estudios clínicos experimentales

8/20/2019 Estudios clínicos experimentales

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349salud pública de méxico / vol.42, no.4, julio-agosto de 2000

Estudios clínicos experimentales ACTUALIZACIONES

(1) Subdirección de Investigación Clínica, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán. México, D.F., México.

Solicitud de sobretiros: Juan José Calva Mercado. Subdirección de Investigación Clínica, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición SalvadorZubirán. Vasco de Quiroga 15, Delegación Tlalpan, 14 000 México, D.F., México.

Correo electrónico: [email protected]

Los estudios clínicos experimentales, también co-nocidos como ensayos clínicos controlados, son

estrategias diseñadas para evaluar la eficacia de un

tratamiento en el ser humano mediante la compara-ción de la frecuencia de un determinado evento deinterés clínico (o desenlace) en un grupo de enfermostratados con la terapia en prueba con la de otro grupode enfermos que reciben un tratamiento control. Am- bos grupos de enfermos son reclutados y seguidos dela misma manera y observados durante un mismo pe-riodo de tiempo. La esencia de los ensayos clínicos esque el propio investigador decide qué individuos se-rán sometidos al tratamiento en prueba (grupo expe-rimental) y quiénes estarán en el grupo comparativo(grupo control o de contraste). Es justamente esta pro-piedad la que distingue a los ensayos clínicos experi-

mentales de los estudios observacionales (de cohortes)ya que en éstos el propio paciente o su médico tratantedecide quién se somete (y quién no) a la maniobra enevaluación; esta decisión obedece a múltiples razones,algunas estrechamente ligadas al pronóstico de laenfermedad. Debido a que los ensayos clínicos contro-lados son estudios diseñados con antelación, la asig-nación de la maniobra experimental por el investigadorpuede seguir diversos procedimientos; cuando es me-diante un sorteo el estudio se conoce como un ensayoclínico aleatorizado, o controlado por sorteo.

Cabe aclarar la connotación de diversos términos

empleados en la anterior definición y a lo largo del pre-sente capítulo. El uso del término tratamiento (o tera-

Estudios clínicos experimentales Juan José Calva-Mercado,M.C., M.Sc.(1)

pia) es con un sentido amplio; se refiere no sólo a unmedicamento sino que también incluye otro tipo deintervenciones (o maniobras) tales como un proce-

dimiento quirúrgico, una medida preventiva (o pro-filáctica), un programa educativo, un régimen dietético,etcétera. De igual manera, el término evento (o desen-lace) se puede referir a toda una diversidad de resulta-dos, tales como: mediciones bioquímicas, fisiológicaso microbiológicas, eventos clínicos (intensidad del do-lor, aparición de infecciones oportunistas, desarrollode un infarto al miocardio, recaída de una leucemiaaguda, etc.), escalas de actividad de una enferme-dad (como la del lupus eritematoso generalizado),mediciones de bienestar o funcionalidad (calificaciónde Karnofsky, escala de calidad de vida) o el tiem-po de supervivencia. Por último, el grupo control se

refiere al grupo de individuos que reciben una inter-vención que sirve de contraste para evaluar la utilidadrelativa de la terapia experimental y que no necesa-riamente tiene que ser un placebo pues en ocasiones lomás adecuado (y ético) es que sea el tratamiento están-dar, es decir, la mejor alternativa terapéutica vigenteen el momento del diseño del experimento clínico.

¿Por qué y cuándo son necesarios?

La pregunta nos remite a reflexionar sobre dónde sur-ge la idea de que un cierto tratamiento pueda modifi-

car la historia natural de una enfermedad y acerca dela necesidad de contar con suficientes observaciones


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sistematizadas para conocer el verdadero efecto de laterapia en cuestión en los seres humanos, antes de pres-cribirlos de manera rutinaria a los enfermos.

En ocasiones, surge la idea de que un fármaco pu-diera ser clínicamente útil al comprender su íntimomecanismo de acción, así como la patogenia a nivel

celular y molecular de una determinada enfermedad.De hecho, en ocasiones resulta muy tentador intentarpredecir el efecto de un cierto medicamento con baseúnicamente en la información generada en el labo-ratorio, tanto in vitro como en modelos animales deexperimentación. Sin embargo, por muy profundoque sea este conocimiento siempre será incompleto sino se tiene la experiencia en seres humanos intactos;de no ser así, se corre el riesgo de sorpresas desagrada- bles. Por ejemplo, se sabe que el antimetabolito cita-rabina interfiere con la síntesis de la pirimidina y quees capaz de inhibir in vitro a varios virus con ADN,

incluyendo al virus herpes varicela-zóster. A algún in-genuo clínico se le ocurriría que pudiera beneficiar coneste medicamento a sus enfermos con herpes zóstergeneralizado; afortunadamente a un grupo de médi-cos escépticos se les ocurrió comparar la evolución deun grupo de estos enfermos, a quienes se les admi-nistró la citarabina, con la de otro grupo de enfermossemejantes, quienes sólo recibieron placebo, y demos-traron no sólo lo ineficaz del antiviral sino una peorevolución en los enfermos que la habían recibido, ex-plicable por sus efectos inmunosupresores.

Otras dos fuentes de ideas sobre el posible valorde una cierta terapia suelen ser: a) las observaciones

empíricas de clínicos perspicaces; así, por serendipiasurgió la idea de que la amantadina pudiera ser de uti-lidad en los enfermos de Parkinson puesto que aquienes se les prescribía para prevenir la influenzamostraban mejoría de sus manifestaciones neuroló-gicas o como el caso de la reducción de crisis de fiebrefamiliar del Mediterráneo con el uso de colchicinaadministrada con la intención de prevenir ataques degota. En estos ejemplos, el valor de estos tratamientosno provino de un entendimiento de la patogenia deestas enfermedades, la que de hecho, aún no se conoce bien, y b) las observaciones de estudios poblacionales

donde se llega a establecer una asociación directa (oinversamente) proporcional entre la frecuencia de unaenfermedad y alguna condición ambiental; tal comoha sido el caso de una relativa menor frecuencia deenfermedad coronaria en poblaciones con mayor in-gesta de alimentos ricos en antioxidantes, o de cáncerde colon y una dieta con alto contenido en fibra.

