estudio termodinámico de la solubilidad y solvatación

Estudio termodinámico de la solubilidad y solvatación preferencial

de meloxicam en sistemas cosolventes acuosos binarios

TESIS DOCTORAL

DARIO ALEXANDER TINJACÁ BENITEZ Químico Farmacéutico U.N., Especialista

UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA

FACULTAD DE CIENCIAS

ÁREA CURRICULAR DE FARMACIA

DOCTORADO EN CIENCIAS FARMACÉUTICAS

BOGOTÁ D.C., COLOMBIA

NOVIEMBRE DE 2020

TESIS DOCTORAL

Estudio termodinámico de la solubilidad y solvatación preferencial de meloxicam

en sistemas cosolventes acuosos binarios

DARIO ALEXANDER TINJACÁ BENITEZ, Químico Farmacéutico U.N., Especialista

Tesis presentada como requisito parcial para optar al título de:

Doctor en Ciencias Farmacéuticas

Director: Prof. Fleming Martínez R., D.Sc.

Línea de Investigación: Farmacotecnia Solubilidad de fármacos en sistemas multicomponentes

Grupo de Investigación: Grupo de Investigaciones Farmacéutico-Fisicoquímicas

Departamento de Farmacia

Universidad Nacional de Colombia Facultada de Ciencias, Área curricular de Farmacia

Bogotá D.C., Colombia Noviembre de 2020

Dedicatoria A mis Padres, Darío y Teresa, por ser mis primeros maestros

y enseñarme a apreciar el valor del conocimiento, desde mis

primeros años.

A mi esposa Ximena, mi hija Alejandra, y mi hijo Juan David,

quienes con su amor incondicional siguen enseñándome a

vivir.

A mi hermana Mayi y mi hermano Mauricio, por su apoyo y

respaldo en todos los aspectos de mi vida.

“Bienaventurado el hombre que halla la sabiduría y obtiene la

inteligencia; porque su ganancia es mejor que la ganancia de

la plata, y sus frutos más que el oro fino. Más preciosa es que

las piedras preciosas; y todo lo que puedes desear, no se

puede comparar a ella” PROVERBIOS 3, 13

Agradecimientos

A la Universidad Nacional de Colombia Sede Bogotá, por facilitar los recursos

académicos necesarios para mi formación doctoral y por facilitar las instalaciones y

equipos necesarios para el desarrollo de esta investigación.

Al programa de becas nacionales doctorales de Colciencias (convocatoria 785) por el

apoyo económico y financiación de este proyecto.

Al Doctor Fleming Martínez R., profesor titular del Departamento de Farmacia de la

Universidad Nacional de Colombia, por su amistad y enorme paciencia para el

direccionamiento del presente trabajo.

Al Doctor Ovidio A. Almanza M., profesor asociado del Departamento de Física de la

Universidad Nacional de Colombia por su apoyo y gestión para realizar los análisis de

difracción de rayos X, y de calorimetría diferencial de barrido.

Al Grupo de Investigaciones Farmacéutico-Fisicoquímicas por el continuo apoyo y

colaboración.

Resumen

El meloxicam, fármaco semipolar del grupo de los analgésicos no-esteroideos,

farmacológicamente posee menos efectos adversos que otros de su grupo, es

prácticamente insoluble en agua, limitando su uso en algunas formas farmacéuticas.

Como alternativa, la cosolvencia es uno de los medios más poderosos de disolución de

solutos no-polares en medio acuoso. Se estudió la solubilidad en nueve sistemas

binarios cosolvente-agua en el rango de temperatura entre 293,15 K y 313,15 K,

mediante el método de agitación de frasco, para calcular las funciones termodinámicas

de disolución, los parámetros de solvatación preferencial a través del método de

integrales inversas de Kirkwood-Buff (IKBI), y desafiar ocho modelos matemáticos de

cosolvencia. La solubilidad de meloxicam aumenta de manera logarítmica con el

aumento de cosolvente en la mezcla, la magnitud de este aumento depende de la

naturaleza estructural del cosolvente. Las cantidades termodinámicas obtenidas

permiten inferir que los cosolventes trabajan reduciendo las interacciones cohesivas del

agua. Las relaciones de compensación entálpica-entrópica en cada sistema fueron no

lineales demostrando dos mecanismos de disolución, uno entálpico y el otro entrópico.

Las funciones termodinámicas de transferencia de meloxicam desde el agua hasta el

cosolvente mostraron que hay diferencias en los mecanismos de disolución de cada

sistema. El análisis de solvatación preferencial por medio del método IKBI, demuestra

que las mezclas binarias ricas en agua muestran hidratación preferencial, que aumenta

con el aumento de la temperatura, mientras que en mezclas intermedias y en mezclas

ricas en cosolvente, se evidencia solvatación preferencial por parte del cosolvente. Los

perfiles de solvatación preferencial difieren de cosolvente a cosolvente.

Palabras clave: Meloxicam, solubilidad, cosolvencia, termodinámica de

soluciones, solvatación preferencial.

Abstract

Meloxicam, a semipolar drug included in the group of non-steroidal analgesics,

pharmacologically has fewer adverse effects than others in its group, but is practically

insoluble in water, limiting its use in some pharmaceutical forms. As an alternative,

cosolvency is one of the most powerful means of solubilizing non-polar solutes in

aqueous media. Nine cosolvent-water binary systems were studied in the temperature

range between 293.15 K and 313.15 K, using the shake-flask method, to calculate

thermodynamic functions, preferential solvation parameters through the inverse

Kirkwood-Buff integrals (IKBI) method, and challenge eight mathematical models of

cosolvency. Meloxicam solubility increases logarithmically with the increase of cosolvent

in the mixture, the magnitude of this increase depends on the structural nature of the

cosolvent. The thermodynamic quantities obtained allow inferring that cosolvents work

by reducing the cohesive interactions of water. Enthalpy-entropy compensation

relationships in each system were nonlinear demonstrating two solubilization

mechanisms, one enthalpic and the other entropic. The thermodynamic functions of

meloxicam transfer from water to the cosolvent showed that there are differences in the

solubilization mechanisms of each system. The preferential solvation analysis by means

of the IKBI method, demonstrates that binary mixtures rich in water exhibit preferential

hydration, which increases with increasing temperature, while in intermediate mixtures

and in cosolvent rich mixtures, preferential solvation is evidenced by of the cosolvent.

Preferential solvation profiles differ from cosolvent to cosolvent.

Keywords: Meloxicam, solubility, cosolvency, solution thermodynamics,

preferential solvation.

Contenido

Dedicatoria…………………………………………………………………………………………………….. III

Agradecimientos……………………………………………………………………………………………... IV

Resumen………………………………………………………………………………………………………...V

Abstract………………………………………………………………………………………………………....VI

Lista de figuras…………………………………………………………………………………………..…....XI

Lista de tablas……………………………………………………………………………………….…….....XVI

Lista de símbolos y abreviaturas…………………………………………………………………….…..XXII

Introducción…………………………………………………………………………………………………….....1

1. Aspectos teóricos .................................................................................................................................. 4

1.1. Consideraciones acerca de los cosolventes en estudio……………………………………. ................. 4

1.1.1. Formamida, N-metilformamida, N,N-dimetilformamida ............................................................... 4

1.1.2. N-metil-2-pirrolidona ................................................................................................................... 5

1.1.3. Dimetilsulfóxido ........................................................................................................................... 5

1.1.4. Acetonitrilo .................................................................................................................................. 6

1.1.5. Metanol ....................................................................................................................................... 6

1.1.6. Isopropanol ................................................................................................................................. 7

1.1.7. Carbitol® ..................................................................................................................................... 7

1.2. Estudios precedentes……………………………………………………………………………. ............... 7

1.3. Solubilidad y disolución……………………………………………………………………. ....................... 9

1.4. Cosolvencia…………………………………………………………………………………….. ................ 10

1.5. Funciones termodinámicas de solución…………………………………………………….. ................. 11

1.6. Funciones termodinámicas de mezcla……………………………………………………… ................. 13

1.7. Solubilidad ideal……………………………………………………………………………… ................... 15

1.8. Soluciones no ideales………………………………………………………………………… ................. 15

1.9. Funciones termodinámicas de transferencia……………………………………………… .................. 16

1.10. Compensación entálpica-entrópica……………………………………………………… .................... 19

1.11. Solvatación preferencial…………………………………………………………………. ...................... 19

1.11.1. Modelo IKBI – Integrales Inversas de Kirkwood-Buff .............................................................. 20

1.12. Revisión de modelos de cosolvencia……………………………………………………. .................... 23

1.12.1. Modelo de solubilidad de Hildebrand ...................................................................................... 24

1.12.2. Modelo extendido de solubilidad de Hildebrand ..................................................................... 25

1.12.3. Modelo extendido de solubilidad de Hildebrand (EHM) modificado según el modelo general simple (GSM) ...................................................................................................................................... 26

VIII Contenido

1.12.4. Modelo log-lineal de Yalkowsky.............................................................................................. 27

1.12.5. Modelo Williams-Amidon (Energía libre de exceso) ............................................................... 27

1.12.6. Modelo Jouyban-Acree ........................................................................................................... 28

1.12.7. Modelo modificado de Wilson ................................................................................................. 30

1.12.8. Modelo General Simple (GSM)............................................................................................... 30

1.13. Estructura del agua líquida…………………………………………………………………. .................. 31

1.13.1. Algunas propiedades del agua en el estado líquido ............................................................... 31

1.13.2. El puente de hidrógeno .......................................................................................................... 31

1.13.3. Efecto hidrofóbico ................................................................................................................... 32

1.14. Características del principio activo y los cosolventes en estudio……………………… ................... 33

1.14.1. Meloxicam .............................................................................................................................. 33

1.14.2. Isopropanol ............................................................................................................................. 34

1.14.3. Carbitol® ................................................................................................................................. 34

1.14.4. Metanol ................................................................................................................................... 35

1.14.5. Formamida ............................................................................................................................. 35

1.14.6. N-metilformamida ................................................................................................................... 36

1.14.7. N,N-dimetilformamida ............................................................................................................. 36

1.14.8. N-metil-2-pirrolidona ............................................................................................................... 37

1.14.9. Dimetilsulfóxido ...................................................................................................................... 37

1.14.10. Acetonitrilo ............................................................................................................................ 38

1.14.11. Propiedades físicas de los cosolventes ................................................................................ 39

2. Hipótesis y objetivos ............................................................................................................................ 41

2.1. Planteamiento de la hipótesis………………………………………………………………… ................. 41

2.2. Objetivo general…………………………………………………………………………… ....................... 41

2.3. Objetivos específicos………………………………………………………………………. ..................... 41

3. Metodología experimental .................................................................................................................... 43

3.1. Materiales…………………………………………………………………………………… ...................... 43

3.2. Equipos……………………………………………………………………………………… ...................... 43

3.3. Sistemas cosolventes en estudio…………………………………………………………… .................. 44

3.4. Preparación de los sistemas cosolventes…………………………………………………… ................ 44

3.5. Determinación de la solubilidad de meloxicam……………………………………….. ........................ 44

3.5.1. Método de agitación de frasco ................................................................................................. 44

3.5.2. Preparación de la muestra ....................................................................................................... 44

3.5.3. Separación de fases ................................................................................................................. 45

3.5.4. Análisis del material (MLX) antes de los experimentos de disolución ...................................... 45

3.5.5. Análisis composicional de la solución saturada ........................................................................ 45

3.5.6. Análisis de la fase sólida .......................................................................................................... 46

3.5.7. Determinación de la densidad de las soluciones ...................................................................... 46

3.5.8. Tratamiento matemático de los datos ....................................................................................... 46

4. Resultados y discusión ........................................................................................................................ 49

4.1. Validación de la metodología analítica………………………………………………………. ................ 49

4.2. Solubilidad y termodinámica de las soluciones de MLX en sistemas cosolventes binarios MEOH+W, IPOH+W y CARB+W……………………………………………………………………………. ...................... 49

4.2.1. Solubilidad experimental de MLX en mezclas cosolventes MEOH+W, IPOH+W y CARB+W .. 50

Contenido IX

4.2.2. Coeficientes de actividad de MLX en mezclas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W ..................... 57

4.2.3. Funciones termodinámicas de disolución de MLX en mezclas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W ............................................................................................................................................................ 60

4.2.4. Funciones termodinámicas de mezcla de MLX en mezclas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W . 64

4.2.5. Funciones termodinámicas de la transferencia desde el agua pura hasta cada una de las mezclas cosolventes para MLX en los sistemas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W ............................ 68

4.2.6. Compensación entálpica-entrópica de disolución de MLX en mezclas cosolventes MEOH+W, IPOH+W y CARB+W .......................................................................................................................... 74

4.2.7. Análisis de la solvatación preferencial de MLX en mezclas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W . 76

4.3. Desafío de algunos modelos de cosolvencia para la predicción de la solubilidad de MLX en sistemas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W………………………………………………………………. ..................... 93

4.3.1. Modelo de solubilidad de Hildebrand para soluciones regulares a 298,15 K para MLX en sistemas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W ........................................................................................................ 93

4.3.2. Modelo extendido de solubilidad de Hildebrand para MLX en mezclas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W a 298,15 K .......................................................................................................................... 96

4.3.3. Modelo extendido de solubilidad de Hildebrand modificado en términos del GSM para MLX en mezclas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W a temperatura = 298,15 K ................................................ 99

4.3.4. Modelo log-lineal de Yalkowsky para MLX en mezclas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W ...... 102

4.3.5. Modelo Williams-Amidon (Energía libre de exceso) para MLX en mezclas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W ....................................................................................................................................... 106

4.3.6. Modelo Jouyban-Acree para MLX en mezclas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W ................... 111

4.3.7. Modelo modificado de Wilson para MLX en sistemas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W ........ 115

4.3.8. Modelo General Simple (GSM) para MLX en sistemas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W ...... 120

4.4. Solubilidad y termodinámica de las soluciones de MLX en sistemas cosolvente binarios FM+W, NMF+W y DMF+W…………………………………………………………………………………. ............... 125

4.4.1. Solubilidad experimental de MLX en mezclas cosolventes FM+W, NMF+W y DMF+W ......... 125

4.4.2. Coeficientes de actividad de MLX en mezclas FM+W, NMF+W y DMF+W ............................ 131

4.4.3. Funciones termodinámicas de disolución de MLX en mezclas FM, NMF+W y DMF+W ........ 133

4.4.4. Funciones termodinámicas de mezcla de MLX en mezclas FM+W, NMF+W y DMF+W ........ 137

4.4.5. Compensación entálpica-entrópica de solución de MLX en mezclas cosolventes FM+W, NMF+W y DMF+W ........................................................................................................................... 141

4.4.6. Funciones termodinámicas de la transferencia desde el agua pura hasta cada una de las mezclas cosolventes para MLX en los sistemas FM+W, NMF+W y DMF+W ................................... 143

4.4.7. Análisis de la solvatación preferencial de MLX en mezclas FM+W, NMF+W y DMF+W ........ 146

4.5. Desafío de algunos modelos de cosolvencia para la predicción de la solubilidad de MLX en sistemas FM+W, NMF+W y DMF+W…………………………………………………………………………. ............. 161

4.5.1. Modelo de solubilidad de Hildebrand para soluciones regulares a 298,15 K para MLX en sistemas FM+W, NMF+W y DMF+W ............................................................................................................... 161

4.5.2. Modelo extendido de solubilidad de Hildebrand para MLX en mezclas FM+W, NMF+W y DMF+W a 298,15 K ........................................................................................................................................ 164

4.5.3. Modelo extendido de solubilidad de Hildebrand modificado en términos del GSM para MLX en mezclas FM+W, NMF+W y DMF+W a temperatura = 298,15 K ....................................................... 167

4.5.4. Modelo log-lineal de Yalkowsky para MLX en mezclas FM+W, NMF+W y DMF+W............... 170

4.5.5. Modelo Williams-Amidon (Energía libre de exceso) para MLX en mezclas FM+W, NMF+W y DMF+W ............................................................................................................................................ 175

4.5.6. Modelo Jouyban-Acree para MLX en mezclas FM+W, NMF+W y DMF+W ............................ 180

4.5.7. Modelo modificado de Wilson para MLX en sistemas FM+W, NMF+W y DMF+W ................. 184

4.5.8. Modelo General Simple (GSM) para MLX en sistemas FM+W, NMF+W y DMF+W............... 189

4.6. Solubilidad y termodinámica de las soluciones de MLX en sistemas cosolvente binarios ACN+W, NMP+W y DMSO+W……………………………………………………………………………. ................... 194

X Contenido

4.6.1. Solubilidad experimental de MLX en mezclas cosolventes ACN+W, NMP+W y DMSO+W ... 194

4.6.2. Coeficientes de actividad de MLX en mezclas ACN+W, NMP+W y DMSO+W ...................... 201

4.6.3. Funciones termodinámicas de disolución de MLX en mezclas ACN+W, NMP+W y DMSO+W ......................................................................................................................................................... 203

4.6.4. Funciones termodinámicas de mezcla de MLX en mezclas ACN+W, NMP+W y DMSO+W .. 207

4.6.5. Funciones termodinámicas de la transferencia desde el agua pura hasta cada una de las mezclas cosolventes para MLX en los sistemas ACN+W, NMP+W y DMSO+W ............................. 210

4.6.6. Compensación entálpica-entrópica de solución de MLX en mezclas cosolventes ACN+W, NMP+W y DMSO+W ........................................................................................................................ 214

4.6.7. Análisis de la solvatación preferencial de MLX en mezclas ACN+W, NMP+W y DMSO+W .. 216

4.7. Desafío de algunos modelos de cosolvencia para la predicción de la solubilidad de MLX en sistemas ACN+W, NMP+W y DMSO+W………………………………………………………………… .................... 230

4.7.1. Modelo de solubilidad de Hildebrand para soluciones regulares a 298,15 K para MLX en sistemas ACN+W, NMP+W y DMSO+W ......................................................................................................... 230

4.7.2. Modelo extendido de solubilidad de Hildebrand para MLX en mezclas ACN+W, NMP+W y DMSO+W a 298,15 K ....................................................................................................................... 233

4.7.3. Modelo extendido de solubilidad de Hildebrand modificado en términos del GSM para MLX en mezclas ACN+W, NMP+W y DMSO+W a temperatura = 298,15 K ................................................. 236

4.7.4. Modelo log-lineal de Yalkowsky para MLX en mezclas ACN+W, NMP+W y DMSO+W ......... 239

4.7.5. Modelo Williams-Amidon (Energía libre de exceso) para MLX en mezclas ACN+W, NMP+W y DMSO+W ......................................................................................................................................... 243

4.7.6. Modelo Jouyban-Acree para MLX en mezclas ACN+W, NMP+W y DMSO+W ...................... 248

4.7.7. Modelo modificado de Wilson para MLX en sistemas ACN+W, NMP+W y DMSO+W ........... 252

4.7.8. Modelo General Simple (GSM) para MLX en sistemas ACN+W, NMP+W y DMSO+W ......... 256

4.8. Análisis de la fase sólida…………………………………………………………………….. ................. 261

4.8.1. Análisis DSC e IR del material de partida ............................................................................... 261

4.8.2. Análisis de la fase sólida obtenida después de la saturación de cada sistema cosolvente con MLX .................................................................................................................................................. 263

5. Conclusiones ....................................................................................................................................... 271

Anexos

A. Anexo: Validación de la metodología analítica para la cuantificación de meloxicam por espectrofotometría U.V. …………………………………………………………………………………………...277

B. Anexo: Densidad de las soluciones saturadas de MLX en los diversos sitemas binarios ………………………………………………………………………………………………………………………..289

C. Anexo: Cálculo del parámetro de solubilidad de Hildebrand para las mezclas binarias y meloxicam …………………………………………………………………………………………………………………….….295

D. Anexo: Coeficientes de las ecuaciones de van´t Hoff…………..………………………………..…..…299

E. Anexo: Volúmenes molares y volúmenes molares parciales de las mezclas cosolventes a diversas temperaturas ……………………………………………………………………………………………………….301

F. Anexo: Artículos publicados a partir del desarrollo de esta investigación ………………………………………………………………………………………………………………….……311

Bibliografía…………………………………….………………………………………………………………..…313

Contenido XI

Lista de Figuras Figura 1. Estrutura molecular de Meloxicam .............................................................................................. 33 Figura 2. Estructura molecular de isopropanol ............................................................................................ 34 Figura 3. Estructura molecular de Carbitol® (2-(2-etoxietoxi)-etanol) ......................................................... 34 Figura 4. Estructura molecular de metanol .................................................................................................. 35 Figura 5. Estructura molecular de formamida .............................................................................................. 35 Figura 6. Estructura molecular de N-metilformamida .................................................................................. 36 Figura 7. Estructura molecular de N,N-dimetilformamida ............................................................................ 36 Figura 8. Estructura molecular de N-metil-2-pirrolidona .............................................................................. 37 Figura 9. Estructura molecular de Dimetilsulfóxido ..................................................................................... 37 Figura 10. Estructura molecular de acetonitrilo ........................................................................................... 38 Figura 11. Solubilidad experimental de MLX en mezclas cosolventes MEOH+W a varias temperaturas expresada en fracción molar. ...................................................................................................................... 56 Figura 12. Solubilidad experimental de MLX en mezclas cosolventes IPOH+W a varias temperaturas expresada en fracción molar. ...................................................................................................................... 56 Figura 13. Solubilidad experimental de MLX en mezclas cosolventes CARB+W a varias temperaturas expresada en fracción molar. ...................................................................................................................... 56 Figura 14. Gráfico de van´t Hoff para la solubilidad experimental de MLX en mezclas MEOH+W, en términos de fracción molar. ........................................................................................................................................ 61 Figura 15. Gráfico de van´t Hoff para la solubilidad experimental de MLX en mezclas IPOH+W, en términos de fracción molar. ........................................................................................................................................ 61 Figura 16. Gráfico de van´t Hoff para la solubilidad experimental de MLX en mezclas CARB+W, en términos de fracción molar. ........................................................................................................................................ 61 Figura 17. Cantidades termodinámicas de mezcla de MLX en mezclas MEOH+W a Thm = 303,0 K, como una función de la composición de la mezcla cosolvente. ................................................................................... 65 Figura 18. Cantidades termodinámicas de mezcla de MLX en mezclas IPOH+W a Thm = 303,0 K, como una función de la composición de la mezcla cosolvente. ................................................................................... 66 Figura 19. Cantidades termodinámicas de mezcla de MLX en mezclas CARB+W a Thm = 303,0 K, como una función de la composición de la mezcla cosolvente. ................................................................................... 68 Figura 20. Variación de la energía libre de transferencia de MLX desde agua hasta mezclas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W a Thm = 303,0 K. ........................................................................................................ 69 Figura 21. Variación de entropía de transferencia de MLX desde agua hasta mezclas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W a Thm = 303,0 K. ....................................................................................................................... 71 Figura 22. Gráfico de compensación entálpica-entrópica (ΔH°soln vs ΔG°soln) para el proceso de disolución de MLX en mezclas MEOH+W a Thm = 303,0 K. ......................................................................................... 75 Figura 23. Gráfico de compensación entálpica-entrópica (ΔH°soln vs ΔG°soln) para el proceso de disolución de MLX en mezclas IPOH+W a Thm = 303,0 K ............................................................................................ 75 Figura 24. Gráfico de compensación entálpica-entrópica (ΔH°soln vs ΔG°soln) para el proceso de disolución de MLX en mezclas CARB+W a Thm = 303,0 K. .......................................................................................... 75 Figura 25. Valores de 𝛿𝑥1,3 de MLX en mezclas cosolventes MEOH+W a diferentes temperaturas. ......... 89 Figura 26. Valores de 𝛿𝑥1,3 de MLX en mezclas cosolventes IPOH+W a diferentes temperaturas. ........... 90 Figura 27. Valores de 𝛿𝑥1,3 de MLX en mezclas cosolventes CARB+W a diferentes temperaturas. ......... 92 Figura 28. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo de Hildebrand para MLX en mezclas MEOH+W a 298,15 K en función del parámetro de solubilidad de las mezclas. ......................................... 94 Figura 29. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo de Hildebrand para MLX en mezclas IPOH+W a 298,15 K en función del parámetro de solubilidad de las mezclas. ........................................... 94 Figura 30. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo de Hildebrand para MLX en mezclas CARB+W a 298,15 K en función del parámetro de solubilidad de las mezclas. .......................................... 94 Figura 31. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand para MLX en mezclas MEOH+W a 298,15 K en función del parámetro de solubilidad de las mezclas. ..... 96 Figura 32. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand para MLX en mezclas IPOH+W a 298,15 K en función del parámetro de solubilidad de las mezclas. ....... 97 Figura 33. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand para MLX en mezclas CARB+W a 298,15 K en función del parámetro de solubilidad de las mezclas. ...... 97 Figura 34. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand modificado según GSM para MLX en mezclas MEOH+W a 298,15 K en función del parámetro de solubilidad. .................................................................................................................................................................... 99 Figura 35. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand modificado según GSM para MLX en mezclas IPOH+W a 298,15 K en función del parámetro de solubilidad. .................................................................................................................................................................. 100 Figura 36. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand modificado según GSM para MLX en mezclas CARB+W a 298,15 K en función del parámetro de solubilidad. .................................................................................................................................................................. 100

XII Contenido

Figura 37. Desviaciones del modelo log-lineal de Yalkowsky en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas MEOH+W a varias temperaturas. ............................... 102 Figura 38. Desviaciones del modelo log-lineal de Yalkowsky en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas IPOH+W a varias temperaturas. ................................. 103 Figura 39. Desviaciones del modelo log-lineal de Yalkowsky en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas CARB+W a varias temperaturas. ............................... 103 Figura 40. Desviaciones del modelo Williams-Amidon en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas MEOH+W a varias temperaturas. ............................... 107 Figura 41. Desviaciones del modelo Williams-Amidon en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas IPOH+W a varias temperaturas. ................................. 107 Figura 42. Desviaciones del modelo Williams-Amidon en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas CARB+W a varias temperaturas. ............................... 107 Figura 43. Desviaciones del modelo Jouyban-Acree en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas MEOH+W a varias temperaturas. ............................... 114 Figura 44. Desviaciones del modelo Jouyban-Acree en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas IPOH+W a varias temperaturas. ................................. 114 Figura 45. Desviaciones del modelo Jouyban-Acree en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas CARB+W a varias temperaturas. ............................... 114 Figura 46. Desviaciones del modelo modificado de Wilson en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas MEOH+W a varias temperaturas. ............................... 119 Figura 47. Desviaciones del modelo modificado de Wilson en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas IPOH+W a varias temperaturas. ................................. 119 Figura 48. Desviaciones del modelo modificado de Wilson en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas CARB+W a varias temperaturas. ............................... 119 Figura 49. Desviaciones del modelo General Simple en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas MEOH+W a varias temperaturas. ............................... 124 Figura 50. Desviaciones del modelo General Simple en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas IPOH+W a varias temperaturas. ................................. 124 Figura 51. Desviaciones del modelo General Simple en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas CARB+W a varias temperaturas. ............................... 124 Figura 52. Solubilidad experimental de MLX en mezclas cosolventes FM+W a varias temperaturas, expresada en fracción molar. .................................................................................................................... 129 Figura 53. Solubilidad experimental de MLX en mezclas cosolventes NMF+W a varias temperaturas, expresada en fracción molar. .................................................................................................................... 130 Figura 54. Solubilidad experimental de MLX en mezclas cosolventes DMF+W a varias temperaturas, expresada en fracción molar. .................................................................................................................... 130 Figura 55. Gráfico de van´t Hoff para la solubilidad experimental de MLX en mezclas FM+W, en términos de fracción molar............................................................................................................................................ 134 Figura 56. Gráfico de van´t Hoff para la solubilidad experimental de MLX en mezclas NMF+W, en términos de fracción molar. ...................................................................................................................................... 134 Figura 57. Gráfico de van´t Hoff para la solubilidad experimental de MLX en mezclas DMF+W, en términos de fracción molar. ...................................................................................................................................... 134 Figura 58. Cantidades termodinámicas de mezcla de MLX en mezclas FM+W a Thm = 303,0 K, como una función de la mezcla cosolvente. .............................................................................................................. 138 Figura 59. Cantidades termodinámicas de mezcla de MLX en mezclas NMF+W a Thm = 303,0 K, como una función de la mezcla cosolvente. .............................................................................................................. 139 Figura 60. Cantidades termodinámicas de mezcla de MLX en mezclas DMF+W a Thm = 303,0 K, como una función de la mezcla cosolvente ............................................................................................................... 140 Figura 61. Gráfico de compensación entálpica-entrópica (ΔH°soln vs ΔG°soln) para el proceso de disolución de MLX en mezclas FM+W a Thm= 303,0 K. ............................................................................................. 141 Figura 62. Gráfico de compensación entálpica-entrópica (ΔH°soln vs ΔG°soln) para el proceso de disolución de MLX en mezclas NMF+W a Thm= 303,0 K. ........................................................................................... 141 Figura 63. Gráfico de compensación entálpica-entrópica (ΔH°soln vs ΔG°soln) para el proceso de disolución de MLX en mezclas DMF+W a Thm= 303,0 K. ........................................................................................... 142 Figura 64. Variación de la energía libre de transferencia de MLX desde el agua hasta las mezclas FM+W, NMF+W y DMF+W a Thm = 303,0 K. ......................................................................................................... 143 Figura 65. Variación de entropía de transferencia de MLX desde el agua hasta las mezclas FM+W, NMF+W y DMF+W a Thm = 303,0 K. ....................................................................................................................... 144 Figura 66. Valores de 𝛿𝑥1,3 de MLX en mezclas cosolventes FM+W a diferentes temperaturas. ............ 157 Figura 67. Valores de 𝛿𝑥1,3 de MLX en mezclas cosolventes NMF+W a diferentes temperaturas. ......... 158 Figura 68. Valores de 𝛿𝑥1,3 de MLX en mezclas cosolventes DMF+W a diferentes temperaturas. ......... 160 Figura 69. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo de Hildebrand para MLX en mezclas FM+W a 298,15 K en función del parámetro de solubilidad. ..................................................................... 161 Figura 70. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo de Hildebrand para MLX en mezclas NMF+W a 298,15 K en función del parámetro de solubilidad. .................................................................. 162

Contenido XIII

Figura 71. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo de Hildebrand para MLX en mezclas NMF+W a 298,15 K en función del parámetro de solubilidad. .................................................................. 162 Figura 72. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand para MLX en mezclas FM+W a 298,15 K en función del parámetro de solubilidad................................... 164 Figura 73. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand para MLX en mezclas NMF+W a 298,15 K en función del parámetro de solubilidad. ............................... 165 Figura 74. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand para MLX en mezclas DMF+W a 298,15 K en función del parámetro de solubilidad. ............................... 165 Figura 75. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand modificado según GSM para MLX en mezclas FM+W a 298,15 K en función del parámetro de solubilidad. .................................................................................................................................................................. 167 Figura 76. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand modificado según GSM para MLX en mezclas NMF+W a 298,15 K en función del parámetro de solubilidad. .................................................................................................................................................................. 168 Figura 77. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand modificado según GSM para MLX en mezclas DMF+W a 298,15 K en función del parámetro de solubilidad. .................................................................................................................................................................. 168 Figura 78. Desviaciones del modelo log-lineal de Yalkowsky en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas FM+W a varias temperaturas. ..................................... 170 Figura 79. Desviaciones del modelo log-lineal de Yalkowsky en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas NMF+W a varias temperaturas. .................................. 171 Figura 80. Desviaciones del modelo log-lineal de Yalkowsky en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas DMF+W a varias temperaturas. .................................. 171 Figura 81. Desviaciones del modelo Williams-Amidon en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas FM+W a varias temperaturas. ..................................... 175 Figura 82. Desviaciones del modelo Williams-Amidon en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas NMF+W a varias temperaturas. .................................. 176 Figura 83. Desviaciones del modelo Williams-Amidon en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas DMF+W a varias temperaturas. .................................. 176 Figura 84. Desviaciones del modelo Jouyban-Acree en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas FM+W a varias temperaturas. ..................................... 181 Figura 85. Desviaciones del modelo Jouyban-Acree en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas NMF+W a varias temperaturas. .................................. 181 Figura 86. Desviaciones del modelo Jouyban-Acree en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas DMF+W a varias temperaturas. .................................. 181 Figura 87. Desviaciones del modelo modificado de Wilson en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas FM+W a varias temperaturas. ..................................... 185 Figura 88. Desviaciones del modelo modificado de Wilson en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas NMF+W a varias temperaturas. .................................. 186 Figura 89. Desviaciones del modelo modificado de Wilson en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas DMF+W a varias temperaturas. .................................. 186 Figura 90. Desviaciones del modelo General Simple en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas FM+W a varias temperaturas. ..................................... 190 Figura 91. Desviaciones del modelo General Simple en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas NMF+W a varias temperaturas. .................................. 191 Figura 92. Desviaciones del modelo General Simple en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas DMF+W a varias temperaturas. .................................. 191 Figura 93. Solubilidad experimental de MLX en mezclas cosolventes ACN+W a varias temperaturas, expresada en fracción molar. .................................................................................................................... 199 Figura 94. Solubilidad experimental de MLX en mezclas cosolventes NMP+W a varias temperaturas, expresada en fracción molar. .................................................................................................................... 199 Figura 95. Solubilidad experimental de MLX en mezclas cosolventes DMSO+W a varias temperaturas, expresada en fracción molar. .................................................................................................................... 199 Figura 96. Gráfico de van´t Hoff para la solubilidad experimental de MLX en mezclas ACN+W, en términos de fracción molar. ...................................................................................................................................... 204 Figura 97. Gráfico de van´t Hoff para la solubilidad experimental de MLX en mezclas NMP+W, en términos de fracción molar. ...................................................................................................................................... 204 Figura 98. Gráfico de van´t Hoff para la solubilidad experimental de MLX en mezclas DMSO+W, en términos de fracción molar. ...................................................................................................................................... 205 Figura 99. Cantidades termodinámicas de mezcla de MLX en mezclas ACN+W a Thm = 303,0 K, como una función de la mezcla cosolvente. ............................................................................................................... 207 Figura 100. Cantidades termodinámicas de mezcla de MLX en mezclas NMP+W a Thm = 303,0 K, como una función de la mezcla cosolvente. ............................................................................................................... 208 Figura 101. Cantidades termodinámicas de mezcla de MLX en mezclas DMSO+W a Thm = 303,0 K, como una función de la mezcla cosolvente. ........................................................................................................ 210

XIV Contenido

Figura 102. Variación de la energía libre de transferencia de MLX desde agua hasta mezclas ACN+W, NMP+W y DMSO+W a Thm = 303,0 K. ...................................................................................................... 211 Figura 103. Variación de entropía de transferencia de MLX desde agua hasta mezclas ACN+W, NMP+W y DMSO+W a Thm = 303,0 K. ....................................................................................................................... 212 Figura 104. Gráfico de compensación entálpica-entrópica (ΔH°soln vs ΔG°soln) para el proceso de disolución de MLX en mezclas ACN+W a Thm = 303,0 K. .......................................................................................... 214 Figura 105. Gráfico de compensación entálpica-entrópica (ΔH°soln vs ΔG°soln) para el proceso de disolución de MLX en mezclas NMP+W a Thm = 303,0 K. .......................................................................................... 215 Figura 106. Gráfico de compensación entálpica-entrópica (ΔH°soln vs ΔG°soln) para el proceso de disolución de MLX en mezclas DMSO+W a Thm = 303,0 K. ....................................................................................... 215 Figura 107. Valores de 𝛿𝑥1,3 de MLX en mezclas cosolventes ACN+W a diferentes temperaturas. ....... 227 Figura 108. Valores de 𝛿𝑥1,3 de MLX en mezclas cosolventes NMP+W a diferentes temperaturas. ....... 228 Figura 109. Valores de 𝛿𝑥1,3 de MLX en mezclas cosolventes DMSO+W a diferentes temperaturas. .... 229 Figura 110. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo de Hildebrand para MLX en mezclas ACN+W a 298,15 K en función del parámetro de solubilidad. .................................................................. 230 Figura 111. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo de Hildebrand para MLX en mezclas NMP+W a 298,15 K en función del parámetro de solubilidad. .................................................................. 231 Figura 112. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo de Hildebrand para MLX en mezclas DMSO+W a 298,15 K en función del parámetro de solubilidad. ............................................................... 231 Figura 113. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand para MLX en mezclas ACN+W a 298,15 K en función del parámetro de solubilidad. ............................... 233 Figura 114. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand para MLX en mezclas NMP+W a 298,15 K en función del parámetro de solubilidad. .............................. 234 Figura 115. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand para MLX en mezclas NMP+W a 298,15 K en función del parámetro de solubilidad. .............................. 234 Figura 116. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand modificado según GSM para MLX en mezclas ACN+W a 298,15 K en función del parámetro de solubilidad. .................................................................................................................................................................. 236 Figura 117. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand modificado según GSM para MLX en mezclas NMP+W a 298,15 K en función del parámetro de solubilidad. .................................................................................................................................................................. 237 Figura 118. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand modificado según GSM para MLX en mezclas DMSO+W a 298,15 K en función del parámetro de solubilidad. .................................................................................................................................................................. 237 Figura 119. Desviaciones del modelo log-lineal de Yalkowsky en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas ACN+W a varias temperaturas. .................... 239 Figura 120. Desviaciones del modelo log-lineal de Yalkowsky en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas NMP+W a varias temperaturas. .................... 240 Figura 121. Desviaciones del modelo log-lineal de Yalkowsky en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas DMSO+W a varias temperaturas. ................. 240 Figura 122. Desviaciones del modelo Williams-Amidon en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas ACN+W a varias temperaturas. .................................. 244 Figura 123. Desviaciones del modelo Williams-Amidon en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas NMP+W a varias temperaturas. ................................. 244 Figura 124. Desviaciones del modelo Williams-Amidon en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas DMSO+W a varias temperaturas. ............................... 244 Figura 125. Desviaciones del modelo Jouyban-Acree en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas ACN+W a varias temperaturas. .................................. 251 Figura 126. Desviaciones del modelo Jouyban-Acree en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas NMP+W a varias temperaturas. ................................. 251 Figura 127. Desviaciones del modelo Jouyban-Acree en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas DMSO+W a varias temperaturas. ............................... 251 Figura 128. Desviaciones del modelo modificado de Wilson en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas ACN+W a varias temperaturas. .................................. 253 Figura 129. Desviaciones del modelo modificado de Wilson en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas NMP+W a varias temperaturas. ................................. 253 Figura 130. Desviaciones del modelo modificado de Wilson en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas DMSO+W a varias temperaturas. ............................... 253 Figura 131. Desviaciones del modelo General Simple en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas ACN+W a varias temperaturas. .................................. 257 Figura 132. Desviaciones del modelo General Simple en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas NMP+W a varias temperaturas. ................................. 258 Figura 133. Desviaciones del modelo General Simple en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas DMSO+W a varias temperaturas. ............................... 258 Figura 134. Termograma DSC de la muestra original de meloxicam (A). ................................................. 261

Contenido XV

Figura 135. Termograma DSC de la muestra original de meloxicam (B) .................................................. 261 Figura 136. Espectro IR muestra original de MLX. .................................................................................... 262 Figura 137. Difracto grama de RX de MLX puro, obtenido de MEOH, MEOH+W (x1 = 0,5) y W. .............. 263 Figura 138. Espectro IR de MLX puro, obtenido de MEOH, MEOH+W (x1 = 0,5) y W. ............................. 264 Figura 139. Difractograma de RX de MLX puro, obtenido de IPOH, IPOH+W (x1 = 0,5) y W. ................... 264 Figura 140. Espectro IR de MLX puro, obtenido de IPOH, IPOH+W (x1 = 0,5) y W. ................................. 264 Figura 141. Difractograma de RX de MLX puro, obtenido de CARB, CARB+W (x1 = 0,5) y W. ................ 265 Figura 142. Espectro IR de MLX puro, obtenido de CARB, CARB+W (x1 = 0,5) y W. ............................... 265 Figura 143. Difractograma de RX de MLX puro, obtenido de FM, FM+W (x1 = 0,5) y W. .......................... 265 Figura 144. Espectro IR de MLX puro, obtenido de FM, FM+W (x1 = 0,5) y W. ........................................ 266 Figura 145. Difractograma de RX de MLX puro, obtenido de NMF, NMF+W (x1 = 0,5) y W. ..................... 266 Figura 146. Espectro IR de MLX puro, obtenido de NMF, NMF+W (x1 = 0,5) y W. ................................... 266 Figura 147. Difractograma de RX de MLX puro, obtenido de DMF, DMF+W (x1 = 0,5) y W. ..................... 267 Figura 148. Espectro IR de MLX puro, obtenido de DMF, DMF+W (x1 = 0,5) y W. ................................... 267 Figura 149. Difractograma de RX de MLX puro, obtenido de ACN, ACN+W (x1 = 0,5) y W. ..................... 267 Figura 150. Espectro IR de MLX puro, obtenido de ACN, ACN+W (x1 = 0,5) y W. .................................... 268 Figura 151. Difractograma de RX de MLX puro, obtenido de NMP, NMP+W (x1 = 0,5) y W. .................... 268 Figura 152. Espectro IR de MLX puro, obtenido de NMP, NMP+W (x1 = 0,5) y W. ................................... 268 Figura 153. Difractograma de RX de MLX puro, obtenido de DMSO, DMSO+W (x1 = 0,5) y W. ............... 269 Figura 154. Espectro IR de MLX puro, obtenido de DMSO, DMSO+W (x1 = 0,5) y W. ............................. 269 Figura 155. Espectro UV Meloxicam en hidróxido de sódio 0,1 N ............................................................. 277 Figura 156. Espectro UV IPOH puro. ........................................................................................................ 278 Figura 157. Espectro UV MEOH puro. ...................................................................................................... 278 Figura 158. Espectro UV CARB puro. ....................................................................................................... 279 Figura 159. Espectro UV NMP puro. ......................................................................................................... 279 Figura 160. Espectro UV DMSO puro. ...................................................................................................... 279 Figura 161. Espectro UV ACN puro........................................................................................................... 279 Figura 162. Espectro UV FM puro. ............................................................................................................ 280 Figura 163. Espectro UV NMF puro. ......................................................................................................... 280 Figura 164. Espectro UV DMF puro. ......................................................................................................... 280 Figura 165. Curva de calibración para la cuantificación de MLX. .............................................................. 287

XVI Contenido

Lista de Tablas Tabla 1. Propiedades termo-físicas de los solventes (298,15 K) ................................................................ 39 Tabla 2. Parámetros de polaridad de los solventes. ................................................................................... 39 Tabla 3. Solubilidad experimental e ideal de MLX en mezclas MEOH+W, en términos de fracción molar. 52 Tabla 4. Solubilidad experimental de MLX en mezclas MEOH+W, en términos de molaridad (mol dm–3). . 52 Tabla 5. Solubilidad experimental e ideal de MLX en mezclas IPOH+W, en términos de fracción molar. .. 53 Tabla 6. Solubilidad experimental de MLX en mezclas IPOH+W, en términos de molaridad (mol dm–3). ... 53 Tabla 7. Solubilidad experimental e ideal de MLX en mezclas CARB+W, en términos de fracción molar. . 54 Tabla 8. Solubilidad experimental de MLX en mezclas CARB+W, en términos de molaridad (mol dm-3) ... 54 Tabla 9. Parámetro de solubilidad de Hildebrand calculado para las mezclas cosolventes ........................ 55 Tabla 10. Coeficientes de actividad de MLX en mezclas MEOH+W. .......................................................... 59 Tabla 11. Coeficientes de actividad de MLX en mezclas IPOH+W. ............................................................ 59 Tabla 12. Coeficientes de actividad de MLX en mezclas CARB+W. ........................................................... 60 Tabla 13. Funciones termodinámicas estándar de disolución de MLX en mezclas MEOH+W, incluido el proceso ideal a Thm = 303,0 K. .................................................................................................................... 63 Tabla 14. Funciones termodinámicas estándar de disolución de MLX en mezclas IPOH+W, incluido el proceso ideal a Thm = 303,0 K. .................................................................................................................... 63 Tabla 15. Funciones termodinámicas estándar de disolución de MLX en mezclas CARB+W, incluido el proceso ideal a Thm = 303,0 K. .................................................................................................................... 64 Tabla 16. Funciones termodinámicas de mezcla de MLX en mezclas MEOH+W a Thm = 303,0 K. ............ 65 Tabla 17. Funciones termodinámicas de mezcla de MLX en mezclas IPOH+W a Thm = 303,0 K. .............. 67 Tabla 18. Funciones termodinámicas de mezcla de MLX en mezclas CARB+W a Thm = 303,0 K. ............. 68 Tabla 19. Funciones termodinámicas de transferencia de MLX desde el agua hasta las mezclas MEOH+W a Thm = 303,0 K. .......................................................................................................................................... 73 Tabla 20. Funciones termodinámicas de transferencia de MLX desde el agua hasta las mezclas IPOH+W a Thm = 303,0 K. ............................................................................................................................................. 73 Tabla 21. Funciones termodinámicas de transferencia de MLX desde el agua hasta las mezclas CARB+W a Thm = 303,0 K. .......................................................................................................................................... 73 Tabla 22. Energía Gibbs de la transferencia (kJ mol–1) de MLX desde agua pura hasta las mezclas cosolventes MEOH+W a varias temperaturas. ........................................................................................... 77 Tabla 23. Energía Gibbs de la transferencia (kJ mol–1) de MLX desde agua pura hasta las mezclas cosolventes IPOH+W a varias temperaturas. ............................................................................................. 77 Tabla 24. Energía Gibbs de la transferencia (kJ mol–1) de MLX desde agua pura hasta las mezclas cosolventes CARB+W a varias temperaturas. ............................................................................................ 78 Tabla 25. Coeficientes de las curvas ΔG°3,2→1+2(kJ mol–1) vs x1 de MLX en mezclas MEOH+W. ............... 78 Tabla 26. Coeficientes de las curvas ΔG°3,2→1+2(kJ mol–1) vs x1 de MLX en mezclas IPOH+W. ................. 79 Tabla 27. Coeficientes de las curvas ΔG°3,2→1+2(kJ mol–1) vs x1 de MLX en mezclas CARB+W. ............... 79 Tabla 28. Valores del parámetro D (kJ mol–1) de MLX en mezclas cosolventes MEOH+W a varias temperaturas. .............................................................................................................................................. 79 Tabla 29. Valores del parámetro D (kJ mol–1) de MLX en mezclas cosolventes IPOH+W a varias temperaturas. .............................................................................................................................................. 80 Tabla 30. Valores del parámetro D (kJ mol–1) de MLX en mezclas cosolventes CARB+W a varias temperaturas. .............................................................................................................................................. 80 Tabla 31. Valores GE (J mol–1) para las mezclas MEOH+W a diferentes temperaturas. ............................ 81 Tabla 32. Valores GE (J mol–1) para las mezclas IPOH+W a diferentes temperaturas. ............................. 81 Tabla 33. Valores GE (J mol–1) para las mezclas CARB+W a diferentes temperaturas. ............................. 82 Tabla 34. Coeficientes curvas GE vs x2 mezclas MEOH+W a diferentes temperaturas. ............................. 82 Tabla 35. Coeficientes curvas GE vs x2 mezclas IPOH+W a diferentes temperaturas. ............................... 82 Tabla 36. Coeficientes curvas GE vs x2 mezclas CARB+W a diferentes temperaturas. .............................. 83 Tabla 37. Valores del parámetro Q (kJ mol–1) de MLX en mezclas MEOH+W a varias temperaturas. ....... 83 Tabla 38. Valores del parámetro Q (kJ mol–1) de MLX en mezclas IPOH+W a varias temperaturas. ......... 83 Tabla 39. Valores del parámetro Q (kJ mol–1) de MLX en mezclas CARB+W a varias temperaturas......... 84 Tabla 40. Valores G1,3 y G2,3 (cm3 mol–1) para MLX en mezclas cosolventes MEOH+W. ........................... 85 Tabla 41. Valores G1,3 y G2,3 (cm3 mol–1) para MLX en mezclas cosolventes IPOH+W. ............................. 86 Tabla 42. Valores G1,3 y G2,3 (cm3 mol–1) para MLX en mezclas cosolventes CARB+W. ............................ 87 Tabla 43. Volumen de correlación (cm3 mol–1) para MLX en mezclas cosolventes MEOH+W. .................. 88 Tabla 44. Volumen de correlación (cm3 mol–1) para MLX en mezclas cosolventes IPOH+W. .................... 88 Tabla 45. Volumen de correlación (cm3 mol–1) para MLX en mezclas cosolventes CARB+W. ................... 88 Tabla 46. Valores de 𝛿𝑥1,3 de MLX en mezclas cosolventes MEOH+W. ................................................... 89 Tabla 47. Valores de 𝛿𝑥1,3 de MLX en mezclas cosolventes IPOH+W. ................................................... 90 Tabla 48. Valores de 𝛿𝑥1,3 de MLX en mezclas cosolventes CARB+W. .................................................. 91 Tabla 49. Solubilidad experimental y calculada según el modelo de Hildebrand para MLX en mezclas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W a 298,15 K. ............................................................................................. 95

Contenido XVII

Tabla 50. Solubilidad experimental y calculada según el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand para MLX en mezclas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W a 298,15 K. .................................................................. 98 Tabla 51. Solubilidad experimental y calculada según el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand modificado según el modelo General Simple (GSM) para MLX en mezclas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W a 298,15 K. ................................................................................................................................................ 101 Tabla 52. Fracción volumétrica y valores IPD (%) del modelo log-lineal de Yalkowsky para MLX en sistemas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W a varias temperaturas. .......................................................................... 104 Tabla 53. Solubilidad experimental versus solubilidad calculada por el modelo log-lineal de Yalkowsky para MLX en sistemas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W a diversas temperaturas. .......................................... 105 Tabla 54. Fracción volumétrica y valores IPD (%) del modelo Williams-Amidon para MLX en sistemas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W a varias temperaturas. .......................................................................... 108 Tabla 55. Solubilidad experimental versus solubilidad calculada por el modelo Williams-Amidon para MLX en sistemas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W a diversas temperaturas. .................................................. 109 Tabla 56. Coeficientes calculados L1 y L2 del modelo Williams-Amidon para MLX en sistemas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W, a diversas temperaturas. ........................................................................................ 110 Tabla 57. Coeficientes calculados S0, S1, S2 y S3 del modelo NIBS/R-K y J0, J1, J2 y J3 del modelo Jouyban-Acree para MLX en sistemas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W. ............................................................... 111 Tabla 58. Fracción volumétrica y valores IPD (%) del modelo Jouyban-Acree para MLX en sistemas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W a varias temperaturas. .......................................................................... 112 Tabla 59. Solubilidad experimental versus solubilidad calculada por el modelo Jouyban-Acree para MLX en sistemas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W a diversas temperaturas. ....................................................... 113 Tabla 60. Coeficientes calculados λ12 y λ21 del modelo modificado de Wilson para MLX en sistemas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W, a diversas temperaturas. ..................................................................... 116 Tabla 61. Fracción volumétrica y valores IPD (%) del modelo modificado de Wilson para MLX en sistemas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W a varias temperaturas. .......................................................................... 117 Tabla 62. Solubilidad experimental versus solubilidad calculada por el modelo modificado de Wilson para MLX en sistemas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W a diversas temperaturas. .......................................... 118 Tabla 63. Coeficientes calculados A0, A1, A2 y A3 del modelo General Simple para MLX en sistemas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W, a diversas temperaturas. ..................................................................... 121 Tabla 64. Fracción volumétrica y valores IPD (%) del modelo General Simple para MLX en sistemas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W a varias temperaturas. .......................................................................... 122 Tabla 65. Solubilidad experimental versus solubilidad calculada por el modelo General Simple para MLX en sistemas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W a diversas temperaturas. ....................................................... 123 Tabla 66. Solubilidad experimental e ideal de MLX en mezclas FM+W, en términos de fracción molar. .. 126 Tabla 67. Solubilidad experimental de MLX en mezclas FM+W, en términos de molaridad (mol dm–3).... 126 Tabla 68. Solubilidad experimental e ideal de MLX en mezclas NMF+W, en términos de fracción molar. 126 Tabla 69. Solubilidad experimental de MLX en mezclas NMF+W, en términos de molaridad (mol dm–3). 127 Tabla 70. Solubilidad experimental e ideal de MLX en mezclas DMF+W, en términos de fracción molar. 127 Tabla 71. Solubilidad experimental de MLX en mezclas DMF+W, en términos de molaridad (mol dm–3). 127 Tabla 72. Parámetro de solubilidad de Hildebrand calculado para las mezclas cosolventes (amidas-agua). .................................................................................................................................................................. 129 Tabla 73. Coeficientes de actividad de MLX en mezclas FM+W. .............................................................. 132 Tabla 74. Coeficientes de actividad de MLX en mezclas NMF+W. ........................................................... 133 Tabla 75. Coeficientes de actividad de MLX en mezclas DMF+W. ........................................................... 133 Tabla 76. Funciones termodinámicas estándar de disolución de MLX en mezclas FM+W, incluido el proceso ideal a Thm = 303,0 K. ................................................................................................................................ 136 Tabla 77. Funciones termodinámicas estándar de disolución de MLX en mezclas NMF+W, incluido el proceso ideal a Thm = 303,0 K. .................................................................................................................. 136 Tabla 78. Funciones termodinámicas estándar de disolución de MLX en mezclas DMF+W, incluido el proceso ideal a Thm = 303,0 K. .................................................................................................................. 137 Tabla 79. Funciones termodinámicas de mezcla de MLX en mezclas FM+W a Thm = 303,0 K. ................ 138 Tabla 80. Funciones termodinámicas de mezcla de MLX en mezclas NMF+W a Thm = 303,0 K. ............. 139 Tabla 81. Funciones termodinámicas de mezcla de MLX en mezclas DMF+W a Thm = 303,0 K .............. 140 Tabla 82. Funciones termodinámicas de transferencia de MLX desde el agua hasta las mezclas FM+W a 303,0 K. ..................................................................................................................................................... 145 Tabla 83. Funciones termodinámicas de transferencia de MLX desde el agua hasta las mezclas NMF+W a 303,0 K. ..................................................................................................................................................... 145 Tabla 84. Funciones termodinámicas de transferencia de MLX desde el agua hasta las mezclas DMF+W a 303,0 K. ..................................................................................................................................................... 145 Tabla 85. Energía Gibbs de la transferencia (kJ mol–1) de MLX desde agua pura hasta las mezclas cosolventes FM+W a varias temperaturas. ............................................................................................... 146 Tabla 86. Energía Gibbs de la transferencia (kJ mol–1) de MLX desde agua pura hasta las mezclas cosolventes NMF+W a varias temperaturas. ............................................................................................. 146 Tabla 87. Energía Gibbs de la transferencia (kJ mol–1) de MLX desde agua pura hasta las mezclas cosolventes DMF+W a varias temperaturas. ............................................................................................. 147

XVIII Contenido

Tabla 88. Coeficientes de las curvas ΔG°3,2→1+2(kJ mol–1) vs x1 de MLX en mezclas FM+W. .................. 147 Tabla 89. Coeficientes de las curvas ΔG°3,2→1+2(kJ mol–1) vs x1 de MLX en mezclas NMF+W. ................ 147 Tabla 90. Coeficientes de las curvas ΔG°3,2→1+2(kJ mol–1) vs x1 de MLX en mezclas DMF+W. ................ 148 Tabla 91. Valores del parámetro D (kJ mol–1) de MLX en mezclas cosolventes FM+W a varias temperaturas. .................................................................................................................................................................. 148 Tabla 92. Valores del parámetro D (kJ mol–1) de MLX en mezclas cosolventes NMF+W a varias temperaturas. ............................................................................................................................................ 148 Tabla 93. Valores del parámetro D (kJ mol–1) de MLX en mezclas cosolventes DMF+W a varias temperaturas. ............................................................................................................................................ 149 Tabla 94. Valores GE (J mol–1) para las mezclas FM+W a diferentes temperaturas. ................................ 149 Tabla 95. Valores GE (J mol–1) para las mezclas NMF+W a diferentes temperaturas. ............................. 150 Tabla 96. Valores GE (J mol–1) para las mezclas DMF+W a diferentes temperaturas. ............................. 150 Tabla 97. Coeficientes curvas GE vs x2 en mezclas FM+W a diferentes temperaturas............................. 151 Tabla 98. Coeficientes curvas GE vs x2 en mezclas NMF+W a diferentes temperaturas. ......................... 151 Tabla 99. Coeficientes curvas GE vs x2 en mezclas DMF+W a diferentes temperaturas. ......................... 151 Tabla 100. Valores del parámetro Q (kJ mol–1) de MLX en mezclas FM+W a varias temperaturas. ........ 151 Tabla 101. Valores del parámetro Q (kJ mol–1) de MLX en mezclas NMF+W a varias temperaturas. ...... 152 Tabla 102. Valores del parámetro Q (kJ mol–1) de MLX en mezclas DMF+W a varias temperaturas. ...... 152 Tabla 103. Valores G1,3 y G2,3 (cm3 mol–1) para MLX en mezclas cosolventes FM+W. ............................. 153 Tabla 104. Valores G1,3 y G2,3 (cm3 mol–1) para MLX en mezclas cosolventes NMF+W ........................... 154 Tabla 105. Valores G1,3 y G2,3 (cm3 mol–1) para MLX en mezclas cosolventes DMF+W. .......................... 155 Tabla 106. Volumen de correlación (cm3 mol–1) para MLX en mezclas cosolventes FM+W. .................... 156 Tabla 107. Volumen de correlación (cm3 mol–1) para MLX en mezclas cosolventes NMF+W. ................. 156 Tabla 108. Volumen de correlación (cm3 mol–1) para MLX en mezclas cosolventes DMF+W. ................. 156 Tabla 109. Valores de 𝛿𝑥1,3 de MLX en mezclas cosolventes FM+W. .................................................... 157 Tabla 110. Valores de 𝛿𝑥1,3 de MLX en mezclas cosolventes NMF+W. .................................................. 158 Tabla 111. Valores de 𝛿𝑥1,3 de MLX en mezclas cosolventes DMF+W. .................................................. 159 Tabla 112. Solubilidad experimental y calculada según el modelo de Hildebrand para MLX en mezclas FM+W, NMF+W y DMF+W a 298,15 K. .................................................................................................... 163 Tabla 113. Solubilidad experimental y calculada según el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand para MLX en mezclas FM+W, NMF+W y DMF+W a 298,15 K. ................................................................ 166 Tabla 114. Solubilidad experimental y calculada según el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand modificado según el modelo General Simple (GSM) para MLX en mezclas FM+W, NMF+W y DMF+W a 298,15 K. ................................................................................................................................................... 169 Tabla 115. Fracción volumétrica y valores IPD (%) del modelo log-lineal de Yalkowsky para MLX en sistemas FM+W, NMF+W y DMF+W a varias temperaturas. ................................................................................... 172 Tabla 116. Solubilidad experimental versus solubilidad calculada por el modelo log-lineal de Yalkowsky para MLX en sistemas FM+W, NMF+W y DMF+W a diversas temperaturas.................................................... 173 Tabla 117. Fracción volumétrica y valores IPD (%) del modelo Williams-Amidon para MLX en sistemas FM+W, NMF+W y DMF+W a varias temperaturas. ................................................................................... 177 Tabla 118. Solubilidad experimental versus solubilidad calculada por el modelo Williams-Amidon para MLX en sistemas FM+W, NMF+W y DMF+W a diversas temperaturas. ........................................................... 178 Tabla 119. Coeficientes calculados L1 y L2 del modelo Williams-Amidon para MLX en sistemas FM+W, NMF+W y DMF+W, a diversas temperaturas. .......................................................................................... 179 Tabla 120. Coeficientes calculados S0, S1, S2 y S3 del modelo NIBS/R-K y J0, J1, J2 y J3 del modelo Jouyban-Acree para MLX en sistemas FM+W, NMF+W y DMF+W. ....................................................................... 180 Tabla 121. Fracción volumétrica y valores IPD (%) del modelo Jouyban-Acree para MLX en sistemas FM+W, NMF+W y DMF+W a varias temperaturas. ............................................................................................... 182 Tabla 122. Solubilidad experimental versus solubilidad calculada por el modelo Jouyban-Acree para MLX en sistemas FM+W, NMF+W y DMF+W a diversas temperaturas. ........................................................... 183 Tabla 123. Coeficientes calculados λ12 y λ21 del modelo Modificado de Wilson para MLX en sistemas FM+W, NMF+W y DMF+W, a diversas temperaturas. .......................................................................................... 185 Tabla 124. Fracción volumétrica y valores IPD (%) del modelo modificado de Wilson para MLX en sistemas FM+W, NMF+W y DMF+W a varias temperaturas. ................................................................................... 187 Tabla 125. Solubilidad experimental versus solubilidad calculada por el modelo modificado de Wilson para MLX en sistemas FM+W, NMF+W y DMF+W a diversas temperaturas.................................................... 188 Tabla 126. Coeficientes calculados A0, A1, A2 y A3 del modelo General Simple para MLX en sistemas FM+W, NMF+W y DMF+W, a diversas temperaturas. .......................................................................................... 190 Tabla 127. Fracción volumétrica y valores IPD (%) del modelo General Simple para MLX en sistemas FM+W, NMF+W y DMF+W a varias temperaturas. ............................................................................................... 192 Tabla 128. Solubilidad experimental versus solubilidad calculada por el modelo General Simple para MLX en sistemas FM+W, NMF+W y DMF+W a diversas temperaturas. ........................................................... 193 Tabla 129. Parámetro de solubilidad de Hildebrand calculado para las mezclas cosolventes. ................. 195 Tabla 130. Solubilidad experimental e ideal de MLX en mezclas ACN+W, en términos de fracción molar. .................................................................................................................................................................. 196

