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Introduccin

Charcot-Marie-Tooth es, con una incidencia de 1 por cada 2,500 nacidosvivos. El espectro clnico es amplio y no hay una correlacin enotipo-!enotipo esta"lecida# sin em"aro, alunas caractersticas clnico-electro$siolicas permiten clasi$car este padecimiento. Tpicamente elpaciente cursa con atro$a y de"ilidad muscular distal, asociada a p%rdidasensorial &ue va desde leve a moderada as como hiporre'e(ia )*ara, +ure,

+ure, uti%rre, / arros, 2012.

*a en!ermedad de Charcot-Marie-Tooth )CMT se de$ne como una neuropatahereditaria sensitivo-motora )34M de tipo desmieliniante o a(onal, &uepresenta heteroeneidad en%tica y clnica, descrita de !ormaindependiente por Charcot y Marie en ars y por Tooth en *ondres en 1677#se transmite en !orma autosmica dominante )89 en la mayora de loscasos, pero tam"i%n en !orma autosmica recesiva )8: y liada alcromosoma ;. E(hi"e una incidencia estimada de 1 por cada 2,500 nacidos

vivos y una prevalencia de 1< a 25 por 100,000 ha"itantes, un padecimiento&ue luce una de las neuropatas hereditarias mi(tas ms comunes. resentapenetrancia incompleta, heteroeneidad en%tica y e(presividad varia"le.Es causada por mutaciones espec$cas en uno o en ms de =0 enesdistintos implicados en la estructura, !ormacin y mantenimiento de la vainade mielina o de los a(ones neuronales )*ara, +ure, +ure, uti%rre, /arros, 2012.

Desarrollo

Marco Terico8natmica y !uncionalmente el nervio peri!%rico es de una estructura

comple>a, pues conecta la m%dula espinal con receptores sensoriales ym?sculos distales. *a mayora de los nervios peri!%ricos incorporan en suestructura $"ras tanto sensitivas, motoras, como veetativas, &uedando enevidencia la comple>a !uncin de dichos nervios. Microscpicamente, laestructura normal del a(n en los nervios peri!%ricos incluye sementosmieliniados y sementos amielnicos# estos ?ltimos son llamados nodos de:anvier.

*a c%lula de 4ch@ann primitiva o inmadura tiene la capacidad de mirardesde la cresta neural y hacer contacto con los a(ones peri!%ricos &ue estnen desarrollo# despu%s recu"re rupos de a(ones inmaduros e inicia

procesos de seAaliacin intercelulares. Cuando se une la c%lula de 4ch@anncon su a(n, se oriina la e(presin y reulacin de enes &ue codi$canpara la mayora de las protenas &ue !orman la mielina, por lo &ue la c%lulase esta"lece como mielnica# cuando esta unin no se lora, la c%lulainmadura de 4ch@ann permanece como una c%lula no mieliniada. Elproceso de mieliniacin es dinmico, ya &ue depende de la constanteinteraccin c%lula-a(n# cuando esta interaccin !alla )nervio peri!%ricoseccionado, en el a(n se inicia un proceso de desmieliniacin )*ara,

+ure, +ure, uti%rre, / arros, 2012.

*a c%lula de 4ch@ann di!erenciada es un tipo de c%lula peri!%rica de la la,oriinada en la cresta neural em"rionaria y cuya !uncin es proveer y

recu"rir al a(n de la c%lula nerviosa con una sustancia lipoprot%ica llamada

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mielina, lo cual permite la conduccin e$ciente del impulso el%ctrico en!orma saltatoria a lo laro de a(ones de las distintas c%lulas nerviosas.

Es&uema de la interaccin entre la c%lula de 4ch@ann y un a(n, seAalandoenes y protenas &ue participan de la !ormacin de estas dos estructurasen un nervio peri!%rico. )Modi$cado de iemann et al.

or su parte, la mielina es una lipoprotena &ue participa en el aplanamientoy compactacin de mem"ranas plasmticas de la oliodendrola en elsistema nervioso central )4C, o de las mem"ranas plasmticas de lasc%lulas de 4ch@ann en sistema nervioso peri!%rico )4, !ormando asm?ltiples capas protectoras alrededor del a(n )c%lula mieliniada.

Bnicialmente, cuando estas c%lulas mieliniantes se ponen en contacto conun a(n, comienan a sintetiar randes cantidades de mem"ranaplasmtica, sin &ue a?n se conoca con e(actitud el disparador molecular&ue inicia este proceso, pero &ue ha sido estudiado ampliamente y para el&ue se ha suerido la participacin tanto de enes como de diversasseAales intracelulares, entre ellas la intercone(in de licoprotenasasociadas a mielina con ciertos componentes de la estructura a(onal )*ara,

+ure, +ure, uti%rre, / arros, 2012.