El punto esencial es que cualquiera que sea el ori-gen de las hipótesis del posible beneficio de una tera-pia, éstas deben probarse, y demostrarse como ciertas,

mediante estudios clínicos; es decir, mediante la ob-servación sistematizada y objetiva de su efecto en sereshumanos que la reciben, y su comparación con lo quehabitualmente sucede en un grupo de enfermos sin laterapia.

Hay circunstancias en las que, por una parte, se

conoce muy bien la historia natural de una enferme-dad y que es tan consistente que es posible, con razo-nable certeza, predecir su curso clínico (generalmentemuy desfavorable) y, por la otra, que el beneficio deuna cierta terapia en este tipo de enfermedades es tandramático e incuestionable que resulta innecesariorealizar un ensayo clínico para aceptar su uso genera-lizado. Es decir, es suficiente con comparar la evo-lución clínica de un grupo de casos tratados con lanueva terapia con lo que habitualmente pasa en losenfermos antes del acceso a ésta (controles históricos),tal y como ha sucedido con el beneficio de los anti-

bióticos en el tratamiento de la neumonía bacteriana,de los antifímicos en la meningitis tuberculosa o de lacirugía abdominal en la apendicitis: no hay alguien enel mundo que haya exigido el haber realizado un en-sayo clínico en el que un grupo de estos enfermosrecibieran un placebo. Sin embargo, esta es una cir-cunstancia excepcional; lo común es que diferentesindividuos con la “misma” enfermedad tengan cur-sos disímiles (en ocasiones, en sentidos totalmenteopuestos) e impredecibles, de tal suerte que esta in-certidumbre pronóstica impide deslindar qué tantola mejoría o las complicaciones observadas en un gru-po de enfermos que reciben una nueva terapia es

atribuible a ésta, o bien, es parte de su historia naturalo consecuencia de otros determinantes ajenos a laintervención en evaluación. Por ejemplo, un grupo deenfermos puede tener una mejor evolución clínica apesar de recibir un tratamiento totalmente inútil, por-que son pacientes en etapas tempranas de su enfer-medad, reciben otros medicamentos concomitanteso mejor atención médica, están bajo el efecto placebode la terapia novedosa o porque comparten el entu-siasmo de los investigadores. Es en estos casos, queconstituyen más la regla que la excepción, cuando esindispensable (ética y científicamente) realizar (y exi-

gir) el diseño, la conducción y la publicación formalde un estudio clínico experimental; el ensayo clínicocontrolado por sorteo es el diseño metodológico másconfiable para distinguir si el beneficio atribuible a untratamiento es real o sólo un espejismo.

En la historia de la medicina abundan los bochor-nosos ejemplos de tratamientos (novedosos en suépoca) a los que se le atribuyeron espectaculares be-neficios (por lo que multitudes las recibieron) y queno fue hasta que un ensayo clínico aleatorizado los


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puso en su justo lugar: en el archivo de terapias inú-tiles e, incluso, dañinas. Tal es el caso de la congelacióngástrica en el tratamiento de la úlcera péptica, de laligadura de la arteria mamaria interna en la preven-ción de la angina de pecho recurrente, de los esteroidesen los pacientes con sepsis grave, de la plasmafére-

sis en los pacientes con polimiositis, entre muchosotros ejemplos.

También hay ejemplos de intervenciones tera-péuticas o profilácticas ampliamente arraigadas enla práctica médica cotidiana actual pero cuyo benefi-cio real ha sido, en mayor o menor grado, cuestiona-do; tal como sucede con la vacuna antituberculosa conel bacilo de Calmette-Guerin, el uso de antibióticos enla otitis media aguda no complicada en los niños o elinternamiento de enfermos en una unidad coronaria.Sin embargo, estos son ejemplos en los que resultacasi imposible (por razones éticas o logísticas) llevar

a cabo en la actualidad un estudio clínico experimen-tal, por lo que parece que estamos condenados a noresolver el dilema de su verdadero costo-beneficio. Deahí que hay quien recomienda que se realicen los en-sayos clínicos controlados de manera temprana en lafase de evaluación de nuevas terapias, antes de quesean adoptadas de manera irreflexiva por la comu-nidad médica. Sin embargo, también debe tomarseen cuenta que lo común es que los ensayos clínicossean estudios costosos y logísticamente complejos porlo que deben plantearse teniendo información completade su farmacología, de su toxicidad y preliminar de suposible eficacia.

¿Qué determina la validez de susresultados?

Esta pregunta tiene que ver con la confianza que lle-guemos a tener de que los resultados del ensayo clí-nico revelen con exactitud la dirección y magnitud delo que les pasa a los sujetos bajo estudio y que esto searealmente atribuible al tratamiento en prueba. Es ne-cesario que tengamos los elementos para evaluar si losresultados representan una estimativa no sesgada delefecto de la intervención o, si por el contrario, son con-

clusiones falsas determinadas por algún error sis-temático. A continuación se describen los principalescomponentes, porque no son los únicos, que determi-nan la validez interna de un ensayo clínico.

La asignación del tratamiento en prueba por medio de unsorteo

La decisión de a cuál grupo pertenecerá cada uno delos individuos participantes en el estudio debe ser aje-

na a cualquier predisposición, o prejuicio, del investi-gador y la mejor manera de lograrlo es mediante elempleo de un proceso aleatorio: es únicamente el azarquien se encarga de asignar a los sujetos (figura 1).