Contenido XIX

Tabla 131. Solubilidad experimental de MLX en mezclas ACN+W, en términos de molaridad (mol dm–3). .................................................................................................................................................................. 196 Tabla 132. Solubilidad experimental e ideal de MLX en mezclas NMP+W, en términos de fracción molar. .................................................................................................................................................................. 197 Tabla 133. Solubilidad experimental de MLX en mezclas NMP+W, en términos de molaridad (mol dm–3). .................................................................................................................................................................. 197 Tabla 134. Solubilidad experimental e ideal de MLX en mezclas DMSO+W, en términos de fracción molar. .................................................................................................................................................................. 198 Tabla 135. Solubilidad experimental de MLX en mezclas DMSO+W, en términos de molaridad (mol dm–3) .................................................................................................................................................................. 198 Tabla 136. Coeficientes de actividad de MLX en mezclas ACN+W. ......................................................... 201 Tabla 137. Coeficientes de actividad de MLX en mezclas NMP+W. ......................................................... 201 Tabla 138. Coeficientes de actividad de MLX en mezclas DMSO+W. ...................................................... 202 Tabla 139. Funciones termodinámicas estándar de disolución de MLX en mezclas ACN+W, incluido el proceso ideal a Thm = 303,0 K. .................................................................................................................. 205 Tabla 140. Funciones termodinámicas estándar de disolución de MLX en mezclas NMP+W, incluido el proceso ideal a Thm = 303,0 K. .................................................................................................................. 206 Tabla 141. Funciones termodinámicas estándar de disolución de MLX en mezclas DMSO+W, incluido el proceso ideal a Thm = 303,0 K. .................................................................................................................. 206 Tabla 142. Funciones termodinámicas de mezcla de MLX en mezclas ACN+W a Thm = 303,0 K. ........... 207 Tabla 143. Funciones termodinámicas de mezcla de MLX en mezclas NMP+W a Thm = 303,0 K. ........... 209 Tabla 144. Funciones termodinámicas de mezcla de MLX en mezclas DMSO+W a Thm = 303,0 K. ........ 210 Tabla 145. Funciones termodinámicas de transferencia de MLX desde el agua hasta las mezclas ACN+W a 303,0 K. ..................................................................................................................................................... 213 Tabla 146. Funciones termodinámicas de transferencia de MLX desde el agua hasta las mezclas NMP+W a 303,0 K. .................................................................................................................................................. 213 Tabla 147. Funciones termodinámicas de transferencia de MLX desde el agua hasta las mezclas DMSO+W a 303,0 K. .................................................................................................................................................. 214 Tabla 148. Energía Gibbs de la transferencia (kJ mol–1) de MLX desde agua pura hasta las mezclas cosolventes ACN+W a varias temperaturas. ............................................................................................. 216 Tabla 149. Energía Gibbs de la transferencia (kJ mol–1) de MLX desde agua pura hasta las mezclas cosolventes NMP+W a varias temperaturas.............................................................................................. 217 Tabla 150. Energía Gibbs de la transferencia (kJ mol–1) de MLX desde agua pura hasta las mezclas cosolventes DMSO+W a varias temperaturas. .......................................................................................... 217 Tabla 151. Coeficientes de las curvas ΔG°3,2→1+2(kJ mol–1) vs x1 de MLX en mezclas ACN+W. .............. 217 Tabla 152. Coeficientes de las curvas ΔG°3,2→1+2(kJ mol–1) vs x1 de MLX en mezclas NMP+W. .............. 218 Tabla 153. Coeficientes de las curvas ΔG°3,2→1+2(kJ mol–1) vs x1 de MLX en mezclas DMSO+W. ........... 218 Tabla 154. Valores del parámetro D (kJ mol–1) de MLX en mezclas cosolventes ACN+W a varias temperaturas. ............................................................................................................................................ 218 Tabla 155. Valores del parámetro D (kJ mol–1) de MLX en mezclas cosolventes NMP+W a varias temperaturas. ............................................................................................................................................ 219 Tabla 156. Valores del parámetro D (kJ mol–1) de MLX en mezclas cosolventes DMSO+W a varias temperaturas. ............................................................................................................................................ 219 Tabla 157. Valores GE (J mol–1) para las mezclas ACN+W a diferentes temperaturas. ............................ 220 Tabla 158. Valores GE (J mol–1) para las mezclas NMP+W a diferentes temperaturas............................. 220 Tabla 159. Valores GE (J mol–1) para las mezclas DMSO+W a diferentes temperaturas .......................... 220 Tabla 160. Coeficientes curvas GE vs x2 en mezclas ACN+W a diferentes temperaturas. ........................ 221 Tabla 161. Coeficientes curvas GE vs x2 en mezclas NMP+W a diferentes temperaturas. ....................... 221 Tabla 162. Coeficientes curvas GE vs x2 en mezclas DMSO+W a diferentes temperaturas. ..................... 221 Tabla 163. Valores del parámetro Q (kJ mol–1) de MLX en mezclas ACN+W a varias temperaturas. ...... 221 Tabla 164. Valores del parámetro Q (kJ mol–1) de MLX en mezclas NMP+W a varias temperaturas. ...... 222 Tabla 165. Valores del parámetro Q (kJ mol–1) de MLX en mezclas DMSO+W a varias temperaturas. ... 222 Tabla 166. Valores G1,3 y G2,3 (cm3 mol–1) para MLX en mezclas cosolventes ACN+W. .......................... 223 Tabla 167. Valores G1,3 y G2,3 (cm3 mol–1) para MLX en mezclas cosolventes NMP+W ........................... 224 Tabla 168. Valores G1,3 y G2,3 (cm3 mol–1) para MLX en mezclas cosolventes DMSO+W. ....................... 225 Tabla 169. Volumen de correlación (cm3 mol–1) para MLX en mezclas cosolventes ACN+W. .................. 225 Tabla 170. Volumen de correlación (cm3 mol–1) para MLX en mezclas cosolventes NMP+W. ................. 226 Tabla 171. Volumen de correlación (cm3 mol–1) para MLX en mezclas cosolventes DMSO+W................ 226 Tabla 172. Valores de 𝛿𝑥1,3 de MLX en mezclas cosolventes ACN+W. ................................................... 227 Tabla 173. Valores de 𝛿𝑥1,3 de MLX en mezclas cosolventes NMP+W. .................................................. 228 Tabla 174. Valores de 𝛿𝑥1,3 de MLX en mezclas cosolventes DMSO+W. .............................................. 229 Tabla 175. Solubilidad experimental y calculada según el modelo de Hildebrand para MLX en mezclas ACN+W, NMP+W y DMSO+W a 298,15 K. ............................................................................................... 232 Tabla 176. Solubilidad experimental y calculada según el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand para MLX en mezclas ACN+W, NMP+W y DMSO+W a 298,15 K. ........................................................... 235

XX Contenido

Tabla 177. Solubilidad experimental y calculada según el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand modificado según el modelo General Simple (GSM) para MLX en mezclas ACN+W, NMP+W y DMSO+W a 298,15 K. ................................................................................................................................................... 238 Tabla 178. Fracción volumétrica y valores IPD (%) del modelo log-lineal de Yalkowsky para MLX en sistemas ACN+W, NMP+W y DMSO+W a varias temperaturas. ............................................................................. 241 Tabla 179. Solubilidad experimental versus solubilidad calculada por el modelo log-lineal de Yalkowsky para MLX en sistemas ACN+W, NMP+W y DMSO+W a diversas temperaturas. ............................................. 242 Tabla 180. Fracción volumétrica y valores IPD (%) del modelo Williams-Amidon para MLX en sistemas ACN+W, NMP+W y DMSO+W a varias temperaturas. ............................................................................. 245 Tabla 181. Solubilidad experimental versus solubilidad calculada por el modelo Williams-Amidon para MLX en sistemas ACN+W, NMP+W y DMSO+W a diversas temperaturas. ..................................................... 246 Tabla 182. Coeficientes calculados L1 y L2 del modelo Williams-Amidon para MLX en sistemas ACN+W, NMP+W y DMSO+W, a diversas temperaturas. ....................................................................................... 247 Tabla 183. Coeficientes calculados S0, S1, S2 y S3 del modelo NIBS/R-K y J0, J1, J2 y J3 del modelo Jouyban-Acree para MLX en sistemas ACN+W, NMP+W y DMSO+W. .................................................................. 248 Tabla 184. Fracción volumétrica y valores IPD (%) del modelo Jouyban-Acree para MLX en sistemas ACN+W, NMP+W y DMSO+W a varias temperaturas. ............................................................................. 249 Tabla 185. Solubilidad experimental versus solubilidad calculada por el modelo Jouyban-Acree para MLX en sistemas ACN+W, NMP+W y DMSO+W a diversas temperaturas. ..................................................... 250 Tabla 186. Coeficientes calculados λ12 y λ21 del modelo Modificado de Wilson para MLX en sistemas ACN+W, NMP+W y DMSO+W, a diversas temperaturas. ........................................................................ 252 Tabla 187. Fracción volumétrica y valores IPD (%) del modelo modificado de Wilson para MLX en sistemas ACN+W, NMP+W y DMSO+W a varias temperaturas. ............................................................................. 254 Tabla 188. Solubilidad experimental versus solubilidad calculada por el modelo modificado de Wilson para MLX en sistemas ACN+W, NMP+W y DMSO+W a diversas temperaturas. ............................................. 255 Tabla 189. Coeficientes calculados A0, A1, A2 y A3 del modelo General Simple para MLX en sistemas ACN+W, NMP+W y DMSO+W, a diversas temperaturas. ........................................................................ 257 Tabla 190. Fracción volumétrica y valores IPD (%) del modelo General Simple para MLX en sistemas ACN+W, NMP+W y DMSO+W a varias temperaturas. ............................................................................. 259 Tabla 191. Solubilidad experimental versus solubilidad calculada por el modelo General Simple para MLX en sistemas ACN+W, NMP+W y DMSO+W a diversas temperaturas. ..................................................... 260 Tabla 192. Bandas características espectro IR muestra original de MLX. ................................................ 262 Tabla 193. Exactitud del método - Porcentaje de recuperación ................................................................ 281 Tabla 194. Repetibilidad instrumental ....................................................................................................... 282 Tabla 195. Repetibilidad del método ......................................................................................................... 282 Tabla 196. Precisión intermedia (*) ........................................................................................................... 283 Tabla 197. Anova - precisión intermedia ................................................................................................... 283 Tabla 198. Linealidad - concentración MLX vs absorbancia ..................................................................... 284 Tabla 199. Linealidad - coeficiente de correlación .................................................................................... 285 Tabla 200. Linealidad curva concentración (μg g − 1) vs Absorbancia - evaluación de pendiente e intercepto .................................................................................................................................................................. 285 Tabla 201. Anova - regresión y desvío de la linealidad ............................................................................. 286 Tabla 202. Estabilidad analítica de la muestra - % recuperación .............................................................. 286 Tabla 203. Densidad experimental de las soluciones de MLX en mezclas cosolventes MEOH+W a diferentes temperaturas. ............................................................................................................................................ 290 Tabla 204. Densidad experimental de las soluciones de MLX en mezclas cosolventes IPOH+W a diferentes temperaturas. ............................................................................................................................................ 290 Tabla 205. Densidad experimental de las soluciones de MLX en mezclas cosolventes CARB+W a diferentes temperaturas. ............................................................................................................................................ 291 Tabla 206. Densidad experimental de las soluciones de MLX en mezclas cosolventes FM+W a diferentes temperaturas. ............................................................................................................................................ 291 Tabla 207. Densidad experimental de las soluciones de MLX en mezclas cosolventes NMF+W a diferentes temperaturas. ............................................................................................................................................ 292 Tabla 208. Densidad experimental de las soluciones de MLX en mezclas cosolventes DMF+W a diferentes temperaturas. ............................................................................................................................................ 292 Tabla 209. Densidad experimental de las soluciones de MLX en mezclas cosolventes NMP+W a diferentes temperaturas. ............................................................................................................................................ 293 Tabla 210. Densidad experimental de las soluciones de MLX en mezclas cosolventes DMSO+W a diferentes temperaturas. ............................................................................................................................................ 293 Tabla 211. Densidad experimental de las soluciones de MLX en mezclas cosolventes ACN+W a diferentes temperaturas. ............................................................................................................................................ 294 Tabla 212. Parámetros de solubilidad de Hildebrand de las mezclas cosolventes .................................. 296 Tabla 213. Determinación del parámetro de solubilidad de Hildebrand de meloxicam a través del método de contribución de grupos propuesto por Fedors. .......................................................................................... 297

Contenido XXI

Tabla 214. Coeficientes a, b y r2 de las ecuaciones de van´t Hoff para MLX en mezclas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W. ............................................................................................................................................... 299 Tabla 215. Coeficientes a, b y r2 de las ecuaciones de van´t Hoff para MLX en mezclas FM+W, NMF+W y DMF+W. .................................................................................................................................................... 300 Tabla 216. Coeficientes a, b y r2 de las ecuaciones de van´t Hoff para MLX en mezclas ACN+W, NMP+W y DMSO+W. .............................................................................................................................................. 300 Tabla 217. Propiedades volumétricas para mezclas MEOH+W a diferentes temperaturas. ..................... 302 Tabla 218. Propiedades volumétricas para mezclas IPOH+W a diferentes temperaturas. ....................... 303 Tabla 219. Propiedades volumétricas para mezclas CARB+W a diferentes temperaturas. ...................... 304 Tabla 220. Propiedades volumétricas para mezclas FM+W a diferentes temperaturas. ........................... 305 Tabla 221. Propiedades volumétricas para mezclas NMF+W a diferentes temperaturas. ........................ 306 Tabla 222. Propiedades volumétricas para mezclas DMF+W a diferentes temperaturas. ........................ 307 Tabla 223. Propiedades volumétricas para mezclas ACN+W a diferentes temperaturas. ........................ 308 Tabla 224. Propiedades volumétricas para mezclas NMP+W a diferentes temperaturas. ........................ 309 Tabla 225. Propiedades volumétricas para mezclas DMSO+W a diferentes temperaturas. ..................... 310

XXII Contenido

Lista de símbolos y abreviaturas

Símbolos con letras latinas Símbolo Término

A Absorbancia

Ai Constante del modelo general simple

a Actividad

C Concentración molar

Cp Capacidad calorífica molar

D Función D en integrales de Kirkwood-Buff

G Energía de Gibbs

G1,3 Función de correlación

f Fracción volumétrica

H Entalpía

Ji Constante del modelo de Jouyban-Acree forma general

K Kelvin

Li Constante del modelo Williams-Amidon

M Masa molar

NAv Número de Avogadro, 6,022 × 1023 mol−1

n Número de moles

Q Función Q en integrales de Kirkwood-Buff

R Constante de los gases, 8,314 J K−1 mol−1

r Distancia entre los centros de las moléculas

S Entropía

Si Constante del modelo Jouyban Acree a temperatura fija

T Temperatura absoluta

V Volumen

w Fracción másica

w Término de interacción intermolecular

x Fracción molar

xijL Fracción molar local

Contenido XXIII

Símbolos con letras griegas

Símbolo Término

𝛼 Parámetro de acidez de Kamlet-Taft

𝛽 Parámetro de basicidad de Kamlet-Taft

𝛾 Coeficiente de actividad

∆ Diferencia entre estado inicial y final

𝜕 Derivada parcial

𝛿 Parámetro de solubilidad

𝛿𝑥𝑖𝑗 Parámetro de solvatación preferencial

ε Constante dieléctrica

ζH Contribución entálpica

ζTS Contribución entrópica

𝜅𝑇 Compresibilidad isotérmica

λij Constante del modelo de Wilson

λ Longitud de onda

μ Potencial químico

π* Parámetro de polaridad Kamlet-Taft

𝜌 Densidad

𝜑 / Φ Fracción volumétrica

Subíndices Subíndice Término

1, 2 o 3 Componentes

cor Correlación

fus De fusión

mez De mezcla

XXIV Contenido

Subíndice Término

p Presión constante

soln Solución

T Temperatura constante

tr De transferencia

w Medio acuoso

Superíndices Superíndice Término

adj Parámetro ajustable

cal Calculado

E Propiedad de exceso

exp Experimental

id Ideal

L Local

o Compuesto puro, cantidad molar estándar

m molar

P A presión constante

® Marca registrada

s Soluto

Abreviaturas Abreviatura Término

ACN Acetonitrilo

AINE Anti-inflamatorio no esteroide

CAS Chemical Abstracts Service

CARB Carbitol® (2-(2-etoxietoxi)-etanol)

DMF N,N-dimetilformamida

Contenido XXV

Abreviatura Término

DMSO Dimetilsulfóxido

FM Formamida

IKBI Inverse Kirkwood-Buff Integrals

IPOH Isopropanol

IUPAC International Union of Pure and Applied Chemistry

MLX Meloxicam

MEOH Metanol

NMF N-metilformamida

NIST National Institute of Standards and Technology

NMP N-metil-2-pirrolidona

NSAID Non-Steroidal Anti-inflammatory Drugs

USP United States Pharmacopeia

UV Ultravioleta

W Agua

WHO World Health Organization

Introducción

El alivio del dolor ha sido uno de los principales retos que ha enfrentado la humanidad

desde el inicio de los tiempos. En todo momento la comunidad científica y la industria

farmacéutica buscan nuevas alternativas farmacológicas para tratar esta problemática.

Se estima que hay millones de pacientes que día a día sufren de dolor por enfermedades

agresivas como el cáncer, y en estos casos la terapia con analgésicos es un componente

esencial en el tratamiento, con lo cual se logran buenos resultados en cerca del 90% de

los casos (World Health Organization, 1986).

El desarrollo y hallazgo de sustancias sintéticas o de origen natural, con potencial efecto

analgésico supone esfuerzos científicos y técnicos inmensos y de las innumerables

sustancias que se encuentran y evalúan con este fin solo un mínimo porcentaje llegará

a ser útil en una forma farmacéutica apropiada para su uso en la terapéutica; entre las

principales limitantes que ocasionan esta situación están las propiedades fisicoquímicas

de las nuevas sustancias, que limitan la posibilidad de interacción con otros

componentes para conformar un medicamento que se pueda aplicar por una vía

fisiológica apropiada y que garantice una adecuada biodisponibilidad. Es un hecho que

la mayoría de los fármacos actúan en el estado de solución en el interior del organismo,

y por ello en el desarrollo farmacéutico es deseable contar con sustancias que posean

propiedades fisicoquímicas que les permitan formar una solución o entender los

requerimientos necesarios que le permitan alcanzar condiciones adecuadas de

solubilidad en medios líquidos compatibles con la fisiología del cuerpo humano (Aulton,

2004).

Un ejemplo interesante, de un fármaco que posee actividad analgésica comprobada

pero que a su vez presenta el inconveniente de ser prácticamente insoluble en agua, es

el Meloxicam. Este fármaco es un inhibidor preferencial del sistema ciclo oxigenasa-2

(COX-2) que interviene en la formación de prostaglandinas y leucotrienos en el área

fisiológica inflamada (Engelhardt, et al., 1995), que se usa de forma corriente en el

tratamiento de dolor e inflamación asociados a osteoartritis y artritis reumatoide, en el

manejo de dolor post-operatorio agudo, en casos de dolor asociados a dismenorrea,

dolor dental, etc. El meloxicam es un ácido enólico clasificado como un fármaco del tipo

antiinflamatorio no esteroidal (AINE), tiene propiedades antipiréticas, y es muy bien

tolerado a nivel del tracto gastrointestinal (Türck, et al., 1996), con baja posibilidad de

formar lesiones ulcerativas a nivel de las mucosas, lo que lo hace muy ventajoso sobre

los demás AINEs no selectivos. Algunos estudios han mostrado que posee un bajo

2 Introducción

riesgo para generar falla renal aguda en comparación a otros fármacos del mismo grupo

terapéutico (Winkelmeyer, et al., 2008), posee menos efectos de irritación sobre los

tejidos locales (dérmico, rectal, ocular) y gástrico (Stei, et al., 1996) (Engelhardt, 1994).

Los AINEs tienen un amplio espectro de efectos y se piensa que las variaciones en

eficacia y tolerabilidad de cada uno de ellos se debe de manera parcial a sus diferencias

en cuanto a propiedades fisicoquímicas tales como constantes de ionización, solubilidad

y coeficientes de reparto que determinan su distribución en el cuerpo humano (Day, et

al., 1988), (Ellis & Blake, 1993), (Brooks & Day, 1991).

La baja solubilidad del meloxicam en agua da lugar a que sea de gran interés el estudio

detallado de esta propiedad fisicoquímica para este fármaco en diferentes sistemas

cosolventes, así como de las propiedades termodinámicas relacionadas con los

mecanismos de índole molecular involucrados en el proceso de disolución (Koga, 2007).

El número de investigaciones acerca de la solubilidad de Meloxicam en diversos medios

cosolventes es escaso, por lo tanto uno de los fines de este estudio es el de generar

información termodinámica válida en un amplio número de sistemas cosolventes con el

objeto de mejorar la comprensión de las condiciones óptimas de solubilidad del fármaco,

y ampliar su utilidad en procesos asociados con la purificación, análisis y cuantificación,

estudios de preformulación y desarrollo de nuevas formas farmacéuticas y selección de

excipientes para lograr la obtención de formas farmacéuticas líquidas estables (Ambrus,

et al., 2009), (Swamy, et al., 2010).

La solubilidad es una de las propiedades fundamentales en las ciencias químicas, y su

importancia es reconocida por la ciencia en general debido a su utilidad en los ámbitos

más diversos, para comprobar ello solo basta revisar la extensa literatura disponible al

respecto. La IUPAC (Unión Internacional de Química Pura y Aplicada) define la

solubilidad como la composición de una solución saturada expresada como la proporción

de un soluto designado en un solvente designado que puede ser establecida en

unidades de concentración, molalidad, molaridad, fracción molar u otras unidades

(IUPAC, 2006). En efecto, en la industria farmacéutica muchos de los procesos

involucrados, desde la obtención de materias primas hasta la elaboración de productos

terminados complejos dependen de la manipulación de la solubilidad para desarrollar

procesos de la más diversa índole como lo son los procesos de síntesis, separación,

purificación, generación de mezclas y análisis, entre otros. La importancia de la medida

cuantitativa de la solubilidad ha sido reconocida por un largo tiempo, y una amplia

cantidad de datos de solubilidad de las más diversas sustancias han sido reportados en

la literatura científica a lo largo de muchos años. Por ejemplo, la IUPAC, desde mediados

de los años 70s, inició una compilación exhaustiva y crítica así como la evaluación de

los resultados publicados a nivel mundial de las determinaciones experimentales de

solubilidad en un documento conocido como el SDS (Solubility Data Series). Desde 1979

más de 70 volúmenes han sido publicados incluyendo la evaluación de datos de

Introducción 3

solubilidad de gases en líquidos, líquidos en líquidos y sólidos en líquidos (IUPAC-NIST,

2015).

La solubilidad es un parámetro muy importante que considerar para el desarrollo de

formas farmacéuticas líquidas. Desde este punto de vista, una forma farmacéutica

líquida es más adecuada en comparación con las formas farmacéuticas sólidas o

heterodispersas, por diversos motivos:

• Su administración al paciente es más fácil, de forma particular, en los casos de

los pacientes pediátricos y geriátricos.

• Un fármaco en solución en general se absorbe mejor lo que hace que su

respuesta sea más rápida y efectiva porque la actividad farmacológica y la

habilidad de penetrar a través de las membranas celulares dependen en gran

medida el grado de solubilidad del fármaco (Salgado, et al., 2013).

• Una solución, como sistema homogéneo en el cual el fármaco se encuentra

distribuido de forma uniforme, asegura la exactitud de la dosis suministrada y

disminuye las posibilidades de irritación localizada cuando el medicamento y por

consiguiente el fármaco llega a la mucosa gástrica.

• El fármaco en solución es ideal para los procesos de síntesis, extracción,

purificación y análisis del compuesto en referencia.

De modo que el objeto del presente estudio se centra en ampliar la información al

respecto de la solubilidad de meloxicam desde el punto de vista de los aspectos

termodinámicos de los procesos de disolución, solvatación preferencial y cosolvencia en

diferentes sistemas binarios acuosos de cosolventes que están reunidos en tres grupos

de acuerdo con su analogía estructural. El primer grupo es el de alcoholes que se

diferencian entre sí por su tamaño molecular; el segundo grupo corresponde a amidas

que se diferencian entre sí por la sustitución con grupos metilo en su estructura básica

y en tercer lugar se estudiará un grupo de solventes de naturaleza aprótica que

presentan ligeras diferencias en sus magnitudes de polaridad. El estudio se efectuó a

cinco valores de temperatura: 293,15, 298,15, 303,15, 308,15 y 313,15 K. Los

cosolventes seleccionados fueron:

▪ Primer grupo: metanol (MEOH), isopropanol (IPOH) y Carbitol® (CARB).

▪ Segundo grupo: formamida (FM), N-metilformamida (NMF) y N,N-dimetilformamida

(DMF).

▪ Tercer grupo: N-metil-2-pirrolidona (NMP), Dimetilsulfóxido (DMSO) y acetonitrilo

(ACN).

A partir de la información experimental se detallan los respectivos análisis

termodinámicos y de solvatación preferencial, y el desafío de diferentes modelos

desarrollados para la predicción de la solubilidad para cada sistema cosolvente.

1. Aspectos teóricos

1.1. Consideraciones acerca de los cosolventes en

estudio

A continuación, se enuncian algunas consideraciones con base en las cuales cada

sistema cosolvente fue seleccionado para el efecto del presente estudio:

1.1.1. Formamida, N-metilformamida, N,N-dimetilformamida

La formamida es miscible con el agua porque es un solvente asociado por puentes de

hidrógeno. En esta molécula al sustituir sus átomos de hidrógeno, ligados al átomo de

nitrógeno de la amida, por grupos metilo se obtienen solventes que persisten en su

dipolaridad, pero tienen diferente grado de asociación por puentes de hidrógeno cuando

están en mezcla con agua. La formamida tiene una polaridad alta en comparación con

otros solventes orgánicos y similar a la que presenta la molécula de agua (Marcus,

2002b). Este solvente es muy útil desde el punto de vista de la química verde. A

temperaturas cercanas a 473,2 K comienza a disolver otros compuestos orgánicos y

puede ser utilizado como solvente en reacciones orgánicas, debido a que no se

descompone a altas temperaturas, con un comportamiento similar al del agua (Bobylev

& Bobyleva, 2006). Esta propiedad le permite disolver otros compuestos orgánicos que

luego se decantan por enfriamiento y pueden separarse por filtración, permitiendo el uso

continuado y repetido del disolvente. A la temperatura de 473,2 K no genera tanta

presión de vapor en comparación con el agua lo que también lo hace útil en procesos

con equipo convencional. Debido a su comportamiento similar al del agua, la formamida

ha sido utilizada en la formulación de sistemas agregados coloidales y microemulsiones

(Lattes, et al., 2009). Por otra parte, la molécula de N-metilformamida, contiene grupos

–CH3, >C=O y >N-H por lo que puede actuar como un solvente con propiedades de

donor y aceptor de protones, por lo que es adecuado para el uso como medio de

separación en estudios de electroforesis capilar dadas sus propiedades tales como alta

constante dieléctrica, baja polaridad y naturaleza anfiprótica (Jansson & Roeraade,

1995), (Weiss, et al., 2011). La N,N-dimetilformamida es un excelente solvente apolar

aprótico que también es miscible con el agua y diferentes solventes orgánicos, que es

ampliamente usado en la síntesis de compuestos orgánicos, como por ejemplo en la

obtención de péptidos y cristalización de proteínas. Las mezclas líquidas que contienen

Aspectos Teóricos 5

el grupo funcional amida constituyen una importante herramienta en la interpretación de

moléculas complejas de intereses farmacéutico y biológico, como por ejemplo amidas

cíclicas (lactamas) y péptidos, dada la capacidad para modelar los enlaces peptídicos

(Jorgensen & Swenson, 1985). Debido a estas interesantes propiedades se han

efectuado recientemente estudios de solubilidad y volumen específico aparente a

saturación de diclofenaco sódico en mezclas cosolventes acuosas de estas formamidas

a 298,15 K (Muñoz, et al., 2020). El alto poder disolvente de este grupo de cosolventes

y estabilidad a elevadas temperaturas contribuye a su amplia utilidad. Por las razones

expuestas los cosolventes formamida, N-metilformamida, y N,N-dimetilformamida, se

estudian desde su comportamiento termodinámico para conocer cuál es el efecto de la

sustitución del grupo metilo en el cosolvente sobre la solubilidad y termodinámica de

disolución de meloxicam; la información obtenida puede ser de utilidad para aquellos

investigadores que profundicen en el campo de las relaciones estructura-actividad a

partir del fármaco en estudio.

1.1.2. N-metil-2-pirrolidona

Es un solvente polar, aprótico, de baja volatilidad y un bajo perfil de toxicidad, es un

disolvente por lo general usado en la elaboración de medicamentos para uso veterinario.

También se usa en formulaciones farmacéuticas y cosméticas para uso tópico en

humanos. Es un excipiente que incrementa la penetración de algunos fármacos a través

de la piel (EMEA & Committe for Veterinary Medical Products, 1998). Por esta razón se

estudian los sistemas binarios acuosos de este cosolvente para conocer como la

composición de cada mezcla afecta la solubilidad y termodinámica de disolución de

meloxicam.

1.1.3. Dimetilsulfóxido

Es un solvente polar, aprótico, miscible con agua y con una amplia gama de solventes

orgánicos, que disuelve sustancias de naturaleza polar y apolar. Posee menor toxicidad

que la N-metilformamida y la N-metil-2-pirrolidona. Se ha encontrado que posee un buen

poder de penetración de la piel y otras membranas sin dañarlas por lo que tiene un

potencial alto para aumentar la penetración de principios activos menos solubles. Tiene,

por sí mismo, propiedades analgésicas y antiinflamatorias (Shirley, et al., 1978). En

efecto, existen referencias en la literatura que sugieren el uso potencial del DMSO como

un agente farmacoterapéutico en el manejo del dolor y otras afecciones (Jacob & De la

Torre, 2015). Se ha empleado como excipiente en medicamentos de uso humano y

veterinario por vía tópica y parenteral (Jacob & Herschler, 1983). En consecuencia, se

estudian los sistemas binarios acuosos de este cosolvente para conocer como la

composición de cada mezcla afecta la solubilidad y termodinámica de disolución de

meloxicam.

6 Aspectos Teóricos

1.1.4. Acetonitrilo

Es un disolvente semipolar, aprótico y miscible con agua que tiene la capacidad de

disolver una amplia gama de compuestos de naturaleza iónica y apolar muy empleado

como fase móvil en sistemas cromatográficos de análisis por HPLC debido a su baja

viscosidad y reactividad química (Zarzycki, et al., 2006). Se ha empleado como medio

para promover reacciones que involucran ionización, y como solvente en otras técnicas

analíticas como es el caso de titulaciones no acuosas y como disolvente no acuoso de

sales inorgánicas (Merck Research Laboratories, 2001). Los sistemas (acetonitrilo +

agua) han sido usados en estudios de solvatación preferencial de electrolitos con el

objeto de estudiar su comportamiento ácido-base. En este sentido, por ejemplo, se

desarrollaron algunos estudios con antimicrobianos importantes como las quinolinas

(Sanz-Nebot, et al., 1997). Estos sistemas binarios se han empleado también para el

estudio de la solubilidad de algunos compuestos de base nitrogenada tales como urea

(Loeser, et al., 2011) y aminoácidos (Gekko, et al., 1998), y en estudios con el objeto de

obtener las constantes de disociación de algunas sulfonamidas (Sanli, et al., 2009).

También se han realizado, en sistemas binarios acuosos de acetonitrilo, los estudios de

la solubilidad de diversos fármacos y compuestos similares, tales como: teofilina

(Khossravi & Connors, 1992), cefuroxima (Wang, et al., 2014), ácido gálico (Dali, et al.,

2016), naringenina (Tooski, et al., 2016), acipimox (Shao, et al., 2018), sulfamerazina

(Blanco-Marquez, et al., 2019), lamotrigina (Mirheydari, et al., 2020), y ketoconazol

(Barzegar-Jalali, M., Agha., et al., 2020) entre otros. Por esta razón son de interés los

sistemas binarios acuosos de este cosolvente para conocer como la composición de

cada mezcla afecta la solubilidad de meloxicam en las cinco temperaturas establecidas.

Esta información puede ser un elemento útil para el desarrollo de nuevas metodologías

analíticas, y de purificación de este fármaco.

1.1.5. Metanol

Este compuesto orgánico perteneciente al grupo de los alcoholes es empleado como

disolvente orgánico de esencias y resinas naturales, en la síntesis de colorantes y de

productos metilados, así como en la fabricación de plásticos, colas y barnices además

es frecuentemente usado en diversas etapas de la purificación, síntesis y análisis de

diversos fármacos. En la industria farmacéutica es usado ampliamente para la

realización de análisis de diversos fármacos a través de técnicas espectroscópicas y de

cromatografía de alta resolución. En 2014 se realizó un estudio de la solubilidad y

solvatación preferencial de meloxicam en mezclas metanol agua a 298,15 K (Delgado,

et al., 2014). En el marco del presente trabajo se desarrollará el estudio de este sistema

a otras cuatro temperaturas (293,15, 303,15, 308,15 y 313,15 K) para completar el

estudio termodinámico y poderlo correlacionar con los demás sistemas planteados.


1.1.6. Isopropanol

El isopropanol (2-propanol) es un reconocido excipiente empleado en la industria

farmacéutica por sus propiedades disolvente y desinfectante. Se usa en formulaciones

farmacéuticas y cosméticas como solvente, y de forma particular en formulaciones

tópicas debido a su alta volatilidad. Esta última propiedad lo hace útil como excipiente

para la elaboración de soluciones para recubrimiento de tabletas y en procesos de

granulación donde el mismo es luego removido. El isopropanol es bactericida; en

concentraciones superiores al 70% v/v posee mayor efectividad como preservante

antibacterial que el etanol (Kibbe, 2000). Dada su estructura molecular, realizar un

análisis comparativo con relación al alcohol más simple (metanol) y un alcohol, cuya

estructura molecular es más grande, tal como Carbitol®, nos permitirá obtener

información relevante para comprender la solubilidad de meloxicam en ambientes

cosolventes polares.

1.1.7. Carbitol®

Este cosolvente cuya denominación química es Dietilenglicol mono-etil éter (DEGME),

también conocido como Transcutol®, ha sido empleado durante varios años como

componente en formulaciones de productos cosméticos (Sullivan Jr., et al., 2014). Este

alcohol etoxilado es seguro, bien tolerado y posee buenas propiedades para penetrar la

piel luego de su aplicación por vía tópica. Tiene buenos atributos para disolver

ingredientes farmacéuticos activos que no son solubles ni en etanol, ni en propilenglicol

(Osborne, 2011). Estas características hacen que sea interesante investigar la

termodinámica de disolución de meloxicam en las mezclas binarias acuosas de

Carbitol®. De manera complementaria existen reportes en la literatura de múltiples

fármacos y compuestos químicos relacionados, cuya solubilidad ha sido estudiada en

mezclas acuosas de Carbitol® (Khoubnasabjafari, et al., 2016), a partir del año 2017 se

han realizado evaluaciones de la solubilidad de diferentes fármacos en mezclas acuosas

de Carbitol® como por ejemplo: apremilast (Shakeel, et al., 2017), 6-fenil-4,5-

dihidropiridazin-3(2H)-ona (Shakeel, et al., 2017), apigenina (Shakeel, et al., 2018),

lamotrigina (Barzegar-Jalali, et al., 2019), celecoxib (Norouzi, et al., 2019), ketoconazol

(Barzegar-Jalali, M., Mazaher Haji Agha, E., et al., 2020), sunitinib malato (Alshehri &

Shakeel, 2020), piperina (Shakeel, et al., 2020), y ácido sinápico (Shakeel, et al., 2020).

1.2. Estudios precedentes

Varias investigaciones se han realizado considerando la insolubilidad de meloxicam en

agua. En 2007 se reportó un estudio acerca del comportamiento de la solubilidad de

meloxicam en un amplio rango de solventes individuales, desde no polares hasta

polares. En el estudio se empleó el método extendido de Hansen para analizar los datos


de solubilidad y para obtener los parámetros de solubilidad parcial de meloxicam. El

estudio no fue inicialmente exitoso debido a que solo obtuvo niveles de correlación del

orden del 81%. Después de realizar algunas correcciones a través de la aplicación de la

teoría de Flory-Huggins se evidenció un mejor nivel de correlación de los datos del orden

de 92% (Satheshbabu, et al., 2007).

En 2011 se reportó un estudio de la solubilidad de meloxicam en mezclas cosolventes

etanol-agua a temperaturas desde 293,15 K hasta 313,15 K. A partir de este estudio se

obtuvo la energía de Gibbs, entalpía, entropía de solución y de mezcla a partir de los

datos de solubilidad. Se estimó la solvatación preferencial de meloxicam, por parte de

los componentes del sistema solvente binario, por medio de los métodos cuasi- reticular

cuasi-químico y de integrales inversas de Kirkwood-Buff. Se encontró que el meloxicam

es solvatado, de forma preferencial, por el etanol desde composiciones de agua pura

hasta mezclas con proporción de 0.85 en fracción másica de etanol, mientras que, más

allá de estas proporciones la solvatación es realizada, de forma preferencial, por el agua

(Delgado, et al., 2011).

En otro estudio se evaluó la solubilidad de meloxicam en mezclas (propilenglicol + agua)

a temperaturas desde 293,15 K hasta 313,15 K. A partir de los datos de solubilidad se

obtuvo la energía de Gibbs, entalpía, entropía de solución y de mezcla. Se estimó la

solvatación preferencial de meloxicam, por los componentes del sistema binario, por

medio del método de integrales inversas de Kirkwood-Buff. Se encontró que la

solubilidad es máxima en propilenglicol puro y muy baja en agua pura en todas las

temperaturas estudiadas. La solvatación preferencial de meloxicam por parte del

propilenglicol fue bastante baja en todo el rango de composiciones (Holguin, et al., 2011).

En 2014 se determinó la solubilidad en equilibrio de meloxicam en mezclas binarias

(metanol + agua) a 298,15 K y se derivaron parámetros de solvatación preferencial por

el método de integrales inversas de Kirkwood-Buff a partir de las propiedades

termodinámicas de solución. Se encontró en este caso que el meloxicam es solvatado,

de forma preferencial, por agua en mezclas ricas en agua y por metanol en mezclas ricas

en metanol. Sin embargo, las interacciones específicas soluto-solvente no fueron

aclaradas en este estudio (Delgado, et al., 2014).

Estudios adicionales determinaron la solubilidad en equilibrio de meloxicam en mezclas

binarias (acetato de etilo + etanol) y (1,4-dioxano + agua) a cinco temperaturas y se

determinaron las respectivas cantidades termodinámicas de solución. Se derivaron los

parámetros de solvatación preferencial por medio del método de integrales inversas de

Kirkwood-Buff. Se encontró que el proceso de disolución en estos sistemas es

dependiente de forma directa de la composición en ambos casos (Cristancho & Martinez

, 2014), (Jimenez, et al., 2014).


En 2015 se determinó la solubilidad en equilibrio de meloxicam en mezclas

(polietilenglicol (PEG) 400 + agua) a temperaturas desde 298,15 K hasta 318,15 K. Se

realizaron los análisis de compensación entálpica-entrópica, y se encontró en primer

lugar, una relación no lineal que explica un direccionamiento entálpico en el proceso de

transferencia en todas las mezclas evaluadas y en segundo lugar una dependencia de

la solubilidad con respecto a la composición de las mezclas cosolventes (Cárdenas, et

al., 2015).

1.3. Solubilidad y disolución

La solubilidad es uno de los factores determinantes para el desarrollo apropiado de un

producto farmacéutico. El propósito de una forma farmacéutica adecuada es que el

fármaco que ella contiene conserve sus propiedades fisicoquímicas durante el

almacenamiento y que posea características farmacocinéticas y biofarmacéuticas

apropiadas (Aulton, 2004).

La determinación de un valor preciso de solubilidad requiere encontrar la composición

de la fase saturada con respecto a un componente particular, el cual además está

presente en una segunda fase bajo condiciones de completo equilibrio termodinámico,

con restricciones que en general corresponden a una temperatura y presión uniformes

y, por supuesto, a una composición constante en cada fase (Hefter & Tomkins, 2003).

Los términos básicos usados para describir cualquier fase individual que contenga más

de un componente son: mezcla y solución. Una mezcla describe una fase gaseosa,

líquida o sólida que contiene más de un componente, donde todos los componentes son

tratados como si fueran similares entre sí. Una solución describe una fase líquida o sólida

que contiene más de un componente donde, por conveniencia, uno de los componentes,

el cual es llamado solvente, hace parte de la misma mezcla y es diferente al segundo

componente, el cual es llamado soluto. Si la suma de las fracciones molares de los

solutos es pequeña comparada a la unidad, la solución es llamada solución diluida

(IUPAC, 2006). Para ilustrar esta idea se tiene el siguiente ejemplo: un sistema que

contiene agua y etanol a temperatura ambiente se puede considerar como una mezcla,

porque dicho sistema puede contener cualquier proporción de etanol y agua entre agua

pura y etanol puro. En casos especiales se podría estar interesado en un sistema con

pequeñas cantidades de agua en etanol, pero usualmente este sistema se puede

describir como una solución de agua en etanol. Si se adiciona un exceso de cloruro de

sodio a este sistema, la fracción molar máxima que se puede obtener de cloruro de sodio

es menor a 0,5, por ello uno puede hablar en este caso de una solución de cloruro de

sodio en la mezcla de solventes agua-etanol. En contraste, si la composición de un

sistema que contiene agua y cloruro de sodio se analiza a altas temperaturas y

presiones, se encuentra que el sistema puede ser preparado con cualquier composición


desde agua pura hasta cloruro de sodio puro, en este último caso el sistema se puede

describir como una mezcla de agua y cloruro de sodio. Es importante esta aclaración

porque la distinción entre una mezcla y una solución es arbitraria en el lenguaje común,

y es determinada por las condiciones bajo las cuales el sistema particular existe. Sin

embargo, los tratamientos termodinámicos de mezclas y soluciones difieren de maneras

importantes así que siempre es importante establecer cuál es la designación para utilizar

en un estudio particular. Las dos diferentes clasificaciones, mezcla y solución,

encuentran sus expresiones en las variables de composición empleadas para reportar

la solubilidad, y en los estados de referencia asociados para las actividades relativas

(Lorimer & Cohen-Adad, 2003).

1.4. Cosolvencia

En muchas ocasiones, un soluto es más soluble en una mezcla de solventes que en un

solvente puro. Este fenómeno es conocido como cosolvencia y los solventes que en

combinación incrementan la solubilidad del soluto se conocen como cosolventes (Martin,

et al., 1993).

Los cosolventes son definidos aquí como compuestos orgánicos que son en esencia

miscibles con el agua. Aunque muchos cosolventes son líquidos algunos de ellos son

sólidos y entre ellos se incluyen azúcares y polímeros hidrofílicos de alto peso molecular

tales como polietilenglicol y polivinilpirrolidona que son sólidos en estado puro. No hay

una característica estructural única que permita clasificar a los cosolventes. Algunas

generalizaciones aplican a los cosolventes, por ejemplo, cosolventes que poseen grupos

donores de átomos de hidrógeno para establecer puentes de hidrógeno (–OH, –SH, >NH

o –NH2) y/o grupos aceptores de átomos de hidrógeno para establecer puentes de

hidrógeno (=N–, =O, =S, >NH, –O– o –S–). En estos casos el potencial de disolución del

cosolvente se determina a través de su capacidad molecular para establecer puentes de

hidrógeno a través de grupos donores de protones en el primer caso o por grupos

aceptores de protones en el segundo. Estos grupos interactúan en gran magnitud con el

agua y promueven la solubilidad de compuestos que, por lo general, son insolubles en

la misma de forma independiente. Los cosolventes reducen la densidad de puentes de

hidrógeno en los sistemas acuosos, es decir, reducen las interacciones cohesivas del

agua. Cuando un cosolvente es adicionado al agua se produce una solución acuosa que

tiene propiedades diferentes a las del agua pura. Cuando el cosolvente reduce las

interacciones intermoleculares en la fase acuosa reduce, al mismo tiempo, los valores

de las propiedades como tensión superficial y los parámetros de solubilidad de

Hildebrand, los cuales reflejan la polaridad del sistema solvente. La polaridad es un

parámetro útil para clasificar los cosolventes, pero no hay una medida simple, por lo

general aceptada. Las propiedades más comunes asociadas a la polaridad son la


tensión superficial 𝛾, parámetro de solubilidad de Hildebrand 𝛿, constante dieléctrica 𝜖,

y el logaritmo del coeficiente de reparto octanol-agua log 𝐾𝑜𝑤 (Yalkowsky, 1999).

A nivel farmacéutico el fenómeno de cosolvencia es una potente herramienta para el

desarrollo de nuevas formas farmacéuticas. Sin embargo, existen algunas limitaciones

que se deben tener en cuenta durante el uso de esta técnica, por ejemplo, algunos

solventes pueden llegar a tener efectos tóxicos, lo que limita su uso. En otros casos se

debe contemplar el impacto sobre las propiedades organolépticas del producto final tales

como olor, sabor o potencial irritativo a nivel de piel y mucosas. De cualquier modo, se

debe tener en cuenta el impacto de estas sustancias sobre la estabilidad de formas

farmacéuticas complejas que poseen un número elevado de componentes donde cada

uno puede tener diferentes propiedades intrínsecas que pueden ser alteradas por la

presencia de un cosolvente dentro de la formulación.

1.5. Funciones termodinámicas de solución

El valor nominal de solubilidad se puede considerar como una constante de equilibrio; el

tipo de sistema que consideramos como solución es aquel en el que una sustancia pura

en estado sólido está en contacto con una sustancia pura o una mezcla de sustancias

en estado líquido; al primero lo consideramos como el soluto y a la(s) segunda(s) como

el solvente. Cuando este sistema alcanza el equilibrio en unas condiciones determinadas

de presión y temperatura, el mismo estará conformado por una fase sólida pura (exceso

de soluto) y una solución líquida saturada del soluto disuelto en el solvente. De acuerdo

con la regla de las fases establecida por Gibbs este sistema (ignorando la fase de vapor)

tendrá unos valores de P = 2 y C = 2 (dos fases, dos componentes en el caso más simple

de un soluto en un solvente), así la regla de las fases corresponde en este caso a F = C

– P + 2 = 2 grados de libertad. Estos grados de libertad corresponden a la temperatura

y la presión del sistema, lo cual implica que, a una temperatura y presión fijas, la

concentración del soluto que está en solución es fija. Esta concentración fija se

denomina la solubilidad del soluto en equilibrio (Connors, 2002), y decimos entonces

que dicha solución está saturada.

El proceso de disolución puede ser expresado como una relación de equilibrio:

soluto puro ↔ soluto en solución

En condiciones de equilibrio el potencial químico del soluto en las dos fases es igual,

asumiendo que (1+2) sea la mezcla de solventes y (3) es el soluto, tenemos que:

𝜇3(sólido) ↔ 𝜇3 (en solución)

La relación de los potenciales químicos en términos de actividad nos lleva a:


𝝁𝟑°(𝒔ó𝒍𝒊𝒅𝒐) + 𝑹𝑻𝐥𝐧𝒂𝟑(𝒔ó𝒍𝒊𝒅𝒐) = 𝝁𝟑°(𝒔𝒐𝒍𝒖𝒄𝒊ó𝒏) + 𝑹𝑻𝐥𝐧𝒂𝟑(𝒔𝒐𝒍𝒖𝒄𝒊ó𝒏) (Ecuación 1-1)

Donde el estado estándar del sólido es el sólido puro, y para el estado estándar del

soluto en solución se emplea la definición de la ley de Henry, lo que conduce a:

∆𝝁° = −𝑹𝑻𝐥𝐧𝒂𝟑(𝒔𝒐𝒍𝒖𝒄𝒊ó𝒏)

𝒂𝟑(𝒔ó𝒍𝒊𝒅𝒐) (Ecuación 1-2)

Donde ∆𝜇° = 𝜇3° (𝑠𝑜𝑙𝑢𝑐𝑖ó𝑛) − 𝜇3° (𝑠ó𝑙𝑖𝑑𝑜). Pero como el sólido está en estado estándar

𝑎3 (𝑠ó𝑙𝑖𝑑𝑜) = 1, y entonces por definición se obtiene:

∆𝝁° = −𝑹𝑻𝐥𝐧𝒂𝟑 (𝒔𝒐𝒍𝒖𝒄𝒊ó𝒏) (Ecuación 1-3)

Como ya se explicó 𝑎3 (𝑠𝑜𝑙𝑢𝑐𝑖ó𝑛) es invariante, ya que es la actividad que corresponde a

la solubilidad en equilibrio, y por lo tanto en comparación con la ecuación fundamental:

∆𝑮° = −𝑹𝑻𝐥𝐧𝑲 (Ecuación 1-4)

Esto conduce a la conclusión que 𝑎3 (𝑠𝑜𝑙𝑢𝑐𝑖ó𝑛), la actividad del soluto en la solución

saturada debe tener el carácter de constante de equilibrio, y como consecuencia

podemos evaluar, a partir de allí, los cambios de la energía libre estándar, la entalpía y

la entropía para el proceso de disolución, y estas cantidades son llamadas de forma

respectiva: energía libre, calor y entropía de solución.

Para solutos no electrolitos, en particular para aquellos de limitada solubilidad, la

solución saturada correspondiente posee valores de concentración bajos, y en tal caso

será aceptable aproximar la actividad 𝑎3 (𝑠𝑜𝑙𝑢𝑐𝑖ó𝑛), al valor de concentración que equivale

a la solubilidad en equilibrio, en nuestro caso expresada en términos de la fracción molar

del soluto (𝑥3), por lo tanto:

∆𝑮° = −𝑹𝑻𝐥𝐧𝒙𝟑 (Ecuación 1-5)

La constante de equilibrio tiene una dependencia de la temperatura, así mismo la

solubilidad en equilibrio depende de la temperatura, esta dependencia se describe a

través de la ecuación de van´t Hoff:

𝒅𝐥𝐧𝒙𝟑

𝒅𝑻=

∆𝑯°

𝑹𝑻𝟐 (Ecuación 1-6)

A partir de la forma integrada de esta relación se puede obtener el valor de entalpía, si

se conocen los valores de solubilidad en equilibrio de un soluto en unas condiciones de

temperatura dadas, a presión constante. Sin embargo, dicha ecuación debe ser ajustada

para reducir la propagación de errores experimentales que afectan los resultados finales

(Krug, et al., 1976a); la ecuación de van´t Hoff modificada es la siguiente:

𝐥𝐧𝒙𝟑 = −∆𝑯°

𝑹{(

𝟏

𝑻) − (

𝟏

𝑻𝒉𝒎)} + 𝑪 (Ecuación 1-7)


Dónde:

𝑥3 = Solubilidad del soluto en equilibrio en términos de fracción molar.

∆𝐻° = Entalpía de disolución

R = Constante de los gases (8,314 J mol–1 K–1).

C = Intercepto en el eje de la curva de ln𝑥3 vs {(1

𝑇) − (

1

𝑇ℎ𝑚)}

𝑇ℎ𝑚 = Armónica media de la temperatura experimental.

Los valores experimentales se obtienen a partir de la curva de ln𝑥3 vs {(1

𝑇) − (

1

𝑇ℎ𝑚)}, y

corresponden a:

∆𝑯°𝒔𝒐𝒍𝒏 = −𝑹 ∗ 𝑷𝒆𝒏𝒅𝒊𝒆𝒏𝒕𝒆 (Ecuación 1-8)

∆𝑮°𝒔𝒐𝒍𝒏 = −𝑹 ∗ 𝑻𝒉𝒎 ∗ 𝑪 (Ecuación 1-9)

∆𝑺°𝒔𝒐𝒍𝒏 =∆𝑯°𝒔𝒐𝒍𝒏−∆𝑮°𝒔𝒐𝒍𝒏

𝑻𝒉𝒎 (Ecuación 1-10)

𝑻𝒉𝒎 = 𝒏

∑ (𝟏

𝑻𝒊)𝒏

𝒊=𝟏

(Ecuación 1-11)

Con base en los datos experimentales se puede estimar la fuerza predominante del

proceso de disolución, para cada fármaco que hace las veces de soluto, en un sistema

particular. El procedimiento consiste en calcular los siguientes parámetros, los cuales

dividen la respectiva energía libre de Gibbs en las fracciones relativas de entalpía y

entropía (Perlovich, et al., 2003):

𝛇𝑯 =|∆𝑯°𝒔𝒐𝒍𝒏|

|∆𝑯°𝒔𝒐𝒍𝒏|+|𝑻∆𝑺°𝒔𝒐𝒍𝒏| (Ecuación 1-12)

𝛇𝑻𝑺 =|𝑻∆𝑺°𝒔𝒐𝒍𝒏|

|∆𝑯°𝒔𝒐𝒍𝒏|+|𝑻∆𝑺°𝒔𝒐𝒍𝒏| (Ecuación 1-13)

1.6. Funciones termodinámicas de mezcla

De acuerdo con la ley de Hess el calor que se genera o que se gana en el proceso de

disolución puede obtenerse de la suma de los calores generados o ganados de forma

aproximada en cada uno de los siguientes procesos hipotéticos (Jimenez, et al., 2014):

soluto (sólido) a T →soluto (sólido) a Tfus→ soluto (líquido) a Tfus →soluto (líquido) a T→ soluto (solución) a T


En este esquema el primer paso corresponde a la fusión del soluto, y el segundo a la

mezcla con el solvente. Por ello a partir de la entalpía de fusión ∆𝐻𝑓 y la entropía de

fusión ∆𝑆𝑓, que se determinan de manera experimental (bajo la presunción que tales

propiedades no cambian con el cambio de temperatura), y de la entalpía de solución

∆𝐻𝑠𝑜𝑙𝑛𝑜 , la entropía de solución ∆𝑆𝑠𝑜𝑙𝑛

𝑜 , se puede obtener la entalpía de mezcla ∆𝐻𝑚𝑒𝑧𝑜 ,

y la entropía de mezcla ∆𝑆𝑚𝑒𝑧𝑜 (Martinez & Gómez, 2001) a través de las siguientes

relaciones:

∆𝑯𝒔𝒐𝒍𝒏𝒐 = ∆𝑯𝒇

𝑻𝒉𝒎 + ∆𝑯𝒎𝒆𝒛𝒐 (Ecuación 1-14)

∆𝑺𝒔𝒐𝒍𝒏𝒐 = ∆𝑺𝒇

𝑻𝒉𝒎 + ∆𝑺𝒎𝒆𝒛𝒐 (Ecuación 1-15)

Donde ∆𝐻𝑓𝑇ℎ𝑚 y ∆𝑆𝑓

𝑇ℎ𝑚 representan las funciones termodinámicas relativas al proceso

de fusión a la temperatura armónica media, que a su vez pueden ser calculados

mediante (Jouyban, et al., 2020), (Mora & Martinez F., 2006):

∆𝑯𝒇𝑻𝒉𝒎 = ∆𝑯𝒇

𝑻𝒇− ∆𝑪𝒑(𝑻𝒇 − 𝑻𝒉𝒎) (Ecuación 1-16)

∆𝑺𝒇𝑻𝒉𝒎 = ∆𝑺𝒇

𝑻𝒇− ∆𝑪𝒑 𝐥𝐧 (

𝑻𝒇

𝑻𝒉𝒎) (Ecuación 1- 17)

Estos valores en general son coincidentes con los valores ideales ∆𝐻𝑠𝑜𝑙𝑛𝑜 𝑖𝑑 y ∆𝑆𝑠𝑜𝑙𝑛

𝑜 𝑖𝑑 de

acuerdo a lo reportado en la literatura (Holguin, et al., 2011), (Delgado, et al., 2011),

(Cristancho & Martinez , 2014) (Cárdenas, et al., 2015), por lo que estos también pueden

utilizarse para calcular las entropía y entalpía aparentes de mezcla.

Por otra parte, la energía libre del proceso se calcula así:

∆𝑮𝒔𝒐𝒍𝒏𝒐 𝒊𝒅 = −𝑹𝑻𝐥𝐧𝒙𝟑

𝒊𝒅 (Ecuación 1-18)

∆𝑮𝒔𝒐𝒍𝒏𝒐 = −𝑹𝑻𝐥𝐧𝒙𝟑 (Ecuación 1-19)

Donde ∆𝐺𝑠𝑜𝑙𝑛𝑜 𝑖𝑑 y ∆𝐺𝑠𝑜𝑙𝑛

𝑜 corresponden a la energía libre ideal y real (no ideal) del proceso

de disolución, por lo que se puede estimar que:

∆𝑮𝒔𝒐𝒍𝒏𝒐 𝒊𝒅 = ∆𝑯𝒇 − 𝑻∆𝑺𝒇 (Ecuación 1-20)

∆𝑮𝒔𝒐𝒍𝒏𝑬 = ∆𝑯𝒎𝒆𝒛

𝒐 − 𝑻∆𝑺𝒎𝒆𝒛𝒐 (Ecuación 1-21)

En este punto, ∆𝐺𝑠𝑙𝑛𝑜 𝑖𝑑 y ∆𝐺𝑠𝑙𝑛

𝐸 son la energía libre ideal y la energía libre de exceso,

y, por consiguiente:

∆𝑮𝒔𝒐𝒍𝒏𝑬 = ∆𝑮𝒔𝒐𝒍𝒏

𝒐 − ∆𝑮𝒔𝒐𝒍𝒏𝒐 𝒊𝒅 (Ecuación 1-22)


Por ello ∆𝐺𝑠𝑜𝑙𝑛𝐸 mide la contribución de las interacciones entre los componentes de la

mezcla (Franks, 2000).

1.7. Solubilidad ideal

La solubilidad ideal de un compuesto cristalino orgánico en un solvente donde no hay ni

entalpía ni entropía de mezcla en exceso se define así (Neau & Flynn, 1990):

𝐥𝐧𝒙𝟑𝒊𝒅 = −

∆𝑯𝒇(𝑻𝒇−𝑻)

𝑹𝑻𝑻𝒇+

∆𝑪𝒑

𝑹{

(𝑻𝒇−𝑻)

𝑻+ 𝐥𝐧

𝑻

𝑻𝒇} (Ecuación 1-23)

Donde 𝑇𝑓 corresponde al punto de fusión, ∆𝐻𝑓 a la entalpía de fusión y ∆𝐶𝑝 corresponde

a la diferencia en la capacidad calorífica, a presión constante y la temperatura

experimental, entre las formas líquida y sólida del compuesto orgánico.

Los demás parámetros corresponden a: 𝑥3𝑖𝑑 es la solubilidad ideal del soluto expresada

en fracción molar, T es la temperatura absoluta del estudio en Kelvin, y R es la constante

de los gases (8,314 J mol–1 K–1).

De manera experimental se ha demostrado que ∆𝐶𝑝 , por lo general, es mayor que cero,

y como hay poca disponibilidad de datos experimentales este valor puede ser

reemplazado por el valor de la entropía de fusión (Delgado, et al., 2011), obtenida así:

∆𝑺𝒇 =∆𝑯𝒇

𝑻𝒇 ≈ ∆𝑪𝒑 (Ecuación 1-24)

1.8. Soluciones no ideales

En una solución no ideal el coeficiente de actividad del soluto, en medio acuoso,

corresponde a la relación entre la concentración ideal y la concentración experimental,

en términos de fracción molar:

𝜸𝟑 =𝒙𝟑

𝒊𝒅

𝒙𝟑 (Ecuación 1-25)

En una solución ideal la actividad del soluto 𝑎3 = 𝑥3𝑖𝑑, debido a que 𝛾3 = 1. Y en efecto,

en términos de logaritmos, se puede encontrar que:

𝐥𝐧 𝒙𝟑 = 𝐥𝐧 𝒙𝟑𝒊𝒅 − 𝐥𝐧 𝜸𝟑 (Ecuación 1-26)

El coeficiente de actividad depende de la naturaleza del soluto, del solvente y de la

temperatura de la solución. Así, el término ln 𝛾3 se obtiene al considerar las fuerzas de

atracción intermolecular que deben superarse, o el trabajo que debe ser efectuado, para

remover una molécula desde la fase sólida del soluto y depositarla en el solvente. En


este modelo teórico este proceso de disolución conlleva tres etapas. La primera

corresponde a la remoción de una molécula de la fase del soluto, la segunda a la

creación de la cavidad en la fase solvente y la tercera a la colocación de la molécula del

soluto en la cavidad del solvente (Martin, et al., 1993). El trabajo total que se ejerce de

acuerdo a este esquema se puede representar mediante la siguiente expresión: (𝑒33 +

𝑒11 − 2𝑒13). Donde cada término: 𝑒33, 𝑒11 y 𝑒13 corresponde a las energías de interacción

soluto-soluto, solvente-solvente, y soluto-solvente de manera respectiva. En este mismo

sentido, el término del coeficiente de actividad se ha mostrado que es proporcional al

volumen del soluto, considerado como un líquido súper enfriado, y a la fracción

volumétrica del solvente, para obtener una expresión más compleja con un alto potencial

descriptivo del sistema en estudio:

𝐥𝐧 𝜸𝟑 = (𝒆𝟑𝟑 + 𝒆𝟏𝟏 − 𝟐𝒆𝟏𝟑)𝑽𝟑𝝋𝟏+𝟐

𝟐

𝑹𝑻 (Ecuación 1-27)

Para solutos de baja solubilidad, en medio acuoso, el factor 𝑉3𝜑1+2

2

𝑅𝑇 puede considerarse

constante, por ello, 𝛾3 depende en efecto de los términos: 𝑒33, 𝑒11 y 𝑒13. Los términos

𝑒33 y 𝑒11 son desfavorables para el proceso de disolución del soluto, mientras que el

término 𝑒13 lo favorece. La contribución del término 𝑒33 puede ser considerada como

constante en todas las mezclas que se estudian.

Con base en lo anterior el cambio del coeficiente de actividad, para un soluto en un

sistema cosolvente, en función de la composición de este último, en condiciones

determinadas de presión y temperatura, nos permite inferir que tipo de interacciones se

presentan entre los componentes de la mezcla en cada caso.

1.9. Funciones termodinámicas de transferencia

Una molécula no polar es aquella molécula neutra y sin carga con un momento dipolar

igual a cero, pero que puede contener enlaces que son polares; la suma vectorial de los

enlaces tipo dipolo individuales dentro de la molécula se cancelan para dar un momento

dipolar total igual a cero. Por otra parte, una molécula apolar es aquella molécula que es

neutra con un momento dipolar total igual a cero; la característica principal en este caso

es que los enlaces dentro de la estructura de la molécula son de forma completa o virtual,

no polares. Es decir, no hay cancelación vectorial de ningún enlace tipo dipolo individual.

