examen diagnóstico (sin ningún tipo de valor en la ...propuesta de una guía para la calificación...

Examen diagnóstico (sin ningún tipo de valor en la calificación)

1.- ¿Qué es una disolución farmacéutica?. Define Ksol y kdis

2.- Define suspensión, emulsión y sistema coloidal

3.- ¿Cómo afecta el pH a la velocidad de disolución de un fármaco?

4.- ¿Cómo afecta la temperatura a la solubilidad?

5.- ¿Qué es floculación en una suspensión y en una emulsión?

6.- ¿Qué es el potencial zeta?

7.- Distingue nanoemulsión, microemulsión, miniemulsión y macroemulsión, en

base a tamaño de glóbulo

8.- ¿Qué son las propiedades coligativas?. Enúncialas

Temas de exposición. 1er bimestre

1.-Calificación de un sistema de distribución de agua para inyectables

Juan Sánchez Castro, 2001

2.- Propuesta de una guía para la calificación de la instalación de una autoclave y

validación del proceso de esterilización por vapor

Alejandro Cardoso Tinoco, 1998

3.-Calificación del área aséptica de los Laboratorios Farmacéuticos Zaragoza

José Armando Arriaga González, 2009

4.-Ethical Observations on the Choice of Parenteral Solvents

5.-

6.- Solubilization of indomethacin using hydrotropes for aqueous injection

1.1 Definición, clasificación, ventajas y desventajas.

1.2 Sistemas críticos: agua, aire, aire comprimido. Proceso de purificación.

Validación.

1.3 Soluciones inyectables. Proceso de manufactura, controles en proceso,

equipos, maquinaria, instalaciones, operaciones unitarias involucradas,

acondicionamiento, validación.

1.4 Polvos inyectables. Proceso de manufactura, controles en proceso, equipos,

maquinaria, instalaciones, operaciones unitarias involucradas,


1.5 Liofilizados. Proceso de manufactura, controles en proceso, equipos,

maquinaria, instalaciones, operaciones unitarias involucradas, validación,

acondicionamiento.

1.6 Parenterales de gran volumen. Proceso de manufactura, controles en proceso,

equipos, maquinaria, instalaciones, operaciones unitarias involucradas,


1.7 Validación del proceso de dosificado aséptico.

1.8 Validación del proceso de limpieza.

1.- Formulación y vías de administración

Consideraciones generales según: vía

Tipo de preparado

2.- Producción

Esquema de fabricación

3.- Control de calidad

4.- Envase y embalaje

Describir rutas parenterales

Describir tipo de preparaciones

Requisitos:.-Compatibilidad y estabilidad

.-Esterilización y metodología

Procesos de evaluación

Formulación

Envase

Producción

Definición (Ph. E.): Preparaciones estériles destinadas a su administración

por inyección, perfusión o implantación en el cuerpo humano o animal.

Aspectos a considerar:

Excipientes Envase Cierre

No afectan a la acción

medicinal deseada.

No deben de ser tóxicos, ni

provocar excesiva irritación

local a las concentraciones

utilizadas.

Están fabricados con

materiales que

permiten comprobar

el aspecto del

contenido

(vidrio, plástico y

jeringas precargadas)

Herméticos

Con resistencia y

elasticidad adaptadas a

la penetración de una

aguja, no fragmentos.

Son elásticos para

garantizar de nuevo su

obturación cuando se

retira la aguja.

Etiología: griego “para enteron”, al lado del intestino

Características generales: esterilidad, libres de pirógenos, y

otros posibles contaminantes físicos, químicos o microbiológicos;

deben ser preparados de gran pureza.

.- 1ra inyección documentada: 1657, por el arquitecto Sir Christopher Wren, en las

Venas de animales vivos.

.- Siglo y medio de estudios y desarrollos

.- 1853: Dr Alexander Wood, Edimburgo, describe la 1ra inyección subcutánea

.- 1853: Desarrollo de la aguja y de la jeringa por Pradaz

.-1867: La British Pharmacopeia recoge por primera vez un inyectable,

clorhidrato de morfina

.- 1874: Reconocimiento oficial de los inyectables como forma farmacéutica

.- 1888: clorhidrato de morfina en el National Formulary americano

.- S XIX (desde 1850): Robert Koch y Luis Pasteur (preocupación por la seguridad)

Stanislao Limousin

Desarrollo de la ampolla

completamente de vidrio

1920-25: Florence Seibert

Descubre los pirógenos (fiebre y

escalofrios, así como su

eliminación por destilación del

agua y alta temperatura en el

vidrio

GRAN CALIDAD DE

LAS FORMAS

PARENTERALES

Charles Chamberland

Esterilización con aire

caliente y vapor

1er filtro para retener

bacterias (porcelana)

PRINCIPALES DESARROLLOS TÉCNICOS

Flujo laminar de aire filtrado HEPA

Logra condiciones ambientales ultralimpias mediante filtración de

partículas viables y no, de tamaño microbiano y más pequeñas

.- Diseñados con separadores especiales de aluminio

corrugado de baja amplitud.

. -Cada filtro Hepa es aprobado individualmente con equipo

láser automatizado.

-La construcción estándar consiste de marco de lámina

galvanizada calibre 16, media de fibra de vidrio resistente a

la humedad, separadores plisados con acabado con doblez

en los bordes.

.- Fueron desarrollados por la Comisión Atómica de los

EE.UU. durante la 2da guerra mundial, para remover el polvo

radioactivo de los ductos de ventilación de las plantas

atómicas

.- Los filtros HEPA remueven el 99.97% de las partículas de 0,3 micrones o

superior que se encuentran en el aire.

.- Se instalan entre el pre-filtro y el ventilador. Se encuentran disponibles

tamaños de varias medidas

HEPA = High Efficiency

Particulate Air

ULPA: (99.99% de retención, 0.12

micras) Ultra Low Penetration Air

.

Se usan en áreas donde el aire de suministro necesita una filtración adicional:

Cámaras de flujo laminar

Pabellones quirúrgicos

Laboratorios

Salas limpias

Esterilización

Biotecnología

(biomedicina, farmacéutica, investigación, agricultura, vitivinicultura, salas de

envasado de productos de exportación especialmente a la Comunidad

Económica Europea. y todo ambiente que requiera de purificación total)

Microfiltración de disoluciones con membranas

1.- Alternativa a la administración oral

.- Efecto terapéutico rápido y seguro

.- Opción para pacientes encamados o inconscientes

.- Proteínas: insulina

.- Hormonas

.- Antibióticos

.- se evita efecto de primer paso

2.- SE evitan algunos efectos secundarios

.- Eméticos

.- Purgantes, etc.

3.- Administración selectiva del fármaco

.- Antibióticos (meningitis)

.- Citostáticos

4.- Efectos locales

Anestésicos: odontología

5.- Alimentación parenteral

1.- Necesidad de personal cualificado, así como material y equipo

2.- Administración dolorosa

3.- Tecnología compleja

.- Limpidez

.- Esterilidad

.- Apirogenia

.- pH e isotonia

4.- Coste elevado

Según la vía de administración:

.- Intracutánea o intradérmica

.- Subcutánea o hipodérmica

.- Intramuscular

.- Intravascular: Intravenosa o intraarterial

Intracutánea o intradérmica

Aplicación: Entre epidermis y dermis

Usos: Anestesia local, vacunas, pruebas de alergia

Tipo de preparados: disoluciones

Absorción lenta

Subcutánea o hipodérmica

Aplicación: Tejido subcutáneo, superficie externa de la parte superior del

brazo, superficie anterior del muslo y porci{on inferior del abdomen

Usos: P.A. de fecto sistémico, insulina

Tipo de preparados: disoluciones y suspensiones acuosas no densas

Absorción lenta (regiones poco vascularizadas)

Intramuscular

Aplicación: Deltoides (2 mL), glúteos (niños, grasa) y vasto lateral

(lejos de nervios y vasos)

Usos: Administración sistémica

Tipo de preparados: disoluciones, emulsiones y suspensiones w/o

u o/w)

Absorción modulable, relativamente rápida y efecto duradero

Intravenosa

Aplicación: vena, antebrazo o muñeca

(venas anchas y superficiales)

Velocidad de administ.: lenta para asegurar dilución

Usos: Administración sistémica

Tipo de preparados: disoluciones, emulsiones y coloides

en fase acuosa

Efecto rápido y gran exactitud de dosificación

Riesgo: Formación de trombos (roze aguja-pared o

agentes irritantes) e irritación, imposible de ser retirado

Administración del inyectable

Torrente

sanguíneo

Formación de

un deposito

del fármaco

Absorción

Vía i.v.

Vía i.m.

