR)-2,9a-Dimethyl-1,4,4a,9a-tetrahydroanthracene-9,10-dione and (4aRS,9aSR)-

2,9a-dimethyl-1,4,4a,9a-tetrahydroanthracene-9,10-dione (trans-142 and cis-142).

Following the general procedure D, the reaction of

quinone 112 (50 mg, 0.23 mmol) with isoprene (92

µl, 0.92 mmol) gave a 80:20 mixture of trans-142

and cis-142 as a yellow pale solid, which could not

be separated by flash chromatography (eluent

Hexane/AcOEt 10:1). Reaction time: 3 h, T: 25°C. Yield: 90%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)

(mixture of trans-113 and cis-113): δ = 8.12-8.10 (m, 2H), 7.75-7.73 (m, 2H), 5.46 (bs, 0.8H),

5.39 (bs, 0.2H), 3.07 (dd, J = 9.1 and 7.8 Hz, 0.8 H), 2.99 (t, J = 6.8 Hz, 0.2 H), 2.63 (d, J = 17.2

192 Capítulo 6.

Hz, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.17 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 1.76 (s, 2.4H), 1.68 (s, 0.6H), 1.37 (s, 0.6H), 1.14

(s, 2.4H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 201.9, 200.2, 198.7, 198.1, 134.9, 134.3, 134.2, 134.1,

134.0, 133.5, 133.2, 132.9, 131.7, 131.3, 127.3, 127.2, 126.5, 126.1, 117.8, 117.7, 52.6, 49.5,

48.4, 47.6, 38.3, 37.0, 25.1, 23.8, 23.7, 23.4, 22.5, 19.9. MS (EI) m/z (%): 240 (31) [M]+, 225

(84), 207 (100) HRMS Calcd for C16H16O2 240.1150, found 240.1154[M]+.

(4aSR,8aSR)-2,4a,6-Trimethyl-4a,5,8,8a-tetrahydronaphthalene-1,4-dione and (4aSR,8aRS)-

2,4a,6-trimethyl-4a,5,8,8a-tetrahydronaphthalene-1,4-dione (trans-143 and cis-143).

Following the general procedure D, the reaction

of quinone 85 (50 mg, 0.27 mmol) with isoprene

(167 µl, 1.67 mmol) gave a 66:34 mixture of

trans-143 and cis-143,¡Error! Marcador no definido. which

could not be separated by flash column

chromatography. Reaction time: 4 h, T: 25 °C. Yield: 67%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.49

(q, J = 1.4 Hz, 0.66H), 6.47 (q, J = 1.4 Hz, 0.34H), 5,39 (bs, 1H), 2.85 (dd, J = 10.0 and 6.7 Hz,

0.66H), 2.81 (dd, J = 6.1 and 5.4 Hz, 0.34 H) 2.60 (dm, J = 17.9 Hz, 0.34H), 2.53-2.04 (m, 3.66H),

2.01 (d, J = 1.6 Hz, 1.98H), 1.99 (d, J = 1.5 Hz, 1.02H), 1.70 (s, 1.98), 1.63 (s, 1.02H), 1.30 (s,

1.02H), 1.10 (s, 1.98H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 204.0, 202.5, 200.4, 200.2, 150.0, 148.3,

135.3, 134.9, 131.4, 131.1, 117.9, 117.8, 51.8, 49.9, 48.4, 47.4, 38.1, 37.2, 23.6, 23.5, 23.4,

22.7, 22.1, 20.2, 16.1, 16.0. MS (GCMS/EI) m/z (%): cis-143: 204 (42) [M]+, 176 (54), 161 (100),

91 (69). Calcd for C13H16O2, 204.1150, found 204.1146[M]+. trans-143: 204 (25) [M]+, 181 (88),

161 (100), 91 (82). Calcd for C13H16O2 204.1150, found 204.1162[M]+.

(4aSR,8aSR)-2,7,8a-Trimethyl-4a,5,8,8a-tetrahydronaphthalene-1,4-dione and (4aRS,8aSR)-

2,7,8a-trimethyl-4a,5,8,8a-tetrahydronaphthalene-1,4-dione (trans-144, cis-144).


quinone 77 (50 mg, 0.27 mmol) with isoprene (167

µl, 1.67 mmol) gave a crude mixture that was

purified by flash column chromatography (eluent

Hexane/AcOEt 10:1) affording an inseparable

mixture of trans-144, cis-144 and 145 in a 62:33:5 ratio. Reaction time: 1.5 h, T: 25 °C. Yield:

61%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) of trans-144 and cis 144 (from the the mixture 62:33:5 of

trans-144: cis-144 and 145) : δ = 6.58 (q, J = 1.4 Hz, 0.65H), 6.51 (q, J = 1.4 Hz, 0.35H), 5,39 (m,

1H), 2.88-2.75 (m, 1H), 2.65-2.04 (m, 4H), 2.01 (d, J = 1.4 Hz, 1.95H), 2.00 (d, J = 1.4 Hz, 1.05 H),

1.71 (s, 1.95H), 1.63 (s, 1.05H), 1.32 (s, 1.05H), 1.10 (s, 1.95H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ =

204.2, 202.8, 199.7, 199.4, 147.9, 147.4, 136.9, 135.5, 131.4, 131.0, 117.9, 117.8, 51.9, 49.9,


48.1, 47.5, 38.0, 37.1, 23.6 (2C), 23.4, 22.7, 22.1, 20.0, 16.5, 16.4. MS (GCMS/EI) m/z (%): cis-

144: 204 (13) [M+], 176 (71), 161 (100), 91 (32). Calcd for C13H16O2, 204.1150, found 204.1160

[M]+. trans-144: 204 (59) [M]+, 189 (100), 161 (60), 143 (40). Calcd for C13H16O2, 204.1150,

found 204.1158[M]+. Identified signals of 145 in the 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) spectrum (from

the mixture 62:33:5 of trans-144, cis-144 and 145): 5.32 (m, 2H), 2.93 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.65-

2.04 (m, 10H), 1.69 (s, 6H), 1.09 (s, 6H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 203.1, 199.5, 131.1,

118.3, 50.3, 33.5, 33.0, 27.6, 26.7, 23.2, 23.1, 19.9. MS (ESI) m/z (%): 409 (13) [M+1]+, 431

(100) [M+Na]+ of compound 145 (from the mixture 62:33:5 of trans-144, cis-144 and 145),

HRMS Calcd for C26H32O4 (145) 409.2361 [M+1]+, found 409.2361[M+1]+.

Crystallization of the 62:33:5 mixture of trans-144, cis-144 and 145 in Hexane/AcOEt afforded

a monocrystal of 145 which allowed the unequivocal structural assignment by X-Ray

diffraction.

(4aSR,5RS,8aSR)-7-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2,8a-dimethyl-5-phenyl-4a,5,8,8a-

tetrahydronaphthalene-1,4-dione (149).


mg, 0.25 mmol) with 2-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]-4-phenyl-1,3-

butadiene 146 (97.5 mg, 0.37 mmol) gave 69 mg of compound 149 as

a pale yellow oil after flash column chromatography (Hexane/AcOEt

20/1). Reaction time: 30 min, T: 25 °C. Yield: 70%. 1H-NMR (300 MHz,

CDCl3): δ = 7.35-7.13 (m, 5H), 6.47 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 3.93 (dm, J = 10.1

Hz, 1H), 3.08 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.21 (dd, J = 17.4 and 1.5 Hz, 1H),

1.94 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.25 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.11 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz,

CDCl3): δ = 203.2, 198.2, 147.5, 146.4, 144.7, 138.0, 128.9 (2C), 128.1 (2C), 126.4, 106.7, 55.7,

50.1, 39.0, 37.8, 25.6 (3C), 20.5, 17.9, 16.1, 15.7, -4.2, -4.3. MS (EI) m/z (%): 396 (33) [M]+, 73

(100). HRMS Calcd for C24H32O3Si 396.2121 [M]+, found 396.2089 [M]+.

194 Capítulo 6.

(4aSR,8RS,8aSR)-6-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-2,4a-dimethyl-8-phenyl-4a,5,8,8a-



0.40 mmol) with 2-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]-4-phenyl-1,3-butadiene

146 (203 mg, 0,78 mmol) gave 94 mg (61%) of compound 150 after flash

column chromatography (eluent Hexane/AcOEt 25:1) as a yellow oil.

Reaction time: 30 min, T: 25 °C. Yield: 61%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ

= 7.28-7.07 (m, 5H), 6.37 (q, J = 1.4 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.08 (d, J =

10.0 Hz, 1H), 2.61 (dt, J = 17.6 and 2.4 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 17.6 and 1.4 Hz, 1H), 1,87 (d, J = 1.4

Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 3H), 0.04 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ =

202.86, 199.19, 151.62, 147.52, 144.80, 134.30, 128.93, 128.21, 126.45, 106.83, 57.77, 50.49,

39.04, 37.72, 25.66, 20.60, 17.98, 16.15, -4.22, -4.37. MS (ESI) m/z (%): 398 (100) [M+2]+, 397

(52) [M+1]+.

(1RS,4aSR,9aSR)-3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-4a-methyl-1-phenyl-1,4,4a,9a-

tetrahydroanthracene-9,10-dione (151).


naphthoquinonylboronic acid 112 (35 mg, 0.16 mmol) with 2-[(tert-

butyldimethylsilyl)oxy]-4-phenyl-1,3-butadiene 146 (59 mg, 0.23

mmol) gave compound 151 after flash column chromatography

(eluent Hexane/AcOEt 50:1) as a colourless oil (57 mg). Reaction time: 30 min, T: 25 °C. Yield:

81%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.01-7.97 (m 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.65-7.53 (m, 2H),

7.34 (bs, 1H) 7.32 (bs, 1H), 7.25-7.16 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 1H), 4,09 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.24 (d,

J = 9.8 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 17.7 and 1.1 Hz, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.87 (s,

9H), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 200.8, 197.1, 147.4, 145.2, 136.1,

134.2, 133.9, 132.6, 128.9, 128.2, 127.3, 126.4, 126.2, 106.8, 57.2, 50.1, 39.3, 38.0, 25.7, 20.4,

18.0, -4.2, -4.3. MS (EI) m/z (%): 433 (100) [M+1]+, 315 (100). HRMS Calcd for C27H33O3Si

433.2199, found 433.1990 [M]+.

(4aSR,5RS,8aSR)-7-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2,5,6,8a-tetramethyl-4a,5,8,8a-



0.38 mmol) with 2-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]-3,4-dimethyl-1,3-

butadiene 147 (124 mg, 0.58 mmol) gave 95 mg of compound 152 as a

colorless oil after flash column chromatography (eluent Hexane/AcOEt

40:1). Reaction time: 15 min, T: 25 °C. Yield: 72%. 1H-NMR (300 MHz,

CDCl3): δ = 6.60 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.50 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 16.6 Hz,

OTBS

PhH

O

O

150


1H), 1.98 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.11 (s, 6H), 0.96 (s, 9H), 0.13 (s, 3H), 0.14 (s, 3H). 13C-

NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 203.6, 199.3, 146.6, 140.0, 138.0, 113.3, 58.1, 49.1, 38.1, 31.2, 25.8

(3C), 20.1, 19.8, 18.2, 16.1, 13.4, -3.8 (2C). MS (FAB+) m/z (%): 349 (60) [M+1]+ 348 (100) [M]+.

HRMS Calcd for C20H32O3Si 348.2121 [M]+, found 348.2119 [M]+.

(4aRS,8RS,8aRS)-6-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-2,4a,7,8-tetramethyl-4a,5,8,8a-



0.22 mmol) with 2-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]-3,4-dimethyl-1,3-

butadiene (94 mg, 0.44 mmol) gave 51 mg of compound 153 as a yellow

oil after flash column chromatography (eluent Hexane/AcOEt 40:1).

Reaction time: 15 min, T: 25 °C. Yield: 66%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.42 (q, J = 1.4 Hz,

1H), 2.70 – 2.54 (m, 2H), 2.51 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 1.4 Hz,

3H), 1.62 (bs, 3H), 1.15 – 1.04 (m, 6H), 0.96 (s, 9H), 0.13 (s, 3H), 0.12 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz,

CDCl3): δ = 203.2, 200.2, 151.4, 140.0, 134.3, 113.3, 76.5, 58.2, 49.4, 38.0, 31.0, 25.8, 20.1,

19.6, 18.2, 16.2, -3.8, -3.9. MS (FAB+) m/z (%): 348 (100) [M]+, 291 (63). HRMS Calcd for

C20H32O3Si 348.2121, found 348.2119 [M]+.

(4aRS,4bRS,10aRS)-9-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-3,10a-dimethyl-5,6,7,8,10,10a-

hexahydrophenanthrene-1,4(4aH,4bH)-dione (154).


mg, 0.13 mmol) with 2-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]-3,4-dimethyl-1,3-

butadiene 147 (39 mg, 0.18 mmol) gave 36 mg of compound 154 after

flash column chromatography (eluent Hexane/AcOEt 55:1) as a

colourless oil. Reaction time: 5 min, T: 25 °C. Yield: 72%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.10-

8.03 (m 1H), 8.00-7.93 (m, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 2.78-2.92 (m, 2H), 2.75-2.64 (m, 1H), 2.30

(d, J = 17.3 Hz, 1H), 1.66 (t, J = 1.16 Hz, 1H), 1.18-1.16 (m, 6H), 0.98 (s, 9H), 0.17 (s, 3H), 0.16 (s,

3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 201.1, 198.1, 140.0, 136.3, 134.2, 134.0, 132.7, 127.3,

126.1, 113.3, 57.8, 49.1, 38.3, 31.4, 25.9, 20.2, 20.0, 13.5, -3.8. MS (ESI) m/z (%): 384 (16) [M]+,

369 (100), 351 (18), 327 (15). HRMS Calcd for C23H32O3Si 384.2121, found 384.2138 [M]+.

(4aSR,4bSR,10aSR)-9-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2,10a-dimethyl-4a,4b,5,6,7,8,10,10a-

octahydrophenanthrene-1,4-dione (155).