Cuando un soluto apolar o no polar es disuelto en una variedad de solventes, el peor

caso, en cuanto a solubilidad se refiere, se observa siempre en el agua. Por ello es

posible convertir una función termodinámica, como por ejemplo la entalpía de solución

(∆𝐻°𝑠𝑜𝑙𝑛), en una función de transferencia. La función de transferencia representa el

cambio, por ejemplo, en la entalpía para el proceso de transferencia del soluto desde el

agua (en todos los casos implicados en este estudio) hacia un cosolvente determinado,


a dilución infinita (Gurney, 1962). Esta estimación nos puede suministrar interesantes

referencias en cuanto a los aspectos estructurales del sistema cosolvente durante el

proceso de disolución. Para el caso de los solutos de naturaleza apolar y no polar, el

proceso de disolución involucra una serie de interacciones entre las moléculas del soluto

mismo con el solvente, siendo en este caso la principal interacción aquella que se

denomina interacción hidrofóbica (Robson Wright, 2007). Cuando un soluto apolar o no

polar se disuelve en agua, se podría esperar que no existieran interacciones entre la

molécula del soluto con los dipolos de la molécula del agua. Pero a pesar de ello se

observa de forma experimental que el proceso de disolución está acompañado por un

gran cambio negativo en la entropía. La explicación más probable consiste en que el

soluto está afectando en alguna manera el agrupamiento de las moléculas del solvente

lo que conduce a un gran incremento en su nivel de ordenamiento. El cambio que una

molécula inerte impone al comportamiento estructural y propiedades del agua líquida se

puede explicar dada la normal y extensiva estructura impuesta por los puentes de

hidrógeno del agua que responde a la presencia de la molécula de soluto con una

reorientación espacial que da como resultado un incremento en el orden de la solución

y por ello una disminución en el valor nominal de la entropía de solución. La pérdida de

la estructura de los puentes de hidrógeno existentes en el agua antes del ingreso del

soluto se da en consecuencia en la cercanía local de las moléculas del soluto que

ingresa, dando lugar a nuevos puentes de hidrógeno con una nueva estructura donde

las moléculas del agua se posicionan de forma tal que establecen una estructura de

cavidad alrededor de las moléculas de soluto. Un gran número de estructuras de cavidad

pueden formarse. Las mismas difieren en tamaño y forma, y por ello pueden acomodar

moléculas de solutos de diferentes tamaños, pero en todos los casos las estructuras de

cavidad son construidas dadas las interacciones por puentes de hidrógeno de las propias

moléculas del agua, este fenómeno se conoce como hidratación hidrofóbica. El término

hidratación hidrofóbica es solo posible por las múltiples configuraciones espaciales que

puede adoptar cada molécula de agua debido a los puentes de hidrógeno que puede

establecer con otras moléculas de agua.

Para el caso de los solventes de las moléculas polares, estos son miscibles con el agua

debido a que poseen grupos capaces de formar puentes de hidrógeno. Estas sustancias

se clasifican en dos grupos: moléculas que no poseen segmentos estructurales que

puedan aumentar los efectos hidrofóbicos, y moléculas que poseen residuos alquilo o

arilo. Ejemplos típicos del primer grupo incluyen DMSO, y un grupo genérico de

polihidroxi-compuestos (Cn (H2O)n) entre otros. El segundo grupo incluye series

homólogas de monoalquil-derivados a partir de éteres, alcoholes y aminas (Franks,

2000).

La hidratación hidrofóbica involucra cavidades rígidas alrededor de las moléculas del

soluto. De esta manera se forma una estructura que es más ordenada que el agua

líquida ordinaria, se piensa que el valor en gran medida negativo de la entropía es una


consecuencia de esto. Es importante reconocer que la hidratación hidrofóbica es una

consecuencia del reordenamiento de la estructura del agua alrededor del soluto, y no es

el resultado de las interacciones atractivas directas entre las moléculas de soluto y las

del agua, como sucede en el caso de los solutos de naturaleza polar (Frank & Evans,

1945), (Franks, 2000).

Cuando se consideran concentraciones finitas de moléculas apolares y no polares, se

podría esperar que no existieran interacciones atractivas entre las moléculas de tales

solutos, sin embargo, de forma experimental se ha observado que la dependencia de la

concentración de varias funciones termodinámicas no es consistente con la esperada no

interacción entre las moléculas del soluto (Tanford, 1980). Se ha encontrado que la

entropía de solución es menos negativa de lo que se podría esperar con el incremento

del número de partículas presentes en la solución. Observaciones de otras funciones

termodinámicas calculadas a partir de soluciones a dilución infinita soportan la idea de

que algo está pasando para reversar la hidratación hidrofóbica, y este efecto se

manifiesta de manera más obvia con el incremento de la concentración. Este resultado

es llamado el efecto o interacción hidrofóbica (Narayanan & Dias, 2013), y corresponde

al resultado que se produce cuando dos o más moléculas de soluto de naturaleza apolar

se agrupan una junto a la otra desplazando las moléculas intermedias de agua. La

interacción soluto-soluto, de los compuestos hidrofóbicos en agua, es un intento por

compensar de manera parcial el proceso de hidratación hidrofóbica (Valsaraj & Melvin,

2018).

La hidratación hidrofóbica se puede evaluar por varios métodos entre los que están: Los

métodos espectroscópicos por resonancia magnética nuclear, las simulaciones por

computador, y los estudios termodinámicos.

En este caso las funciones termodinámicas de transferencia desde el agua hasta la

mezcla cosolvente son útiles para interpretar los cambios estructurales del solvente en

torno al soluto, con base en las siguientes consideraciones:

▪ La mayoría de las moléculas no polares y apolares son menos solubles en agua que

en otros solventes, por lo tanto, ∆𝐺°(𝑡𝑟, 𝑤 → 𝑤 + 𝑠) es negativa; donde 𝑤 es el agua

pura y (𝑤 + 𝑠) es la mezcla cosolvente.

▪ ∆𝐻°(𝑡𝑟, 𝑤 → 𝑤 + 𝑠) es a menudo positiva y bastante grande lo cual significa que el

proceso de formación del soluto solvatado es menos favorable, desde el punto de

vista energético, en el solvente no acuoso que, en agua, contrario a lo que podría

esperarse.

▪ La única manera en la cual ∆𝐺°(𝑡𝑟, 𝑤 → 𝑤 + 𝑠) es negativa, cuando ∆𝐻°(𝑡𝑟, 𝑤 → 𝑤 +

𝑠) es positiva sucede cuando el valor de 𝑇∆𝑆°(𝑡𝑟, 𝑤 → 𝑤 + 𝑠) es positivo y grande en

magnitud (Kundu, 1994).


Esto sugiere que el soluto debe estar pasando desde una solución más ordenada a una

solución menos ordenada en la transferencia desde agua pura hasta el sistema

cosolvente.

1.10. Compensación entálpica-entrópica

Una relación extra-termodinámica importante es la compensación entálpica-entrópica,

que muestra la dependencia lineal de la entalpía con relación a la entropía alternando,

al mismo tiempo, una variable del proceso en consideración. Esta relación evalúa el

efecto del cambio de una variable experimental, tal como la estructura química o la

reorganización del solvente (Grunwald & Steel, 1995), sobre la energía libre, la cual es

acompañada por un efecto en la entalpía y en la entropía. Sin embargo, en este análisis

se debe considerar el problema estadístico relativo a la propagación de error debido a

la interdependencia a priori de la entalpía y entropía al calcularse ambas a partir de la

ecuación de van´t Hoff. Debido a lo anterior es recomendable relacionar, de manera

gráfica, el cambio de la energía libre versus el cambio de entalpía evaluada cada una a

la temperatura armónica media; relación que ha demostrado resultados, a partir de datos

experimentales, que implican una causalidad de tipo químico o estructural (Krug, et al.,

1976a). El análisis de compensación entálpica-entrópica puede usarse para ayudar a

racionalizar los mecanismos de interacción y se empleará en esta investigación para

estudiar los efectos del cambio de polaridad del medio solvente sobre el soluto. El

análisis de compensación ha sido por lo general aplicado a series de solutos en un medio

particular; en nuestro caso, se estudia un soluto frente a series de cosolventes que

pertenecen a series con similitudes estructurales. En estudios se han reportado, por lo

general, relaciones lineales entre las variables ΔH° y ΔS°, sin embargo, en las

situaciones donde se usan gráficas de ΔH° versus ΔG° se han encontrado, también,

relaciones de tipo no lineal (Bustamante, et al., 1998).

1.11. Solvatación preferencial

La solubilidad de un soluto en una mezcla de solventes depende en gran medida de la

solvatación de los solutos o sus constituyentes iónicos por cada uno de los componentes

de la mezcla de solventes. Lo anterior implica la necesidad de definir la composición

local alrededor de cualquier molécula en la mezcla y la comparación de la composición

local con la composición global. La solvatación preferencial es descrita por la

dependencia de la composición de la energía libre Gibbs estándar de transferencia ∆𝑮𝒕𝒓𝒐

y es analizada en términos del método de las integrales inversas de Kirkwood-Buff (IKBI).

Este método relaciona ∆𝑮𝒕𝒓𝒐 a la solvatación en dos solventes puros y los transforman

en ciertas propiedades (polaridad, habilidad de formar puentes de hidrógeno, tamaño)

de los solventes (Marcus, 1990).


1.11.1. Modelo IKBI – Integrales Inversas de Kirkwood-Buff

La teoría de soluciones de Kirkwood-Buff fue formulada para obtener cantidades

termodinámicas a partir de funciones de distribución molecular. Esta formulación es muy

útil cuando las funciones de distribución están disponibles, ya sea a partir de cálculos

analíticos o de simulaciones computarizadas. El procedimiento de inversión de la misma

teoría reversa el papel de las cantidades termodinámicas y moleculares y permite la

evaluación de las integrales, además del par de funciones de correlación, desde las

cantidades termodinámicas. Estas integrales 𝑮𝒊𝒋 denominadas como integrales de

Kirkwood-Buff son útiles en el estudio de mezclas a nivel molecular (Shulgin &

Ruckenstein, 2006). El principal resultado de la teoría Kirkwood-Buff se puede expresar

como:

{𝑮𝒊𝒋} → {𝑽𝒊, 𝒌𝑻,𝜹𝝁𝒊

𝜹𝝆𝒊⁄ } (Ecuación 1-28)

Al obtener la información acerca de 𝑮𝒊𝒋 se pueden calcular las cantidades

termodinámicas. La inversión del procedimiento conduce a:

{𝑽𝒊, 𝒌𝑻,𝜹𝝁𝒊

𝜹𝝆𝒊⁄ } → {𝑮𝒊𝒋} (Ecuación 1-29)

En esta forma las cantidades termodinámicas son usadas como entrada para calcular

las cantidades moleculares 𝑮𝒊𝒋 . Dado que en buena medida es fácil medir las cantidades

termodinámicas requeridas, el procedimiento de inversión es una herramienta poderosa

para investigar las características de los ambientes locales de cada especie en un

sistema multicomponente (Ben-Naim, 2006).

En el modelo los resultados son expresados en términos del parámetro de solvatación

preferencial 𝜹𝒙𝟏,𝟑 para el soluto (3) por los componentes binarios del sistema, esto es,

cosolvente (1) y agua (2):

𝜹𝒙𝟏,𝟑 = 𝒙𝟏,𝟑𝑳 − 𝒙𝟏 = −𝜹𝒙𝟐,𝟑 (Ecuación 1-30)

Donde 𝒙𝟏 es la fracción molar de (1) en la mayor parte de la mezcla solvente y 𝒙𝟏,𝟑𝑳 es la

fracción molar local en la vecindad del soluto (3). Si 𝜹𝒙𝟏,𝟑 > 𝟎 entonces (3) es solvatado

de manera preferencial por (1), y en el caso contrario por (2). Cuando |𝜹𝒙𝟏,𝟑| ≤ 𝟎, 𝟎𝟏, los

valores, por lo que parece, son consecuencia de la propagación de error en el cálculo,

significando una solvatación preferencial despreciable. De otra parte, la extensión de la

solvatación preferencial es determinada por la magnitud de 𝜹𝒙𝟏,𝟑 . En efecto valores

𝜹𝒙𝟏,𝟑≈𝟐,𝟑 significan que 𝒙𝟏,𝟑𝑳 ≈ 𝟏 o una solvatación selectiva completa de (3) por (1). Por

consiguiente 𝜹𝒙𝟏,𝟑 no puede ser más grande que 𝒙𝟐,𝟑 (Ben-Naim, 1990).


La solvatación preferencial del soluto (3) en la mezcla de solvente (1+2) depende no

solo de las interacciones de (3) con (1) y con (2) sino además de las interacciones

mutuas de los dos solventes como se describe por 𝑮𝟏,𝟐𝑬 , la energía de Gibbs molar de

exceso de su mezcla (en ausencia de (3)). Las interacciones competitivas de los tres

componentes toman lugar en la solución (Marcus, 2017).

Los datos de solubilidad del soluto (𝒙𝟑) en los solventes puros y sus mezclas son

transformados a las energías de Gibbs molares estándar de transferencia de (3) desde

(2) hasta (1+2):

∆𝒕𝒓𝑮(𝟑,𝟐→𝟏+𝟐)∞ = −𝑹𝑻 𝐥𝐧 [

𝒙(𝟑 𝒆𝒏 𝟏+𝟐)𝒙(𝟑 𝒆𝒏 𝟐)

⁄ ] (Ecuación 1-31)

A condición de que el soluto (3) sea apenas soluble en todas las composiciones del

solvente, esto es, que se encuentre en una concentración muy baja, con lo cual las

interacciones soluto-soluto se pueden descartar y las moléculas de soluto están

rodeadas completamente por las moléculas del solvente. Se debe considerar que son

necesarios los coeficientes de actividad de (3) en cada solvente, y que la identidad del

sólido que está en equilibrio con la solución saturada sea independiente de la

composición del solvente (o sea que no se formen solvatos a partir del soluto puro).

Las expresiones para la aplicación del modelo IKBI son las siguientes (Marcus, 2008),

(Marcus, 2017):

𝜹𝒙𝟏,𝟑 = 𝒙𝟏𝒙𝟐(𝑮𝟏,𝟑 − 𝑮𝟐,𝟑) [𝒙𝟏𝑮𝟏,𝟑 + 𝒙𝟐𝑮𝟐,𝟑 + 𝑽𝒄𝒐𝒓]⁄ (Ecuación 1-32)

𝑮𝟏,𝟑 = 𝑹𝑻𝒌𝑻 − �̂�𝟑 + 𝒙𝟐�̂�𝟐𝑫 𝑸⁄ (Ecuación 1-33)

𝑮𝟐,𝟑 = 𝑹𝑻𝒌𝑻 − �̂�𝟑 + 𝒙𝟏�̂�𝟏𝑫 𝑸⁄ (Ecuación 1-34)

𝑽𝒄𝒐𝒓 = 𝟐𝟓𝟐𝟐, 𝟓 [𝒓𝟑 + 𝟎, 𝟏𝟑𝟔𝟑{𝒙𝟏,𝟑𝑳 �̂�𝟏 + (𝟏 − 𝒙𝟏,𝟑

𝑳 )�̂�𝟐}𝟏

𝟑⁄− 𝟎, 𝟎𝟖𝟓]

𝟑

(Ecuación 1-35)

𝒓𝟑 = √𝟑𝒙𝟏𝟎𝟐𝟏�̂�𝟑

𝟒𝝅𝑵𝑨𝑽

𝟑 (Ecuación 1-36)

𝑫 = (𝒅∆𝒕𝒓𝑮(𝟑,𝟐→𝟏+𝟐)∞ 𝒅𝒙𝟏⁄ )

𝑻,𝒑 (Ecuación 1-37)

𝑸 = 𝑹𝑻 + 𝒙𝟏𝒙𝟐(𝒅𝟐𝑮𝟏,𝟐𝑬 𝒅𝒙𝟐

𝟐⁄ )𝑻,𝒑

(Ecuación 1-38)

Aquí 𝐺1,3 y 𝐺2,3 son las integrales de Kirkwood-Buff (en cm3 mol–1) que se obtienen de

las ecuaciones correspondientes y 𝑉𝑐𝑜𝑟 es el volumen de correlación alrededor de (3) en

el cual toma lugar la solvatación preferencial. En las ecuaciones respectivas el término

𝑘𝑇 corresponde a la compresibilidad isotérmica de las mezclas (en GPa–1), �̂�3 es el


volumen molar parcial del soluto y �̂�1 y �̂�2 los valores correspondientes a los solventes

(en cm3 mol–1). Los volúmenes molares parciales pueden ser remplazados, con buena

aproximación, por los volúmenes molares de las sustancias puras; sin embargo, en este

caso se calculan a partir del volumen molar de la mezcla cosolvente 𝑉1+2, libre del soluto,

a través de la siguiente serie de expresiones:

𝑽𝟏+𝟐 =𝒙𝟏𝑴𝟏+𝒙𝟐𝑴𝟐

𝝆𝒎𝒆𝒛 (Ecuación 1-39)

Donde 𝑥1 y 𝑥2 son las fracciones molares de (1) y (2), 𝑀1 y 𝑀2 son las masas molares

de (1) y (2); y el valor de la densidad de la mezcla es 𝜌𝑚𝑒𝑧. Los volúmenes molares

parciales de cada componente de la mezcla cosolvente, �̂�1 y �̂�2, se calculan a partir del

método gráfico de las pendientes (Lewis & Randall, 1923), (Delgado, 2014), con las

expresiones:

�̂�𝟏 = 𝑽𝟏+𝟐 + 𝒙𝟐𝒅𝑽

𝒅𝒙𝟏 (Ecuación 1-40)

�̂�𝟐 = 𝑽𝟏+𝟐 − 𝒙𝟏𝒅𝑽

𝒅𝒙𝟏 (Ecuación 1-41)

El término 𝑟3 corresponde al radio molecular del soluto en nm, siendo �̂�3 el volumen

molar del soluto calculado por medio del método de contribución de grupos propuesto

por Fedors (Fedors, 1974). Mientras que 𝐷 y 𝑄 son expresados en kJ mol–1 al igual que

RT. La compresibilidad se obtiene, con suficiente aproximación, de la expresión lineal:

𝒌𝑻 = 𝒙𝟏𝒌𝑻𝟏 + 𝒙𝟐𝒌𝑻𝟐 (Ecuación 1-42)

El valor de 𝑉𝑐𝑜𝑟 se obtiene por iteración con las ecuaciones (1-32) y (1-35), iterando

primero (1-30) en (1-32). Este proceso se repite hasta obtener un valor constante de 𝑉𝑐𝑜𝑟

, porque su valor depende de las fracciones molares locales 𝒙𝟏,𝟑𝑳 .

El cálculo del valor 𝑄 requiere como dato de entrada los valores de la energía de Gibbs

de Exceso 𝐺1,2𝐸 de las mezclas cosolventes libres de soluto, a cada una de las

temperaturas en las cuales se ejecuta el estudio, pero los valores que se reportan en la

literatura por lo general están estimados a 298,15 K, de manera directa, o descritos como

una expresión polinómica tipo Redlich-Kister de la forma:

𝑮𝑬 = 𝒙𝟏(𝟏 − 𝒙𝟏)[𝒈𝟎 + 𝒈𝟏(𝟏 − 𝟐𝒙𝟏) + 𝒈𝟐(𝟏 − 𝟐𝒙𝟏)𝟐 + 𝒈𝟑(𝟏 − 𝟐𝒙𝟏)𝟑 + ⋯ ](Ecuación 1-43)

Donde los coeficientes 𝑔0 a 𝑔𝑛 son reportados en la literatura, para los cosolventes en

estudio, en mezclas acuosas binarias y donde 𝒙𝟏 corresponde a la fracción molar del

cosolvente. Sin embargo, es necesaria una expresión para calcular la función de exceso,

a partir de la información disponible, en las otras temperaturas de trabajo. Existe una

expresión propuesta en la literatura (Marcus, 2002b) que sirve para este fin:


𝑮𝑬(𝑻𝟐) = 𝑮𝑬(𝑻𝟏) − 𝑻 ∫ 𝑯𝑬𝒅(𝟏𝑻⁄ ) ≈ (

𝑻𝟐𝑻𝟏

⁄ )𝑻𝟐

𝑻𝟏𝑮𝑬(𝑻𝟏) + 𝑯𝑬 (𝟏 −

𝑻𝟐𝑻𝟏

⁄ ) (Ecuación 1-44)

Donde 𝑇1 es la temperatura conocida y 𝑇2 es la temperatura en la cual se desea conocer

la función 𝐺𝐸 de la mezcla. El valor de la entalpía molar de exceso 𝐻𝐸 a 𝑇1 en mezclas

binarias acuosas, puede encontrarse en la literatura de forma directa o en términos de

una expresión tipo Redlich-Kister de la forma:

𝑯𝑬 = 𝒙𝟏(𝟏 − 𝒙𝟏)[𝒉𝟎 + 𝒉𝟏(𝟏 − 𝟐𝒙𝟏) + 𝒉𝟐(𝟏 − 𝟐𝒙𝟏)𝟐 + 𝒉𝟑(𝟏 − 𝟐𝒙𝟏)𝟑 + ⋯ ](Ecuación 1-45)

Donde los coeficientes ℎ0 a ℎ𝑛 son reportados en la literatura para los cosolventes en

estudio, en mezclas acuosas binarias y donde 𝒙𝟏 corresponde a la fracción molar del

cosolvente.

1.12. Revisión de modelos de cosolvencia

Hay diferentes modelos matemáticos que permiten calcular de forma aproximada la

solubilidad de un soluto en mezclas cosolventes. Los modelos matemáticos se

fundamentan en consideraciones teóricas y termodinámicas que describen como las

moléculas interactúan entre sí en el estado sólido y en solución. Estos modelos pueden

ser también de naturaleza semi-empírica o, de forma estricta, completamente empíricos.

Los modelos teóricos suministran evidencias para la mejor comprensión del

comportamiento de los solutos en mezcla de solventes mientras que los modelos semi-

empíricos o empíricos son útiles para correlacionar las solubilidades experimentales

frente a variables independientes tales como la fracción volumétrica del cosolvente,

entre otras (Jouyban, 2010). En general se pueden considerar tres grupos de modelos:

los predictivos, los semi-predictivos, y los correlativos. El mejor modelo es aquel que

puede predecir la solubilidad de un soluto en un sistema con razonable exactitud, que

es capaz de un análisis rápido inclusive para una gran cantidad de datos o moléculas

complejas, y que puede ser ejecutado usando métodos computacionales simples.

Existen varios criterios para estimar la exactitud de los diferentes métodos para calcular

solubilidad, pero por suministrar un término de desviación, el cual es comparable a la

desviación estándar relativa (RSD), se pueden calcular las desviaciones porcentuales

entre los datos predichos por cada modelo y los datos experimentales de la siguiente

manera:

𝑴𝑷𝑫 =𝟏𝟎𝟎

𝑵∑ (

|𝒙𝒄𝒂𝒍−𝒙𝒆𝒙𝒑|

𝒙𝒆𝒙𝒑) (Ecuación 1-46)

Donde N es el número de datos puntuales en cada serie. El porcentaje de desviación

del modelo (MPD) refleja el error de cálculo total, y el porcentaje de desviación individual

(IPD) se puede obtener así:


𝑰𝑷𝑫 = 𝟏𝟎𝟎 (|𝒙𝒄𝒂𝒍−𝒙𝒆𝒙𝒑|

𝒙𝒆𝒙𝒑) (Ecuación 1-47)

A continuación, se revisan y describen algunos modelos de cosolvencia que se emplean

en esta investigación:

1.12.1. Modelo de solubilidad de Hildebrand

Este modelo parte de la ecuación de solubilidad ideal (Ver sección 1.7):

𝐥𝐧𝒙𝟑𝒊𝒅 = −

∆𝑯𝒇(𝑻𝒇−𝑻)

𝑹𝑻𝑻𝒇+

∆𝑪𝑷

𝑹{

(𝑻𝒇−𝑻)

𝑻+ 𝐥𝐧

𝑻

𝑻𝒇} (Ecuación 1-23)

Pero se replantea de acuerdo con el modelo de soluciones regulares de la siguiente

manera, a través de la ecuación de Scatchard-Hildebrand (Hildebrand, et al., 1970):

𝐥𝐨𝐠 𝒙𝟑 = −𝐥𝐨𝐠 𝒙𝟑𝒊𝒅 −

𝑽𝟑𝝋𝟏+𝟐𝟐

𝟐,𝟑𝟎𝟑𝑹𝑻(𝜹𝟏+𝟐 − 𝜹𝟑)𝟐

(Ecuación 1-48)

Dónde:

𝑥3 = solubilidad del soluto cristalino expresada en fracción molar a la temperatura T

(Kelvin)

𝑉3 = volumen molar del soluto (cm3 mol–1), que se calcula mediante el método de

contribución de grupos (Fedors, 1974).

𝜑1+2 = fracción volumétrica del solvente

𝛿1+2 𝑦 𝛿3 = son los parámetros de solubilidad de Hildebrand del solvente y del soluto.

El parámetro de solubilidad para el soluto se calcula mediante el método de contribución

de grupos (Fedors, 1974), de acuerdo con la definición de Hildebrand-Scott (Hildebrand

& Scott, 1964), como la raíz cuadrada de la densidad de energía cohesiva ∆𝐸𝑉

𝑉. Donde

∆𝐸𝑉 es la energía de vaporización del soluto:

𝜹𝟑 = (∆𝑬𝑽

𝑽)

𝟏

𝟐 (Ecuación 1-49)

Las unidades de 𝛿 en el sistema SI son MPa1/2. La fracción volumétrica 𝜑1+2 del solvente

corresponde a:

𝝋𝟏+𝟐 =𝑽𝟏+𝟐(𝟏−𝒙𝟑)

[𝑽𝟏+𝟐(𝟏−𝒙𝟑)+𝑽𝟑𝒙𝟑] (Ecuación 1-50)

Con 𝑉1+2, que corresponde al volumen molar del solvente, y se obtiene de:


𝑽𝟏+𝟐 =𝒙𝟏𝑴𝟏+𝒙𝟐𝑴𝟐

𝝆𝟏+𝟐 (Ecuación 1-51)

En donde 𝑀1 y 𝑀2 son las masas molares del cosolvente y el agua, y 𝜌1+2 es la densidad

de la mezcla a la temperatura T (Kelvin).

Los valores de 𝛿 para las mezclas cosolventes se calculan así (Martin & Bustamante,

1989):

𝜹𝟏+𝟐 = 𝝋𝟏𝜹𝟏 + 𝝋𝟐𝜹𝟐 (Ecuación 1-52)

Donde 𝜑1 y 𝜑2 son las fracciones volumétricas del cosolvente (1) y agua (2); 𝛿1 y 𝛿2 son

los parámetros de solubilidad de los solventes puros (1) y (2).

La fracción volumétrica del cosolvente se calcula con la siguiente expresión:

𝝋𝟏 =

𝒙𝟏𝑴𝟏𝝆𝟏

𝒙𝟏𝑴𝟏 𝝆𝟏

+ (𝟏−𝒙𝟏)𝑴𝟐

𝝆𝟐

(Ecuación 1-53)

𝜌1 y 𝜌2 son las densidades del cosolvente y agua en forma respectiva, a la temperatura

T.

1.12.2. Modelo extendido de solubilidad de Hildebrand

Este modelo amplía la aplicación de la teoría de soluciones regulares a la solubilidad de

solutos en mezclas agua-cosolvente (Martin , et al., 1980). Este modelo permite el

cálculo de la solubilidad de solutos de naturaleza polar y no polar en un amplio rango de

sistemas cosolventes; desde hidrocarburos no polares hasta solventes en gran magnitud

polares, incluida el agua. Se ha encontrado que la teoría de soluciones regulares, por lo

general, presenta una pobre predicción para sólidos cristalinos en sistemas polares. Los

sistemas polares son irregulares, involucrando auto asociaciones del soluto o el

solvente, solvatación del soluto por las moléculas del solvente, entre otras. La ecuación

de solubilidad que emplea este modelo es la siguiente:

𝐥𝐨𝐠 𝒙𝟑 = −𝐥𝐨𝐠 𝒙𝟑𝒊𝒅 −

𝑽𝟑𝝋𝟏+𝟐𝟐

𝟐,𝟑𝟎𝟑𝑹𝑻(𝜹𝟏+𝟐

𝟐 − 𝜹𝟑𝟐 − 𝟐𝑾) (Ecuación 1-54)

Dónde:

𝑥3 = solubilidad del soluto cristalino expresada en fracción molar a la temperatura T

(Kelvin)

𝑉3 = volumen molar del soluto (cm3 mol–1) se calcula mediante el método de contribución

de grupos (Fedors, 1974).


𝜑1+2 = fracción volumétrica del solvente.

𝛿1+2 𝑦 𝛿3 = son los parámetros de solubilidad de Hildebrand del solvente y del soluto.

El factor W se obtiene a partir de los datos experimentales a través de la siguiente

ecuación:

𝑾 =𝟏

𝟐(𝜹𝟏+𝟐

𝟐 − 𝜹𝟑𝟐 −

(𝐥𝐨𝐠 𝜸𝟑)

𝑨) (Ecuación 1-55)

En este caso 𝛾3 corresponde al coeficiente de actividad y el factor A, es:

𝑨 =𝑽𝟑𝝋𝟏+𝟐

𝟐

𝟐,𝟑𝟎𝟑𝑹𝑻 (Ecuación 1-56)

Los valores experimentales obtenidos para el parámetro W pueden correlacionarse por

medio de un análisis de regresión, usando polinomios regulares de orden superior, como

función del parámetro de solubilidad de las mezclas solventes de acuerdo con:

𝑾 = 𝑪𝟎 + 𝑪𝟏𝜹𝒎 + 𝑪𝟐𝜹𝒎𝟐 + 𝑪𝟑𝜹𝒎

𝟑 … . 𝑪𝒏𝜹𝒎𝒏

(Ecuación 1-57)

El valor calculado con esta expresión se emplea para las predicciones de solubilidad a

partir del modelo.

1.12.3. Modelo extendido de solubilidad de Hildebrand (EHM)

modificado según el modelo general simple (GSM)

El modelo extendido de solubilidad de Hildebrand requiere una cantidad apreciable de

datos de entrada lo cual, en cierto modo, restringe su uso predictivo. Por ello el modelo

fue modificado para relacionar de forma directa la solubilidad de los solutos con los

parámetros de solubilidad de la mezcla cosolvente (Bustamante, et al., 1993), de la

siguiente manera:

𝐥𝐨𝐠 𝒙𝟑 = 𝑪𝟎 + 𝑪𝟏𝜹𝒎 + 𝑪𝟐𝜹𝒎𝟐 + 𝑪𝟑𝜹𝒎

𝟑 … . 𝑪𝒏𝜹𝒎𝒏 (Ecuación 1-58)

Donde los parámetros C son los coeficientes obtenidos a partir de la regresión

polinómica (Barzegar-Jalali & Jouyban-Gharamaleki, 1997). La ventaja principal de este

modelo es que no requiere la determinación experimental de la solubilidad ideal del

soluto. En este caso se trata de un modelo correlativo que da lugar a predicciones de

solubilidad de forma aproximada.


1.12.4. Modelo log-lineal de Yalkowsky

Este modelo desarrollado por Yalkowsky ha sido empleado en investigaciones sobre

mezclas acuosas de cosolventes (Yalkowsky, 1999). El modelo se describe de la

siguiente manera:

𝐥𝐨𝐠 𝒙𝟑,𝟏+𝟐 = 𝝋𝟏 𝐥𝐨𝐠 𝒙𝟑,𝟏 + 𝝋𝟐 𝐥𝐨𝐠 𝒙𝟑,𝟐 (Ecuación 1-59)

Donde: 𝑥3,1+2 es la solubilidad del soluto, 𝜑1 y 𝜑2 son las fracciones volumétricas del

cosolvente (solvente 1) y agua (solvente 2) en ausencia del soluto, x3,1 y x3,2 denotan la

solubilidad en el cosolvente y agua puros. Este modelo parte de los supuestos relativos

a que la energía libre de Gibbs de transferencia de un soluto a una mezcla ideal de

solventes es la suma de las correspondientes energías en los solventes puros; las

moléculas de solvente se comportan en una mezcla del mismo modo que lo hacen en

los solventes puros; la proporción de solvente a cosolvente que rodea una molécula de

soluto es la misma que la fracción de volumen de los solventes en la mezcla; el volumen

molar del soluto en la solución no es muy diferente de los volúmenes molares del

solvente y cosolvente; no hay degradación, solvatación o transiciones polimórficas del

soluto mediadas por el solvente (Jouyban, 2010).

Muchos de los supuestos anteriores no están presentes ni son aplicables a la solubilidad

de fármacos en mezclas binarias acuosas y, por lo tanto, el modelo reporta grandes

desviaciones con relación a los datos experimentales. Sin embargo, se ha demostrado

que existe una relación log-lineal entre la solubilidad de solutos no polares y la fracción

del cosolvente (Yalkowsky & Roseman, 1981):

𝐥𝐨𝐠 𝒙𝟑,𝟏+𝟐 = 𝐥𝐨𝐠 𝒙𝟑,𝟐 + (𝑴. 𝐥𝐨𝐠 𝑷 + 𝑵). 𝝋𝟏 (Ecuación 1-60)

Donde el factor entre paréntesis representa el poder de disolución del cosolvente para

el soluto, el cual está relacionado con el coeficiente de reparto log P, que implica una

mejora en el poder predictivo del modelo, M y N son constantes propias del cosolvente

que no dependen de la naturaleza del soluto. Esta versión del modelo log-lineal se puede

considerar como un modelo predictivo que, como datos de entrada requiere la solubilidad

acuosa del fármaco y el valor experimental/calculado de log P.

1.12.5. Modelo Williams-Amidon (Energía libre de exceso)

Este modelo se fundamenta en el concepto de energía libre de exceso (Williams &

Amidon, 1984):

𝐥𝐧 𝒙𝟑,𝟏+𝟐 = 𝝋𝟏𝐥𝐧 𝒙𝟑,𝟏 + 𝝋𝟐𝐥𝐧𝒙𝟑,𝟐 − 𝑨𝟏𝟐𝝋𝟏𝝋𝟐(𝟐𝝋𝟏 − 𝟏) (𝑽𝟑

𝑽𝟏) + 𝟐𝑨𝟐𝟏𝝋𝟏

𝟐𝝋𝟐 (𝑽𝟑

𝑽𝟐) + 𝑪𝟑𝝋𝟏𝝋𝟐

(Ecuación 1-61)


Donde 𝑥3,1+2 es la solubilidad del soluto en términos de fracción molar, 𝜑1 𝑦 𝜑2 son las

fracciones volumétricas del cosolvente y agua en ausencia del soluto, 𝑥3,1 y 𝑥3,2 denotan

la fracción molar del soluto en el cosolvente puro y en agua pura. 𝐴12, 𝐴21 y 𝐶3 son

términos de interacción solvente-solvente y soluto-solvente. 𝑉1, 𝑉2 y 𝑉3 representan los

volúmenes molares del cosolvente, el agua, y el soluto. Esta ecuación se puede

reordenar y simplificar a la siguiente forma:

𝐥𝐧 𝒙𝟑,𝟏+𝟐 = 𝝋𝟏𝐥𝐧 𝒙𝟑,𝟏 + 𝝋𝟐𝐥𝐧 𝒙𝟑,𝟐 + 𝑳𝟏𝝋𝟏𝝋𝟐 + 𝑳𝟐𝝋𝟏𝟐𝝋𝟐 (Ecuación 1-62)

Donde 𝐿1 y 𝐿2 son las constantes del modelo, las cuales se obtienen a partir de un

análisis por mínimos cuadrados. Este modelo es útil para describir:

▪ Los múltiples picos de solubilidad en las mezclas cosolventes.

▪ La solubilidad de un soluto en sistemas binarios a varias temperaturas.

▪ La solubilidad de solutos relacionados de manera estructural, en mezclas cosolventes

binarias.

▪ Este modelo, en teoría, mejora la capacidad de predicción del modelo log-lineal por

incluir términos adicionales.

1.12.6. Modelo Jouyban-Acree

Este modelo fue presentado por primera vez por Hwang et al. (Hwang, et al., 1991). Una

extensión del modelo fue introducida para calcular varias propiedades fisicoquímicas de

fármacos en mezclas de solventes. El modelo Jouyban-Acree para el cálculo de la

solubilidad de un soluto en mezclas binarias de solventes a una temperatura fija se

desarrolló a partir del modelo preliminar propuesto por Acree Jr., conocido como el

modelo del solvente binario combinado casi ideal/ecuación de Redlich-Kister o NIBS/R-

K por sus siglas en inglés Nearly Ideal Binary Solvent (Acree, et al., 1991):

𝐥𝐧 𝒙𝟑,𝟏+𝟐 = 𝝋𝟏 𝐥𝐧 𝒙𝟑,𝟏 + 𝝋𝟐 𝐥𝐧 𝒙𝟑,𝟐 + 𝝋𝟏𝝋𝟐 ∑ 𝑺𝒊(𝝋𝟏 − 𝝋𝟐)𝒊𝒏𝒊=𝟎 (Ecuación 1-63)

Donde Si representa las constantes del modelo, estas constantes pueden ser calculadas

mediante dos procedimientos:

▪ Mediante un análisis de regresión por el método de mínimos cuadrados de la

expresión [ln 𝑥3,1+2−𝜑1 ln 𝑥3,1−𝜑2 ln 𝑥3,2

𝜑1𝜑2] contra (𝜑1 − 𝜑2) y (𝜑1 − 𝜑2)2 (Acree, et al.,

1991).

▪ Mediante un análisis de regresión por el método de mínimos cuadrados de la

expresión (ln 𝑥3,1+2 − 𝜑1 ln 𝑥3,1 − 𝜑2 ln 𝑥3,2) contra 𝜑1𝜑2, 𝜑1𝜑2(𝜑1 − 𝜑2) y 𝜑1𝜑2(𝜑1 −


𝜑2)2. Este procedimiento da lugar a correlaciones más exactas para la solubilidad de

un soluto en solventes binarios acuosos (Jouyban & Hanaee, 1997).

Este modelo es capaz de representar de manera adecuada el espectro del

comportamiento de soluciones desde sistemas ideales hasta no ideales. El modelo ha

sido usado para correlacionar otras propiedades fisicoquímicas en sistemas de mezclas

de solventes tales como constante dieléctrica, viscosidad, densidad, parámetros

solvatocrómicos e índice de refracción, entre otras.

La forma general del modelo Jouyban-Acree aplicable a cualquier propiedad

fisicoquímica (PFQ), a varias temperaturas, en una mezcla de solventes, la cual es una

función de la interacción soluto-solvente y/o solvente-solvente, es la siguiente:

𝐥𝐧 𝑷𝑭𝑸𝒎,𝑻 = 𝝋𝟏 𝐥𝐧 𝑷𝑭𝑸𝟏.𝑻 + 𝝋𝟐 𝐥𝐧 𝑷𝑭𝑸𝟐,𝑻 + 𝝋𝟏𝝋𝟐 ∑𝑱𝒊(𝝋𝟏−𝝋𝟐)𝒊

𝑻

𝟐𝒊=𝟎

(Ecuación 1-64)

Donde, PFQm,T, PFQ1,T y PFQ2,T son los valores numéricos de la PFQ de la mezcla y los

solvente 1 y 2 a la temperatura T. 𝜑1 𝑦 𝜑2 son las fracciones volumétricas (también en

peso o molares) de los solventes 1 y 2 en la mezcla. Ji representa las constantes del

modelo.

Este modelo posee dos limitantes: el primero es la necesidad de conocer el valor de las

solubilidades en los respectivos solventes puros a cada temperatura y el segundo implica

la necesidad de conocer los valores numéricos de las constantes del modelo. Para

superar el primer limitante los datos de predicción de solubilidad en sistemas mono-

solventes deben ser mejorados. Con relación al segundo limitante la literatura relaciona

algunas propuestas de solución entre las que se pueden citar:

▪ Las constantes del modelo pueden ser obtenidas usando la solubilidad de fármacos

relacionados de manera estructural, en sistemas cosolventes acuosos (Jouyban, et

al., 1998).

▪ Las constantes del modelo pueden ser calculadas usando un número mínimo de

datos experimentales (datos de tres puntos del sistema en estudio) entonces se

podría predecir la solubilidad en otros sistemas solventes (Jouyban & Acree, 2003).

▪ Uso del modelo en combinación con parámetros de Abraham, donde las constantes

del modelo son correlacionadas con las funciones de los coeficientes de solventes de

Abraham y los parámetros del soluto para conocer su valor estimado.

▪ Usando datos teóricos de los parámetros de Abraham dentro del modelo Jouyban-

Acree, mediante un software de modelamiento computacional para la predicción de

solubilidad de fármacos.


1.12.7. Modelo modificado de Wilson

Este modelo es derivado de una expresión para la energía libre de exceso de mezcla de

soluciones de no electrolitos basada en la teoría de mezclas térmicas de Flory-Huggins.

Con este modelo se puede estimar la solubilidad de un soluto en sistemas cosolventes

binarios, a partir de los datos de solubilidad del soluto en los solventes puros (Commor

& Kopecni, 1990):

𝐥𝐧 (𝒙𝟑

𝒊𝒅

𝒙𝟑) = 𝟏 − {

𝝋𝟏[𝟏−𝐥𝐧(𝒙𝟑

𝒊𝒅

𝒙𝟏)]

[𝝋𝟏+𝝋𝟐𝝀𝟏𝟐𝒂𝒅𝒋

]} − {

𝝋𝟐[𝟏−𝐥𝐧(𝒙𝟑

𝒊𝒅

𝒙𝟐)]

[𝝋𝟏𝝀𝟐𝟏𝒂𝒅𝒋

+𝝋𝟐]} (Ecuación 1-65)

Donde 𝑥3𝑖𝑑 denota la solubilidad ideal del soluto expresada en fracción molar. 𝜆12

𝑎𝑑𝑗 y 𝜆21

𝑎𝑑𝑗

son los parámetros ajustables del modelo, los cuales pueden ser calculados por medio

de un algoritmo de optimización no lineal (método de Gauss-Newton) (Chapra & Canale,

2003), empleando un programa de computador, el cual calcula la solubilidad en cada

composición de los solventes empleando valores preseleccionados para 𝜆12𝑎𝑑𝑗

y 𝜆21𝑎𝑑𝑗

(Fylstra, et al., 1998). Este modelo es empleado para calcular la solubilidad de solutos

en mezclas no acuosas, y da lugar a resultados comparables con el modelo NIBS/R-K.

Una versión simplificada donde se asume que 𝑥3𝑖𝑑 = 1, y por lo tanto este factor se

elimina del modelo, ha sido propuesta por Acree y su grupo de trabajo (Acree, et al.,

1991):

−𝐥𝐧 𝒙𝟑 = 𝟏 − {𝝋𝟏[𝟏+𝐥𝐧(𝒙𝟏)]

[𝝋𝟏+𝝋𝟐𝝀𝟏𝟐𝒂𝒅𝒋

]} − {

𝝋𝟐[𝟏+𝐥𝐧(𝒙𝟐)]

[𝝋𝟏𝝀𝟐𝟏𝒂𝒅𝒋

+𝝋𝟐]} (Ecuación 1-66)

Este modelo es equivalente con el modelo log-lineal para el cual los parámetros

ajustables son iguales a la unidad (Jouyban-Gharamaleki, 1998).

1.12.8. Modelo General Simple (GSM)

Como una ecuación polinómica, el GSM es derivado de modelos teóricos de

cosolvencia, por ejemplo, los modelos Williams-Amidon y Jouyban-Acree, por medio de

manipulaciones algebraicas (Jouyban, 2010) (Barzegar-Jalali & Jouyban-Gharamaleki,

1997). Este modelo ha sido empleado como una ecuación de carácter empírico para

correlacionar la solubilidad de un soluto con la fracción volumétrica del cosolvente. El

GSM es expresado como una simple serie de potencias de la fracción volumétrica del

cosolvente libre de soluto por:

𝐥𝐧 𝒙𝟑 = 𝑨𝟎 + 𝑨𝟏𝝋𝟏 + 𝑨𝟐𝝋𝟏𝟐 + 𝑨𝟑𝝋𝟏

𝟑 + ⋯ (Ecuación 1-67)


Donde 𝐴0 a 𝐴3 corresponden a las constantes del modelo, las cuales se calculan a través

de un análisis por mínimos cuadrados.

1.13. Estructura del agua líquida

1.13.1. Algunas propiedades del agua en el estado líquido

Para ser un líquido cuya molécula tiene una baja masa molar, el agua de forma

inesperada, posee un alto punto de fusión y de ebullición como también un alto calor

latente de vaporización. Estas características existen en otras sustancias que en general

son cristales de naturaleza iónica, o metales cuyos átomos se mantienen juntos por

fuertes enlaces conformados por fuerzas de Coulomb o enlaces metálicos. Estas

propiedades del agua puntualizan la existencia de una interacción molecular que es más

fuerte de lo que podría esperarse, inclusive en líquidos por completo polares. En estudios

recientes sobre la dinámica y estructura del agua (Malenkov, 2006), a través de métodos

físicos y de simulaciones en computador, se ha ratificado el concepto con referencia a

que la estructura del agua corresponde a una red uniforme tridimensional formada por

las moléculas individuales del agua enlazadas a través de puentes de hidrógeno. Lo que

es conforme con los hallazgos científicos de las tres últimas décadas. La conformación

de esta red es dinámica, y no homogénea de manera estructural, y no es parecida a la

que podría encontrarse en cualquier otra estructura cristalina. La red es lábil debido a

que las moléculas de agua de forma continua intercambian sus moléculas vecinas, a tal

punto que se ha estimado que la vida media de un puente de hidrógeno es de solo

algunos picosegundos. No obstante, cuando el agua entra en contacto con otra

sustancia, y dependiendo de la naturaleza de esta última en términos de polaridad, las

fuerzas intermoleculares de asociación pueden persistir en la forma de puentes de

hidrógeno o a través de una segunda clase de interacción especial conocida como efecto

hidrofóbico (Tanford, 1980).

1.13.2. El puente de hidrógeno

La molécula de agua es única dado que tiene una doble funcionalidad, primero como

doble donor, y segundo como doble aceptor de puentes de hidrógeno, los cuales recaen

en un átomo central, el oxígeno. Es debido a esto que las moléculas de agua poseen un

amplio rango de flexibilidad para lograr diversas orientaciones, sin perder la energía de

enlace del puente de hidrógeno. Esta libertad de orientación hace difícil definir la

estructura de los puentes de hidrógeno en un ensamble particular de moléculas de agua

en la ausencia de información precisa concerniente a la localización de los átomos de

hidrógeno y la dinámica de sus movimientos (Jeffrey & Saenger, 1991). Los estudios del

agua líquida por difracción, espectroscopía y métodos termodinámicos fundamentan el


punto de vista del todo aceptado en relación con que las moléculas de agua están

asociadas mediante puentes de hidrógeno en un ensamble dinámico, no de forma

periódica dependiente del tiempo. Cada molécula de agua se asocia con sus vecinas

más cercanas en estructuras cuádruples y tetraédricas. Esta especial topología solo

existe por muy cortos periodos de tiempo. De aquí se derivan los dos modelos que se

han desarrollado para describir la estructura del agua líquida y de los cuales aún se

encuentran evidencias que, de una u otra parte, los respaldan. El primero es el modelo

continúo propuesto por Bernal y Fowler (Bernal & Fowler , 1933), en el cual los átomos

de oxígeno retienen una cuádruple coordinación, pero los puentes de hidrógeno pueden

curvarse en tal grado que una vista instantánea del oxígeno central podría no mostrar

un orden más allá de las moléculas de agua vecinas más próximas. Este modelo implica

una red de puentes de hidrógeno con polígonos conectados por sus ápices con cuatro,

cinco, seis o más puentes de hidrógeno, de una manera no ordenada y no periódica. El

segundo modelo implica agrupamientos de tres o cuatro moléculas de agua

coordinadas, con una vida media de apenas algunos nanosegundos. Los agrupamientos

están separados por límites en los cuales los átomos de oxígeno aceptan solo uno o, de

manera menos frecuente, ningún puente de hidrógeno mientras que otras moléculas de

agua poseen puentes de hidrógeno disponibles, y se encuentran libres en forma de

monómeros no asociados (Frank & Wen, 1957). En la actualidad no existe un consenso

desde el punto de vista estructural, pero la evidencia muestra que la interacción por

puentes de hidrógeno es un factor importante en relación con las propiedades que posee

el agua como disolvente.

1.13.3. Efecto hidrofóbico

El efecto hidrofóbico está relacionado con la poca solubilidad relativa que poseen las

moléculas de naturaleza no polar cuando están en contacto con el agua líquida. Este

efecto aparece cuando las porciones apolares de las moléculas del soluto son aisladas

o desplazadas del medio ambiente acuoso. El origen de este efecto recae en la

respuesta de la red tridimensional de los puentes de hidrógeno del agua ante los

diferentes tipos de soluto. En las condiciones anteriores un soluto apolar, debido a su

escasa solubilidad acuosa, está sin embargo sometido a mecanismos de hidratación

hidrofóbica. Estos mecanismos parten de las favorables interacciones de tipo solvente-

solvente que forman redes tridimensionales de puentes de hidrogeno y que son por

completo direccionales. Por ello al considerar las débiles interacciones entre soluto y

solvente en competencia con las interacciones solvente-solvente, se puede esperar que

el solvente se oriente de tal manera que se minimice la pérdida de la distorsión de los

puentes de hidrógeno solvente-solvente. El resultado puede ser representado como una

cavidad formada por moléculas de agua, ordenadas por puentes de hidrogeno, que

rodean al soluto. Sin embargo, cuando las moléculas hidrofóbicas se aíslan por si

mismas del medio acuoso, se reúnen para formar pequeños agregados. Esta agregación


se conoce con el término de interacción hidrofóbica. En este punto es necesario aclarar

que esta agregación depende de manera parcial de la distancia intermolecular de las

moléculas de soluto. A mayor distancia no hay interacción entre las moléculas. A medida

que las moléculas del soluto se aproximan entre sí, las capas de hidratación intermedias

comienzan a superponerse y la organización de las moléculas del agua, ubicadas allí,

entra en conflicto. Desde un punto de vista termodinámico esto es desfavorable. A

distancias aún más cortas las moléculas de agua comienzan a ser desplazadas del

espacio que existe entre las moléculas del soluto. Este desplazamiento de las moléculas

de agua hacia el medio acuoso general es favorable. La interacción hidrofóbica de los

solutos apolares está mediada por las interacciones propias de las moléculas de agua

ubicadas entre los espacios que hay entre las moléculas del soluto, y son de carácter

repulsivo a mediano rango, y de carácter atractivo a corto rango de distancia

intermolecular (Israelachvili, 2011).

1.14. Características del principio activo y los cosolventes en estudio

1.14.1. Meloxicam

Figura 1. Estrutura molecular de Meloxicam

Nombre químico: 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiacina-3-

carboxamida-1,1-dioxido

Número CAS: 71125-38-7

Fórmula empírica: C14H13N3O4S2

Masa molar: 351,41 g mol–1

Aspecto Físico: Polvo amarillo pálido

Solubilidad en agua: Casi insoluble en agua, muy poco soluble el etanol y metanol,

soluble en dimetilformamida.

Punto de fusión: 254 ºC

pKa: 4,08

Log P (O/W): 3,02 (Merck Research Laboratories, 2001).


1.14.2. Isopropanol

Figura 2. Estructura molecular de isopropanol

Nombre químico: propano-2-ol


Fórmula empírica: C3H8O


Aspecto físico: Líquido, claro, incoloro, volátil, móvil, inflamable, con olor espirituoso

característico que recuerda una mezcla de etanol y acetona, con sabor apenas amargo.

Punto de ebullición: 82,4 ºC

Gravedad específica: 0,786

Índice de refracción: 𝑛𝐷20 1,3776, 𝑛𝐷

25 1,3749

Viscosidad: 2,08 mPa.s a 298 K (25 °C) 1,77 mPa.s a 303 K (30 °C)

Solubilidad: Miscible con benceno, cloroformo, etanol, éter, glicerina y agua. Soluble en

acetona, insoluble en soluciones salinas. Forma un azeótropo con agua, que contiene

87,4% w/w de alcohol isopropílico (punto de ebullición: 80,37 °C. (Kibbe, 2000).

1.14.3. Carbitol®

Figura 3. Estructura molecular de Carbitol® (2-(2-etoxietoxi)-etanol)

Nombre químico: 2-(2-etoxietoxi)-etanol; dietilenglicol mono-etil éter; etil digol;

Transcutol®


Fórmula empírica: C6H14O3


Aspecto físico: Líquido higroscópico, soluble en agua, miscible con benceno, acetona,

cloroformo, etanol, éter, piridina.

Punto de ebullición: 196 ºC – 202 ºC

Punto de ignición: 96 ºC

Densidad: 𝑑425 0,9855, 𝑑20

20 1,0273

Índice de refracción: 𝑛𝐷25 1,4273

Viscosidad a 25 °C: 4,5 mPa.s


Solubilidad: Completamente soluble en agua a 25 °C. (Merck Research Laboratories,

2001).

1.14.4. Metanol

Figura 4. Estructura molecular de metanol

Nombre químico: Alcohol metílico; carbinol.


Fórmula empírica: CH4O


Aspecto físico: Líquido translúcido, miscible con agua, etanol, éter, benceno, cetonas y

muchos otros solventes orgánicos. Forma azeótropos con muchos solventes orgánicos.

Densidad: 𝑑425 0,7866




Momento dipolar: 1,69.

Solubilidad: Completamente soluble en agua (Merck Research Laboratories, 2001).

1.14.5. Formamida

Figura 5. Estructura molecular de formamida

Nombre químico: Metanamida, carbamaldehido.


Fórmula empírica: CH3NO


Aspecto físico: Líquido muy poco viscoso, apenas coloreado, inodoro, miscible con agua,

etanol, metanol, acetona, dioxano, etilenglicol, glicerol.

Punto de ebullición: 210 ºC





Viscosidad dinámica: 3,75 mPa.s

Constante dieléctrica ε a 25 °C: 84

pH de una solución acuosa 0,5 M: 7,1.

Solubilidad: Completamente soluble en agua (Merck Research Laboratories, 2001).

1.14.6. N-metilformamida

Figura 6. Estructura molecular de N-metilformamida

Nombre químico: N-metilformamida, N-formilmetilamina.


Fórmula empírica: C2H5NO


Estado físico: Líquido

Punto de ebullición: 198-199 ºC

Densidad: 1,01 g mL–1

Índice de refracción: 𝑛𝐷20 1,432 (Santa Cruz Biotechnology INC., 2018).

Viscosidad, (mPa.s): 1.5859 (303,15 K), 1.4627 (308,15 K).

Solubilidad: Completamente soluble en agua a 25 °C (Merck Research Laboratories,

2001).

1.14.7. N,N-dimetilformamida

Figura 7. Estructura molecular de N,N-dimetilformamida

Nombre químico: N,N-dimetilformamida.




Aspecto físico: Líquido incoloro a apenas amarillo, ligero olor a amina. Miscible con agua

y con la mayoría de solventes orgánicos.





Viscosidad a 20 °C: 0.92 mPa.s


pH de una solución acuosa 0,5 M: 6,7 (Eberling, 1980).

Solubilidad: Completamente soluble en agua a 25 °C. (Merck Research Laboratories,

2001).

1.14.8. N-metil-2-pirrolidona

Figura 8. Estructura molecular de N-metil-2-pirrolidona

Nombre químico: 1-metil-2-pirrolidona; N-metil-α-pirrolidona.




Aspecto físico: Líquido claro, miscible con agua, etanol, éter, acetona, cloroformo.




Viscosidad a 25 ºC: 1,65 mPa.s

Momento dipolar a 25 ºC: 4,09 D

Constante dieléctrica ε a 25°C: 32,2


2001).

1.14.9. Dimetilsulfóxido

Figura 9. Estructura molecular de Dimetilsulfóxido

Nombre químico: sulfinil-bis-metano; metil sulfóxido.


Fórmula empírica: C2H6SO



Aspecto físico: Líquido higroscópico, incoloro e inodoro, de ligero sabor amargo con un

posterior sabor dulce. Soluble en agua, etanol, acetona, éter, benceno, cloroformo.





Viscosidad a 25 ºC: 2,47 mPa.s

Constante dieléctrica ε a 25 °C: 45


2001).

1.14.10. Acetonitrilo

Figura 10. Estructura molecular de acetonitrilo

Nombre químico: cianometano, etano nitrilo.


Fórmula empírica: C2H3N


Aspecto físico: Líquido de olor etéreo, miscible con agua y una amplia variedad de

solventes. Disuelve algunas sales inorgánicas tales como nitrato de plata, nitrato de litio,

bromuro de magnesio.


Punto de auto ignición: 524 ºC




Constante dieléctrica ε a 25 °C: 38,8.


2001).


1.14.11. Propiedades físicas de los cosolventes

Tabla 1. Propiedades termo-físicas de los solventes (298,15 K)

Solvente 𝒌𝑻 p Hv 𝜹 Cp

Agua 0,475 3,17E+00 43,91 47,9 75,3

Isopropanol 1,332 6,03E-00 45,39 23,5 154,6

(*)Carbitol® 0,634 9,33E-03 46,98 22,5 297,2

Metanol 1,248 1,69E-01 37,43 29,6 81,4

Formamida 0,399 8,82E-03 60,57 36,7 107,6

N-metilformamida 0,560 3,38E-02 56,25 29,6 123,8

N,N-dimetilformamida 0,642 5,30E-01 47,57 24,8 148,3

N-metil-2-pirrolidona 0,620 5,10E-02 53,96 23,1 166,1

Dimetilsulfóxido 0,524 7,70E-02 52,89 26,7 153,1

Acetonitrilo 1,070 1,22E+01 33,23 24,3 91,4

Compresibilidad isotérmica kT in GPa–1; presión de vapor p en kPa; entalpía molar de vaporización Hv en

kJ mol–1; Parámetro de solubilidad de Hildebrand 𝛿 en MPa1/2 (Barton, 1991); Capacidad calorífica molar

Cp en J K–1 mol–1. (Marcus, 1998). (*) Algunos datos para Carbitol® tomados de (Mozo, et al., 2007).

Tabla 2. Parámetros de polaridad de los solventes.

Solvente 𝑬𝑻(𝟑𝟎) 𝑬𝑻𝑵 𝝅∗

Agua 63,1 1,000 1,09

Isopropanol 48,4 0,546 0,48

Carbitol® - - -

Formamida 55,8 0,775 0,97

Metanol 55,4 0,762 0,60

N-metilformamida 54,1 0,722 0,90

N,N-dimetilformamida 43,2 0,386 0,88

N-Metil-2-pirrolidona 42,2 0,355 0,92

Dimetilsulfóxido 45,1 0,444 1,00

Acetonitrilo 45,6 0,460 0,66

𝐸𝑇(30) y 𝐸𝑇𝑁 Parámetro de solubilidad Dimroth-Reichardt a 25 ºC y valor normalizado; 𝜋∗ parámetro

solvatocrómico de Kamlet-Taft. (Marcus, 1998).

2. Hipótesis y objetivos

2.1. Planteamiento de la hipótesis

La introducción de grupos lipofílicos en la estructura molecular de los cosolventes de

sistemas binarios acuosos empleados para conseguir la disolución de meloxicam,

ocasiona el aumento en la magnitud de la pendiente del modelo log-lineal de Yalkowsky-

Roseman, variaciones en las relaciones no lineales de compensación entálpica-

entrópica y un incremento en los efectos de solvatación preferencial de acuerdo con el

modelo IKBI.

2.2. Objetivo general

Investigar la termodinámica de disolución y la solvatación preferencial de meloxicam

(MLX) en diferentes mezclas binarias acuosas de cosolventes y desafiar ocho (8)

modelos de cosolvencia como aporte a la generación y sistematización de la información

fisicoquímica de este fármaco en solución. Los cosolventes están agrupados en tres

grupos de tres cosolventes cada uno, cuyas características estructurales están

relacionadas. El estudio se realiza a diferentes temperaturas para determinar el efecto

de cada cosolvente sobre las magnitudes de solubilidad, termodinámica de disolución,

y solvatación preferencial del soluto en las respectivas mezclas.

2.3. Objetivos específicos

▪ Determinar la solubilidad en equilibrio de meloxicam (MLX) en nueve (9) mezclas

binarias acuosas a cinco temperaturas (293,15, 298,15, 303,15, 308,15 y 313,15 K).

Los cosolventes seleccionados son: formamida (FM), N-metilformamida (NMF),

N,N-dimetilformamida (DMF), N-metil-2-pirrolidona (NMP), dimetilsulfóxido (DMSO),

acetonitrilo (ACN), metanol (MEOH), isopropanol (IPOH) y Carbitol® (CARB).

▪ Calcular las funciones termodinámicas, correspondientes a los procesos de

disolución y mezcla de meloxicam (MLX) en los nueve (9) sistemas seleccionados.

▪ Calcular las funciones termodinámicas de transferencia desde el agua hasta cada

mezcla cosolvente con el fin de interpretar los cambios estructurales de cada mezcla

sobre el fármaco.

42 Hipótesis y Objetivos

▪ Aplicar el concepto de compensación entálpica-entrópica para explicar el efecto de

cada uno de los cosolventes sobre la solubilidad de meloxicam (MLX) en los diversos

sistemas en estudio.

▪ Calcular los parámetros de solvatación preferencial de estos compuestos en las

mezclas bajo estudio mediante el método de las integrales inversas de Kirkwood-

Buff (IKBI).

▪ Interpretar los resultados en términos de la posible interacción intermolecular soluto-

solvente y solvente-solvente, teniendo en cuenta las diferencias estructurales de

cada cosolvente en estudio.

▪ Determinar si existe relación entre la estructura agua-cosolvente y la solubilidad de

meloxicam.

▪ Evaluar el efecto de los cambios estructurales de los cosolventes sobre las

desviaciones a los modelos de cosolvencia de: Hildebrand, Hildebrand extendido,

Hildebrand extendido modificado, log-lineal de Yalkowsky, Williams-Amidon,

Jouyban-Acree, modificado de Wilson y modelo General Simple.

3. Metodología experimental

3.1. Materiales

Meloxicam BP (CAS No 71125-38-7), Technodrugs & Intermediates PVT. LTD, pureza

> 99,50%, Lote TD/ML/002/06/15-16; agua destilada USP (conductividad menor de 2 S

cm–1); formamida R.A. (CAS No 75-12-7), Panreac, pureza > 99,00%, lote 531332 ; N-

metilformamida R.A. (CAS No 123-39-7), Aldrich, pureza > 99,00%, lote MKCB4914;

N,N-dimetilformamida R.A. (CAS No 68-12-2), J.T. Baker, pureza > 99,95%, lote

V22C63; N-metil-2-pirrolidona R.A. (CAS No 872-50-4), Panreac, pureza > 99,00%, lote

782195; dimetilsulfóxido R.A. (CAS No 67-68-5), Panreac, pureza > 99,50%, lote

830222; acetonitrilo R.A. (CAS No 75-05-8), Merck, pureza > 99,90%, lote I336830;

metanol R.A. (CAS No 67-56-1), J.T. Baker, pureza > 99,97%, lote V14C55; isopropanol

R.A. (CAS No 67-63-0), J.T. Baker, pureza > 99,90%, lote X13C67; Carbitol® R.A. (CAS

No 11-90-0), AK Scientific, pureza > 99,00%, lote TC51722; unidades de filtración

descartables en Nylon (poliamida) 0,45 m, 13 mm; tamiz molecular número 3 y 4 Merck,

jeringas plásticas descartables 10 mL; frasco de vidrio con tapa de 50 mL; material

volumétrico de laboratorio.