Vía s.c. (más lenta)

Características

fisiológicas

Características físicas

del preparado

(solución vs

dispersiones y fase

agua vs aceite)

Propiedades

fisicoquímicas del

principio activo

Vía Parenteral

VÍA

Intradérmica

•Prueba de Mantoux

•Pruebas cutáneas

•Anestésicos locales

Subcutánea

•Insulinas

•Heparinas

•Vacunas

•Otros fármacos

Intramuscular

•Vacunas

•Otros fármacos

Intravenosa

•Medicación urgente

•Múltiples fármacos a diluir en suero

Routes of Parenteral Administration

Intradermal (23)Intramuscular (20)

Intravenous (21)Subcutaneous (21)

Dermis

Intra arterial (20-22)

Vein

Artery

Muscle

Epidermis

Subcutaneous

tissue

Otras vías

Vía intracisternal

Aplicación: Espacio subaracnoideo

Usos: Diagnóstico


Vía epidural

Aplicación: Espacio peridural a través de

la duramadre

Usos: Anestesia y tratamiento del dolor


Otras vías

Vía intratecal

Aplicación: Espacio subaracnoideo de

extremo caudal de la médula

Usos: Diagnóstico y administración

directa al líquido cefaloraquideo

(antineoplásicos)

Vía intracardiaca

Aplicación: Cavidad cardiaca

Usos: urgencias

Otras vías

Vía intraarticular

Aplicación: Saco sinovial

Usos: Antibióticos, anestésicos locales,

antiinflamatorios

Vía intraabdominal

Aplicación: Cavidad peritoneal, órgano

abdominal

Usos: Tratamiento local

Según el tipo de preparados:

1.- Preparaciones inyectables: unidosis

multidosis

Disoluciones

Suspensiones

Emulsiones

2.- Preparaciones inyectables para infusión

(gran volumen, > 100 mL)

3.- Polvos de uso parenteral

4.- Preparaciones para diluir

5.- Implantes

6.- Sistemas coloidales

Clasificación:

1.- Preparaciones inyectables

Son disoluciones, emulsiones o suspensiones estériles.

1.1. Preparaciones multidosis: Contienen un conservante

antimicrobiano, excepto cuando preparación posea propiedades

antimicrobianas suficientes.

1.2. Preparaciones unidosis: El volumen es suficiente para permitir la

extracción y la administración de la dosis nominal mediante el uso de una

técnica normal.

Sencillas????Consiste en disolver, suspender o emulsionar un p.a. en un disolvente, en

presencia de excipientes

Complicación:

Conocimiento de principios biológicos y fisiológicos para la elección del

disolvente, agentes conservadores y materiales de envase

DisolucionesAcuosas, de uno o varios p.a. y:

Disolventes

Excipientes

SuspensionesDispersiones generalmente acuosas, aunque pueden ser oleosas en

ocasiones, contienen:

P.a.

Buffers

Viscosantes (de uso parenteral)

Tensoactivos

Conservadores antimicrobianos

EmulsionesP.a.

Tensoactivos

Disolventes no miscibles

Difícil de esterilizar

Ejem: w/o de alergénicos

o/w de SLC

Clasificación:

2.- Preparaciones para perfusión

Disoluciones o emulsiones acuosas y estériles

Generalmente isotónicas con la sangre.

Están destinadas, principalmente, a su administración en grandes

volúmenes.

No contienen conservantes antimicrobianos.

Las disoluciones son límpidas. Las emulsiones no presentan separación

de fases.

Clasificación:

3.- Preparaciones concentradas para inyectables o para

perfusión

Preparaciones a diluir para uso parenteral

Son disoluciones estériles no isotónicas, destinadas a su inyección o

perfusión después de dilución

ENSAYOS: Endotoxinas bacterianas – pirógenos

4.- Polvos para preparaciones inyectables o para

perfusión (Polvos de uso parenteral)

Sustancias sólidas y estériles, distribuidas en sus envases

definitivos; después de su agitación con el volumen prescrito de un

líquido estéril especificado, producen rápidamente disoluciones

límpidas o suspensiones uniformes (liofilización-crioprotectores).

Tras su disolución o suspensión, la preparación satisface las

exigencias prescritas para las preparaciones inyectables o las

preparaciones para perfusión.

¿Por qué ? Inestabilidad en líquidos

ENSAYOS: Uniformidad contenido, Uniformidad de masa,

Endotoxinas bacterianas - pirógenos.

1.- Introducción

2.- Fundamentos

Descripción

Preparación del material

Esquema liofilizador

Congelación

Desecación primaria

Desecación secundaria

3.- Control

4.- Formulación

5.- Equipos

6.- Posibles problemas

7.- Resumen de procesos

0.- Historia

1.- Introducción

Definición: Método de desecación en el que el agua se

elimina por congelación del producto y posterior

sublimación del hielo en condiciones de vacío. Al

suministrar calor el hielo sublima y se evita el paso por

la fase líquida.

Evapora

ció

nLic

uefa

cció

n

(3)

(2)

(24h)

2.- Fundamentos

Descripción

Desecación 1ra

Desecación 2da

3.- Control

4.- Formulación

5.- Equipos

6.- Problemas

BSA liofilizado, en presencia de crioprotectores,

pegada a nanopartículas

de lecitina

Towards Preserving the Immunogenicity of Protein Antigens Carried by

Nanoparticles While Avoiding the Cold Chain

Brian R. Sloat a, Michael A. Sandoval b, and Zhengrong Cui b

a Department of Pharmaceutical Sciences, College of Pharmacy,

Oregon State University, Corvallis, OR 97331

b Department of Pharmaceutics, College of Pharmacy,

University of Texas at Austin, Austin, TX 78712

7.- Resumen de procesos

5.- Implantes

Objetos sólidos, cilíndricos, pequeños y estériles formados

generalmente por compresión ( o extrusión)

Destinados a ser implantados subcutaneamente (o i.m.) y liberar el

activo por tiempos prolongados

Se administran por pequeña intervención quirúrgica o inyectores

especiales

Deben estar formados por componentes biodegradables? Y

biocompatibles

6.- Sistemas coloidales

Sistemas dispersos de nanoparticulas, liposomas o niosomas

1.- Limpidez

2.- Compatibilidad de pH

3.- Isotonicidad

4.- Apirogenia

5.- Esterilidad

1.- Limpidez

Ausencia de partículas en suspensión detectables por

métodos ópticos

Origen de las partículas:

Recipientes o materias primas

Proceso de elaboración y llenado

En el almacenamiento

En la manipulación durante su uso

No existe una solución ópticamente vacía.(metodología)

Posible contaminaci{on en el momento de su uso

Naturaleza de las partículas:

Vidrio: fabricación de la ampolla

apertura

degradación

Carbonización: esterilización

precintado

Polvo: fabricación

apertura

Precipitación: inestabilidad física

posible degradación

interacciones

Microorganismos

Otros: caucho, plástico, caolín, fibras de celulosa

(tapones, material de embalaje, tuberías de la

máquina de llenado, filtros)

¿Cómo lograr limpidez?:

Filtración clarificante

Las partículas son nocivas?

.- Via s.c. o i.m. se enquistan o digieren

.- Vía i.m.: flebotomías, hinchazón del bazo, hemorragias

renales, agregación plaquetaría, embolia

pulmonar por obstrucción de capilares y

granulomas pulmonares

CASOS GRAVES: partículas con severas aristas o

parículasentre 1 y 10 mm (granulomas y microtrombos)

IMP: administración muy lenta

Métodos de control

a.- Examen visual del 100% de las ampolletas: color y limpidez

(personal cualificado, seleccionado y entrenado)

“Ver montaje de control”

Lim. de observación: 100mm

b.- Equipo óptico (difusión de la luz).

Solo se ven las partículas en suspensión, aquellas que están en movimiento

(No precipitados)

c.- Examen profundo

Se eligen recipientes al azar y se filtran, se puede conocer número y naturaleza

si son superiores a 10 mm

d.-Métodos de dispersión luminosa (Efecto Tyndall o Mov. Browniano)

e.- Caso: soluciones inyectables para infusión

Controles al microscopio y equipos ópticos automatizados

2.- Compatibilidad de pH

El pH puede determinara la tolerabilidad del preparado,

la estabilidad, crecimiento microbiano y la actividad del

principio activo

Características ácido-base del organismo:

a.- pH de los fluidos del organismo: 7.35-7.4

b.- Capacidad tampón para tolerar preparados con pHs distintos a éstos

Consecuencias de una mala formulación:

a.- Dolor, inflamación, lesión en los tejidos y/o endotelios

b.- Degradación: insulina (Intervalo de estabilidad:2.5-3.5)

vitamina C (5-6)

Solución: Disolución tamponada vs ajuste de pHs

Caso drástico: polvos

Gran volumen: NUNCA BUFFER

Soluciones reguladoras

Características:

a.- Obtener pH que logre la mayor estabilidad del fármaco

b.-Capacidad tampón

c.-No toxicidad

d.-No incompatibilidad con otros excipientes

e.- Fácilmente metabolizable

f.- No dar complicaciones para el paciente

Buffers más frecuentemente usados

.- Fosfatos: 5.4-8

.- Citratos: 3-6

.- Acetatos: 3.6-5.6

.- Carbonatos: 9.2-10.7

Control de pH

.- pHmetro

.- Indicadores coloreados

.- Determinación del poder regulador mediante la medición de la

cantidad de HCl o NaOH necesaria para hacer virar un reactivo

coloreado.