En la década de los setenta y principios de losochenta era común que a los pacientes con insuficien-

cia arterial cerebral se les practicara una cirugía derevascularización extra-intracraneana mediante la colo-cación de un puente en el que se unía una rama de laarteria carótida externa (la temporal superficial) conuna rama cortical de la arteria carótida interna (la ce-rebral media). Los cirujanos que la practicaban enton-ces lo hacían con mucho entusiasmo convencidos deque su procedimiento realmente prevenía la oclusiónde las arterias cerebrales en sus nobles pacientes. Estacreencia se basaba en la observación repetida de quegrupos de pacientes así operados con menor frecuen-cia sufrían eventos isquémicos cerebrales en com-

paración con los enfermos que no eran sometidos a lacirugía. El detalle importante es que estas eran obser-vaciones provenientes de la práctica clínica cotidiana,es decir, no se habían obtenido de un estudio planea-do en donde un grupo de investigadores clínicos hubieran decidido, mediante un procedimiento semejante

FIGURA 1. DIAGRAMA DE LA ESTRUCTURA DE UN ENSAYOCLÍNICO CONTROLADO POR SORTEO (ALEATORIZADO).LA POBLACIÓN DE INTERÉS SE DEFINE CON BASE EN LOSCRITERIOS DE INCLUSIÓN/EXCLUSIÓN Y LA MUESTRA ESTU-DIADA GENERALMENTE SE SELECCIONA Y RECLUTA POR SUACCESIBILIDAD. LA ASIGNACIÓN DE LOS PARTICIPANTES ALGRUPO EXPERIMENTAL (QUIEN RECIBE LA INTERVENCIÓNBAJO EVALUACIÓN) O AL GRUPO CONTROL (QUIEN RECIBELA INTERVENCIÓN DE CONTRASTE:EL PLACEBO O LA MANIO-BRA HABITUAL) LA REALIZA EL PROPIO INVESTIGADOR ME-DIANTE UN PROCEDIMIENTO ALEATORIO (SORTEO). ELEFECTO DE LA INTERVENCIÓN EN ESTUDIO SE MIDE AL COM-PARAR LA INCIDENCIA DEL DESENLACE DE INTERÉS EN ELGRUPO EXPERIMENTAL CON LA DEL GRUPO CONTROL

Desenlace

Grupo experimental

No desenlace

Muestra

Sorteo

DesenlaceGrupo control

No desenlace

Selección/ Asignación de la Seguimiento a

reclutamiento intervención o maniobra través del tiempo

Población

E v a l u a c i ó n

b a s a l


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al de un “volado”, quiénes era operados y quiénes no.En el quehacer clínico cotidiano no es nada raro que elcirujano ofrezca sus servicios (o que el paciente se dejeoperar) preferentemente a pacientes que están rela-tivamente en mejores condiciones que otros; es decir,que desde antes de la cirugía gozan de un inherente

mejor pronóstico, en cuanto al riesgo de oclusión ar-terial, de complicaciones de la cirugía e, incluso, desupervivencia; en cambio (y por razones totalmente en-tendibles), no suelen hacerlo con pacientes más dete-riorados, en quienes hay menos posibilidades de quesu intervención quirúrgica resulte exitosa. Esta prácti-ca puede hacer entonces que, como los pacientes conmenos posibilidades de una buena evolución son in-cluidos preferentemente en el grupo (cohorte) control(o de contraste), un procedimiento ineficaz parezca (demanera distorsionada) como todo lo contrario. Es jus-tamente mediante el sorteo (también conocido como

asignación aleatoria de la maniobra, que sólo puedehacerse en un estudio experimental) que se pretendeque todos los pacientes tengan la misma oportunidadde recibir el tratamiento en prueba; de tal suerte quelas diferencias en el desenlace clínico entre los someti-dos (o no) al tratamiento sean explicables únicamentepor este hecho y no por otros determinantes ajenos ala maniobra en estudio. Resulta interesante que fuemediante un enorme estudio experimental en huma-nos, aleatorizado, multicéntrico y publicado en 1987,que se logró demostrar tanto que a los pacientes asíoperados en realidad les va peor que a los tratadosúnicamente con medicamentos en el periodo posope-

ratorio inmediato, como que la evolución clínica a lar-go plazo era idéntica entre los sometidos o no a larevascularización quirúrgica.

La evolución clínica de los enfermos obedece amúltiples causas, el tratamiento sólo es una de ellas;de tal forma que es común que la gravedad de la en-fermedad, la presencia de comorbilidad y toda unagama de determinantes pronósticos (unos que pode-mos identificar y otros muchos que desconocemos)hagan que tengamos una falsa impresión de las bon-dades (perjuicios) de los tratamientos que ofrecemos.Es por ello que las decisiones de los médicos, basadas

en información proveniente de estudios observaciona-les (o de experimentales no aleatorizados) estén pro-pensos a caer en este tipo de errores. De hecho, se hadocumentado que los estudios en los que el tratamien-to se ha asignado por cualquier otro método que nohaya sido un sorteo tienden a mostrar efectos de ma-yor beneficio (y frecuentemente falsos) que lo obser-vado en los ensayos clínicos aleatorizados. La ventajade la aleatorización es que logra, si el tamaño de lamuestra es suficientemente grande, que los deter-

minantes de la evolución de los enfermos (tanto losconocidos como los desconocidos) estén distribui-dos de manera equilibrada entre el grupo de enfermosque reciben la maniobra bajo estudio (grupo experi-mental) y los que no la reciben (grupo control).

Seguimiento completo de los individuos en estudio

Este punto tiene que ver tanto con que se logre un se-guimiento completo de todos los sujetos participantesen el estudio durante el tiempo programado como conque se incluyan en el análisis a todos los individuosrespetando su pertenencia al grupo (experimental ocontrol) al que fueron originalmente asignados.