3.2. Equipos

Espectrofotómetro UV/VIS Biomate 3 Electrón Corporation; balanza analítica Ohaus

Pioneer™ sensibilidad ±0,0001 g; balanza digital de platillo externo Ohaus Pioneer™

sensibilidad ±0,01 g; agitador mecánico Writs Action Burrel modelo 75; ultrasonido Elma

E 60 H Elmasonic; baño termostático con agitación Julabo SW23; baño termostático de

recirculación Thermo Scientific; densímetro digital Anton Paar DMA 45; difractómetro de

rayos X, PANalytical Xpert Pro (Laboratorio de Difracción de RX - Departamento de

Física – Universidad Nacional de Colombia); espectrofotómetro de infrarrojo Shimadzu

Affinity-1, soporte ATR (Laboratorio de Análisis Instrumental – Departamento de

Farmacia – Universidad Nacional de Colombia); calorímetro de barrido diferencial (DSC)

TA Instruments DSC 2920, USA (Laboratorio de Calorimetría - Departamento de Física

– Universidad Nacional de Colombia).

44 Metodología experimental

3.3. Sistemas cosolventes en estudio

Para este estudio de la solubilidad de meloxicam en sistemas cosolventes binarios se

evaluaron los sistemas binarios acuosos de los cosolventes: metanol, Carbitol®,

isopropanol, N,N-dimetilformamida, N-metilformamida, formamida, dimetilsulfóxido, N-

metil-2-pirrolidona, y acetonitrilo. Además de cada uno de los cosolventes orgánicos

puros. Cada mezcla se preparó con variaciones incrementales consecutivas de

cosolvente, del orden de 0,1, en términos de fracción molar del cosolvente, obteniendo

así nueve mezclas para cada sistema.

3.4. Preparación de los sistemas cosolventes

De cada mezcla binaria acuosa se preparó 30.00 g con las siguientes concentraciones

en términos de la fracción molar del cosolvente: 0,10, 0,20, 0,30, 0,40, 0,50, 0,60, 0,70,

0,80 y 0,90; además de los cosolventes puros. El procedimiento se realizó por triplicado

en frascos de vidrio ámbar de 50 mL de capacidad, en donde a continuación, se adicionó

meloxicam al punto de obtener una solución saturada. Cada sistema se colocó en baños

ajustados por termostato en cada una de las temperaturas en estudio (293,15, 298,15,

303,15, 308,15 y 313,15 ±0,05 K).

3.5. Determinación de la solubilidad de meloxicam

3.5.1. Método de agitación de frasco

Para el desarrollo del presente estudio se empleó la metodología de agitación de frasco

de Higuchi y Connors (Higuchi & Connors, 1965), la cual es confiable y con frecuencia

ha sido empleada con éxito en estudios de solubilidad de diversos fármacos (Hefter &

Tomkins, 2003).

3.5.2. Preparación de la muestra

Se adicionó una cantidad suficiente de meloxicam a cada mezcla cosolvente, para

obtener una solución saturada en equilibrio con la fase sólida. Las mezclas se

mantuvieron en frascos de vidrio ámbar de capacidad 50 mL con tapa hermética de

polipropileno durante todo el desarrollo del experimento. Cada muestra se sometió a

ultrasonido durante 15 minutos antes de ser colocadas en el termostato a la temperatura

de estudio. A continuación, se permitió que el sistema lograra el equilibrio, con

agitaciones periódicas.

Metodología Experimental 45

3.5.3. Separación de fases

Para la separación de fases de la solución saturada se empleó el método de filtración.

Las muestras, antes de ser analizadas, se filtraron a través de membranas de 0,45 m

de Nylon, para asegurar la ausencia de partículas sólidas. Las jeringas y filtros se

acondicionaron, en horno con termostato, a la temperatura de estudio en cada caso.

3.5.4. Análisis del material (MLX) antes de los experimentos de

disolución

Para identificar la naturaleza del material sólido empleado (MLX) en los experimentos de

disolución, se caracterizó el mismo a través de análisis de UV mediante un barrido a

diferentes longitudes de onda para comprobar la longitud de onda de máxima absorción,

reportada en la literatura, en disoluciones usando como medio hidróxido de sodio 0,1 N

(Anexo A), en conjunto con análisis de infrarrojo y calorimetría diferencial de barrido

(DSC). Para el análisis de infrarrojo muestras del material sólido de mezclaron con

bromuro de potasio puro en una proporción de entre 10 a 100 veces el peso inicial del

material, se molieron en un mortero de manera manual y se comprimieron para obtener

un disco en una matriz de acero inoxidable y en una prensa hidráulica manual (Specac

® - USA) y posteriormente se obtuvo de manera instrumental el respectivo espectro de

infrarrojo del material. Por otra parte, el espectro DSC se obtuvo a partir de una muestra

de cerca de 7,0 mg del material. El equipo fue calibrado usando indio como estándar.

Una cubeta de muestras, sellada y vacía, fue empleada como muestra de referencia.

Las cubetas (la referencia y la muestra) se calentaron a una velocidad programada de

10 K min–1, desde 303,2 K hasta 583,2 K, en una atmósfera bajo flujo de nitrógeno

constante de 10 cm3 min–1 a presión constante.

3.5.5. Análisis composicional de la solución saturada

Las soluciones saturadas de carácter acuoso se analizaron por espectrofotometría en el

rango UV, de acuerdo con una técnica validada (Anexo A), para lo cual se separó de

cada una de las mezclas una cantidad gravimétrica, medida en balanza, y a través de

las respectivas diluciones gravimétricas se determinaron los valores de absorbancia en

el instrumento, los cuales se compararon con relación a una curva de calibración para

hallar así la concentración de meloxicam en cada caso. Los datos de solubilidad de

meloxicam en agua pura a las diferentes temperaturas del estudio fueron tomadas de la

literatura (Delgado, et al., 2011).


3.5.6. Análisis de la fase sólida

La fase sólida original y en equilibrio con algunas soluciones saturadas (en agua, mezcla

x1 = 0,5 y cosolvente puro) se analizó mediante difracción de rayos X (DRX) y

espectrofotometría de infrarrojo para evaluar las posibles transformaciones en estado

sólido que pudieran presentarse durante el equilibrio en los solventes puros y en algunas

mezclas binarias. El análisis de difracción de rayos X se realizó en un equipo con una

fuente de radiación CuKα = 1.5418 Å (PANalytical Xpert Pro). Los datos fueron obtenidos

en un ángulo 2θ desde ~5° a 70°, bajo condiciones ambientales. El análisis de infrarrojo

se efectuó de acuerdo con lo descrito previamente para el material puro.

3.5.7. Determinación de la densidad de las soluciones

Con el objeto de expresar la solubilidad de meloxicam tanto en escalas gravimétricas

como volumétricas, en los diferentes sistemas, en las diferentes temperaturas de

estudio, se determinó la densidad de cada solución saturada por medio de un densímetro

digital con cuatro cifras decimales acoplado a un sistema de control de temperatura

regulado por termostato. Esta determinación se realizó por triplicado en cada nivel de

concentración. Las determinaciones de densidad se realizaron de acuerdo con las

instrucciones especificadas en el manual del equipo (Kratky, et al., 1980).

3.5.8. Tratamiento matemático de los datos

Cada valor de solubilidad y de densidad se presenta como el resultado del promedio de

tres determinaciones. La incertidumbre de las mediciones se evaluó a través del cálculo

de los valores de desviación estándar (Barrante, 1998), (EURACHEM/CITAC Working

Group, 2012). La desviación estándar de las funciones termodinámicas se evalúo a

través de la determinación de la incertidumbre estándar combinada de acuerdo con la

ecuación de propagación de incertidumbre (Bevington & Robinson, 2003), (JCGM

100:2008, 2008) (Navidi , 2015). En efecto, como estos valores se obtienen a partir de

operaciones aritméticas definidas en cada función en particular, la incertidumbre en este

caso se obtiene a partir del siguiente tratamiento estadístico, que establece que para

una cantidad 𝑦 que es función de al menos dos variables medidas 𝑝 y 𝑞 podemos

determinar las características de 𝑦 a partir de las características de 𝑝 y 𝑞, por lo tanto,

tenemos que si:

𝒚 = 𝒇(𝒑, 𝒒, … . . ) (Ecuación 3-1)

Entonces, a través de transformaciones matemáticas relacionadas a la incertidumbre se

llega a:

Metodología Experimental 47

𝝈𝒚𝟐 ≈ 𝝈𝒑

𝟐 (𝜹𝒚

𝜹𝒑)

𝟐

+ 𝝈𝒒𝟐 (

𝜹𝒚

𝜹𝒒)

𝟐

+ ⋯ (Ecuación 3-2)

Donde 𝜎𝑦2 es el cuadrado de la desviación estándar de 𝑦; los valores 𝜎𝑝

2 y 𝜎𝑞2 son los

cuadrados de las desviaciones estándar de 𝑝 y 𝑞. Siendo 𝛿𝑦

𝛿𝑝 y

𝛿𝑦

𝛿𝑞 las derivadas parciales

de 𝑦 con respecto a cada fuente de incertidumbre. Esta expresión reducida a una forma

más simple puede emplearse de acuerdo con dos reglas de uso:

Regla 1: Aplica para modelos que implican la suma o diferencia de cantidades, por

ejemplo, en el caso y = (p+q+r+…), la incertidumbre estándar combinada uc(y)

corresponde a: 𝑢𝑐(𝑦(𝑝, 𝑞 … )) = √𝑢(𝑝)2 + 𝑢(𝑞)2 + ⋯

Regla 2: Aplica para modelos que implican producto o cociente, por ejemplo, en el caso

de y = (p x q x r x…) o y = p/ (q x r x …) la incertidumbre estándar combinada uc(y)

corresponde a 𝑢𝑐(𝑦) = 𝑦√(𝑢(𝑝)/𝑝)2 + (𝑢(𝑞)/𝑞)2 + ⋯ , donde (u(p)/p), etc., son las

incertidumbres en los parámetros expresadas como desviaciones estándar relativas. En

el caso de funciones que posean las cuatro operaciones aritméticas se aplican las dos

reglas fraccionando adecuadamente la función original en las operaciones que estén

cubiertas por cada una de las reglas, hasta obtener el resultado final.

Los datos de concentración obtenidos se evaluaron de forma estadística a través de la

prueba “Q” de Dixon para asegurar su validez. Esta prueba es un tratamiento estadístico

que se emplea para el rechazo de datos aberrantes y asegurar la validez de los datos

empleados dentro de un límite de confianza del 95% (Rorabacher, 1991), (Gemperline,

2006). Los valores obtenidos se emplearon para realizar los gráficos de van´t Hoff, y

fueron ajustados a través de métodos de regresión por mínimos cuadrados. A partir de

esta información se realizaron las series de cálculos respectivos para determinar:

solubilidad ideal frente a la solubilidad experimental, determinación de las funciones

termodinámicas de solución, determinación de las funciones termodinámicas de mezcla,

determinación de las funciones termodinámicas de transferencia, el análisis del

comportamiento en cuanto a compensación entálpica-entrópica de cada solución y los

procesos de solvatación preferencial en cada uno de los sistemas cosolventes mediante

el uso del modelo de integrales inversas de Kirkwood-Buff (IKBI). También se emplearon

los datos de solubilidad experimental para desafiar los siguientes modelos de

cosolvencia: modelo de Hildebrand para soluciones regulares, modelo de Hildebrand

extendido, modelo de Hildebrand extendido modificado, modelo log-lineal de Yalkowsky,

modelo de energía libre de exceso de Williams-Amidon, modelo de Jouyban-Acree,

modelo modificado de Wilson, y modelo general simple, con el propósito de desafiar la

hipótesis inicial en el caso del modelo log-lineal, e identificar aquel modelo que posea

un mayor poder predictivo y descriptivo en cada caso y en consecuencia generar

información fisicoquímica de utilidad. Los datos fueron procesados a través Microsoft


Excel® 2010 de Microsoft® Corporation, TableCurve 2D v. 5.01., y RStudio v. 4.0.1 (R.

Core Team, 2020).

4. Resultados y discusión

En esta sección se muestran los resultados obtenidos de estudiar la solubilidad de MLX

en nueve (9) sistemas binarios acuosos, a cinco temperaturas (293,15, 298,15, 303,15,

308,15 y 313,15 K 0,05 K) con los cosolventes: formamida (FM), N-metilformamida

(NMF), N,N-dimetilformamida (DMF), N-metil-2-pirrolidona (NMP), dimetilsulfóxido

(DMSO), acetonitrilo (ACN), metanol (MEOH), isopropanol (IPOH) y Carbitol® (CARB).

Los resultados se enfocan en el estudio de la termodinámica de disolución y la

solvatación preferencial de MLX en las diferentes mezclas binarias acuosas de

cosolventes y en el desafío de ocho (8) modelos de cosolvencia.

4.1. Validación de la metodología analítica

En el anexo A se presentan los resultados de la validación de la metodología analítica

por espectrofotometría UV empleada para la cuantificación de MLX en los diferentes

sistemas binarios y en los respectivos cosolventes puros.

4.2. Solubilidad y termodinámica de las soluciones de MLX en sistemas cosolventes binarios MEOH+W, IPOH+W y CARB+W

En esta sección se presentan los resultados en las mezclas que poseen un cosolvente

de naturaleza alcohólica; para analizar como la sustitución de un átomo de hidrógeno en

el caso de MEOH (CH3OH), con grupos metilo para obtener IPOH ((CH3)2CHOH), y con

un grupo metilo más una doble etoxilación, para el caso del CARB

(CH3CH2OCH2CH2OCH2CH2OH), afecta las propiedades de estas mezclas acuosas y la

solubilidad de MLX en cada una de ellas. Las solubilidades son expresadas en las

escalas de fracción molar (x3) y molaridad (C3). La solubilidad expresada en términos de

molaridad se obtuvo a partir de los datos de densidad de cada una de las soluciones

saturadas en cada una de las temperaturas de estudio. Los valores de densidad de las

soluciones saturadas se detallan en el anexo B.

50 Resultados y Discusión

4.2.1. Solubilidad experimental de MLX en mezclas cosolventes

MEOH+W, IPOH+W y CARB+W

A partir de los datos experimentales se obtuvieron los valores de solubilidad de MLX,

expresados en términos de fracción molar (x3) y molaridad (C3), en los sistemas binarios

MEOH+W (tablas 3 y 4), IPOH+W (tablas 5 y 6) y CARB+W (tablas 7 y 8). En todos los

casos los coeficientes de variación porcentuales fueron menores al 2,5%. Por otra parte,

la solubilidad ideal en términos de fracción molar se obtuvo a partir de la ecuación (1-

21).

La solubilidad de MLX en el sistema MEOH+W incrementa de manera proporcional con

el incremento de la temperatura en condiciones de presión constante, en cada una de

las composiciones del sistema binario. La solubilidad de MLX aumenta en función del

aumento de la concentración de cosolvente, desde x3 = 1,088x10–6 en agua pura hasta

x3 = 4,023x10–5 en el cosolvente puro a 293,15 K, indicando un incremento en cerca de

40 veces con relación a la concentración en agua pura, a esta temperatura (Tabla 3). En

la máxima temperatura del estudio (313,15 K) la solubilidad incrementa desde x3 =

1,329x10–6 en agua pura hasta x3 = 8,463x10–5 en el cosolvente puro, en este caso el

incremento es de 64 veces con relación a la solubilidad inicial. En términos de molaridad

(Tabla 4) la solubilidad incrementa desde C3 = 6,027x10–5 mol dm–3 en agua pura hasta

C3 = 9,938x10–4 mol dm–3 en el cosolvente puro a 293,15 K, pero a 313,15 K la

concentración se duplica alcanzando el valor de C3 = 2,040x10–3 mol dm–3.

La solubilidad de MLX en MEOH puro en términos de concentración molar, a la

temperatura de 298,15 K, es de C3 = 1,196x10–3 mol dm–3, que es un 10% superior a la

reportada de manera previa en la literatura (C3 = 9,66x10–4 mol dm–3) (Delgado, et al.,

2014). Esta diferencia se puede atribuir a diversos factores como pueden ser: tiempos

de equilibrio, dinámicas de saturación, forma cristalina del soluto, entre otras reportadas

en la literatura (Jouyban, 2010).

En el sistema IPOH+W, a la temperatura de 293,15 K, la solubilidad de MLX crece en

proporción con el aumento de la proporción de cosolvente en la mezcla binaria hasta la

mezcla correspondiente a x1 = 0,9, y luego disminuye (Tabla 5). En agua pura x3 =

1,088x10–6, incrementa hasta x3 = 3,933x10–5 en la mezcla correspondiente a x1 = 0,9, y

luego disminuye en el cosolvente puro con x3 = 3,421x10–5. La solubilidad aumenta con

el aumento de la temperatura de forma proporcional, y con la misma tendencia descrita,

en cada una de las mezclas en estudio y en los solventes puros. A la temperatura

máxima de estudio (313,15 K) la solubilidad de MLX aumenta desde x3 = 1,329x10–6 en

agua pura hasta x3 = 9,710x10–5 en la mezcla correspondiente a x1 = 0,7, a partir de la

cual la concentración de MLX disminuye hasta el valor de x3 = 6,995x10–5 en el IPOH

puro. El incremento en la magnitud de solubilidad es de 73 veces con relación a la

concentración inicial en agua pura. En términos de concentración molar (Tabla 6), a

Resultados y Discusión 51

293,15 K, la concentración en agua pura es C3 = 6,027x10–5 mol dm–3, aumenta hasta

C3 = 7,980x10–4 mol dm–3, en la mezcla correspondiente a x1 = 0,6, y luego disminuye a

C3 = 4,473x10–4 mol dm–3 en IPOH puro. En la temperatura de estudio de 313,15 K, la

máxima solubilidad se obtiene en la mezcla x1 = 0,6 con C3 = 1,767x10–3 mol dm–3,

mientras que en el solvente puro C3 = 8,945x10–4 mol dm–3. Las diferencias en las dos

escalas de concentración son debidas a que en la primera escala la comparación es

relativa a moles totales mientras que en la segunda se debe considerar el efecto

volumétrico y los cambios de densidad asociados de las mezclas.

La solubilidad de MLX en el sistema CARB-W aumenta de manera proporcional con la

concentración de cosolvente en la mezcla binaria y con el incremento de la temperatura.

A 293,15 K la solubilidad en agua pura es x3 = 1,088x10–6 y aumenta hasta x3 =

1,203x10–3 en el CARB puro. En este caso el incremento es de 1110 veces la solubilidad

inicial en agua. En la máxima temperatura de trabajo (313,15 K) se encuentra el máximo

incremento en el valor de solubilidad desde x3 = 1,329x10–6 en agua pura hasta x3 =

1,650x10–3 en CARB puro (Tabla 7). De manera equivalente en términos de

concentración molar la solubilidad a 293,15 K aumenta desde C3 = 6,027x10–5 mol dm–

3 en agua pura hasta C3 = 8,867x10–3 mol dm–3 y el valor de solubilidad máximo obtenido

en esta escala de concentración corresponde al cosolvente puro a 313,15 K con C3 =

1,191x10–2 mol dm–3 (Tabla 8).

Hasta este punto se puede decir que en la medida que el tamaño de la sustitución en el

átomo de hidrógeno de MEOH es más grande, se consigue un mejor efecto cosolvente

que mejora la solubilidad de MLX en las mezclas binarias consideradas en este aparte.

Es posible que las moléculas de un cosolvente tal como MEOH, que debido a su tamaño

molecular y a su polaridad sean más afines por el agua, se ordenan generando una red

con esta a través de puentes de hidrógeno. Esta red ejerce efecto hidrofóbico que se ve

reflejado en un menor poder disolutor de la mezcla sobre las moléculas de MLX.


Tabla 3. Solubilidad experimental e ideal de MLX en mezclas MEOH+W, en términos de fracción molar.

x3

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0,0 1,088E-06 1,137E-06 1,187E-06 1,262E-06 1,329E-06

0,1 1,567E-06 1,660E-06 1,750E-06 1,851E-06 1,961E-06

0,2 1,913E-06 2,119E-06 2,381E-06 2,685E-06 3,085E-06

0,3 3,532E-06 4,087E-06 4,673E-06 5,444E-06 6,403E-06

0,4 5,378E-06 6,373E-06 7,519E-06 9,035E-06 1,063E-05

0,5 1,099E-05 1,281E-05 1,522E-05 1,823E-05 2,209E-05

0,6 1,612E-05 2,061E-05 2,422E-05 2,918E-05 3,466E-05

0,7 2,198E-05 2,584E-05 3,158E-05 3,771E-05 4,588E-05

0,8 2,878E-05 3,463E-05 4,213E-05 4,926E-05 5,981E-05

0,9 3,431E-05 4,053E-05 4,980E-05 5,958E-05 7,209E-05

1,0 4,023E-05 4,868E-05 5,883E-05 7,035E-05 8,464E-05

ideal 2,606E-03 3,078E-03 3,625E-03 4,258E-03 4,989E-03 a x1 es la fracción molar de MEOH en la mezcla libre de soluto. b Incertidumbre estándar relativa ur(x3)=0,036.

Tabla 4. Solubilidad experimental de MLX en mezclas MEOH+W, en términos de molaridad (mol dm–3).

C3

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0,0 6,027E-05 6,292E-05 6,559E-05 6,964E-05 7,321E-05

0,1 7,843E-05 8,292E-05 8,724E-05 9,208E-05 9,734E-05

0,2 8,735E-05 9,650E-05 1,081E-04 1,215E-04 1,391E-04

0,3 1,477E-04 1,703E-04 1,940E-04 2,251E-04 2,636E-04

0,4 2,064E-04 2,438E-04 2,865E-04 3,429E-04 4,013E-04

0,5 3,892E-04 4,518E-04 5,345E-04 6,368E-04 7,676E-04

0,6 5,281E-04 6,721E-04 7,856E-04 9,421E-04 1,106E-03

0,7 6,686E-04 7,819E-04 9,501E-04 1,129E-03 1,366E-03

0,8 8,147E-04 9,750E-04 1,180E-03 1,373E-03 1,656E-03

0,9 9,058E-04 1,064E-03 1,299E-03 1,546E-03 1,859E-03

1,0 9,938E-04 1,196E-03 1,437E-03 1,707E-03 2,040E-03 a x1 es la fracción molar de MEOH en la mezcla libre de soluto. b Incertidumbre estándar relativa ur(C3)=0,036.


Tabla 5. Solubilidad experimental e ideal de MLX en mezclas IPOH+W, en términos de fracción molar.

x3

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0,00 1,088E-06 1,137E-06 1,187E-06 1,262E-06 1,329E-06

0,10 4,418E-06 5,181E-06 6,020E-06 7,239E-06 8,526E-06

0,20 1,171E-05 1,397E-05 1,662E-05 1,997E-05 2,428E-05

0,30 1,946E-05 2,344E-05 2,877E-05 3,513E-05 4,429E-05

0,40 2,757E-05 3,444E-05 4,181E-05 5,152E-05 6,555E-05

0,50 3,424E-05 4,153E-05 5,127E-05 6,253E-05 8,055E-05

0,60 4,167E-05 5,036E-05 6,052E-05 7,518E-05 9,440E-05

0,70 4,258E-05 5,199E-05 6,280E-05 7,717E-05 9,710E-05

0,80 4,180E-05 4,946E-05 5,958E-05 7,450E-05 9,054E-05

0,90 3,933E-05 4,739E-05 5,690E-05 6,817E-05 8,670E-05

1,00 3,421E-05 4,106E-05 4,835E-05 5,695E-05 6,995E-05

ideal 2,606E-03 3,078E-03 3,625E-03 4,258E-03 4,989E-03 a x1 es la fracción molar de IPOH en la mezcla libre de soluto. b Incertidumbre estándar relativa ur(x3)=0,030.

Tabla 6. Solubilidad experimental de MLX en mezclas IPOH+W, en términos de molaridad (mol dm–3).

C3

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0,00 6,027E-05 6,292E-05 6,559E-05 6,964E-05 7,321E-05

0,10 1,905E-04 2,226E-04 2,577E-04 3,087E-04 3,622E-04

0,20 4,070E-04 4,832E-04 5,723E-04 6,844E-04 8,280E-04

0,30 5,639E-04 6,758E-04 8,246E-04 1,002E-03 1,256E-03

0,40 6,802E-04 8,455E-04 1,020E-03 1,251E-03 1,583E-03

0,50 7,396E-04 8,926E-04 1,096E-03 1,329E-03 1,702E-03

0,60 7,980E-04 9,585E-04 1,146E-03 1,415E-03 1,767E-03

0,70 7,309E-04 8,877E-04 1,066E-03 1,303E-03 1,630E-03

0,80 6,504E-04 7,654E-04 9,167E-04 1,140E-03 1,377E-03

0,90 5,594E-04 6,701E-04 7,999E-04 9,572E-04 1,205E-03

1,00 4,473E-04 5,343E-04 6,252E-04 7,326E-04 8,945E-04 a x1 es la fracción molar de IPOH en la mezcla libre de soluto. b Incertidumbre estándar relativa ur(C3)=0,030.


Tabla 7. Solubilidad experimental e ideal de MLX en mezclas CARB+W, en términos de fracción molar.

x3

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 1,088E-06 1,137E-06 1,187E-06 1,262E-06 1,329E-06

0,1 5,911E-06 7,367E-06 8,648E-06 1,100E-05 1,394E-05

0,2 6,322E-05 7,473E-05 8,281E-05 9,526E-05 1,115E-04

0,3 1,940E-04 2,158E-04 2,372E-04 2,604E-04 2,961E-04

0,4 3,558E-04 3,909E-04 4,274E-04 4,688E-04 5,285E-04

0,5 5,310E-04 5,805E-04 6,316E-04 6,871E-04 7,671E-04

0,6 7,026E-04 7,577E-04 8,278E-04 8,919E-04 9,850E-04

0,7 8,640E-04 9,281E-04 9,986E-04 1,087E-03 1,162E-03

0,8 9,785E-04 1,066E-03 1,154E-03 1,239E-03 1,337E-03

0,9 1,102E-03 1,191E-03 1,283E-03 1,377E-03 1,498E-03

1 1,203E-03 1,300E-03 1,399E-03 1,506E-03 1,649E-03

ideal 2,606E-03 3,078E-03 3,625E-03 4,258E-03 4,989E-03 a x1 es la fracción molar de CARB en la mezcla libre de soluto. b Incertidumbre estándar relativa ur(x3)=0,020.

Tabla 8. Solubilidad experimental de MLX en mezclas CARB+W, en términos de molaridad (mol dm-3)

C3

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 6,027E-05 6,292E-05 6,559E-05 6,964E-05 7,321E-05

0,1 2,043E-04 2,537E-04 2,968E-04 3,761E-04 4,746E-04

0,2 1,567E-03 1,844E-03 2,034E-03 2,331E-03 2,716E-03

0,3 3,725E-03 4,126E-03 4,514E-03 4,936E-03 5,577E-03

0,4 5,567E-03 6,089E-03 6,628E-03 7,237E-03 8,118E-03

0,5 7,003E-03 7,622E-03 8,255E-03 8,940E-03 9,924E-03

0,6 8,007E-03 8,594E-03 9,344E-03 1,002E-02 1,100E-02

0,7 8,663E-03 9,264E-03 9,919E-03 1,075E-02 1,143E-02

0,8 8,760E-03 9,500E-03 1,024E-02 1,094E-02 1,175E-02

0,9 8,913E-03 9,585E-03 1,028E-02 1,098E-02 1,189E-02

1 8,867E-03 9,539E-03 1,021E-02 1,094E-02 1,191E-02 a x1 es la fracción molar de CARB en la mezcla libre de soluto. b Incertidumbre estándar relativa ur(C3)=0,020.


A continuación, se evaluarán los perfiles de solubilidad obtenidos como una función de

la polaridad de las mezclas cosolventes, expresadas por medio del parámetro de

solubilidad de Hildebrand (𝛿1+2) el cual se calcula a partir de la ecuación (1-52) en cada

mezcla (Tabla 9), con los datos que se detallan en el anexo C, a partir de los parámetros

de solubilidad de los cosolventes puros y el agua pura y las correspondientes fracciones

volumétricas de cada uno de ellos en cada mezcla.

Tabla 9. Parámetro de solubilidad de Hildebrand calculado para las mezclas cosolventes

δ1+2 (MPa1/2)b

x1a MEOH+W IPOH+W CARB+W

0,0 47,9 47,9 47,9

0,1 44,2 40,1 36,3

0,2 41,3 35,3 31,3

0,3 38,9 32,1 28,5

0,4 36,9 29,9 26,7

0,5 35,2 28,1 25,5

0,6 33,8 26,8 24,6

0,7 32,5 25,7 23,9

0,8 31,4 24,9 23,3

0,9 30,5 24,1 22,9

1,0 29,6 23,5 22,5 a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto. b δ1+2 es el parámetro de solubilidad de Hildebrand.

Para el caso del MLX el parámetro de solubilidad se calculó a través de método de

Fedors de contribución de grupos (ecuación 1-49) y se obtuvo el valor de 32,10 MPa1/2

(Anexo C). Este último valor es cercano al encontrado en investigaciones previas

(Cristancho Bautista, 2015) donde se obtuvo 𝛿3 = 30,95 MPa1/2.

En el sistema MEOH+W la solubilidad de MLX es inversamente proporcional a la

polaridad del medio cosolvente, la máxima solubilidad se obtiene en el cosolvente puro.

Se observa que la solubilidad aumenta con el incremento de la temperatura en todas las

proporciones de las mezclas binarias. Se obtiene el máximo valor de solubilidad en la

máxima temperatura del estudio (Figura 11).

En el sistema IPOH-W, la solubilidad de MLX es inversamente proporcional a la

polaridad del medio, hasta la composición de cosolvente x1 = 0,7 donde el parámetro de

solubilidad de la mezcla posee un valor de 𝛿1+2 = 25,7 MPa1/2. A partir de este punto y

hasta el cosolvente puro la solubilidad es directamente proporcional a la magnitud del

parámetro de solubilidad. En todas las proporciones la solubilidad aumenta con el

aumento de temperatura. La máxima solubilidad se observa en la mezcla de

composición x1 = 0,7, a la máxima temperatura del estudio de 313,15 K (Figura 12).


Figura 11. Solubilidad experimental de MLX en mezclas cosolventes MEOH+W a varias temperaturas

expresada en fracción molar.

Figura 12. Solubilidad experimental de MLX en mezclas cosolventes IPOH+W a varias temperaturas


Figura 13. Solubilidad experimental de MLX en mezclas cosolventes CARB+W a varias temperaturas



En el sistema CARB+W se observa que la solubilidad de MLX es inversamente

proporcional a la polaridad del medio. Se observa la máxima solubilidad en el cosolvente

puro (𝛿1 = 22,5 MPa1/2). La solubilidad aumenta con el aumento de la temperatura en

cada una de las mezclas del sistema. En este sistema se obtiene la mayor magnitud de

solubilidad alcanzada en comparación con los sistemas MEOH+W e IPOH+W (Figura

13).

De acuerdo con la literatura, los solutos alcanzan el máximo valor de solubilidad en

medios solventes que poseen el mismo valor del parámetro de solubilidad (Martin, et al.,

1993). De acuerdo con los resultados experimentales, en relación con los medios

considerados en este aparte, esta premisa se cumple en el caso del sistema MEOH+W

donde la máxima solubilidad se observa en MEOH puro, el cual posee un parámetro de

solubilidad cuyo valor es 𝛿1 = 29,6 MPa1/2 muy cercano al obtenido para MLX por el

método de contribución de grupos que es 𝛿3 = 30,7 MPa1/2. Sin embargo, en el sistema

IPOH+W la máxima solubilidad se observa en una mezcla con un parámetro de

Hildebrand de 𝛿1+2 = 25,7 MPa1/2 y para el caso del sistema CARB+W la máxima

solubilidad se observa en CARB puro cuyo parámetro de Hildebrand es 𝛿1= 22,5 MPa1/2.

Inclusive en el último caso la solubilidad posee la mayor magnitud entre los tres sistemas

en comparación. Los resultados en los medios IPOH-W y CARB+W corresponden con

algunos reportes de la literatura (Satheshbabu, et al., 2007), donde el parámetro de

solubilidad se obtuvo por diversos métodos con valores que varían desde 21,1 a 25,3

MPa1/2. Estos resultados indican que la polaridad del agua no favorece la solubilidad de

MLX. La polaridad del agua como único solvente favorece una red estructurada a través

de puentes de hidrógeno (Malenkov, 2006) que desplaza o excluye a las moléculas

menos polares de MLX disminuyendo su solubilidad por efecto de hidratación

hidrofóbica. En la medida que la polaridad del medio decrece se mejoran las

interacciones soluto-solvente. Esto sucede porque las moléculas apolares del

cosolvente desestructuran la red formada por el agua pura a través de puentes de

hidrógeno. De acuerdo a los resultados obtenidos hasta este punto se observa que

cuanto mayor es el tamaño de las moléculas del cosolvente, las interacciones soluto-

solvente son mayores incrementando la solubilidad de MLX.

4.2.2. Coeficientes de actividad de MLX en mezclas MEOH+W,

IPOH+W y CARB+W

Los coeficientes de actividad de MLX en las diversas mezclas, a las diversas

temperaturas de estudio, se obtuvieron por medio de la ecuación (1-25) a partir de los

valores de solubilidad experimental y solubilidad ideal que se visualizan en las tablas 3,

5 y 7 para los sistemas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W de manera respectiva.


En las mezclas MEOH-W se obtuvieron valores de 𝛾3 superiores a la unidad en todos

los casos (Tabla 10). Los valores se encuentran entre 2395,6 para el agua pura hasta

64,80 en el cosolvente puro a 293,15 K, esta amplia variación puede ser una

consecuencia de la baja afinidad de MLX por las mezclas ricas en agua, y la alta afinidad

por los solventes orgánicos como se infiere a partir de los resultados de solubilidad

experimental. En las mezclas de composiciones entre x1 = 0 hasta x1 = 0,3 el valor de 𝛾3

aumenta con el aumento de temperatura. En las mezclas de composiciones x1 = 0,4 y

superiores la tendencia es contraria y 𝛾3 disminuye con el incremento de la temperatura.

Como ya se ha descrito para MLX en otras mezclas (Delgado, et al., 2011), (Delgado, et

al., 2014), (Cristancho & Martinez , 2014), se puede realizar el siguiente análisis desde

un enfoque cualitativo con base en las cantidades energéticas y magnitudes descritas

en la ecuación (1-27): el término e11 es alto en agua pura (parámetro de solubilidad de

Hildebrand 𝛿2 = 47,9 MPa1/2) y es menor en MEOH (𝛿1 = 29,6 MPa1/2). El agua pura y las

mezclas ricas en agua muestran valores altos de 𝛾3 que puede implicar altos valores

para e11 y bajos para e13. Esto se debe al alto grado de asociación a través de puentes

de hidrógeno del agua pura y de las mezclas ricas en agua, por lo que se requiere una

alta cantidad de energía para disipar las interacciones de tipo solvente-solvente y

permitir la entrada del fármaco en dicha estructura para permitirle ser disuelto. Por otra

parte con base en la relación matemática se puede inferir que los valores de e13 son

bajos, lo que significa que en este caso las interacciones soluto-solvente son escasas y

por ello la solubilidad de MLX en agua y en mezclas ricas en agua es mínima. Para el

caso del MEOH puro (en el cual se obtiene la máxima solubilidad experimental en este

sistema) los valores de 𝛾3 están entre 58,9 y 64,8 en el rango de las temperaturas del

estudio. En este caso los valores de e13 son, de manera relativa, un poco mayores y

compensan a los valores disminuidos de e11, lo que indica que las interacciones

solvente-solvente son pequeñas y las interacciones soluto-solvente son significativas.

Esto explica la solvatación de MLX en las mezclas ricas en el cosolvente con respecto

al agua pura, pero las magnitudes se verán en el respectivo análisis de solvatación

preferencial.

Los coeficientes de actividad de MLX en mezclas IPOH+W (Tabla 11) muestran la

siguiente tendencia: son altos en agua con valores de 𝛾3 superiores al valor de 2395,6

que aumentan con el incremento de la temperatura desde 293,15 K, lo que sugiere

valores altos de e11 y bajos de e13, que corresponden a un predominio de las

interacciones solvente-solvente y por consiguiente una baja solubilidad de MLX en agua.

Los coeficientes de actividad son mínimos para las mezclas de composición x1 = 0,7 con

valores que varían entre 51,4 y 61,2 a lo largo del rango de temperaturas en estudio. En

este caso los valores de e11 son bajos pero los valores de e13 no son muy grandes por

ello la solubilidad de MLX es un poco más alta en estas mezclas. En las composiciones

de x1 = 0,0 y x1 = 0,1 los coeficientes de actividad aumentan con el incremento de


temperatura. Desde x1 = 0,2 hasta x1 = 1,0 los coeficientes de actividad disminuyen en

cada composición, con el aumento de la temperatura.

Para las mezclas CARB+W (Tabla 12) la tendencia en agua y en las mezclas ricas en

agua es similar a lo ya descrito en los sistemas anteriores. En el cosolvente puro los

valores de 𝛾3 varían entre 2,2 y 3,0 en todo el rango de temperaturas en estudio, lo que

corresponde a valores bajos de e11 y valores altos de e13, de acuerdo a ello las

interacciones solvente-solvente son bajas en relación a las interacciones soluto-solvente

que en este caso son altas y favorecen la disolución de MLX en el cosolvente orgánico.

En todas las composiciones, excepto x1 = 0,1, el valor de 𝛾3 aumenta con el aumento de

la temperatura.

Tabla 10. Coeficientes de actividad de MLX en mezclas MEOH+W.

ϒ3

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 2395,6 2707,4 3054,3 3374,5 3754,2

0,1 1663,0 1854,3 2071,8 2300,8 2543,7

0,2 1362,2 1452,5 1522,3 1585,8 1617,2

0,3 737,8 753,1 775,8 782,2 779,2

0,4 484,6 483,0 482,2 471,3 469,4

0,5 237,2 240,3 238,2 233,6 225,9

0,6 161,7 149,4 149,7 145,9 143,9

0,7 118,6 119,1 114,8 112,9 108,7

0,8 90,6 88,9 86,1 86,5 83,4

0,9 76,0 76,0 72,8 71,5 69,2

1,0 64,8 63,2 61,6 60,5 58,9 a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto. b Incertidumbre estándar relativa ur(ϒ3)=0,036.

Tabla 11. Coeficientes de actividad de MLX en mezclas IPOH+W.

ϒ3

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 2395,6 2707,4 3054,3 3374,5 3754,2

0,1 589,9 594,1 602,3 588,3 585,1

0,2 222,5 220,4 218,2 213,2 205,5

0,3 133,9 131,3 126,0 121,2 112,7

0,4 94,5 89,4 86,7 82,7 76,1

0,5 76,1 74,1 70,7 68,1 61,9

0,6 62,5 61,1 59,9 56,6 52,8

0,7 61,2 59,2 57,7 55,2 51,4

0,8 62,4 62,2 60,8 57,2 55,1

0,9 66,3 65,0 63,7 62,5 57,5



Tabla 12. Coeficientes de actividad de MLX en mezclas CARB+W.

ϒ3

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 2395,6 2707,4 3054,3 3374,5 3754,2

0,1 440,9 417,8 419,2 387,1 357,9

0,2 41,2 41,2 43,8 44,7 44,7

0,3 13,4 14,3 15,3 16,4 16,9

0,4 7,3 7,9 8,5 9,1 9,4

0,5 4,9 5,3 5,7 6,2 6,5

0,6 3,7 4,1 4,4 4,8 5,1

0,7 3,0 3,3 3,6 3,9 4,3

0,8 2,7 2,9 3,1 3,4 3,7

0,9 2,4 2,6 2,8 3,1 3,3


4.2.3. Funciones termodinámicas de disolución de MLX en

mezclas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W

El cambio de entalpía estándar aparente de solución (∆𝐻𝑠𝑜𝑙𝑛𝑜 ) se obtuvo a partir de las

ecuaciones (1-7) y (1-8) empleando los valores de solubilidad obtenidos de manera

experimental en términos de fracción molar y el valor de 303,0 K como la temperatura

armónica media. Esta última se obtuvo a partir de los valores de las cinco temperaturas

en las que fue desarrollado el estudio (ecuación 1-11). Los datos termodinámicos se

obtuvieron a partir de los valores de la pendiente de las respectivas regresiones lineales

(ecuación 1-7) para cada una de las mezclas y los respectivos solventes puros. Los

gráficos de van´t Hoff obtenidos (figuras 14, 15 y 16) muestran relaciones lineales en

todos los casos con coeficientes de correlación cercanos a 1 (Anexo D). El cambio de la

energía aparente estándar de Gibbs para el proceso de disolución (∆𝐺𝑠𝑜𝑙𝑛𝑜 ) se calculó a

partir de los datos de la regresión (Krug, et al., 1976a), a la temperatura armónica media

de 303,0 K, empleando la ecuación (1-9). Por otra parte, el cambio de entropía estándar

aparente de solución (∆𝑆𝑠𝑜𝑙𝑛𝑜 ) se obtuvo a partir de los valores calculados de (∆𝐻𝑠𝑜𝑙𝑛

𝑜 ) y

(∆𝐺𝑠𝑜𝑙𝑛𝑜 ) mediante la ecuación (1-10).


Figura 14. Gráfico de van´t Hoff para la solubilidad experimental de MLX en mezclas MEOH+W, en

términos de fracción molar.

Figura 15. Gráfico de van´t Hoff para la solubilidad experimental de MLX en mezclas IPOH+W, en


Figura 16. Gráfico de van´t Hoff para la solubilidad experimental de MLX en mezclas CARB+W, en



Las funciones termodinámicas estándar para el proceso de solución de MLX en mezclas

MEOH+W, incluidas las correspondientes al proceso ideal (Tabla 13), muestran las

siguientes tendencias: la energía estándar libre de Gibbs es positiva para todas las

mezclas, así como la entalpía de solución, lo que indica que es un proceso endotérmico.

La entropía de solución es negativa entre x1 = 0 y x1 = 0,5, mientras que en las

composiciones desde x1 = 0,6 hasta el cosolvente puro, es positiva. Esto señala a la

entropía como un factor favorable para el proceso de disolución en las mezclas ricas en

metanol. Los valores de (∆𝐻𝑠𝑜𝑙𝑛𝑜 ) y (∆𝑆𝑠𝑜𝑙𝑛

𝑜 ) aumentan de manera no lineal desde agua

pura hasta las mezclas ricas en metanol. En las mezclas con x1 ≥ 0,2, la principal

contribución al valor positivo de la energía estándar molar de Gibbs de solución es la

entalpía (con valores de ζH entre 0,558 y un máximo de 0,963 en x1 = 0,4). En agua pura

y la mezcla x1 = 0,1, la contribución relativa (ζTS) adquiere valores de 0,776 y 0,816, de

forma respectiva, indicando la mayor contribución entrópica en estos sistemas a la

energía libre de Gibbs. Las contribuciones de la entropía y entalpía a la energía libre de

Gibbs se calcularon a partir de las ecuaciones (1-12) y (1-13). Las tendencias

observadas para MLX en este sistema presentan similitud con el comportamiento en el

sistema (etanol + agua) reportado en la literatura (Delgado, et al., 2011).

Las funciones termodinámicas del proceso de disolución de MLX en mezclas IPOH+W

(Tabla 14), presentan las siguientes características: la energía estándar libre de Gibbs y

la entalpía de solución son positivas en todas las composiciones binarias y en los

solventes puros, lo que corresponde con un proceso endotérmico. Los valores de

entropía son negativos en el agua pura y en x1 = 0,1. A partir de la mezcla x1 = 0,2 y

hasta el IPOH puro la entropía es positiva, y alcanza un valor máximo cuando x1 = 0,5.

Esto es un factor favorable para el proceso de disolución. La entalpía es positiva en

todas las mezclas, pero alcanza un máximo en x1 = 0,4. En todas las mezclas y el

cosolvente puro la principal contribución al valor positivo de la energía estándar molar

de Gibbs de solución de MLX es la entalpía, indicando el predominio energético del

proceso de disolución, y por ello explicando la baja solubilidad en general del MLX en

este sistema. La excepción se presenta en agua pura donde la principal contribución la

ofrece la entropía con un valor de contribución relativa ζTS = 0,776.

En el proceso de disolución de MLX en las mezclas CARB+W se obtienen las siguientes

tendencias en las respectivas funciones termodinámicas (Tabla 15): la energía estándar

libre de Gibbs y la entalpía de solución poseen valores positivos en todas las mezclas

en estudio, lo que indica que es un proceso endotérmico. El valor de entalpía es mínimo

en agua pura pero máximo en la mezcla x1 = 0,1 a partir de la cual empieza a disminuir

en la medida que las mezclas se hacen ricas en cosolvente, lo que indica que la adición

de cosolvente a la mezcla hace favorable el proceso de disolución del fármaco desde el

punto de vista energético. Los valores de entropía son negativos en todas las mezclas

excepto en x1 = 0,1 donde adquiere un valor positivo. El valor de entropía negativa más

alto se obtiene para el caso de agua pura con un valor de –88,0 J mol–1 K–1. En las demás


mezclas los valores negativos oscilan entre valores de –19,6 J mol–1 K–1 y –8,6 J mol–1

K–1. Lo que indica que la adición del cosolvente tiende a aumentar la entropía propia del

agua pura. En todos los casos con excepción de agua pura, la principal contribución al

valor positivo de la energía estándar molar de Gibbs es la entalpía (ζH > 0,659), indicando

la predominancia energética del proceso de disolución.

Tabla 13. Funciones termodinámicas estándar de disolución de MLX en mezclas MEOH+W, incluido el proceso ideal a Thm = 303,0 K.

x1a ΔH⁰soln(kJ mol–1) ΔH⁰soln(kJ mol–1) ΔS⁰soln(J mol–1 K–1) TΔS⁰soln(kJ mol–1) ζH

c ζTSd

0 7,70 34,35 –88,00 –26,70 0,224 0,776

0,1 8,50 33,39 –82,10 –24,90 0,184 0,816

0,2 18,20 32,59 –47,50 –14,40 0,558 0,442

0,3 22,50 30,89 –27,70 –8,40 0,729 0,271

0,4 26,10 29,70 –11,90 –3,58 0,963 0,037

0,5 26,70 27,92 –4,00 –1,24 0,956 0,044

0,6 28,70 26,78 6,30 1,92 0,937 0,063

0,7 28,20 26,11 6,90 2,11 0,931 0,069

0,8 27,70 25,41 7,60 2,30 0,981 0,019

0,9 28,50 24,97 11,70 3,57 0,889 0,111

1 28,30 24,55 12,40 3,78 0,882 0,118

ideal 24,80 14,16 35,10 10,61 0,700 0,300 a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto. b Incertidumbre estándar relativa ur(ΔH⁰soln)=0,042 ur(ΔG⁰soln)=0,020; ur(ΔS⁰soln)=0,046; ur(TΔS⁰soln)=0,046 c H es la contribución relativa de la entalpía a la energía de Gibbs de solución. d TS es la contribución relativa de la entropía a la energía de Gibbs de solución.

Tabla 14. Funciones termodinámicas estándar de disolución de MLX en mezclas IPOH+W, incluido el proceso ideal a Thm = 303,0 K.

x1a ΔH⁰soln(kJ mol–1) ΔG⁰soln(kJ mol–1) ΔS⁰soln(J mol–1 K–1) TΔS⁰soln(kJ mol–1) ζH

c ζTSd

0 7,70 34,35 -88,00 -26,66 0,224 0,776

0,1 25,20 30,24 -16,60 -5,08 0,832 0,168

0,2 27,70 27,70 0,00 0,00 1,000 0,000

0,3 31,30 26,32 16,40 4,93 0,864 0,136

0,4 32,60 25,37 23,90 7,19 0,849 0,151

0,5 32,30 24,87 24,50 7,46 0,813 0,187

0,6 31,00 24,41 21,80 6,63 0,824 0,176

0,7 31,20 24,34 22,60 6,83 0,820 0,180

0,8 29,80 24,45 17,60 5,36 0,848 0,152

0,9 29,60 24,60 16,50 5,05 0,854 0,146

1 26,80 25,02 5,90 1,80 0,937 0,063

ideal 24,80 14,16 35,10 10,61 0,700 0,300 a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto. b Incertidumbre estándar relativa ur(ΔH⁰soln)=0,040; ur(ΔG⁰soln)=0,020; ur(ΔS⁰soln)=0,044; ur(TΔS⁰soln)=0,044 c H es la contribución relativa de la entalpía a la energía de Gibbs de solución. d TS es la contribución relativa de la entropía a la energía de Gibbs de solución.


Tabla 15. Funciones termodinámicas estándar de disolución de MLX en mezclas CARB+W, incluido el

proceso ideal a Thm = 303,0 K.


c ζTSd

0 7,69 34,35 –88,00 –26,66 0,224 0,776

0,1 32,27 29,28 9,90 2,99 0,915 0,085

0,2 21,02 23,64 –8,60 –2,62 0,889 0,111

0,3 15,77 21,02 –17,30 –5,25 0,750 0,250

0,4 14,84 19,53 –15,50 –4,69 0,760 0,240

0,5 13,79 18,55 –15,70 –4,76 0,743 0,257

0,6 12,79 17,88 –16,80 –5,09 0,716 0,284

0,7 11,46 17,39 –19,60 –5,94 0,659 0,341

0,8 11,84 17,05 –17,20 –5,21 0,694 0,306

0,9 11,59 16,77 –17,10 –5,19 0,691 0,309

1 11,86 16,55 –15,50 –4,69 0,717 0,283

ideal 24,78 14,16 35,00 10,61 0,700 0,300 a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto. b Incertidumbre estándar relativa ur(ΔH⁰soln)=0,035; ur(ΔG⁰soln)=0,02; ur(ΔS⁰soln)=0,040; ur(TΔS⁰soln)=0,040. c H es la contribución relativa de la entalpía a la energía de Gibbs de solución. d TS es la contribución relativa de la entropía a la energía de Gibbs de solución.

4.2.4. Funciones termodinámicas de mezcla de MLX en mezclas


Las funciones termodinámicas de mezcla se calcularon de acuerdo con las ecuaciones

(1-14), (1-15) y (1-22), a partir de los valores de entalpía y entropía de solución para el

proceso ideal, a la temperatura armónica media.

Para el proceso de mezcla de MLX en el sistema MEOH+W (Tabla 16) los valores de la

energía libre de Gibbs de mezcla son positivos ya que los valores de solubilidad

experimental son menores al valor de solubilidad ideal en todos los casos. Los valores

de entalpía de mezcla aumentan, comenzando con valores negativos en agua pura y en

composiciones ricas en agua (0,0 ≤ x1 ≤ 0,3), hasta valores positivos en el cosolvente

puro. La entropía de mezcla tiene valores mínimos en agua pura y en x1 = 0,1 y después

aumenta con el incremento de la proporción de cosolvente, pero siempre permanece

con valores negativos, en todas las mezclas en estudio.

En la figura 17 se observa el cambio de cada cantidad termodinámica con el incremento

en la proporción de cosolvente en el sistema binario. Las variaciones que se observan

son consecuencia de las diferentes interacciones soluto-soluto, soluto-solvente y

solvente-solvente que se presentan en el proceso hipotético de mezcla de los líquidos

del sistema: los solventes del sistema binario y el fármaco en estado líquido sobre

enfriado. La entalpía para la formación de cavidad es endotérmica debido a que se debe

administrar energía al sistema para superar las fuerzas de carácter cohesivo de las

moléculas del solvente, lo cual es desfavorable para lograr la solubilidad del fármaco


(Entalpía de mezcla en el rango 0,3 ≤ x1 ≤ 1,0). Los valores negativos de la entalpía de

mezcla corresponden a un proceso exotérmico propio de las interacciones soluto-

solvente y se origina de interacciones a través de fuerzas de van der Waals e

interacciones de tipo acido-base de Lewis. Por otra parte, la estructuración de las

moléculas de agua alrededor de los grupos no polares del fármaco (hidratación

hidrofóbica) contribuye al descenso del calor de mezcla hacia valores pequeños o

incluso negativos (Entalpía de mezcla en el rango 0,0 ≤ x1 ≤ 0,3) (Bustamante, et al.,

1998).

El efecto producido por la adición de cosolvente se observa con el incremento de la

entropía, a pesar que a lo largo de las diferentes mezclas esta posee un valor negativo.

El incremento se la entropía refleja un efecto favorable para el incremento de la

solubilidad del fármaco en el medio.

Figura 17. Cantidades termodinámicas de mezcla de MLX en mezclas MEOH+W a Thm = 303,0 K, como una función de la composición de la mezcla cosolvente.

Tabla 16. Funciones termodinámicas de mezcla de MLX en mezclas MEOH+W a Thm = 303,0 K.

x1a δ1+2 (MPa1/2)c ΔH⁰mez(kJ mol–1) ΔG⁰mez(kJ mol–1) ΔG⁰mez(J mol–1 K–1) TΔS⁰mez(kJ mol–1)

0 47,9 -17,10 20,19 –123,10 –37,30

0,1 36,3 -16,30 19,23 –117,20 –35,50

0,2 31,3 -6,60 18,43 –82,60 –25,00

0,3 28,5 -2,30 16,73 –62,80 –19,00

0,4 26,7 1,30 15,54 –47,00 –14,20

0,5 25,5 1,90 13,76 –39,10 –11,90

0,6 24,6 3,90 12,62 –28,80 –8,70

0,7 23,9 3,40 11,95 –28,20 –8,50

0,8 23,3 2,90 11,25 –27,50 –8,30

0,9 22,9 3,70 10,81 –23,40 –7,00

1 22,5 3,50 10,39 –22,70 –6,80 a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto.

b Incertidumbre estándar relativa ur(ΔH⁰mez)=0,047 ur(ΔG⁰mez)=0,029; ur(ΔS⁰mez)=0,050; ur(TΔS⁰mez)=0,050.

c 1+2 es el parámetro de solubilidad de Hildebrand para las mezclas libres de soluto.


El proceso de mezcla de MLX en el sistema IPOH+W muestra las siguientes tendencias

(Tabla 17): La energía libre de Gibbs es positiva para todas las mezclas y adquiere los

valores máximos en agua pura. La entalpía de mezcla es negativa en el agua pura, y

aumenta con valores positivos hasta un valor máximo en x1 = 0,5 y luego disminuye con

el incremento de la proporción de cosolvente (en el rango 0,5 ≤ x1 ≤ 1,0) aun cuando se

mantiene con un valor positivo en el cosolvente puro. La entropía de mezcla es negativa

en todas las mezclas, aumenta desde agua pura hasta x1 = 0,4, y a partir de allí hasta el

cosolvente puro se mantiene entre valores de poca variación, pero negativos en todos

los casos.

El cambio de cada propiedad con el incremento de la proporción de cosolvente se

observa en la figura 18. En este caso, en el agua pura el proceso es exotérmico, por la

estructuración de las moléculas de agua en torno al soluto, lo que es característico del

efecto hidrofóbico. La presencia del cosolvente genera un proceso endotérmico de

mezcla donde se requiere energía para superar las fuerzas cohesivas del solvente como

un todo, teniendo en cuenta que el IPOH se integra con el agua, debido a su facilidad

de formar puentes de hidrógeno con ella, formando una estructura muy asociada. Esta

condición es desfavorable para la solubilidad de MLX en este medio. La energía libre de

Gibbs disminuye con el incremento de la proporción de cosolvente en la mezcla binaria,

pero de una manera apenas notable. Es evidente en este caso que la principal

contribución a los valores positivos de la energía libre de Gibbs se debe a los valores

positivos de la entalpía de mezcla en las diferentes composiciones.

Figura 18. Cantidades termodinámicas de mezcla de MLX en mezclas IPOH+W a Thm = 303,0 K, como

una función de la composición de la mezcla cosolvente.


Tabla 17. Funciones termodinámicas de mezcla de MLX en mezclas IPOH+W a Thm = 303,0 K.

x1a δ1+2 (MPa1/2)c ΔH⁰mez(kJ mol–1) ΔG⁰mez(kJ mol–1) ΔS⁰mez(J mol–1 K–1) TΔS⁰mez(kJ mol–1)

0 47,9 -17,10 20,19 –123,10 –37,30

0,1 40,1 0,40 16,08 –51,70 –15,70

0,2 35,3 2,90 13,54 –35,10 –10,60

0,3 32,1 6,50 12,16 –18,70 –5,70

0,4 29,9 7,80 11,21 –11,20 –3,40

0,5 28,1 7,50 10,71 –10,60 –3,20

0,6 26,8 6,20 10,25 –13,30 –4,00

0,7 25,7 6,40 10,18 –12,50 –3,80

0,8 24,9 5,00 10,29 –17,50 –5,30

0,9 24,1 4,80 10,44 –18,60 –5,60

1 23,5 2,00 10,86 –29,20 –8,80 a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto. b Incertidumbre estándar relativa ur(ΔH⁰mez)=0,046; ur(ΔG⁰mez)=0,029; ur(ΔS⁰mez)=0,049; ur(TΔS⁰mez)=0,049.

c δ1+2 es el parámetro de solubilidad de Hildebrand para las mezclas libres de soluto.

Finalmente, para el proceso de mezcla de MLX en mezclas CARB+W se obtienen los

siguientes resultados (Tabla 18): La energía libre de Gibbs es positiva en todas las

composiciones con un valor máximo de 20,19 kJ mol–1 que disminuye hasta el valor de

2,39 kJ mol–1 en el cosolvente puro. La entalpía de mezcla es negativa en agua pura,

positiva en la composición x1 = 0,1 mientras que en el rango 0,2 ≤ x1 ≤ 1,0 adquiere

valores negativos. La entropía de mezcla es negativa en todas las composiciones

presentando el valor más bajo en agua pura y el más alto en la composición x1 = 0,1,

mientras que, en el rango de composiciones 0,2 ≤ x1 ≤ 1,0 presenta un valor negativo

que varía poco entre –43,6 y –54,6 J mol–1 K–1.

La tendencia de la energía de Gibbs de mezcla es a disminuir con el incremento de la

proporción de cosolvente (Figura 19). En este caso la entalpía de mezcla es negativa en

agua pura (hidratación hidrofóbica), aumenta a un valor positivo en la composición x1 =

0,1, y a partir de allí disminuye, adquiriendo valores negativos. La disminución ocurre de

forma paulatina con el aumento de la proporción de cosolvente en la mezcla. En esta

etapa se trata de un proceso de carácter exotérmico debido a las interacciones soluto-

solvente a través de interacciones de tipo van der Waals e interacciones acido-base de

Lewis, ya que la estructura molecular de MLX hace posible esta clase de interacciones.

En este caso esta condición es favorable para incrementar la solubilidad del soluto, como

se evidencia a partir de los valores de solubilidad de MLX en este sistema, los cuales

son mayores en comparación con los otros dos sistemas analizados en esta sección. La

entropía de mezcla es negativa para todas las composiciones. Posee un valor mínimo

en el agua pura y luego aumenta (en x1 = 0,1), y a partir de allí se mantiene con poca

variación a pesar el aumento de la proporción de cosolvente.


Figura 19. Cantidades termodinámicas de mezcla de MLX en mezclas CARB+W a Thm = 303,0 K, como

una función de la composición de la mezcla cosolvente.

Tabla 18. Funciones termodinámicas de mezcla de MLX en mezclas CARB+W a Thm = 303,0 K.


0 47,9 –17,10 20,19 –123,00 –37,30

0,1 36,3 7,50 15,12 –25,10 –7,60

0,2 31,3 –3,80 9,48 –43,60 –13,20

0,3 28,5 –9,00 6,86 –52,30 –15,90

0,4 26,7 –9,90 5,37 –50,50 –15,30

0,5 25,5 –11,00 4,39 –50,70 –15,40

0,6 24,6 –12,00 3,72 –51,80 –15,70

0,7 23,9 –13,30 3,23 –54,60 –16,60

0,8 23,3 –12,90 2,89 –52,20 –15,80

0,9 22,9 –13,20 2,61 –52,10 –15,80

1 22,5 –12,90 2,39 –50,50 –15,30 a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto. b Incertidumbre estándar relativa ur(ΔH⁰mez)=0,041; ur(ΔG⁰mez)=0,029; ur(ΔS⁰mez)=0,045; ur(TΔS⁰mez)=0,045. c δ1+2 es el parámetro de solubilidad de Hildebrand para las mezclas libres de soluto.

4.2.5. Funciones termodinámicas de la transferencia desde el

agua pura hasta cada una de las mezclas cosolventes para

MLX en los sistemas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W

Algunos parámetros termodinámicos que pueden ser útiles para describir la interacción

entre el soluto y el solvente son los parámetros termodinámicos para la transferencia del

soluto desde el agua pura hasta las mezclas cosolventes. Tenemos la energía libre de

transferencia, la entalpía de transferencia y la entropía de transferencia. Por ejemplo, el

calor de solución de un soluto cristalino sólido en una mezcla solvente se debe a

diferentes contribuciones energéticas. Un soluto cristalino es mantenido en su propia

malla cristalina por diferentes tipos de fuerzas que para ser superadas requieren energía

en forma de calor, a través de procesos endotérmicos. El soluto también puede


interactuar con el solvente a través de diferentes maneras como fuerzas de van der

Waals, enlaces tipo ion-dipolo, ion-dipolo inducido y puentes de hidrógeno. Todas estas

interacciones contribuyen de forma exotérmica al calor de solución. Cuando un grupo no

polar es adicionado en el medio acuoso, las moléculas de agua se organizan en torno al

segmento hidrofóbico conduciendo a la condición conocida como efecto hidrofóbico.

(Israelachvili, 2011). El efecto hidrofóbico conduce a una contribución exotérmica del

calor de solución. El calor de solución es la suma de interacciones soluto-soluto

reflejadas por el calor de fusión, y del calor de solvatación el cual es determinado por las

interacciones soluto-solvente. Los parámetros termodinámicos de transferencia son

interesantes porque proporcionan información sobre las interacciones relativas soluto-

solvente en el agua pura y en la mezcla del sistema cosolvente. Los perfiles de energía

de transferencia versus composición en varios cosolventes iónicos y no iónicos son de

manera usual similares en naturaleza, mientras que la entalpía de transferencia y la

entropía de transferencia muestran un máximo con una imagen especular la una de la

otra (Kundu, 1994). En la literatura existen varias referencias donde se propone el uso

de la energía libre y la entropía de transferencia como una exploración efectiva de la

estructura del medio solvente (Kundu, 1994), (Bose & Kundu, 2011), (Das, et al., 1978).

La entropía de transferencia ∆𝑆𝑡𝑟 y la energía libre de transferencia ∆𝐺𝑡𝑟 de MLX desde

agua pura (2) hasta la mezcla (1+2) se calcularon mediante las siguientes ecuaciones:

∆𝑺𝒕𝒓(𝟐 → 𝟏 + 𝟐) = ∆𝑺𝒔𝒐𝒍𝒏𝟏+𝟐 − ∆𝑺𝒔𝒐𝒍𝒏


∆𝑮𝒕𝒓(𝟐 → 𝟏 + 𝟐) = ∆𝑮𝒔𝒐𝒍𝒏𝟏+𝟐 − ∆𝑮𝒔𝒐𝒍𝒏


Donde ∆𝑆𝑠𝑜𝑙𝑛 y ∆𝐺𝑠𝑜𝑙𝑛 son la entropía y la energía libre de solución de forma respectiva.