*os pr(imos pasos en la !ormacin de la vaina de mielina incluyen la!ormacin de las capas mem"ranosas conc%ntricas &ue envuelven al a(n,$nalmente la compactacin de estas capas. 9e"ido a la estrecha relacin de

las mem"ranas celulares &ue con!orman la vaina de mielina, las mol%culasde adhesin celular )M8C >uean un papel importante en la !ormacin,estructura y mantenimiento de este oranelo de mem"ranas celulares. *asneuropatas desmieliniantes con !recuencia muestran alteraciones en la!ormacin y mantenimiento del nervio, siendo evidente la presencia deonas de remieliniacin sementaria )!orma de "ul"o de ce"ollaconstitudas por c%lulas de 4ch@ann aplanadas. Mientras &ue, en lasneuropatas a(onales, el mantenimiento primario del a(n se encuentraa!ectado por la p%rdida de $"ras nerviosas mielnicas ruesas, aun&ue sindeeneracin @alleriana ni disminucin de neuronas motoras y con pocaevidencia de estructuras de remieliniacin llamadas "ul"os de ce"olla.

*a !uncin principal de la vaina de mielina es promover la velocidad deconduccin nerviosa )C, por lo tanto, el hallao electro$siolico ms

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nota"le es una disminucin en este proceso. or otro lado, las !ormasa(onales de la en!ermedad )tipo 2 son causadas por aentes &ue a!ectandirectamente el a(n, con una C conservada, mientras &ue la amplitudde los potenciales sensitivos y motores )&ue son una indicacin $a"le de laconservacin del a(n se reducen de manera considera"le. Tam"i%n se handescrito variantes de la en!ermedad &ue muestran e!ectos com"inadosdesmieliniante y a(onal, teniendo por tanto valores intermedios de C)tipo liada al cromosoma ;, )*ara, +ure, +ure, uti%rre, / arros,2012.Clasifcacin9e 9ycD para la en!ermedad de CMT !ue desarrollada en un inicio con en"ase al !enotipo clnico, electro$siolico y patrones de herencia. 9espu%s,con la identi$cacin de los enes involucrados, se ha me>orado dichaclasi$cacin, ya &ue la su"divisin de los tipos de CMT se realia en "ase alos enes causantes, complementando as la descripcin clnica yelectro$siolica "sica. 9e acuerdo a la C motora y a las caractersticasde la "iopsia de nervio, la en!ermedad se puede dividir en dos randes

rupos Forma desmieliniante caracteriada por una C motoradisminuida# por lo eneral, de 5 a =0 mGs y mielina anormal en "iopsia denervio )CMT1 si es 89, CMTH si es 8:. Forma a(onal donde la C motoraes conservada o lieramente disminuida, con potenciales de amplitudreducida, as como sinos de deeneracin y reeneracin a(onal crnicaen "iopsia de nervio )CMT2.

Tipos ms comunes de CMTCMT1 es una neuropata peri!%rica desmieliniante con herencia 89,caracteriada por de"ilidad y atro$a muscular distal, disminucin de la Cmotora )5 a =0 mGs, pie cavo, dedos en martillo e hipoacusia. El 5I de losa!ectados llea a ser dependiente de silla de ruedas. E(isten 7 su"tipos de

CMT1, los cuales son di!ciles de distinuir clnicamente, pero identi$ca"lesa trav%s del estudio molecular. *a CMT18 es el tipo ms com?n de CMT conuna prevalencia de 1 5,000 ha"itantes, representa del H0 al 50I de todoslos casos y del

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9B-CMT la !orma intermedia con patrn de herencia 89 de CMT )9B-CMT secaracteria por el !enotipo cl- sico de CMT ms am"os hallaosanatomopaticos en la "iopsia de nervio mielina anormal y a(onopata. *aC motora es de 25 a 50mGs, por lo &ue se considera intermedia entre lao"servada en CMT1 y CMT2. *os enes &ue se han asociado a esta !orma deCMT son ML y +1.

CMTH es una neuropata neurosensorial a(onal y desmieliniante proresiva&ue muesta un patrn de herencia 8: con una C motora de 20 a =0mGs ymani!estaciones de inicio temprano como retardo motor, de"ilidad y atro$ade m?sculos distales con posterior propaacin a m?sculos pro(imales. *asmutaciones en el en FBH son responsa"les de alunas variantes de CMTH.