Todo paciente que ingresa al ensayo debe ser to-mado en cuenta en el análisis y conclusiones; de lo con-trario, si un número importante de ellos se reportacomo “sin seguimiento suficiente” la validez del es-

tudio se verá seriamente cuestionada. Mientras másindividuos se pierden mayor será la posibilidad de ses-go en el estudio debido a que los pacientes que no com-pletan su seguimiento pueden tener un pronósticodiferente al de quienes sí permanecen hasta el final delestudio. Las pérdidas en el seguimiento pueden obe-decer a la aparición de eventos adversos al medica-mento en estudio, a una mala respuesta al mismo, amuerte, etcétera o, al contrario, porque tienen una evo-lución particularmente benigna y su bienestar haceque no regresen a sus evaluaciones. Así, al ocurriresto se puede tener una impresión distorsionada delas bondades (o de su ausencia) del tratamiento bajo

prueba.Tal como sucede en la práctica médica cotidiana,

los pacientes en los estudios experimentales dejan detomar sus medicamentos, ya sea por olvido o porefectos indeseables de los mismos. Excluir a estos in-dividuos –que no se adhirieron de manera completaa los linemientos del protocolo– del análisis puedeigualmente generar sesgos. Igual que en el punto an-terior, es frecuente que esta falta de apego esté estre-chamente vinculada con un pronóstico diferente al delos enfermos cumplidores, tal como se ha llegado aconstatar en algunos ensayos clínicos donde incluso

los pacientes a quienes se les asignó recibir el placebotuvieron una mejor evolución que los que mostraronun buen apego a su ingesta en comparación con losincumplidos. Al excluir a éstos del análisis uno correel riesgo de sólo evaluar a pacientes con un mejorpronóstico, alterando la condición de equidad entregrupos dada por la asignación por sorteo de la ma-niobra.

Es justamente este principio de incluir en el análi-sis a todos los pacientes, tal como fueron asignados de


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acuerdo con el sorteo, el que define el análisis de “in-tención a tratar”. Esta estrategia metodológica conser-va el valor de la aleatorización, es decir, el de lograrque los pacientes con diferentes pronósticos de la en-fermedad queden igualmente distribuidos en los gru-pos (brazos) del ensayo.

Evitar que las expectativas de los pacientes y de susevaluadores influyan en la medición de los desenlaces

Igual que los investigadores, los enfermos que sabenque están recibiendo un nuevo tratamiento en expe-rimentación generalmente tienen una idea prejuiciadasobre su eficacia. Estas expectativas, ya sea optimistaso desfavorables, pueden llegar a distorsionar la me-dición de los resultados particularmente cuando suevaluación es mediante indicadores propicios a ser in-fluidos por la subjetividad del informante o del pro-

pio evaluador (“datos blandos”). Esto puede ocurrircuando se miden síntomas (como el dolor), sentimien-tos de bienestar (como la calidad de vida), o signosclínicos sin definiciones suficientemente objetivas ypoco reproducibles. En estas condiciones, y cuando losinvestigadores conocen quién de sus pacientes del es-tudio recibe el tratamiento experimental y quién no,se pueden sesgar los resultados al hacer una búsque-da diferencial de los desenlaces o al dar interpreta-ciones diferentes a los hallazgos.

La mejor manera de evitar este tipo de errores esmediante el enmascaramiento, que no es otra cosa quetratar de que ni el enfermo ni el investigador que lo

evalúa (doble cegamiento) sepan si aquél se encuentrarecibiendo la terapia en prueba o la intervención decontraste. Esto habitualmente se logra administrandoun placebo (o la terapia habitual) con apariencia, sa- bor y textura indistinguibles de la terapia experi-mental. De no ser posible esto, y si el tipo de desenlacesa medir lo amerita, habrá que diseñar una estrategiaen la que el investigador que los evalúa desconozca aqué grupo de estudio pertenecen sus pacientes.

Brindar igual atención médica, fuera de la terapiaen estudio, a los grupos del ensayo

Si los cuidados médicos, incluyendo otras terapias di-ferentes a la que se estudia, se dan de manera dife-rente en el grupo experimental que en el control secorre el riesgo de comprometer seriamente los resul-tados del ensayo al cometer el sesgo denominado de“cointervención”; es decir, será difícil distinguir quétanto de la diferencia (o no diferencia) observadaentre los grupos es efecto de la terapia en estudio vs.consecuencia de una atención médica diferencial. Una

manera de evitar este tipo de error sistemático puedeser mediante el diseño de un ensayo doble ciego.

¿Qué determina que sus resultados seanaplicables a otros grupos de enfermos?

Lo común es que una de las principales motivacionesque lleva a un investigador a realizar un ensayo clíni-co es el deseo de que la terapia experimental eventual-mente sea utilizada por otros médicos, en otros sitios,como una medida útil y que se brinde para el benefi-cio real del mayor número de enfermos. Esto depen-derá fundamentalmente de tres aspectos.

Primero, de qué tanto se parezcan los enfermosque estudia a los enfermos en quienes posteriormentese quiera extrapolar la experiencia obtenida en el ensa-yo clínico. Esto depende del rigor en la selección delos sujetos a incluirse en el experimento; mientras más

criterios de inclusión sea necesario cumplir menos po-sibilidades de que los resultados sean aplicables a otraspoblaciones de enfermos. De hecho, el investigadorsuele enfrentarse al dilema de que por querer estudiara una población relativamente homogénea de en-fermos que le permita incrementar la eficiencia de suestudio (es decir, demostrar con claridad un efecto benéfico de la terapia experimental con el menor núme-ro de enfermos y costos posibles) establece criterios deinclusión al estudio demasiado estrictos que lo alejande las características del quehacer médico cotidiano:de la “vida real”.