Los datos respectivos para las funciones de transferencia de MLX en los sistemas

MEOH+W, IPOH+W y CARB+W se relacionan en las tablas 19, 20 y 21.

Figura 20. Variación de la energía libre de transferencia de MLX desde agua hasta mezclas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W a Thm = 303,0 K.


La energía libre de transferencia de MLX desde agua hasta las mezclas binarias

MEOH+W, IPOH+W y CARB+W (Figura 20) disminuye de manera monótona, en todos

los casos, en la medida que la cantidad de cosolvente incrementa. Una vez las moléculas

de MLX están dentro de la mezcla de solventes, estas establecen puentes de hidrógeno

con ambos componentes de la mezcla, es decir con las moléculas de agua y con las

moléculas del cosolvente respectivo. Los grupos aromáticos y alquilo de MLX

interactúan con los grupos alquilo del cosolvente, como también es posible que el anillo

aromático interactúe con los grupos hidroxilo a través de interacciones del tipo dipolo-

dipolo inducidas. La magnitud de la interacción entre MLX y el cosolvente respectivo

aumenta en la medida que la cantidad de cosolvente aumenta en el sistema lo que

conlleva a una disminución de la energía libre de transferencia hasta el valor más bajo

posible. En los sistemas MEOH+W y CARB+W esta condición se obtiene en el

cosolvente puro, pero en el sistema IPOH+W se observa en la composición x1 = 0,7.

Este descenso en la energía libre indica que el proceso de transferencia desde el agua

pura hasta las mezclas cosolventes es favorable en términos de las interacciones soluto-

solvente, y es más favorable cuando es transferido a los cosolventes puros en los casos

de las mezclas MEOH+W y CARB+W, y cuando es transferido a la mezcla de x1 = 0,7

en el sistema IPOH+W. La solubilidad de MLX aumenta en la medida que la energía libre

de transferencia disminuye, y alcanza su máximo valor en el punto donde la energía libre

de transferencia alcanza su valor más bajo, en nuestro caso los máximos valores de

solubilidad en los sistemas MEOH+W y CARB+W se alcanzan en el cosolvente puro,

mientras que en el sistema IPOH+W se logra en la composición x1 = 0,7. La energía libre

de transferencia disminuye en la medida que disminuye la polaridad del medio debido a

las condiciones favorables que se generan para que MLX interactúe con el cosolvente

respectivo, y por ello se puede esperar obtener la menor energía libre de transferencia

en la medida que la polaridad del medio es más baja; desde otro punto de vista, esto

sucede porque la energía de mezcla, de las diferentes mezclas orgánicas acuosas en

estudio, es positiva debido a que las interacciones agua-agua son muy grandes

comparadas a las interacciones componente orgánico-agua y componente orgánico-

componente orgánico, que dan lugar al efecto hidrofóbico, de manera principal en las

mezclas ricas en agua (Yalkowsky, 1999). En efecto podemos ver que los valores de

energía de transferencia en estos cosolventes puros son también muy cercanos. En las

composiciones intermedias el IPOH favorece la disolución de MLX quizás por efecto de

poseer más grupos metilo que interactúan con mayor probabilidad con el fármaco (a

través de fuerzas de dispersión), contribuyendo a una disolución más favorable en

dichas composiciones. No obstante, la polaridad de CARB es más baja con un valor de

su parámetro de solubilidad de Hildebrand de 22,5 MPa1/2, y en dicho cosolvente puro

se alcanza el mínimo valor de energía libre de transferencia, y la máxima solubilidad

entre los tres sistemas que se están considerando.


Figura 21. Variación de entropía de transferencia de MLX desde agua hasta mezclas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W a Thm = 303,0 K.

La entropía de transferencia desde el agua pura hasta la mezcla cosolvente está

relacionada con la estructura del solvente. Los datos respectivos de la entropía de

transferencia de MLX a la mezcla cosolvente en los sistemas MEOH+W, IPOH+W y

CARB+W se describen en las tablas 19, 20 y 21. La variación del parámetro

termodinámico de entropía de transferencia en función de la composición del sistema

cosolvente (Figura 21) muestra, en todos los casos, una tendencia positiva con el

incremento de la proporción de cosolvente, hasta alcanzar un valor máximo, que en el

caso del sistema MEOH+W coincide con el solvente puro, pero que en los demás

sistemas continúa desde dicho valor máximo con un descenso en la medida que se

incrementa la proporción del cosolvente. De acuerdo con la literatura (Kundu, 1994), el

modelo para la transferencia de un soluto desde agua hasta una mezcla cosolvente

acuosa, implica que el soluto contiene grupos no polares R y grupos polares X1 y X2,

estos últimos capaces de formar puentes de hidrógeno. En este modelo se asume que,

en el agua y en la mezcla cosolvente, el soluto está alojado en una cavidad formada por

una película del solvente estructurada a través de puentes de hidrógeno. Cuando un

cosolvente anfifílico R´Z está presente en esta película, este interactúa de manera

simultánea con las moléculas de agua y con el soluto, a través de puentes de hidrógeno

en el primer caso (de su grupo hidrofílico Z), y de interacciones del tipo fuerzas de

dispersión en el segundo caso (de su segmento R). De acuerdo con este modelo el

proceso de transferencia se desarrolla en 4 pasos: El primer paso involucra la ruptura

de los puentes de hidrógeno entre la película interna de la cavidad y los grupos X1 y X2

del soluto, y la remoción del soluto de la cavidad en el agua pura. En el segundo paso

la película de la cavidad colapsa. El tercer paso consiste en la formación de una cavidad

dentro del solvente mixto. Finalmente, el soluto es introducido en la nueva cavidad con

la formación de puentes de hidrógeno entre los grupos Z del cosolvente y de la cavidad

y fuerzas de dispersión entre los grupos apolares del soluto y el cosolvente. Cada paso

está acompañado de un cambio entrópico que contribuye a la entropía de transferencia

total ∆𝑆𝑡𝑟. En la ausencia de soluto la adición de pequeñas cantidades de cosolvente al


agua produce un incremento en la estructuración de esta. Pero dado que el número de

sitios para formar puentes de hidrógeno en el cosolvente es reducido, el reemplazo de

las moléculas de agua en la película de la cavidad por las moléculas del cosolvente

resulta en un descenso en el orden de la película y por ello hay un incremento positivo

de la entropía. En la medida que aumenta la proporción de cosolvente, cada uno de los

pasos mencionados genera un aporte entrópico hacia la entropía de transferencia total

que al final se caracteriza por un valor máximo alrededor de la máxima estructuración

del solvente en función de la composición de la mezcla. De acuerdo a ello podemos

esperar que un máximo en la entropía de transferencia aparezca en la máxima

estructuración del sistema; un valor mayor y una pronta aparición de este parámetro

corresponderán con la presencia de grupos alquilo más numerosos, o quizás de mayor

tamaño, en el cosolvente. Más allá de este valor el cosolvente actúa como disruptor de

la estructura del agua y por ello a partir de allí el valor de la entropía de transferencia

tiende a caer bruscamente.

En la figura 21 el primer pico en aparecer corresponde al de CARB en la composición x1

= 0,1 que corresponde a aquella donde la entalpía de solución es máxima; a partir de

allí la entropía de transferencia cae hasta valores de poca variación en las demás

composiciones para este sistema. El siguiente máximo y con una alta magnitud se

observa para el IPOH en la composición x1 = 0,5 que también corresponde a la

composición de máxima entalpía de solución, en este caso la entropía de transferencia

pico es mayor que en el sistema CARB+W quizás porque la molécula de IPOH puede

formar con mayor facilidad diferentes conformaciones respecto a las moléculas de CARB

que son lineales y más grandes, y estas diferentes conformaciones pueden conducir a

un aumento en la entropía del sistema. La entropía de transferencia para el MLX desde

el agua hasta las mezclas MEOH+W crece en la medida que aumenta el contenido de

cosolvente hasta el cosolvente puro. No se observa ningún pico máximo en este caso.

La ausencia de un pico puede evidenciar la presencia de múltiples estructuras

cosolventes en las mezclas acuosas y no acuosas, debido a que el tamaño molecular

de MEOH es más cercano al tamaño molecular del agua y posee relativa facilidad para

establecer puentes de hidrógeno en diferentes conformaciones dentro del medio acuoso

y en tal caso no actúa como un disruptor de la estructura ordenada del agua.


Tabla 19. Funciones termodinámicas de transferencia de MLX desde el agua hasta las mezclas MEOH+W a Thm = 303,0 K.

x1a δ1+2 (MPa1/2)c ∆𝐻𝑡𝑟

𝑜 (2→1+2) (kJ mol–1) ∆𝐺𝑡𝑟𝑜 (2→1+2) (kJ mol–1) ∆𝑆𝑡𝑟

𝑜 (2→1+2) (J mol–1 K–1)

0 47,9 0,00 0,00 0,00

0,1 36,3 0,80 –0,96 5,90

0,2 31,3 10,50 –1,76 40,50

0,3 28,5 14,80 –3,46 60,30

0,4 26,7 18,40 –4,65 76,10

0,5 25,5 19,00 –6,43 84,00

0,6 24,6 21,00 –7,57 94,30

0,7 23,9 20,50 –8,24 94,90

0,8 23,3 20,00 –8,94 95,60

0,9 22,9 20,80 –9,38 99,70

1 22,5 20,60 –9,80 100,40 a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto. b Incertidumbre estándar relativa ur(∆𝐻𝑡𝑟

𝑜 )=0,07; ur(∆𝐺𝑡𝑟𝑜 )=0,03; ur(∆𝑆𝑡𝑟

𝑜 )=0,08. c δ1+2 es el parámetro de solubilidad de Hildebrand para las mezclas libres de soluto.

Tabla 20. Funciones termodinámicas de transferencia de MLX desde el agua hasta las mezclas IPOH+W a Thm = 303,0 K.



𝑜 (2→1+2) (J mol–1 K–1)

0 47,9 0,00 0,00 0,00

0,1 40,1 17,50 –4,10 71,40

0,2 35,3 20,00 –6,70 88,00

0,3 32,1 23,60 –8,00 104,40

0,4 29,9 24,90 –9,00 111,90

0,5 28,1 24,60 –9,50 112,50

0,6 26,8 23,30 –9,90 109,80

0,7 25,7 23,50 –10,00 110,60

0,8 24,9 22,10 –9,90 105,60

0,9 24,1 21,90 –9,80 104,50


𝑜 )=0,06; ur(∆𝐺𝑡𝑟𝑜 )=0,03; ur(∆𝑆𝑡𝑟

𝑜 )=0,07. c δ1+2 es el parámetro de solubilidad de Hildebrand para las mezclas libres de soluto. Tabla 21. Funciones termodinámicas de transferencia de MLX desde el agua hasta las mezclas CARB+W a Thm = 303,0 K.



𝑜 (2→1+2) (J mol–1 K–1)

0 47,9 0,00 0,00 0,00

0,1 36,3 24,58 –5,07 97,90

0,2 31,3 13,33 –10,71 79,40

0,3 28,5 8,08 –13,33 70,70

0,4 26,7 7,15 –14,82 72,50

0,5 25,5 6,10 –15,80 72,30

0,6 24,6 5,10 –16,47 71,20

0,7 23,9 3,77 –16,96 68,40

0,8 23,3 4,15 –17,30 70,80

0,9 22,9 3,90 –17,58 70,90


𝑜 )=0,05; ur(∆𝐺𝑡𝑟𝑜 )=0,03; ur(∆𝑆𝑡𝑟



4.2.6. Compensación entálpica-entrópica de disolución de MLX

en mezclas cosolventes MEOH+W, IPOH+W y CARB+W

Los análisis de compensación examinan las relaciones entre los parámetros

termodinámicos de entalpía y entropía donde una relación de carácter lineal entre ellos

puede ser una prueba de la existencia de mecanismos comunes de acción durante el

proceso de disolución, y también pueden ser un medio para identificar tendencias

atípicas de estos mecanismos comunes (Krug, et al., 1976a). Sin embargo, este método

de análisis no es muy sensible para suministrar una evidencia de que un patrón de

compensación entálpica-entrópica sea debido a una compensación química o física o

bien a una propagación de errores experimentales (Krug, et al., 1976b). Un enfoque

alternativo consiste en relacionar de manera gráfica la entalpía contra la energía libre

evaluadas a la temperatura armónica media de las temperaturas experimentales. Ya que

los estimados de entalpía versus energía libre a la temperatura armónica media no están

estadísticamente correlacionadas, cualquier relación lineal (o no lineal) entre ellos tal

vez posee una causalidad química. Por ello si para una serie de compuestos todos los

puntos caen en la misma línea de compensación, todos los cambios en el

comportamiento causadas por las alteraciones en la estructura del soluto y/o su medio

ambiente circundante (solvente) tienen una base fisicoquímica común (Krug , et al.,

1976). En este punto podemos decir que los objetivos del análisis de compensación

entálpica-entrópica son dos:

▪ Determinar si hay compensación entálpica-entrópica para el sistema evaluado y si la

compensación es debida a la propagación de error experimental o a la variación de

parámetros experimentales.

▪ Obtener una idea acerca de la existencia de un mecanismo de acción en común e

identificar los valores atípicos de este mecanismo general de acción.

Con base en lo anterior la entalpía de solución de MLX se graficó en función de la energía

libre estimada a la temperatura armónica media (Thm = 303,0 K) para los sistemas

solventes MEOH+W, IPOH+W y CARB+W (Figuras 22, 23 y 24). En todos los casos se

observan efectos de compensación no lineal que difieren entre cada sistema lo que

sugiere que cada uno de ellos presenta un mecanismo diferente de disolución, en

función de la variación de la composición del medio cosolvente.


Figura 22. Gráfico de compensación entálpica-entrópica (ΔH°soln vs ΔG°soln) para el proceso de disolución

de MLX en mezclas MEOH+W a Thm = 303,0 K.


de MLX en mezclas IPOH+W a Thm = 303,0 K


de MLX en mezclas CARB+W a Thm = 303,0 K.


Para MLX en el sistema MEOH+W la tendencia de la curva de compensación (Figura

22) es hacia una pendiente negativa en el rango de composiciones entre agua pura y el

cosolvente puro, lo que indica que el mecanismo conductor en el proceso de disolución

es la entropía, lo cual es coincidente con los resultados obtenidos a partir del análisis de

las funciones de transferencia. Esto puede ser posible por dos causas: en primer lugar,

el tamaño molecular del cosolvente que siendo de forma relativa el más pequeño, en

comparación con IPOH y CARB, puede formar más interacciones solvente-solvente con

el agua, y por ello puede dar lugar a un mayor incremento de la entropía del sistema y

en segundo lugar a la desestructuración de los “iceberg” alrededor de los grupos no

polares del fármaco.

La curva de compensación para la disolución de MLX en el sistema IPOH+W (Figura 23)

muestra un efecto de compensación no lineal que difiere del observado en el caso

anterior. Se observan tres zonas diferenciadas: la primera en el intervalo 0,0 ≤ x1 ≤ 0,5

cuya pendiente es negativa indicando una predominancia del mecanismo de naturaleza

entrópica en este rango. En el intervalo comprendido entre 0,5 ≤ x1 ≤ 0,6, hay un cambio

en el valor de la pendiente siendo positiva en este caso y por ello indicando un cambio

hacia un mecanismo de disolución de naturaleza entálpica. Y en el tercer intervalo 0,6 ≤

x1 ≤ 1,0 se observa un nuevo segmento con pendiente negativa, que corresponde a un

mecanismo dirigido por la entropía.

La disolución de MLX en el sistema CARB+W muestra una curva de compensación

(Figura 24) con una pendiente negativa pronunciada entre el agua pura y la mezcla x1 =

0,1 característico de un mecanismo entrópico, desde x1 = 0,1 hasta el cosolvente puro

la pendiente es positiva, por ello este en este segmento el mecanismo característico es

la entalpía.

El análisis de compensación entálpica-entrópica por sí mismo no indica el mecanismo

exacto que prevalece en el sistema, ya que solo indica si los cambios observados en el

sistema son debidos a un mecanismo común o no. De este modo podemos decir que

los sistemas estudiados presentan diferentes comportamientos y por ello diferentes

mecanismos para la disolución de MLX según la composición de las mezclas.

4.2.7. Análisis de la solvatación preferencial de MLX en mezclas


El cálculo de los parámetros de solvatación preferencial para MLX en los sistemas

MEOH+W, IPOH+W y CARB+W requiere de la determinación de los valores D y Q

(ecuaciones 1-37 y 1-38), de la compresibilidad isotérmica de las mezclas (ecuación 1-

42), del volumen molar del soluto (calculado de manera aproximada mediante el método

de contribución de grupos de Fedors) y los volúmenes molares parciales de cada uno

de los solventes en cada una de las mezclas binarias (ecuaciones 1-40 y 1-41).


A partir de los datos de solubilidad del fármaco en los diferentes sistemas, expresado en

términos de fracción molar se obtuvieron las energías de Gibbs de solución, y a partir de

allí se calcularon las energías Gibbs de transferencia (ecuación 1-31) desde el agua

hasta cada una de las mezclas binarias en los sistemas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W

(Tablas 22, 23 y 24).

Tabla 22. Energía Gibbs de la transferencia (kJ mol–1) de MLX desde agua pura hasta las mezclas cosolventes MEOH+W a varias temperaturas.

x1a δ1+2 (MPa1/2) T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 47,9 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

0,1 44,2 –0,89 –0,94 –0,98 –0,98 –1,01

0,2 41,3 –1,38 –1,54 –1,75 –1,93 –2,19

0,3 38,9 –2,87 –3,17 –3,45 –3,75 –4,09

0,4 36,9 –3,89 –4,27 –4,65 –5,04 –5,41

0,5 35,2 –5,64 –6,00 –6,43 –6,84 –7,32

0,6 33,8 –6,57 –7,18 –7,60 –8,05 –8,49

0,7 32,5 –7,33 –7,74 –8,27 –8,70 –9,22

0,8 31,4 –7,98 –8,47 –9,00 –9,39 –9,91

0,9 30,5 –8,41 –8,86 –9,42 –9,88 –10,40

1,0 29,6 –8,80 –9,31 –9,84 –10,30 –10,82 a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto. Tabla 23. Energía Gibbs de la transferencia (kJ mol–1) de MLX desde agua pura hasta las mezclas cosolventes IPOH+W a varias temperaturas.


0 47,9 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

0,1 40,1 –3,42 –3,76 –4,09 –4,48 –4,84

0,2 35,3 –5,79 –6,22 –6,65 –7,08 –7,56

0,3 32,1 –7,03 –7,50 –8,03 –8,52 –9,13

0,4 29,9 –7,88 –8,45 –8,98 –9,50 –10,15

0,5 28,1 –8,41 –8,92 –9,49 –10,00 –10,69

0,6 26,8 –8,89 –9,40 –9,91 –10,47 –11,10

0,7 25,7 –8,94 –9,48 –10,00 –10,54 –11,17

0,8 24,9 –8,89 –9,35 –9,87 –10,45 –10,99

0,9 24,1 –8,74 –9,25 –9,75 –10,22 –10,88

1,0 23,5 –8,40 –8,89 –9,34 –9,76 –10,32 a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto.


Tabla 24. Energía Gibbs de la transferencia (kJ mol–1) de MLX desde agua pura hasta las mezclas

cosolventes CARB+W a varias temperaturas.


0 47,9 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

0,1 36,3 –4,13 –4,63 –5,01 –5,55 –6,12

0,2 31,3 –9,90 –10,38 –10,70 –11,08 –11,53

0,3 28,5 –12,63 –13,00 –13,35 –13,65 –14,08

0,4 26,7 –14,11 –14,48 –14,84 –15,16 –15,58

0,5 25,5 –15,09 –15,46 –15,82 –16,14 –16,55

0,6 24,6 –15,77 –16,12 –16,50 –16,81 –17,20

0,7 23,9 –16,27 –16,62 –16,97 –17,32 –17,63

0,8 23,3 –16,58 –16,96 –17,34 –17,65 –18,00

0,9 22,9 –16,87 –17,24 –17,61 –17,92 –18,30


Los valores D (Tablas 28, 29 y 30) se calcularon a partir de la primera derivada del

polinomio correspondiente a la energía libre de Gibbs de transferencia en función de la

composición de las mezclas cosolventes. A continuación, se muestran los valores de los

coeficientes de las curvas ΔG°3,2→1+2(kJ mol–1) versus x1 de MLX en mezclas MEOH+W,

IPOH+W y CARB+W (Tablas 25, 26 y 27).

Tabla 25. Coeficientes de las curvas ΔG°3,2→1+2(kJ mol–1) vs x1 de MLX en mezclas MEOH+W.

Coeficiente T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

a –0,0098 –0,0079 –0,0043 –0,0038 –0,0004

b –13,584 –13,478 –13,731 –11,577 –10,1830

c 90,575 81,195 77,861 45,077 16,373

d –446,660 –414,650 –423,530 –295,420 –182,480

e 852,970 798,450 860,830 622,650 425,470

f –712,590 –663,860 –757,970 –541,040 –380,040

g 220,510 203,050 247,270 170,020 120,050

r2 0,9998 0,9998 0,9997 0,9995 0,9998

Función inicial ΔG⁰3,2→1+2 = a+bx+cx2+dx3+ex4+fx5+gx6

D D=b+2cx+3dx2+4ex3+5fx4+6gx5


Tabla 26. Coeficientes de las curvas ΔG°3,2→1+2(kJ mol–1) vs x1 de MLX en mezclas IPOH+W.


a 0,0116 0,0093 0,0075 0,0030 0,0035

b –42,378 –47,937 –52,852 –58,734 –64,988

c 81,386 111,790 133,950 163,750 200,660

d –54,386 –148,050 –208,640 –284,830 –415,360

e –55,769 98,464 194,380 294,560 536,330

f 108,500 –16,464 –94,757 –159,740 –374,210

g –45,775 –6,709 18,552 35,219 107,250

r2 0,9997 0,9997 0,9998 0,9999 0,9999



Tabla 27. Coeficientes de las curvas ΔG°3,2→1+2(kJ mol–1) vs x1 de MLX en mezclas CARB+W.


a 0,0505 0,0487 0,0449 0,0391 0,0344

b –22,03 –32,325 –39,582 –51,307 –63,509

c –362,69 –290,72 –238,860 –146,750 –52,299

d 1687,70 1467,00 1298,500 997,260 679,410

e –3043,10 –2707,40 –2435,400 –1955,700 –1428,100

f 2500,30 2248,20 2035,100 1666,400 1243,400

g –776,33 –702,24 –637,700 –528,110 –397,520

r2 0,9987 0,9999 0,9999 0,9998 0,9997



Tabla 28. Valores del parámetro D (kJ mol–1) de MLX en mezclas cosolventes MEOH+W a varias temperaturas.

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 –13,58 –13,48 –13,73 –11,58 –10,18

0,1 –5,80 –6,80 –7,79 –9,19 –10,86

0,2 –8,94 –10,13 –11,45 –13,07 –14,73

0,3 –13,36 –14,41 –15,49 –16,48 –17,32

0,4 –14,82 –15,65 –16,19 –16,73 –17,02

0,5 –12,86 –13,43 –13,61 –13,94 –14,19

0,6 –9,20 –9,45 –9,75 –9,84 –10,26

0,7 –6,19 –6,07 –6,85 –6,53 –6,94

0,8 –5,21 –4,84 –5,52 –5,25 –5,28

0,9 –5,07 –5,05 –3,04 –5,17 –4,86

1,0 –0,42 –2,24 8,49 –2,16 –2,90 a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto.


Tabla 29. Valores del parámetro D (kJ mol–1) de MLX en mezclas cosolventes IPOH+W a varias

temperaturas.

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 –42,38 –47,94 –52,85 –58,73 –64,99

0,1 –27,90 –29,64 –31,59 –33,43 –35,35

0,2 –17,35 –17,98 –18,81 –19,20 –20,19

0,3 –10,53 –10,97 –11,39 –11,53 –12,41

0,4 –6,58 –6,88 –7,07 –7,33 –7,84

0,5 –4,34 –4,36 –4,33 –4,64 –4,51

0,6 –2,68 –2,41 –2,25 –2,43 –1,85

0,7 –0,81 –0,50 –0,38 –0,30 0,12

0,8 1,41 1,42 1,38 1,75 1,46

0,9 3,09 2,87 2,95 3,57 3,20

1,0 2,01 2,78 4,18 5,13 8,02 a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto.

Tabla 30. Valores del parámetro D (kJ mol–1) de MLX en mezclas cosolventes CARB+W a varias

temperaturas.

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 –22,03 –32,33 –39,58 –51,31 –63,51

0,1 –54,91 –56,21 –57,16 –57,76 –58,70

0,2 –43,45 –42,57 –42,18 –40,60 –39,41

0,3 –22,68 –22,25 –22,20 –21,52 –21,12

0,4 –8,78 –9,21 –9,54 –9,83 –10,09

0,5 –4,71 –5,60 –5,87 –6,23 –6,27

0,6 –5,79 –6,83 –6,80 –6,66 –6,13

0,7 –5,27 –6,58 –6,49 –6,05 –5,51

0,8 0,07 –1,94 –2,22 –2,16 –2,54

0,9 4,30 1,64 1,01 0,63 –0,44

1,0 –13,19 –14,81 –14,10 –12,49 –10,40 a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto.

Para el cálculo de los valores Q se requiere de los valores de la energía Gibbs de exceso

de las mezclas cosolventes libres de soluto, para los sistemas MEOH+W, IPOH+W y

CARB+W (Tablas 31, 32 y 33), los cuales se obtuvieron a partir de los datos de la

literatura para MEOH e IPOH (Marcus, 2002b) y para CARB (Nakayama & Shinoda,

1971), (Li, et al., 2009), (Ganbavale, et al., 2014) y el posterior procesamiento

matemático (ecuaciones 1-43, 1-44 y 1-45).


Tabla 31. Valores GE (J mol–1) para las mezclas MEOH+W a diferentes temperaturas.

x1a

HE (J mol–1) (a 298,15 K)

GE (J mol–1)

T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

0,1 –259,77 76,98 82,73 88,47 94,22 99,96

0,2 –427,95 154,70 164,64 174,58 184,52 194,45

0,3 –554,42 220,39 233,60 246,82 260,03 273,25

0,4 –667,80 264,75 280,66 296,56 312,47 328,37

0,5 –775,50 281,96 300,00 318,04 336,07 354,11

0,6 –863,64 269,68 289,01 308,34 327,67 347,00

0,7 –897,14 229,01 248,22 267,43 286,64 305,84

0,8 –819,63 164,56 181,34 198,13 214,92 231,70

0,9 –553,53 84,38 95,26 106,14 117,02 127,90

1 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto.

Tabla 32. Valores GE (J mol–1) para las mezclas IPOH+W a diferentes temperaturas.

x1a

HE (J mol–1) (a 298,15 K)

GE (J mol–1)

T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

0,1 31,69 76,98 269,38 88,47 94,22 99,96

0,2 215,48 154,70 514,77 174,58 184,52 194,45

0,3 370,00 220,39 721,08 246,82 260,03 273,25

0,4 383,44 264,75 874,15 296,56 312,47 328,37

0,5 213,50 281,96 960,75 318,04 336,07 354,11

0,6 –112,59 269,68 968,61 308,34 327,67 347,00

0,7 –498,05 229,01 886,39 267,43 286,64 305,84

0,8 –776,59 164,56 703,70 198,13 214,92 231,70

0,9 –712,36 84,38 411,07 106,14 117,02 127,90



Tabla 33. Valores GE (J mol–1) para las mezclas CARB+W a diferentes temperaturas.

x1a

HE (J mol–1) (a 298,15 K)

GE (J mol–1)

T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 –175,01 0,00 23,2 0,00 0,00 0,00

0,1 –1431,78 76,98 184,1 88,47 94,22 99,96

0,2 –1715,85 154,70 269,7 174,58 184,52 194,45

0,3 –1711,39 220,39 308,2 246,82 260,03 273,25

0,4 –1623,98 264,75 319,9 296,56 312,47 328,37

0,5 –1465,18 281,96 317,6 318,04 336,07 354,11

0,6 –1228,28 269,68 306,0 308,34 327,67 347,00

0,7 –955,07 229,01 282,7 267,43 286,64 305,84

0,8 –693,83 164,56 237,1 198,13 214,92 231,70

0,9 –348,34 84,38 151,2 106,14 117,02 127,90

1 581,99 0,00 –0,9 0,00 0,00 0,00 a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto.

Los valores Q (Tablas 37, 38 y 39) se calcularon a partir de la segunda derivada del

polinomio correspondiente a la energía libre de Gibbs de exceso en función de la fracción

molar de agua. A continuación, se muestran los valores de los coeficientes de las curvas

GE (J mol–1) versus x2 para MLX en mezclas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W (Tablas

34, 35 y 36).

Tabla 34. Coeficientes curvas GE vs x2 mezclas MEOH+W a diferentes temperaturas.

Coeficiente T = 293,15

K T = 298,15

K T = 303,15

K T = 308,15

K T = 313,15

K Función iniciala

GE = a+bx+cx2+dx3+ex4

a 0,0010 0,0010 0,0006 0,0006 0,0010 1a derivada y'=b+2cx+3dx2+4ex3

b 817,6 957,0 1096,4 1235,9 1375,2 2a derivada y''=2c+6dx+12ex2

c 526,0 189,1 –148,1 –485,5 –822,1 d –2789,9 –2466,1 –2142,0 –1817,5 –1494,2 e 1446,3 1320,0 1193,7 1067,1 941,1

r2 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000

a la variable x corresponde a x2

Tabla 35. Coeficientes curvas GE vs x2 mezclas IPOH+W a diferentes temperaturas.


K T = 298,15

K T = 303,15

K T = 308,15

K T = 313,15

K Función iniciala




c –5346,3 –6305,0 –7263,7 –8222,4 –9181,1 d 19,117 1184,0 2348,9 3513,8 4678,7 e 871,29 392,0 –87,289 –566,58 –1045,9

r2 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000



Tabla 36. Coeficientes curvas GE vs x2 mezclas CARB+W a diferentes temperaturas.


K T = 298,15

K T = 303,15

K T = 308,15

K T = 313,15

K Función iniciala


a 8,6456 –0,9224 –10,4900 –20,0580 –29,6260 1a derivada y'=b+2cx+3dx2+4ex3


c –4291,4 –4951,2 –5611,0 –6270,8 –6930,7

d 5234,3 6225,4 7216,5 8207,6 9198,8 e –2662,5 –3207,2 –3751,9 –4296,6 –4841,4

r2 1,00 1,000 1,000 1,000 1,000


Tabla 37. Valores del parámetro Q (kJ mol–1) de MLX en mezclas MEOH+W a varias temperaturas.

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 2,437 2,479 2,520 2,562 2,604

0,1 2,441 2,469 2,497 2,525 2,553

0,2 2,240 2,267 2,295 2,322 2,349

0,3 1,983 2,013 2,043 2,073 2,102

0,4 1,779 1,807 1,836 1,865 1,894

0,5 1,693 1,714 1,735 1,756 1,778

0,6 1,749 1,757 1,766 1,774 1,782

0,7 1,932 1,925 1,919 1,913 1,907

0,8 2,181 2,167 2,153 2,140 2,126

0,9 2,397 2,394 2,391 2,388 2,385


Tabla 38. Valores del parámetro Q (kJ mol–1) de MLX en mezclas IPOH+W a varias temperaturas.

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 2,437 2,479 2,520 2,562 2,604

0,1 2,246 2,262 2,278 2,294 2,310

0,2 1,812 1,852 1,893 1,933 1,974

0,3 1,285 1,359 1,434 1,508 1,583

0,4 0,791 0,882 0,973 1,064 1,155

0,5 0,432 0,508 0,585 0,661 0,738

0,6 0,284 0,315 0,347 0,378 0,410

0,7 0,397 0,367 0,338 0,308 0,279

0,8 0,797 0,719 0,640 0,562 0,484

0,9 1,485 1,412 1,339 1,266 1,192



Tabla 39. Valores del parámetro Q (kJ mol–1) de MLX en mezclas CARB+W a varias temperaturas.

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 2,437 2,479 2,520 2,562 2,604

0,1 1,880 1,807 1,735 1,663 1,591

0,2 1,812 1,735 1,657 1,579 1,501

0,3 1,964 1,930 1,896 1,862 1,828

0,4 2,139 2,156 2,172 2,189 2,205

0,5 2,220 2,267 2,313 2,360 2,406

0,6 2,165 2,210 2,255 2,300 2,344

0,7 2,010 2,025 2,041 2,056 2,072

0,8 1,865 1,843 1,822 1,801 1,780

0,9 1,919 1,889 1,860 1,830 1,800


Los valores de compresibilidad isotérmica kT se calcularon a partir de los valores: 1,248

GPa–1, 1,332 GPa–1, 0,634 GPa–1 y 0,457 GPa–1 para MEOH, IPOH, CARB y agua

respectivamente, por medio de la ecuación (1-42). El volumen molar de MLX se

aproximó a través del método de contribución de grupos (Anexo C) donde se obtuvo un

valor de V3 (cm3 mol–1) = 183,3. Los volúmenes molares parciales para los cosolventes

y el agua en las diferentes mezclas se presentan en el Anexo E. A continuación, se

presentan los valores obtenidos para G1,3, y G2,3 para MLX en las mezclas MEOH+W,

IPOH+W y CARB+W.


Tabla 40. Valores G1,3 y G2,3 (cm3 mol–1) para MLX en mezclas cosolventes MEOH+W.

x1a

G1,3 (cm3 mol–1)

T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 –288,60 –286,21 –286,55 –269,82 –258,91

0,1 –226,44 –232,64 –238,56 –247,14 –257,18

0,2 –244,80 –251,69 –259,26 –268,52 –277,71

0,3 –270,87 –276,18 –281,53 –286,22 –289,81

0,4 –274,32 –277,74 –279,51 –281,42 –281,42

0,5 –251,72 –253,79 –253,87 –254,77 –255,21

0,6 –221,73 –222,49 –223,49 –223,65 –225,57

0,7 –202,06 –201,79 –203,78 –202,99 –204,12

0,8 –193,82 –193,29 –194,28 –193,91 –194,00

0,9 –189,37 –189,31 –188,03 –189,31 –189,10

1,0 –186,06 –186,01 –185,95 –185,90 –185,85

x1a

G2,3 (cm3 mol–1)

T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 –187,99 –187,97 –187,95 –187,93 –187,91

0,1 –196,62 –198,07 –199,48 –201,50 –203,98

0,2 –217,78 –221,57 –225,77 –230,85 –236,25

0,3 –265,07 –270,40 –275,84 –280,50 –284,84

0,4 –317,15 –322,94 –326,27 –329,09 –330,83

0,5 –336,75 –342,33 –343,31 –345,58 –348,11

0,6 –312,42 –315,95 –320,20 –321,02 –328,20

0,7 –276,58 –275,59 –287,85 –283,56 –290,98

0,8 –263,50 –258,81 –269,96 –266,40 –268,19

0,9 –263,23 –263,35 –232,92 –265,91 –261,94



Tabla 41. Valores G1,3 y G2,3 (cm3 mol–1) para MLX en mezclas cosolventes IPOH+W.

x1a

G1,3 (cm3 mol–1)

T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 –501,86 –537,40 –567,48 –603,38 –641,04

0,1 –384,80 –395,92 –408,52 –420,19 –432,56

0,2 –321,49 –323,60 –327,08 –327,41 –332,04

0,3 –286,79 –285,54 –284,34 –280,97 –283,58

0,4 –272,95 –267,73 –262,41 –258,79 –257,83

0,5 –271,95 –259,52 –249,76 –246,94 –239,19

0,6 –249,23 –237,44 –229,76 –229,82 –216,78

0,7 –196,28 –193,06 –191,88 –191,15 –184,28

0,8 –180,80 –180,10 –179,45 –176,24 –176,54

0,9 –183,01 –183,00 –182,67 –181,68 –181,79

1,0 –185,85 –185,80 –185,74 –185,69 –185,63

x1a

G2,3 (cm3 mol–1)

T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 –187,99 –187,97 –187,95 –187,93 –187,91

0,1 –278,85 –284,47 –290,81 –296,86 –303,02

0,2 –329,20 –332,05 –336,44 –337,33 –342,83

0,3 –370,64 –368,98 –367,34 –361,60 –367,18

0,4 –437,18 –423,12 –408,22 –397,86 –396,24

0,5 –567,28 –512,83 –469,97 –456,87 –423,79

0,6 –618,61 –537,46 –485,67 –484,63 –396,81

0,7 –295,09 –259,88 –247,35 –239,20 –163,68

0,8 –77,73 –64,94 –52,68 7,10 2,85

0,9 –42,74 –45,50 –32,39 10,59 2,98

1,0 –122,80 –99,70 –57,67 –30,06 55,24 a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto.


Tabla 42. Valores G1,3 y G2,3 (cm3 mol–1) para MLX en mezclas cosolventes CARB+W.

x1a

G1,3 (cm3 mol–1)

T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 –351,15 –423,60 –472,19 –550,85 –630,72

0,1 –647,46 –678,16 –708,42 –738,07 –773,96

0,2 –518,94 –527,54 –541,32 –545,74 –554,11

0,3 –326,42 –326,56 –329,14 –327,62 –328,38

0,4 –229,62 –231,45 –232,73 –233,88 –234,82

0,5 –205,52 –208,46 –209,03 –209,97 –209,72

0,6 –205,17 –207,94 –207,51 –206,78 –204,95

0,7 –200,09 –203,12 –202,83 –201,74 –200,36

0,8 –187,53 –190,81 –191,31 –191,24 –191,92

0,9 –184,40 –186,33 –186,76 –187,02 –187,85

1,0 –187,55 –187,53 –187,50 –187,48 –187,45

x1a

G2,3 (cm3 mol–1)

T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 –187,99 –187,97 –187,95 –187,93 –187,91

0,1 –573,57 –600,58 –627,12 –653,20 –684,90

0,2 –823,88 –842,27 –869,99 –880,02 –898,48

0,3 –649,84 –651,45 –660,94 –656,96 –659,56

0,4 –407,84 –418,00 –425,47 –431,94 –437,97

0,5 –330,67 –354,88 –360,02 –367,93 –366,58

0,6 –404,43 –439,16 –434,35 –425,54 –403,58

0,7 –436,07 –497,18 –491,88 –470,17 –444,58

0,8 –183,64 –302,17 –321,01 –319,37 –345,29

0,9 86,02 –81,41 –120,61 –145,18 –217,61


Para el cálculo de los parámetros de solvatación preferencial, se requieren los valores

G1,3 y G2,3 y también es necesario calcular los volúmenes de correlación (Vcor), para

cada uno de los sistemas, en las diferentes composiciones, y en las diferentes

temperaturas de estudio, para lo cual se necesita calcular el radio molecular. Este valor

se obtiene a partir del volumen molar del soluto (ecuación 1-36) y posee un valor de r3

(nm) = 0,417, para el MLX. El volumen de correlación es calculado por métodos iterativos

como ya se explicó en la sección 1.11.1. A continuación se muestran los valores de los

volúmenes de correlación (Vcor) obtenidos para los diferentes sistemas (Tablas 43, 44 y

45).


Tabla 43. Volumen de correlación (cm3 mol–1) para MLX en mezclas cosolventes MEOH+W.

x1a

Vcor (cm3 mol–1)

T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 844,06 844,48 845,19 845,75 846,50

0,1 888,02 888,60 889,17 889,64 890,25

0,2 931,23 932,17 933,19 933,73 935,03

0,3 978,14 979,96 981,93 983,29 986,24

0,4 1031,60 1034,11 1036,75 1038,95 1042,25

0,5 1084,14 1087,22 1090,05 1091,60 1096,22

0,6 1131,08 1133,88 1137,69 1138,73 1148,37

0,7 1174,63 1177,82 1182,62 1183,04 1189,74

0,8 1220,56 1223,76 1228,39 1229,01 1236,42

0,9 1267,52 1271,79 1274,82 1276,69 1284,54


Tabla 44. Volumen de correlación (cm3 mol–1) para MLX en mezclas cosolventes IPOH+W.

x1a

Vcor (cm3 mol–1)

T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 844,06 844,48 845,19 845,75 846,50

0,1 888,02 888,60 889,17 889,64 890,25

0,2 931,23 932,17 933,19 933,73 935,03

0,3 978,14 979,96 981,93 983,29 986,24

0,4 1031,60 1034,11 1036,75 1038,95 1042,25

0,5 1084,14 1087,22 1090,05 1091,60 1096,22

0,6 1131,08 1133,88 1137,69 1138,73 1148,37

0,7 1174,63 1177,82 1182,62 1183,04 1189,74

0,8 1220,56 1223,76 1228,39 1229,01 1236,42

0,9 1267,52 1271,79 1274,82 1276,69 1284,54


Tabla 45. Volumen de correlación (cm3 mol–1) para MLX en mezclas cosolventes CARB+W.

x1a

Vcor (cm3 mol–1)

T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 844,06 844,48 845,19 845,75 846,50

0,1 1052,19 1049,88 1047,29 1043,80 1034,79

0,2 1460,21 1470,24 1483,53 1490,43 1526,54

0,3 1649,19 1653,95 1661,08 1663,74 1731,79

0,4 1784,31 1792,02 1798,49 1805,21 1920,60

0,5 1956,05 1967,46 1973,95 1981,32 2166,33

0,6 2154,86 2168,99 2174,12 2178,07 2461,38

0,7 2333,16 2350,47 2356,60 2359,38 2769,03

0,8 2466,93 2488,47 2498,22 2504,60 3003,83

0,9 2623,14 2641,46 2651,49 2660,91 3015,54


A continuación, se muestran los valores de los parámetros de solvatación preferencial

𝛿𝑥1,3 calculados a través de la ecuación (1-32), para los diferentes sistemas en estudio,

en las diferentes temperaturas (Tablas 46, 47 y 48).


Tabla 46. Valores de 𝜹𝒙𝟏,𝟑 de MLX en mezclas cosolventes MEOH+W.

x1a

100 δx1,3

T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000

0,1 –0,390 –0,453 –0,513 –0,601 –0,703

0,2 –0,611 –0,684 –0,765 –0,867 –0,961

0,3 –0,171 –0,172 –0,170 –0,171 –0,149

0,4 1,405 1,488 1,539 1,569 1,622

0,5 2,691 2,805 2,825 2,869 2,923

0,6 2,493 2,566 2,651 2,667 2,794

0,7 1,647 1,625 1,851 1,770 1,901

0,8 1,101 1,030 1,188 1,137 1,155

0,9 0,621 0,620 0,373 0,639 0,602


Figura 25. Valores de 𝜹𝒙𝟏,𝟑 de MLX en mezclas cosolventes MEOH+W a diferentes temperaturas.

El MLX en el sistema MEOH+W (Figura 25), en mezclas ricas en agua (0,0 < x1 < 0,3;

donde 𝛿𝑥1,3 < 0) presenta una fracción molar local de agua mayor que en el seno de la

solución, y en mezclas cuya composición de MEOH están en el rango (0,3 < x1 < 1,0;

donde 𝛿𝑥1,3 > 0), una fracción molar local del cosolvente mayor que en el seno de la

solución, siendo máxima en las composiciones cercanas a x1 = 0,5. Este comportamiento

es similar al encontrado en estudios previos de solvatación preferencial de MLX en

mezclas MEOH+W a la temperatura de 298,15 K (Delgado, et al., 2014). La hidratación

preferencial es directamente proporcional al incremento de la temperatura, sin embargo,

la solvatación preferencial es menos sensible a los cambios de temperatura. El MLX

puede actuar en solución como un ácido de Lewis (debido a sus grupos –OH y >NH)

para establecer puentes de hidrógeno con grupos funcionales aceptores de protones en

los solventes (átomos de oxígeno en los grupos –OH). De otra parte, el MLX podría

actuar como un compuesto aceptor de protones por medio de sus átomos de oxígeno

presentes en los grupos –OH, >C=O, –SO2–, y sus átomos de nitrógeno. Aunque el


átomo de azufre incluido en el heterociclo también podría actuar como una base de

Lewis para interactuar con átomos de hidrógeno en ambos solventes. En las mezclas

ricas en agua prevalece la hidratación hidrofóbica que es justificada por la baja

solubilidad del fármaco en este solvente. En las mezclas ricas en agua la cavidad

formada se debe a la alta capacidad de formación de puentes de hidrógeno y al

ordenamiento molecular en torno al fármaco, por parte de las moléculas de agua. En las

composiciones intermedias y en las mezclas ricas en MEOH, el fármaco actuaría como

un ácido de Lewis con las moléculas de MEOH debido a que este cosolvente es más

básico que el agua (parámetros como aceptor de puentes de hidrógeno de Kamlet-Taft,

𝛽 = 0,66 para MEOH y 𝛽 = 0,47 para agua) (Marcus, 1993), (Kamlet & Taft, 1976).

Tabla 47. Valores de 𝜹𝒙𝟏,𝟑 de MLX en mezclas cosolventes IPOH+W.

x1a

100 δx1,3

T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000

0,1 –1,455 –1,544 –1,648 –1,743 –1,848

0,2 0,163 0,179 0,198 0,209 0,228

0,3 2,009 1,989 1,966 1,894 1,964

0,4 4,002 3,744 3,468 3,277 3,244

0,5 6,887 5,751 4,899 4,629 4,003

0,6 7,382 5,822 4,883 4,839 3,330

0,7 1,461 0,978 0,807 0,695 –0,293

0,8 –1,054 –1,173 –1,284 –1,841 –1,795

0,9 –0,761 –0,744 –0,809 –1,033 –0,986


Figura 26. Valores de 𝜹𝒙𝟏,𝟑 de MLX en mezclas cosolventes IPOH+W a diferentes temperaturas.

El MLX en el sistema cosolvente IPOH+W (Figura 26) presenta hidratación preferencial

en las mezclas que se encuentran en los siguientes rangos de composición: (0,00 < x1

< 0,19) y (0,70-0,75 < x1 < 1,00). En estas zonas la hidratación preferencial incrementa

de manera proporcional con el incremento de la temperatura, pero el efecto es más


marcado en la zona rica en IPOH donde existe mayor diferencia para el valor del

parámetro de solvatación preferencial entre la mínima y máxima temperatura de estudio.

La hidratación preferencial muestra dos valores máximos, el primero en la composición

x1 = 0,1 y el segundo en la composición x1 = 0,8. En el rango de las mezclas ricas en

agua se favorece el proceso de hidratación hidrofóbica debido a la alta posibilidad de

interacción entre las moléculas de agua a través de puentes de hidrógeno. La hidratación

hidrofóbica se caracteriza por la formación de cavidades cuyas paredes son moléculas

de agua asociadas entre sí, a través de puentes de hidrógeno, que interactúan de forma

casi nula con el fármaco lo que da lugar a inclusiones del mismo dentro de la cavidad o

inclusive a su desplazamiento fuera del medio acuoso. Lo anterior explica también la

baja solubilidad del fármaco en agua pura. Por otra parte, la hidratación preferencial en

las mezclas ricas en IPOH se debe a la acción del fármaco como una base de Lewis

frente al agua, dentro de una cuasi esfera de hidratación que en este caso está incluida

dentro de un medio rico en IPOH. En este caso la interacción del fármaco con el agua

se favorece, con relación a la interacción con IPOH, debido a las capacidades de

donación de puentes de hidrógeno del solvente más ácido (el agua) que se verifica por

los valores de los parámetros de acidez de Kamlet-Taft que son 𝛼 = 1,17 para el agua y

𝛼 = 0,76 para IPOH (Marcus, 1993). En el rango de composiciones comprendido entre

(0,19 < x1 < 0,70-0,75) se presenta la solvatación preferencial del fármaco por parte del

IPOH, en este caso la solvatación preferencial disminuye de forma proporcional con el

aumento de la temperatura. Las interacciones soluto-solvente son exotérmicas y el

incremento de la temperatura desfavorece estas interacciones. El valor máximo de

solvatación se obtiene en x1 ≈ 0,55, y en este punto es donde se observa la mayor

diferencia entre el parámetro de solvatación preferencial a la mínima y máxima

temperatura del estudio. El fármaco se comporta como un ácido de Lewis frente a las

moléculas de IPOH, debido a que este cosolvente posee una mayor capacidad como

aceptor de puentes de hidrógeno que el agua, es decir el cosolvente es más básico que

el agua, lo que se verifica a través de los valores de los parámetros de Kamlet-Taft que

son 𝛽 = 0,84 para IPOH y 𝛽 = 0,47 para agua (Marcus, 1998).

Tabla 48. Valores de 𝜹𝒙𝟏,𝟑 de MLX en mezclas cosolventes CARB+W.

x1a

100 δx1,3

T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000

0,1 –1,411 –1,581 –1,776 –1,999 –2,351

0,2 6,997 7,288 7,742 7,897 7,906

0,3 6,195 6,203 6,336 6,256 5,936

0,4 2,954 3,091 3,190 3,272 3,118

0,5 1,854 2,171 2,234 2,333 2,088

0,6 2,557 2,970 2,902 2,787 2,190

0,7 2,403 2,999 2,937 2,714 2,055

0,8 –0,027 0,783 0,910 0,896 0,882

0,9 –0,987 –0,383 –0,241 –0,152 0,095



Figura 27. Valores de 𝜹𝒙𝟏,𝟑 de MLX en mezclas cosolventes CARB+W a diferentes temperaturas.

El parámetro de solvatación preferencial de MLX en función del cambio de composición

en el sistema CARB+W (Figura 27) muestra que en el rango de composición (0,0 ≤ x1 ≤

0,12), la fracción molar local de agua es mayor que aquella que se presenta en el seno

de la solución. El efecto de hidratación preferencial incrementa de manera proporcional

con el incremento de la temperatura, con un valor máximo en x1 ≈ 0,1. Como se ha

observado en los otros sistemas en las mezclas ricas en agua la hidratación hidrofóbica

es la situación más probable debido al exceso de moléculas de agua, su capacidad de

asociación a través de puentes de hidrógeno y la baja solubilidad del fármaco en estas

regiones. En las composiciones donde x1 ≈ 0,9, a las temperaturas de estudio entre

298,15 K y 313,15 K se identifican valores negativos del parámetro de solvatación

preferencial pero los mismos son mínimos y puede que se deban a efectos de

propagación de error en los cálculos. Sin embargo, el perfil observado a la temperatura

de 293,15 K muestra un rango de hidratación preferencial en las composiciones

ubicadas entre (0,8 ≤ x1 ≤ 1,0). El fármaco en esta región se comporta como una base

de Lewis frente al agua de manera preferencial, debido a que la capacidad de donación

de puentes de hidrógeno en el agua debe ser mayor a CARB (aunque no se dispone en

la literatura de valores de los parámetros de Kamlet-Taft para CARB), porque que este

último posee grupos éter en su estructura molecular (Figura 3) que son bases de Lewis

en naturaleza (mayor capacidad de aceptar puentes de hidrógeno). El incremento de

temperatura favorece en este caso la inversión del comportamiento hacia la solvatación

preferencial. La fracción molar local de cosolvente es mayor que la que se presenta en

el seno de la solución, en gran magnitud, en las composiciones superiores a x1 ≈ 0,12

con un máximo en la composición x1 ≈ 0,20 y después con un pico en x1 ≈ 0,65. En la

composición de máxima solvatación preferencial se observa que el parámetro de

solvatación aumenta de manera proporcional con el aumento de la temperatura. Las

interacciones soluto-solvente se ven favorecidas en la mayoría de las composiciones, lo

que explica la mejor acción cosolvente de CARB en comparación con MEOH e IPOH.

Esta acción se debe a que el soluto actúa como un ácido de Lewis con las moléculas de


CARB que debido a sus dos grupos éter en su estructura molecular tienen una capacidad

amplia de ser aceptoras de puentes de hidrógeno y quizás contribuyan de manera

adicional a la formación de dipolos inducidos y a interacciones a través de fuerzas de

dispersión. Por otro lado, la longitud de las cadenas carbonadas del cosolvente

promueven la desestructuración del agua en la medida que aumenta su proporción en

el sistema, mejorando de esta manera las interacciones soluto-solvente y por

consiguiente la solubilidad del fármaco, como se evidencia de manera experimental. Los

resultados encontrados muestran semejanza con los estudios de otros solutos

complejos en el sistema CARB+W (Martínez, et al., 2015), (Norouzi, et al., 2019),

(Alshehri & Shakeel, 2020), por lo que el mecanismo de disolución del soluto puede

estar definido por la naturaleza del sistema binario cosolvente.

4.3. Desafío de algunos modelos de cosolvencia para la predicción de la solubilidad de MLX en sistemas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W

En esta sección se presentan los resultados del desafío de algunos modelos de

cosolvencia para la predicción de la solubilidad de MLX en los sistemas cosolventes

binarios MEOH+W, IPOH+W y CARB+W. El objeto principal es comparar los resultados

obtenidos a través de los diferentes modelos pertenecientes a enfoques teóricos, semi-

empíricos o empíricos, en función de su exactitud de predicción frente a los resultados

experimentales.

4.3.1. Modelo de solubilidad de Hildebrand para soluciones

regulares a 298,15 K para MLX en sistemas MEOH+W,

IPOH+W y CARB+W

Los cálculos respectivos se realizaron mediante la aplicación de las ecuaciones (1-48) a

(1-53), las desviaciones porcentuales MPD e IPD se calcularon mediante las ecuaciones

(1-46) y (1-47). A continuación, se muestran los resultados obtenidos:


Figura 28. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo de Hildebrand para MLX en mezclas

MEOH+W a 298,15 K en función del parámetro de solubilidad de las mezclas.


IPOH+W a 298,15 K en función del parámetro de solubilidad de las mezclas.


CARB+W a 298,15 K en función del parámetro de solubilidad de las mezclas.


Tabla 49. Solubilidad experimental y calculada según el modelo de Hildebrand para MLX en mezclas

MEOH+W, IPOH+W y CARB+W a 298,15 K.

Cosolvente x1a x3

Exp x3id δ1+2 (MPa1/2)b x3

Cal IPD (%)

MEOH 0 1,14E-06 3,08E-03 47,9 4,84E-13 100,00

MEOH 0,1 1,66E-06 3,08E-03 44,2 2,60E-09 99,84

MEOH 0,2 2,12E-06 3,08E-03 41,3 5,73E-07 72,98

MEOH 0,3 4,09E-06 3,08E-03 38,9 1,79E-05 337,38

MEOH 0,4 6,37E-06 3,08E-03 36,9 1,61E-04 2426,46

MEOH 0,5 1,28E-05 3,08E-03 35,2 6,43E-04 4920,39

MEOH 0,6 2,06E-05 3,08E-03 33,8 1,49E-03 7132,97

MEOH 0,7 2,58E-05 3,08E-03 32,5 2,38E-03 9127,68

MEOH 0,8 3,46E-05 3,08E-03 31,4 2,95E-03 8432,80

MEOH 0,9 4,05E-05 3,08E-03 30,5 3,07E-03 7462,96

MEOH 1 4,87E-05 3,08E-03 29,6 2,81E-03 5669,47

MPD (%) = 4162,81

Cosolvente x1a x3


Cal IPD (%)

IPOH 0 1,14E-06 3,08E-03 47,9 4,84E-13 100,00

IPOH 0,1 5,18E-06 3,08E-03 40,1 3,78E-06 26,98

IPOH 0,2 1,40E-05 3,08E-03 35,3 6,00E-04 4196,60

IPOH 0,3 2,34E-05 3,08E-03 32,1 2,62E-03 11088,98

IPOH 0,4 3,44E-05 3,08E-03 29,9 2,92E-03 8376,68

IPOH 0,5 4,15E-05 3,08E-03 28,1 1,87E-03 4412,28

IPOH 0,6 5,04E-05 3,08E-03 26,8 9,71E-04 1828,76

IPOH 0,7 5,20E-05 3,08E-03 25,7 4,71E-04 805,70

IPOH 0,8 4,95E-05 3,08E-03 24,9 2,28E-04 361,42

IPOH 0,9 4,74E-05 3,08E-03 24,1 1,14E-04 140,45

IPOH 1 4,11E-05 3,08E-03 23,5 5,93E-05 44,49

MPD (%) = 2852,94

Cosolvente x1a x3


Cal IPD (%)

CARB 0 1,14E-06 3,08E-03 47,9 4,84E-13 100,00

CARB 0,1 7,37E-06 3,08E-03 36,3 2,73E-04 3610,58

CARB 0,2 7,47E-05 3,08E-03 31,3 2,99E-03 3901,36

CARB 0,3 2,16E-04 3,08E-03 28,5 2,14E-03 891,22

CARB 0,4 3,91E-04 3,08E-03 26,7 9,24E-04 136,45

CARB 0,5 5,81E-04 3,08E-03 25,5 3,88E-04 33,13

CARB 0,6 7,58E-04 3,08E-03 24,6 1,77E-04 76,66

CARB 0,7 9,28E-04 3,08E-03 23,9 8,90E-05 90,41

CARB 0,8 1,07E-03 3,08E-03 23,3 4,91E-05 95,40

CARB 0,9 1,19E-03 3,08E-03 22,9 2,93E-05 97,54

CARB 1 1,30E-03 3,08E-03 22,5 1,87E-05 98,56

MPD (%) = 830,12 a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto. b δ1+2 es el parámetro de solubilidad de Hildebrand para las mezclas libres de soluto.


Se observa que cuanto mayor es la proporción del cosolvente el valor MPD es mayor

(Tabla 49), el poder de predicción del modelo en los sistemas en estudio es bajo (Figuras

28, 29 y 30), en general los valores de IPD son superiores al 100% salvo algunas

excepciones en las mezclas ricas en agua en el sistema MEOH+W, aunque los valores

de la predicción en sí mismos, en este segmento, no son buenos ya que corresponden

a unos porcentajes muy altos aún. Las soluciones de MLX en los sistemas en estudio

no poseen el comportamiento propio al descrito en la teoría para soluciones regulares

(Hildebrand, et al., 1970). Aunque Hildebrand restringe la aplicación de este modelo a

solventes no polares algunos autores lo usaron con éxito en la predicción de la

solubilidad de ácido benzoico en mezclas binarias de hexano, acetato de etilo, etanol y

agua (Chertkoff & Martin, 1960).

4.3.2. Modelo extendido de solubilidad de Hildebrand para MLX

en mezclas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W a 298,15 K




Figura 31. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand para MLX en mezclas MEOH+W a 298,15 K en función del parámetro de solubilidad de las

mezclas.


Figura 32. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand para MLX en mezclas IPOH+W a 298,15 K en función del parámetro de solubilidad de las

mezclas.

Figura 33. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand para MLX en mezclas CARB+W a 298,15 K en función del parámetro de solubilidad de las

mezclas.


Tabla 50. Solubilidad experimental y calculada según el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand para

MLX en mezclas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W a 298,15 K.

Cosolvente x1a δ1+2 (MPa1/2) Ab Wexp

c x3 Exp Wcal

c x3 Cal IPD (%)

MEOH 0 47,9 0,0331 1566,52 1,14E-06 1566,59 1,15E-06 1,10

MEOH 0,1 44,2 0,0331 1400,27 1,66E-06 1399,90 1,57E-06 5,45

MEOH 0,2 41,3 0,0331 1276,58 2,12E-06 1277,14 2,31E-06 8,79

MEOH 0,3 38,9 0,0331 1184,79 4,09E-06 1184,46 3,89E-06 4,85

MEOH 0,4 36,9 0,0331 1112,01 6,37E-06 1112,53 6,90E-06 8,23

MEOH 0,5 35,2 0,0331 1055,67 1,28E-05 1055,18 1,19E-05 7,23

MEOH 0,6 33,8 0,0331 1008,85 2,06E-05 1008,30 1,90E-05 7,94

MEOH 0,7 32,5 0,0331 968,75 2,58E-05 969,15 2,75E-05 6,28

MEOH 0,8 31,4 0,0331 935,58 3,46E-05 935,81 3,59E-05 3,66

MEOH 0,9 30,5 0,0331 906,65 4,05E-05 906,96 4,25E-05 4,90

MEOH 1 29,6 0,0331 882,01 4,87E-05 881,65 4,61E-05 5,40

MPD (%) = 5,80


c x3 Exp Wcal

c x3 Cal IPD (%)

IPOH 0 47,9 0,0331 1566,52 1,14E-06 1566,50 1,13E-06 0,23

IPOH 0,1 40,1 0,0331 1232,06 5,18E-06 1232,22 5,31E-06 2,49

IPOH 0,2 35,3 0,0331 1059,73 1,40E-05 1059,30 1,31E-05 6,29

IPOH 0,3 32,1 0,0331 955,78 2,34E-05 955,96 2,41E-05 2,88

IPOH 0,4 29,9 0,0331 887,54 3,44E-05 887,70 3,53E-05 2,58

IPOH 0,5 28,1 0,0331 838,97 4,15E-05 839,32 4,38E-05 5,53

IPOH 0,6 26,8 0,0331 803,45 5,04E-05 803,21 4,86E-05 3,55

IPOH 0,7 25,7 0,0331 775,48 5,20E-05 775,21 4,99E-05 3,97

IPOH 0,8 24,9 0,0331 752,92 4,95E-05 752,84 4,88E-05 1,23

IPOH 0,9 24,1 0,0331 734,68 4,74E-05 734,53 4,63E-05 2,27

IPOH 1 23,5 0,0331 718,95 4,11E-05 719,25 4,30E-05 4,82

MPD (%) = 3,26


c x3 Exp Wcal

c x3 Cal IPD (%)

CARB 0 47,9 0,0331 1566,52 1,14E-06 1566,52 1,14E-06 0,01

CARB 0,1 36,3 0,0331 1091,52 7,37E-06 1091,54 7,40E-06 0,38

CARB 0,2 31,3 0,0331 936,99 7,47E-05 936,87 7,35E-05 1,68

CARB 0,3 28,5 0,0331 860,08 2,16E-04 860,16 2,19E-04 1,28

CARB 0,4 26,7 0,0330 814,55 3,91E-04 814,66 3,98E-04 1,77

CARB 0,5 25,5 0,0330 784,73 5,81E-04 784,72 5,80E-04 0,16

CARB 0,6 24,6 0,0330 763,66 7,58E-04 763,61 7,52E-04 0,77

CARB 0,7 23,9 0,0330 748,08 9,28E-04 747,96 9,12E-04 1,77

CARB 0,8 23,3 0,0330 735,98 1,07E-03 735,93 1,06E-03 0,68

CARB 0,9 22,9 0,0330 726,38 1,19E-03 726,40 1,19E-03 0,28

CARB 1 22,5 0,0330 718,58 1,30E-03 718,68 1,32E-03 1,43

MPD (%) = 0,93 a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto. b A es una contante del modelo extendido de solubilidad de Hildebrand. c Wexp y Wcal son los términos de interacción experimentales y calculados a partir del modelo extendido de solubilidad de Hildebrand.