0.44 mmol) with 1-(1-cyclohexenyl)-1-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]-

ethene 148 (157 mg, 0.66 mmol) gave 121 mg of compound 155 after

flash column chromatography (eluent Hexane/AcOEt 40:1) as a yellow

solid. Reaction time: 15 min, T: 25 °C. Yield: 73%. M.p.: 106-108 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):

O

O

H

OTBS

155

196 Capítulo 6.

δ = 6.58 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 2.93 (dq, J = 13.8 and 1.8 Hz, 1H), 2.51 (m, 3H), 2.26 (m, 1H), 2.14

(dd, J = 16.5 and 1.7 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.17 (m, 1H),

1.10 (s, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.75 (m, 1H), 0.14 (s, 6H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 203.6, 199.2,

144.6, 138.0 (2C), 137.9, 115.8, 56.9, 48.7, 38.0, 34.8, 34.4, 26.7, 26.0, 25.8 (3C), 20.3, 18.2,

16.1, -3.8, -3.9. MS (ESI) m/z (%): 375 (100) [M+1]+. Anal. calcd for C22H 34O3Si: C, 70.54; H,

9.15; Si, 7.50, found: C, 70.09; H, 8.98.

(4aRS,4bRS,10aRS)-9-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-3,10a-dimethyl-5,6,7,8,10,10a-

hexahydrophenanthrene-1,4(4aH,4bH)-dione (156).


0.33 mmol) with 1-(1-cyclohexenyl)-1-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]-

ethene (159 mg, 0,67 mmol) gave 71 mg of compound 156 after flash

column chromatography (eluent Hexane/AcOEt 25:1) as a yellow oil.

Reaction time: 5 min, T: 25 °C. Yield: 57%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.42 (d, J = 1.5 Hz,

1H), 3.06 – 2.85 (m, 1H), 2.56 (m, 3H), 2.27 – 2.07 (m, 2H), 2.02 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.76 (dd, J =

7.4 and 2.8 Hz, 2H), 1.49 (ddd, J = 16.5 and 11.4 and 7.8 Hz, 2H), 1.31 – 1.11 (m, 2H), 1.13 (d, J

= 11.0 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H), 0.84 – 0.69 (m, 1H), 0.14 (s, 6H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ =

220.4, 199.2, 151.6, 147.5, 144.8, 134.3, 128.9, 128.2, 126.4, 106.8, 57.8, 50.5, 39.0, 37.7, 25.7,

20.6, 18.0, 16.1, -4.2, -4.4. MS (FAB+) m/z (%): 374 (100) [M]+, 373 (65), 317 (22). HRMS Calcd

for C22H34O3Si 374.2777, found 374.2283 [M]+.

(6aSR,12aSR,12bSR)-5-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-6a-methyl-1,2,3,4,6,6a-

hexahydrotetraphene-7,12(12aH,12bH)-dione (157).


mg, 0.12 mmol) with 1-(1-cyclohexenyl)-1-[(tert-

butyldimethylsilyl)oxy]-ethene (40 mg, 0,17 mmol) gave 37 mg of

compound 157 after flash column chromatography (eluent

Hexane/AcOEt 55:1) as a colourless oil. Reaction time: 5 min, T: 25 °C.

Yield: 75%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.10-8.02 (m, 1H), 7.98-7.91 (m, 1H), 7.75-7.69 (m,

2H), 2.97 (m, 1H), 2.83-2.65 (m, 3H), 2.35-2.23 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1,65-1.45 (m, 2H),

1,31-1.18 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.87-0.75 (m, 1H), 0.17 (bs, 6H). 13C-NMR (75 MHz,

CDCl3): δ = 201.1, 198.1, 137.9, 136.3, 134.2, 134.0, 132.7, 127.3, 126.1, 115.8, 56.6, 48.8, 38.2,

35.1, 34.6, 26.8, 26.1, 25.9, 25.9, 20.2, 18.3, -3.8, -3.9. MS (FAB+) m/z (%): 410 (100) [M]+, 409

(58), 353 (29). HRMS Calcd for C25H32O4Si 410,2277, found 410,2286 [M]+.


(4aSR,8aSR)-2,6,7,8a-Tetramethyl-4a,5,8,8a-tetrahydronaphthalene-1,4-dione and

(4aRS,8aSR)-2,6,7,8a-tetramethyl-4a,5,8,8a-tetrahydronaphthalene-1,4-dione (trans-158 and

cis-158).


quinone 77 (198 µl, 1.750 mmol) with 2,3-

dimethyl-1,3-butadiene (105 mg, 0.583 mmol) in

CH2Cl2 gave a 53:47 mixture of trans-158 and cis-

158 (65.4 mg, 0.30 mmol) as a yellow oil, which could not be separated by flash column

chromatography (eluent Hexane/AcOEt 15:1). Reaction time: 20 min, T: 25 °C. Yield: 51%. 1H-

NMR (300 MHz, CDCl3) (mixture of trans-158 and cis-158): δ = 6.56 (q, J = 1.4 Hz, 0.53H), 6.49

(d, J = 1.4 Hz, 0.47H), 2.89 (dd, J = 10.1 and 6.8 Hz, 0.47H), 2.79 (t, J = 5.9 Hz, 0.53H), 2.55 –

2.36 (m, 1.51H), 2.28 (m, 0.99H), 2.20 – 2.01 (m, 0.77H), 1.99 (d. 1.5 Hz, 3H), 1.64 (d, J = 10.1

Hz, 6H), 1.29 (s, 1.5H), 1.07 (s, 1.5H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 185.7, 184.4, 181.1, 181.1,

129.3, 128.90, 118.3, 116.9, 104.5, 104.1, 104.1, 104.0, 34.3, 32.0, 29.6, 29.1, 21.0, 20.2, 11.0,

9.5, 4.2, 1.4, 0.5, 0.3, -0.04, -2.0, -2.1. MS (ESI) m/z (%): 219 (53) [M+1]+. HRMS Calcd for

C14H19O2 219.1385, found 219.1373 [M+1]+.

(4aSR,8aSR)-2,4a,6,7-Tetramethyl-4a,5,8,8a-tetrahydronaphthalene-1,4-dione and

(4aSR,8aRS)-2,4a,6,7-tetramethyl-4a,5,8,8a-tetrahydronaphthalene-1,4-dione (trans-159 and

cis-159).78


quinone 85 (75 mg, 0.417 mmol) with 2,3-

dimethyl-1,3-butadiene (141 µl, 1.250 mmol) in

CH2Cl2 gave a 66:34 mixture of trans-159 and cis-

159 (25 mg, 0,115 mmol) as a yellow oil, which could not be separated by flash column

chromatography and 160. Reaction time: 30 min, T: 25 °C. Yield: 27%. 1H-NMR (300 MHz,

CDCl3): δ = 6.41 (q, J = 1.5 Hz, 0.59H), 6.40 (q, J = 1.5 Hz, 0.41H), 2.84 (dd, J = 10.7 and 6.0 Hz,

0.59H), 2.76 (t, J = 5.7 Hz, 0.41H), 2.50 – 1.96 (m, 4H), 1.93 (d, J = 1.5 Hz, 1.8H), 1.91 (d, J = 1.5

Hz, 1.3H), 1.64 – 1.55 (m, 6H), 1.20 (s, 1.3H), 1.01 (s, 1.8H).

(4aSR,8aRS)-8a-hydroxy-2,4a,6,7-Tetramethyl-4a,5,8,8a-tetrahydronaphthalene-1,4-dione

(160).

Yield: 15%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.49 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 2.65 (t, J =

20.7 Hz, 2H), 2.15 – 1.96 (m, 5H), 2.05 (d, J = 1.6 Hz, 4H), 1.71 (s, 6H), 1.05 (s,

3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 200.8, 197.0, 147.3, 135.34, 121.2, 119.7,

50.7, 35.6, 34.9, 21.8, 18.9, 17.30, 15.3. MS (GCMS/EI) m/z (%): 235 (100)

[M+1]+, 189 (42). Calcd for C14H19O3 235.1334, found 235.1326 [M+1]+.

O

OOH

160

198 Capítulo 6.

(4aSR,8RS,8aRS)-3-Hydroxy-2,4a,5-trimethyl-4a,5,8,8a-tetrahydronaphthalene-1,4-dione

(161).

A mixture of 2-chlorobenzoperoxoic acid (36.0 mg, 0.21 mmol), and (2,4-

dimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl)boronic acid 77 (25 mg, 0,14

mmol) was dissolved in CH2Cl2 (2.1 ml). Then trans-pyperilene (41 µl, 0.42

mmol) was injected into the reaction flask and stirred at 25 °C for 25 min. The

reaction was poured from the reaction vessel into a separatory funnel

containing 25 ml of H2O. The layers were separated, the aqueous layer was extracted with

CH2Cl2 (3 x 25 ml) and the combined organic layers were succesively washed with Na2S2O3,

Na2CO3 brine and dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The

crude mixture was purified by flash chromatography (eluent Hexanes/AcOEt 8:1) to provide

the compound 160 (22.64 mg, 0.103 mmol) as a white solid. Yield: 74%. M.p.: 162 – 164 °C. 1H-

NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.06 (s, 1H), 5.63 (dd, J = 21.7 and 11.3 Hz, 2H), 3.03 (dd, J = 18.7

and 3.4 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.08 (m, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 0.77 (d, J = 7.3

Hz, 3H).13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 199.9, 172.7, 154.1, 130.7, 129.5, 128.7, 123.4, 123.0,

52.2, 49.1, 48.7, 44.7, 39.7, 24.5, 23.6, 22.0, 19.4, 19.1, 10.2, 9.0, 4.8. MS (EI) m/z (%): 220 (1)

[M]+,192 (31), 68 (83), 67 (100). HRMS Calcd for C13H16O3 220.1099, found 220.1108 [M+].

(4aSR,8aRS)-8a-Hydroxy-2,4a,6-trimethyl-4a,5,8,8a-tetrahydronaphthalene-1,4-dione (162).

The reaction of quinone 85 (25 mg, 0.14 mmol) with isoprene (56 μl, 0.55

mmol) under O2 atmosphere gave compound 162 as a yellow solid after

purification by flash cromatography (eluent Hexane/AcOEt 6:1). Reaction

time: 5h, T: 25°C. Yield: 36%. M.p.: 110-112 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ

= 6.50 (q, J = 1.4 Hz, 1H), 5.50 (m, 1H), 2.66 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.05 (d, J = 1.4 Hz,

3H), 1.76 (s, 3H), 1.07 (s, 3H).13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 202.2, 198.0, 147.5, 135.4, 132.1,

114.8, 76.8, 51.2, 33.9, 30.1, 23.5, 21.8, 16.1. MS (EI) m/z (%): 220 (4) [M]+, 202 (64), 187 (60),

159 (100). HRMS Calcd for C13H16O3 220.1099, found 220.1110 [M]+.

(4aRS,8aSR)-3-Hydroxy-2,4a,6,7-tetramethyl-4a,5,8,8a-tetrahydronaphthalene-1,4-dione

(163).


0.417 mmol) with 2,3-dimethyl-1,3-butadiene (0.141 ml, 1.250 mmol) in

CH2Cl2 under O2 atmosphere gave compound 163 as a yellow oil after

purification by flash chromatography (eluent Hexane/AcOEt 10:1). Reaction


time: 30 min, T: 25 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.93 (s, 1H), 2.90 – 2.77 (m, 1H), 2.62 (d, J

= 16.6 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.19 – 2.04 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.75 (d, J = 16.3 Hz,

1H), 1.65 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).

(4aSR,5RS,8SR,8aSR)-2,5,8,8a-tetramethyl-4a,5,8,8a-tetrahydronaphthalene-1,4-dione and

(4aRS,5RS,8SR,8aSR)-2,5,8,8a-tetramethyl-4a,5,8,8a-tetrahydronaphthalene-1,4-dione

(trans-164 and cis-164).


quinone 77 (50 mg, 0.28 mmol) with 2,4-hexadiene

(127 µl, 1.1 mmol) gave a 54:46 mixture of trans-

164 and cis-164 as a yellow oil, which could not be

separated 72%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) (mixture

of trans-164 and cis-164): δ = 6.67 (q, J = 1.5 Hz, 0.57H), 6.62 (q, J = 1.4 Hz, 0.42H), 5.80 – 5.68

(m, 1.1H), 5.46 (dt, J = 10.1 and 3.3 Hz, 0.57H), 5.39 – 5.31 (m, 0.42H), 2.92 (dddd, J = 9.5, 7.1,

4.8 and 2.3 Hz, 0.42H), 2.55 (tdd, J = 6.7, 4.7 and 2.2 Hz, 1.1H), 2.44 – 2.33 (m, 0.57H), 2.14 (dd,

J = 8.9 and 6.2 Hz, 0.42H), 2.05 (d, J = 1.7 Hz, 2.1H), 1.41 (d, J = 7.6 Hz, 2.1H), 1.29 (t, J = 3.6 Hz,

3.4H), 1.20 (d, J = 7.1 Hz, 1.5H), 1.14 (s, 1.5H), 0.84 (d, J = 7.7 Hz, 2.1H).

General procedure for the synthesis of tert-butyldimethylsilyl enol ethers from enones.

(K)

To a solution of the corresponding enone (1 equiv) in dry THF (0.38 M) at 0 °C, Et3N

(1.2 equiv.) was added, followed by addition of tert-butyldimethylsilyltrifluoro

methanesulfonate (TBSOTf) (1.05 equiv). The mixture was stirred for 1 h at 0 °C, then Et3N and

pentane were added in the amount indicated in each case.The organic phase was washed with

NaHCO3 solution, then with H2O (2x) and brine solution (1x). The organic phase was dried over

anhydrous MgSO4, filtered and the solvent evaporated under reduced pressure. The resulting

in oil was purified by distillation under vacuum (1.5 mm Hg).

(E)-tert-Butyldimethyl((4-phenylbuta-1,3-dien-2-yl)oxy)silane (146).84

Following the general procedure E, the reaction of 4-phenylbut-3-en-2-one (3.61

ml, 0.024 mmol) in dry THF (9.12 ml), Et3N (8.0 ml, 0.06 mmol) and TBSOTf (6.0

ml, 0.025 mmol) provided the diene 146 as a yellow oil after distillation. Yield:

200 Capítulo 6.

65%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.35 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J =

7.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.97 (s,

9H), 0.17 (s, 6H).

(E)-tert-Butyldimethyl((3-methylpenta-1,3-dien-2-yl)oxy)silane (147).

Following the general procedure E, the reaction of 3-methyl-3-penten-2-one (3 g,

30.5 mmol) in dry THF (80 ml), Et3N (5.1 ml, 36.6 mmol) and TBSOTf (7.4 ml, 32.0

mmol) provided the diene 147 as a colourless oil after distillation. Yield: 60%. B.

p.: 110-112°C (1.5 mm Hg). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.11 (q, J = 6.6 Hz,

1H), 4.40 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.74 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.19 (s, 6H). 13C-

NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 157.4, 131.8, 122.6, 90.4, 25.8 (3C), 18.3, 13.8, 12.8, -4.06 (2C). MS

(ESI) m/z (%): 213 (100) [M+1]+.

tert-Butyl((1-(cyclohex-1-en-1-yl)vinyl)oxy)dimethylsilane (148).84

Following the general procedure E, the reaction of 2-acetoxyciclohexene (2 g,

0.016 mmol), Et3N (82.7 ml, 0.019 mmol) and TBSOTf (4.0 ml, 0.017 mmol) in

dry THF (6.08 ml) provided the compound 148 as a yellow oil after

purification by distillation. Yield: 53%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.26

(bs, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 2.19-2.10 (m, 4H), 1.63 (m, 4H), 0.98 (s, 9H), 0.19 (s, 6H).