Segundo, del desenlace que se haya elegido para

valorar la eficacia de la terapia experimental. Habi-tualmente y por razones de eficiencia, el investigadorsuele elegir mediciones fisiológicas, bioquímicas,microbiológicas (o de otra estirpe) más fáciles de medir,en corto tiempo y con menos pacientes como sustitu-tos de desenlaces clínica o socialmente más importantes(como puede ser la calidad de vida o la supervivencia) bajo el supuesto de que aquéllas pueden predecir és-tos. Así, no es raro que en los estudios experimentalesse evoque el beneficio de una nueva terapia porqueésta mejora las pruebas de función respiratoria, o por-que disminuye la carga viral en el plasma, o los nive-

les séricos de colesterol (por mencionar sólo algunosejemplos), asumiendo que al lograrlo los enfermos vi-virán más tiempo y mejor. Es necesario ser cautelosoen la selección de los resultados a evaluar y que seanrealmente importantes para los individuos y para lasociedad; de lo contrario, se corre el riesgo de promul-gar la bondad de una terapia nueva porque mejorauna medición intermedia, pero que a la larga se de-muestre su efecto nocivo en desenlaces clínicamentemás importantes o incluso en la supervivencia de los


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sujetos. Ejemplos de ello es lo sucedido con el uso dehipolipemiantes (como el clofibrato y ciertas estatinas)en la reducción del colesterol sérico o de ciertos an-tiarrítmicos (como la encainida) posterior a un infartoal miocardio.

Tercero, de que la intervención que se evalúa sea

única y precisa, como lo es un medicamento. En estecaso su reproducción por otros investigadores (u otrosmédicos) es fácil. Por el contrario, hay tratamientos queimplican varios elementos cambiantes o que deman-dan un grado de habilidad muy particular de quienrealiza la maniobra (como sería el caso del manejomédico de un cierta entidad clínica en un determina-do ambiente, una intervención quirúrgica, un progra-ma educativo, etc.) cuyos efectos no necesariamenteserán los mismos cuando son realizados por otrosmédicos o investigadores.

¿Cómo se analizan sus resultados?Lo más común es que los ensayos clínicos controladosmidan la incidencia de algún evento en los grupos deindividuos seguidos en un determinado lapso y queeste evento se exprese de manera dicotómica (es decir,la presencia o no del desenlace: infarto al miocardio,recurrencia de una neoplasia, muerte, etc.) como la pro-porción de sujetos que llegan a presentarlo. Ponga-mos como ejemplo un estudio en el que 20% (0.20) delos enfermos en el grupo control fallecieron en con-traste con sólo 15% (0.15) de los que recibieron el trata-miento en evaluación. En el cuadro I se resume la forma

como se puede presentar el efecto de éste, a saber:

1. La diferencia absoluta (o la reducción del riesgoabsoluto –RRA–), que se obtiene al sustraer laproporción de individuos que fallecieron en elgrupo experimental (Y) de la proporción de in-dividuos que lo hicieron en el grupo control (X):X – Y= 0.20 – 0.15= 0.05 (5%).

2. El riesgo relativo (RR), es decir, el riesgo de moriren los pacientes sometidos a la terapia experi-

mental con relación al de los pacientes en el grupocontrol: Y/X= 0.15/0.20= 0.75.

3. El complemento del riesgo relativo (o la reduccióndel riesgo relativo –RRR–) que se expresa comoun porcentaje: [1 – (Y/X)] x 100 = [1 – 0.75] x 100 = 25%.Esta cifra significa que el nuevo tratamiento re-

duce el riesgo de morir en 25% con relación a loque ocurre en los pacientes del grupo control;mientras mayor sea la RRR mayor es la eficaciadel tratamiento.

4. El número necesario de pacientes a tratar (NNT)indica si el beneficio ofrecido por la nueva terapiaretribuye el esfuerzo y costo en su adquisición oimplantación. Por ejemplo, una reducción de 25%en el riesgo de morir puede parecer impresionante,pero su impacto en el paciente o en la práctica clí-nica puede, sin embargo, ser mínimo. La utilidadde un tratamiento está no sólo en función de la

reducción relativa del riesgo sino también del ries-go del desenlace adverso que se quiere prevenir(en nuestro ejemplo, la muerte); de tal forma quemientras menor sea este riesgo mayor será el nú-mero necesario de enfermos a tratar con la nuevaterapia para prevenir una muerte (es decir, menorsu impacto). En el cuadro II se ilustran dos circuns-tancias: una en la que el riesgo de muerte en unapoblación de enfermos, en un determinado perio-do de tiempo, es sólo de 1%; en contraste con otrapoblación con un riesgo mayor (de 10%). En el pri-mer caso, la nueva terapia reduciría el riesgo defallecer en 25%, es decir, una reducción del riesgo

absoluto de 0.0025 (o 25 muertes en 10 000 pa-cientes tratados). El número necesario de pacien-tes a tratar se obtiene al calcular la inversa de estareducción del riesgo absoluto (1/0.0025= 400); así,sería necesario tratar 400 pacientes durante untiempo determinado para salvar una sola vida. Encambio, en el segundo caso, una reducción relati-va de 25% de muerte en una población en mayorriesgo de morir (de 10%) lleva a una reducción delriesgo absoluto de 0.025 (o 25 muertes en 1 000

Cuadro I

MEDICIONES DEL EFECTO DE UN TRATAMIENTO EN EVALUACIÓN*Reducción del riesgo absoluto (diferencia de riesgos) (RRA) X – Y 0.20 – 0.15= 0.05 o 5%

Riesgo relativo (RR) Y/X 0.15/0.20=0.75

Reducción del riesgo relativo (RRR) 1 – (Y/X) X 100 o 1 – 0.75 X 100=25%

(X – Y)/X X 100 0.05/0.20 X 100=25%

Número de pacientes necesario a tratar para prevenir un evento (NNT) 1/(X – Y) 1/(0.20 – 0.15)=20