Los parámetros necesarios para el cálculo de la solubilidad, a través del método

extendido de solubilidad de Hildebrand (Tabla 50), A y W se obtienen a partir de los

datos experimentales, en este modelo se introduce un parámetro de interacción soluto-

solvente W empírico. El término W tiene características descriptivas de las fuerzas de

auto asociación y de formación de puentes de hidrógeno, en nuestro caso vemos como

aumenta su valor de forma proporcional con el aumento de la polaridad del medio. Este

parámetro se obtiene de la correlación de los parámetros de solubilidad de Hildebrand

de las diferentes mezclas e incluye los valores de los coeficientes de actividad obtenidos

a partir de los datos experimentales. Los resultados muestran que en todos los sistemas

(Figuras 31, 32 y 33) los valores de MPD son bajos: 5,80%, 3,26% y 0,93% para los

sistemas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W de manera respectiva. Las predicciones de

solubilidad poseen un alto grado de ajuste a lo largo del rango de polaridad de las

diferentes composiciones de los sistemas en estudio. El valor de MPD es más bajo en

la medida que la polaridad del cosolvente disminuye. Los valores de IPD presentan

menor variación en la medida que la polaridad del cosolvente es menor, por ejemplo, en

el sistema MEOH+W hay un valor máximo de IPD 8,79%, en el sistema IPOH+W este

valor máximo es de 6,29% y finalmente en el sistema CARB+W el valor máximo

observado de IPD es de 1,77%.

4.3.3. Modelo extendido de solubilidad de Hildebrand modificado

en términos del GSM para MLX en mezclas MEOH+W,

IPOH+W y CARB+W a temperatura = 298,15 K

A continuación, se muestran los resultados obtenidos (Figuras 34, 35 y 36):

Figura 34. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand modificado según GSM para MLX en mezclas MEOH+W a 298,15 K en función del parámetro

de solubilidad.


Figura 35. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand modificado según GSM para MLX en mezclas IPOH+W a 298,15 K en función del parámetro

de solubilidad.

Figura 36. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand modificado según GSM para MLX en mezclas CARB+W a 298,15 K en función del parámetro

de solubilidad.


Tabla 51. Solubilidad experimental y calculada según el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand modificado según el modelo General Simple (GSM) para MLX en mezclas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W a 298,15 K.

Cosolvente x1a δ1+2 (MPa1/2) x3

Exp a b c d e r2 x3 Cal IPD(%)

MEOH 0 47,9 1,14E-06 -110,070 11,188 -0,432 0,007 -4,456E-05 0,996 1,15E-06 1,10

MEOH 0,1 44,2 1,66E-06 -110,070 11,188 -0,432 0,007 -4,456E-05 0,996 1,57E-06 5,44

MEOH 0,2 41,3 2,12E-06 -110,070 11,188 -0,432 0,007 -4,456E-05 0,996 2,31E-06 8,78

MEOH 0,3 38,9 4,09E-06 -110,070 11,188 -0,432 0,007 -4,456E-05 0,996 3,89E-06 4,85

MEOH 0,4 36,9 6,37E-06 -110,070 11,188 -0,432 0,007 -4,456E-05 0,996 6,90E-06 8,24

MEOH 0,5 35,2 1,28E-05 -110,070 11,188 -0,432 0,007 -4,456E-05 0,996 1,19E-05 7,23

MEOH 0,6 33,8 2,06E-05 -110,070 11,188 -0,432 0,007 -4,456E-05 0,996 1,90E-05 7,94

MEOH 0,7 32,5 2,58E-05 -110,070 11,188 -0,432 0,007 -4,456E-05 0,996 2,75E-05 6,29

MEOH 0,8 31,4 3,46E-05 -110,070 11,188 -0,432 0,007 -4,456E-05 0,996 3,59E-05 3,66

MEOH 0,9 30,5 4,05E-05 -110,070 11,188 -0,432 0,007 -4,456E-05 0,996 4,25E-05 4,91

MEOH 1 29,6 4,87E-05 -110,070 11,188 -0,432 0,007 -4,456E-05 0,996 4,61E-05 5,40

MPD (%) = 5,80



IPOH 0 47,9 1,14E-06 -28,097 2,696 -0,110 0,002 -1,251E-05 0,998 1,13E-06 0,23

IPOH 0,1 40,1 5,18E-06 -28,097 2,696 -0,110 0,002 -1,251E-05 0,998 5,31E-06 2,49

IPOH 0,2 35,3 1,40E-05 -28,097 2,696 -0,110 0,002 -1,251E-05 0,998 1,31E-05 6,29

IPOH 0,3 32,1 2,34E-05 -28,097 2,696 -0,110 0,002 -1,251E-05 0,998 2,41E-05 2,88

IPOH 0,4 29,9 3,44E-05 -28,097 2,696 -0,110 0,002 -1,251E-05 0,998 3,53E-05 2,58

IPOH 0,5 28,1 4,15E-05 -28,097 2,696 -0,110 0,002 -1,251E-05 0,998 4,38E-05 5,53

IPOH 0,6 26,8 5,04E-05 -28,097 2,696 -0,110 0,002 -1,251E-05 0,998 4,86E-05 3,55

IPOH 0,7 25,7 5,20E-05 -28,097 2,696 -0,110 0,002 -1,251E-05 0,998 4,99E-05 3,98

IPOH 0,8 24,9 4,95E-05 -28,097 2,696 -0,110 0,002 -1,251E-05 0,998 4,88E-05 1,23

IPOH 0,9 24,1 4,74E-05 -28,097 2,696 -0,110 0,002 -1,251E-05 0,998 4,63E-05 2,27

IPOH 1 23,5 4,11E-05 -28,097 2,696 -0,110 0,002 -1,251E-05 0,998 4,30E-05 4,82

MPD (%) = 3,26



CARB 0 47,9 1,14E-06 12,199 -2,012 0,106 -0,003 0,00002 1,000 1,14E-06 0,01

CARB 0,1 36,3 7,37E-06 12,199 -2,012 0,106 -0,003 0,00002 1,000 7,40E-06 0,38

CARB 0,2 31,3 7,47E-05 12,199 -2,012 0,106 -0,003 0,00002 1,000 7,35E-05 1,68

CARB 0,3 28,5 2,16E-04 12,199 -2,012 0,106 -0,003 0,00002 1,000 2,19E-04 1,28

CARB 0,4 26,7 3,91E-04 12,199 -2,012 0,106 -0,003 0,00002 1,000 3,98E-04 1,77

CARB 0,5 25,5 5,81E-04 12,199 -2,012 0,106 -0,003 0,00002 1,000 5,80E-04 0,16

CARB 0,6 24,6 7,58E-04 12,199 -2,012 0,106 -0,003 0,00002 1,000 7,52E-04 0,77

CARB 0,7 23,9 9,28E-04 12,199 -2,012 0,106 -0,003 0,00002 1,000 9,12E-04 1,77

CARB 0,8 23,3 1,07E-03 12,199 -2,012 0,106 -0,003 0,00002 1,000 1,06E-03 0,68

CARB 0,9 22,9 1,19E-03 12,199 -2,012 0,106 -0,003 0,00002 1,000 1,19E-03 0,28

CARB 1 22,5 1,30E-03 12,199 -2,012 0,106 -0,003 0,00002 1,000 1,32E-03 1,43

MPD (%) = 0,93 a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto. Los valores a, b, c, d, y e corresponden

a los coeficientes de los polinomios de cuarto orden de log x3 en función de δ1+2 (Parámetro de solubilidad de Hildebrand de las mezclas libres de soluto). El coeficiente de correlación de los polinomios respectivos es r2.


Los cálculos respectivos se realizaron mediante la aplicación de la ecuación (1-58),

donde las desviaciones porcentuales MDP e IDP se calcularon mediante las ecuaciones

(1-46) y (1-47). Con base en el modelo de solubilidad de Hildebrand modificado en

términos del modelo general simple (GSM), se obtuvieron resultados similares a los

obtenidos por medio del modelo extendido de solubilidad de Hildebrand pero con

algunas ventajas desde el punto de vista práctico. Por ejemplo, los datos de entrada en

este caso tan solo son los datos de solubilidad experimental y los parámetros de

solubilidad de las mezclas, los cuales se obtuvieron de la literatura (Barton, 1991), a

partir de allí se obtuvieron polinomios de cuarto orden de la forma (log x3 = a + b δ1+2 + c

δ1+22

+ d δ1+23

+ e δ1+24) para cada composición en cada sistema, cuyos coeficientes se

pueden observar en la tabla 51. En este caso se trata de un modelo correlativo de

carácter empírico que da como resultado los siguientes valores de MPD: 5,80% para el

sistema MEOH+W, 3,26% para el sistema IPOH+W, y 0,93% para el sistema CARB+W.

Como se puede observar son los mismos valores obtenidos a partir del modelo extendido

de solubilidad de Hildebrand, pero sin la necesidad de la realización de cálculos muy

complejos.

4.3.4. Modelo log-lineal de Yalkowsky para MLX en mezclas


Para el desarrollo de este modelo se aplicó la ecuación (1-59) a las diferentes

temperaturas de estudio y se calcularon los valores de IPD en términos de porcentaje

para cada predicción individual (ecuación 1-47). Se compara el cambio de la fracción

volumétrica de cosolvente frente al porcentaje IPD, con el objeto de evidenciar la

magnitud de la desviación en las predicciones de solubilidad (Figuras 37, 38 y 39).

Figura 37. Desviaciones del modelo log-lineal de Yalkowsky en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas MEOH+W a varias temperaturas.


Figura 38. Desviaciones del modelo log-lineal de Yalkowsky en términos de IPD (%) en función de la

fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas IPOH+W a varias temperaturas.


fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas CARB+W a varias temperaturas.


Tabla 52. Fracción volumétrica y valores IPD (%) del modelo log-lineal de Yalkowsky para MLX en sistemas

MEOH+W, IPOH+W y CARB+W a varias temperaturas.

Cosolvente x1a

Φ1 b IPD (%)

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

MEOH 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

MEOH 0,1 0,199 0,200 0,201 0,202 0,202 42,59 45,28 48,52 53,38 57,04

MEOH 0,2 0,359 0,360 0,361 0,362 0,363 107,92 107,62 104,05 101,73 94,90

MEOH 0,3 0,490 0,491 0,492 0,493 0,495 80,61 76,06 73,41 68,57 61,94

MEOH 0,4 0,599 0,600 0,601 0,602 0,604 75,90 70,11 64,95 57,43 53,38

MEOH 0,5 0,691 0,692 0,693 0,694 0,695 20,22 19,70 16,76 12,97 8,14

MEOH 0,6 0,771 0,772 0,772 0,773 0,774 9,07 0,15 0,12 3,15 4,50

MEOH 0,7 0,839 0,840 0,841 0,841 0,842 2,51 3,32 0,03 1,42 4,33

MEOH 0,8 0,900 0,900 0,900 0,901 0,901 2,71 3,42 5,33 4,11 6,08

MEOH 0,9 0,953 0,953 0,953 0,953 0,954 1,14 0,67 1,60 2,10 3,18

MEOH 1 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

IPOH 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

IPOH 0,1 0,320 0,321 0,322 0,323 0,324 25,77 30,63 34,98 40,39 43,79

IPOH 0,2 0,514 0,515 0,516 0,517 0,518 45,28 48,32 51,55 54,64 57,28

IPOH 0,3 0,645 0,646 0,647 0,648 0,649 48,36 50,85 54,64 57,65 60,77

IPOH 0,4 0,738 0,739 0,740 0,741 0,742 49,66 53,20 55,87 58,80 61,67

IPOH 0,5 0,809 0,810 0,810 0,811 0,812 48,30 50,05 53,32 55,68 58,85

IPOH 0,6 0,864 0,864 0,865 0,865 0,866 48,65 49,85 51,56 54,62 56,44

IPOH 0,7 0,908 0,908 0,909 0,909 0,909 41,48 43,12 45,09 47,79 49,68

IPOH 0,8 0,944 0,944 0,945 0,945 0,945 32,48 31,97 33,89 38,02 37,84

IPOH 0,9 0,974 0,975 0,975 0,975 0,975 20,37 20,91 22,65 24,12 26,97

IPOH 1 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

CARB 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

CARB 0,1 0,455 0,455 0,456 0,457 0,458 345,33 281,47 245,82 192,25 149,12

CARB 0,2 0,652 0,653 0,654 0,654 0,655 66,35 51,16 45,97 36,65 27,00

CARB 0,3 0,763 0,763 0,764 0,765 0,765 17,64 13,88 11,12 9,04 4,64

CARB 0,4 0,833 0,834 0,834 0,835 0,835 5,21 3,25 1,41 0,40 3,46

CARB 0,5 0,882 0,883 0,883 0,883 0,884 0,62 1,91 3,11 4,07 6,02

CARB 0,6 0,918 0,919 0,919 0,919 0,919 3,34 3,23 4,77 4,80 5,68

CARB 0,7 0,946 0,946 0,946 0,946 0,947 4,64 4,11 4,16 5,24 2,90

CARB 0,8 0,968 0,968 0,968 0,968 0,968 1,91 2,73 3,37 3,08 1,68

CARB 0,9 0,985 0,985 0,985 0,986 0,986 1,45 1,43 1,57 1,27 0,65

CARB 1 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto. b Φ1 es la fracción volumétrica del cosolvente en la mezcla libre de soluto.


Tabla 53. Solubilidad experimental versus solubilidad calculada por el modelo log-lineal de Yalkowsky para

MLX en sistemas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W a diversas temperaturas.

Cosolvente x1a

x3Exp x3

cal

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

MEOH 0 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06

MEOH 0,1 1,57E-06 1,66E-06 1,75E-06 1,85E-06 1,96E-06 2,23E-06 2,41E-06 2,60E-06 2,84E-06 3,08E-06

MEOH 0,2 1,91E-06 2,12E-06 2,38E-06 2,69E-06 3,09E-06 3,98E-06 4,40E-06 4,86E-06 5,42E-06 6,01E-06

MEOH 0,3 3,53E-06 4,09E-06 4,67E-06 5,44E-06 6,40E-06 6,38E-06 7,20E-06 8,10E-06 9,18E-06 1,04E-05

MEOH 0,4 5,38E-06 6,37E-06 7,52E-06 9,04E-06 1,06E-05 9,46E-06 1,08E-05 1,24E-05 1,42E-05 1,63E-05

MEOH 0,5 1,10E-05 1,28E-05 1,52E-05 1,82E-05 2,21E-05 1,32E-05 1,53E-05 1,78E-05 2,06E-05 2,39E-05

MEOH 0,6 1,61E-05 2,06E-05 2,42E-05 2,92E-05 3,47E-05 1,76E-05 2,06E-05 2,42E-05 2,83E-05 3,31E-05

MEOH 0,7 2,20E-05 2,58E-05 3,16E-05 3,77E-05 4,59E-05 2,25E-05 2,67E-05 3,16E-05 3,72E-05 4,39E-05

MEOH 0,8 2,88E-05 3,46E-05 4,21E-05 4,93E-05 5,98E-05 2,80E-05 3,34E-05 3,99E-05 4,72E-05 5,62E-05

MEOH 0,9 3,43E-05 4,05E-05 4,98E-05 5,96E-05 7,21E-05 3,39E-05 4,08E-05 4,90E-05 5,83E-05 6,98E-05

MEOH 1 4,02E-05 4,87E-05 5,88E-05 7,04E-05 8,46E-05 4,02E-05 4,87E-05 5,88E-05 7,04E-05 8,46E-05

IPOH 0 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06

IPOH 0,1 4,42E-06 5,18E-06 6,02E-06 7,24E-06 8,53E-06 3,28E-06 3,59E-06 3,91E-06 4,32E-06 4,79E-06

IPOH 0,2 1,17E-05 1,40E-05 1,66E-05 2,00E-05 2,43E-05 6,41E-06 7,22E-06 8,05E-06 9,06E-06 1,04E-05

IPOH 0,3 1,95E-05 2,34E-05 2,88E-05 3,51E-05 4,43E-05 1,00E-05 1,15E-05 1,31E-05 1,49E-05 1,74E-05

IPOH 0,4 2,76E-05 3,44E-05 4,18E-05 5,15E-05 6,56E-05 1,39E-05 1,61E-05 1,84E-05 2,12E-05 2,51E-05

IPOH 0,5 3,42E-05 4,15E-05 5,13E-05 6,25E-05 8,05E-05 1,77E-05 2,07E-05 2,39E-05 2,77E-05 3,31E-05

IPOH 0,6 4,17E-05 5,04E-05 6,05E-05 7,52E-05 9,44E-05 2,14E-05 2,53E-05 2,93E-05 3,41E-05 4,11E-05

IPOH 0,7 4,26E-05 5,20E-05 6,28E-05 7,72E-05 9,71E-05 2,49E-05 2,96E-05 3,45E-05 4,03E-05 4,89E-05

IPOH 0,8 4,18E-05 4,95E-05 5,96E-05 7,45E-05 9,05E-05 2,82E-05 3,36E-05 3,94E-05 4,62E-05 5,63E-05

IPOH 0,9 3,93E-05 4,74E-05 5,69E-05 6,82E-05 8,67E-05 3,13E-05 3,75E-05 4,40E-05 5,17E-05 6,33E-05

IPOH 1 3,42E-05 4,11E-05 4,83E-05 5,70E-05 6,99E-05 3,42E-05 4,11E-05 4,83E-05 5,70E-05 6,99E-05

CARB 0 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06

CARB 0,1 5,91E-06 7,37E-06 8,65E-06 1,10E-05 1,39E-05 2,63E-05 2,81E-05 2,99E-05 3,21E-05 3,47E-05

CARB 0,2 6,32E-05 7,47E-05 8,28E-05 9,53E-05 1,12E-04 1,05E-04 1,13E-04 1,21E-04 1,30E-04 1,42E-04

CARB 0,3 1,94E-04 2,16E-04 2,37E-04 2,60E-04 2,96E-04 2,28E-04 2,46E-04 2,64E-04 2,84E-04 3,10E-04

CARB 0,4 3,56E-04 3,91E-04 4,27E-04 4,69E-04 5,29E-04 3,74E-04 4,04E-04 4,33E-04 4,67E-04 5,10E-04

CARB 0,5 5,31E-04 5,81E-04 6,32E-04 6,87E-04 7,67E-04 5,28E-04 5,69E-04 6,12E-04 6,59E-04 7,21E-04

CARB 0,6 7,03E-04 7,58E-04 8,28E-04 8,92E-04 9,85E-04 6,79E-04 7,33E-04 7,88E-04 8,49E-04 9,29E-04

CARB 0,7 8,64E-04 9,28E-04 9,99E-04 1,09E-03 1,16E-03 8,24E-04 8,90E-04 9,57E-04 1,03E-03 1,13E-03

CARB 0,8 9,79E-04 1,07E-03 1,15E-03 1,24E-03 1,34E-03 9,60E-04 1,04E-03 1,12E-03 1,20E-03 1,31E-03

CARB 0,9 1,10E-03 1,19E-03 1,28E-03 1,38E-03 1,50E-03 1,09E-03 1,17E-03 1,26E-03 1,36E-03 1,49E-03

CARB 1 1,20E-03 1,30E-03 1,40E-03 1,51E-03 1,65E-03 1,20E-03 1,30E-03 1,40E-03 1,51E-03 1,65E-03

a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto.


El modelo de Yalkowsky no se ajusta de manera total a los datos experimentales en

ninguno de los sistemas, este modelo tiene entre sus supuestos: a. que las moléculas

del cosolvente se comportan de la misma manera ya sea en la mezcla o cuando están

puras, b. que la razón del cosolvente alrededor de las moléculas del soluto es la misma

en proporción a la fracción volumétrica del cosolvente en la mezcla, y c. que no hay

degradación, solvatación o transiciones polimórficas del soluto mediadas por el solvente

(Jouyban, 2010). Sin embargo, se pudo observar en el sistema MEOH+W que en las

composiciones de cosolvente cuya fracción molar es igual o superior a x1 = 0,6 se

obtienen valores aceptables de IPD (%) menores al 9,07% a todas las temperaturas de

estudio. En el sistema IPOH+W los valores de IPD (%) son muy altos en todas las

composiciones en estudio. En el sistema CARB+W los niveles de predicción son

aceptables con valores de IPD (%) inferiores al 5,24 % en las composiciones x1 ≥ 0,4 a

todas las temperaturas de estudio (Tabla 52). Los respectivos valores de solubilidad

experimental frente a los valores obtenidos con el modelo, para cada temperatura se

reportan en la tabla 53.

Con relación a la hipótesis planteada, en el inicio de este estudio, podemos evidenciar

que los grupos alquilo adicionales en CARB e IPOH en comparación con la estructura

molecular de MEOH tienen efecto aumentando la pendiente del modelo (Ecuación 1-60),

para el caso particular, a 298,15 K se obtienen los siguientes valores de la pendiente:

1,80(±0,11), 1,87(±0,07) y 3,29(±0,18) para los sistemas MEOH+W, IPOH+W y

CARB+W, de manera respectiva. Dichas pendientes poseen valores inversamente

proporcionales en comparación con los parámetros de solubilidad de los cosolventes

puros: 29,6 MPa1/2 para MEOH, 23,5 MPa1/2 para IPOH y 22,5 MPa1/2 para CARB.

4.3.5. Modelo Williams-Amidon (Energía libre de exceso) para

MLX en mezclas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W







Figura 40. Desviaciones del modelo Williams-Amidon en términos de IPD (%) en función de la fracción

volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas MEOH+W a varias temperaturas.


volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas IPOH+W a varias temperaturas.


volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas CARB+W a varias temperaturas.

Tabla 54. Fracción volumétrica y valores IPD (%) del modelo Williams-Amidon para MLX en sistemas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W a varias temperaturas.

Cosolvente x1a

Φ1 b IPD (%)

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

MEOH 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

MEOH 0,1 0,199 0,200 0,201 0,202 0,202 21,11 19,65 18,51 15,70 13,30

MEOH 0,2 0,359 0,360 0,361 0,362 0,363 4,24 5,74 4,09 4,84 3,29

MEOH 0,3 0,490 0,491 0,492 0,493 0,495 1,35 0,83 1,06 0,53 1,36

MEOH 0,4 0,599 0,600 0,601 0,602 0,604 10,49 11,22 10,11 9,66 11,03

MEOH 0,5 0,691 0,692 0,693 0,694 0,695 13,19 9,75 9,77 8,68 9,04

MEOH 0,6 0,771 0,772 0,772 0,773 0,774 11,38 15,21 13,34 12,34 10,33

MEOH 0,7 0,839 0,840 0,841 0,841 0,842 8,83 4,87 5,90 3,93 3,89

MEOH 0,8 0,900 0,900 0,900 0,901 0,901 7,87 6,20 6,59 2,95 2,86

MEOH 0,9 0,953 0,953 0,953 0,953 0,954 2,76 0,35 1,07 0,24 0,21

MEOH 1 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

MPD (%)= 7,38 6,71 6,40 5,35 5,03

IPOH 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

IPOH 0,1 0,199 0,200 0,201 0,202 0,202 11,19 11,68 12,74 15,74 16,64

IPOH 0,2 0,359 0,360 0,361 0,362 0,363 8,43 7,28 6,81 6,89 5,95

IPOH 0,3 0,490 0,491 0,492 0,493 0,495 0,17 1,43 0,24 0,38 0,80

IPOH 0,4 0,599 0,600 0,601 0,602 0,604 1,23 3,40 3,27 4,69 5,30

IPOH 0,5 0,691 0,692 0,693 0,694 0,695 4,99 4,50 6,22 6,97 8,73

IPOH 0,6 0,771 0,772 0,772 0,773 0,774 15,00 14,50 14,19 16,88 16,67

IPOH 0,7 0,839 0,840 0,841 0,841 0,842 14,31 14,99 15,63 17,83 18,25

IPOH 0,8 0,900 0,900 0,900 0,901 0,901 13,07 11,29 12,27 16,49 14,52

IPOH 0,9 0,953 0,953 0,953 0,953 0,954 9,82 9,91 11,14 12,20 14,67

IPOH 1 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

MPD (%)= 7,11 7,18 7,50 8,92 9,23

CARB 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

CARB 0,1 0,455 0,455 0,456 0,457 0,458 10,37 10,53 9,12 7,68 7,58

CARB 0,2 0,652 0,653 0,654 0,654 0,655 7,25 8,24 7,21 6,62 4,86

CARB 0,3 0,763 0,763 0,764 0,765 0,765 0,52 1,39 1,11 1,86 2,64

CARB 0,4 0,833 0,834 0,834 0,835 0,835 8,48 8,42 7,47 6,04 5,41

CARB 0,5 0,882 0,883 0,883 0,883 0,884 9,99 9,28 8,26 6,68 5,84

CARB 0,6 0,918 0,919 0,919 0,919 0,919 8,43 8,67 6,93 6,07 5,68

CARB 0,7 0,946 0,946 0,946 0,946 0,947 5,40 5,85 5,67 3,70 6,48

CARB 0,8 0,968 0,968 0,968 0,968 0,968 5,37 4,31 3,50 3,21 4,75

CARB 0,9 0,985 0,985 0,985 0,986 0,986 2,26 2,16 1,93 1,94 2,56

CARB 1 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

MPD (%)= 5,28 5,35 4,65 3,98 4,16 a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto. b Φ1 es la fracción volumétrica del cosolvente en la mezcla libre de soluto.


Tabla 55. Solubilidad experimental versus solubilidad calculada por el modelo Williams-Amidon para MLX en sistemas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W a diversas temperaturas.

Cosolvente x1a

x3Exp x3

cal

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

MEOH 0 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06

MEOH 0,1 1,57E-06 1,66E-06 1,75E-06 1,85E-06 1,96E-06 1,24E-06 1,33E-06 1,43E-06 1,56E-06 1,70E-06

MEOH 0,2 1,91E-06 2,12E-06 2,38E-06 2,69E-06 3,09E-06 1,99E-06 2,24E-06 2,48E-06 2,82E-06 3,19E-06

MEOH 0,3 3,53E-06 4,09E-06 4,67E-06 5,44E-06 6,40E-06 3,48E-06 4,05E-06 4,62E-06 5,42E-06 6,32E-06

MEOH 0,4 5,38E-06 6,37E-06 7,52E-06 9,04E-06 1,06E-05 5,94E-06 7,09E-06 8,28E-06 9,91E-06 1,18E-05

MEOH 0,5 1,10E-05 1,28E-05 1,52E-05 1,82E-05 2,21E-05 9,54E-06 1,16E-05 1,37E-05 1,66E-05 2,01E-05

MEOH 0,6 1,61E-05 2,06E-05 2,42E-05 2,92E-05 3,47E-05 1,43E-05 1,75E-05 2,10E-05 2,56E-05 3,11E-05

MEOH 0,7 2,20E-05 2,58E-05 3,16E-05 3,77E-05 4,59E-05 2,00E-05 2,46E-05 2,97E-05 3,62E-05 4,41E-05

MEOH 0,8 2,88E-05 3,46E-05 4,21E-05 4,93E-05 5,98E-05 2,65E-05 3,25E-05 3,94E-05 4,78E-05 5,81E-05

MEOH 0,9 3,43E-05 4,05E-05 4,98E-05 5,96E-05 7,21E-05 3,34E-05 4,07E-05 4,93E-05 5,94E-05 7,19E-05

MEOH 1 4,02E-05 4,87E-05 5,88E-05 7,04E-05 8,46E-05 4,02E-05 4,87E-05 5,88E-05 7,04E-05 8,46E-05

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

IPOH 0 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06

IPOH 0,1 1,57E-06 1,66E-06 1,75E-06 1,85E-06 1,96E-06 3,92E-06 4,58E-06 5,25E-06 6,10E-06 7,11E-06

IPOH 0,2 1,91E-06 2,12E-06 2,38E-06 2,69E-06 3,09E-06 1,07E-05 1,30E-05 1,55E-05 1,86E-05 2,28E-05

IPOH 0,3 3,53E-06 4,09E-06 4,67E-06 5,44E-06 6,40E-06 1,95E-05 2,38E-05 2,88E-05 3,50E-05 4,39E-05

IPOH 0,4 5,38E-06 6,37E-06 7,52E-06 9,04E-06 1,06E-05 2,72E-05 3,33E-05 4,04E-05 4,91E-05 6,21E-05

IPOH 0,5 1,10E-05 1,28E-05 1,52E-05 1,82E-05 2,21E-05 3,25E-05 3,97E-05 4,81E-05 5,82E-05 7,35E-05

IPOH 0,6 1,61E-05 2,06E-05 2,42E-05 2,92E-05 3,47E-05 3,54E-05 4,31E-05 5,19E-05 6,25E-05 7,87E-05

IPOH 0,7 2,20E-05 2,58E-05 3,16E-05 3,77E-05 4,59E-05 3,65E-05 4,42E-05 5,30E-05 6,34E-05 7,94E-05

IPOH 0,8 2,88E-05 3,46E-05 4,21E-05 4,93E-05 5,98E-05 3,63E-05 4,39E-05 5,23E-05 6,22E-05 7,74E-05

IPOH 0,9 3,43E-05 4,05E-05 4,98E-05 5,96E-05 7,21E-05 3,55E-05 4,27E-05 5,06E-05 5,99E-05 7,40E-05

IPOH 1 4,02E-05 4,87E-05 5,88E-05 7,04E-05 8,46E-05 3,42E-05 4,11E-05 4,83E-05 5,70E-05 6,99E-05

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

CARB 0 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06

CARB 0,1 5,91E-06 7,37E-06 8,65E-06 1,10E-05 1,39E-05 6,52E-06 8,14E-06 9,44E-06 1,18E-05 1,50E-05

CARB 0,2 6,32E-05 7,47E-05 8,28E-05 9,53E-05 1,12E-04 5,86E-05 6,86E-05 7,68E-05 8,90E-05 1,06E-04

CARB 0,3 1,94E-04 2,16E-04 2,37E-04 2,60E-04 2,96E-04 1,95E-04 2,19E-04 2,40E-04 2,65E-04 3,04E-04

CARB 0,4 3,56E-04 3,91E-04 4,27E-04 4,69E-04 5,29E-04 3,86E-04 4,24E-04 4,59E-04 4,97E-04 5,57E-04

CARB 0,5 5,31E-04 5,81E-04 6,32E-04 6,87E-04 7,67E-04 5,84E-04 6,34E-04 6,84E-04 7,33E-04 8,12E-04

CARB 0,6 7,03E-04 7,58E-04 8,28E-04 8,92E-04 9,85E-04 7,62E-04 8,23E-04 8,85E-04 9,46E-04 1,04E-03

CARB 0,7 8,64E-04 9,28E-04 9,99E-04 1,09E-03 1,16E-03 9,11E-04 9,82E-04 1,06E-03 1,13E-03 1,24E-03

CARB 0,8 9,79E-04 1,07E-03 1,15E-03 1,24E-03 1,34E-03 1,03E-03 1,11E-03 1,19E-03 1,28E-03 1,40E-03

CARB 0,9 1,10E-03 1,19E-03 1,28E-03 1,38E-03 1,50E-03 1,13E-03 1,22E-03 1,31E-03 1,40E-03 1,54E-03

CARB 1 1,20E-03 1,30E-03 1,40E-03 1,51E-03 1,65E-03 1,20E-03 1,30E-03 1,40E-03 1,51E-03 1,65E-03



Tabla 56. Coeficientes calculados L1 y L2 del modelo Williams-Amidon para MLX en sistemas MEOH+W,

IPOH+W y CARB+W, a diversas temperaturas.

Cosolvente T (K) L1 L2

MEOH 293,15 K -4,592 4,433

MEOH 298,15 K -4,664 4,821

MEOH 303,15 K -4,771 5,133

MEOH 308,15 K -4,829 5,510

MEOH 313,15 K -4,855 5,807

IPOH 293,15 K -1,214 6,369

IPOH 298,15 K -0,925 6,337

IPOH 303,15 K -0,756 6,535

IPOH 308,15 K -0,567 6,662

IPOH 313,15 K -0,461 6,986

CARB 293,15 K -12,644 15,437

CARB 298,15 K -11,432 14,132

CARB 303,15 K -10,767 13,409

CARB 308,15 K -9,441 11,854

CARB 313,15 K -8,266 10,661

Los valores IPD (%) para el modelo Williams Amidon se pueden observar en la tabla 54,

para las diferentes composiciones y para las diferentes temperaturas de estudio. Para

el sistema MEOH+W el valor de MPD (%) es de 7,38% a 293,15 K y disminuye con el

aumento de la temperatura, hasta un valor de 5,03% en la temperatura de 313,15 K. Los

mejores niveles de predicción en este sistema se logran en valores de fracción

volumétrica Φ1 ≈ 0,5 con valores de IPD (%) < 2,00%. En todas las temperaturas del

estudio se observa un máximo de IPD (%) en valores de fracción volumétrica Φ1≈ 0,2.

En el rango de fracción volumétrica de 0,5 ≤ Φ1 ≤ 1,0 se observan valores de IPD (%)

con un comportamiento irregular para todas las temperaturas en estudio (Figura 40).

Para el sistema IPOH+W el valor de MPD (%) es de 9,23 % a 313,15 K y disminuye con

la disminución de la temperatura a 7,11% a 293,15 K. Los mejores niveles de predicción

se logran en fracciones volumétricas Φ1 ≈ 0,493 con valores de IPD (%) < 2,0%. Sin

embargo, tenemos valores máximos en los rangos 0,0 ≤ Φ1 ≤ 0,5 y 0,5 ≤ Φ1 ≤ 1,0 en

ambos casos con valores superiores al 10,00% en el índice IPD (%) (Figura 41). Para el

sistema CARB+W el valor de MPD (%) es de 5,28 % a 293,15 K, disminuye con el

aumento de la temperatura a 3,98% a 308,15 K para aumentar de nuevo a 4,16% a

313,15 K. Los mejores niveles de predicción se logran en fracciones volumétricas Φ1 ≈

0,75 con valores de IPD (%) < 2,5%. Sin embargo, tenemos valores máximos en los

rangos 0,0 ≤ Φ1 ≤ 0,75 y 0,75 ≤ Φ1 ≤ 1,0 en ambos casos con valores superiores al 6,00%

en el índice IPD (%) (Figura 42). En la tabla 55 se presentan los datos de solubilidad

experimental y calculada a través del modelo de Williams-Amidon, expresada en

términos de fracción molar. En la tabla 56 se presentan las constantes L1 y L2 para los


sistemas en estudio, obtenidas por regresión lineal, que aplican a las diferentes mezclas

binarias de cada sistema.

4.3.6. Modelo Jouyban-Acree para MLX en mezclas MEOH+W,

IPOH+W y CARB+W

Las constantes del modelo Jouyban-Acree a temperaturas fijas (ecuación 1-63), y en su

forma general (ecuación 1-64) para obtener la solubilidad de MLX en sistemas

MEOH+W, IPOH+W y CARB+W se obtuvieron a través del procedimiento propuesto en

la literatura (Jouyban & Hanaee, 1997), el cual da lugar a predicciones más precisas del

valor de solubilidad. En la tabla 57 se registran los valores de los coeficientes del modelo

que aplican para las diferentes composiciones de las mezclas binarias, aplicables a

temperaturas fijas (modelo NIBS/R-K) y a diferentes temperaturas (modelo general).

Tabla 57. Coeficientes calculados S0, S1, S2 y S3 del modelo NIBS/R-K y J0, J1, J2 y J3 del modelo Jouyban-

Acree para MLX en sistemas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W.

Cosolvente T (K) S0 S1 S2 S3

MEOH 293,15 K -2,611 2,930 3,690 -3,623

MEOH 298,15 K -2,524 3,276 3,532 -4,072

MEOH 303,15 K -2,434 3,234 3,283 -3,360

MEOH 308,15 K -2,298 3,501 2,817 -3,440

MEOH 313,15 K -2,137 3,451 2,395 -2,668

IPOH 293,15 K 2,391 1,410 -1,397 7,202

IPOH 298,15 K 2,599 1,499 -0,758 6,259

IPOH 303,15 K 2,872 1,555 -0,547 6,238

IPOH 308,15 K 3,167 1,300 -0,285 7,057

IPOH 313,15 K 3,397 1,530 0,319 6,303

CARB 293,15 K -4,923 11,276 -9,200 4,018

CARB 298,15 K -4,328 11,015 -10,851 5,423

CARB 303,15 K -4,034 10,189 -9,536 4,760

CARB 308,15 K -3,469 9,096 -9,140 5,011

CARB 313,15 K -2,992 7,673 -5,435 1,770

Cosolvente J0 J1 J2 J3 %MPD

MEOH -726,854 995,551 951,651 -1040,655 3,52

IPOH 877,791 441,291 -171,509 2023,080 6,33

CARB -1189,111 3031,621 -2895,882 1460,008 2,83


Tabla 58. Fracción volumétrica y valores IPD (%) del modelo Jouyban-Acree para MLX en sistemas


Cosolvente x1a

Φ1b IPD (%)

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

MEOH 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

MEOH 0,1 0,199 0,200 0,201 0,202 0,202 0,46 0,12 0,13 0,06 0,26

MEOH 0,2 0,359 0,360 0,361 0,362 0,363 2,75 2,21 1,98 1,40 0,88

MEOH 0,3 0,490 0,491 0,492 0,493 0,495 7,28 7,64 6,79 6,17 5,96

MEOH 0,4 0,599 0,600 0,601 0,602 0,604 11,09 11,54 10,45 10,12 11,21

MEOH 0,5 0,691 0,692 0,693 0,694 0,695 5,96 2,69 3,30 2,88 4,39

MEOH 0,6 0,771 0,772 0,772 0,773 0,774 0,47 5,93 4,27 4,91 3,92

MEOH 0,7 0,839 0,840 0,841 0,841 0,842 1,76 4,10 3,17 2,76 2,12

MEOH 0,8 0,900 0,900 0,900 0,901 0,901 0,59 1,03 0,67 0,69 0,82

MEOH 0,9 0,953 0,953 0,953 0,953 0,954 0,56 2,10 1,49 0,68 1,08

MEOH 1 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

MDP (%) = 2,81 3,40 2,93 2,70 2,79

IPOH 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

IPOH 0,1 0,320 0,321 0,322 0,323 0,324 0,08 0,02 0,12 0,24 0,25

IPOH 0,2 0,514 0,515 0,516 0,517 0,518 0,41 0,03 0,53 1,15 1,18

IPOH 0,3 0,645 0,646 0,647 0,648 0,649 0,64 0,50 0,48 1,29 1,37

IPOH 0,4 0,738 0,739 0,740 0,741 0,742 0,51 2,11 1,34 1,95 1,57

IPOH 0,5 0,809 0,810 0,810 0,811 0,812 2,49 3,42 2,50 3,99 2,99

IPOH 0,6 0,864 0,864 0,865 0,865 0,866 2,50 2,06 0,76 0,76 0,01

IPOH 0,7 0,908 0,908 0,909 0,909 0,909 0,90 0,46 0,39 0,32 0,13

IPOH 0,8 0,944 0,944 0,945 0,945 0,945 0,70 2,03 1,51 0,63 1,52

IPOH 0,9 0,974 0,975 0,975 0,975 0,975 1,28 1,88 2,92 2,50 5,44

IPOH 1 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

MDP (%) = 0,86 1,14 0,96 1,17 1,32

CARB 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

CARB 0,1 0,455 0,455 0,456 0,457 0,458 0,03 0,01 0,01 0,01 0,05

CARB 0,2 0,652 0,653 0,654 0,654 0,655 0,32 0,13 0,15 0,06 0,48

CARB 0,3 0,763 0,763 0,764 0,765 0,765 1,03 0,44 0,50 0,14 1,18

CARB 0,4 0,833 0,834 0,834 0,835 0,835 0,86 0,48 0,55 0,02 0,18

CARB 0,5 0,882 0,883 0,883 0,883 0,884 0,59 0,08 0,11 0,12 1,11

CARB 0,6 0,918 0,919 0,919 0,919 0,919 0,21 0,24 0,35 0,17 0,92

CARB 0,7 0,946 0,946 0,946 0,946 0,947 1,33 0,56 0,06 0,65 1,03

CARB 0,8 0,968 0,968 0,968 0,968 0,968 0,77 0,10 0,16 0,42 1,02

CARB 0,9 0,985 0,985 0,985 0,986 0,986 0,02 0,14 0,17 0,63 0,70

CARB 1 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

MDP (%) = 0,47 0,20 0,19 0,20 0,61 a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto. b Φ1 es la fracción volumétrica del cosolvente en la mezcla libre de soluto.


Tabla 59. Solubilidad experimental versus solubilidad calculada por el modelo Jouyban-Acree para MLX en sistemas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W a diversas temperaturas.

Cosolvente x1a

x3Exp x3

cal

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

MEOH 0 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06

MEOH 0,1 1,57E-06 1,66E-06 1,75E-06 1,85E-06 1,96E-06 1,56E-06 1,66E-06 1,75E-06 1,85E-06 1,97E-06

MEOH 0,2 1,91E-06 2,12E-06 2,38E-06 2,69E-06 3,09E-06 1,97E-06 2,17E-06 2,43E-06 2,72E-06 3,11E-06

MEOH 0,3 3,53E-06 4,09E-06 4,67E-06 5,44E-06 6,40E-06 3,28E-06 3,77E-06 4,36E-06 5,11E-06 6,02E-06

MEOH 0,4 5,38E-06 6,37E-06 7,52E-06 9,04E-06 1,06E-05 5,97E-06 7,11E-06 8,30E-06 9,95E-06 1,18E-05

MEOH 0,5 1,10E-05 1,28E-05 1,52E-05 1,82E-05 2,21E-05 1,03E-05 1,25E-05 1,47E-05 1,77E-05 2,11E-05

MEOH 0,6 1,61E-05 2,06E-05 2,42E-05 2,92E-05 3,47E-05 1,60E-05 1,94E-05 2,32E-05 2,78E-05 3,33E-05

MEOH 0,7 2,20E-05 2,58E-05 3,16E-05 3,77E-05 4,59E-05 2,24E-05 2,69E-05 3,26E-05 3,88E-05 4,69E-05

MEOH 0,8 2,88E-05 3,46E-05 4,21E-05 4,93E-05 5,98E-05 2,86E-05 3,43E-05 4,19E-05 4,96E-05 6,03E-05

MEOH 0,9 3,43E-05 4,05E-05 4,98E-05 5,96E-05 7,21E-05 3,45E-05 4,14E-05 5,05E-05 6,00E-05 7,29E-05

MEOH 1 4,02E-05 4,87E-05 5,88E-05 7,04E-05 8,46E-05 4,02E-05 4,87E-05 5,88E-05 7,04E-05 8,46E-05

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

IPOH 0 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06

IPOH 0,1 4,42E-06 5,18E-06 6,02E-06 7,24E-06 8,53E-06 4,41E-06 5,18E-06 6,01E-06 7,22E-06 8,51E-06

IPOH 0,2 1,17E-05 1,40E-05 1,66E-05 2,00E-05 2,43E-05 1,18E-05 1,40E-05 1,67E-05 2,02E-05 2,46E-05

IPOH 0,3 1,95E-05 2,34E-05 2,88E-05 3,51E-05 4,43E-05 1,93E-05 2,36E-05 2,86E-05 3,47E-05 4,37E-05

IPOH 0,4 2,76E-05 3,44E-05 4,18E-05 5,15E-05 6,56E-05 2,74E-05 3,37E-05 4,13E-05 5,05E-05 6,45E-05

IPOH 0,5 3,42E-05 4,15E-05 5,13E-05 6,25E-05 8,05E-05 3,51E-05 4,30E-05 5,26E-05 6,50E-05 8,30E-05

IPOH 0,6 4,17E-05 5,04E-05 6,05E-05 7,52E-05 9,44E-05 4,06E-05 4,93E-05 6,01E-05 7,46E-05 9,44E-05

IPOH 0,7 4,26E-05 5,20E-05 6,28E-05 7,72E-05 9,71E-05 4,30E-05 5,17E-05 6,26E-05 7,74E-05 9,70E-05

IPOH 0,8 4,18E-05 4,95E-05 5,96E-05 7,45E-05 9,05E-05 4,21E-05 5,05E-05 6,05E-05 7,40E-05 9,19E-05

IPOH 0,9 3,93E-05 4,74E-05 5,69E-05 6,82E-05 8,67E-05 3,88E-05 4,65E-05 5,52E-05 6,65E-05 8,20E-05

IPOH 1 3,42E-05 4,11E-05 4,83E-05 5,70E-05 6,99E-05 3,42E-05 4,11E-05 4,83E-05 5,70E-05 6,99E-05

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

CARB 0 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06

CARB 0,1 5,91E-06 7,37E-06 8,65E-06 1,10E-05 1,39E-05 5,91E-06 7,37E-06 8,65E-06 1,10E-05 1,39E-05

CARB 0,2 6,32E-05 7,47E-05 8,28E-05 9,53E-05 1,12E-04 6,34E-05 7,48E-05 8,29E-05 9,52E-05 1,11E-04

CARB 0,3 1,94E-04 2,16E-04 2,37E-04 2,60E-04 2,96E-04 1,92E-04 2,15E-04 2,36E-04 2,61E-04 3,00E-04

CARB 0,4 3,56E-04 3,91E-04 4,27E-04 4,69E-04 5,29E-04 3,59E-04 3,93E-04 4,30E-04 4,69E-04 5,28E-04

CARB 0,5 5,31E-04 5,81E-04 6,32E-04 6,87E-04 7,67E-04 5,34E-04 5,80E-04 6,32E-04 6,86E-04 7,59E-04

CARB 0,6 7,03E-04 7,58E-04 8,28E-04 8,92E-04 9,85E-04 7,01E-04 7,60E-04 8,25E-04 8,93E-04 9,76E-04

CARB 0,7 8,64E-04 9,28E-04 9,99E-04 1,09E-03 1,16E-03 8,52E-04 9,23E-04 9,99E-04 1,08E-03 1,17E-03

CARB 0,8 9,79E-04 1,07E-03 1,15E-03 1,24E-03 1,34E-03 9,86E-04 1,07E-03 1,15E-03 1,24E-03 1,35E-03

CARB 0,9 1,10E-03 1,19E-03 1,28E-03 1,38E-03 1,50E-03 1,10E-03 1,19E-03 1,29E-03 1,39E-03 1,51E-03

CARB 1 1,20E-03 1,30E-03 1,40E-03 1,51E-03 1,65E-03 1,20E-03 1,30E-03 1,40E-03 1,51E-03 1,65E-03



Figura 43. Desviaciones del modelo Jouyban-Acree en términos de IPD (%) en función de la fracción







A través del modelo de Jouyban-Acree (a valores fijos de temperatura) los valores MPD

(%) para las predicciones de solubilidad de MLX en los sistemas MEOH+W, IPOH+W y

CARB+W, en todas las composiciones, son inferiores al 3,40%. Para el sistema

MEOH+W se obtienen valores de MPD entre 2,70% y 3,40% no correlacionables con el

cambio proporcional de la temperatura. En el sistema IPOH+W se obtienen valores de

MPD entre 0,86% y 1,32%. Para el sistema CARB+W los valores de MPD están entre

0,19% y 0,61%. Estos valores generales de predicción son aceptables, por lo que el

modelo es un muy buen descriptor de la solubilidad de MLX en estos sistemas. Por otra

parte, a partir del modelo general los valores de MPD son 3,52%, 6,33% y 2,83% para

cada sistema, de manera respectiva (Tabla 58). En el sistema MEOH+W se presentan

los mejores resultados predictivos en las composiciones extremas, mientras que en el

rango 0,691 ≤ Φ1 ≤ 0,842, están los valores más altos de IPD (Figura 43). En el sistema

IPOH+W los valores de IPD son inferiores al 2,0% en los rangos 0,00 ≤ Φ1 ≤ 0,90. El

valor máximo de IPD se obtiene en las composiciones ricas en cosolvente (Figura 44).

En el sistema CARB+W todos los valores de IPD son inferiores al 1,33% en todo el rango

de composiciones y la tendencia a valores máximos se observan en las composiciones

ricas en cosolvente (Figura 45). Se observa que el nivel de desviación disminuye en la

medida que el sistema cosolvente es de naturaleza más apolar por ello los mejores

niveles de predicción se ubican así para los sistemas en estudio: CARB+W > IPOH+W

> MEOH+W. Los valores de solubilidad experimental y calculada mediante el modelo se

presentan en la tabla 59.

4.3.7. Modelo modificado de Wilson para MLX en sistemas


El Modelo modificado de Wilson aplicado para determinar la solubilidad de MLX en los

sistemas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W (ecuación 1-66), muestra que los niveles de

predicción son mejores para los sistemas menos polares. En el sistema MEOH+W los

valores de MPD están entre 8,49% y 8,93%, mientras que en el sistema IPOH+W está

entre 2,70% y 4,93%, y para el sistema CARB+W está entre 0,92% y 1,68%. En ningún

sistema se observa correlación entre el valor de predicción MPD (%) y el cambio de la

temperatura. Los valores de las constantes 𝜆12 y 𝜆21 se obtuvieron a través de algoritmos

de optimización mediante el uso de la herramienta Solver de MS Excel® (Fylstra, et al.,

1998), para las diferentes composiciones de cada sistema binario en cada una de las

temperaturas de estudio (Tabla 60).


Tabla 60. Coeficientes calculados λ12 y λ21 del modelo modificado de Wilson para MLX en sistemas

MEOH+W, IPOH+W y CARB+W, a diversas temperaturas.

Cosolvente T (K) λ12 λ21

MEOH

293,15 K 0,246 2,113

298,15 K 0,256 2,028

303,15 K 0,323 1,733

308,15 K 0,300 1,798

313,15 K 0,308 1,769

IPOH

293,15 K 3,131 0,538

298,15 K 2,902 0,595

303,15 K 2,817 0,630

308,15 K 2,930 0,637

313,15 K 2,955 0,657

CARB

293,15 K -0,085 2,072

298,15 K -0,068 2,048

303,15 K -0,058 2,031

308,15 K -0,035 2,007

313,15 K -0,008 1,957


Tabla 61. Fracción volumétrica y valores IPD (%) del modelo modificado de Wilson para MLX en sistemas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W a varias temperaturas.

Cosolvente x1a

Φ1b IPD (%)

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

MEOH 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

MEOH 0,1 0,199 0,200 0,201 0,202 0,202 43,05 40,77 31,28 30,73 25,15

MEOH 0,2 0,359 0,360 0,361 0,362 0,363 0,00 0,00 0,00 0,00 1,43

MEOH 0,3 0,490 0,491 0,492 0,493 0,495 9,51 5,97 0,03 0,16 0,00

MEOH 0,4 0,599 0,600 0,601 0,602 0,604 27,10 21,68 10,57 9,29 9,65

MEOH 0,5 0,691 0,692 0,693 0,694 0,695 1,89 3,27 11,79 11,75 13,65

MEOH 0,6 0,771 0,772 0,772 0,773 0,774 3,38 12,01 17,31 17,51 17,36

MEOH 0,7 0,839 0,840 0,841 0,841 0,842 4,13 3,99 11,28 10,63 12,33

MEOH 0,8 0,900 0,900 0,900 0,901 0,901 5,80 6,88 11,56 9,11 10,38

MEOH 0,9 0,953 0,953 0,953 0,953 0,954 2,25 0,67 4,43 4,22 4,99

MEOH 1 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

MPD (%)= 8,83 8,66 8,93 8,49 8,63

IPOH 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

IPOH 0,1 0,320 0,321 0,322 0,323 0,324 4,04 0,54 0,00 4,25 5,37

IPOH 0,2 0,514 0,515 0,516 0,517 0,518 9,55 3,04 0,79 0,51 0,12

IPOH 0,3 0,645 0,646 0,647 0,648 0,649 0,09 6,76 6,88 8,21 7,02

IPOH 0,4 0,738 0,739 0,740 0,741 0,742 4,54 6,08 6,88 8,49 7,18

IPOH 0,5 0,809 0,810 0,810 0,811 0,812 6,49 9,14 7,18 10,13 7,62

IPOH 0,6 0,864 0,864 0,865 0,865 0,866 1,33 0,30 0,40 0,00 0,00

IPOH 0,7 0,908 0,908 0,909 0,909 0,909 0,00 1,33 2,76 2,24 2,88

IPOH 0,8 0,944 0,944 0,945 0,945 0,945 1,06 0,00 1,78 4,25 2,05

IPOH 0,9 0,974 0,975 0,975 0,975 0,975 2,63 3,47 5,22 5,11 7,80

IPOH 1 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

MPD (%)= 2,70 2,79 2,90 3,93 3,64

CARB 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

CARB 0,1 0,455 0,455 0,456 0,457 0,458 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

CARB 0,2 0,652 0,653 0,654 0,654 0,655 7,21 3,29 3,70 3,56 1,72

CARB 0,3 0,763 0,763 0,764 0,765 0,765 0,85 0,75 0,42 2,03 0,62

CARB 0,4 0,833 0,834 0,834 0,835 0,835 0,06 0,01 0,49 0,18 1,74

CARB 0,5 0,882 0,883 0,883 0,883 0,884 1,67 1,74 2,11 1,75 2,85

CARB 0,6 0,918 0,919 0,919 0,919 0,919 2,86 1,96 2,99 2,17 2,51

CARB 0,7 0,946 0,946 0,946 0,946 0,947 3,75 2,73 2,44 3,00 0,26

CARB 0,8 0,968 0,968 0,968 0,968 0,968 1,09 1,63 2,08 1,48 0,13

CARB 0,9 0,985 0,985 0,985 0,986 0,986 0,98 0,83 0,89 0,45 0,25

CARB 1 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

MPD (%)= 1,68 1,18 1,38 1,33 0,92

a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto. b Φ1 es la fracción volumétrica del cosolvente en la mezcla libre de soluto.


Tabla 62. Solubilidad experimental versus solubilidad calculada por el modelo modificado de Wilson para

MLX en sistemas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W a diversas temperaturas.

Cosolvente x1a

x3Exp x3

cal

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

MEOH 0 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06

MEOH 0,1 1,60E-06 1,68E-06 1,75E-06 1,81E-06 1,88E-06 1,65E-06 1,72E-06 1,85E-06 1,98E-06 2,28E-06

MEOH 0,2 1,91E-06 2,12E-06 2,38E-06 2,69E-06 3,09E-06 2,53E-06 2,63E-06 2,93E-06 3,15E-06 3,93E-06

MEOH 0,3 3,53E-06 4,09E-06 4,67E-06 5,44E-06 6,40E-06 3,91E-06 4,09E-06 4,68E-06 5,07E-06 6,71E-06

MEOH 0,4 5,34E-06 6,35E-06 7,52E-06 9,19E-06 1,13E-05 6,07E-06 6,41E-06 7,52E-06 8,22E-06 1,13E-05

MEOH 0,5 1,10E-05 1,28E-05 1,52E-05 1,82E-05 2,21E-05 9,40E-06 1,01E-05 1,21E-05 1,33E-05 1,87E-05

MEOH 0,6 1,61E-05 2,06E-05 2,42E-05 2,92E-05 3,47E-05 1,44E-05 1,58E-05 1,91E-05 2,13E-05 2,99E-05

MEOH 0,7 2,20E-05 2,58E-05 3,16E-05 3,77E-05 4,59E-05 2,13E-05 2,40E-05 2,94E-05 3,31E-05 4,53E-05

MEOH 0,8 2,98E-05 3,46E-05 4,21E-05 4,83E-05 5,90E-05 2,98E-05 3,46E-05 4,25E-05 4,86E-05 6,36E-05

MEOH 0,9 3,43E-05 4,05E-05 4,98E-05 5,96E-05 7,21E-05 3,77E-05 4,51E-05 5,50E-05 6,41E-05 7,97E-05

MEOH 1 4,02E-05 4,87E-05 5,88E-05 7,04E-05 8,46E-05 4,02E-05 4,87E-05 5,88E-05 7,04E-05 8,46E-05

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

IPOH 0 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06

IPOH 0,1 4,42E-06 5,18E-06 6,02E-06 7,24E-06 8,53E-06 4,40E-06 5,06E-06 5,82E-06 6,72E-06 7,43E-06

IPOH 0,2 1,17E-05 1,40E-05 1,66E-05 2,00E-05 2,43E-05 1,10E-05 1,32E-05 1,58E-05 1,91E-05 2,22E-05

IPOH 0,3 1,95E-05 2,34E-05 2,88E-05 3,51E-05 4,43E-05 2,00E-05 2,43E-05 2,96E-05 3,65E-05 4,43E-05

IPOH 0,4 2,86E-05 3,44E-05 4,18E-05 5,11E-05 6,46E-05 2,91E-05 3,54E-05 4,34E-05 5,39E-05 6,74E-05

IPOH 0,5 3,42E-05 4,15E-05 5,13E-05 6,25E-05 8,05E-05 3,64E-05 4,40E-05 5,38E-05 6,68E-05 8,53E-05

IPOH 0,6 4,17E-05 5,04E-05 6,05E-05 7,52E-05 9,44E-05 4,06E-05 4,90E-05 5,95E-05 7,34E-05 9,45E-05

IPOH 0,7 4,26E-05 5,20E-05 6,28E-05 7,72E-05 9,71E-05 4,19E-05 5,03E-05 6,06E-05 7,42E-05 9,54E-05

IPOH 0,8 4,18E-05 4,95E-05 5,96E-05 7,45E-05 9,05E-05 4,07E-05 4,88E-05 5,83E-05 7,06E-05 9,00E-05

IPOH 0,9 3,93E-05 4,74E-05 5,69E-05 6,82E-05 8,67E-05 3,79E-05 4,54E-05 5,39E-05 6,44E-05 8,08E-05

IPOH 1 3,42E-05 4,11E-05 4,83E-05 5,70E-05 6,99E-05 3,42E-05 4,11E-05 4,83E-05 5,70E-05 6,99E-05

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

CARB 0 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06

CARB 0,1 5,91E-06 7,37E-06 8,65E-06 1,10E-05 1,39E-05 5,91E-06 7,37E-06 8,65E-06 1,10E-05 1,39E-05

CARB 0,2 6,32E-05 7,47E-05 8,28E-05 9,53E-05 1,12E-04 6,74E-05 7,72E-05 8,65E-05 9,89E-05 1,13E-04

CARB 0,3 1,94E-04 2,16E-04 2,37E-04 2,60E-04 2,96E-04 1,95E-04 2,17E-04 2,40E-04 2,66E-04 2,97E-04

CARB 0,4 3,56E-04 3,91E-04 4,27E-04 4,69E-04 5,29E-04 3,54E-04 3,91E-04 4,27E-04 4,69E-04 5,18E-04

CARB 0,5 5,31E-04 5,81E-04 6,32E-04 6,87E-04 7,67E-04 5,21E-04 5,70E-04 6,20E-04 6,76E-04 7,43E-04

CARB 0,6 7,03E-04 7,58E-04 8,28E-04 8,92E-04 9,85E-04 6,81E-04 7,43E-04 8,05E-04 8,73E-04 9,59E-04

CARB 0,7 8,64E-04 9,28E-04 9,99E-04 1,09E-03 1,16E-03 8,31E-04 9,03E-04 9,76E-04 1,06E-03 1,16E-03

CARB 0,8 9,79E-04 1,07E-03 1,15E-03 1,24E-03 1,34E-03 9,67E-04 1,05E-03 1,13E-03 1,22E-03 1,34E-03

CARB 0,9 1,10E-03 1,19E-03 1,28E-03 1,38E-03 1,50E-03 1,09E-03 1,18E-03 1,27E-03 1,37E-03 1,50E-03

CARB 1 1,20E-03 1,30E-03 1,40E-03 1,51E-03 1,65E-03 1,20E-03 1,30E-03 1,40E-03 1,51E-03 1,65E-03



Figura 46. Desviaciones del modelo modificado de Wilson en términos de IPD (%) en función de la

fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas MEOH+W a varias temperaturas.


fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas IPOH+W a varias temperaturas.


fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas CARB+W a varias temperaturas.


Las desviaciones del modelo, en términos de IPD (%) para el sistema MEOH+W (Figura

46), son irregulares con relación al cambio de la composición en términos de la fracción

volumétrica del cosolvente, con valores mínimos y máximos extremos. Existen valores

extremos muy altos (IPD (%) > 15,00%) que hacen que el modelo no sea un buen

descriptor de la solubilidad de MLX en gran parte de las composiciones posibles de este

sistema (Tabla 61). Para el sistema IPOH+W (Figura 47) no se observa una correlación

del comportamiento del valor IPD (%) con relación a la fracción volumétrica del

cosolvente, siendo el peor caso el que se presenta en la composiciones del rango 0,50

≤ Φ1 ≤ 0,85. Las desviaciones del modelo, en todo el rango de composiciones, son

inferiores al 10,00% en términos del valor IPD (%). El modelo presenta un mejor poder

descriptivo para el sistema CARB+W (Figura 48), donde los niveles IPD (%) son

cercanos a cero en el rango de composición 0,00 ≤ Φ1 ≤ 0,45. Por encima de ente rango

se presentan desviaciones con un valor máximo de 7,21% en el peor caso (Φ1 ≈ 0,65, T

= 293,15 K). Los valores de solubilidad experimental y calculada, para los diferentes

sistemas a las diferentes temperaturas de estudio, se presentan en la tabla 62.

4.3.8. Modelo General Simple (GSM) para MLX en sistemas


Este modelo descrito por la ecuación (1-67), es de carácter empírico y se obtiene de la

correlación directa entre la solubilidad del soluto y la fracción volumétrica del cosolvente

a partir de la cual, por métodos de regresión polinómica, se obtiene el respectivo modelo

para cada sistema. En la tabla 63 podemos ver los coeficientes de los polinomios de

tercer orden obtenidos por métodos de regresión, para cada sistema en cada una de las

temperaturas del estudio, donde el coeficiente r2 es mayor a 0,999 en todos los casos.

Los valores MPD (%) para el sistema MEOH+W están entre 5,11% y 7,47%. Para el

sistema IPOH+W están en el rango de 4,57% y 5,78% y para el sistema CARB+W están

entre 2,58% y 4,01% (Tabla 64). Solo en el caso del sistema IPOH+W la variación del

valor MPD (%) es directamente proporcional al incremento de la temperatura del

sistema, en los otros dos casos (MEOH+W y CARB+W) se observa una tendencia

inversamente proporcional. En la tabla 65 se presentan los datos de solubilidad

experimental en comparación con los datos calculados a través del modelo General

Simple.


Tabla 63. Coeficientes calculados A0, A1, A2 y A3 del modelo General Simple para MLX en sistemas

MEOH+W, IPOH+W y CARB+W, a diversas temperaturas.