OJO: Medir pH antes y después de filtración y/o esterilización

HAY QUE HACER ESTUDIOS DE CONSERVACIÓN A

DIFERENTES pHs Y EN DISTINTAS CONDICIONES DE

TEMPERATURA

REVISAR INCOMPATIBILIDADES

3.- Isotonicidad

Solución de NaCl al 0.9%

Propiedades coligativas

Presión osmótica

Disminución de la presión de vapor

Aumento del punto ebulloscópico

Descenso del punto crioscópico

Presión osmótica

.- Membrana semipermeable o selectiva

.- Presión osmótica del líquido corporal= 0.9% de

NaCl

Isotonicidad vs isoosmoticidad

Ejemplo: Ácido bórico al 1.9%p/v

Isosomótica con NaCl al 09.%

Isotónica con fluido lacrimal

No isotónica con sangre

Ajuste de tonicidad

.- Método basado en la determinación de la concentración

molecular.

(Osmolalidad plasma = 0.281osmol/Kg dvte)

.- Método del descenso crioscópico

(0.9% NaCl supone -0.52 °C)

.- Método de la dilución

.- Método de equivalentes de NaCl (E)

Clorhidrato de tetraciclina al 3.5 %

Agua purificada c.b.p. 5ml

0.9 % = .270 g de NaCl en 30 ml

E=0.14 g de NaCl por 1g de fármaco

Si tengo dextrosa y se que E=0.16, también lo

puedo usar

Formulación: 175mg de clorhidrato de tetraciclina

(E=0.14), 24.5 mg de cloruro de magnesio (E=0.48) y

44 mg de ácido ascórbico (E=0.18). Calcular en que

volumen de agua ppi será necesario disolver el

contenido de cada vial para que el preparado sea

isotónico

Control de la isotonicidad

a.- Estudio hemolítico

Se mezcla la disolución a estudiar con sangre

desfibrilada; se centrifuga y se mide el color del

sobrenadante en un colorímetro. (Calibración con

distintas concentraciones de NaCl)

SE DETECTA REALMENTE COMPATIBILIDAD

b.- Método del hematocrito

Se determina volumen globular de los eritrocitos

4.- Apirogenia

Pirógenos: Sustancias procedentes del metabolismo o la

destrucción de microorganismos y que son capaces de

provocar hipertermia (escalofríos, disnea, cefalea, mialgia y

aceleración del pulso)

Origen y naturaleza de los pirógenos

Endógenas:

Hormonas tiroideas

Citoquinas

Adrenalina

Exógenas:

.- Algunos principios activos (atropina, anfotericina B,

vancomicina y azul de metileno)

.- Excipientes: EDTA

.- Partículas de sílice

.- Procedentes de microorganismos (endotoxinas de

la pared de bacterias gram -)

Características

.- Son lipopolisacaridos

.- Solubles en agua

.- Muy estables a la temperatura. Termorresistentes

.- Pasan a través de la mayoría de los filtros

.- Baja volatilidad

Sensibilidad hombre vs conejo

¿Cómo evitar pirógenos?

Procedencia:

Fármaco, excipientes, disolvente (agua) y materiales

Agua:

No almacenarla

Conservación adecuada para evitar microorganismos

Evitar en el diseño los puntos de estancamiento

Limpiar regularmente canalizaciones y depósitos de agua

(antisépticos o vapor sobrecalentado)

Material

Lavar con ácidos y/o bases

Enjuagar con agua libre de pirógenos

Calentamiento a t > 200 °C y largos tiempos

¿Cómo eliminar pirógenos?

Agentes oxidantes: H2O2 o hipoclorito de sodio

Filtración: LPS (lipopolisacaridos) (144 Da)

Filtros de 0.2 a 0.002 mm

(LPMNE 10000 ó 100000)

Cuidado: presencia de tensoactivos

Calentamiento en medio ácido o alcalino:

HCl 0.1N durante 30min a 100 °C (hidrólisis de LPS)

NaOH 0.1N en etanol al 95% o DMS al 80%

(saponificación de ácidos grasos)

Calor seco:

T > 250°C por media hora

Cuidado: estabilidad

Control de pirógenos

A.- Medida del aumento de la temperatura en conejos tras

admon. IV

1.- Elegir conejos de 1.5 kg controlados por un semana y que muestren sensibilidad

2.- Todo el material a usar debe de ser esterilizado

3.- Las condiciones ambientales del animal se mantienen desde 4h antes de iniciar

4.- Se inyectan los preparados en la vena marginal de la oreja

5.- Los grupos a estudiar son formados por tres animales

6.-Se toma la temperatura cada 30 min

7.- Se repiten tres o cuatro veces

B.- Coagulación del lisado de amebocitos de

Limulus poliphenus (LAL) por las endotoxinas

1.- Se basa en que una proenzima se convierte en enzima en presencia de endotoxinas

2.- Es un estudio in vitro

3.- Solo sirve para endotoxinas bacterianas

4.- La reacción es positiva si hay un aumento de viscosidad

5.- Puede ser cuantitativo por colorimetría

Manejo aséptico

1.- Esterilización por calor

La sensibilidad de los m.o. al tratamiento térmico depende de:

Vs tiempo

.- pH

.- Humedad

Ecuación que rige el proceso:

(Nt/No)=e-Kt

K=constante de destrucción dp de la temperatura

t=(2.303/K)log(N0/Nt)

D: Característica de esterilización de cada especie microbiana

.- Medida de su resistencia a la destrucción térmica

.- Tiempo de reducción decimal

.- Tiempo necesario para destruir el 90% de las esporas o

células vegetativas de un m.o.

A mayor sea D mayor la resistencia del germen

Z: Incremento de la temperatura necesario para disminuir

el tiempo de reducción decimal a la décima parte

A mayor Z mayor termoresistividad

Se usa como referencia Z=10 °C, Bacillus

stearothermophillus

F= D (log N0-logNt)

F: Letalidad total de un proceso, indica la eficacia de un

proceso sobre un germen determinado

Tiempo en minutos, a cierta temperatura, necesario

para destruir un número determinado de m.o. en espora.

Se quiere esterilizar un lote de inyectables del que

se conoce que su contaminación inicial es de 100

colonias por recipiente. Si la contaminación final

debe de ser 1e-6 colonias, cual será el tiempo

mínimo de esterilización en autoclave a 121 °C?

D (121 °C)= 1.5 min

Oxidación de componentes celulares

180 °C - 30min

170 °C -1h

160 °C -2h

Coagulación de proteínas

Calor húmedo vs calor seco

120 °C 170 °C

Tiempo de destrucciónTiempo de seguridad

2.- Esterilización química

Reacciona con moléculas proteicas (grupos sulfidrilo, hidroxilo y amino) y así

bloquea el metabolismo celular normal

400-1000 mg/L

35-55 °C

40-60%

4-12 horas

Ionizan y excitan las moléculas, se forman radicales libres y se dan

efectos letales en los microorganismos

(Tipo corpuscular)

Tipo electromagnético

3.- Esterilización por radiaciones

Ventajas

1. Gran eficacia germicida a

temperatura ambiente

2.- Posibilidad de aplicarla a

procesos continuos

Inconvenientes

1. Elevado coste

2.- Efectos secundarios en

el producto (c.o.l)

Planta de Irradiación del Centro Atómico Ezeiza - C.N.E.A.

4.- Filtración esterilizante

5.- Manejo aséptico

A.- Calidad del aire

Características del aire acondicionado

FEUM, 1993

Toma de muestra para los ensayos de esterilidad

Número de envases por lote Número mínimo de

muestras a examinar

Inferior a 100 unidades 10% o 4 unidades

(mayor)

Entre 100 y 500 10 envases

Mayor a 500 2% o 20 unidades

(menor)

Cantidad de muestra a ensayar

Líquidos Sólidos

Volumen envase Toma de

muestra

Cantidad por

envase

Toma de

muestra

<1 mL Entero <50 mg Entero

1-4 mL 50% 50-200 mg 50%

4-20 mL 2 mL >200mg 100 mg

>20 mL 10%

Agua potableAgua

purificada

Agua para

inyectables

Recuento total

Límite de

acción: 500 ufc

por ml

Límite de

acción: 100 ufc

por ml

Límite de acción:

10 ufc por 100

ml.