EXPERIMENTAL PART OF CHAPTER 3: CONJUGATE ADDITION REACTION OF 2-QUINONYL

BORONIC ACIDS.

General procedure for Friedel–Crafts reaction of indoles with 2-quinonyl boronic acids

(F).

A mixture of the corresponding 2-benzo or naphthoquinonyl boronic acid (1 equiv) and

the indicated indole (1.1 equiv) was dissolved in the solvent (0.1 M) and at the temperature

indicated in each case. The mixture was stirred until the starting material was judged

disappeared by TLC. Then, the crude mixture was washed with water and a saturated solution

of brine. The organic phase was dried over anhydrous MgSO4 and the solvent was removed

under reduced pressure. The crude product was purified by flash column chromatography

using the eluent indicated in each case.


6-(1H-Indol-3-yl)-2,6-dimethylcyclohex-2-ene-1,4-dione (181).

Following the general procedure F, the reaction of 3,5-dimethyl-2-

benzoquinonyl boronic acid 77 (50 mg, 0.29 mmol) and 1H-indole (35.8 mg,

0.31 mmol) in CH2Cl2 (2.8 ml) gave compound 181 (51 mg) as a yellow solid

after flash column chromatography (eluent Hexane/AcOEt 5:1). Reaction

time: 2 h. T: 25 °C. Yield: 73%. M.p.: 122-124 °C. 1

H-NMR (300 MHz, CDCl3):

δ = 8.28 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (dt, J = 7.6 and 0.9 Hz, 1H),

7.10 (dt, J = 7.5 and 1.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.50 – 6.25 (m, 1H), 3.45 (dd, J = 16.4

and 1.3 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.70 (s, 3H). 13C-NMR (75

MHz, CDCl3): δ = 200.6, 197.8, 149.5, 136.7, 135.8, 125.3, 122.5, 120.9, 120.3, 120.1, 117.9,

111.4, 50.7, 49.2, 24.6, 17.1. MS (FAB+) m/z (%): 253 (100) [M]+, 238 (16). HRMS Calcd for

C16H15O2 253.1103, found 253.1094 [M]+.

2,6-Dimethyl-6-(7-methyl-1H-indol-3-yl)cyclohex-2-ene-1,4-dione (182).

Following the general procedure F, the reaction of quinone 77 (20 mg, 0.11

mmol) and 7-methyl-1H-indole (16 mg, 0.12 mmol) in CH2Cl2 (1.1 ml) gave

26.3 mg of compound 182 as a yellow solid after flash column

chromatography (eluent Hexane/AcOEt 5:1). Reaction time: 18 h. T: 25 °C.

Yield: 89%. M.p.: 146-148 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.09 (bs, 1H), 7.43 (dd, J = 7.3 and

1.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.46 – 6.24 (m, 1H), 3.45 (dd, J = 16.4 and 1.5

Hz, 1H), 3.06 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.91 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.69 (s, 3H). 13C-NMR (75

MHz, CDCl3): δ = 200.2, 197.4, 149.1, 135.8, 135.3, 124.4, 122.5, 120.1, 119.9, 119.8, 118.0,

117.5, 50.2, 48.7, 24.1, 16.6, 16.0. MS (EI) m/z (%): 267 (95) [M]+, 252 (100), 224 (57), 171 (96).

HRMS Calcd for C17H17NO2 267.1259, found 267.1265 [M]+.

6-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-2,6-dimethylcyclohex-2-ene-1,4-dione (183).

Following the general procedure F, the reaction of quinone 77 (20 mg,

0.11 mmol) and 5-methoxy-1H-indole (18 mg, 0.12 mmol) in CH2Cl2 (1.1

ml) gave 29 mg of compound 183 as a maroon oil after flash column


Yield: 92%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.15 (bs, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (m, 2H),

6.85 (dd, J = 8.8 and 2.4 Hz, 1H), 6.48 – 6.19 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.42 (dd, J = 16.4, 1.5 Hz, 1H),

3.06 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.68 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ =

200.5, 197.9, 154.2, 149.5, 135.8, 131.9, 125.7, 121.4, 117.4, 113.0, 112.1, 102,0, 55.9, 50.6,

49.1, 24.3, 17.1. MS (EI) m/z (%): 283 (100) [M]+, 268 (91), 240 (54), 187 (66). HRMS Calcd for

C17H17NO3 283.1208, found 283.1211 [M]+.

202 Capítulo 6.

tert-Butyl 1H-indol-4-ylcarbamate (184).

A mixture of 1H-indol-4-amine (30 mg, 0,227 mmol) and di-tert-butyl

dicarbonate (52,0 mg, 0,238 mmol) was dissolved in Acetonitrile (0.45 ml) and

stirred at rt for 18 h. The product 184 was obtained with a 82% yield as a white

solid after flash column chromatography (eluent Hexane/AcOEt 4:1). 1H-NMR

(300 MHz, CDCl3): δ = 8.32 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.20 – 7.05 (m, 3H), 6.69 (s, 1H),

6.52 – 6.44 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.53 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 153.1, 136.5,

130.6, 123.47, 122.8, 119.4, 109.5, 106.6, 98.5, 80.5, 28.4.

tert-Butyl (3-(1,3-dimethyl-2,5-dioxocyclohex-3-en-1-yl)-1H-indol-4-yl)carbamate (185).


mmol) and tert-butyl 1H-indol-4-ylcarbamate 184 (38 mg, 0.17 mmol) in

CH2Cl2 (1.5 ml) gave 43 mg of compound 185 as a yellow solid after flash

column chromatography (eluent Hexane/AcOEt 8:1). Reaction time: 36 h. T:

25 °C. Yield: 70%. M.p.: 109-112 °C. 1

H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.51 (bs, 1H), 7.24 (s, 1H),

7.13 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.45 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.05

(d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 205.1, 197.6, 154.5,

148.7, 138.8, 137.2, 129.3, 123.0, 122.5, 120.2, 117.7, 109.2, 80.2, 53.0, 49.2, 28.4, 26.0, 17.4.

MS (FAB+) m/z (%): 368 (100) [M]+, 313 (83), 268 (92). HRMS (ESI) Calcd for C21H25N2O4

369.1814, found 369.1814 [M+1]+.

6-(5-Fluoro-1H-indol-3-yl)-2,6-dimethylcyclohex-2-ene-1,4-dione (186).

Following the general method F, the reaction of quinone 77 (25 mg, 0.14

mmol) and 5-fluoro-1H-indole (16.5 mg, 0.12 mmol) in CH2Cl2 (1.4 ml) gave

25 mg of compound 186 as a brown oil after flash column chromatography

(eluent Hexane/AcOEt 5:1). Reaction time: 18 h. T: 25 °C. Yield: 83%. 1H-NMR

(300 MHz, CDCl3): δ = 8.26 (bs, 1H), 7.48 (dd, J = 8.9 and 5.3 Hz, 1H), 7.08–6.94 (m, 2H), 6.91–

6.79 (m, 1H), 6.43–6.30 (m, 1H), 3.41 (dd, J = 16.4 and 1.5 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 16.4 Hz, 1H),

1.91 (d, J = 1.5 Hz, 4H), 1.68 (s, 4H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 200.6, 197.7, 161.6, 158.4,

149.4, 137.0, 136.8, 136.0, 121.9, 121.3, 121.1, 121.0, 121.0, 118.0, 109.1, 108.8, 97.87, 0.5,

50.6, 49.1, 24.6, 17.1. MS (FAB+) m/z (%): 271 (63) [M]+, 256 (71), 175 (100). HRMS Calcd for

C16H14FNO2 271.1009 [M]+, found 271.1010 [M]+.

O

O

NH

HN

BOC

185


6-(6-Bromo-1H-indol-3-yl)-2,6-dimethylcyclohex-2-ene-1,4-dione (187).


0.51 mmol) and 5-bromo-1H-indole (109 mg, 0.56 mmol) in CH2Cl2 (5.1

ml) gave 156 mg of compound 187 as an orange solid after purification

by flash column chromatography (eluent Hexane/AcOEt 3:1). Reaction

time: 72 h. T: 25 °C. Yield: 93%. M.p.: 141 – 143 °C. 1

H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.23 (bs,

1H), 7.71 (s, 1H), 7.25 (q, J = 8.6 Hz, 3H), 7.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.46–6.33 (m, 1H), 3.40 (dd, J =

16.4 and 1.3 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.68 (s, 3H). 13C-NMR (75

MHz, CDCl3): 200.1, 197.7, 149.4, 136.0, 135.4, 127.0, 125.6, 122.8, 121.9, 117.6, 113.5, 112.9,

50.7, 49.0, 24.6, 17.2. MS (EI) m/z (%): 333 (54) [M+2]+, 331 (60) [M]+, 317 (83), 315 (82). 235

(100), 233(98). HRMS Calcd for C16H14BrNO2 331.0208 [M]+, found 331.0200 [M]+.

Methyl 3-(1,3-dimethyl-2,5-dioxocyclohex-3-en-1-yl)-1H-indole-6-carboxylate (188).

Following the general procedure F, the reaction of quinone 77 (25.7

mg, 0.15 mmol) and methyl 1H-indole-6-carboxylate (25.7 mg, 0.16

mmol) in CH2Cl2 (1.5 ml) gave 24.6 mg of compound 188 as an orange

solid after flash column chromatography (eluent Hexane/AcOEt 7:1).

Reaction time: 3 h. T: 36 °C. Yield: 55%. M.p.: 215-216 °C. 1

H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.47

(bs, 1H), 8.11 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.6 and 1.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24

(d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.44–6.33 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 16.4 and 1.4 Hz, 1H), 3.08 (d, J =

16.4 Hz, 1H), 2.18 (s, 2H), 1.91 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.70 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ =

200.4, 197.7, 167.9, 149.6, 136.3, 136.1, 128.9, 124.3, 124.1, 121.1, 119.9, 118.3, 113.9, 52.1,


C18H17NO4 311.1158, found 311.1147 [M]+.



mmol) and 1-methyl-indole (21.9 mg, 0.17 mmol) in CH2Cl2 (1.4 ml) gave

29.9 mg of compound 189 as an orange solid after flash column


Yield: 81%. M.p.: 131-132 °C. 1

H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.57 (d, J = 8.1

Hz, 1H), 7.36 – 7.15 (m, 2H), 7.15 – 7.04 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.42

(dd, J = 16.4 and 1.3 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.69 (s, 3H). 13C-

NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 200.3, 197.8, 149.3, 137.3, 135.6, 125.7, 125.2, 121.9, 120.3, 119.4,

116.0, 109.4, 50.6, 48.9, 32.7, 24.6, 17.0. MS (EI) m/z (%): 267 (100) [M]+, 252 (96), 224 (97),

171 (94). HRMS Calcd for C17H17NO2 267.1259, found 267.1266 [M]+.

204 Capítulo 6.

3,5-Dimethyl-2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)cyclohexa-2,5-diene-1,4-dione (190).


mmol) and 2-methyl-1H-indole (20 mg, 0.15 mmol) in CHCl3 (1.5 ml) gave

24.6 mg of compound 190 as a purple solid and 12 mg of compound 191 as

a yellow solid after flash column chromatography (eluent Hexane/AcOEt

7:1). Reaction time: 18 h. T: 77 °C. Yield: 56%. M.p.:. 205-207 °C. 1

H-NMR

(300 MHz, CDCl3): δ = 8.12 (bs, 1H), 7.35–7.28 (m, 1H), 7.21–7.02 (m, 3H), 6.69 (q, J = 1.5 Hz,

1H), 2.27 (s, 3H), 2.14 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.97 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 188.7,

186.4, 145.5, 143.0, 138.4, 135.4, 134.6, 133.6, 127.9, 121.6, 120.2, 119.1, 110.6, 106.1, 15.9,

14.68, 13.2. MS (EI) m/z (%): 265 (100) [M]+, 250 (76), 168 (46). HRMS Calcd for C17H15NO2

265.1103, found 265.1114 [M]+.


Yield: 16%. M.p.: 65-67 °C. 1

H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.79 (bs, 1H),

7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13–6.99 (m, 2H), 6.36 (s,

1H), 3.77 (dd, J = 16.7 and 1.2 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.42 (s,

3H), 2.00 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.67 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ =

202.2, 197.2, 151.1, 135.8, 135.1, 131.0, 121.3, 119.8, 119.6, 110.42, 50.8,


C17H17NO2 251.1310, found 267.1269 [M]+.

2-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-2,3-dihydronaphthalene-1,4-dione (192)


0.12 mmol) and 1H-indole (15 mg, 0.13 mmol) in CH2Cl2 (1.2 ml) gave 26

mg of compound 192 as a brown solid after flash column

chromatography (eluent Hexane/AcOEt 6:1). Reaction time: 3.5 h. T:

25 °C. Yield: 78%. M.p.: 180-182 °C. 1

H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.16 (bs, 1H), 8.09–7.89

(m, 2H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67–7.52 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 10.1 and 4.4 Hz, 1H), 7.16 (ddd,

J = 17.0, 13.1 and 9.7 Hz, 3H), 3.68 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 1.82 (s, 3H). 13C-

NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 198.3, 196.4, 136.7, 134.4, 134.4, 134.3, 133.5, 127.7, 125.7, 125.4,

122.4, 121.2, 120.5, 120.0, 117.7, 111.3, 50.9, 49.3, 24.6. MS (FAB+) m/z (%): 289 (53) [M]+,

274 (100), 246 (55). HRMS Calcd for C19H15NO2 289.1103 found 289.1096 [M]+.


5-(1H-Indol-3-yl)-2,5-dimethylcyclohex-2-ene-1,4-dione and 6-(1H-indol-3-yl)-2,5-

dimethylcyclohex-2-ene-1,4-dione (193) and 3-(1H-indol-3-yl)-2,5-dimethylcyclohexa-2,5-

diene-1,4-dione (194).

Following the general procedure F, the reaction of

quinone 85 (50 mg, 0.28 mmol) and 1H-indole (36 mg,

0.31 mmol) in CH2Cl2 (2.8 ml) gave 52 mg of a

unseparable mixture of compound 193 and compound

194 in a 84:16 ratio as a maroon solid after flash

column chromatography (eluent Hexane/AcOEt 6:1). Reaction time: 18 h. T: 25 °C. Yield: 74%.