Cosolvente T (K) A0 A1 A2 A3

MEOH

293,15 K -13,672 -1,034 9,139 -4,505

298,15 K -13,631 -1,030 9,748 -4,987

303,15 K -13,592 -0,941 10,061 -5,232

308,15 K -13,539 -0,913 10,564 -5,652

313,15 K -13,494 -0,778 10,828 -5,912

IPOH

293,15 K -13,722 2,706 6,610 -5,771

298,15 K -13,677 3,114 6,331 -5,765

303,15 K -13,633 3,439 6,285 -5,918

308,15 K -13,569 3,829 6,023 -5,922

313,15 K -13,516 4,107 6,202 -6,222

CARB

293,15 K -13,733 -5,876 28,570 -15,731

298,15 K -13,699 -4,620 26,033 -14,414

303,15 K -13,659 -3,897 24,587 -13,656

308,15 K -13,606 -2,525 21,639 -12,061

313,15 K -13,561 -1,351 19,353 -10,917


Tabla 64. Fracción volumétrica y valores IPD (%) del modelo General Simple para MLX en sistemas


Cosolvente x1a

Φ1b IPD (%)

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

MEOH 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 6,08 5,77 5,30 4,46 3,74

MEOH 0,1 0,199 0,200 0,201 0,202 0,202 16,86 16,30 14,97 13,08 10,92

MEOH 0,2 0,359 0,360 0,361 0,362 0,363 9,74 9,88 8,46 7,88 5,96

MEOH 0,3 0,490 0,491 0,492 0,493 0,495 3,92 3,19 3,18 2,47 1,29

MEOH 0,4 0,599 0,600 0,601 0,602 0,604 16,47 15,93 14,95 13,13 14,12

MEOH 0,5 0,691 0,692 0,693 0,694 0,695 8,47 5,85 5,77 5,72 6,46

MEOH 0,6 0,771 0,772 0,772 0,773 0,774 6,57 11,59 9,51 9,54 7,82

MEOH 0,7 0,839 0,840 0,841 0,841 0,842 3,95 0,96 1,85 1,00 1,29

MEOH 0,8 0,900 0,900 0,900 0,901 0,901 3,04 2,60 2,71 0,21 0,40

MEOH 0,9 0,953 0,953 0,953 0,953 0,954 2,18 3,85 2,83 2,29 2,10

MEOH 1 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 4,90 3,07 3,69 2,18 2,06

MPD (%)= 7,47 7,18 6,66 5,63 5,11

IPOH 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,94 1,04 1,12 1,43 1,52

IPOH 0,1 0,320 0,321 0,322 0,323 0,324 3,76 4,47 5,03 6,64 7,29

IPOH 0,2 0,514 0,515 0,516 0,517 0,518 1,19 0,13 0,96 2,59 3,99

IPOH 0,3 0,645 0,646 0,647 0,648 0,649 7,37 8,56 7,86 8,87 8,76

IPOH 0,4 0,738 0,739 0,740 0,741 0,742 5,73 3,25 3,95 4,00 3,66

IPOH 0,5 0,809 0,810 0,810 0,811 0,812 1,99 2,36 1,08 1,87 0,29

IPOH 0,6 0,864 0,864 0,865 0,865 0,866 8,25 7,89 7,00 8,35 7,80

IPOH 0,7 0,908 0,908 0,909 0,909 0,909 6,87 7,80 7,91 8,64 8,76

IPOH 0,8 0,944 0,944 0,945 0,945 0,945 4,82 3,10 3,49 6,29 3,68

IPOH 0,9 0,974 0,975 0,975 0,975 0,975 0,50 0,87 1,47 0,53 2,91

IPOH 1 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 11,18 10,84 11,74 14,35 14,88

MPD (%)= 4,78 4,57 4,69 5,78 5,77

CARB 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,48 0,49 0,42 0,36 0,31

CARB 0,1 0,455 0,455 0,456 0,457 0,458 6,27 5,54 4,38 2,65 1,21

CARB 0,2 0,652 0,653 0,654 0,654 0,655 10,20 11,91 10,83 10,63 10,06

CARB 0,3 0,763 0,763 0,764 0,765 0,765 2,57 2,57 2,75 2,45 2,88

CARB 0,4 0,833 0,834 0,834 0,835 0,835 4,99 4,03 3,24 1,44 0,39

CARB 0,5 0,882 0,883 0,883 0,883 0,884 6,18 4,61 3,78 1,88 0,21

CARB 0,6 0,918 0,919 0,919 0,919 0,919 4,40 3,76 2,27 1,11 0,58

CARB 0,7 0,946 0,946 0,946 0,946 0,947 1,22 0,81 0,85 1,33 0,06

CARB 0,8 0,968 0,968 0,968 0,968 0,968 0,95 0,88 1,43 1,96 1,89

CARB 0,9 0,985 0,985 0,985 0,986 0,986 2,25 3,13 3,10 3,32 4,12

CARB 1 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 4,60 5,36 5,09 5,29 6,67

MPD (%)= 4,01 3,92 3,47 2,95 2,58



Tabla 65. Solubilidad experimental versus solubilidad calculada por el modelo General Simple para MLX en sistemas MEOH+W, IPOH+W y CARB+W a diversas temperaturas.

Cosolvente x1a

x3Exp x3

cal

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

MEOH 0 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06 1,15E-06 1,20E-06 1,25E-06 1,32E-06 1,38E-06

MEOH 0,1 1,57E-06 1,66E-06 1,75E-06 1,85E-06 1,96E-06 1,30E-06 1,39E-06 1,49E-06 1,61E-06 1,75E-06

MEOH 0,2 1,91E-06 2,12E-06 2,38E-06 2,69E-06 3,09E-06 2,10E-06 2,33E-06 2,58E-06 2,90E-06 3,27E-06

MEOH 0,3 3,53E-06 4,09E-06 4,67E-06 5,44E-06 6,40E-06 3,67E-06 4,22E-06 4,82E-06 5,58E-06 6,49E-06

MEOH 0,4 5,38E-06 6,37E-06 7,52E-06 9,04E-06 1,06E-05 6,26E-06 7,39E-06 8,64E-06 1,02E-05 1,21E-05

MEOH 0,5 1,10E-05 1,28E-05 1,52E-05 1,82E-05 2,21E-05 1,01E-05 1,21E-05 1,43E-05 1,72E-05 2,07E-05

MEOH 0,6 1,61E-05 2,06E-05 2,42E-05 2,92E-05 3,47E-05 1,51E-05 1,82E-05 2,19E-05 2,64E-05 3,20E-05

MEOH 0,7 2,20E-05 2,58E-05 3,16E-05 3,77E-05 4,59E-05 2,11E-05 2,56E-05 3,10E-05 3,73E-05 4,53E-05

MEOH 0,8 2,88E-05 3,46E-05 4,21E-05 4,93E-05 5,98E-05 2,79E-05 3,37E-05 4,10E-05 4,92E-05 5,96E-05

MEOH 0,9 3,43E-05 4,05E-05 4,98E-05 5,96E-05 7,21E-05 3,51E-05 4,21E-05 5,12E-05 6,09E-05 7,36E-05

MEOH 1 4,02E-05 4,87E-05 5,88E-05 7,04E-05 8,46E-05 4,22E-05 5,02E-05 6,10E-05 7,19E-05 8,64E-05

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

IPOH 0 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06 1,10E-06 1,15E-06 1,20E-06 1,28E-06 1,35E-06

IPOH 0,1 4,42E-06 5,18E-06 6,02E-06 7,24E-06 8,53E-06 4,25E-06 4,95E-06 5,72E-06 6,76E-06 7,90E-06

IPOH 0,2 1,17E-05 1,40E-05 1,66E-05 2,00E-05 2,43E-05 1,16E-05 1,40E-05 1,68E-05 2,05E-05 2,53E-05

IPOH 0,3 1,95E-05 2,34E-05 2,88E-05 3,51E-05 4,43E-05 2,09E-05 2,55E-05 3,10E-05 3,82E-05 4,82E-05

IPOH 0,4 2,76E-05 3,44E-05 4,18E-05 5,15E-05 6,56E-05 2,92E-05 3,56E-05 4,35E-05 5,36E-05 6,79E-05

IPOH 0,5 3,42E-05 4,15E-05 5,13E-05 6,25E-05 8,05E-05 3,49E-05 4,25E-05 5,18E-05 6,37E-05 8,08E-05

IPOH 0,6 4,17E-05 5,04E-05 6,05E-05 7,52E-05 9,44E-05 3,82E-05 4,64E-05 5,63E-05 6,89E-05 8,70E-05

IPOH 0,7 4,26E-05 5,20E-05 6,28E-05 7,72E-05 9,71E-05 3,96E-05 4,79E-05 5,78E-05 7,05E-05 8,86E-05

IPOH 0,8 4,18E-05 4,95E-05 5,96E-05 7,45E-05 9,05E-05 3,98E-05 4,79E-05 5,75E-05 6,98E-05 8,72E-05

IPOH 0,9 3,93E-05 4,74E-05 5,69E-05 6,82E-05 8,67E-05 3,91E-05 4,70E-05 5,61E-05 6,78E-05 8,42E-05

IPOH 1 3,42E-05 4,11E-05 4,83E-05 5,70E-05 6,99E-05 3,80E-05 4,55E-05 5,40E-05 6,51E-05 8,04E-05

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

CARB 0 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06 1,08E-06 1,13E-06 1,18E-06 1,26E-06 1,32E-06

CARB 0,1 5,91E-06 7,37E-06 8,65E-06 1,10E-05 1,39E-05 6,28E-06 7,78E-06 9,03E-06 1,13E-05 1,41E-05

CARB 0,2 6,32E-05 7,47E-05 8,28E-05 9,53E-05 1,12E-04 5,68E-05 6,58E-05 7,38E-05 8,51E-05 1,00E-04

CARB 0,3 1,94E-04 2,16E-04 2,37E-04 2,60E-04 2,96E-04 1,89E-04 2,10E-04 2,31E-04 2,54E-04 2,88E-04

CARB 0,4 3,56E-04 3,91E-04 4,27E-04 4,69E-04 5,29E-04 3,73E-04 4,07E-04 4,41E-04 4,76E-04 5,26E-04

CARB 0,5 5,31E-04 5,81E-04 6,32E-04 6,87E-04 7,67E-04 5,64E-04 6,07E-04 6,55E-04 7,00E-04 7,65E-04

CARB 0,6 7,03E-04 7,58E-04 8,28E-04 8,92E-04 9,85E-04 7,34E-04 7,86E-04 8,47E-04 9,02E-04 9,79E-04

CARB 0,7 8,64E-04 9,28E-04 9,99E-04 1,09E-03 1,16E-03 8,75E-04 9,36E-04 1,01E-03 1,07E-03 1,16E-03

CARB 0,8 9,79E-04 1,07E-03 1,15E-03 1,24E-03 1,34E-03 9,88E-04 1,06E-03 1,14E-03 1,21E-03 1,31E-03

CARB 0,9 1,10E-03 1,19E-03 1,28E-03 1,38E-03 1,50E-03 1,08E-03 1,15E-03 1,24E-03 1,33E-03 1,44E-03

CARB 1 1,20E-03 1,30E-03 1,40E-03 1,51E-03 1,65E-03 1,15E-03 1,23E-03 1,33E-03 1,43E-03 1,54E-03



Figura 49. Desviaciones del modelo General Simple en términos de IPD (%) en función de la fracción







La solubilidad de MLX en el sistema MEOH+W descrito por el modelo General Simple,

muestra mejores niveles de predicción IPD (%) para los valores de temperatura más

bajos. En las composiciones de Φ1 = 0,5 y el rango 0,85 ≤ Φ1 ≤ 1,00 los niveles de

predicción son mejores con valores IPD (%) inferiores al 5,00%. En este caso el modelo

muestra picos máximos de desviación en los valores de Φ1 = 0,20, 0,60 y 0,75 (Figura

49). Para la solubilidad de MLX en el sistema IPOH+W el modelo muestra los mejores

niveles de predicción en las composiciones puntuales Φ1 = 0,00, 0,50, 0,80 y 0,95 y

cuatro picos máximos de desviación en las composiciones Φ1 = 0,30, 065, 0,90 y 1,00

en todas las temperaturas de trabajo (Figura 50). El modelo describe la solubilidad de

MLX en el sistema CARB+W con tres valores mínimos de desviación en las

composiciones Φ1 = 0,00, ≈ 0,78, ≈ 0,98 y con valores máximos de desviación en la

composición Φ1 = 0,65, ≈ 0,88, y 1,00. En este sistema se observa el mejor nivel

predictivo, en comparación con los dos otros sistemas contemplados en esta sección

(Figura 51).

4.4. Solubilidad y termodinámica de las soluciones de MLX en sistemas cosolvente binarios FM+W, NMF+W y DMF+W

En esta sección se presentan los resultados en las mezclas que poseen un cosolvente

del grupo funcional de la amidas; para analizar como la sustitución de un átomo de

hidrógeno en el caso de FM (CH3NO), con un grupo metilo para obtener NMF (C2H5NO),

y con dos grupos metilo, para el caso de la DMF (C3H7NO), afecta las propiedades de

estas mezclas acuosas y la solubilidad de MLX en cada una de ellas. Las solubilidades

son expresadas en las escalas de fracción molar (x3) y molaridad (C3). La solubilidad

expresada en términos de molaridad se obtuvo a partir de los datos de densidad de cada

una de las soluciones saturadas en cada una de las temperaturas de estudio. Los valores

de densidad de las soluciones saturadas se detallan en el anexo B.


FM+W, NMF+W y DMF+W

A partir de los datos experimentales se obtuvieron los valores de solubilidad de MLX,

expresada en términos de fracción molar (x3) y molaridad (C3) en los sistema binarios

FM+W (Tablas 66 y 67), NMF+W (Tablas 68 y 69) y DMF+W (Tablas 70 y 71). En todos

los casos los coeficientes de variación porcentuales fueron menores al 2,5%. Por otra

parte, la solubilidad ideal en términos de fracción molar se obtuvo a partir de la ecuación

(1-23), para efectos de comparación.


Tabla 66. Solubilidad experimental e ideal de MLX en mezclas FM+W, en términos de fracción molar.

x3

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0,0 1,088E-06 1,137E-06 1,187E-06 1,262E-06 1,329E-06

0,1 2,643E-06 2,704E-06 2,794E-06 2,863E-06 2,934E-06

0,2 5,966E-06 6,500E-06 6,980E-06 7,463E-06 7,862E-06

0,3 1,275E-05 1,487E-05 1,684E-05 1,911E-05 2,186E-05

0,4 2,717E-05 3,276E-05 3,766E-05 4,377E-05 4,924E-05

0,5 5,447E-05 6,442E-05 7,595E-05 8,763E-05 9,880E-05

0,6 9,590E-05 1,128E-04 1,324E-04 1,518E-04 1,719E-04

0,7 1,606E-04 1,851E-04 2,109E-04 2,399E-04 2,657E-04

0,8 2,431E-04 2,717E-04 3,010E-04 3,277E-04 3,536E-04

0,9 4,302E-04 4,508E-04 4,686E-04 4,895E-04 5,147E-04

1,0 6,899E-04 7,493E-04 8,023E-04 8,724E-04 9,272E-04

ideal 2,606E-03 3,078E-03 3,625E-03 4,258E-03 4,989E-03 a x1 es la fracción molar de cosolvente en la mezcla libre de soluto. b Incertidumbre estándar relativa ur(x3)=0,031.

Tabla 67. Solubilidad experimental de MLX en mezclas FM+W, en términos de molaridad (mol dm–3)

C3

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0,0 6,027E-05 6,292E-05 6,559E-05 6,964E-05 7,321E-05

0,1 1,316E-04 1,344E-04 1,385E-04 1,416E-04 1,447E-04

0,2 2,688E-04 2,920E-04 3,127E-04 3,334E-04 3,501E-04

0,3 5,743E-04 6,682E-04 7,541E-04 8,536E-04 9,732E-04

0,4 1,024E-03 1,231E-03 1,410E-03 1,633E-03 1,830E-03

0,5 1,896E-03 2,234E-03 2,625E-03 3,018E-03 3,389E-03

0,6 3,098E-03 3,630E-03 4,248E-03 4,850E-03 5,470E-03

0,7 4,837E-03 5,555E-03 6,310E-03 7,148E-03 7,891E-03

0,8 6,867E-03 7,641E-03 8,436E-03 9,156E-03 9,838E-03

0,9 1,143E-02 1,192E-02 1,236E-02 1,285E-02 1,347E-02

1,0 1,724E-02 1,863E-02 1,985E-02 2,154E-02 2,279E-02 a x1 es la fracción molar de cosolvente en la mezcla libre de soluto. b Incertidumbre estándar relativa ur(x3)=0,031.

Tabla 68. Solubilidad experimental e ideal de MLX en mezclas NMF+W, en términos de fracción molar.

x3

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0,00 1,088E-06 1,137E-06 1,187E-06 1,262E-06 1,329E-06

0,10 3,146E-06 3,400E-06 3,608E-06 3,906E-06 4,142E-06

0,20 1,090E-05 1,291E-05 1,537E-05 1,851E-05 2,148E-05

0,30 4,501E-05 5,838E-05 7,155E-05 8,774E-05 1,069E-04

0,40 1,293E-04 1,668E-04 2,013E-04 2,597E-04 3,257E-04

0,50 3,232E-04 3,906E-04 4,650E-04 5,802E-04 7,067E-04

0,60 6,112E-04 6,914E-04 7,843E-04 8,804E-04 9,659E-04

0,70 9,456E-04 1,027E-03 1,108E-03 1,194E-03 1,257E-03

0,80 1,232E-03 1,308E-03 1,383E-03 1,454E-03 1,509E-03

0,90 1,432E-03 1,512E-03 1,586E-03 1,664E-03 1,726E-03

1,00 1,494E-03 1,590E-03 1,685E-03 1,816E-03 1,907E-03



Tabla 69. Solubilidad experimental de MLX en mezclas NMF+W, en términos de molaridad (mol dm–3).

C3

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0,00 6,027E-05 6,292E-05 6,559E-05 6,964E-05 7,321E-05

0,10 1,438E-04 1,551E-04 1,642E-04 1,773E-04 1,875E-04

0,20 4,231E-04 4,996E-04 5,931E-04 7,119E-04 8,235E-04

0,30 1,513E-03 1,956E-03 2,388E-03 2,917E-03 3,542E-03

0,40 3,824E-03 4,913E-03 5,905E-03 7,580E-03 9,474E-03

0,50 8,509E-03 1,024E-02 1,214E-02 1,508E-02 1,829E-02

0,60 1,448E-02 1,631E-02 1,842E-02 2,059E-02 2,249E-02

0,70 2,036E-02 2,202E-02 2,366E-02 2,537E-02 2,661E-02

0,80 2,408E-02 2,571E-02 2,707E-02 2,834E-02 2,917E-02

0,90 2,609E-02 2,742E-02 2,863E-02 2,990E-02 3,089E-02

1,00 2,526E-02 2,678E-02 2,824E-02 3,028E-02 3,168E-02 a x1 es la fracción molar de cosolvente en la mezcla libre de soluto. b Incertidumbre estándar relativa ur(x3)=0,026.

Tabla 70. Solubilidad experimental e ideal de MLX en mezclas DMF+W, en términos de fracción molar.

x3

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0,00 1,088E-06 1,137E-06 1,187E-06 1,262E-06 1,329E-06

0,10 1,361E-05 1,407E-05 1,458E-05 1,525E-05 1,588E-05

0,20 8,899E-05 9,184E-05 9,522E-05 9,807E-05 1,005E-04

0,30 3,491E-04 3,596E-04 3,691E-04 3,784E-04 3,857E-04

0,40 8,558E-04 8,748E-04 8,987E-04 9,148E-04 9,378E-04

0,50 1,613E-03 1,656E-03 1,713E-03 1,755E-03 1,790E-03

0,60 2,610E-03 2,753E-03 2,882E-03 2,996E-03 3,112E-03

0,70 4,125E-03 4,365E-03 4,594E-03 4,860E-03 5,143E-03

0,80 5,791E-03 6,188E-03 6,702E-03 7,297E-03 7,842E-03

0,90 8,744E-03 9,520E-03 1,037E-02 1,120E-02 1,216E-02

1,00 1,168E-02 1,277E-02 1,393E-02 1,531E-02 1,625E-02


Tabla 71. Solubilidad experimental de MLX en mezclas DMF+W, en términos de molaridad (mol dm–3).

C3

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0,00 6,027E-05 6,292E-05 6,559E-05 6,964E-05 7,321E-05

0,10 5,780E-04 5,963E-04 6,161E-04 6,421E-04 6,667E-04

0,20 3,062E-03 3,148E-03 3,253E-03 3,335E-03 3,403E-03

0,30 1,004E-02 1,030E-02 1,052E-02 1,074E-02 1,089E-02

0,40 2,105E-02 2,141E-02 2,189E-02 2,218E-02 2,263E-02

0,50 3,452E-02 3,527E-02 3,632E-02 3,701E-02 3,756E-02

0,60 4,937E-02 5,179E-02 5,395E-02 5,579E-02 5,763E-02

0,70 6,967E-02 7,331E-02 7,675E-02 8,073E-02 8,493E-02

0,80 8,838E-02 9,390E-02 1,010E-01 1,093E-01 1,167E-01

0,90 1,211E-01 1,310E-01 1,417E-01 1,520E-01 1,639E-01

1,00 1,484E-01 1,612E-01 1,745E-01 1,904E-01 2,007E-01

a x1 es la fracción molar de cosolvente en la mezcla libre de soluto. b Incertidumbre estándar relativa ur(x3)=0,033.


En el sistema FM+W, la solubilidad de MLX incrementa de manera proporcional con el

aumento del cosolvente en la mezcla. La solubilidad en cada mezcla incrementa de

manera proporcional con el incremento de la temperatura del sistema. En la mínima

temperatura del estudio (293,15 K) la concentración en saturación del MLX aumenta

desde x3 = 1,088x10–6 en agua pura hasta x3 = 6,899x10–4 en el cosolvente puro, lo que

corresponde a un incremento de 634 veces la concentración acuosa inicial. A la máxima

temperatura del estudio (313,15 K), la solubilidad aumenta desde x3 = 1,329x10–6 en

agua pura hasta x3 = 9,272x10–4 en el cosolvente puro, que corresponde a: la máxima

solubilidad lograda en este sistema, y a 697 veces la solubilidad inicial en agua (Tabla

66). En términos de molaridad (Tabla 67) la solubilidad incrementa desde C3 = 6,027x10–

5 mol dm–3 en agua pura hasta C3 = 1,724x10–2 mol dm–3 en el cosolvente puro a 293,15

K. Mientras que en el cosolvente puro la concentración alcanzada a 313,15 K

corresponde al valor de C3 = 2,279x10–2 mol dm–3.

La solubilidad de MLX en el sistema NMF+W incrementa de manera proporcional con el

aumento del cosolvente en la mezcla. La solubilidad en cada mezcla incrementa de

manera proporcional con el incremento de la temperatura del sistema. A la temperatura

de 293,15 K la concentración del MLX aumenta desde x3 = 1,088x10–6 en agua pura

hasta x3 = 1,494x10–3 en el cosolvente puro, lo que corresponde a un incremento de 1373

veces la concentración inicial. A la temperatura de 313,15 K la solubilidad aumenta

desde x3 = 1,329x10–6 en agua pura hasta x3 = 1,907x10–3 en el cosolvente puro, que

corresponde a la máxima solubilidad lograda en este sistema, y a 1435 veces la

solubilidad inicial en agua (Tabla 68). En este caso se observa el efecto de la sustitución,

de un átomo de hidrógeno por un grupo metilo en la molécula de la FM, en el incremento

de la solubilidad de MLX en el sistema binario. De manera correspondiente, en términos

de molaridad, se observa un comportamiento similar donde la máxima solubilidad se

alcanza en el cosolvente puro a la máxima temperatura del estudio con un valor C3 =

3,168x10–2 mol dm–3 (Tabla 69).

La tendencia de la solubilidad de MLX en el sistema DMF+W sigue el mismo patrón de

incremento proporcional con respecto al aumento de la cantidad de cosolvente en la

mezcla, y con el incremento de la temperatura del sistema. En la mínima temperatura

del estudio se observa que la solubilidad en agua pura x3 = 1,088x10–6, aumenta en

razón de 10732 veces hasta alcanzar un valor de x3 = 1,168x10–2 en el cosolvente puro.

A la temperatura máxima de estudio la concentración inicial de x3 = 1,329x10–6 en agua

pura, aumenta en razón de 12231 veces hasta alcanzar el valor de x3 = 1,625x10–2 en el

cosolvente puro (Tabla 70). En este caso la doble sustitución de los átomos de hidrógeno

por grupos metilo, en la molécula de FM, ejerce un efecto aún mayor en el incremento

de la solubilidad de MLX en el cosolvente puro. En el caso de los cosolventes mono y di

sustituidos (NMF y DMF), la afinidad por las moléculas de agua persiste permitiendo su

completa miscibilidad. La sustitución sin embargo afecta la estructura organizacional de

las moléculas de agua permitiendo una mayor afinidad del medio por el soluto, con el


consecuente incremento en la solubilidad. Las tendencias descritas para este sistema

en términos de molaridad se exponen en la tabla 71.

Tabla 72. Parámetro de solubilidad de Hildebrand calculado para las mezclas cosolventes (amidas-agua).

x1a

δ1+2 (MPa1/2)b

FM+W NMF+W DMF+W

0,0 47,9 47,9 47,9

0,1 45,7 43,0 40,6

0,2 43,9 39,7 36,1

0,3 42,4 37,2 33,1

0,4 41,2 35,4 30,9

0,5 40,2 33,9 29,3

0,6 39,3 32,7 28,0

0,7 38,5 31,7 26,9

0,8 37,8 30,9 26,1

0,9 37,2 30,2 25,4

1,0 36,7 29,6 24,8 a x1 es la fracción molar de cosolvente en la mezcla libre de soluto. b δ1+2 es el parámetro de solubilidad de Hildebrand.

A continuación, se evalúan los perfiles de solubilidad obtenidos como una función de la

polaridad de las mezclas cosolventes, expresada en términos del parámetro de

solubilidad de Hildebrand (δ1+2) para cada una de las composiciones (Tabla 72). Cada

parámetro de solubilidad se calculó mediante la ecuación (1-52) a partir de los datos que

se encuentran en el Anexo C. Para MLX el parámetro de solubilidad obtenido es de

30,70 MPa1/2 (Anexo C).

Figura 52. Solubilidad experimental de MLX en mezclas cosolventes FM+W a varias temperaturas, expresada en fracción molar.


Figura 53. Solubilidad experimental de MLX en mezclas cosolventes NMF+W a varias temperaturas,


Figura 54. Solubilidad experimental de MLX en mezclas cosolventes DMF+W a varias temperaturas, expresada en fracción molar.

En el sistema FM+W se observa que la solubilidad de MLX es inversamente proporcional

a la polaridad del medio cosolvente. En las mezclas ricas en agua no se evidencia un

efecto de la temperatura en el incremento de la solubilidad, pero esta condición cambia

en la medida que la mezcla es más rica en el cosolvente orgánico. En este sistema las

todas las mezclas tienen un valor del parámetro de solubilidad de Hildebrand mayor al

valor obtenido para MLX, y la máxima solubilidad se logra en el cosolvente puro, en

donde el valor del parámetro de solubilidad es de 36,7 MPa1/2 en comparación con el

valor de 32,10 MPa1/2 obtenido para MLX (Figura 52).

En el sistema NMF+W la tendencia es similar, es decir, la solubilidad es inversamente

proporcional a la polaridad del medio, y el efecto de la temperatura es más notable en

las mezclas ricas en el cosolvente orgánico. En este caso la máxima solubilidad se

obtiene en el cosolvente puro. La solubilidad máxima es mayor en comparación al

sistema anterior. La polaridad del cosolvente es comparable a la polaridad del soluto,

con un valor de 29,6 MPa1/2 para el cosolvente en comparación al valor de 30,70 MPa1/2

de MLX (Figura 53). Este resultado corresponde con lo reportado en estudios previos


que señalan la máxima solubilidad en medios disolventes de valores idénticos de

polaridad en comparación con el soluto (Martin, et al., 1993).

En el sistema DMF+W el efecto de la doble sustitución de los átomos de hidrógeno de

la FM por grupos metilo, para obtener DMF, se refleja en la menor polaridad del

cosolvente (δ1 = 24,8 MPa1/2). La tendencia se mantiene con una relación inversa entre

solubilidad y polaridad del medio, como también el efecto positivo de la temperatura con

respecto a la solubilidad en las mezclas ricas en cosolvente. En este caso la solubilidad

máxima es más alta que en los dos sistemas anteriores, a pesar que el cosolvente posee

una menor polaridad que el MLX (Figura 54). En la medida que la molécula de FM se

modifica con un grupo metilo adicional hay dos efectos: el primero es la disminución de

la polaridad del cosolvente y el segundo es la contribución positiva para disolver el MLX

en el medio acuoso, debido a la alteración del ordenamiento de las moléculas que

conforman el agua líquida lo que promueve a su vez una mayor interacción de naturaleza

soluto-solvente.

4.4.2. Coeficientes de actividad de MLX en mezclas FM+W,

NMF+W y DMF+W

A partir de los valores de solubilidad ideal y solubilidad experimental que se visualizan

en las tablas 66, 68 y 70 para los sistemas FM+W, NMF+W y DMF+W de manera

respectiva, se calcularon los coeficientes de actividad de MLX en estos sistemas en sus

diferentes mezclas, mediante la ecuación (1-25).

Para el sistema FM+W los coeficientes de actividad son mayores a la unidad en todos

los casos con valores muy altos en agua pura que oscilan entre 2395,6 y 3754,2 en el

rango de temperatura de 293,15 K a 313,15 K, pero que en el cosolvente puro son bajos,

con valores que van de 3,8 a 293,15 K hasta 5,4 a 313,15 K. Los coeficientes de actividad

aumentan con el aumento de la temperatura en todos los rangos de composición (Tabla

73). Con base en las variables descritas en la ecuación (1-27) el análisis nos indica que

el término e11 es alto en agua pura (parámetro de solubilidad de Hildebrand δ2 = 47,9

MPa1/2) y es pequeño en FM (δ1 = 36,7 MPa1/2). El agua pura y las mezclas ricas en agua

muestran valores altos de 𝛾3 que implican valores altos de e11 y valores bajos de e13. Lo

que corresponde al alto grado de asociación del agua a través de puentes de hidrógeno,

que requieren de una alta cantidad de energía para romperse y permitir el alojamiento

de las moléculas del soluto. Los valores e13 por consiguiente, deben ser bajos, lo que

significa que las interacciones soluto-solvente son escasas, lo cual es característico del

fenómeno de hidratación hidrofóbica, que conlleva a la baja solubilidad de MLX en este

medio. Para el caso de la FM pura los valores de 𝛾3 están entre 3,8 y 5,4 en el rango de

temperaturas del estudio, situación que corresponde a valores altos de e13 que

compensan los valores de e11 en la ecuación. Esto indica una prevalencia, en las mezclas


ricas en cosolvente, de las interacciones soluto-solvente con relación a las interacciones

solvente-solvente, lo cual favorece la disolución de MLX en mezclas ricas en el

cosolvente orgánico, con respecto a las mezclas ricas en agua.

En los sistemas NMF+W y DMF+W (Tablas 74 y 75) se observa el mismo

comportamiento descrito en las mezclas ricas en agua, mientras que en los cosolventes

puros los valores de 𝛾3 están entre 1,7 y 2,6 en el primer caso y 0,2 y 0,3 en el segundo,

valores que son menores a los obtenidos para FM pura. Podemos por lo tanto inferir,

que el efecto de la sustitución de los átomos de hidrógeno de la FM por grupos metilo

favorece las interacciones soluto-solvente. Con la adición de cada grupo metilo la

magnitud e13 que refleja la interacción soluto-solvente es más alta compensando en

mayor medida la magnitud e11 que corresponde a las interacciones solvente-solvente,

como lo muestran los valores experimentales de solubilidad, esta propiedad

fisicoquímica es mayor en función del número de sustituciones de la FM en el siguiente

orden: DMF > NMF > FM. De otra parte, la adición de grupos metilo a la estructura

molecular de la FM tiene un claro impacto en los valores del parámetro de solubilidad de

Hildebrand siendo mayor en FM y menor en DMF (Tabla 72).

En el sistema NMF+W el valor de 𝛾3 aumenta con el aumento de la temperatura excepto

en las composiciones x3 = 0,20 a x3 = 0,50 donde se observa una relación inversa.

Mientras que en el sistema DMF+W el valor de 𝛾3 aumenta con el aumento de la

temperatura en todas las composiciones.

Tabla 73. Coeficientes de actividad de MLX en mezclas FM+W.

x1a

ϒ3

T =293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 2395,6 2707,4 3054,3 3374,5 3754,2

0,1 986,1 1138,3 1297,4 1487,6 1700,7

0,2 436,9 473,6 519,4 570,6 634,6

0,3 204,5 207,0 215,3 222,9 228,2

0,4 95,9 94,0 96,3 97,3 101,3

0,5 47,8 47,8 47,7 48,6 50,5

0,6 27,2 27,3 27,4 28,1 29,0

0,7 16,2 16,6 17,2 17,8 18,8

0,8 10,7 11,3 12,0 13,0 14,1

0,9 6,1 6,8 7,7 8,7 9,7

1,0 3,8 4,1 4,5 4,9 5,4 a x1 es la fracción molar de cosolvente en la mezcla libre de soluto. b Incertidumbre estándar relativa ur(ϒ3)=0,031.


Tabla 74. Coeficientes de actividad de MLX en mezclas NMF+W.

x1a

ϒ3

T =293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 2395,6 2707,4 3054,3 3374,5 3754,2

0,1 828,4 905,3 1004,8 1090,3 1204,6

0,2 239,2 238,5 235,8 230,1 232,2

0,3 57,9 52,7 50,7 48,5 46,7

0,4 20,2 18,5 18,0 16,4 15,3

0,5 8,1 7,9 7,8 7,3 7,1

0,6 4,3 4,5 4,6 4,8 5,2

0,7 2,8 3,0 3,3 3,6 4,0

0,8 2,1 2,4 2,6 2,9 3,3

0,9 1,8 2,0 2,3 2,6 2,9


Tabla 75. Coeficientes de actividad de MLX en mezclas DMF+W.

x1a

ϒ3

T =293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 2395,6 2707,4 3054,3 3374,5 3754,2

0,1 191,6 218,7 248,6 279,3 314,2

0,2 29,3 33,5 38,1 43,4 49,6

0,3 7,5 8,6 9,8 11,3 12,9

0,4 3,0 3,5 4,0 4,7 5,3

0,5 1,6 1,9 2,1 2,4 2,8

0,6 1,0 1,1 1,3 1,4 1,6

0,7 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0

0,8 0,5 0,5 0,5 0,6 0,6

0,9 0,3 0,3 0,3 0,4 0,4



mezclas FM, NMF+W y DMF+W

Los gráficos de van´t Hoff para los sistemas FM+W, NMF+W y DMF+W corresponden a

la relación lineal entre el lnx3, obtenido a partir de los datos experimentales de solubilidad

de MLX en cada uno de los sistemas, y el factor (1/T – 1/Thm), donde el término Thm

corresponde a la temperatura armónica media, que para el caso de este estudio es 303,0

K (Figuras 55, 56 y 57). En todos los casos los coeficientes de correlación de los

respectivos análisis de regresión lineal tienden a la unidad (Anexo D). A partir de los

valores de la regresión y la aplicación de las ecuaciones (1-8), (1-9) y (1-10) se

obtuvieron las funciones termodinámicas de solución.


Figura 55. Gráfico de van´t Hoff para la solubilidad experimental de MLX en mezclas FM+W, en términos

de fracción molar.

Figura 56. Gráfico de van´t Hoff para la solubilidad experimental de MLX en mezclas NMF+W, en términos

de fracción molar.

Figura 57. Gráfico de van´t Hoff para la solubilidad experimental de MLX en mezclas DMF+W, en términos

de fracción molar.


Las funciones termodinámicas de solución de MLX en el sistema FM+W (Tabla 76)

muestran valores positivos para la energía estándar libre de Gibbs y para la entalpía de

solución. En todo el rango de composición el proceso es endotérmico, con el valor

máximo de entalpía de solución en x1 = 0,50. Los valores de la entropía de solución son

negativos en todas las composiciones, lo que es desfavorable para el proceso de

disolución de MLX en este sistema. En el rango 0,00 ≤ x1 ≤ 0,20, la principal contribución

al valor positivo de la energía estándar molar de Gibbs de solución es la entropía (con

valores TS entre 0,647 y 0,941). La contribución principal a los valores positivos de la

energía estándar molar de Gibbs de solución es la entalpía en las demás composiciones.

Las tendencias de las funciones termodinámicas para el proceso de disolución de MLX

en las mezclas NMF+W, muestran valores positivos de la energía estándar libre de

Gibbs y de la entalpía de solución en todas las mezclas en estudio. El valor máximo de

entalpía se observa en x1 = 0,40. El proceso de disolución es endotérmico. En el rango

de composiciones 0,20 ≤ x1 ≤ 0,50 los valores de la entropía de solución son positivos,

lo cual es favorable para el proceso, mientras que en las demás mezclas los valores de

esta variable son negativos. En el rango de composiciones de 0,20 ≤ x1 ≤ 0,70, y en el

cosolvente puro, la contribución principal a los valores positivos de la energía estándar

molar de Gibbs de solución es la entalpía, en las demás composiciones que incluyen el

agua pura, la principal contribución es la entropía (Tabla 77).

Por otra parte, para el proceso de disolución de MLX en el sistema DMF+W, se

presentan valores positivos de la energía estándar libre de Gibbs y de la entalpía de

solución en todas las mezclas en estudio. El valor máximo de entalpía de solución se

observa en el cosolvente puro. La entropía de solución aumenta en proporción con el

aumento del cosolvente, es negativa en el rango de composición 0,00 ≤ x1 ≤ 0,80, pero

es positiva para las composiciones x1 = 0,90 y 1,00, siendo una condición favorable para

el proceso de disolución en estas últimas. La contribución relativa al valor positivo de la

energía libres estándar de Gibbs es la entropía en las composiciones 0,00 ≤ x1 ≤ 0,60,

mientras que, en las demás composiciones involucradas en el estudio, que

corresponden a las mezclas ricas en cosolvente, y el cosolvente puro, lo es la entalpía

estándar de solución (Tabla 78).

En los tres sistemas en estudio la energía libre estándar de solución disminuye en la

medida que aumenta la proporción del cosolvente orgánico, y en los tres casos el valor

mínimo de esta variable se obtiene en el cosolvente puro.


Tabla 76. Funciones termodinámicas estándar de disolución de MLX en mezclas FM+W, incluido el proceso

ideal a Thm = 303,0 K.

x1a ΔH⁰soln(KJ mol–1) ΔG⁰soln(KJ mol–1) ΔS⁰soln(J mol–1 K–1) TΔS⁰soln(KJ mol–1) ζH

c ζTSd

0 7,69 34,35 –88,00 –26,66 0,224 0,776

0,1 4,05 32,22 –93,00 –28,17 0,059 0,941

0,2 10,55 29,93 –64,00 –19,38 0,353 0,647

0,3 20,30 27,70 –24,40 –7,39 0,953 0,047

0,4 22,61 25,68 –10,10 –3,08 0,880 0,120

0,5 22,90 23,94 –3,40 –1,04 0,956 0,044

0,6 22,36 22,54 –0,59 –0,18 0,992 0,008

0,7 19,35 21,34 –6,60 –2,00 0,907 0,093

0,8 14,32 20,46 –20,30 –6,14 0,700 0,300

0,9 6,73 19,30 –41,50 –12,58 0,546 0,454

1 11,35 17,95 –21,80 –6,60 0,906 0,094

Ideal 24,78 14,16 35,00 10,61 0,700 0,300

a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto. b Incertidumbre estándar relativa ur(ΔH⁰soln)=0,034; ur(ΔG⁰soln)=0,020; ur(ΔS⁰soln)=0,040; ur(TΔS⁰soln)=0,040. c H es la contribución relativa de la entalpía a la energía de Gibbs de solución. d TS es la contribución relativa de la entropía a la energía de Gibbs de solución.

Tabla 77. Funciones termodinámicas estándar de disolución de MLX en mezclas NMF+W, incluido el proceso ideal a Thm = 303,0 K.


c ζTSd

0 7,69 34,35 –88,00 –26,66 0,224 0,776

0,1 10,51 31,56 –69,50 –21,05 0,320 0,680

0,2 26,23 27,92 –5,60 –1,69 0,915 0,085

0,3 32,65 24,08 28,30 8,57 0,844 0,156

0,4 34,94 21,39 44,70 13,56 0,686 0,314

0,5 29,91 19,28 35,10 10,63 0,738 0,262

0,6 17,67 18,04 –1,20 –0,37 0,980 0,020

0,7 11,02 17,16 –20,30 –6,14 0,642 0,358

0,8 7,84 16,60 –28,90 –8,76 0,472 0,528

0,9 7,16 16,25 –30,00 –9,09 0,441 0,559

1 9,49 16,08 –21,80 –6,58 0,590 0,410

ideal 24,78 14,16 35,00 10,61 0,700 0,300



Tabla 78. Funciones termodinámicas estándar de disolución de MLX en mezclas DMF+W, incluido el proceso ideal a Thm = 303,0 K.


c ζTSd

0 7,69 34,35 –88,00 –26,70 0,224 0,776

0,1 5,93 28,04 –73,00 –22,10 0,211 0,789

0,2 4,72 23,34 –61,40 –18,60 0,413 0,587

0,3 3,82 19,92 –53,10 –16,10 0,192 0,808

0,4 3,47 17,68 –46,90 –14,20 0,148 0,852

0,5 4,07 16,06 –39,60 –12,00 0,253 0,747

0,6 6,67 14,75 –26,70 –8,10 0,452 0,548

0,7 8,37 13,56 –17,10 –5,20 0,618 0,382

0,8 11,77 12,60 –2,70 –0,80 0,934 0,066

0,9 12,56 11,52 3,40 1,00 0,924 0,076

1 12,88 10,77 7,00 2,10 0,859 0,141

ideal 24,78 14,16 35,00 10,60 0,700 0,300



FM+W, NMF+W y DMF+W

Para el proceso de mezcla de MLX en el sistema FM+W (Tabla 79) los valores de la

energía libre de Gibbs de mezcla son positivos ya que los valores de solubilidad

experimental son menores al valor de solubilidad ideal en todos los casos. Estos valores

tienen la tendencia a disminuir en la medida que aumenta la proporción de cosolvente

en la mezcla (Figura 58). Los valores de entalpía de mezcla son negativos y tienden a

una mínima magnitud en x1 = 0,50. Esto indica que, en las mezclas ricas en agua el

proceso de mezcla es exotérmico lo que es propio de las interacciones soluto-solvente

y se origina de interacciones a través de fuerzas de van der Waals e interacciones de

tipo acido-base de Lewis (Maréchal, 2007), en este caso esta interacción es propia de

la hidratación en las mezclas ricas en agua. En otros estudios se ha encontrado que la

hidratación hidrofóbica alrededor de los grupos no polares de un soluto contribuye con

los valores bajos y negativos de la entalpía de mezcla en agua pura y en las mezclas

ricas en agua (Bustamante, et al., 1998). Por otra parte, podemos ver el efecto de

solvatación en las mezclas ricas en cosolvente ya que en el rango de composiciones

0,60 ≤ x1 ≤ 0,10 también se obtienen valores negativos de entalpía de mezcla

(Yalkowsky, 1999). Por su parte la entropía de mezcla es negativa en todas las

composiciones en estudio, pero es más grande en magnitud en el agua pura, para

después disminuir en magnitud en la medida que aumenta la proporción de cosolvente


en el sistema, lo cual corresponde con el incremento de la solubilidad del fármaco en las

mezclas ricas en el cosolvente.

Figura 58. Cantidades termodinámicas de mezcla de MLX en mezclas FM+W a Thm = 303,0 K, como una función de la mezcla cosolvente.

Tabla 79. Funciones termodinámicas de mezcla de MLX en mezclas FM+W a Thm = 303,0 K.


0 47,9 –17,10 20,19 –123,00 –37,30

0,1 45,7 –20,70 18,06 –128,00 –38,80

0,2 43,9 –14,20 15,77 –99,00 –30,00

0,3 42,4 –4,50 13,54 –59,40 –18,00

0,4 41,2 –2,20 11,52 –45,10 –13,70

0,5 40,2 –1,90 9,78 –38,40 –11,70

0,6 39,3 –2,40 8,38 –35,60 –10,80

0,7 38,5 –5,40 7,18 –41,60 –12,60

0,8 37,8 –10,50 6,30 –55,30 –16,80

0,9 37,2 –18,10 5,14 –76,50 –23,20


Para el sistema NMF+W (Tabla 80), el proceso de mezcla muestra una disminución de

la energía libre de mezcla desde el agua pura hasta el cosolvente puro a un valor cercano

a cero en este último. Este efecto es consistente con el aumento de solubilidad en la

medida que aumenta la proporción de cosolvente en el sistema. La entalpía de mezcla

adquiere valores negativos en los rangos de composición 0,00 ≤ x1 ≤ 0,15 y 0,55 ≤ x1 ≤

0,10, en estos casos las interacciones adhesivas son más fuertes que las interacciones

cohesivas lo que caracteriza un proceso de hidratación en el primer caso, y de

solvatación en el segundo. Por otra parte, en el rango de composición 0,15 ≤ x1 ≤ 0,55

los valores positivos, con un máximo en x1 = 0,4, indican en este caso que las

interacciones de tipo cohesivo son más fuertes que las del tipo adhesivo, porque uno de

los componentes de la mezcla se encuentra auto-asociado en gran magnitud y se

requiere energía para superar esta auto-asociación que se opone a la mezcla. Este

comportamiento se corrobora porque en el mismo rango de composición los valores de


entropía son positivos y adquieren su valor máximo en x1 = 0,4, debido a que la auto-

asociación de uno de los componentes aumenta la entropía de la mezcla. La entropía,

en las regiones de solvatación e hidratación, es negativa porque hay un incremento en

el orden de la mezcla ya que las moléculas se ubican en tal forma para maximizar las

interacciones entálpicas de naturaleza exotérmica (Figura 59).

Figura 59. Cantidades termodinámicas de mezcla de MLX en mezclas NMF+W a Thm = 303,0 K, como

una función de la mezcla cosolvente.

Tabla 80. Funciones termodinámicas de mezcla de MLX en mezclas NMF+W a Thm = 303,0 K.


0 47,9 –17,10 20,19 –123,00 –37,27

0,1 43,0 –14,30 17,40 –104,50 –31,66

0,2 39,7 1,50 13,76 –40,60 –12,30

0,3 37,2 7,90 9,92 –6,70 –2,04

0,4 35,4 10,20 7,23 9,70 2,95

0,5 33,9 5,10 5,12 0,10 0,02

0,6 32,7 –7,10 3,88 –36,20 –10,98

0,7 31,7 –13,80 3,00 –55,30 –16,75

0,8 30,9 –16,90 2,44 –63,90 –19,37

0,9 30,2 –17,60 2,09 –65,00 –19,70


El proceso de mezcla de MLX en el sistema DMF+W (Tabla 81) muestra que la energía

libre de Gibbs de mezcla disminuye en la medida que aumenta la proporción de

cosolvente, y adquiere valores negativos en el rango de composición 0,70 ≤ x1 ≤ 1,00, lo

cual indica el mejor efecto sobre la solubilidad del fármaco en este sistema por parte del

cosolvente (en este sistema se alcanzan los valores experimentales de solubilidad más

altos en comparación con los demás sistemas en estudio en este aparte). La entalpía de

mezcla corresponde a un proceso exotérmico en todo el rango de composiciones. Los

valores más negativos se observan en las composiciones intermedias, lo cual sugiere la

prevalencia de las interacciones adhesivas sobre las interacciones cohesivas. Esto


indica procesos de hidratación, en las mezclas ricas en agua, mediante puentes de

hidrógeno débiles en las fracciones moleculares del fármaco con anillos aromáticos y

grupos tales como –SO2– y –N= capaces de aceptar puentes de hidrógeno. Mientras

que en las mezclas ricas en cosolvente se presentan fenómenos de solvatación por

interacciones del tipo fuerzas de dispersión de van der Waals, donde el MLX se comporta

como una base de Lewis frente al cosolvente, esto se analizará con más detalle en los

resultados de los estudios de solvatación preferencial. La entropía es negativa en todas

las composiciones, pero aumenta con el incremento de la proporción de cosolvente en

el sistema. El valor negativo probablemente se deba a que las interacciones entálpicas

son de tal manera fuertes que permiten un ordenamiento del sistema (Yalkowsky, 1999)

(Figura 60).

Figura 60. Cantidades termodinámicas de mezcla de MLX en mezclas DMF+W a Thm = 303,0 K, como

una función de la mezcla cosolvente

Tabla 81. Funciones termodinámicas de mezcla de MLX en mezclas DMF+W a Thm = 303,0 K


0 47,9 –17,09 20,18 –123,00 –37,30

0,1 40,6 –18,85 13,88 –108,00 –32,70

0,2 36,1 –20,06 9,17 –96,40 –29,20

0,3 33,1 –20,96 5,76 –88,10 –26,70

0,4 30,9 –21,31 3,52 –81,90 –24,80

0,5 29,3 –20,71 1,90 –74,60 –22,60

0,6 28,0 –18,11 0,59 –61,70 –18,70

0,7 26,9 –16,41 –0,61 –52,10 –15,80

0,8 26,1 –13,01 –1,56 –37,70 –11,40

0,9 25,4 –12,22 –2,64 –31,60 –9,60

1 24,8 –11,90 –3,39 –28,00 –8,50 a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto. b Incertidumbre estándar relativa ur(ΔH⁰mez)=0,038;ur(ΔG⁰mez)=0,030; ur(ΔS⁰mez)=0,043; ur(TΔS⁰mez)=0,043. c δ1+2 es el parámetro de solubilidad de Hildebrand para las mezclas libres de soluto.


4.4.5. Compensación entálpica-entrópica de solución de MLX en

mezclas cosolventes FM+W, NMF+W y DMF+W

La entalpía de solución de MLX se graficó contra la energía libre estimada a la

temperatura armónica media (Thm = 303,0 K) para los sistemas solventes FM+W,

NMF+W y DMF+W (Figuras 61, 62 y 63). En todos los casos se observan efectos de

compensación no lineal que difieren entre cada sistema lo que sugiere que cada uno de

ellos presenta un mecanismo diferente de disolución en función de la variación de la

composición del medio cosolvente.

Figura 61. Gráfico de compensación entálpica-entrópica (ΔH°soln vs ΔG°soln) para el proceso de disolución de MLX en mezclas FM+W a Thm= 303,0 K.

Figura 62. Gráfico de compensación entálpica-entrópica (ΔH°soln vs ΔG°soln) para el proceso de disolución de MLX en mezclas NMF+W a Thm= 303,0 K.


Figura 63. Gráfico de compensación entálpica-entrópica (ΔH°soln vs ΔG°soln) para el proceso de disolución de MLX en mezclas DMF+W a Thm= 303,0 K.

La curva de compensación para MLX en el sistema FM+W (Figura 61) muestra cuatro

zonas diferenciadas, en dos de ellas el predominio es la conducción entrópica (rangos

de composición: 0,10 ≤ x1 ≤ 0,40 y 0,90 ≤ x1 ≤ 0,10) justamente en las regiones ricas en

agua y en las regiones ricas en cosolvente que pueden estar relacionadas con los

procesos de hidratación y solvatación de forma respectiva. Las zonas de compensación

entálpica corresponden a los rangos de composición de 0,00 ≤ x1 ≤ 0,10 y 0,40 ≤ x1 ≤

0,90 donde es posible la predominancia de las interacciones de tipo cohesivo entre los

componentes del sistema.

La curva de compensación para la disolución de MLX en el sistema NMF+W (Figura 62)

muestra un efecto de compensación de característica no lineal que difiere al observado

en el sistema anterior. Hay conducción entrópica del proceso de transferencia en los

rangos de composición 0,00 ≤ x1 ≤ 0,40 y 0,90 ≤ x1 ≤ 1,00. Por otra parte, se observa

que el mecanismo principal de conducción entálpica se presenta en el rango de

composición 0,40 ≤ x1 ≤ 0,90.

La disolución de MLX en el sistema DMF+W muestra una curva de compensación

(Figura 63) diferente al observado con FM y NMF. La curva presenta dos zonas

diferenciadas. La zona de predominancia entrópica en el rango de composición 0,40 ≤

x1 ≤ 1,00. Y la zona donde prevalece la conducción entálpica del proceso de

transferencia, en el rango de composición 0,00 ≤ x1 ≤ 0,40. Se observa que este

comportamiento se presenta en un rango energético, desde el punto de vista de la

entalpía mucho menor al de los sistemas anteriores.




MLX en los sistemas FM+W, NMF+W y DMF+W

La energía libre de transferencia de MLX desde agua hasta mezclas binarias FM+W,

NMF+W y DMF+W (Figura 64) disminuye en todos los casos de manera monótona, en

la medida que aumenta la cantidad de cosolvente en la mezcla binaria. La energía libre

de transferencia adquiere un valor más bajo en la medida que las interacciones soluto-

solvente son mayores y por consiguiente la solubilidad del fármaco es más alta.

Podemos suponer que las interacciones soluto-solvente son mejores en la medida que

se reemplazan hidrógenos de la FM por grupos metilo como sustituyentes, porque dichos

grupos generan una mayor probabilidad de interacción a través de fuerzas de dispersión

con las fracciones aromáticas del fármaco y con aquellos grupos funcionales de la

molécula que puedan interactuar con el cosolvente mediante interacciones a través de

fuerzas de van der Waals del tipo dipolo-dipolo inducido. De esta manera podemos ver

que la inclusión de cada grupo metilo en la molécula de FM trae como efecto una energía

libre de transferencia más baja, y por consiguiente un mayor valor en la propiedad

fisicoquímica de solubilidad, lográndose así los mayores valores de solubilidad en los

respectivos cosolventes puros, donde la energía libre de transferencia alcanza su valor

más bajo para cada sistema. Hay también correlación con la polaridad del medio, ya que

la energía libre de transferencia es más baja en la medida que el medio es más apolar

(Tablas 82, 83 y 84). Experimentalmente se comprueba que los valores de solubilidad

de MLX, en cada cosolvente puro, son de mayor magnitud en el siguiente ordenamiento

DMF > NMF > FM.

Figura 64. Variación de la energía libre de transferencia de MLX desde el agua hasta las mezclas FM+W, NMF+W y DMF+W a Thm = 303,0 K.


La entropía de transferencia desde agua pura hasta la mezcla cosolvente para los

sistemas FM+W, NMF+W y DMF+W se describe en las tablas 82, 83 y 84. En la figura

65, considerando el sistema FM+W, el primer pico máximo corresponde a la composición

x1 = 0,60 y a partir de allí disminuye y se mantiene en un valor sin mucha variación hasta

el cosolvente puro. En dicha composición se logra la máxima estructuración del sistema

cosolvente y a partir de allí el cosolvente actúa como disruptor de la estructura del agua.

A partir de esta composición la solubilidad tiende a incrementar con la adición de

cosolvente quizás por efecto de solvatación preferencial. Considerando el sistema

NMF+W, el valor máximo está en x1 = 0,40, con el máximo valor en comparación con los

demás sistemas considerados; a partir de allí el valor de la entropía de transferencia

disminuye hasta el cosolvente puro. En el valor pico se logra la máxima estructuración

del sistema, y el posterior descenso de la entropía de transferencia probablemente se

deba a que se produzca a partir de allí un efecto de solvatación preferencial. La entropía

de transferencia de MLX desde agua hasta mezclas DMF+W aumenta en la medida que

incrementa la proporción del cosolvente, hasta el cosolvente puro. No se evidencia

ningún pico máximo en este sistema. Debido a la presencia de los dos grupos metilo en

la estructura molecular de DMF hay una alta posibilidad de formar diversas estructuras

cosolventes con el agua, sin alcanzar una máxima estructuración, por ello la máxima

entropía de transferencia se alcanza en el cosolvente puro.

Figura 65. Variación de entropía de transferencia de MLX desde el agua hasta las mezclas FM+W, NMF+W y DMF+W a Thm = 303,0 K.


Tabla 82. Funciones termodinámicas de transferencia de MLX desde el agua hasta las mezclas FM+W a 303,0 K.


𝑜 (2→1+2)(kJ mol–1) ∆𝐺𝑡𝑟𝑜 (2→1+2) (kJ mol–1) ∆𝑆𝑡𝑟

𝑜 (2→1+2) (J mol–1 K–1)

0 47,9 0,00 0,00 0,00

0,1 45,7 –3,60 –2,10 –5,00

0,2 43,9 2,90 –4,40 24,00

0,3 42,4 12,60 –6,70 64,00

0,4 41,2 14,90 –8,70 78,00

0,5 40,2 15,20 –10,40 85,00

0,6 39,3 14,70 –11,80 87,00

0,7 38,5 11,70 –13,00 81,00

0,8 37,8 6,60 –13,90 68,00

0,9 37,2 –1,00 –15,10 47,00


𝑜 )=0,05; ur (∆𝐺𝑡𝑟𝑜 )=0,03; ur(∆𝑆𝑡𝑟


Tabla 83. Funciones termodinámicas de transferencia de MLX desde el agua hasta las mezclas NMF+W a 303,0 K.



𝑜 (2→1+2) (J mol–1 K–1)

0 47,9 0,00 0,00 0,00

0,1 43,0 2,80 –2,79 18,50

0,2 39,7 18,50 –6,43 82,40

0,3 37,2 25,00 –10,27 116,30

0,4 35,4 27,30 –12,96 132,70

0,5 33,9 22,20 –15,07 123,10

0,6 32,7 10,00 –16,31 86,80

0,7 31,7 3,30 –17,19 67,70

0,8 30,9 0,10 –17,75 59,10

0,9 30,2 –0,50 –18,10 58,00


𝑜 )=0,05; ur (∆𝐺𝑡𝑟𝑜 )=0,03; ur(∆𝑆𝑡𝑟


Tabla 84. Funciones termodinámicas de transferencia de MLX desde el agua hasta las mezclas DMF+W a 303,0 K.



𝑜 (2→1+2) (J mol–1 K–1)

0 47,9 0,00 0,00 0,00

0,1 40,6 –1,80 –6,31 15,00

0,2 36,1 –3,00 –11,01 26,60

0,3 33,1 –3,90 –14,43 34,90

0,4 30,9 –4,20 –16,67 41,10

0,5 29,3 –3,60 –18,29 48,40

0,6 28,0 –1,00 –19,60 61,30

0,7 26,9 0,70 –20,79 70,90

0,8 26,1 4,10 –21,75 85,30

0,9 25,4 4,90 –22,83 91,40


𝑜 )=0,04; ur (∆𝐺𝑡𝑟𝑜 )=0,03; ur(∆𝑆𝑡𝑟




FM+W, NMF+W y DMF+W


FM+W, NMF+W y DMF+W requiere de la determinación de los valores D y Q




de los solventes en cada una de las mezclas binarias (ecuaciones 1-40 y 1-41).



allí se calcularon las energías Gibbs de transferencia (ecuación 1-31) desde el agua

hasta cada una de las mezclas binarias en los sistemas FM+W, NMF+W y DMF+W

(Tablas 85, 86 y 87).


cosolventes FM+W a varias temperaturas.


0 47,9 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

0,1 45,7 –2,16 –2,15 –2,16 –2,10 –2,06

0,2 43,9 –4,15 –4,32 –4,47 –4,55 –4,63

0,3 42,4 –6,00 –6,37 –6,68 –6,96 –7,29

0,4 41,2 –7,84 –8,33 –8,71 –9,09 –9,40

0,5 40,2 –9,54 –10,01 –10,48 –10,86 –11,22

0,6 39,3 –10,92 –11,40 –11,88 –12,27 –12,66

0,7 38,5 –12,17 –12,62 –13,06 –13,44 –13,79

0,8 37,8 –13,18 –13,57 –13,95 –14,24 –14,54

0,9 37,2 –14,57 –14,83 –15,07 –15,27 –15,51


Tabla 86. Energía Gibbs de la transferencia (kJ mol–1) de MLX desde agua pura hasta las mezclas cosolventes NMF+W a varias temperaturas.


0 47,9 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

0,1 43,0 –2,59 –2,72 –2,80 –2,89 –2,96

0,2 39,7 –5,62 –6,02 –6,46 –6,88 –7,25

0,3 37,2 –9,07 –9,76 –10,33 –10,87 –11,42

0,4 35,4 –11,65 –12,37 –12,94 –13,65 –14,32

0,5 33,9 –13,88 –14,47 –15,05 –15,71 –16,34

0,6 32,7 –15,43 –15,89 –16,37 –16,77 –17,15

0,7 31,7 –16,49 –16,87 –17,24 –17,56 –17,84

0,8 30,9 –17,14 –17,47 –17,80 –18,06 –18,32

0,9 30,2 –17,51 –17,83 –18,14 –18,41 –18,67



Tabla 87. Energía Gibbs de la transferencia (kJ mol–1) de MLX desde agua pura hasta las mezclas cosolventes DMF+W a varias temperaturas.


0 47,9 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

0,1 40,6 –6,16 –6,24 –6,32 –6,38 –6,46

0,2 36,1 –10,73 –10,89 –11,05 –11,15 –11,26

0,3 33,1 –14,07 –14,27 –14,47 –14,61 –14,76

0,4 30,9 –16,25 –16,47 –16,71 –16,87 –17,08

0,5 29,3 –17,80 –18,06 –18,33 –18,54 –18,76

0,6 28,0 –18,97 –19,32 –19,65 –19,91 –20,20

0,7 26,9 –20,08 –20,46 –20,82 –21,15 –21,51

0,8 26,1 –20,91 –21,32 –21,77 –22,19 –22,61

0,9 25,4 –21,92 –22,39 –22,87 –23,29 –23,75




composición de las mezclas cosolventes, a continuación se muestran los valores de los

coeficientes de las curvas ΔG°3,2→1+2(kJ mol-1) versus x1 de MLX en mezclas FM+W,

NMF+W y DMF+W (Tablas 88, 89 Y 90).