Límite de

alerta: 300 ufc

por ml

Límite de

alerta: 50 ufc

por ml

Límite de alerta:

Cualquier

resultado positivo

Bacterias

coliformes

NMP en 100

ml

igual o menor

a 3

Ausencia

en 100ml

Escherichia

coli:

ausencia

en 100 ml

Ausencia

en 100ml

Pseudomonas

aeruginosa:

ausencia

en 100 ml.

Ausencia

en 100ml

Vehículos no acuosos

1.- Disoluciones

2.- Suspensiones y emulsiones

4.- Polvos

Sistemas críticos: agua, aire, aire comprimido. Proceso

de purificación. Validación

Se validan procesos. Los sistemas y equipos se califican

Su finalidad: Asegurar la calidad de los resultados y los objetivos propuestos

Su base: estudio, conocimiento y aplicación de las normas nacionales e

internacionales de las GMPs

Sistemas críticos

Diccionario: Sistemas que si dejan de funcionar algo crítico ocurre

NORMA OFICIAL MEXICANA NOM-059-SSA1-1993, BUENAS PRACTICAS DE

FABRICACION PARA ESTABLECIMIENTOS DE LA INDUSTRIA QUIMICO

FARMACEUTICA DEDICADOS A LA FABRICACION DE MEDICAMENTOS. -

Sistemas críticos. Son aquellos que tienen impacto directo en los procesos y/o

productos.

9. CONTROL DE LA FABRICACION 9.5. CONTROL DE PRODUCCION 9.5.3. CONTROL DE LA PRODUCCION DE FORMAS FARMACEUTICAS ESTERILES Título

9.5.3.1 La producción de formas farmacéuticas estériles debe realizarse en áreas

limpias a las que el personal, el producto y/o los materiales ingresen o salgan

cumpliendo con los requisitos que establezca el PNO correspondiente a fin de evitar

contaminación.

9.5.3.2 las áreas limpias deben mantenerse con el grado de limpieza que corresponda a

su clasificación (ver anexo 1), recibiendo aire que haya pasado a través de filtros con el

grado de eficiencia establecido en el diseño y construcción.

9.5.3.3 las diversas operaciones de preparación de materiales y productos, llenado y

esterilización, deben realizarse en zonas separadas dentro del área limpia.

9.5.3.4 para productos que se procesen por técnica de llenado aséptico debe cumplirse

con los parámetros que se establezcan en un protocolo de prueba de simulación de

proceso.

9.5.3.5 los procesos de esterilizacion deben estar validados.

9.5.3.6 En las áreas limpias debe estar presente el mínimo de personas necesarias;

esto es especialmente importante durante los procesos asépticos, en cuyo caso y en la

medida de lo posible, deben inspeccionarse y controlarse desde el exterior.

9.5.3.7 el personal empleado en estas áreas (incluyendo el de limpieza y el de

mantenimiento) debe recibir capacitación en: conceptos básicos de microbiología,

técnicas de vestido, técnicas asépticas, reglas de higiene y otros temas específicos

para productos estériles.

9.5.3.8 el material y diseño de la ropa debe ser confortable y generar el mínimo de

partículas. La utilizada en el área aséptica debe ser previamente esterilizada.

9.5.3.9 el sistema de aire debe controlarse de tal manera que cumpla con los

parámetros de su diseño (flujo, velocidad, diferenciales de presión, cantidad de

partículas, humedad, temperatura, biocarga y ruido).

9.5.3.10 se debe contar con indicadores y/o alarmas para detectar oportunamente fallas

en el sistema de aire, para tomar las medidas necesarias.

9.5.3.11 el equipo, los sistemas de aire, agua y esterilización, deben ser objeto de

mantenimiento y calificación de manera periódica y documentada.

9.5.3.12 deben tomarse en cuenta los resultados del control ambiental durante las

operaciones asépticas, para dictaminar un lote, como complemento al resultado

analítico final.

9.5.3.13 deben existir PNO's que establezcan tiempo limite entre:

- la esterilización y la utilización de los materiales,

- la preparación y esterilización/llenado del producto,

- la recolección de agua grado inyectable y su uso,

- el inicio y termino del llenado.

-Tiempo de permanencia del personal dentro de las áreas involucradas.

9.5.3.14 después del llenado, los productos parenterales deben inspeccionarse

para la detección de partículas y otros defectos de acuerdo con un PNO.

9.5.3.15 los operarios que realicen la inspección para el control de partículas de

productos estériles deben someterse a controles periódicos de agudeza visual.

9.5.3.16 se debe realizar la prueba de hermeticidad a los productos parenterales

de acuerdo con un PNO

Sistemas críticos

Aire acondicionado

Aire comprimido

Agua purificada: Inyectable y vapor limpio

Equipos de proceso y acondicionamiento

AGUA PARA USOS FARMACEUTICOS

Tipos de agua: agua potable, agua purificada, agua para preparación de

inyectables.

Agua potable: agua apta para beber.

Es la materia prima para la obtención de las aguas purificadas

Métodos de obtención de agua para uso farmacéutico:

destilación, intercambio iónico o permutación, ósmosis inversa.

Conservación del agua. Validación de sistemas de agua

purificada y agua para inyectables.

• Como cualquier materia prima, el agua

debe cumplir las normas de las Buenas

Prácticas de Manufactura

• Debe ser “potable” y cumplir con las

Pautas de la OMS para la calidad del

agua para beber

Tipos de agua usados en procesos farmacéuticos

1. Agua purificada

2. Agua para inyectables – AP y API

3. Agua suavizada

4. Agua para enjuague final

5. Vapor puro, o limpio

6. Agua para el enfriamiento de autoclaves

¿ Aunque es razonablemente pura, ésta es siempre

Por qué purificar el agua bruta (“raw water”?

1. variable

2. Variaciones estacionales pueden ocurrir en el agua

3. Algunas regiones tienen agua de muy pobre calidad

4. Se deben remover las impurezas para prevenir la

contaminación del producto.

5. Controlar los microorganismos para evitar productos

contaminantes

Contaminantes del agua

No hay en la naturaleza agua pura, ya que puede contener hasta 90 posible contaminantes no aceptables

• Grupos contaminantes :

1.Compuestos inorgánicos

2.Compuestos orgánicos

3.Sólidos

4.Gases

5.Microorganismos

Contaminantes del agua (2)

El tratamiento depende de la química y

de los contaminantes del agua,

influenciados por:

1. Agua de lluvia

2. Erosión

3. Polución

4. Disolución

5. Evaporación

6. Sedimentación

7. Descomposición


Minerales problema

1. Calcio y magnesio

2. Hierro y manganeso

3. Silicatos

4. Dióxido de carbono

5. Sulfuro de hidrógeno

6. Fosfatos


Minerales problema adicionales

1. Cobre

2. Aluminio

3. Metales pesados

– Arsénico, plomo, cadmio

4. Nitratos


Microorganismos – Biocapas

1. Algas

2. Protozoarios– Cryptosporidium

– Giardia

3. Bacterias– Pseudomonas

– Bacterias gram negativas, no fermentadoras

– Escherichia coli y coliformes

FLUJO DEL AGUAbacterias acuáticas

llegan en el agua sin

tratamiento

se forman micro-

colonias usandopolisacárido como

“pegamento”

evolucionan

comunidades complejas

bacterias son

liberadas a la

corriente

Formación de biocapas1. Las bacterias acuáticas que nadan libremente usan

polimucosacáridos para colonizar superficies

2. Se desarrollan comunidades complejas que alojan

bacterias y microcolonias

Turbidez

1. Limo, arcilla, y material suspendido

causan turbidez

2. Partículas pequeñas incluyen "coloides"

3. Remoción de los coloides es usualmente

el primer paso en el tratamiento del agua

Clasificación del

agua de acuerdo a su

dureza

mg/L o ppm

como CaCO3

Suave 0-60

Moderada 61-120

Dura 121-180

Muy dura > 180

Dureza del agua

Fuentes de agua bruta

1. Agua de lluvia

2. Agua de superficie o agua de terreno

3. Pozo o perforación

4. Municipal o civil –agua del grifo

5. Comprada a granel

Agua de pozo

1. Inspeccionar las partes expuestas delpozo

2. Profundidad del pozo

Verificar:

1. Sistemas sépticos en las cercanías

2. Uso de materiales peligrosos(pesticidas, fertilizantes, etc.)

3. “Potabilidad”