M.p.: 74-77 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.60 (bs, 0.12H), 8.16 (bs, 0.85H), 7.65 (d, J =

8.0 Hz, 0.2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 0.90H), 7.39–7.10 (m, 4H), 6.72 (d, J = 1.4 Hz, 0.12H), 6.46 (d, J

= 1.3 Hz, 0.84H), 3.49 (d, J = 16.1 Hz, 0.84H), 3.06 (d, J = 16.1 Hz, 0.84H), 2.09 (s, 0.44H) 2.03 (d,

J = 1.3 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 1.3 Hz, 2.7H), 1.69 (s, 2.7H).13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 200.0,

198.6, 188.3, 187.4, 148.4, 145.5, 140.8, 137.9, 136.7, 136.3, 135.7, 133.5, 126.6, 126.4, 125.3,

122.5, 122.4, 120.8, 120.6, 120.3, 120.0, 118.1, 111.5, 111.4, 50.7, 49.7, 24.5, 16.2, 15.6, 14.8.

MS (EI) m/z (%): 265 (100) [M]+, 250 (76), 168 (46). HRMS Calcd for C17H15NO2 265.1103 [M]+,

found 265.1114 [M+].

6,6'-(1H-Pyrrole-2,5-diyl)bis(2,6-dimethylcyclohex-2-ene-1,4-dione) (196).


0.14 mmol) and pyrrole (29 µl, 0.49 mmol) in CH2Cl2 (1.4 ml) gave 19

mg of compound 195 as a black solid and 13 mg of compound 196 as a

yellow solid after flash chromatography (eluent Hexane/AcOEt 10:1).

Reaction time: 4 h. T: 25 °C. Yield: 46%. M.p.: 158-160 °C. 1

H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.30

(bs, 1H), 6.69–6.38 (m, 2H), 5.85 (dd, J = 2.8 and 0.7 Hz, 2H), 3.26 (ddd, J = 16.3, 2.9 and 0.9 Hz,

2H), 2.98 (dd, J = 16.3 and 1.6 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.97 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.55 (s,

3H), 1.52 (s, 4H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 199.6, 196.3, 148.3, 137.3, 133.0, 105.6, 105.5,

48.9, 48.8, 48.1, 26.3, 26.0, 16.9. MS (EI) m/z (%): 339 (100) [M]+, 202 (74), 200 (58). HRMS

Calcd for C20H21NO4 339.1471 [M]+, found 339.1466 [M]+.

2-(3,5-Dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-3,5-dimethylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione (200).


mmol) and 2,4-dimethylpyrrole (16 µl, 0.15 mmol) in CH2Cl2 (1.4 ml) gave a

mixture of compound 199 as an orange solid (22%) and compound 200 as a

purple solid (41%) after flash chromatography (eluent Hexane/AcOEt 7:1).

Reaction time: 30 min. T: 25 °C. Yield: 41%. M.p.: 104-107 °C. 1

H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = δ

7.56 (s, 1H), 5.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 1.34 (s, 2H), 1.12 (d, J = 1.5 Hz, 3H),

206 Capítulo 6.

1.08 (s, 3H), 0.95 (s, 2H). MS (EI) m/z (%): 229 (100) [M]+, 214 (57), 132 (41). HRMS Calcd for

C14H15NO2 229.1103 [M]+, found 229.1103 [M]+.

2,6-Dimethyl-6-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-yl)cyclohex-2-ene-1,4-dione (212).

Following the general procedure F, the reaction compound 77 (25 mg, 0.14

mmol) and (furan-2-yloxy)trimethylsilane (48 µl, 0.28 mmol) in CH2Cl2

(1.4ml) gave an inseparable diastereomeric mixture of compound 212

(87:13) as colorless oil after flash column chromatography (eluent

Hexane/AcOEt 6:1). Reaction time: 1 h. T: 25 °C. Yield: 75%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ =

7.51 (dd, J = 5.8, 1.5 Hz, 0.13H), 7.38 (dd, J = 5.8, 1.5 Hz, 0.87H), 6.63 – 6.49 (m, 1H), 6.14 (dd, J

= 5.8, 2.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 0.13H), 5.25 – 5.18 (m, 0.87H), 2.76 – 2.44 (m, 2H), 1.96 (dd, J = 5.9,

1.5 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H).

Methyl 2-(1,3-dimethyl-2,5-dioxocyclohex-3-en-1-yl)-2-methylpropanoate (214).

Following the general procedure F, the reaction compound 77 (25 mg,

0.14 mmol) and trimethyl((2-methylprop-1-en-1-yl)oxy)silane (28.2 µl,

0.14 mmol) in CH2Cl2 (1.4ml) gave compound 214 as a yellow oil after flash

column chromatography (eluent Hexane/AcOEt 10:1). Reaction time: 1 h.

T: 25 °C. Yield: 12%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.54 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.35 (d, J = 16.4

Hz, 1H), 2.59 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.18 (s, 3H).

3,3,4,6-Tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran-2,5-diol (216)

Following the general procedure F, the reaction compound 77 (50 mg, 0,37

mmol) with trimethyl((2-methylprop-1-en-1-yl)oxy)silane (83 µl, 0,44 mmol) and

NBu4F (441 µl, 0,44 mmol) in CH2Cl2 (5.5 ml) gave compound 216 as a colorless

oil after flash column chromatography (eluent Hexane/AcOEt 6:1). Reaction

time: 20 min. T: 25 °C. Yield: 14%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.48 (s, 1H),

5.39 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.34 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz,

CDCl3): δ = 149.8, 146.7, 130.6, 122.7, 120.8, 109.2, 108.3, 46.5, 26.0, 19.9, 16.5, 11.1. MS (ESI)

m/z (%): 231 (31) [M+Na]+. HRMS Calcd for C12H16NaO3 231.0997, found 231.0994 [M+Na]+.

2,6-Dimethyl-6-(2-oxo-2-phenylethyl)cyclohex-2-ene-1,4-dione (219).


mmol) and 4-(1-phenylvinyl)morpholine 218 (63 mg, 0.33 mmol) in CH2Cl2

(2.5 ml) gave 11 mg of compound 219 as a yellow solid after flash column


Yield: 27%. M.p.:. 121 122 °C. 1

H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8.11 – 7.84 (m,

2H), 7.57 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 3.85 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 3.44

(d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 15.9, 1.1 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 1.3 Hz,


3H), 1.32 (s, 3H). MS (EI) m/z (%): 256 (2) [M]+, 105 (100), 77 (50). HRMS Calcd for C16H16O3

256.1099, found 256.1106 [M]+.

General procedure for Friedel–Crafts reaction of pyrroles with 2-quinonyl boronic acids

(G).

The corresponding 2-benzo or 2-naphthoquinonyl boronic acid (1 equiv) was dissolved

in neat pyrrole (0.1 M) and then the mixture was stirred for 5 min at the temperature

indicated in each case. The remaining pyrrole was removed under reduced pressure to provide

the desired compound that was purified as is indicated in each case.

2,6-Dimethyl-6-(1H-pyrrol-2-yl)cyclohex-2-ene-1,4-dione (195).

Following the general procedure G, the reaction of 2-quinonyl boronic acid 77

(25 mg, 0.14 mmol) and pyrrole (1.4 ml) gave compound pure 195 as a black

solid without further purification. Reaction time: 5 min. T: 25 °C. Yield: 92%.

M.p.: 108-109 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.24 (bs, 1H), 6.72 (dd, J =

2.7 and 1.6 Hz, 1H), 6.57–6.47 (m, 1H), 6.10 (dd, J = 6.1, 2.7 Hz, 1H), 6.00 (dd,

J = 3.2 and 1.5 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 16.4 and 1.2 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.97 (d, J =

1.5 Hz, 3H), 1.57 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 181.2, 177.9, 129.6, 118.7, 113.2, 100.1,

90.0, 86.7, 58.8, 58.4, 57.9, 34.8, 30.4, 29.5, 12.3, 7.5. MS (EI) m/z (%): 283 (100) [M]+, 268

(91), 240 (54), 187 (66). HRMS Calcd for C12H13NO2 203.0946, found 203.0956 [M]+.

2-Methyl-2-(1H-pyrrol-2-yl)-2,3-dihydronaphthalene-1,4-dione (197).

Following the general procedure G, the reaction of quinone 112 (25 mg,

0.12 mmol) and pyrrol (1.2 ml) gave 24 mg of compound 197 as a pale

green solid after flash column chromatography (eluent Hexane/AcOEt

9:1). Reaction time: 5 min. T: – 20 °C. Yield: 87%. M.p.: 158-159 °C. 1

H-

NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.37 (bs, 1H), 8.07 (dd, J = 5.9 and 3.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 5.9 and

3.1 Hz, 1H), 7.83–7.52 (m, 2H), 6.68 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.24–5.86 (m, 2H), 3.53 (d, J = 16.2 Hz,


132.7, 132.6, 131.6, 130.0, 126.1, 124.6, 117.2, 107.1, 104.3, 47.5, 47.1, 24.4. MS (EI) m/z (%):

239 (65) [M]+, 224 (100), 196 (77). HRMS Calcd for C15H13NO2 239.0946, found 239.0957 [M]+.

208 Capítulo 6.

2,5-Dimethyl-5-(1H-pyrrol-2-yl)cyclohex-2-ene-1,4-dione (198).

Following the general procedure G, the reaction of quinone 85 (25 mg, 0.14

mmol) and pyrrol (1.4 ml) gave 21 mg of compound 198 as a pale green solid

after purification by flash chromatography (eluent Hexane/AcOEt 6:1).

Reaction time: 5 min. T: – 20 °C. Yield: 74%. M.p.: 81-82 °C. 1

H-NMR (300

MHz, CDCl3): δ = 8.35 (bs, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.25–6.05 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.37 (d,

J = 16.1 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.55 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ

= 199.7, 197.3, 150.2, 135.7, 132.0, 118.6, 108.5, 105.1, 48.8, 48.6, 26.2, 16.0. MS (EI) m/z (%):

203 (40) [M]+, 188 (26), 107 (100), 92 (54). HRMS Calcd for C12H13NO2 203.0946, found

203.0937 [M]+.

6-(3,5-Dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-2,6-dimethylcyclohex-2-ene-1,4-dione (199).

Following the general procedure G, the reaction of quinone 77 (25 mg,

0.14 mmol) and 2,5-dimethylpyrrole (1.4 ml) gave 18 mg of compound 199

as an orange solid after flash column chromatography (eluent

Hexane/AcOEt 7:1). Reaction time: 5 min. T: 25 °C. Yield: 56%. M.p.: 167-

168 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.50 (bs, 1H), 6.46 (d, J = 17.4 Hz,

1H), 5.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 16.8 and 1.3 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.12 (d,

J = 16.2 Hz, 3H), 2.00 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.91 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.53 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz,

CDCl3): δ = 197.0, 196.6, 151.1, 135.7, 126.7, 123.2, 116.9, 110.8, 49.3, 24.1, 17.4, 12.9, 11.9.

MS (EI) m/z (%): 231 (66) [M]+, 216 (39), 188 (100). HRMS Calcd for C14H17NO2 231.1259, found

231.1252 [M]+.

General procedure for Friedel–Crafts reaction of thiophenes or furanes with 2-quinonyl

boronic acid (H).

The corresponding 2-benzo or 2-naphthoquinonyl boronic acid (1 equiv) and

FeCl3·6H2O (0.05 equiv) were dissolved in CH2Cl2 (0.1 M) and the corresponding thiophene,

furane or benzofurane (4 equiv) was added. The mixture was stirred at rt until the starting

material was judged disappeared by TLC. Then the crude mixture was washed with water and a

saturated solution of brine. The organic phase was dried over anhydrous MgSO4 and the


solvent was removed under reduced pressure. Then the crude product was purified by flash

chromatography using the eluent indicated in each case.

2,6-Dimethyl-6-(thiophen-3-yl)cyclohex-2-ene-1,4-dione (201).

Following the general method H, the reaction of 2-quinonyl boronic acid 77

(25 mg, 0.14 mmol) with thiophene (47 mg, 0.55 mmol) and FeCl3·6H2O (1.9

mg, 6.95 µmol) in CH2Cl2 (1.4 ml) gave 21 mg of compound 201 as a yellow oil

after flash column chromatography (eluent Hexane/AcOEt 10:1). Reaction

time: 4 h. T: 25 °C. Yield: 69%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.21 (dd, J = 5.1 and 1.1 Hz, 1H),

6.92 (dd, J = 5.1 and 3.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 3.6 and 1.1 Hz, 1H), 6.55–6.44 (m, 1H), 3.37 (dd, J

= 16.6 and 1.3 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.65 (s, 3H). 13C-NMR

(75 MHz, CDCl3): δ = 198.5, 196.0, 149.6, 146.2, 136.9, 127.1, 125.0, 124.2, 50.8, 50.7, 29.7,

27.4, 17.2. MS (EI) m/z (%): 220 (83) [M]+, 205 (85), 124 (87) 96 (100). HRMS Calcd for

C12H12O2S 220.0558, found 220.0548 [M]+.

6-(5-Chloro-4-methylthiophen-2-yl)-2,6-dimethylcyclohex-2-ene-1,4-dione (202).

Following the general procedure H, the reaction of the quinone 77 (25 mg,

0.14 mmol) with 2-chloro-3-methylthiophene (38 mg, 0.28mmol) and iron

trichloride hexahydrate (1.9 mg, 6.95 µmol) in CH2Cl2 (1.4 ml) gave 27 mg of

compound 202 as a yellow oil. The product was obtained without further

purification. Reaction time: 48 h. T: 25 °C. Yield: 72%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.52-6.49

(m, 1H), 6.49-6.46 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 16.6 and 1.1 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.09 (s,

3H), 2.02 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.59 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ =195.6, 149.4, 142.1,

137.1, 134.4, 126.0, 50.8, 50.2, 27.2, 17.3, 13.6. MS (EI) m/z (%): 270 (21), 268 (40) [M]+, 253

(51), 174 (40), 172 (100). HRMS Calcd for C13H13ClO2S 268.0325, found 268.0327 [M]+.

6-(5-Chlorothiophen-2-yl)-2,6-dimethylcyclohex-2-ene-1,4-dione (203).


0.14 mmol) with 2-chlorothiophene (26 µl, 28 mmol) and iron trichloride

hexahydrate (1.9 mg, 6.95 µmol) in CH2Cl2 (1.4 ml) gave 9 mg of compound

203 as a yellow oil after flash column chromatography (eluent

Hexane/AcOEt 12:1). Reaction time: 48 h. T: 25 °C. Yield: 72%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ =

7.23 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.65 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.87 (d, J =

16.6 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.73 (s, 3H).