* X=riesgo del evento en los pacientes sin el tratamiento (grupo control) 20/100=0.20 o 20% Y=riesgo del evento en los pacientes con el tratamiento (grupo experimental) 15/100=0.15 o 15%


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pacientes tratados) de tal suerte que se tendría quetratar a sólo 40 individuos para salvar una vida(1/0.025= 40). Este ejemplo señala un elementoclave en la decisión de implantar una nueva tera-pia: considerar la magnitud del riesgo del desen-

lace adverso en los pacientes no tratados con ella.Para una misma reducción del riesgo relativomientras mayor sea la probabilidad de padecer unevento indeseable si no se trata, mayor será el be-neficio con la nueva terapia y menor el número depacientes que tendremos que tratar para prevenirun evento. Cabe mencionar que en esta decisióndebe considerarse también el costo, la factibilidady grado de seguridad de la nueva terapia en cues-tión. Si, por ejemplo, ésta conlleva un riesgo de10% de un cierto efecto adverso por el tipo de me-dicamento, en la población de enfermos con un bajo riesgo de muerte, se tendrían 40 individuos

sufriendo el efecto indeseable de la droga porcada vida salvada contra sólo cuatro si se le da ala población de enfermos con un mayor riesgo demuerte. Será, finalmente, el costo de la terapia, asícomo la gravedad y tipo de consecuencias del efec-to adverso del medicamento, lo que nos haga deci-dir si 4, 40, 400, 4 000 o 40 000 pacientes necesariosa tratar es una cantidad importante o no.

Otro aspecto importante a evaluar en la mediciónde los resultados de un ensayo clínico es qué tan pre-cisa fue la estimativa del efecto del tratamiento. La

verdadera reducción del riesgo es algo que nunca lle-garemos a conocer; lo más que podemos alcanzar esllegar a estimarla y el mejor estimado es el valor ob-servado en el estudio (el llamado “estimado puntual”).Mediante el cálculo estadístico del intervalo de con-fianza (IC) uno puede establecer una zona de valores,alrededor de este estimado puntual, donde pudieraencontrarse el verdadero valor poblacional. Lo habi-tual, aunque arbitrario, es que se use el IC al 95%; esdecir, se establece el intervalo que incluye al verdade-

ro valor de la reducción del riesgo relativo en 95% delas veces. Será raro (con una probabilidad de sólo 5%)que éste se encuentre más allá de los límites de esteintervalo; lo que va de acuerdo con lo que convencio-nalmente se establece como el nivel de significancia

estadística (o valor de p).Examinemos un ejemplo. Si en un ensayo clínicose aleatorizaron 100 pacientes al grupo experimental y100 pacientes al grupo control y se llegan a observar15 muertes en el primer grupo y 20 en el segundo, elcálculo del estimado puntual de la reducción del ries-go relativo sería de 25%: X= 20/100 o 0.20, Y= 15/100o 0.15, y [1 – (Y/X)] x 100= [1 –0.75] x 100= 25%. Por loanteriormente dicho, pudiera ser que el verdaderovalor de la RRR fuera significativamente menor o ma-yor que esta cifra de 25%, la que se obtuvo de una dife-rencia de tan sólo cinco muertes entre los dos grupos,y hasta pensarse que el tratamiento no fuera eficaz (una

RRR de 0%) e incluso perjudicial (una RRR con un va-lor negativo). De hecho así es: estos resultados sonconsistentes tanto con una RRR de menos 38% (esdecir, que a los pacientes que reciben el nuevo trata-miento tuvieran un riesgo de morir 38% mayor quelos pacientes en el grupo control) y una RRR de casi59% (es decir, que los pacientes en el grupo experi-mental tuvieran un riesgo menor de morir de casi60%). En otras palabras, el intervalo de confianza al95% (IC 95%) de este estimado de la RRR es de menos38% a 59%, y el estudio en realidad no nos ayuda adecidir si el nuevo tratamiento es útil. Ahora, supon-

gamos que en lugar de 100, se hubieran sorteado 1 000pacientes por grupo y que se hubiera observado lamisma proporción de desenlaces, es decir, 150 muertesen el grupo experimental (Y= 150/1 000= 0.15) y 200muertes en el grupo control (X= 200/1 000= 0.20).Nuevamente, el estimado puntual de la RRR sería25%: [1 – (Y/X)] x 100= [1 – (0.15/0.20)] x 100= 25%. Sepuede predecir que, en este ensayo con un número bastante mayor de individuos estudiados, el verda-dero valor de la RRR esté más cerca del valor de 25%;

Cuadro IIE JEMPLO DEL EFECTO DEL PRONÓSTICO DE LA ENFERMEDAD EN EL NÚMERO

NECESARIO DE PACIENTES A TRATAR

Riesgo de muerte en los pacientes en el grupo control (riesgo basal): X 1%o 0.01 10%o 0.10

Riesgo relativo en los pacientes en el grupo experimental: Y/X 75%o 0.75 75%o 0.75

Reducción del riesgo relativo 1 – (Y/X) x 100 o (X – Y)/X x 100 25% 25%

Riesgo de muerte en los pacientes en el grupo experimental: Y 0.01 X 0.75=0.0075 0.10 X 0.75=0.075

Reducción del riesgo absoluto X – Y 0.01 – 0.0075=0.0025 0.10 – 0.075=0.025

Número de pacientes a tratar para evitar una muerte 1/ (X –Y) 1/0.0025=400 1/0.025= 40


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efectivamente, el IC 95% de la RRR en estos datos vade 9 a 41%.

Lo que estos ejemplos nos muestran es que mien-tras mayor sea el número de participantes en el ensa-yo clínico mayor será el número de eventos observadosy mayor la certidumbre de que el valor verdadero de

la RRR (o de cualquier otra medida de eficacia) estácercano al valor obtenido en el estudio. En el segundoejemplo anterior, el valor posible más bajo de la RRRfue de 9% y el más alto, de 41%. El estimado puntual(en este caso 25%) es probablemente el que más se acer-ca al valor real (poblacional) de la RRR. Mientras máslejanos los valores del estimado puntual menos pro- bable es que sean consistentes con el valor observadoy aquéllos más allá de los límites del IC son valorescon muy pocas posibilidades de representar la ver-dadera RRR, dado el estimado puntual (la RRR ob-servada).