4. Mantenimiento del pozo

Almacenamiento del agua bruta

1. Puede ser requerido antes del pre-tratamiento

de acuerdo con las circunstancias locales

2. Verificar el material de construcción

– Concreto, acero son aceptables pero verificar

por la corrosión

– El plástico o los recubrimientos plásticos

pueden liberar componentes

3. Verificar que está cubierto

– Para impedir la entrada de insectos, pájaros

y animales

4. Verificar las prácticas de desinfección

Pautas de la OMS para el

tratamiento de agua

Debería monitorearse lo siguiente

• Fuentes de agua

• Procedimientos de tratamiento

• Equipo de tratamiento de agua

• Ensayos de aguas tratadas

• Registros de monitoreo requeridosAnexo 1, 17.42

Pasos de pre-tratamiento

1. Filtración primaria y filtros multi-

medios

2. Coagulación o floculación

3. Desalinización

4. Suavizamiento

Eliminación del cloro

Filtración por carbón activado

(CA)

o bisulfito

1.CA elimina cloro pero las bacterias

pueden crecer

2.La filtración con CA puede eliminar las

impurezas orgánicas

3.El bisulfito deja residuos de sulfato pero

es antimicrobiano

entrada de

agua bruta

« trampa en S para el desagüe

El agua se

mantiene

circulando

Al

suavizador

de agua y a

la planta DI

Pretratamiento –

dibujo esquemático

Cartucho de filtro

de 5 micrómetros

Filtro de

carbón activado

bola de aerosol

tanque

de escape

escape de aire

para el drenaje

bomba

centrífuga

Filtro de aire

Válvula operada

por el flujo

filtro de arena

Exceso de agua reciclada del desionizador

Suavizante de agua – dibujo esquemático

zeolita suavizante de agua

-Intercambia Ca y Mg por Na

drenaje

salmuera

tanque de sal y salmuera

válvula de desvío

entrada de agua "dura"

agua ”suave" al desionizador

Complejo de pre-

tratamiento de agua

Almacenamiento de agua

externa

Sala de pre-tratamiento

Diseño del sistema de agua

1. Cañerías con declive de manera que el

agua no se acumule y pueda drenar

fácilmente

2. Grifería y conexiones sanitarias

3. Construidas de materiales apropiados tal

como acero inoxidable

4. Circular el agua

5. Incorporar válvulas de no retorno (VNR)

Tratamiento adicional de las

etapas de purificación del agua

más adelante del sistema de

pretratamiento

1. Filtración

2. Desinfección

3. Ósmosis Reversa o desionización

4. Destilación o ultrafiltración

Diseño del sistema de agua(1)No deberían haber puntos muertos

el agua restrega el punto muerto

Si D=25mm & la distancia X es

mayor de 50mm, tenemos un punto

muerto que es demasiado largo.

Sección de punto muerto

<2D

Las flechas de dirección

del flujo en las cañerías

son importante

Válvula sanitaria

D

X

3. El agua se contamina a medida que pasa

a través de la válvula

2. Las bacterias pueden crecer

cuando la válvula está cerrada

Diseño del sistema de agua (2)

1. Las válvulas de bola no son aceptables

agua estancada

dentro de la válvula

1. Bombas sanitarias

2. Abrazaderas y empacaduras versus

conexiones a rosca

3. Intercambiadores de calor

4. Los dispositivos de nivel de brazo

lateral son inaceptables

Diseño del sistema de agua (3)

Columna catiónica Columna aniónica

Bomba

sanitaria

Salidas o almacenamiento

Generador de

Ozono

Luz UV

HCl NaOH

Eluados a la planta de neutralización

Escape de aire al desagüe

Línea de drenaje

Agua proveniente del suavizador

El agua debe mantenerse recirculando

Esquema de un desionizador típico

1

2345

6

1

2345

6

Retorno al desionizador

Cartucho de

filtro de 5 µmCartucho de

filtro de 1 µm

agua sin

tratar

Presión alta

Agua

alimentada

bajo presión

ag

ua

rec

ha

za

da

Mem

bra

na

Sem

iperm

eab

le

agu

a

pe

rme

ad

a

drenar o reciclar

Presión baja

agua

purificada

Teoría de la ósmosis reversa (OR)

Branch

Branch

Tanque de reserva

de la segunda etapa

Cartucho de

filtro de 1 µm

Cartucho de OR de la segunda etapa

El filtrado de la primera etapa alimenta la OR

de la segunda etapa con retorno del exceso

al tanque de reserva de la 1a etapa.

Co

ncen

trad

o r

ech

azad

o

de la 1

a e

tap

a

Escape de

aire a la cloaca

El agua rechazada de la segunda etapa

regresa al tanque de reserva de la primera etapa

El agua de la OR de la

segunda etapa cumple

con los estándares de la

Farmacopea

Salidas o

almacenamiento

Agua proveniente del suavizador

o del desionizador

El agua retorna al tanque

de reserva de la primera etapa

Esquema de una OR típica en dos etapas

Bomba sanitaria

Cartucho de OR de la primera etapa

Bomba de

alta presión

Tanque de reserva

de la primera etapa

Uso de la ósmosis reversa

• Ventajas

• Desventajas

• Muchos usos

– agua purificada

– alimentación de las unidades de

destilación o de r ultrafiltración

– agua para el Enjuague Final

– agua para inyectables (si es permitida)

Ultrafiltración

• Puede ser usada para API o para

enjuague final para la fabricación de

parenterales (si está permitida)

• Remueve contaminantes orgánicos, tales

como endotoxinas

• Operación a 80°C, y esterilización a 121

°C

1. Destilación de efecto sencillo

– destilación simple, efecto sencillo

– compresión de vapor, termocompresión

2. Destilación de efecto múltiple

– destiladores de efecto múltiple

3. Generadores de vapor limpio

– usados donde el vapor puede ponerse en

contacto con superficies de contacto con

el producto, p. Ej. esterilización en el sitio

“sterilization in place” (SIP)

Esquema de un almacenamiento y distribución de agua típico

El agua debe

mantenerse

circulando

Bola de aerosol

Cartucho de filtro de 1 µm

Escape de aire para drenaje

Salidas

Bomba

sanitaria

Filtro de 0,2 µm opcional en línea

Luz UV

Agua alimentada

desde el DI u OR

Intercambiador de calor

Generador de Ozono

Filtro hidrofóbico de

aire y disco de

purga

Desinfección (1)

Calor

• Uno de los métodos más confiables

de desinfección de los sistemas de

agua

Ozono

• Producido fácilmente

• No deja residuo

Desinfección (2)UV 1. UV no “esteriliza”

2. Tasa de flujo crítica

3. Recontaminación post-irradiación podría ser un problema

4. Lámparas tienen vida finita

Otros productos químicos1. XO2

2. Halógenos

3. Formaldehido

Muestreo (1)

1. Debe haber un procedimiento de

muestreo

2. Debe asegurarse la integridad de la

muestra

3. Entrenamiento del que toma la muestra

4. Punto de muestra

5. Tamaño de la muestra

Muestreo (2)

1. Recipiente de la muestra

2. Rotulo de la muestra

3. Transporte y almacenamiento de la

muestra

4. Llegada al laboratorio

5. Comienzo del ensayo

Ensayos - establecimiento de las especificaciones para

el agua purificada o API - (1)

Ph. Eur. JP USPInt. Ph.

pH 5.0-7.0 5.0-7.0 5.0-7.0cumplir

Cl < 0.5 cumplir - cumplir

SO4 cumplir cumplir - cumplir

NH4 < 0.2 < 0.05 - cumplir

Ca/Mg cumplir - - cumplir

Nitratos < 0,2 cumplir -cumplir

Nitritos - cumplir - -

Ph. Eur. JP USP Int.