210 Capítulo 6.

2,6-Dimethyl-6-(5-methylfuran-2-yl)cyclohex-2-ene-1,4-dione (204).


0.14 mmol) with 2-methylfuran (25.1 µl, 0.278 mmol) and FeCl3·6H2O (1.9

mg, 6.95 µmol) in CH2Cl2 (1.4 ml) gave 21 mg of compound 204 as a yellow

oil after flash column chromatography (eluent Hexane/AcOEt 12:1).

Reaction time: 10 min. T: 25 °C. Yield: 69%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.52 (s, 1H), 5.99 (d,

J = 3.1 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.21 (s,


152.3, 149.3, 137.1, 107.0, 106.5, 49.5, 48.9, 23.2, 17.0, 13.5. MS (EI) m/z (%): 218 (34) [M]+,

203 (42), 122 (100), 187 (66). HRMS Calcd for C13H14O3 218.0943, found 218.0938 [M]+.

6-(4,5-Dimethylfuran-2-yl)-2,6-dimethylcyclohex-2-ene-1,4-dione (205).


0.14 mmol) with 2,3-dimethylfuran (29.3 µl, 0.278 mmol) and FeCl3·6H2O

(1.9 mg, 6.95 µmol) in CH2Cl2 (1.4 ml) gave 24 mg of compound 205 as a

yellow oil after flash column chromatography (eluent Hexane/AcOEt 12:1).

Reaction time: 18 h. T: 25 °C. Yield: 74%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.51 (s, 1H), 5.88 (s,

1H), 3.25 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.29 – 2.05 (m, 4H), 1.99 (d, J = 1.3 Hz,

3H), 1.86 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.52 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 197.4, 196.4, 151.6,

149.3, 147.5, 137.1, 114.9, 109.5, 49.5, 48.9, 23.2, 17.0, 11.3, 9.8. MS (EI) m/z (%): 232 (28)

[M]+, 217 (47), 136 (100). HRMS Calcd for C14H16O3 232.1099, found 232.1097 [M]+.

6-(Benzofuran-3-yl)-2,6-dimethylcyclohex-2-ene-1,4-dione (206).

Following the general procedure H, the reaction of the quinone 77 (50

mg, 0.28 mmol) with benzofuran (45 µl, 0.42 mmol) and FeCl3·6H2O (3.8

mg, 13.9 µmol) in CH2Cl2 (2.8 ml) gave 33 mg of compound 206 as a

yellow oil after flash column chromatography (eluent Hexane/AcOEt

10:1). Reaction time: 18 h. T: 25 °C. Yield: 47%. 1H-NMR (300 MHz,

CDCl3): δ = 7.51 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 2H) 6.57-6.46 (m, 2H),

3.44 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 1.1 Hz, 4H), 1.68 (s, 4H). 13C-NMR

(75 MHz, CDCl3): δ = 197.3, 195.8, 157.7, 154.8, 149.3, 137.4, 128.0, 124.5, 123.0, 121.0,

111.3, 103.3, 50.1, 48.6, 23.2, 17.0. MS (EI) m/z (%): 283 (100) [M]+, 254 (37), 239 (39), 158



2-Methyl-2-(5-methylfuran-2-yl)-2,3-dihydronaphthalene-1,4-dione (207).


mg, 0.12 mmol) with 2-methylfuran (21 µl, 0.23 mmol) and FeCl3·6H2O

(1.5 mg, 5.8 µmol) in CH2Cl2 (1.4 ml) gave 28.8 mg of compound 207 as a

yellow oil without further purification. Reaction time: 5 min. T: 25 °C.

Yield: 98%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.04 (s, 2H), 7.71 (s, 2H), 6.01

(s, 1H), 5.80 (s, 1H), 3.47 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.65 (s, 3H).

13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 195.9, 194.9, 152.4, 134.8, 134.3, 134.1, 134.0, 127.8, 126.1,

107.5, 106.5, 50.0, 49.2, 23.1, 13.5. MS (EI) m/z (%): 254 (45) [M]+, 239 (100), 211 (46). HRMS

Calcd for C16H14O3 254.0943, found 254.0934 [M]+.

2,5-Dimethyl-5-(5-methylfuran-2-yl)cyclohex-2-ene-1,4-dione (208).


0.12 mmol) with 2-methylfuran (25.07 µl, 0.28 mmol) and FeCl3·6H2O (1.9

mg, 6.95 µmol) in CH2Cl2 (1.4 ml) gave 4 mg (13%) a mixture of compound

209 as a purple oil and 16 mg (53%) of compound 208 as a yellow solid

after flash column chromatography (eluent Hexane/AcOEt 7:1). Reaction:

time 2 h. T: 25 °C. Yield: 13%. M.p.: 95-97 °C. 1

H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.54 (d, J = 1.3 Hz,

1H), 6.00 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 16.2

Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.99 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.54 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 197.4,

197.0, 152.9, 152.2, 149.8, 136.3, 107.1, 106.4, 50.0, 48.8, 22.8, 15.9, 13.4. MS (EI) m/z (%):

218 (21) [M]+, 122 (100). HRMS Calcd for C13H14O3 218.0943, found 218.0950 [M]+.

2,5-Dimethyl-3-(5-methylfuran-2-yl)cyclohexa-2,5-diene-1,4-dione (209).

Yield: 53%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.99 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.55 (q, J

= 1.4 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.00 (d, J =

1.4 Hz, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 187.7, 186.6, 154.6, 145.9,

145.3, 137.0, 133.3, 131.6, 119.2, 108.8, 16.0, 13.9, 13.5. MS (EI) m/z (%):

216 (100) [M]+, 201 (30), 173 (50), 145 (91). HRMS Calcd for C16H14O3

216.0786, found 216.0781[M]+.

2-Isopropyl-5-methyl-5-(5-methylfuran-2-yl)cyclohex-2-ene-1,4-dione (210).


mg, 0.24 mmol) with 2-methylfuran (28 µl, 0.31 mmol) and FeCl3·6H2O (3

mg, 0.012 mmol) in CH2Cl2 (2.4 ml) gave a mixture of 8 mg (14%) of

compound 211 as a purple oil and 27 mg (46%) of compound 210 as a

yellow solid after flash column chromatography (eluent Hexane/AcOEt 15:1). Reaction time: 3

h. T: 25 °C. Yield: 46%. M.p.: 54-55 °C 1

H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.46 (s, 1H), 6.00 (d, J =

212 Capítulo 6.

3.1 Hz, 1H), 5.90 – 5.71 (m, 1H), 3.27 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.00 (dt, J = 13.6 and 6.8 Hz, 1H), 2.86

(d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.10 (dd, J = 6.8 and 1.3 Hz, 6H). 13C-NMR (75

MHz, CDCl3): δ = 198.0, 196.4, 159.1, 152.9, 152.1, 133.1, 107.1, 106.4, 49.8, 49.5, 27.0, 22.5,

21.3, 20.8, 13.4. MS (EI) m/z (%): 2846 (27) [M]+, 231 (20), 122 (100). HRMS Calcd for C15H18O3

246.1256, found 246.1258 [M]+.

5-Isopropyl-2-methyl-3-(5-methylfuran-2-yl)cyclohexa-2,5-diene-1,4-dione (211).

Yield: 14%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.05 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.55

(d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.20 – 2.99 (m, 1H), 2.39 (s,

3H), 2.32 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 6H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ =

188.2, 185.9, 154.6, 154.5, 146.0, 136.6, 132.0, 130.2, 119.1, 108.8, 26.8,

21.5, 13.9, 13.3. MS (ESI) m/z (%): 245 (100) [M+1]+. HRMS Calcd for C15H17O3 245,1178, found

245.1176 [M+1]+.

(3aR,4R,6RS,7S,7aR)-6-(1H-Indol-3-yl)-4,6-dimethyl-2-phenyltetrahydro-1H-4,7-

ethanoisoindole-1,3,5,8(2H,6H)-tetraone and (3aR,4R,6SR,7S,7aR)-6-(1H-indol-3-yl)-4,6-

dimethyl-2-phenyltetrahydro-1H-4,7-ethanoisoindole-1,3,5,8(2H,6H)-tetraone (222).

A mixture of (2,4-dimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-

yl)boronic acid (50 mg, 0.28 mmol), 1H-indole (36 mg, 0.30 mmol)

and N-phenyl-maleimide (72 mg, 0.42 mmol) was dissolved in

CH2Cl2 (2.8 ml) under nitrogen atmosphere and stirred at 25 °C for

3 h then the reaction vessel was heated to 50 °C overnight. The

organic phase was washed with H2O and a saturated solution of

brine. The organic phases was dried over anhydrous MgSO4, filtered and concentrated in

vacuo. The crude mixture was purified by flash column chromatography (Hexane/AcOEt 4:1) to

obtain 44 mg of 222 as a colourless oil mixture of the diastereoisomers (50:50). Yield: 37%. 1H-

NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.34 (bs, 1H), 8.24 (bs, 1H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.0

Hz, 1H), 7.56 – 7.30 (m, 8H), 7.26 – 7.08 (m, 8H), 6.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.7 Hz, 1H),

4.00 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 9.5 and 3.2 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 9.6

and 3.5 Hz, 1H), 3.10 (ddd, J = 17.2 and 9.6 and 1.4 Hz, 2H), 2.54 (dd, J = 18.0 and 10.8 Hz, 2H),

2.41 (dd, J = 15.7 and 10.6 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.54 (s, 3H). 13C-NMR

(75 MHz, CDCl3): δ = 211.3, 211.3, 206.5, 206.4, 175.0, 174.8, 174.0, 173.7, 137.3, 137.0,

131.2, 129.4, 129.3, 129.1, 126.4, 126.3, 124.4, 124.1, 122.9, 122.8, 121.9, 120.8, 120.5, 120.3,

119.9, 114.7, 113.3, 112.0, 111.7, 57.4, 56.9, 49.6, 49.0, 48.8, 48.6, 45.2, 43.7, 43.2, 42.8, 40.6,

40.2, 24.2, 22.55, 17.2, 17.0. MS (ESI) m/z (%): 247 [M+1]+ (4). HRMS Calcd for C26H23N2O4

427.1658, found 247.1636 [M+1]+.


2-(1H-Indol-3-yl)-3,5-dimethylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione (225).158

Following the general procedure F, the reaction of 3,5-dimethyl-2-

benzoquinonyl boronic acid 77 (50 mg, 0.29 mmol) and 1H-indole (35.8

mg, 0.31 mmol) in CH2Cl2 (2.8 ml) in the presence of a catalytic amount of

BINOL phosphoric acid (9.7 mg, 0.03 mmol) gave a mixture of compound

180 and compound 225 in a 30:70 ratio (180:225). Compound 225 was isolated as a purple oil

after flash column chromatography (eluent Hexane/AcOEt 5:1). Reaction time: 1 h. T: 25 °C.

EXPERIMENTAL PART OF CHAPTER 4: CONJUGATE ADDITION REACTION OVER 2-

QUINONYL BORONIC ACIDS AND DIMETHOXY ARYL BORONIC ACIDS.

(E)-Ethyl 3-(2,4-dimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl)acrylate (268).

To a schlenk tube under argon atmosphere containing a solution of aryl

boronic acid 76 (20 mg, 0.1 mmol), [Rh(COD)Cl]2 (3.4 mg, 0.06 mmol) and

PPh3 (3.5 mg, 0.013 mmol) in MeOH/H2O 6:1 (0.6 ml/0.1 ml) was added

ethyl acrylate (3 mg, 6 µmol). The mixture was stirred at 60 °C for 18 h.

After this time the crude mixture was filtered through a short plug of silica. Then, the mixture

was extracted with Et2O (3 x 10 ml). The combined extracts were sequentially washed with

water (2 x 10 ml), brine (2 x 10 ml), the organic phase was dried over anhydrous MgSO4,

filtered and concentrated in vacuo. The crude mixture was purified by flash chromatography to

afford an inseparable mixture of 268 and 269 after flash column chromatography (eluent

Hexane/AcOEt 6:1). The product 268 could be obtained by oxidation of compound 269 with

CAN following the general procedure C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.55 (d, J = 16.2 Hz, 1H),

6.76 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.33 (t, J

= 7.1 Hz, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 187.5, 185.9, 166.3, 145.7, 143.8, 135.6, 134.7,

133.8, 129.3, 60.9, 15.9, 14.2, 13.0. MS (EI) m/z (%): 234 (1) [M]+, 189 (11), 162 (100). HRMS

Calcd for C13H14O4 234.08922, found 234.0891 [M+].

(E)-Ethyl 3-(3,6-dimethoxy-2,4-dimethylphenyl)acrylate (269).

To a schlenk tube under argon atmosphere containing a solution of aryl

boronic acid 76 (40 mg, 0.19 mmol), Cs2CO3 (186 mg, 0.57 mmol),

[Rh(HD)Cl]2 (3.4 mg, 0.06 mmol) and PPh3 (15 mg, 0.30 mmol) in

THF/H2O 3:1 (1.4 ml/0.5 ml) was added ethyl acrylate (25 µl, 0.23

158 J. S. Yadav, B. V. S. Reddy, T. Swamy, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 9121.

214 Capítulo 6.

mmol). The mixture was stirred at 60 °C for 2 h. After this time the crude mixture was filtered

through a short plug of silica. Then, the mixture was extracted with Et2O (3 x 10 ml). The

combined extracts were sequentially washed with water (2 x 10 ml), brine (2 x 10 ml), the

organic phase was dried over anhydrous MgSO4, filtered and concentrated in vacuo The crude

mixture was purified by flash chromatography to afford 38 mg of compound 269 as a

colourless oil (eluent Hexane/AcOEt 10:1). Yield: 75%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.88 (d, J

= 16.2 Hz, 1H), 6.69 – 6.53 (m, 2H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.38 (s,

3H), 2.32 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 168.1, 155.2, 150.8,

138.8, 133.1, 132.3, 121.9, 121.2, 110.9, 60.2, 60.2, 55.6, 16.8, 14.4, 13.2. MS (EI) m/z (%):

264 (100) [M]+, 233 (56), 205 (54), 175 (48), 161 (49). HRMS Calcd for C15H20O4 264.1362,

found 264.1353 [M+].