Siendo que mientras más grande es el tamaño dela muestra estudiada más estrecho es el IC, ¿cuál esun número suficiente de sujetos a estudiar? Cuandoen un ensayo clínico se concluye que los resultadosfueron positivos (es decir, que muestra que el trata-miento fue eficaz) es porque el valor inferior del IC delestimado de la RRR (el más bajo y aún consistente conlos resultados del estudio) es “clínicamente impor-tante”, es decir, lo suficientemente grande como paraque el tratamiento sea prescrito a los enfermos. Enesta circunstancia puede decirse que el tamaño de lamuestra estudiada fue suficiente. Si, en cambio, se con-sidera que el límite inferior de este IC no es “clínica-

mente importante”, entonces el estudio no puede serconsiderado como definitivo, a pesar de que la dife-rencia entre tratamientos sea estadísticamente signi-ficativa (es decir, que excluya que la RRR sea de cero).

El IC también ayuda a interpretar los estudios conresultados “negativos”, en los que los autores conclu-yen que el tratamiento experimental no mostró ser mejor que el del grupo control: si el límite superior del ICmuestra que la RRR pudo haber sido “clínicamente sig-nificativa” quiere decir entonces que el estudio no lo-gró excluir un efecto importante de la nueva terapia.En el primer ejemplo anterior, el límite superior del IC

fue una RRR de 59%; de tal forma que el beneficio deltratamiento pudo haber sido sustancial y se concluiríaque aunque los investigadores no lograron demostrarque la terapia experimental fuera mejor que el placebotampoco pudieron descartar un efecto importante deella. Esto es lo que se conoce como un estudio con pocaprecisión (poder o sensibilidad) por haber estudiadoun tamaño de muestra insuficiente.

Cabe señalar la asociación entre el IC y el valorde significancia estadística, o valor de p. Si éste es

igual o mayor a 0.05 (5%) quiere decir que el límiteinferior del IC 95% de la RRR es el valor nulo (cero), oun valor negativo, y el RR, de uno, o menor; es decir,que no se logra descartar la hipótesis nula de no dife-rencia entre el tratamiento experimental y el placebo(o terapia en el grupo control). Conforme el valor de

p disminuye (menor a 5%) el límite inferior del IC95% de la RRR es mayor a cero y se dice que la diferen-cia entre tratamientos mostró ser estadísticamente sig-nificativa; es decir que, si la hipótesis nula es cierta, esmuy pequeña la posibilidad de ver una diferencia deesta magnitud o mayor. La prueba estadística para elcálculo del valor de p dependerá del tipo de variable,de cómo esté expresado el evento desenlace (dicotó-mica, ordinal, continua) y su descripción no es motivode este capítulo.

¿Es ético hacerlos?

Realizar un ensayo clínico controlado puede generarinquietudes de orden ético. Algunos pacientes se pue-den llegar a incomodar por el hecho de ser interro-gados o examinados para propósitos diferentes a losde su estricta atención médica, o bien, al saber que in-vestigadores que no son sus médicos llegan a teneracceso a la privacía de su expediente clínico. El diseñoexperimental significa que los tratamientos son asig-nados por un investigador, no por su médico tratanteni elegidos por el propio paciente. Cuando la asig-nación es mediante un sorteo o cuando hay un dobleenmascaramiento (es decir, que ni el paciente ni sus

médicos que lo atienden saben a qué medicamentose está sometiendo) los aspectos éticos se vuelvenmás complejos e incluso más importantes que loscientíficos.

Para que un estudio clínico experimental sea éti-camente justificable debe cumplir la premisa de que,al momento del inicio del estudio, no haya eviden-cia de que alguno de los tratamientos ofrecidos encada brazo (o grupo del ensayo, incluyendo el con-trol) sea superior al(os) otro(s). No es raro que alplantearse la conducción de un estudio clínico experi-mental surja la inquietud de que a los participantes no

se les esté ofreciendo la mejor opción terapéutica cono-cida; es decir, que se les está privando de una terapiaexperimental novedosa y superior a lo ya conocido o,por el contrario, que se les esté exponiendo a un nuevotratamiento de dudosa utilidad y seguridad. En efec-to, el estudio no sería ético si se tiene la suficiente infor-mación de que uno de los tratamientos es más eficaz(o dañino); pero si en verdad se desconoce si el tra-tamiento en evaluación es el óptimo, no habría justi-ficación para dicha preocupación; de hecho, podría


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argumentarse la falta de ética al estar prescribien-do abierta y rutinariamente un tratamiento cuya uti-lidad (y seguridad) relativa se desconocen porque seadoptó de manera prematura, antes de su evaluaciónformal. En este punto puede existir la dificultad dedefinir a partir de cuándo la evidencia es “suficiente”

o “convincente” para justificar o no la realización deun estudio experimental en humanos; desde luegoque la perspectiva de un clínico (que procura el má-ximo beneficio de un individuo en particular) será di-ferente que la del investigador clínico (quien busca la“verdad” con rigor científico). Por otra parte, es habitual que en el proceso de desarrol lo de un nuevomedicamento se le exija a quien lo manufactura quepresente información de su eficacia obtenida en pe-queños estudios no controlados (la llamada fase II)antes de encaminarse a un ensayo clínico controlado(fase III).