Ph

Conductividad (µS/cm) - - < 1.3

-

Sust. oxidables cumplir cumplir - cumplir

Sólidos (ppm) < 10 < 10 -

nmt(*) 10

COT (ppm) - < 0.5 < 0.5 -

Metales pesados - - - cumplir

CO2 - - - cumplir

Ensayos - establecimiento de las especificaciones

para el agua purificada o API -(2)

Ensayos

1. Verificación del método

2. Ensayo químico

3. Ensayo microbiológico

– método de ensayo

– tipos de medios usados

– tiempo y temperatura de incubación

– microorganismos objetables e indicadores

– el fabricante debe establecer las

especificaciones

Agua para Inyectables

1. Los requerimientos de la Farmacopea

Internacional son los del agua purificada

además debe estar libre de pirógenos

2. Usualmente preparada por destilación

3. Tiempo de almacenamiento debería ser

menos de 24 horas

4. Deben especificarse los límites

microbianos

Agua para enjuague final

• agua para enjuague final debe ser de

la misma calidad que la del agua

requerida para la preparación

farmacéutica

Pirógenos y endotoxinas

1. Cualquier compuesto que inyectado a mamíferos les de fiebre es un “Pirógeno”

2. Endotoxinas son pirogénicas, proviene de fragmentos de pared celular de bacterias gram negativas

3. Detectar endotoxinas usando un ensayo para lipopolisacáridos (LPS)

– la prueba del conejo detecta pirógenos

– la prueba del LAL detecta endotoxinas

4. Ultrafiltración, destilación, y OR pueden remover pirógenos

Límites bacterianos sugeridos (UFC /mL)

Localización del muestreo Objetivo Alerta Acción

Agua bruta 200 300 500

Después de filtrada a través

de medios múltiples

100 300 500

Después del suavizante 100 300 500

Después del filtro de carbón

activado

50 300 500

Alimenta al OR 20 200 500

Permeado de OR 10 50 100

Puntos de uso 1 10 100

Objetivos

Comprender:

1. Los requerimientos específicos para

inspeccionar los sistemas de agua,

incluyendo

– la necesidad de un Manual de

Calidad del Agua

– la validación de los sistemas de

tratamiento de agua

2. técnicas de inspección de los

sistemas de agua

Revisar

• ¿Para qué se usa el agua?

– productos estériles

– productos no-estériles

– productos líquidos

– productos de formas de dosificación

sólidas

– lavado y enjuague

• revisar las especificaciones y

tendencias

Pautas de tratamiento de aguas de

la OMS (1)

• Todos los sistemas de tratamiento

de agua deberían estar sujetos a:

– mantenimiento planificado

– validación

– monitoreo

• El trabajo de mantenimiento

debería estar documentado

Anexo 1, 17.32

Pautas de tratamiento de aguas de la

OMS(2)

Para una producción confiable, las plantas

de tratamiento de agua deberían ser:

1. Diseñadas

2. Construidas

3. Mantenidas

4. Operadas dentro de límites designados

5. Controladas para prevenir crecimiento

microbiano

Anexo 1, 17.33

Preparar una lista de verificación o

una ayuda de memoria y revisar:

1. Manual de calidad del agua

2. Plano del sistema de agua

3. Validación

4. Ubicaciones, plan y procedimientos de

muestreo

5. Registros de ensayos

6. Sanitización y mantenimiento

7. Cronogramas de mantenimiento

Revisión del manual de calidad del

agua (1)

1. Es aconsejable un manual de calidad del

agua

2. Se requiere una breve descripción de los

sistemas de agua

3. Incluir los diagramas del sistema de

purificación, almacenamiento y

distribución


agua (2)

• El manual de calidad del agua debería

mostrar:

– tuberías

– válvulas sin retorno

(o check valves)

– puntos respiraderos

– conexiones

– pendiente de las tuberías

– velocidades

válvulas

puntos de muestreo

puntos de drenaje

instrumentación

velocidades de flujo

Revisión del manual de calidad del agua

(3)

El manual debería contener:

1. Especificaciones para cada elemento del sistema

2. Procedimientos estándar para el uso

3. Cambios en el sistema

4. Mantenimiento de rutina y no de rutina

5. Investigaciones y acción correctora

6. Estudios de validación


agua (4)

El manual debería contener

1. Especificaciones químicas y

microbiológicas

2. Instrucciones de muestreo

3. Procedimientos de ensayo

4. Personas responsables

5. Requerimientos de capacitación

Revisión de la validación (1)

La validación para los sistemas de agua

consta de tres fases

• Fase 1: 2 – 4 semanas

• Fase 2: 4 semanas

• Fase 3: 1 año


Fase 1 –Fase de Investigación (2 – 4

semanas)

• CD, CI y CO

• Desarrollo de

– parámetros de funcionamiento

– limpieza y sanitarización y frecuencias

• Muestrear diariamente en cada punto

de uso

• Final de la Fase 1, desarrollo de los

POEs para el sistema de agua


Fase 2 – verificación de los controles (4 -5 semanas)

• Demostrar que el sistema está controlado

• El mismo muestreo que en la Fase 1

Fase 3 – revisar el control a largo plazo (1 año)

• CP

• Demostrar que el sistema está controlado por un lapso de tiempo largo

• Muestrear semanalmente

Realizando la inspección (1)

• Tomar el plano y recorrer el sistema

completo

• revisar: – extremos muertos

– filtros

– tuberías y conexiones

– DI

– tanques de almacenamiento

– líneas de desvío

bombas

luces UV

puntos de muestreo

OR

válvulas de no retorno

intercambiadores de

calor


revisar:

• Acero inoxidable - PVC y la mayoría de los plásticos no se recomiendan

• Calidad de la soldadura

• Conexiones sanitarias

• Pasivación• Rupturas de aire “air breaks”o “Tundish”


• revisar las tuberías y las bombas

– conexiones sanitarias

– tuberías soldadas

– bombas sanitarias

– puntos de muestreo

sanitarios

– piso aceptable

– no haya fugas

Manchas en los tanques de almacenamiento de agua

Corrosión sobre las placas de los intercambiadores de calor indican posible contaminación


revisar la condición del equipo


• revisar los registros de mantenimiento

• revisar el mantenimiento de los sellos de las

bombas y de las empacaduras

l revisar los filtros de aire

l revisar las pruebas de

integridad y la frecuencia de la

esterilización y los reemplazos

l revisar los discos de ruptura


• revisar cuidadosamente las

líneas y válvulas de desvío

• Éstas a veces gotean o son

dejadas abiertas inadvertidamente

• Durante la fase de operación es

mejor una pieza en blanco


Zeolita suavizante de agua

intercambia Ca y Mg por Na

Salida de agua

suavizada al

desionizador ´válvula de desvío

Líneas de desvio


Puntos adicionales para revisar:

1. Sanitización del lecho de carbón activado

2. Medidores de conductividad compensados

por temperatura

3. Influencia del adhesivo plástico en las

tuberías sobre el COT

4. Gases no condensables en el vapor puro


Puntos adicionales para revisar (Cont.):

1. Inspección de las soldaduras de polipropileno

– revisar agujeritos

2. Validación retrospectiva del sistema de

API

3. Coloración “Rouging” de los sistemas de

almacenamiento de API

4. Eficacia de la bola de aerosol


Puntos adicionales para revisar (Cont.):

1. Luz UV – monitoreo del desempeño,

la vida y la intensidad de la lámpara

2. Validar la dosificación del ozono

3. Especificaciones para los ácidos,

álcalis, para el DI y el cloruro de

sodio para el suavizante del agua

4. Válvulas “normalmente abiertas” y

“normalmente” cerradas

PLANTA DE TRATAMIENTO DE AGUA INCORRECTA

Filtrode aire

Tanque de concreto para almacenar agua bruta

Luz UV

Pozo deagua profundo

Suavizador

Filtro de carbón activado

Bomba

Filtro de arena

Filtro de medio mixto Columna

catiónicaColumnaaniónica

NaOH HCl

Drenaje

Cartucho filtrante

5 micrones

Cartucho filtrante1 micrón Filtro de aire

y disco de ruptura

Bomba dosificadora de

cloro

Bomba higiénica

Salidas

Luz UV

Drenaje

Entrada deagua bruta

Al lab

otarorio de C

C Planta de cosméticos

Línea de retorno

Área estéril veterinaria

Sesión de Grupo

• A Uds. se les dará un dibujo esquemático de un sistema de agua para

discutir

• Enumerar los problemas y sus soluciones.

Sesión de Grupo

Filtrode aire

Tanque de concreto para almacenar agua bruta

Luz UV

Pozo deagua profundo

SuavizadorFiltro de

carbón activado

Filtro de arena

Filtro de medio mixto5 micrones

Entrada deagua bruta

se requiere un tratamiento

adicional para el

labotarorio d

e CC

Columnaaniónica

HCl NaOH

Drenaje

Cartucho filtrante

5 micrones

Cartucho filtrante1 micrón

Generadorde ozono

Bomba higiénica

Filtro de aire y disco de ruptura

Salidas

Drenaje

Punto muertoPlanta de cosméticos

Línea de retorno

Punto muerto y destilación requeridaÁrea estéril veterinaria

Bomba

Columnacatiónica

“Desionizador de lecho mixto”

Desvío por si no hay demanda de

agua

La luz UV no es efectiva

Filtroañadido

PLANTA DE TRATAMIENTO DE AGUA MODIFICADA

Luz UV

UN GRAN PROBLEMA. INCOMPATIBILIDADES PARENTERALES

Definición. Se da cuando al mezclar el fármaco con otras sustancias el producto

final no es adecuado para inyectar, esta incompatibilidad puede deberse a

reacciones ácido-base, degradación, precipitación u otras. También puede ser que

la liberación se da a dosis subterapeuticas

Tipos:

A. Terapéutica: al administrarse dos fármacos juntos resultan en un efecto

farmacológico antagonista o sinergista.