General procedure for Rhodium catalyzed conjugated addition of 1,4-dimethoxyaryl

boronic acids with Michael Acceptors. (I)

To a schlenk tube under argon atmosphere containing a solution of corresponding aryl

boronic acid (1 equiv), PCy3 (0.3 equiv) and [Rh(COD)OH]2 (0.04 equiv) in THF/H2O 3:1 (0.1 M)

was added the corresponding α,β-unsaturated carbonyl compound (1-4 equiv). The mixture

was stirred at the temperature (T) and time indicated in each case. After this time the crude

mixture was filtered through a short plug of silica. Then the crude mixture was extracted with

Et2O, washed with water and a saturated solution of brine. The organic phases were dried over

anhydrous MgSO4 and the solvent was removed under reduced pressure. Then, the crude

residue was purified by flash column chromatography.

Ethyl 3-(3,6-dimethoxy-2,4-dimethylphenyl)propanoate (270).

Following the general procedure I, the reaction of ethyl acrylate (18 µl,

0.17 mmol) with 3,5-dimethyl-1,4-dimethoxy phenyl boronic acid 76 (30

mg, 0.15 mmol), PCy3 (12 mg, 0.04 mmol) and [Rh(COD)OH]2 (2.6 mg, 6

µmol) in THF/H2O 3:1 (1.07 ml/0.36 ml) gave 28 mg of compound 270 as

a colorless oil after flash column chromatography (eluent Hexane/AcOEt 9:1). Reaction time: 3

h. T: 25 °C. Yield: 74%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.53 (s, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78

(s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.00 – 2.88 (m, 2H), 2.52 – 2.40 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.27 (t, J

OMe

OMe

CO2Et

270


= 7.1 Hz, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 173.5, 153.6, 150.6, 130.3, 128.8, 126.1, 110.2,

60.3, 60.1, 55.5¡, 33.7, 22.3, 16.4, 14.3, 12.0. MS (EI) m/z (%): 266 (100) [M]+, 179 (77), 163


Ethyl 3-(2,5-dimethoxyphenyl)propanoate (271).

Following the general procedure I, the reaction of ethyl acrylate (21 µl, 0.2

mmol) with (2,5-dimethoxyphenyl)boronic acid 65 (109 mg, 0.6 mmol),

PCy3 (17 mg, 0.06 mmol) and [Rh(COD)OH]2 (3.6 mg, 8 µmol) in THF/H2O

3:1 (1.5 ml/0.5 ml) gave compound 271 (35 mg) as a colorless oil after

flash column chromatography (Hexane/Et2O 20:1). Reaction time: 3 h. T 60 °C. Yield: 73%. 1

H-

NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.89 – 6.58 (m, 3H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s,

3H), 3.08 – 2.74 (m, 2H), 2.70 – 2.49 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3):

δ = 173.3, 153.4, 151.8, 130.1, 116.3, 111.5, 111.1, 60.3, 55.8, 55.7, 34.3, 26.2, 14.2. MS (EI)

m/z (%): 238 (100) [M]+, 164 (50), 151 (68). HRMS Calcd for C13H18O4 238.1205, found

238.1199 [M]+.

Benzyl 3-(3,6-dimethoxy-2,4-dimethylphenyl)propanoate (272).

Following the general procedure I, the reaction of benzyl acrylate (26

µl, 0.17 mmol) with 3,5-dimethyl-1,4-dimethoxy phenyl boronic acid

76 (30 mg, 0.14 mmol), PCy3 (12 mg, 0.04 mmol) and [Rh(COD)OH]2

(2.6 mg, 6 µmol) in THF/H2O 3:1 (1.07 ml/0.36 ml) gave compound

272 (41 mg, 0,125 mmol) as a colorless oil after flash column

chromatography (eluent Hexane/AcOEt 15:1). Reaction time: 2 h. T: 60 °C. Yield: 87%. 1

H-NMR

(300 MHz, CDCl3): δ = 7.37 (s, 5H), 6.54 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.99 (dd, J

= 9.2 and 7.2 Hz, 2H), 2.55 (dd, J = 9.3 and 7.1 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).13C-NMR (75

MHz, CDCl3): δ =173.4, 153.6, 150.6, 136.2, 130.3, 128.9, 128.5, 128.1, 126.0, 110.2, 66.1, 60.1,


C20H24O4 328.1675, found 328.1664[M]+.

Benzyl 3-(2,5-dimethoxyphenyl)propanoate (273).

Following the general procedure I, the reaction of benzyl acrylate (46

µl, 0.29 mmol) with (2,5-dimethoxyphenyl)boronic acid 65 (215 mg,

1.18 mmol), PCy3 (24.9 mg, 0.09 mmol) and [Rh(COD)OH]2 (5.4 mg,

0.01 mmol) in THF/H2O 3:1 (2.2 ml/0.7 ml) gave compound 273 (58 mg)

as a colorless oil after flash column chromatography (eluent

Hexane/Et2O 15:1). Reaction time: 3 h. T: 60 °C. Yield: 65%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.40

– 7.21 (m, 5H), 6.73 – 6.62 (m, 3H), 5.06 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.88 (t, J = 7.8 Hz,

2H), 2.60 (t, J = 7.7 Hz, 2H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 173.1, 153.5, 151.8, 136.1, 129.9,

OMe

OMe

272

OBn

O

216 Capítulo 6.

128.5, 128.1, 116.3, 111.7, 111.2, 66.2, 55.8, 55.7, 34.2, 26.3. MS (EI) m/z (%): 300 (75) [M]+,

191 (61), 167 (69), 91 (100). HRMS Calcd for C18H20O4 300.1362, found 300.1350 [M]+.

Dimethyl 2-(3,6-dimethoxy-2,4-dimethylphenyl)succinate (274).

Following the general procedure I, the reaction of dimethyl fumarate

(16 mg, 0.12 mmol) with 3,5-dimethyl-1,4-dimethoxy phenyl boronic

acid 76 (20 mg, 0.09 mmol), PCy3 (8 mg, 0.03 mmol) and [Rh(COD)OH]2

(1.7 mg, 4 µmol) in THF/H2O 3:1 (0.71 ml/0.23 ml) gave 27 mg of

dimethyl 2-(3,6-dimethoxy-2,4-dimethylphenyl)succinate 274, as a

colorless oil after flash column chromatography (eluent Hex/AcOEt 7:1). Reaction time: 2 h. T:

60 °C. Yield: 91%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.54 (s, 1H), 4.41 (dd, J = 8.9 and 4.8 Hz, 1H),

3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.27 (dd, J = 16.5 and 9.1 Hz, 1H), 2.40 (dd, J

= 16.5 and 4.9 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 174.0, 172.9,

153.2, 150.8, 130.6, 130.3, 125.0, 110.9, 60.1, 55.5, 52.0, 51.7, 40.3, 35.2, 16.5, 12.4. MS (EI)

m/z (%): 310 (89) [M]+, 250 (44), 235 (37), 219 (100). HRMS Calcd for C16H22O6 310.1416, found

310.1403 [M]+.

Dimethyl 2-(2,5-dimethoxyphenyl)succinate (275).

Following the general procedure I, the reaction of dimethyl fumarate (50

mg, 0.35 mmol) with boronic acid 65 (253 mg, 1.4 mmol), PCy3 (29 mg, 0.

1 mmol) and [Rh(COD)OH]2 (6.3 mg, 0.01 mmol) in THF/H2O 3:1 (0.71

ml/0.23 ml) gave compound 275 unpurified with an unknown product,

as a yellow oil after flash column chromatography (eluent Hex/AcOEt

10:1). Reaction time: 3 h. T: 60 °C. Identified signal for 275 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.90

– 6.73 (m, 3H), 4.44 (dd, J = 9.7, 5.1 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 8.3 Hz, 7H), 3.72 (s, 6H), 3.29 – 3.09 (m,

1H), 2.62 (dd, J = 16.8, 5.1 Hz, 1H).

4-(3,6-Dimethoxy-2,4-dimethylphenyl)butan-2-one (276).

Following the general procedure I, the reaction of methyl vinyl ketone

(16 µL, 0.19 mmol) with 3,5-dimethyl-1,4-dimethoxy phenyl boronic


(1.7 mg, 34 µmol) in THF/H2O 3:1 (0.71 ml/0.23 ml) gave 19 mg

compound 276 as a colourless oil after flash column chromatography

(eluent Hex/AcOEt 6:1). Reaction time: 2 h. T: 60 °C. Yield: 84%. 1

H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ =

6.55 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.29 (d, J =

2.1 Hz, 6H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 152.4, 149.7, 129.4, 129.0, 122.6, 118.8, 109.3, 59.1,


C14H20O3 236.1412, found 236.1410 [M]+.


3-(3,6-Dimethoxy-2,4-dimethylphenyl)-N,N-dimethylpropanamide (277).

Following the general procedure I, the reaction of N,N-

dimethylacrylamide (15 µL, 0.15 mmol) with 3,5-dimethyl-1,4-

dimethoxy phenyl boronic acid 76 (61 mg, 0.29 mmol), PCy3 (12 mg,

0.04 mmol) and [Rh(COD)OH]2 (3 mg, 6 µmol) in THF/H2O 3:1 (1.09

ml/0.36 ml) gave an inseparable mixture of 3-(3,6-dimethoxy-2,4-

dimethylphenyl)-N,N-dimethylpropanamide 277 and (E)-3-(3,6-dimethoxy-2,4-

dimethylphenyl)-N,N-dimethylacrylamide 278 as 36 mg (93% ratio 97:3) as yellow oil after

flash column chromatography (eluent Hexane/AcOEt 9:1). Reaction time: 2 h. T: 60 °C. Yield:

93%. M. p.: 122-123 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.54 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.66 (s, 3H),

3.11-2.90 (m, 2H), 3.01 – 2.92 (m, 6H), 2.55 – 2.39 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). 13C-NMR

(75 MHz, CDCl3): δ = 173.0, 153.6, 150.7, 130.4, 128.7, 126.8, 110.5, 110.2, 60.1, 55.6, 37.2,


C15H23NO3 265.1678, found 265.1684 [M]+.

3-(3,6-Dimethoxy-2,4-dimethylphenyl)-1-phenylpyrrolidine-2,5-dione (279).

Following the general procedure I, the reaction of N-phenyl-maleimide

(33 mg, 0.19 mmol) with 3,5-dimethyl-1,4-dimethoxy phenyl boronic


(1.7 mg, 3.8 µmol) in THF/H2O 3:1 (0.71 ml/0.23 ml) gave 30 mg of the

compound 275 as a white solid after flash column chromatography

(eluent Hex/AcOEt 4:1). Reaction time: 3 h. T: 60 °C. Yield: 93%. M. p.:

130-132 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ =7.57 – 7.29 (m, 5H), 6.60 (s, 1H), 4.26 (dd, J = 9.7

and 5.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 18.1 and 9.8 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 18.1

and 5.6 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 178.1, 175.9, 152.9,

150.9, 132.7, 131.1, 129.2, 128.4, 126.5, 123.7, 111.3, 60.2, 55.8, 40.2, 36.0, 16.5, 12.8. MS (EI)

m/z (%): 339 (100) [M]+, 192 (14). HRMS Calcd for C20H21NO4 339.1471, found 339.1457 [M]+.

3-(3,6-Dimethoxy-2,4-dimethylphenyl)propanenitrile (280).

Following the general procedure I, the reaction of acrylonitrile (1.6 µL,

0.19 mmol) with 3,5-dimethyl-1,4-dimethoxy phenyl boronic acid 52 (20

mg, 0.09 mmol), PCy3 (8 mg, 0.03 mmol) and [Rh(COD)OH]2 (1.7 mg, 4

µmol) in THF/H2O 3:1 (0.71 ml/0.23 ml) gave 15 mg of compound 280 as a

colourless oil after purification by flash column chromatography (eluent

Hexane/AcOEt 12:1). Reaction time: 3 h. T: 60 °C. Yield: 72%. 1

H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ =

6.55 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.00 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H),

2.28 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 152.4, 149.7, 129.4, 129.0, 122.6, 118.8, 109.3,

OMe

OMe

CN

280

218 Capítulo 6.

59.1, 54.5, 21.9, 15.6, 15.4, 11.2. MS (EI) m/z (%): 219 (62) [M]+, 204 (50), 179 (100). HRMS

Calcd for C13H17NO2 219.1259, found 219.1268 [M]+.

(2-(3,6-Dimethoxy-2,4-dimethylphenyl)ethane-1,1-diyldisulfonyl)dibenzene (281).

Following the general procedure I, the reaction of (ethene-1,1-

diyldisulfonyl)dibenzene (35 mg, 0.12 mmol) with 3,5-dimethyl-1,4-

dimethoxy phenyl boronic acid 76 (20 mg, 0.09 mmol), PCy3 (8 mg,

0.03 mmol) and [Rh(COD)OH]2 (1.7 mg, 4 µmol) in THF/H2O 3:1 (0.71

ml/0.23 ml) gave (2-(3,6-dimethoxy-2,4-dimethylphenyl)ethane-1,1-

diyldisulfonyl)dibenzene 281 (47 mg) as a white solid after flash column chromatography

(eluent Hexane/AcOEt 3:1). Reaction time: 2 h. T: 60 °C. Yield: 87%. M. p.: 122-123 °C. 1H-NMR

(300 MHz, CDCl3): δ = 7.81 – 7.67 (m, 4H), 7.60 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 6.06

(s, 1H), 5.56 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.57 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.35 (s, 3H),

2.17 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 153.2, 151.0, 139.4, 133.8, 132.1, 130.3, 128.7,

119.3, 109.7, 80.5, 60.0, 55.0, 25.0, 16.3, 12.6. MS (EI) m/z (%): 474 (7) [M]+, 332 (53), 192

(100), 177(68). HRMS Calcd for C24H26O6S2 474.1171, found 474.1161 [M]+.

4-(2,5-Dimethoxyphenyl)butan-2-one (282)

Following the general procedure I, the reaction of but-3-en-2-one (18 µl,

0.22 mmol) with boronic acid 65 (20 mg, 0.11 mmol), PCy3 (9 mg, 0.03

mmol) and [Rh(COD)OH]2 (2 mg, 4.40 µmol) in THF/H2O 3:1 (0.82 ml/0.27

ml) gave compound 282 (19 mg) as a colorless oil after flash column


Yield: 83%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.83 – 6.59 (m, 5H), 3.77 (d, J = 6.9 Hz, 10H), 3.76 (s,

5H), 2.98 – 2.80 (m, 3H), 2.79 – 2.63 (m, 3H), 2.15 (s, 5H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 208.5,

153.5, 151.7, 130.5, 116.4, 111.4, 111.2, 55.8, 55.7, 43.7, 29.9, 25.1. MS (EI) m/z (%): 208 (100)

[M]+, 165 (22), 151 (41). HRMS Calcd for C12H16O3 208.1099, found 208.1097 [M]+.