Aunque estos dilemas éticos pueden llegar aser de difícil solución, en muchos centros de inves-tigación del mundo el consentimiento informado y loscomités institucionales de investigación en humanoshan venido a constituir importantes salvaguardas dela ética. El consentimiento informado es requerido porla mayoría de las agencias financiadoras de proyectosde investigación experimental en seres humanos asícomo por las revistas científicas y habitualmente esobligatorio que sea firmado por el participante. El con-sentimiento informado implica que al individuo se leda la oportunidad de preguntar y enterarse de la natu-raleza y detalles del estudio y se hace de su conocimien-

to que goza de entera libertad para decidir si participaen el estudio clínico así como de que no habrá ningúntipo de represalia (o cambio en su atención médica) sidecide no hacerlo, o si abandona el estudio antes de loprogramado. Sin embargo, a pesar de estos requisitos,y dada la creciente complejidad de los protocolos delos estudios experimentales, no es rara la circunstan-cia en la que el sujeto participante no llegue a estarcompleta y claramente informado. Los comités insti-tucionales de investigación en humanos son cuerposcolegiados que suelen estar constituidos por investi-gadores, médicos clínicos, enfermeras, administra-

dores, abogados y representantes de la comunidad ysu tarea consiste en revisar escrupulosamente el pro-tocolo de investigación, constatando que el plantea-miento de la pregunta de investigación y el diseñosean adecuados (después de todo no es ético realizarun estudio con importantes errores metodológicos) yasegurando la preservación de la integridad y seguri-dad de los participantes en el estudio y que la carta deconsentimiento informado esté correctamente elabo-rada. El comité puede también solicitar que los datos

del estudio sean analizados periódicamente por uncomité externo y ante la eventualidad de encontrar unaclara diferencia en la eficacia entre los tratamientos,que se interrumpa anticipadamente el estudio y se pu- bliquen los hallazgos.

Finalmente, cabe comentar sobre la justificación

de cuándo dar un placebo a los enfermos en el gru-po control. Esto ocurre en dos circunstancias: una,cuando no existe tratamiento alguno que convin-centemente haya mostrado ser eficaz en modificar fa-vorablemente el curso de la enfermedad; es decir, queen una buena práctica médica en condiciones habitua-les un médico no prescribiría medicamento específicoalguno (tal es el caso de la evaluación del zanamivir,un inhibidor de la neuraminidasa, en el tratamientode la influenza o del uso de la warfarina en la pre-vención de fenómenos embólicos en la fibrilaciónauricular sin valvulopatía). La segunda circunstancia

es cuando sí existe un tratamiento estándar efectivopero se desea evaluar si la adición de otro medicamen-to ofrece una ventaja adicional. En este caso a ambosgrupos de enfermos se les administra la terapia están-dar, pero al experimental se le adiciona el nuevo me-dicamento en estudio y, en cambio, al grupo controlun placebo indistinguible del nuevo medicamento(tal es el caso de la evaluación de si los ácidos grasos3-omega, como tratamiento complementario, mejoranla funcionalidad de los enfermos con artritis reuma-toide activa que además reciben medicación antin-flamatoria).

En cambio hay circunstancias en las que sería una

grave falta ética dar únicamente un placebo y privarde un tratamiento activo ya ampliamente establecidoy aceptado como útil a los individuos en el grupo con-trol. Difícilmente alguien que desea probar que unacierta terapia es eficaz para mejorar el pronóstico delos pacientes sintomáticos por infección por el VIH lacompararía con un grupo de enfermos en quienes seomitiera el tratamiento antirretroviral estándar en laactualidad: dos análogos nucleósidos inhibidoresde la transcriptasa reversa más un inhibidor de pro-teinasas.

¿Cuáles son sus ventajas y desventajas?

Respecto a los estudios observacionales de cohortes,la principal ventaja que ofrecen los ensayos clínicoscontrolados (especialmente los que son mediante unsorteo) es que asignan la maniobra experimental (eltratamiento en prueba) independientemente de deter-minantes pronósticos o de la selección de la muestra;de tal suerte que disminuye el riesgo de sesgos de sus-ceptibilidad diferencial (confusores) o de un muestreo


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distorsionado. Además, el diseño experimental facili-ta el enmascaramiento de los individuos participantesy de sus evaluadores (doble cegamiento) ya que en unestudio observacional los tratamientos generalmenteson decididos y prescritos abiertamente por los médi-cos tratantes.

Por otra parte, la posibilidad real de realizar losestudios experimentales puede verse seriamente com-prometida por razones de índole práctica (logística)de costos y de ética. Además, en un ensayo clínico sepuede llegar a una situación tal de control de varia- bles (homegeneidad de la muestra estudiada, regu-lación del apego al tratamiento, atención y seguimientodel enfermo, etc.) que haga que sus resultados se ale- jen de la realidad del quehacer clínico cotidiano, res-tringiendo seriamente su extrapolación al resto de losenfermos; es decir, que en la compulsión por dise-ñar estudios metodológicamente impecables no se lo-

gre responder a las preguntas originales.A pesar de esto último, los ensayos clínicos alea-torizados permanecen como el estándar de oro (o pa-

radigma) en la evaluación de la utilidad de nuevostratamientos. A pesar de no ser infalibles y de, en oca-siones, dejar resquicios de incertidumbre, los estudiosexperimentales han contribuido enormemente a la evo-lución hacia terapias y medidas profilácticas más efi-caces y seguras.

Además, el entendimiento de los principios cientí-ficos que rigen a los ensayos clínicos controlados le haayudado al médico a adquirir la destreza para discri-minar con rapidez los estudios clínicos cuyas conclu-siones son poco sustentables, por ser estudios de maldiseño y realización, de aquéllos realmente válidos yaplicables a su propia práctica. En la medida en quelos médicos sólo demos credibilidad a los trabajos pu- blicados con solidez científica (es decir, que nos trans-formemos de lectores pasivos y puramente receptivosen evaluadores críticos) elevaremos la calidad denuestras decisiones y el grado de beneficio que reci-

ban nuestros enfermos.

estudios clínicos experimentales

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