Ejemplo: Tetraciclina y calcio; warfarina y vitamina K; acido fólico y digoxina

B. Física: cambios de solubilidad e interacciones con el contenedor

Pueden ser predichas en fc de las carcateristicas FQ

SE pueden detecta fácilmente por: color, claridad, turbidez, pptacion, gases

Tipos: 1. Precipitacion. Es observable OJO

Por. .-Uso de disolventes orgánicos

.- Cambio de pH (irritación)

.- Formación de sales insolubles: fosfatos y Ca2+ juntos en ciertas

condiciones; heparina y aminoglicosidos (gentamicina, amikacina)

Tipos: 2. Adsorción, pérdida de sconcentración de fármacos por su afinidad

hacia el envase . Ejem: diazepan o warfarina con bolsas de plástico,

PVC con plastificante tipo phtalato y fármacos liposolubles

3.- Efecto salting out; baja solubilidad en presencia de algunos

electrolitos como KCl, NaCl, CaCl2.

4.- Complejación: tetraciclinas con Al, Ca, Fe y Mg ;amfotericina B y

eritromicina con algunos conservadores presentes en el agua

bacteriostática para inyección.

5.- Cambios de color: tetaras con fcos básicos como ganciclovir

6.- Formación de gas: cefalosporinas (ácidas)con carbonatos o

bicarbonatos

C. Química: Reacciones que favorecen la aparición de otra molécula diferente.

1. Hidrólisis

2. Solvatación

3. Redox

4. Fotodegradación

5. Racemización y epimerización

6.- Reacciones ácido-base

PRODUCTOS LIOFILIZADOS

ACICLOVIR 500mg / 250mgBROMURO DE VECURONIO 4mg / 10mgDILTIAZEM 25mgGANCICLOVIR 500mgHIDROCORTISONA 100mg / 250mg / 500mgIBUPROFENO 400mgINDOMETACINA 50mgNITROPRUSIATO DE SODIO 50mg

OMEPRAZOL SODICO 40mg

PIROXICAM 20mgSUCCINILCOLINA 100mg / 500mgLEUCOVORINA CÁLCICA 50mgMETILPREDNISOLONA 500mg / 1gCLARITROMICINA 500mgVANCOMICINA 500mgPANTOPRAZOL 40mgINTERFERON ALFA 2a / 2bTEICOPLANINA 200mg / 400mgANFOTERICINA B 50mg PRIDINOL 2mg / 400mgVITAMINA B12 10mg / 20mgPAMIDRONATO DE Na 30mg / 60mg / 90mg REMIFENTALINO 5mg

Objetivo: Describir las competencias que una persona debe de reunir para

elaborar líquidos estériles, realizar el acondicionamiento primario y esterilizar

el producto

Emisión de

la orden de

fabricación

Solicitud de

materias

primas

Surtido de

materias

primas

Verificación del

surtido de

materias primas

Soluto

Sólido

Disolvente

Líquido

Equipo

Filtros,

destilación,

osmosis

Moler

Tamizado Mezclado

Control

De

CalidadControl

De

Calidad

Etiquetado Envasado

DistribuciónAlmacenado Venta

Molinos

Tamices

Diagrama de proceso

Parte Tres

Principos básicos de las BPM

Producción estéril


Objetivos

• Revisar los requisitos básicos de las BPM

en la fabricación de productos estériles

• Revisar la clasificación del aire para las

actividades relacionadas con la

fabricación de productos estériles

• Revisar los diferentes tipos de métodos de

esterilización

• Revisar los métodos de garantia de

calidad en la fabricación y control de los

productos estériles


Tipos de productos estériles

• Esterilizados terminalmente

– preparados, llenados y esterilizados

• Esterilizados por filtración

• Preparación aséptica


Requerimientos de BPM para productos

estériles

• Adicional más que reemplazo

• Puntos específicos relacionados con la

disminución de los riesgos de

contaminación

– microbiológica

– material particulado

– pirógenos


Requisitos generales• Producción en áreas limpias

• Esclusas de aire para entrar

– personal

– artículos

• Áreas separadas para las operaciones

– preparación de componentes

– preparación de productos

– llenado etc

• Nivel de limpieza

• Aire filtrado


Requisitos generales

(continuación)

• Clasificación del aire : Grado A, B, C y D

• Aire de flujo laminar:

– velocidad del aire (flujo horizontal versus

vertical )

– número de cambios de aire

– muestra de aire

• Conformidad con los estándares

• Estación de trabajo y ambiente


Fabricación de productos estériles

• Esterilizados terminalmente

– preparación:

• Grado C: esterilización inmediata después de la

filtración

• Grado D: recipientes cerrados

• Grado A: Llenado de parenterales (ambiente

Grado C)

• Grado C: Llenado de ungüentos, suspensiones,

etc.

Parte Tres 17.5.1


Clasificaciones - I

Productos esterilizados terminalmenteTipo de producto

Preparación de solución

Llenado de solución

PPV y PGV C A/C

PPV y PGV D (recipiente cerrado)) A/C

Otros C C


Fabricación de preparaciones

estériles

• Esterilización por filtración

– Manejo de materias primas

• Grado C

• Grado D: Recipientes cerrados

• Filtración estéril hacia los envases: Clase A (en

ambiente Clase B) o Clase C (en ambiente Clase

B)

Parte Tres 17.5.2


Clasificaciones - II

Productos estériles filtrados

Tipo de producto

Preparación de la solución Llenado de la solución

PPV y PGV C A/B

PPV y PGV C B/C

PPV y PGV D (recipiente cerrado) B/C

Otros productos C B/C

Parte Tres 17.5.3


Clasificaciones - III

Productos fabricados a partir de

materiales estérilesTipo de producto

Preparación de la solución

Llenado de la solución

PPV y PGV A/B A/B

PPV y PGV B/C B/C

Otros productos A/B A/B

Otros productos B/C B/C


Fabricación de preparaciones

estériles

• Preparación aséptica

– Manejo de materiales

– Todo el procesamiento

– grado A en ambiente grado B o

– grado B en ambiente grado C

Parte Tres 17.16 - 17.21


Instalaciones físicas• Diseño

– evitar entradas innecesarias

• Áreas limpias

– superficie lisas, impermeables, intactas

– fácilmente limpiables

– sin separaciones, bordes, armarios, equipos

– no puertas deslizables

– techos rasos

– tuberías y ductos

– lavaderos y drenajes

Parte Tres 17.22 - 17.23


Instalaciones físicas

• Áreas para cambio de ropa

– diseñados como esclusas de aire

– soplados con aire filtrado

– es deseable que tengan entradas y salidas

separadas

– instalaciones para el lavado de las manos

– sistemas de cerraduras interconectadas

– sistemas de alarmas visuales y/o auditivas

Parte Tres 17.34 - 17.37


Sanitización• Áreas limpias

– frecuencia

– POE

• Desinfectantes

– alteraciones periódicas

– control de la contaminación microbiana

– diluciones, almacenamiento y relleno de recipientes

parcialmente vacios con una nueva dilución

• Fumigación

• Vigilancia

– material particulado y microorganismos

Clasificación del sistema de aire


Grado En reposo En operación

Número máximo de partículas permitidas /m3 igual o mayor de

0.5 µm 5 µm 0.5 µm 5 µ

A 3 500 0 3 500 0

B 3 500 0 350 000 2 000

C 350 000 2 000 3 500 000 20 000

D 3 500 000 20 000 no definido no definido

Comparación de varios códigos


Comparación de diferentes sistemas de clasificación

BPF

OMS

US

Customary

US

209E

ISO/TC

209

CEE

Anexo I BPF

A M 3.5 100 ISO 5 A

B M 3.5 100 ISO 5 B

C M 5.5 10 000 ISO 7 C

D M 6.5 100 000 ISO 8 D

Parte Tres 17.10 - 17.15


Personal• Ropa

• Apropriada al grado del aire

– Grado D

• cabello, barba y zapatos

– Grado C

• cabello y barba

• bata que cubra hasta las muñecas y el cuello

• no fibras

– Grado B

• máscaras, guantes

• Lavandería y cambios

Parte Tres 17.6 - 17.8


Personal

• Numero mínimo en las áreas limpias

– procesamiento aséptico

– inspección y control

• Capacitación regular

– fabricación

– higiene

– microbiología

– personal externo

• Cultivos de tejido animal y de

Parte Tres 17.9,17.11 - 17.12


Personal

• Higiene y limpieza

– contaminantes

– exámenes para comprobar la salud

• POEs : Procedimientos de limpieza y de

cambios de ropa

• Joyería y cosméticos

Parte Tres 17.24 - 17.33


Equipo• Suministros de aire:

– Generación y suministro de aire filtrado bajo

presión positiva

– Patrones de flujo de aire

– Fallas en el suministro de aire

– Diferenciales de presión monitoreados y

registrados

• Correas transportadoras

• Esterilización efectiva del equipo

• Mantenimiento y reparaciones

• Mantenimiento, validación y vigilancia

planificados


Control del ambiente - I

Microbiológico

• Aire

• Superficies

• Personal


Monitoreo del ambiente - II

Físico

• Partículas

• Diferenciales de presión

• Cambios de aire

• Integridad del filtro

• Temperatura/humedad

Parte Tres 17.38-39, 17.42-43


Procesamiento• Reducir al mínimo la contaminación

• Ausencia de materiales inadecuados, por ejemplo,

microorganismos vivos

• Reducir al mínimo las actividades

– movimiento de personal

• Temperatura y humedad

• Fuentes y sistemas de agua

– vigilancia

– registros

– medidas tomadas

Parte Tres 17.44-47; 17.50-17.51


Procesamiento • Determinación de la carga biológica

– materias primas

– materiales en proceso

• PAV : filtrados inmediatamente antes de la esterilización

• envases cerrados: salidas de liberación de presión

• Componentes, materiales y recipientes

– generación de fibras

– no re-contaminación después de la limpieza

– etapa identificada

– esterilizado cuando se usan en áreas asépticas

• Gas a través de un filtro esterilizante

Parte Tres 17.52, 17.40


Procesamiento• Validación

– procesos nuevos

– re-validación: Periódica y luego de algún cambio

• Proceso aséptico: Llenado de medio estéril (“llenado de

caldo”)

– simula la operación real

– medio/medios adecuados

– número de unidades

• límites aceptables

• investigaciones

– revalidación: periódica y después de algún cambio

Parte Tres 17.47,17.48


Procesamiento

• Intervalos de tiempo: Componentes,

recipientes, equipos

– lavado, secado y esterilización

– esterilizacióny uso

• límite de tiempo y condiciones de almacenamiento

validados

• Intervalos de tiempo: Preparación del

Producto

– preparación y esterilización


Acabado de productos

• Procesos de cierre validados

• Pruebas de integridad

• Verificación del mantenimiento de vacío

(donde sea aplicable)

• Productos parenterales: inspección

individual

– iluminación y fondo

– verificación visual

– roturas


Sesión de grupo 1

• Se les pide visitar una empresa que

produce diferentes líneas de trabajo:

– Inyecciones en ampollas y viales, incluyendo

insulina, vacunas y productos farmacéuticos

termoestables.

– Ungüentos oftálmicos estériles

• Describir el tipo de instalación que

esperarían encontrar

• Enumerar las áreas típicas, su propósito y

la clasificación del aire


Posibles temas de discusión

• Mal diseño de las instalaciones

• Mal diseño de los sistemas como agua,

ventilación o aire acondicionado

• Flujo de personal

• Flujo de material

• Falta de validación o calificación

• Instalaciones antiguas que no cumplen

con los requerimientos adecuados


Posibles temas de discusión (cont...)

• Niveles de partículas/microorganismos

• Diferenciales de presión

• Cambios de aire

• Temperatura/humedad

Parte Tres 17.53 - 17.55


Esterilización• Métodos de esterilización

– esterilización por calor: método de elección

• Validación

– todos los procesos

– no es un método compendial

– soluciones no acuosas u oleosas

• Idoneidad y eficacia

– parte de la carga

– tipo de carga

– repetida: anualmente y después de algún cambio

Parte Tres 17.56 - 17.57


Esterilización

• Indicadores biológicos

• Diferenciación entre productos

esterilizados y no esterilizados

– etiquetado

– cinta de autoclave

Parte Tres 17.58 - 17.60


Esterilización por calor

• Registro de cada ciclo, p.e. tiempo y

temperatura

– parte mas fria validada

– segundo detector independiente

– indicadores

• Fase de calentamiento

– cada carga determinada

• Fase de enfriamiento

– no contaminación

Parte Tres 17.61- 17.63


Esterilización por calor húmedo

• Materiales permeables al agua

• Vigilancia de la temperatura, tiempo y presión

• Registrador y controlador independiente

• Indicador independiente

• Prueba de drenaje y fugas

• Remoción del aire

• Penetración del vapor, calidad del vapor

• Contacto con todas las partes de la carga,

tiempo y temperatura

Parte Tres 17.64


Esterilización por calor seco

• Circulación de aire y presión positiva en la

cámara

• Aire filtrado

• Deben registrarse la temperatura y el

tiempo

• Remueve pirógenos

– validación (pruebas de enfrentamiento con

endotoxinas)

Parte Tres 17.65 - 17.67


Esterilización por radiación• Adecuada para productos y materiales termosensibles

– confirmar lo adecuado del método para el material

– la irradiación ultravioleta no es aceptable

• Contrato de servicios

• Medición de dosis

• Dosímetros

– mediciones cuantitativas

– número, ubicación y calibración

• Indicadores biológicos

• Discos de colores

Parte Tres 17.67 - 17.70


Esterilización por radiación

• Registro del lote

• Validación

– densidad de los paquetes

• Confusiones: Materiales irradiados y no-

irradiados

• Dosis: Espacios de tiempo

predeterminados

Parte Tres 17.71 - 17.76


Esterilización por gas de óxido de

etileno• Unicamente cuando no es practicable otro método

• Efecto del gas sobre el producto

• Desgasificación (límites específicos)

• Contacto directo con las células microbianas

– naturaleza y cantidad de materiales de empaque

• Equilibrio de humedad y temperatura

• Control de cada ciclo

– tiempo, presión

– temperatura, humedad

– concentración del gas

Parte Tres 17.77


Esterilización por gas de óxido de

etileno

• Almacenamiento post-esterilización

– ventilación

– límites definidos de gas residual

– proceso validado

• Aspectos de seguridad y toxicidad


Esterilización por filtración

• Recipientes esterilizados previamente

• Tamaño nominal del poro 0.22 µm o

menos

– elimina bacterias y mohos

– no elimina virus o micoplasmas

• Doble capa de filtros o segunda filtración

• No filtros de asbesto o que liberen fibras

• Ensayos de integridad de los filtros

• Tiempo de duración y diferencia de


Esterilización por filtración

• Duración del uso

– un día de trabajo

– o validado

• Interacción del filtro con el producto

– remoción de ingredientes

– liberación de sustancias


Sesión de grupo 2

• Considerando la misma empresa de la

sesión de grupo anterior, discutir el

proceso de esterilización.

• Enumeren todos los artículos que

necesitarán esterilizarse.

• ¿Cuáles son las características claves que

deben encontrar en cada situación de

esterilización?

• ¿Cuáles aspectos deberían ser validados?


Temas de discusión posibles

• Autoclave - sin válvula de presión

• Autoclave - sin registrador de temperatura

• Autoclave - vapor sobrecalentado

• Área limpia - diferenciales de presión

• Exposición de placas de sedimentación

• Cerraduras interconectadas apagadas

• Gabinetes de flujo laminar oxidados

• Filtros HEPA no probados regularmente


Control de calidad

• Control de calidad

• Ensayos de esterilidad

• Ensayos de endotoxina


Ensayos de esterilidad• Muestras representativas del lote

– llenado aséptico

• al comienzo y al final del lote, o interrupción

– esterilización por calor

• parte mas fría de la carga

• Última de una serie de medidas de control

• Ensayos adecuados de la instalación (p.e.. Clase A en ambiente B)

• Falla en el ensayo: Segundo ensayo sujeto a

– investigación:

• tipo de microorganismo

• registros de lote, registros del control de ambiente


Ensayos de pirógenos

• Método del conejo

• Método del LAL (control de endotoxina)

• Productos inyectables

– agua, producto intermedio, producto

terminado

– método de farmacopea validado para cada

tipo de producto

– siempre para agua e intermediarios

• Fallas del ensayo


Sesión de grupo 3

• Considerando la misma empresa de la

sesión anterior, diseñar un plan para el

control de la instalación.

• Enumerar los parámetros a ensayar, las

pruebas a utilizarse, los criterios de

aceptación y la frecuencia de los ensayos.

Maximum Concentration of Preservatives Approved for Use in Ophthalmic Solutions

Agent Maximum Level

Benzalkonium chloride

Benzethonium chloride

Chlorobutanol

Phenylmercuric acetate

Phenylmercuric nitrate

Thimerosal

Methyl/propyl-parabens

0.01%

0.01%

0.5%

0.004%

0.004%

0.01%

0.1- 0.2%/0.04%

examen diagnóstico (sin ningún tipo de valor en la ...propuesta de una guía para la calificación...

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