3-(2,5-dimethoxyphenyl)-N,N-dimethylpropanamide (283) and (E)-3-(2,5-dimethoxyphenyl)-

N,N-dimethylacrylamide (284).

Following the general procedure I, the reaction

of N,N-dimethylacrylamide (15 µL, 0.15 mmol)

with boronic acid 65 (79 mg, 0.44 mmol), PCy3

(12 mg, 0,04 mmol) and [Rh(COD)OH]2 (3 mg, 6

µmol) in THF/H2O 3:1 (1.1 ml/0.36 ml) gave

compound an inseparable mixture of compound 283 and 284 as a yellow oil after flash column

chromatography (eluent Hexane/AcOEt 1:2). Reaction time: 2 h. T: 60 °C. Signals for 283 1H-

NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.70 (dd, J = 5.8 and 3.0 Hz, 2H), 6.63 (dd, J = 8.9 and 2.9 Hz, 1H),

OMe

OMe

SO2Ph

SO2Ph

281


3.70 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.94 – 2.80 (m, 2H), 2.51 (m, 2H).

Signals for 284 1

H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.80 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H),

6.90 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.10 (bs,

3H), 2.97 (bs, 3H).

3-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-phenylpyrrolidine-2,5-dione (285).

Following the general procedure I, the reaction of N-phenyl-maleimide (34

mg, 0.2 mmol) with (2,5-dimethoxyphenyl)boronic acid 65 (30 mg, 0.16

mmol), PCy3 (14 mg, 0.05 mmol) and [Rh(COD)OH]2 (3 mg, 6 µmol) in

THF/H2O 3:1 (1.24 ml/0.41 ml) gave compound 285 (43 mg) as a white

solid after flash column chromatography (eluent Hexane/AcOEt: 2:1).

Reaction time: 1 h. T: 60 °C. Yield: 84%. M. p.: 182-183 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.60

– 7.25 (m, 5H), 6.84 (s, 3H), 4.01 (dd, J = 9.8 and 5.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.24 (dd,

J = 18.2 and 9.8 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 18.2 and 5.2 Hz, 1H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 177.4,

175.7, 153.7, 151.0, 132.5, 129.2, 128.5, 127.0, 126.5, 117.7, 113.5, 112.1, 56.0, 55.8, 44.4,

36.5. MS (EI) m/z (%): 311 (100) [M]+, 164 (53), 149 (25). HRMS Calcd for C18H17NO4 311.1158,

found 311.1165 [M]+.

3-(2,5-Dimethoxyphenyl)propanenitrile (286).

Following the general procedure I, the reaction of acrylonitrile (15 µl, 0.22

mmol) with boronic acid 65 (20 mg, 0,11 mmol), PCy3 (9.25 mg, 0.03

mmol) and [Rh(COD)OH]2 (2.0 mg, 4.40 µmol) in THF/H2O 3:1 (0.82

ml/0.27 ml) gave compound 286 (18 mg) as a colorless oil after flash

column chromatography (eluent Hex/AcOEt 6:1). Reaction time: 1.5 h. T:

60 °C. Yield: 86%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.78 (dd, J = 5.3 and 2.2 Hz, 3H), 3.80 (s, 3H),

3.78 (s, 3H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 2H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 153.5,

151.5, 127.4, 119.6, 116.6, 112.6, 111.2, 55.8, 55.7, 27.3, 17.5. MS (EI) m/z (%): 191 (87) [M]+,

176 (22), 151 (100), 121 (36). HRMS Calcd for C11H13NO2 191.0946, found 191.0945 [M]+.

(2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethane-1,1-diyldisulfonyl)dibenzene (287).

Following the general procedure I, the reaction of (ethene-1,1-

diyldisulfonyl)dibenzene (50 mg, 0.16 mmol) with (2,5-

dimethoxyphenyl)boronic acid 65 (89 mg, 0.48 mmol), PCy3 (13 mg,

0.05 mmol) and [Rh(COD)OH]2 (3 mg, 6 µmol) in THF/H2O 3:1 (1.22

ml/0.40 ml) gave compound 287 (71 mg) in 3 h as a white solid after

flash column chromatography (Hexane/AcOEt 2:1)). Reaction time: 3 h. T: 60 °C. Yield: 98%. M.

p.: 134-136 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.82 (dd, J = 5.3 and 3.4 Hz, 4H), 7.68 – 7.56 (m,

2H), 7.48 (dd, J = 10.6 and 4.8 Hz, 4H), 6.72 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.9 and 3.1 Hz, 1H),

OMe

OMe

SO2Ph

SO2Ph

287

220 Capítulo 6.

6.43 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.49 (d, J = 7.1 Hz, 2H).

13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 153.4, 151.3, 139.0, 134.1, 129.1, 128.8, 123.3, 118.0, 113.4,

110.8, 81.4, 55.8, 55.4. MS (EI) m/z (%): 446 (5) [M]+, 304 (100), 164 (46), 162 (67). HRMS

Calcd for C22H22O6S2 446.0858, found 446.0838 [M]+.

General procedure for one pot Rhodium catalyzed conjugated addition / oxidation of 1,4-

dimethoxyaryl boronic acids with Michael Acceptors (J).

To a schlenk tube under argon atmosphere containing a solution of corresponding aryl

boronic acid (1 equiv), PCy3 (0.3 equiv) and [Rh(COD)OH]2 (0.04 equiv) in THF/H2O 3:1 (0.1 M)

was added the corresponding α,β-unsaturated carbonyl compound (1-4 equiv). The mixture

was stirred at the temperature (T) and time indicated in each case. Then, an aqueous solution

of ammonium cerium (IV) nitrate (CAN) (3.4 equiv) was slowly added to the reaction mixture.

After stirring for 30 min, the mixture was extracted with Et2O (3x). The combined organic

phases were washed with water (2x) and then finally brine (2x),dried over anhydrous MgSO4,

filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified by flash column

chromatography using the eluent indicated in each case.

3,5-dimethyl-2-(3-oxobutyl)cyclohexa-2,5-diene-1,4-dione (266).

Following the general procedure J, the reaction of but-3-en-2-one (23 µl,

0.29 mmol) with aryl boronic acid 76 (30 mg, 0.15 mmol), PCy3 (12 mg,

0.04 mmol) and [Rh(COD)OH]2 (2.61 mg, 6 µmol) in THF/H2O (1.71

ml/0.36 ml) was stirred at 60 °C for 2 h gave the corresponding crude

mixture. Then, CAN (266 mg, 0.49 mmol) was slowly added in water (0.48 ml) at rt. After

purification by flash column chromatography (eluent Hexane/AcOEt 3:1) compound 266 was

obtained as an orange solid (25 mg). Yield: 85%. M. p.: 56-57 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ =

6.53 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 2.93 – 2.64 (m, 2H), 2.64 – 2.46 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.10 – 1.96 (m,

6H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 206.9, 187.9, 187.2, 145.6, 143.1, 141.5, 133.2, 41.9, 29.7,

21.0, 16.0, 12.1. MS (EI) m/z (%): 206 (2) [M]+, 190 (65) 189 (100), 175 (79), 164 (94). HRMS

Calcd for C12H14O3 206.0943, found 206.0941 [M]+.

O

O O

266


Ethyl 3-(2,4-dimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl)propanoate (267).

Following the general procedure J, the reaction of ethyl acrylate (18 µl,

0.17 mmol) with aryl boronic acid 76 (30 mg, 0.15 mmol), PCy3 (12 mg,

0.04 mmol) and [Rh(COD)OH]2 (2.6 mg, 6 µmol) in THF/H2O (1.71

ml/0.36 ml) was stirred at 25 °C for 3 h. Then, CAN (266 mg, 0.49 mmol)

was slowly added in water (0.48 ml) at rt. After purification by flash column chromatography

(eluent Hexane/AcOEt 4:1) compound 267 was obtained as a yellow solid (16 mg). Yield: 47%.

M. p.: 45-47 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.55 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H),

2.79 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.03 (d, J = 1.2 Hz, 3H). 13C NMR 13C-

NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 188.0, 187.0, 172.3, 145.5, 142.6, 141.7, 133.2, 60.6, 32.8, 22.1,

15.9, 14.2, 12. MS (EI) m/z (%): 236 (2) [M]+, 192 (100). HRMS Calcd for C13H16O4 236.1049,

found 236.1060 [M]+.

Benzyl 3-(2,4-dimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl)propanoate (288).

Following the general procedure J, the reaction of benzyl acrylate (25.7

µl, 0.17 mmol) with aryl boronic acid 76 (30 mg, 0.15 mmol), PCy3 (12

mg, 0.04 mmol) and [Rh(COD)OH]2 (2.6 mg, 6 µmol) in THF/H2O (1.71


mixture. Then, CAN (266 mg, 0.49 mmol) was slowly added in water

(0.48 ml) at rt. After purification by flash column chromatography (eluent Hexane/AcOEt 4:1)

compound 288 was obtained as orange oil (31 mg). Yield: 73%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ =

7.34 (s, 5H), 6.53 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.82 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.7 Hz, 2H),

2.04 (s, 3H), 2.03 (d, J = 1.3 Hz, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 187.9, 187.0, 172.2, 145.5,

142.4, 141.8, 135.7, 133.2, 128.6, 128.3, 66.5, 32.8, 22.2, 15.9, 12.2. MS (ESI) m/z (%): 321

(100) [M+Na]+, 299 (16) [M+1]+. HRMS Calcd for C13H19O4 299.1282, found 299.1282 [M+1]+.

3-(2,4-Dimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl)-N,N-dimethylpropanamide (289).

Following the general procedure J, the reaction of N,N-

dimethylacrylamide (15 µL, 0.15 mmol) with aryl boronic acid 76 (61 mg,

0.29 mmol), PCy3 (12 mg, 0.04 mmol) and [Rh(COD)OH]2 (2.7 mg, 6

µmol) in THF/H2O (1.1 ml/0.36 ml) was stirred at 60 °C for 2 h gave the

corresponding crude mixture. Then, CAN (239 mg, 0.44 mmol) was slowly added in water (0.8

ml) at rt. After purification by flash column chromatography (eluent Hexane/AcOEt 1:2)

compound 289 was obtained as a yellow solid (24 mg). Yield: 70%. M. p.: 69-71 °C. 1H-NMR

(300 MHz, CDCl3): δ = 6.54 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.84 – 2.71 (m, 2H),

2.50 – 2.34 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.04 (d, J = 1.3 Hz, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 188.0,

187.5, 171.5, 145.6, 143.3, 141.7, 133.2, 37.2, 35.5, 32.1, 22.6, 15.9, 12.2. MS (EI) m/z (%):

O

O

CO2Et

267

O

O

CO2Bn

288

222 Capítulo 6.

235 (25) [M]+, 192 (42), 190 (48), 163 (100). HRMS Calcd for C13H17NO3 235.1208, found

235.1203 [M]+.

Dimethyl 2-(2,4-dimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl)succinate (290).

Following the general procedure J, the reaction of dimethyl fumarate

(16.5 mg, 0.11 mmol) with aryl boronic acid 76 (20 mg, 0.09 mmol),

PCy3 (8.0 mg, 0.03 mmol) and [Rh(COD)OH]2 (1.7 mg, 3.8 mmol) in

THF/H2O (0.71 ml/0.23 ml) was stirred at 60 °C for 2 h gave the

corresponding crude mixture. Then, CAN (209 mg, 0.38 mmol) was slowly added in water (0.47

ml) at rt. After purification by flash column chromatography (eluent Hexane/AcOEt 7:1)

compound 290 was obtained as a yellow oil (23 mg). Yield: 86%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ =

6.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 8.6 Hz, 7H), 3.27 (dd, J = 16.9 and 7.0

Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 16.9 and 6.8 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.06 (d, J = 1.5 Hz, 3H). 13C-NMR (75

MHz, CDCl3): δ = 187.6, 186.1, 171.9, 171.5, 145.9, 143.1, 141.1, 133.1, 52.5, 52.0, 40.1, 34.9,

15.9, 12.5. MS (EI) m/z (%): 280 (2) [M]+, 248 (45), 188 (100). HRMS Calcd for C14H16O6

280.0947, found 280.0938 [M]+.

3-(2,4-Dimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl)propanenitrile (291).

Following the general procedure J, the reaction of acrylonitrile (1.63 µl,

0.19 mmol) with aryl boronic acid 76 (20 mg, 0.09 mmol), PCy3 (8.0 mg,

0.03 mmol) and [Rh(COD)OH]2 (1.7 mg, 3.8 mmol) in THF/H2O (0.71


mixture. Then, CAN (209 mg, 0.38 mmol) was slowly added in water (0.48 ml) at rt. After

purification by flash column chromatography (eluent Hexane/AcOEt 4:1) compound 291 was

obtained as a yellow solid (21 mg). Yield: 77%. M. p.: 54-56 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ =

6.59 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.07 (d, J =

1.4 Hz, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 187.5, 186.7, 146.2, 143.4, 139.8, 133.0, 118.6, 22.7,

16.4, 16.0, 12.6. MS (EI) m/z (%): 189 (11) [M]+, 162 (100). HRMS Calcd for C11H11NO2

189.0790, found 189.0790 [M]+.

2-(2,2-Bis(phenylsulfonyl)ethyl)-3,5-dimethylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione (292).

Following the general procedure J, the reaction of (ethene-1,1-

diyldisulfonyl)dibenzene (35 mg, 0.113 mmol) with aryl boronic acid 76

(47.7 mg, 0.23 mmol), PCy3 (8.0 mg, 0.03 mmol) and [Rh(COD)OH]2 (2.07

mg, 4.54 µmol) in THF/H2O (0.85 ml/0.28 ml) was stirred at 60 °C for 3 h

gave the corresponding crude mixture. Then, CAN (187 mg, 0.34 mmol) was slowly added in

water (0.6 ml) at rt. After purification by flash column chromatography (eluent Hexane/AcOEt

3:1) compound 292 was obtained as an orange solid (39 mg). Yield: 77%. M. p.: decomposes

O

O

SO2Ph

SO2Ph

292


over 150 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.91 – 7.47 (m, 10H), 6.42 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.34

(t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.14 (s, 4H), 2.00 (d, J = 1.3 Hz, 4H). 13C-NMR (75

MHz, CDCl3): δ = 187.2, 187.1, 146.1, 143.8, 138.2, 137.8, 134.6, 133.0, 129.3, 129.2, 80.4,

24.5, 15.9, 12.7. MS (ESI) m/z (%): 467 (100) [M+Na]+, 445 (24) [M+1]+. HRMS Calcd for

C22H20NaO6S2 467.0599, found 467.0609 [M+Na]+.