CMT;1 es el seundo tipo ms !recuente de CMT )10I, con herencialiada al cromosoma ;, se caracteria por ser una neuropata neurosensorialde moderada a rave en hom"res# mu>eres portadoras son# por lo eneral,asintomticas o muestran un !enotipo leve, aun&ue suelen presentar

hipoacusia neurosensorial. 4e reconocen 5 su"tipos de CMT liados alcromosoma ;. *os casos recesivos de CMT; se presentan con sordera,retraso mental y ence!alomielitis. Esta entidad es causada por mutacionesen el en +1. En el cuadro 1 se propone una clasi$cacin ms completa ydetallada de la en!ermedad de CMT con "ase a criterios clnicos,electro$siolicos y moleculares )*ara, +ure, +ure, uti%rre, / arros,2012.

Maniestaciones clnicas*a en!ermedad CMT es un desorden en%ticamente hetero%neo con un!enotipo clnico com?n. *as principales caractersticas de CMT son de"idas aalteracin en la neurona motora in!erior acompaAada de sinos sensoriales,

&ue en com"inacin ocasionan una neuropata neurosensorial. En el!enotipo clsico, los sntomas inician en la primera o seunda d%cada de lavida, con un curso lento y proresivo. 4in em"aro, la edad de inicio,proresin y severidad varan dependiendo de la !orma de CMT, el ena!ectado, as como el tipo de mutacin. *os primeros sinos son de"ilidad yatro$a muscular con hiporre'e(ia o arre'e(ia en e(tremidades in!eriores.osteriormente, de"ido a la cronicidad de la neuropata motora presentanpie cavo, dedos en martillo, di$cultad para caminar y correr, as comomarcha e&uina o steppae. Tam"i%n pueden presentar disminucin de lapercepcin del dolor, temperatura o propiocepcin en miem"ros in!eriores,mano en arra, tem"lor en manos, calam"res, pies !ros, hiper&ueratosis

plantar y acrocianosis. 4in em"aro, ciertas caractersticas clnicas sondi!cilmente distinui"les entre !ormas a(onal y desmieliniante. *oscam"ios electro$siolicos son detecta"les desde la in!ancia, mostrandouna prolonacin de la latencia motora distal en los primeros meses de viday ms tarde una alteracin en la C )*ara, +ure, +ure, uti%rre, /arros, 2012.

DiagnsticoEl a"orda>e dianstico inicial de CMT re&uiere di!erenciar esta patoloa deotras neuropatas similares como ata(ias, miopatas distales y neuropatasad&uiridas. ara el dianstico clnico y clasi$cacin correcta del tipo deCMT es !undamental una adecuada anamnesis, lo cual repercutir en un

adecuado asesoramiento en%tico y pronstico de la en!ermedadH=. *acomple>idad en%tica o"servada en CMT re&uiere de una evaluacin

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cuidadosa en cuanto a las caractersticas clnicas y e(menes en%ticos arealiar# de"en ser considerados los siuientes !actores disponi"ilidad deensayos clnicos, prue"a molecular espec$ca y !recuencia de mutacionesde novo.

*a apro(imacin dianstica para esta"lecer el su"tipo de CMT re&uiere larealiacin de varias prue"as, entre ellas identi$cacin del tipo de herencia,e(amen electro$siolico, anlisis molecular y slo en casos particularesde"e indicarse la "iopsia de nervioH=. En cuanto a la edad de aparicin delos cam"ios electro$siolicos, en el caso de CMT1 89 el enlentecimiento dela C motora se detecta entre los 2 a 5 aAos de edad# por lo &ue, si unadulto >oven tiene C normal su rieso de desarrollar CMT1 es muy "a>o#contrariamente, pacientes con C motora anormal tienenapro(imadamente el N0I de rieso de desarrollar el cuadro clnico de CMT.En CMT2 89, los cam"ios electro$siolicos concomitantes, se modi$can ydesarrollan con la proresin de la en!ermedad# de este modo, slo el 50Ide los pacientes CMT2 pueden ser identi$cados a los 20 aAos de edad5. or

otro lado, el anlisis molecular tiene una !uncin esencial en elesta"lecimiento preciso del dianstico )*ara, +ure, +ure, uti%rre, /arros, 2012.

Con los avances en las t%cnicas en%ticas, el dianstico con prue"asinvasivas como la "iopsia de nervio son reservadas para pacientes en&uienes los anlisis en%ticos no con$rman el dianstico, por e>emplo enpacientes con presentacin clnica atpica o en los &ue se sospeche unaneuropata in'amatoria5. En CMT18 e(iste un e!ecto de dosis %nicacausado por la microduplicacin en tndem de 1.5 M" del en M22responsa"le de

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i"liora!a*ara, :., +ure, C., +ure, P., uti%rre, ., / arros, . )2012. En!ermedad

de Charcot-Marie-Tooth actualidad y perspectivas.Arch Neurocien,

110-116.

iemann, 8., erer, ., / 4uter, Q. )2007. ethomechanisms o! mutantproteins in Charcot-Marie-Tooth disease. Neuromolecular Med, H2-50.