3-(2,4-Dimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl)-1-phenylpyrrolidine-2,5-dione (293).

Following the general procedure C, the reaction 3-(3,6-dimethoxy-2,4-

dimethylphenyl)-1-phenylpyrrolidine-2,5-dione 279 (20 mg, 0.06 mmol

with CAN (78 mg, 0.14 mmol) in aqueous CH3CN gave compound 293 as an

orange solid after flash column chromatography (eluent Hexane/AcOEt

1:1). Yield: 88%. M.p.: 220-222 °C 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.64 –

7.33 (m, 5H), 6.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 9.9 and 6.0 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0 and 9.9

Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 18.0 and 5.8 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.09 (d, J = 1.6 Hz, 3H). 13C-NMR (75

MHz, CDCl3): δ = 186.1, 175.9, 174.6, 146.6, 144.6, 140.3, 133.0, 132.2, 129.3, 128.8, 126.7,

40.1, 35.1, 16.06, 12.8. MS (EI) m/z (%): 309 (100) [M]+, 190 (20), 162 (62). HRMS Calcd for

C18H15NO 309.1001, found 309.0988 [M]+.

2-(3-Oxobutyl)cyclohexa-2,5-diene-1,4-dione (294).

To a suspension of 4-(2,5-dimethoxyphenyl)butan-2-one 282 (58 mg, 0.28

mmol) in H2O (1.4 ml) was added PIFA (359 mg, 0.84 mmol). The mixture

was stirred for 1 h at rt. Then, the mixture was extracted with Et2O (3x5 ml)

and the combined organic phases were washed with water (1x) and brine

(1x), the organic phase was dried over anhydrous MgSO4, filtered and concentrated in vacuo.

The crude mixture was purified by flash column chromatography (eluent Hexane/AcOEt 7:1) to

provide compound 294 as a yellow solid. Yield: 67%. M.p.: 90-91 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):

δ = 6.80 – 6.57 (m, 2H), 6.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 2.63 (s, 4H), 2.10 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz,

CDCl3): δ = 206.2, 187.4, 187.3, 148.0, 136.8, 136.4, 133.1, 41.2, 29.8, 23.5. MS (EI) m/z (%):

178 (10) [M]+, 162 (24), 136 (100). HRMS Calcd for C10H10O3 178.0630, found 178.0638 [M]+.

Benzyl 3-(3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl)propanoate (295).

To a suspension of benzyl 3-(2,5-dimethoxyphenyl)propanoate 273 (57 mg,

0.19 mmol) in H2O (0.95 ml) with MeOH (23 µl) was added PIFA (245 mg,

0.57 mmol). The mixture was stirred for 2 h at rt. Then, the mixture was

extrated con Et2O (3x5 ml). The combined organic phases were washed

with water (1x) and brine (2x), the organic phase was dried over anhydrous MgSO4, filtered

and concentrated in vacuo. The crude mixture was purified by flash column chromatography

(eluent Hexane/AcOEt 7:1) to provide benzyl 3-(3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl)propanoate

O

O NO

O

Ph

293

224 Capítulo 6.

295 (35 mg) as a yellow solid. Yield: 68%. M.p.: 76-79 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.36

(m, 5H), 6.81 – 6.64 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.0 Hz,

2H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 187.3, 187.0, 171.7, 147.4, 136.7, 136.4, 135.6, 133.1,

128.6, 128.4, 128.4, 66.6, 32.1, 24.7. MS (ESI) m/z (%): 239 (100) [M+Na]+, 238 (16). HRMS

Calcd for C16H14NaO4 293.0790, found 293.0794 [M+Na]+.

3-(3,6-Dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl)propanenitrile (296).

Following the general procedure J, the reaction of acrylonitrile (22 µl, 0.330

mmol) with (2,5-dimethoxyphenyl)boronic acid 65 (30 mg, 0.16 mmol), PCy3 (14

mg, 0.05 mmol) and [Rh(COD)OH]2 (3 mg, 6 µmol) in THF/H2O (1.2 ml/0.41 ml)

was stirred at 60 °C for 1.5 h gave the corresponding crude mixture. Then, CAN

(289 mg, 0.53 mmol) was slowly added in water (0.8 ml) at rt. After purification

by flash column chromatography (eluent Hexane/AcOEt 4:1) compound 296 was obtained as

an orange solid (20 mg). Yield: 75%. M. p.: 54-56 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.80 (d, J =

2.0 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 2.95 – 2.74 (m, 2H), 2.66 (td, J = 6.7 and 1.1 Hz, 2H). 13C-

NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 186.7, 186.7, 144.5, 136.8, 136.6, 134.3, 118.0, 25.8, 16.29. MS (EI)

m/z (%): 161 (2) [M]+, 134 (100). HRMS Calcd for C9H7NO2 161.0467, found 161.0482 [M]+.

2-(2,2-Bis(phenylsulfonyl)ethyl)cyclohexa-2,5-diene-1,4-dione (297).

Following the general procedure C, the reaction of compound 287 (15 mg,

0.03 mmol with CAN (44 mg, 0.08 mmol) in aqueous CH3CN gave

compound 297 as an orange solid without further purification. Yield: 86%.

M.p.: Decomposes over 150 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.90 (dd, J =

5.3 and 3.4 Hz, 4H), 7.76 – 7.66 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 10.5, and 4.8 Hz, 4H), 6.69 (d, J = 1.9 Hz,

2H), 6.63 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 7.2, and 1.2 Hz, 2H). 13C-NMR

(75 MHz, CDCl3): δ = 187.0, 186.5, 142.5, 137.7, 136.6, 136.6, 135.3, 134.9, 129.5, 129.3, 80.5,

27.6.

FACULTAD DE CIENCIAS

DEPARTAMENTO DE QUIMICA ORGANICA

2-Quinonyl Boronic Acids

Synthesis and reactivity in Diels – Alder and

conjugate addition reactions

Marcos Veguillas Hernando

Madrid, December 2013

The development of new synthetic methods that allow access in an efficient and

elegant way to molecules with structural or biologic interest, is a priority aim in modern

organic chemistry. The new processes described must fulfill certain requirements including

generality, high reactivity and productivity which are essential for effective and practical future

applications. Having established the basic synthetic methodology, its application to the

synthesis of natural products and molecules of biological interest, has a huge impact in Biology

and Medicine.1

Quinonic structures are widely distributed in nature.2 Some quinones play a critical

role in vital biological processes. It is worth to show some representative examples as vitamins

K3 and ubiquinone (coenzyme Q).

4 These quinones are found in almost all living organisms and

act as electron carriers in the mitochondrion. Quinone framework is also present in many

natural products possessing antibiotic and antitumor agents.5 The biological significance of

these compounds justifies the interest aroused in the scientific community. From the point of

view of organic synthesis, the quinones are substrates that have been widely used for more

than sixty years, when Diels and Alder showed their excellent reactivity as dienophiles,5 and

the possibility of building cis-decalin systems from highly functionalized adducts which result in

their cycloaddition reactions. This strategy has been applied many times in total synthesis of

natural products with complex structures thanks to the possibility that allows to install a series

of rings and stereocenters that can be selectively modified in route to the target molecules.

Some of the most outstanding examples of synthetic application were described by

Woodward6 in the fifties, and by other authors in the decades of the sixties to nineties.

7 The

huge potential that this strategy offers keep being exploited in our day not only to synthesize

bioactive quinones8 but other complex natural structures.

9.10

Organoboranes have had a great impact in organic synthesis.13

Taking advantage of the

electronic deficiency of the boron atom as well as its metallic properties, a wide range of

reactions has been developed. Hydrogenation of double bonds, alkylation of boron enolates,

radical reactions and the Suzuki reaction are some examples of the versatility of boron

derivatives.14

Despite the important synthetic applications of such derivatives described in the

bibliography, the synthesis of quinonic structures bearing a boron derivative had been only

reported by Harrity and coworkers in 1999,15

by means of a Dötz reaction of Fischer carbene

complexes with alkynylboronates.16

This research group also studied the Pd-catalyzed cross-

coupling reactions of the quinonyl boronic esters they had synthesized.

In this Doctoral Thesis a new family of quinones that bears a boronic acid in the double

bond has been synthesized. Moreover, their behavior in three types of reactions has been

studied.

a) 2-Quinonyl boronic acids as Dienophiles in Diels-Alder reactions.

b) 2-Quinonyl boronic acids as Michael-type acceptors for Friedel-Crafts (FC) reactions with

heteroaryl compounds.

c) 2-Quinonyl boronic acids as nucleophiles in Rhodium catalyzed conjugated reactions.11,12

1.- Synthesis of 2-Quinonyl boronic acids

The synthesis of benzo and naphthoquinones with a boronic acid at the C-2 (2-quinonyl

boronic acids) is depicted in Scheme 1. The boronic acid was introduced into a bromo 1,4-

dimethoxyaromatic derivative via Br-Li exchange followed by reaction with B(OiPr)3 and

hydrolysis. Further oxidative demethylation by treatment with Ce(NO3)6(NH4)2 (CAN) afforded

the desired quinonyl boronic acids in good to excellent overall yields (Scheme 1).

CH3CN/H2O0 ºC

OMe

OMe

B(OH)2

R3

O

O

B(OH)2

R3

R1 R1

CAN

1. n-BuLi

2. B(OiPr)33. H3O

+

OMe

OMe

R3

R1

66-74%

65-99%

Br

O

O

B(OH)2

O

O

B(OH)2

O

O

B(OH)2

O

O

B(OH)2

NiPr2

O

O

O

B(OH)2

OMe

O

O

B(OH)2

O

O

B(OH)2

99% 97% 65%

85% 99%

99%

98%

Scheme 1

2.- Diels-Alder reactions of Quinonyl boronic acids

The study of the behavior of quinonyl boronic acids as dienophiles in Diels-Alder reactions

revealed the following conclusions (Scheme 2):

a) The presence of the boronic acid in the quinone framework increases significantly its

reactivity as dienophiles. It is quite remarkable the reactivity of C-3 methyl substituted 2-

quinonyl boronic acids that reacted with dienes under very mild conditions and short reaction

times, in the absence of catalysts and in excellent yields. In sharp contrast, the boron lacking

quinones reacted with dienes at high temperature or under high pressure conditions, in long

reaction times. Only the Lewis acid catalyzed reactions are useful from the synthetic point of

view.

b) The overall transformation of the quinonyl boronic acid reacting as dienophile embraces a

domino process which comprises a [4+2] cycloaddition reaction, followed by a stereoselective

protodeboration process of an intermediate boron enolate.

c) When 1-substituted dienes are used, the process is even more interesting, leading

exclusively to trans fused meta adducts. The Diels-Alder reaction follows the cis principle, with

a complete control of regioselectivity (R1=CH3), leading, initially to a non detected Diels-Alder

ortho regioisomeric adduct which evolves, in situ, to the observed meta trans-fused boron

lacking products. Reaction with piperylene is represented in Sceme 2. These meta, trans-fused

adducts are not accessible from boron lacking quinones since the usual regioselectivity favors

the ortho cis-fused adduct formation. This result provides a valuable synthetic tool,

complementary to other methodologies, which opens new perspectives for future

applications.

O

O

B

R

R

R

R

O

O

OH

RMe

R

H

R

O

O

H

R

MeR

H

Me

O2,

OH

OH

Me

R2

R1

O

O

MeH

Scheme 2

Another noteworthy observation of this study is the efficient formation of the trans-fused

hydroxy derivative shown in Scheme 2 by Diels-Alder reaction with piperylene, working under

an oxygen atmosphere.

3.- Quinonyl boronic acids as Michael-type acceptors for Friedel-Crafts alkylations (FC)

3-Methyl substituted 2-quinonyl boronic acids act as reactive electrophiles in Friedel-

Crafts (FC) alkylation reactions of heteroaromatic compounds, allowing a direct and

regioselective synthesis of 5-methyl-5-heteroaryl substituted cyclohexenediones. The overall

process involves a 1,4-addition reaction at C-3 of the quinone, followed by protodeboronation

(Scheme 3). The boronic acid is acting as a temporary regiocontroller opening a direct access to

FC alkylation products. The typical FC reactions with boron lacking quinones as electrophiles is

an alkenylation process taking place through a 1,4-additon of the aromatic system to the

quinone, followed by enolization to a hydroquinone which is in situ oxidized by the quinone

present, leading to the final product, an aryl substituted quinone. The reaction of 2-quinonyl

boronic acids proceeds in the absence of catalysts under very mild conditions and with good

yields. Indole (Scheme 3) is added exclusively on the carbon C-3 in methyl substituted quinone,

generating an intermediate which spontaneously undergoes protodeboration thereby

generating a substituted 1,4-cyclohexadienone framework. This study was extended to other

heterocycles such as furans and thiophenes. In all these cases, the reaction requires the

presence of catalytic amounts of FeCl3·6H2O to be completed short times, in good yields and

excellent regioselectivities.

Scheme 3

4.- Quinonyl boronic acids as nucleophiles in Rhodium catalyzed conjugated reactions

Finally we have studied the reactivity of 2-quinonyl boronic acids in the C-C bond

formation through rhodium catalyzed conjugate addition reactions with α,β -unsaturated

ketones. These boronic acids could behave as synthetic equivalents of nucleophilic quinone

“umpolung”). Thus, reaction of 3,5-dimethyl-2-quinonyl boronic acid with methyl vinyl ketone

in the presence of the Rh catalyst gave the alkyl substituted quinone with 43% yield.

Transmetallation reaction with species Rh( I) must generate a new organometallic complex Rh-

quinone whose reaction with methyl vinyl ketone leads to the corresponding product.

Unfortunaltely, this yield could not be improved or generalized to other quinones/enones. We

thus developed an alternative route for the synthesis of alkyl quinones, from a direct precursor

of 2-quinonyl boronic acids. The conjugate addition reaction catalyzed by Rh (I) of 2,5-

dimethoxyphenylboronic acid and different α,β-unsaturated carbonyl derivatives, followed by

in situ oxidation generates the corresponding alkyl substituted quinones, not directly available

from 2-quinonyl boronic acids, with good yields (Scheme 4).

Scheme 4

Part of the work developed in this doctoral thesis has been published in the following articles:

M. C. Redondo, M. Veguillas, M. Ribagorda, M. C. Carreño, Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 370.

M. Veguillas, M. C. Redondo, I. García, M. Ribagorda, M. C. Carreño, Chem. Eur. J. 2010, 16, 3707.

M.Veguillas, M. Ribagorda, and M. C. Carreño, Org. Lett. 2011, 13, 656.

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facultad de ciencias departamento de quimica organica

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