Tabla 88. Coeficientes de las curvas ΔG°3,2→1+2(kJ mol–1) vs x1 de MLX en mezclas FM+W.


a 0,0068 0,0037 0,0028 0,0004 –0,0022

b –26,121 –22,487 –20,817 –17,030 –13,680

c 61,58 13,94 –10,45 –53,82 –93,34

d –250,72 –77,40 8,69 161,18 298,91

e 494,6 199,0 49,3 –208,6 –435,4

f –437,3 –192,3 –60,8 153,8 336,0

g 142,17 63,17 17,69 –52,32 –109,57

r2 0,9999 1,0000 1,0000 1,0000 1,0000

Función inicial ΔG⁰3,2→1+2 = a+bx+cx2+dx3+ex4+fx5+gx6 D D=b+2cx+3dx2+4ex3+5fx4+6gx5

Tabla 89. Coeficientes de las curvas ΔG°3,2→1+2(kJ mol–1) vs x1 de MLX en mezclas NMF+W.


a –0,0096 –0,0135 –0,0084 –0,0065 –0,0069

b –18,5970 –16,3980 –15,0060 –14,2890 –12,5930

c –85,54 –132,23 –170,08 –194,35 –225,93

d 208,89 375,62 519,97 586,97 674,59

e –174,6 –421,6 –653,1 –709,9 –792,0

f 51,2 219,0 392,6 396,6 413,0

g 0,99 –42,32 –93,67 –83,66 –76,02

r2 0,9999 0,9999 0,9999 0,9999 0,9999




Tabla 90. Coeficientes de las curvas ΔG°3,2→1+2(kJ mol–1) vs x1 de MLX en mezclas DMF+W.


a –0,0011 0,0002 0,0010 –0,0004 –0,0013

b –69,129 –70,034 –71,047 –71,243 –72,137

c 74,023 73,970 74,801 68,699 71,223

d 42,256 49,459 52,499 86,434 80,105

e –173,520 –192,710 –201,750 –275,860 –265,810

f 140,230 159,180 166,730 236,680 226,270

g –36,4920 –42,9900 –44,8470 –68,8060 –64,1640

r2 1,0000 1,0000 1,0000 1,0000 1,0000



Tabla 91. Valores del parámetro D (kJ mol–1) de MLX en mezclas cosolventes FM+W a varias temperaturas.

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 –26,12 –22,49 –20,82 –17,03 –13,68

0,1 –19,56 –21,32 –22,48 –23,72 –24,96

0,2 –18,97 –21,25 –22,83 –24,76 –26,60

0,3 –19,09 –20,40 –21,62 –22,86 –23,99

0,4 –17,82 –18,28 –19,09 –19,64 –20,06

0,5 –15,26 –15,35 –15,80 –16,00 –16,07

0,6 –12,67 –12,57 –12,55 –12,49 –12,43

0,7 –11,42 –10,91 –10,24 –9,71 –9,42

0,8 –11,99 –10,93 –9,71 –8,69 –8,06

0,9 –12,96 –12,32 –11,67 –11,21 –10,84


Tabla 92. Valores del parámetro D (kJ mol–1) de MLX en mezclas cosolventes NMF+W a varias

temperaturas.

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 –18,60 –16,40 –15,01 –14,29 –12,59

0,1 –30,11 –33,15 –35,84 –38,20 –40,51

0,2 –32,92 –36,04 –38,58 –41,30 –44,20

0,3 –30,29 –31,60 –32,67 –34,25 –35,93

0,4 –24,84 –24,38 –24,19 –24,14 –24,08

0,5 –18,56 –17,21 –16,54 –15,11 –13,75

0,6 –12,82 –11,50 –11,12 –8,97 –7,25

0,7 –8,30 –7,57 –7,97 –5,75 –4,66

0,8 –5,05 –4,92 –6,47 –4,36 –4,42

0,9 –2,45 –2,57 –6,01 –3,16 –3,82

1,0 0,79 0,66 –6,67 –0,55 0,41 a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto.


Tabla 93. Valores del parámetro D (kJ mol–1) de MLX en mezclas cosolventes DMF+W a varias temperaturas.

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 –69,13 –70,03 –71,05 –71,24 –72,14

0,1 –53,68 –54,45 –55,24 –55,90 –56,44

0,2 –38,95 –39,49 –40,03 –40,46 –40,85

0,3 –26,90 –27,29 –27,68 –27,90 –28,25

0,4 –18,34 –18,72 –19,07 –19,35 –19,74

0,5 –13,19 –13,64 –14,05 –14,59 –15,06

0,6 –10,74 –11,26 –11,78 –12,53 –13,13

0,7 –9,90 –10,43 –11,02 –11,74 –12,43

0,8 –9,48 –9,91 –10,46 –10,89 –11,51

0,9 –8,45 –8,77 –9,07 –9,30 –9,43



de las mezclas cosolventes libres de soluto, para los sistemas FM+W, NMF+W y

DMF+W (Tablas 94, 95 y 96), los cuales se obtuvieron a partir de los datos de la literatura

(Marcus, 2002b), y el posterior procesamiento matemático (ecuaciones 1-43, 1-44 y 1-

45).

Tabla 94. Valores GE (J mol–1) para las mezclas FM+W a diferentes temperaturas.

x1a

HE (J mol–1) (298,15 K)

GE (J mol–1)

T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

0,1 162,25 76,98 –249,93 88,47 94,22 99,96

0,2 283,86 154,70 –514,30 174,58 184,52 194,45

0,3 377,06 220,39 –779,76 246,82 260,03 273,25

0,4 448,50 264,75 –1037,84 296,56 312,47 328,37

0,5 498,84 281,96 –1274,75 318,04 336,07 354,11

0,6 522,49 269,68 –1461,15 308,34 327,67 347,00

0,7 507,24 229,01 –1541,99 267,43 286,64 305,84

0,8 433,94 164,56 –1426,23 198,13 214,92 231,70

0,9 276,19 84,38 –976,74 106,14 117,02 127,90



Tabla 95. Valores GE (J mol–1) para las mezclas NMF+W a diferentes temperaturas.

x1a

HE (J mol–1) (298,15 K)

GE (J mol–1)

T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

0,1 –546,09 76,98 –75,10 88,47 94,22 99,96

0,2 –875,98 154,70 –197,14 174,58 184,52 194,45

0,3 –1035,74 220,39 –267,56 246,82 260,03 273,25

0,4 –1065,63 264,75 –274,54 296,56 312,47 328,37

0,5 –999,88 281,96 –242,50 318,04 336,07 354,11

0,6 –866,62 269,68 –198,12 308,34 327,67 347,00

0,7 –687,76 229,01 –152,93 267,43 286,64 305,84

0,8 –478,80 164,56 –102,54 198,13 214,92 231,70

0,9 –248,75 84,38 –42,37 106,14 117,02 127,90


Tabla 96. Valores GE (J mol–1) para las mezclas DMF+W a diferentes temperaturas.

x1a

HE (J mol–1) (298,15 K)

GE (J mol–1)

T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

0,1 –237,04 76,98 –122,25 88,47 94,22 99,96

0,2 –584,13 154,70 –206,38 174,58 184,52 194,45

0,3 –1012,25 220,39 –252,77 246,82 260,03 273,25

0,4 –1474,07 264,75 –263,93 296,56 312,47 328,37

0,5 –1904,00 281,96 –244,50 318,04 336,07 354,11

0,6 –2218,17 269,68 –201,24 308,34 327,67 347,00

0,7 –2314,42 229,01 –143,07 267,43 286,64 305,84

0,8 –2072,33 164,56 –81,00 198,13 214,92 231,70

0,9 –1353,18 84,38 –28,22 106,14 117,02 127,90




molar de agua. A continuación, se muestran los valores de los coeficientes de las curvas

GE (J mol–1) versus x2 para MLX en mezclas FM+W, NMF+W y DMF+W (Tablas 97, 98

y 99).


Tabla 97. Coeficientes curvas GE vs x2 en mezclas FM+W a diferentes temperaturas.


K T = 298,15

K T = 303,15

K T = 308,15

K T = 313,15

K Función iniciala


a –10,0280 –10,2050 –10,3810 –10,5580 –10,7350 1a derivada y'=b+2cx+3dx2+4ex3 b –12144,0 –12410,0 –12676,0 –12942,0 –13209,0 2a derivada y''=2c+6dx+12ex2 c 31781,0 32455,0 33130,0 33805,0 34479,0

d –30115,0 –30749,0 –31383,0 –32017,0 –32651,0

e 10498,0 10724,0 10950,0 11176,0 11402,0

r2 0,9995 0,9995 0,9995 0,9995 0,9995

a la variable x corresponde a x2.

Tabla 98. Coeficientes curvas GE vs x2 en mezclas NMF+W a diferentes temperaturas.


K T = 298,15

K T = 303,15

K T = 308,15

K T = 313,15

K Función iniciala

GE = a+bx+cx2+dx3+ex4+fx5+gx6

c –5607,2 –5722,0 –5836,8 –5951,7 –6066,5 1a derivada y'=b+2cx+3dx2+4ex3+5fx4+6gx5 d 26773,0 27252,0 27731,0 28210,0 28688,0 2a derivada y''=2c+6dx+12ex2+20fx3+30gx4 e –58871,0 –59924,0 –60977,0 –62030,0 –63083,0

f 60455,0 61488,0 62521,0 63554,0 64587,0

g –22638,0 –23024,0 –23410,0 –23796,0 –24182,0

r2 1,00 1,00 1,00 1,0 1,00


Tabla 99. Coeficientes curvas GE vs x2 en mezclas DMF+W a diferentes temperaturas.

Coeficiente T =

293,15 K T = 298,15

K T = 303,15

K T = 308,15

K T = 313,15

K Función iniciala


a 0,0000 0,0000 0,0000 0,0000 0,0000 1a derivada y'=b+2cx+3dx2+4ex3 b –390,91 –103,00 184,91 472,82 760,73 2a derivada y''=2c+6dx+12ex2 c –1378,60 –2091,00 –2803,40 –3515,80 –4228,20

d 2514,90 3082,00 3649,10 4216,20 4783,30

e –745,39 –888,00 –1030,60 –1173,20 –1315,80

r2 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00


Tabla 100. Valores del parámetro Q (kJ mol–1) de MLX en mezclas FM+W a varias temperaturas.

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 2,437 2,479 2,520 2,562 2,604

0,1 2,706 2,758 2,811 2,863 2,916

0,2 2,379 2,427 2,475 2,524 2,572

0,3 2,187 2,231 2,276 2,321 2,366

0,4 2,557 2,609 2,661 2,713 2,765

0,5 3,615 3,688 3,761 3,834 3,906

0,6 5,183 5,287 5,392 5,496 5,601

0,7 6,783 6,919 7,056 7,192 7,329

0,8 7,631 7,784 7,937 8,091 8,243

0,9 6,645 6,776 6,907 7,039 7,170



Tabla 101. Valores del parámetro Q (kJ mol–1) de MLX en mezclas NMF+W a varias temperaturas.

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 2,437 2,479 2,520 2,562 2,604

0,1 2,166 2,170 2,174 2,179 2,182

0,2 3,405 3,418 3,430 3,442 3,454

0,3 3,851 3,871 3,890 3,910 3,929

0,4 3,396 3,415 3,435 3,454 3,473

0,5 2,733 2,751 2,770 2,788 2,806

0,6 2,438 2,462 2,485 2,508 2,531

0,7 2,551 2,584 2,617 2,650 2,683

0,8 2,636 2,675 2,715 2,754 2,793

0,9 2,341 2,378 2,415 2,452 2,489


Tabla 102. Valores del parámetro Q (kJ mol–1) de MLX en mezclas DMF+W a varias temperaturas.

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 2,437 2,479 2,520 2,562 2,604

0,1 2,759 2,823 2,888 2,952 3,016

0,2 3,012 3,086 3,159 3,233 3,307

0,3 3,156 3,222 3,289 3,355 3,422

0,4 3,176 3,217 3,259 3,301 3,343

0,5 3,075 3,079 3,083 3,086 3,090

0,6 2,881 2,841 2,802 2,762 2,723

0,7 2,640 2,564 2,489 2,413 2,337

0,8 2,422 2,333 2,245 2,156 2,068

0,9 2,317 2,259 2,202 2,144 2,087


A continuación, se presentan los valores obtenidos para G1,3 y G2,3 para MLX en las mezclas FM+W, NMF+W y DMF+W (Tablas 103, 104 y 105).


Tabla 103. Valores G1,3 y G2,3 (cm3 mol–1) para MLX en mezclas cosolventes FM+W.

x1a

G1,3 (cm3 mol–1)

T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 –381,45 –351,88 –337,43 –308,39 –283,29

0,1 –304,88 –313,16 –317,73 –322,52 –327,34

0,2 –302,41 –313,79 –320,78 –329,44 –337,44

0,3 –297,39 –302,72 –307,50 –312,54 –316,09

0,4 –262,73 –263,22 –265,22 –266,08 –266,49

0,5 –225,64 –225,14 –225,59 –225,43 –225,02

0,6 –205,41 –204,93 –204,62 –204,27 –203,94

0,7 –197,00 –196,41 –195,76 –195,25 –194,91

0,8 –193,60 –192,99 –192,37 –191,85 –191,51

0,9 –191,49 –191,25 –191,02 –190,87 –190,72

1,0 –188,13 –188,11 –188,09 –188,08 –188,06

x1a

G2,3 (cm3 mol–1)

T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 –187,99 –187,97 –187,95 –187,93 –187,91

0,1 –216,30 –218,36 –219,53 –220,85 –222,11

0,2 –250,66 –257,05 –261,02 –266,10 –270,71

0,3 –291,21 –296,53 –301,20 –306,11 –309,93

0,4 –298,22 –299,29 –302,34 –303,85 –304,59

0,5 –271,71 –270,91 –271,92 –271,64 –270,80

0,6 –246,33 –244,96 –243,94 –242,75 –241,67

0,7 –234,98 –232,16 –228,76 –226,04 –224,32

0,8 –238,13 –232,98 –227,32 –222,58 –219,60

0,9 –257,94 –253,53 –248,99 –245,73 –242,94



GPa–1, 0,560 GPa–1, 0,642 GPa–1 y 0,457 GPa–1 para FM, NMF, DMF y agua de forma

respectiva, por medio de la ecuación (1-42). El volumen molar de MLX se obtuvo a través

del método de contribución de grupos (Anexo C) donde se obtuvo un valor de V3 (cm3

mol–1) = 183,3. Los volúmenes molares parciales para los cosolventes y el agua en las

diferentes mezclas se presentan en el Anexo E.


Tabla 104. Valores G1,3 y G2,3 (cm3 mol–1) para MLX en mezclas cosolventes NMF+W

x1a

G1,3 (cm3 mol–1)

T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 –325,73 –307,50 –295,71 –289,00 –275,71

0,1 –412,58 –435,09 –455,10 –472,50 –489,86

0,2 –325,90 –338,62 –349,00 –360,04 –371,96

0,3 –285,59 –289,45 –292,56 –297,25 –302,36

0,4 –265,28 –263,56 –262,66 –262,20 –261,78

0,5 –247,30 –242,69 –240,28 –235,49 –230,97

0,6 –224,24 –220,26 –218,92 –212,69 –207,74

0,7 –204,47 –202,83 –203,44 –198,95 –196,71

0,8 –194,21 –193,95 –195,77 –193,08 –193,06

0,9 –189,48 –189,52 –191,82 –189,82 –190,22

1,0 –187,74 –187,71 –187,69 –187,67 –187,64

x1a

G2,3 (cm3 mol–1)

T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 –325,73 –307,50 –295,71 –289,00 –275,71

0,1 –412,58 –435,09 –455,10 –472,50 –489,86

0,2 –325,90 –338,62 –349,00 –360,04 –371,96

0,3 –285,59 –289,45 –292,56 –297,25 –302,36

0,4 –265,28 –263,56 –262,66 –262,20 –261,78

0,5 –247,30 –242,69 –240,28 –235,49 –230,97

0,6 –224,24 –220,26 –218,92 –212,69 –207,74

0,7 –204,47 –202,83 –203,44 –198,95 –196,71

0,8 –194,21 –193,95 –195,77 –193,08 –193,06

0,9 –189,48 –189,52 –191,82 –189,82 –190,22



Tabla 105. Valores G1,3 y G2,3 (cm3 mol–1) para MLX en mezclas cosolventes DMF+W.

x1a

G1,3 (cm3 mol–1)

T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 –700,00 –697,98 –698,14 –691,86 –690,88

0,1 –501,97 –498,26 –497,19 –494,31 –491,10

0,2 –371,60 –368,71 –368,35 –366,32 –364,27

0,3 –292,97 –291,61 –292,11 –291,17 –290,66

0,4 –248,52 –248,52 –249,74 –250,09 –250,76

0,5 –225,16 –226,11 –227,86 –229,63 –231,17

0,6 –213,51 –214,98 –217,20 –219,86 –222,13

0,7 –206,92 –208,46 –210,83 –213,48 –216,13

0,8 –200,78 –201,88 –203,68 –205,33 –207,35

0,9 –193,57 –193,95 –194,52 –195,05 –195,44

1,0 –187,54 –187,51 –187,48 –187,46 –187,43

x1a

G2,3 (cm3 mol–1)

T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 –187,99 –187,97 –187,95 –187,93 –187,91

0,1 –331,81 –331,58 –331,29 –330,94 –330,17

0,2 –379,72 –378,92 –378,08 –376,93 –375,59

0,3 –378,13 –377,96 –377,73 –376,49 –376,16

0,4 –360,41 –362,48 –364,29 –365,43 –367,57

0,5 –348,69 –354,62 –360,14 –367,22 –373,66

0,6 –356,12 –367,45 –379,05 –394,89 –408,84

0,7 –385,85 –403,21 –423,24 –447,33 –472,61

0,8 –424,35 –445,21 –471,24 –495,88 –528,54

0,9 –435,70 –452,27 –469,43 –485,33 –498,78


Para el cálculo de los parámetros de solvatación preferencial, se requieren los valores

G1,3 y G2,3, y también es necesario calcular los volúmenes de correlación (Vcor), para

cada uno de los sistemas, en las diferentes composiciones, y en las diferentes

temperaturas de estudio, para lo cual se necesita calcular el radio molecular. Este valor

se obtiene a partir del volumen molar del soluto (ecuación 1-36) y posee un valor de r3

(nm) = 0,417, para el MLX. El volumen de correlación es calculado por métodos iterativos

como ya se explicó en la sección 1.11.1. A continuación se muestran los valores de los

volúmenes de correlación (Vcor) obtenidos para los diferentes sistemas (Tablas 106, 107

y 108).


Tabla 106. Volumen de correlación (cm3 mol–1) para MLX en mezclas cosolventes FM+W.

x1a

Vcor (cm3 mol–1)

T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 844,06 844,48 845,19 845,75 846,50

0,1 884,79 885,09 885,78 886,31 887,37

0,2 932,45 932,77 933,52 934,12 935,09

0,3 987,45 989,01 990,66 993,77 994,33

0,4 1040,19 1041,95 1043,86 1045,74 1048,05

0,5 1088,10 1089,96 1091,83 1093,86 1096,00

0,6 1132,99 1135,10 1136,91 1139,07 1141,43

0,7 1175,67 1177,77 1179,51 1181,95 1184,05

0,8 1216,96 1219,54 1221,55 1223,47 1226,00

0,9 1260,22 1263,65 1265,05 1267,89 1270,26


Tabla 107. Volumen de correlación (cm3 mol–1) para MLX en mezclas cosolventes NMF+W.

x1a

Vcor (cm3 mol–1)

T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 844,06 844,48 845,19 845,75 846,50

0,1 913,06 911,91 910,53 909,49 909,18

0,2 1012,72 1013,98 1015,15 1016,36 1017,64

0,3 1111,64 1114,04 1116,58 1119,38 1122,24

0,4 1203,97 1205,93 1207,93 1210,24 1212,80

0,5 1291,22 1291,96 1292,60 1292,92 1293,62

0,6 1369,67 1370,19 1370,72 1369,90 1369,40

0,7 1437,51 1439,15 1440,75 1442,00 1443,04

0,8 1501,84 1504,62 1507,24 1510,87 1514,89

0,9 1569,05 1572,55 1576,16 1580,92 1585,87


Tabla 108. Volumen de correlación (cm3 mol–1) para MLX en mezclas cosolventes DMF+W.

x1a

Vcor (cm3 mol–1)

T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 844,06 844,06 845,19 845,75 846,50

0,1 938,38 938,58 941,12 943,05 944,55

0,2 1090,42 1091,39 1095,36 1098,13 1100,51

0,3 1225,29 1226,50 1230,84 1234,16 1236,71

0,4 1341,60 1343,18 1348,45 1351,98 1355,30

0,5 1448,67 1451,67 1457,92 1463,25 1468,35

0,6 1552,11 1557,02 1564,78 1571,76 1579,24

0,7 1654,18 1660,00 1668,49 1676,25 1684,74

0,8 1750,47 1755,88 1763,27 1769,56 1776,61

0,9 1836,78 1841,37 1846,17 1850,34 1854,68




𝛿𝑥1,3 calculados a través de la ecuación (1-32), para los sistemas FM+W, NMF+W y

DMF+W, en las diferentes temperaturas (Tablas 109, 110 y 111).

Tabla 109. Valores de 𝜹𝒙𝟏,𝟑 de MLX en mezclas cosolventes FM+W.

x1a

100 δx1,3

T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000

0,1 –1,209 –1,298 –1,346 –1,396 –1,446

0,2 –1,233 –1,366 –1,448 –1,546 –1,640

0,3 –0,187 –0,188 –0,192 –0,197 –0,189

0,4 1,126 1,144 1,178 1,197 1,205

0,5 1,372 1,359 1,374 1,367 1,349

0,6 1,078 1,051 1,030 1,004 0,982

0,7 0,825 0,773 0,712 0,661 0,630

0,8 0,702 0,628 0,547 0,480 0,437

0,9 0,563 0,526 0,488 0,461 0,437


Figura 66. Valores de 𝜹𝒙𝟏,𝟑 de MLX en mezclas cosolventes FM+W a diferentes temperaturas.

En el sistema FM+W, en las composiciones del rango (0,31 < x1 < 1,00; donde 𝛿𝑥1,3 >

0), la fracción molar local de FM es más alta que la fracción molar en el grueso de la

solución con un valor máximo en x1 = 0,5 (Tabla 109, Figura 66). El cosolvente rompe la

estructura ordenada de las moléculas de agua las cuales inicialmente se encuentran

asociadas mediante puentes de hidrógeno. El MLX se comporta, en este rango de

composición como un ácido de Lewis debido a la presencia de grupos funcionales –OH

y >NH en su estructura molecular que pueden interactuar con el átomo de oxígeno del

grupo >C=O de FM mediante puentes de hidrógeno. De acuerdo con los parámetros de

donor aceptor de puentes de hidrógeno de Kamlet-Taft, FM es un poco más básica que

el agua, dado que en su estructura molecular se aprecia un doble enlace covalente con

el grupo >C=O que está directamente enlazado al grupo –NH2, y que posee un valor β

= 0,48, mientras que para el agua este valor es β = 0,47 (Marcus, 1998). Por otra parte,


la molécula de FM posee más átomos con disponibilidad para formar puentes de

hidrógeno que la molécula de agua, lo que incrementa su probabilidad de asociación.

Se evidencia que al aumentar la temperatura disminuye el valor del parámetro de

solvatación preferencial para las composiciones de este rango, lo que puede indicar que

las asociaciones soluto-solvente son de carácter adhesivo en las regiones de la molécula

de MLX donde no hay posibilidad de establecer puentes de hidrógeno, y en

consecuencia de carácter exotérmico dado que se atenúan en la medida que la

temperatura aumenta. En el rango de composición (0,00 < x1 < 0,31; donde 𝛿𝑥1,3 < 0) la

fracción molar local de agua es más alta que la fracción molar del cosolvente, e

incrementa su magnitud en la medida que aumenta la temperatura. Esto puede indicar

que las asociaciones de las moléculas de agua, en este rango de composición son

endotérmicas, de carácter cohesivo, de auto asociación, y se organizan generando un

efecto de hidratación hidrofóbica en torno a las moléculas del soluto. Esto explicaría

también la baja solubilidad del soluto en las mezclas ricas en agua (Marcus, 1993).

Tabla 110. Valores de 𝜹𝒙𝟏,𝟑 de MLX en mezclas cosolventes NMF+W.

x1a

100 δx1,3

T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000

0,1 –2,070 –2,313 –2,538 –2,737 –2,939

0,2 –0,608 –0,665 –0,712 –0,761 –0,819

0,3 1,013 1,067 1,110 1,176 1,244

0,4 2,508 2,451 2,424 2,413 2,400

0,5 3,551 3,252 3,104 2,802 2,519

0,6 3,270 2,891 2,774 2,195 1,745

0,7 2,048 1,841 1,925 1,361 1,086

0,8 1,036 0,995 1,300 0,859 0,859

0,9 0,351 0,363 0,844 0,434 0,519


Figura 67. Valores de 𝜹𝒙𝟏,𝟑 de MLX en mezclas cosolventes NMF+W a diferentes temperaturas.


En el sistema NMF+W podemos observar que en el rango de composición (0,24 < x1 <

1,00; donde 𝛿𝑥1,3 > 0), la fracción molar local del cosolvente es mayor que la fracción

molar del cosolvente en el grueso de la solución (Figura 67, Tabla 110). En el rango de

composición (0,24 < x1 < 0,4) no se observa un efecto de la temperatura en el cambio de

la magnitud de solvatación preferencial, pero en el rango de composición (0,40 < x1 <

0,8) hay una disminución de la magnitud con el incremento de la temperatura, lo que

implica asociaciones de tipo cohesivo en el primer caso y de tipo adhesivo en el segundo.

Estudios realizados pueden explicar este efecto debido a que la NMF posee sitios tanto

donores como aceptores de puentes de hidrógeno que en algunos casos favorecen la

auto asociación y otros la interacción con otras especies químicas (Marcus, 2002a). La

solvatación preferencial puede ocurrir debido a la acción de MLX como un ácido de Lewis

que posee mayor tendencia de asociación por el cosolvente en este rango de

composiciones según se puede inferir de los valores del parámetro de Kamlet-Taft como

aceptor de puentes de hidrógeno, que posee un valor β = 0,80 para NMF mientras que

el agua posee un valor β = 0,47 (Marcus, 1998). El rango de composiciones (0,00 ≤ x1 ≤

0,24; donde 𝛿𝑥1,3 < 0) muestra el efecto de hidratación preferencial, que en este caso es

mayor con el incremento de la temperatura. Es posible que adicionalmente el fármaco

se comporte en este rango como una base de Lewis debido a que los valores

diferenciados del parámetro de acidez de Kamlet-Taft son α = 1,17 para el agua y α =

0,62 para NMF (Marcus, 1998), (Marcus, 1993).

Tabla 111. Valores de 𝜹𝒙𝟏,𝟑 de MLX en mezclas cosolventes DMF+W.

x1a

100 δx1,3

T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000

0,1 –2,598 –2,541 –2,517 –2,468 –2,421

0,2 0,182 0,229 0,216 0,235 0,249

0,3 2,049 2,074 2,046 2,029 2,026

0,4 2,617 2,665 2,669 2,680 2,710

0,5 2,658 2,766 2,841 2,953 3,055

0,6 2,671 2,857 3,028 3,277 3,494

0,7 2,696 2,936 3,200 3,526 3,870

0,8 2,377 2,586 2,842 3,087 3,415

0,9 1,346 1,434 1,523 1,606 1,676



Figura 68. Valores de 𝜹𝒙𝟏,𝟑 de MLX en mezclas cosolventes DMF+W a diferentes temperaturas.

Para el proceso de disolución de MLX en el sistema DMF+W (Figura 68, Tabla 111) se

observa que en el rango de composiciones (0,19 < x1 < 1,00; donde 𝛿𝑥1,3 > 0), la fracción

molar local de cosolvente es más alta que la fracción molar del cosolvente en el seno de

la solución, y entre las composiciones de (0,19 < x1 < 0,40), no se ve influenciada por el

cambio de temperatura del sistema, pero en el rango de composiciones (0,40 < x1 < 1,00)

hay un aumento de la solvatación en proporción con el aumento de la temperatura, con

valores máximos en x1 = 0,70. En este caso la literatura confirma que DMF solo puede

actuar como un aceptor de puentes de hidrógeno (Marcus, 2002a), lo que explica que

MLX actúa únicamente como un ácido de Lewis frente al cosolvente, el cual en este caso

es más básico que el agua, por ello las interacciones de puentes de hidrógeno que se

pueden establecer con el soluto son más fuertes que aquellas debidas únicamente a

fuerzas de dispersión. Los parámetros de Kamlet-Taft como aceptores de puentes de

hidrógeno son β = 0,47 para el agua y β = 0,69 para DMF. En el rango de composiciones

(0,00 < x1 < 0,19; donde 𝛿𝑥1,3 < 0) la fracción molar local de agua es más alta que la

fracción molar de agua en el seno de la solución, la cual no se ve afectada por el cambio

de temperatura. En este rango de composición el fármaco estaría actuando como una

base de Lewis frente al agua debido a lo que se puede inferir a partir de los parámetros

de acidez de Kamlet-Taft, que son: α = 1,17 para el agua y α = 0 para DMF.

Los resultados obtenidos indican que hay una relación entre la magnitud de solvatación

preferencial de MLX y la sustitución con grupos metilo en la estructura básica de FM. La

sustitución de átomos de hidrógeno por grupos metilo, en la estructura de la FM,

disminuye la polaridad del cosolvente, y tiene influencia en su posibilidad de generar

más interacciones con el soluto, y el agua de manera simultánea, con la correspondiente

influencia en la magnitud de los valores de solubilidad del fármaco.


4.5. Desafío de algunos modelos de cosolvencia para la predicción de la solubilidad de MLX en sistemas FM+W, NMF+W y DMF+W



binarios FM+W, NMF+W y DMF+W. El objeto principal es comparar los resultados


empíricos o empíricos, en función de su exactitud de predicción frente a los resultados

experimentales.


regulares a 298,15 K para MLX en sistemas FM+W, NMF+W

y DMF+W




Figura 69. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo de Hildebrand para MLX en mezclas FM+W a 298,15 K en función del parámetro de solubilidad.


Figura 70. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo de Hildebrand para MLX en mezclas NMF+W a 298,15 K en función del parámetro de solubilidad.

Figura 71. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo de Hildebrand para MLX en mezclas NMF+W a 298,15 K en función del parámetro de solubilidad.


Tabla 112. Solubilidad experimental y calculada según el modelo de Hildebrand para MLX en mezclas FM+W, NMF+W y DMF+W a 298,15 K.

Cosolvente x1a x3


Cal IPD (%)

FM 0 1,14E-06 3,08E-03 47,9 4,84E-13 100,00

FM 0,1 2,70E-06 3,08E-03 45,7 1,10E-10 100,00

FM 0,2 6,50E-06 3,08E-03 43,9 5,07E-09 99,92

FM 0,3 1,49E-05 3,08E-03 42,4 8,22E-08 99,45

FM 0,4 3,28E-05 3,08E-03 41,2 6,58E-07 97,99

FM 0,5 6,44E-05 3,08E-03 40,2 3,22E-06 95,00

FM 0,6 1,13E-04 3,08E-03 39,3 1,11E-05 90,19

FM 0,7 1,85E-04 3,08E-03 38,5 2,93E-05 84,18

FM 0,8 2,72E-04 3,08E-03 37,8 6,37E-05 76,55

FM 0,9 4,51E-04 3,08E-03 37,2 1,20E-04 73,44

FM 1 7,49E-04 3,08E-03 36,7 2,01E-04 73,20

MPD (%) = 89,99

Cosolvente x1a x3


Cal IPD (%)

NMF 0 1,14E-06 3,08E-03 47,9 4,84E-13 100,00

NMF 0,1 3,40E-06 3,08E-03 43,0 2,80E-08 99,18

NMF 0,2 1,29E-05 3,08E-03 39,7 6,52E-06 49,47

NMF 0,3 5,84E-05 3,08E-03 37,2 1,19E-04 103,03

NMF 0,4 1,67E-04 3,08E-03 35,4 5,85E-04 250,78

NMF 0,5 3,91E-04 3,08E-03 33,9 1,41E-03 262,19

NMF 0,6 6,91E-04 3,08E-03 32,7 2,27E-03 227,76

NMF 0,7 1,03E-03 3,08E-03 31,7 2,84E-03 176,65

NMF 0,8 1,31E-03 3,08E-03 30,9 3,07E-03 134,61

NMF 0,9 1,51E-03 3,08E-03 30,2 3,02E-03 99,87

NMF 1 1,59E-03 3,08E-03 29,6 2,81E-03 76,80

MPD (%) = 143,67

Cosolvente x1a x3


Cal IPD (%)

DMF 0 1,14E-06 3,08E-03 47,9 4,84E-13 100,00

DMF 0,1 1,41E-05 3,08E-03 40,6 1,81E-06 87,15

DMF 0,2 9,18E-05 3,08E-03 36,1 3,34E-04 263,69

DMF 0,3 3,60E-04 3,08E-03 33,1 2,00E-03 456,90

DMF 0,4 8,75E-04 3,08E-03 30,9 3,07E-03 250,76

DMF 0,5 1,66E-03 3,08E-03 29,3 2,64E-03 59,14

DMF 0,6 2,75E-03 3,08E-03 28,0 1,77E-03 35,68

DMF 0,7 4,36E-03 3,08E-03 26,9 1,09E-03 75,11

DMF 0,8 6,19E-03 3,08E-03 26,1 6,53E-04 89,45

DMF 0,9 9,52E-03 3,08E-03 25,4 4,03E-04 95,77

DMF 1 1,28E-02 3,08E-03 24,8 2,56E-04 98,00



En los sistemas FM+W, NMF+W y DMF+W los valores de MPD son 89,99%, 143,67% y

146,51% respectivamente (Tabla 112). En cuanto a los valores individuales en el sistema

FM+W se obtiene un mínimo de IPD de 73,20% en x1 = 1,0, e incrementa en la medida

que disminuye la polaridad del medio (Figura 69). En el sistema NMF+W el valor mínimo

de IPD es de 49,47% en x1 = 0,2 pero en las demás composiciones en general se

obtienen valores superiores al 100% de desviación (Figura 70). En el sistema DMF+W

se encuentran valores de desviación altos superiores al 100% en algunos casos. El

mínimo valor de IPD es 35,68% en x1 = 0,6 (Figura 71). Este modelo no es un buen

descriptor de la solubilidad de MLX en los medios en estudio.


en mezclas FM+W, NMF+W y DMF+W a 298,15 K




Figura 72. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand para MLX en mezclas FM+W a 298,15 K en función del parámetro de solubilidad.


Figura 73. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand para MLX en mezclas NMF+W a 298,15 K en función del parámetro de solubilidad.

Figura 74. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand para MLX en mezclas DMF+W a 298,15 K en función del parámetro de solubilidad.


Tabla 113. Solubilidad experimental y calculada según el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand

para MLX en mezclas FM+W, NMF+W y DMF+W a 298,15 K.


c x3 Exp Wcal

c x3 Cal IPD (%)

FM 0 47,9 0,0331 1566,52 1,14E-06 1566,57 1,15E-06 0,86

FM 0,1 45,7 0,0331 1468,75 2,70E-06 1468,51 2,61E-06 3,59

FM 0,2 43,9 0,0331 1394,79 6,50E-06 1394,95 6,66E-06 2,47

FM 0,3 42,4 0,0331 1337,06 1,49E-05 1337,36 1,56E-05 4,65

FM 0,4 41,2 0,0331 1291,05 3,28E-05 1290,99 3,25E-05 0,89

FM 0,5 40,2 0,0331 1253,19 6,44E-05 1252,90 6,16E-05 4,38

FM 0,6 39,3 0,0331 1221,37 1,13E-04 1221,14 1,09E-04 3,49

FM 0,7 38,5 0,0331 1194,43 1,85E-04 1194,34 1,83E-04 1,32

FM 0,8 37,8 0,0330 1170,97 2,72E-04 1171,51 2,95E-04 8,58

FM 0,9 37,2 0,0330 1151,73 4,51E-04 1151,90 4,63E-04 2,62

FM 1 36,7 0,0329 1135,23 7,49E-04 1134,92 7,15E-04 4,63

MPD (%) = 3,41


c x3 Exp Wcal

c x3 Cal IPD (%)

NMF 0 47,9 0,0331 1566,52 1,14E-06 1566,54 1,14E-06 0,32

NMF 0,1 43,0 0,0331 1352,42 3,40E-06 1352,24 3,31E-06 2,75

NMF 0,2 39,7 0,0331 1222,55 1,29E-05 1223,03 1,39E-05 7,64

NMF 0,3 37,2 0,0331 1138,27 5,84E-05 1137,86 5,48E-05 6,07

NMF 0,4 35,4 0,0331 1077,36 1,67E-04 1077,38 1,67E-04 0,40

NMF 0,5 33,9 0,0330 1031,98 3,91E-04 1031,92 3,87E-04 0,93

NMF 0,6 32,7 0,0329 996,13 6,91E-04 996,20 6,99E-04 1,11

NMF 0,7 31,7 0,0328 967,13 1,03E-03 967,20 1,04E-03 1,03

NMF 0,8 30,9 0,0328 942,96 1,31E-03 943,04 1,32E-03 1,19

NMF 0,9 30,2 0,0328 922,53 1,51E-03 922,50 1,51E-03 0,40

NMF 1 29,6 0,0328 904,83 1,59E-03 904,76 1,57E-03 1,01

MPD (%) = 2,08


c x3 Exp Wcal

c x3 Cal IPD (%)

DMF 0 47,9 0,0331 1566,52 1,14E-06 1566,53 1,14E-06 0,25

DMF 0,1 40,6 0,0331 1258,90 1,41E-05 1258,73 1,37E-05 2,63

DMF 0,2 36,1 0,0331 1099,52 9,18E-05 1099,99 9,87E-05 7,42

DMF 0,3 33,1 0,0330 1003,97 3,60E-04 1003,76 3,48E-04 3,19

DMF 0,4 30,9 0,0329 940,22 8,75E-04 939,92 8,37E-04 4,37

DMF 0,5 29,3 0,0327 895,06 1,66E-03 894,96 1,63E-03 1,47

DMF 0,6 28,0 0,0325 861,74 2,75E-03 861,87 2,81E-03 1,95

DMF 0,7 26,9 0,0322 836,58 4,36E-03 836,69 4,44E-03 1,65

DMF 0,8 26,1 0,0319 816,57 6,19E-03 817,00 6,59E-03 6,46

DMF 0,9 25,4 0,0315 801,45 9,52E-03 801,25 9,25E-03 2,87

DMF 1 24,8 0,0311 788,59 1,28E-02 788,42 1,25E-02 2,38



El modelo extendido de solubilidad de Hildebrand da lugar a valores MPD iguales a

3,41%, 2,08% y 3,15%, para la estimación de la solubilidad de MLX en los sistemas

FM+W, NMF+W y DMF+W de manera respectiva (Tabla 113). En todos los sistemas el

parámetro calculado W, presenta un aumento de su valor en la medida que aumenta la

polaridad del medio cosolvente. En términos de IPD, en el sistema FM+W, la máxima

desviación se observa en la composición x1 = 0,8 donde el resultado de solubilidad

obtenido a partir del modelo se desvía con respecto a los datos experimentales, sin

embargo, en las demás composiciones se obtienen desviaciones de menor magnitud

(Figura 72). Con el sistema NMF+W se observan valores de IPD menores al 2,0% con

excepción en las composiciones x1 = 0,1, x1 = 0,2 y x1 = 0,3 que presentan valores IPD

de 2,75%, 7,64% y 6,07% de manera respectiva. Los datos experimentales de

solubilidad se ajustan en gran magnitud al modelo (Figura 73). Por su parte, en el

sistema DMF+W los valores de desviación son bajos con un valor máximo de IPD de

7,42% en x1 = 0,2. En este caso el modelo describe el comportamiento experimental con

poca desviación (Figura 73).


en términos del GSM para MLX en mezclas FM+W, NMF+W

y DMF+W a temperatura = 298,15 K


Figura 75. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand modificado según GSM para MLX en mezclas FM+W a 298,15 K en función del parámetro de

solubilidad.


Figura 76. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand modificado según GSM para MLX en mezclas NMF+W a 298,15 K en función del parámetro de

solubilidad.

Figura 77. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand modificado según GSM para MLX en mezclas DMF+W a 298,15 K en función del parámetro de

solubilidad.


Tabla 114. Solubilidad experimental y calculada según el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand modificado según el modelo General Simple (GSM) para MLX en mezclas FM+W, NMF+W y DMF+W a 298,15 K.


Exp a b C d e r2 x3 Cal IPD(%)

FM 0 47,9 1,14E-06 442,158 -41,768 1,485 -0,024 1,414E-04 0,995 1,15E-06 0,87

FM 0,1 45,7 2,70E-06 442,158 -41,768 1,485 -0,024 1,414E-04 0,995 2,61E-06 3,61

FM 0,2 43,9 6,50E-06 442,158 -41,768 1,485 -0,024 1,414E-04 0,995 6,66E-06 2,48

FM 0,3 42,4 1,49E-05 442,158 -41,768 1,485 -0,024 1,414E-04 0,995 1,56E-05 4,69

FM 0,4 41,2 3,28E-05 442,158 -41,768 1,485 -0,024 1,414E-04 0,995 3,25E-05 0,87

FM 0,5 40,2 6,44E-05 442,158 -41,768 1,485 -0,024 1,414E-04 0,995 6,16E-05 4,40

FM 0,6 39,3 1,13E-04 442,158 -41,768 1,485 -0,024 1,414E-04 0,995 1,09E-04 3,53

FM 0,7 38,5 1,85E-04 442,158 -41,768 1,485 -0,024 1,414E-04 0,995 1,83E-04 1,38

FM 0,8 37,8 2,72E-04 442,158 -41,768 1,485 -0,024 1,414E-04 0,995 2,95E-04 8,59

FM 0,9 37,2 4,51E-04 442,158 -41,768 1,485 -0,024 1,414E-04 0,995 4,64E-04 2,85

FM 1 36,7 7,49E-04 442,158 -41,768 1,485 -0,024 1,414E-04 0,995 7,13E-04 4,79

MPD (%) = 3,46



NMF 0 47,9 1,14E-06 -157,518 15,876 -0,592 0,009 -5,593E-05 1,000 1,14E-06 0,32

NMF 0,1 43,0 3,40E-06 -157,518 15,876 -0,592 0,009 -5,593E-05 1,000 3,31E-06 2,74

NMF 0,2 39,7 1,29E-05 -157,518 15,876 -0,592 0,009 -5,593E-05 1,000 1,39E-05 7,61

NMF 0,3 37,2 5,84E-05 -157,518 15,876 -0,592 0,009 -5,593E-05 1,000 5,48E-05 6,07

NMF 0,4 35,4 1,67E-04 -157,518 15,876 -0,592 0,009 -5,593E-05 1,000 1,68E-04 0,46

NMF 0,5 33,9 3,91E-04 -157,518 15,876 -0,592 0,009 -5,593E-05 1,000 3,87E-04 0,97

NMF 0,6 32,7 6,91E-04 -157,518 15,876 -0,592 0,009 -5,593E-05 1,000 6,99E-04 1,08

NMF 0,7 31,7 1,03E-03 -157,518 15,876 -0,592 0,009 -5,593E-05 1,000 1,04E-03 1,03

NMF 0,8 30,9 1,31E-03 -157,518 15,876 -0,592 0,009 -5,593E-05 1,000 1,32E-03 1,24

NMF 0,9 30,2 1,51E-03 -157,518 15,876 -0,592 0,009 -5,593E-05 1,000 1,51E-03 0,37

NMF 1 29,6 1,59E-03 -157,518 15,876 -0,592 0,009 -5,593E-05 1,000 1,57E-03 1,05

MPD (%) = 2,08



DMF 0 47,9 1,14E-06 28,113 -3,207 0,133 -0,003 1,823E-05 1,000 1,14E-06 0,22

DMF 0,1 40,6 1,41E-05 28,113 -3,207 0,133 -0,003 1,823E-05 1,000 1,37E-05 2,32

DMF 0,2 36,1 9,18E-05 28,113 -3,207 0,133 -0,003 1,823E-05 1,000 9,80E-05 6,68

DMF 0,3 33,1 3,60E-04 28,113 -3,207 0,133 -0,003 1,823E-05 1,000 3,48E-04 3,20

DMF 0,4 30,9 8,75E-04 28,113 -3,207 0,133 -0,003 1,823E-05 1,000 8,41E-04 3,87

DMF 0,5 29,3 1,66E-03 28,113 -3,207 0,133 -0,003 1,823E-05 1,000 1,64E-03 0,96

DMF 0,6 28,0 2,75E-03 28,113 -3,207 0,133 -0,003 1,823E-05 1,000 2,81E-03 2,06

DMF 0,7 26,9 4,36E-03 28,113 -3,207 0,133 -0,003 1,823E-05 1,000 4,42E-03 1,25

DMF 0,8 26,1 6,19E-03 28,113 -3,207 0,133 -0,003 1,823E-05 1,000 6,54E-03 5,63

DMF 0,9 25,4 9,52E-03 28,113 -3,207 0,133 -0,003 1,823E-05 1,000 9,23E-03 3,09

DMF 1 24,8 1,28E-02 28,113 -3,207 0,133 -0,003 1,823E-05 1,000 1,25E-02 1,77

MPD (%) = 2,82 a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto. Los valores a, b, c, d, y e corresponden a los coeficientes de los polinomios de cuarto orden de log x3 en función de δ1+2 (Parámetro de solubilidad de Hildebrand de las mezclas libres de soluto). El coeficiente de correlación de los polinomios respectivos es r2.


Los resultados obtenidos a través de este modelo, en cuanto a los valores de solubilidad

de MLX en los sistemas FM+W, NMF+W y DMF+W, son similares a los obtenidos a

través del modelo extendido de solubilidad de Hildebrand (Tabla 114). Como ya se

explicó este es un modelo correlativo que posee ventajas desde el punto de vista

práctico, y da lugar a polinomios de cuarto orden de la forma (log x3 = a + bδ1+2 + cδ1+22

+

dδ1+23

+ eδ1+24) para cada composición en cada sistema. Este modelo correlativo da lugar

a los siguientes valores de MPD: 3,46% para el sistema FM+W, 2,08% para el sistema

NMF+W y 2,82% para el sistema DMF+W. Son valores muy similares a los obtenidos

por el modelo extendido de Hildebrand sin un mayor requerimiento en el cálculo

matemático y con un aceptable nivel predictivo.


FM+W, NMF+W y DMF+W






Figura 78. Desviaciones del modelo log-lineal de Yalkowsky en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas FM+W a varias temperaturas.


Figura 79. Desviaciones del modelo log-lineal de Yalkowsky en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas NMF+W a varias temperaturas.

Figura 80. Desviaciones del modelo log-lineal de Yalkowsky en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas DMF+W a varias temperaturas.


Tabla 115. Fracción volumétrica y valores IPD (%) del modelo log-lineal de Yalkowsky para MLX en sistemas

FM+W, NMF+W y DMF+W a varias temperaturas.

Cosolvente x1a

Φ1b IPD (%)

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

FM 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

FM 0,1 0,197 0,197 0,198 0,198 0,198 46,55 51,40 53,96 60,75 65,73

FM 0,2 0,355 0,356 0,357 0,357 0,357 80,63 76,61 73,63 74,44 75,32

FM 0,3 0,486 0,487 0,487 0,488 0,488 96,24 80,15 68,58 60,07 48,34

FM 0,4 0,595 0,596 0,596 0,597 0,597 86,33 66,20 53,58 42,71 34,64

FM 0,5 0,688 0,689 0,689 0,689 0,690 69,19 54,30 39,33 30,67 23,08

FM 0,6 0,768 0,769 0,769 0,769 0,769 60,87 47,89 34,29 26,97 19,12

FM 0,7 0,837 0,838 0,838 0,838 0,838 50,35 41,26 32,38 26,26 21,11

FM 0,8 0,898 0,899 0,899 0,899 0,899 47,11 42,73 37,72 37,33 35,29

FM 0,9 0,952 0,952 0,952 0,952 0,952 17,69 21,86 25,45 30,50 31,92

FM 1 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

NMF 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

NMF 0,1 0,265 0,266 0,266 0,267 0,267 135,26 129,51 127,62 125,22 124,20

NMF 0,2 0,448 0,449 0,450 0,450 0,451 154,77 127,85 102,07 80,37 64,12

NMF 0,3 0,582 0,583 0,584 0,584 0,585 62,18 32,75 14,64 0,66 12,79

NMF 0,4 0,684 0,685 0,686 0,686 0,687 18,04 2,72 14,59 28,65 40,00

NMF 0,5 0,765 0,765 0,766 0,766 0,767 15,51 25,63 33,78 42,80 50,49

NMF 0,6 0,830 0,830 0,831 0,831 0,831 28,52 32,74 37,14 39,64 42,05

NMF 0,7 0,884 0,884 0,884 0,884 0,885 31,90 33,25 34,42 34,40 34,42

NMF 0,8 0,929 0,929 0,929 0,929 0,929 27,60 27,41 27,23 25,41 24,41

NMF 0,9 0,967 0,967 0,967 0,967 0,967 17,88 17,17 16,28 14,01 12,89

NMF 1 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

DMF 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

DMF 0,1 0,317 0,317 0,318 0,318 0,318 51,27 55,62 59,53 64,38 67,31

DMF 0,2 0,511 0,511 0,511 0,512 0,512 39,74 45,41 50,33 58,33 64,14

DMF 0,3 0,641 0,642 0,642 0,642 0,643 19,91 25,74 32,01 40,26 46,28

DMF 0,4 0,736 0,736 0,736 0,737 0,737 17,28 24,37 30,93 40,49 45,68

DMF 0,5 0,807 0,807 0,807 0,807 0,808 20,37 27,45 33,56 42,68 48,69

DMF 0,6 0,862 0,862 0,863 0,863 0,863 24,57 28,61 33,43 40,66 43,91

DMF 0,7 0,907 0,907 0,907 0,907 0,907 19,26 22,93 27,01 31,71 32,25

DMF 0,8 0,943 0,944 0,944 0,944 0,944 19,33 21,94 22,58 23,62 22,18

DMF 0,9 0,974 0,974 0,974 0,974 0,974 4,97 5,38 5,43 7,25 4,87

DMF 1 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto. b Φ1 es la fracción volumétrica del cosolvente en la mezcla libre de soluto.


Tabla 116. Solubilidad experimental versus solubilidad calculada por el modelo log-lineal de Yalkowsky para MLX en sistemas FM+W, NMF+W y DMF+W a diversas temperaturas.

Cosolvente x1a

x3Exp x3

cal

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

FM 0 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06

FM 0,1 2,64E-06 2,70E-06 2,79E-06 2,86E-06 2,93E-06 3,87E-06 4,09E-06 4,30E-06 4,60E-06 4,86E-06

FM 0,2 5,97E-06 6,50E-06 6,98E-06 7,46E-06 7,86E-06 1,08E-05 1,15E-05 1,21E-05 1,30E-05 1,38E-05

FM 0,3 1,27E-05 1,49E-05 1,68E-05 1,91E-05 2,19E-05 2,50E-05 2,68E-05 2,84E-05 3,06E-05 3,24E-05

FM 0,4 2,72E-05 3,28E-05 3,77E-05 4,38E-05 4,92E-05 5,06E-05 5,44E-05 5,78E-05 6,25E-05 6,63E-05

FM 0,5 5,45E-05 6,44E-05 7,60E-05 8,76E-05 9,88E-05 9,22E-05 9,94E-05 1,06E-04 1,15E-04 1,22E-04

FM 0,6 9,59E-05 1,13E-04 1,32E-04 1,52E-04 1,72E-04 1,54E-04 1,67E-04 1,78E-04 1,93E-04 2,05E-04

FM 0,7 1,61E-04 1,85E-04 2,11E-04 2,40E-04 2,66E-04 2,41E-04 2,61E-04 2,79E-04 3,03E-04 3,22E-04

FM 0,8 2,43E-04 2,72E-04 3,01E-04 3,28E-04 3,54E-04 3,58E-04 3,88E-04 4,14E-04 4,50E-04 4,78E-04

FM 0,9 4,30E-04 4,51E-04 4,69E-04 4,89E-04 5,15E-04 5,06E-04 5,49E-04 5,88E-04 6,39E-04 6,79E-04

FM 1 6,90E-04 7,49E-04 8,02E-04 8,72E-04 9,27E-04 6,90E-04 7,49E-04 8,02E-04 8,72E-04 9,27E-04

NMF 0 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06

NMF 0,1 3,15E-06 3,40E-06 3,61E-06 3,91E-06 4,14E-06 7,40E-06 7,80E-06 8,21E-06 8,80E-06 9,29E-06

NMF 0,2 1,09E-05 1,29E-05 1,54E-05 1,85E-05 2,15E-05 2,78E-05 2,94E-05 3,11E-05 3,34E-05 3,53E-05

NMF 0,3 4,50E-05 5,84E-05 7,16E-05 8,77E-05 1,07E-04 7,30E-05 7,75E-05 8,20E-05 8,83E-05 9,32E-05

NMF 0,4 1,29E-04 1,67E-04 2,01E-04 2,60E-04 3,26E-04 1,53E-04 1,62E-04 1,72E-04 1,85E-04 1,95E-04

NMF 0,5 3,23E-04 3,91E-04 4,65E-04 5,80E-04 7,07E-04 2,73E-04 2,90E-04 3,08E-04 3,32E-04 3,50E-04

NMF 0,6 6,11E-04 6,91E-04 7,84E-04 8,80E-04 9,66E-04 4,37E-04 4,65E-04 4,93E-04 5,31E-04 5,60E-04

NMF 0,7 9,46E-04 1,03E-03 1,11E-03 1,19E-03 1,26E-03 6,44E-04 6,85E-04 7,27E-04 7,83E-04 8,25E-04

NMF 0,8 1,23E-03 1,31E-03 1,38E-03 1,45E-03 1,51E-03 8,92E-04 9,49E-04 1,01E-03 1,08E-03 1,14E-03

NMF 0,9 1,43E-03 1,51E-03 1,59E-03 1,66E-03 1,73E-03 1,18E-03 1,25E-03 1,33E-03 1,43E-03 1,50E-03

NMF 1 1,49E-03 1,59E-03 1,69E-03 1,82E-03 1,91E-03 1,49E-03 1,59E-03 1,69E-03 1,82E-03 1,91E-03

DMF 0 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06

DMF 0,1 1,36E-05 1,41E-05 1,46E-05 1,52E-05 1,59E-05 2,06E-05 2,19E-05 2,33E-05 2,51E-05 2,66E-05

DMF 0,2 8,90E-05 9,18E-05 9,52E-05 9,81E-05 1,00E-04 1,24E-04 1,34E-04 1,43E-04 1,55E-04 1,65E-04

DMF 0,3 3,49E-04 3,60E-04 3,69E-04 3,78E-04 3,86E-04 4,19E-04 4,52E-04 4,87E-04 5,31E-04 5,64E-04

DMF 0,4 8,56E-04 8,75E-04 8,99E-04 9,15E-04 9,38E-04 1,00E-03 1,09E-03 1,18E-03 1,29E-03 1,37E-03

DMF 0,5 1,61E-03 1,66E-03 1,71E-03 1,75E-03 1,79E-03 1,94E-03 2,11E-03 2,29E-03 2,50E-03 2,66E-03

DMF 0,6 2,61E-03 2,75E-03 2,88E-03 3,00E-03 3,11E-03 3,25E-03 3,54E-03 3,85E-03 4,21E-03 4,48E-03

DMF 0,7 4,12E-03 4,36E-03 4,59E-03 4,86E-03 5,14E-03 4,92E-03 5,37E-03 5,84E-03 6,40E-03 6,80E-03

DMF 0,8 5,79E-03 6,19E-03 6,70E-03 7,30E-03 7,84E-03 6,91E-03 7,55E-03 8,22E-03 9,02E-03 9,58E-03

DMF 0,9 8,74E-03 9,52E-03 1,04E-02 1,12E-02 1,22E-02 9,18E-03 1,00E-02 1,09E-02 1,20E-02 1,28E-02

DMF 1 1,17E-02 1,28E-02 1,39E-02 1,53E-02 1,63E-02 1,17E-02 1,28E-02 1,39E-02 1,53E-02 1,63E-02



Las desviaciones del modelo log-lineal de Yalkowsky en términos de IPD (%) en función

de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas FM+W a varias

temperaturas (Figura 78) muestran valores superiores al 20%. Se observa una mejora

en la predicción en la medida que aumenta la proporción del cosolvente, y por tanto hay

una disminución de la polaridad del medio, sin embargo, no es un buen modelo predictivo

para este sistema ya que en las composiciones intermedias se observan desviaciones

máximas cercanas al 100%. Para la predicción de la solubilidad de MLX en el sistema

NMF+W (Figura 79) el modelo muestra los mejores índices de predicción en las

composiciones ricas en cosolvente correspondientes a fracciones volumétricas

superiores a 0,6, con valores IPD que varían por debajo de 39,64%, sin embargo, en

las composiciones de fracciones volumétricas cuya composición es rica en agua los

valores IPD son superiores al 100%. Finalmente, la predicción de la solubilidad de MLX

en el sistema DMF+W (Figura 80), muestra que los valores IPD son menores en la

medida que aumenta la proporción de cosolvente, de forma más evidente, en las

composiciones cuya fracción volumétrica es superior a 0,50. En este rango los valores

IPD varían por debajo de 48,69% en las mezclas a las diferentes temperaturas del

estudio. En las mezclas ricas en agua las desviaciones individuales son más altas y

alcanzan un máximo de 67,31%. Como es de esperarse a partir de los supuestos del

modelo el mejor nivel de predicción se logra en la medida que la polaridad del medio

cosolvente es menor, pero aun así el modelo no es buen descriptor para estos sistemas

(Tabla 115). Los datos de solubilidad en cada una de las temperaturas del estudio, para

los tres sistemas considerados en esta sección se detallan en la tabla 116.

Los grupos alquilo adicionales en DMF y NMF en comparación con la estructura

molecular de FM muestran en este caso correlación aumentando la pendiente del

modelo (Ecuación 1-60), para el caso particular se obtienen los siguientes valores de la

pendiente: 2,85(±0,10), 3,51(±0,16) y 4,08(±0,06) para los sistemas FM+W, NMF+W y

DMF+W a 298,15 K, de manera respectiva. Dichas pendientes poseen valores

inversamente proporcionales en comparación con los parámetros de solubilidad de los

cosolventes puros: 36,7 MPa1/2 para FM, 29,6 MPa1/2 para NMF y 24,8 MPa1/2 para DMF.

Este resultado se debe considerar con las precauciones pertinentes dados los resultados

observados en el análisis de solvatación preferencial, que indican comportamientos del

sistema ternario fármaco-agua-cosolvente que están por fuera de las consideraciones

básicas de este modelo en algunos rangos de composición, con regiones de solvatación

preferencial por parte de los cosolventes, sobre todo en las regiones de composición rica

en cosolvente, para el caso de los tres sistemas considerados en este aparte.



MLX en mezclas FM+W, NMF+W y DMF+W





magnitud de la desviación en las predicciones de solubilidad (Figuras 81, 82 y 83). Los

valores de IPD (%) para el modelo se pueden ver en la tabla 117. Por otra parte, los

valores individuales de solubilidad experimental y calculada a través del modelo, para

cada composición, en cada una de las temperaturas del estudio se muestran en la tabla

118. Las constantes del modelo, L1 y L2 obtenidas por regresión lineal para los sistemas

en estudio, a las diferentes temperaturas, se exponen en la tabla 119.

Figura 81. Desviaciones del modelo Williams-Amidon en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas FM+W a varias temperaturas.



volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas NMF+W a varias temperaturas.

Figura 83. Desviaciones del modelo Williams-Amidon en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas DMF+W a varias temperaturas.


Tabla 117. Fracción volumétrica y valores IPD (%) del modelo Williams-Amidon para MLX en sistemas FM+W, NMF+W y DMF+W a varias temperaturas.

Cosolvente x1a

Φ1 b IPD (%)

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

FM 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

FM 0,1 0,197 0,197 0,198 0,198 0,198 2,40 7,66 10,23 15,31 19,09

FM 0,2 0,355 0,356 0,357 0,357 0,357 4,88 8,84 11,89 16,15 20,27

FM 0,3 0,486 0,487 0,487 0,488 0,488 6,16 7,22 8,68 9,83 7,73

FM 0,4 0,595 0,596 0,596 0,597 0,597 1,24 1,48 3,85 4,71 6,39

FM 0,5 0,688 0,689 0,689 0,689 0,690 3,04 0,02 0,75 3,26 5,42

FM 0,6 0,768 0,769 0,769 0,769 0,769 0,37 3,54 4,39 7,48 8,93

FM 0,7 0,837 0,838 0,838 0,838 0,838 4,18 7,85 10,46 13,30 16,08

FM 0,8 0,898 0,899 0,899 0,899 0,899 14,58 19,26 22,79 29,14 33,50

FM 0,9 0,952 0,952 0,952 0,952 0,952 3,71 11,48 18,81 27,18 31,93

FM 1 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

MPD (%)= 3,69 6,12 8,35 11,49 13,58

NMF 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

NMF 0,1 0,265 0,266 0,266 0,267 0,267 25,67 20,13 14,50 7,72 1,13

NMF 0,2 0,448 0,449 0,450 0,450 0,451 2,55 7,83 8,95 12,69 17,39

NMF 0,3 0,582 0,583 0,584 0,584 0,585 1,45 2,82 2,39 1,61 3,50

NMF 0,4 0,684 0,685 0,686 0,686 0,687 0,76 1,78 0,09 1,12 2,15

NMF 0,5 0,765 0,765 0,766 0,766 0,767 12,77 9,53 7,95 7,61 7,32

NMF 0,6 0,830 0,830 0,831 0,831 0,831 18,02 11,65 7,78 0,28 8,93

NMF 0,7 0,884 0,884 0,884 0,884 0,885 19,51 12,53 6,54 2,75 12,88

NMF 0,8 0,929 0,929 0,929 0,929 0,929 16,37 10,20 4,79 3,92 12,18

NMF 0,9 0,967 0,967 0,967 0,967 0,967 10,64 6,76 3,11 2,66 7,32

NMF 1 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

MPD (%)= 9,80 7,57 5,10 3,67 6,62

DMF 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

DMF 0,1 0,317 0,317 0,318 0,318 0,318 10,20 13,38 13,71 14,11 12,34

DMF 0,2 0,511 0,511 0,511 0,512 0,512 4,21 5,42 4,27 3,80 2,34

DMF 0,3 0,641 0,642 0,642 0,642 0,643 4,26 3,88 4,26 4,96 6,03

DMF 0,4 0,736 0,736 0,736 0,737 0,737 0,36 0,76 0,73 1,07 0,26

DMF 0,5 0,807 0,807 0,807 0,807 0,808 7,39 8,74 8,85 9,55 9,43

DMF 0,6 0,862 0,862 0,863 0,863 0,863 15,33 14,64 14,57 15,01 13,75

DMF 0,7 0,907 0,907 0,907 0,907 0,907 13,54 13,67 14,19 14,13 11,78

DMF 0,8 0,943 0,944 0,944 0,944 0,944 16,02 16,26 14,72 12,92 9,82

DMF 0,9 0,974 0,974 0,974 0,974 0,974 3,70 3,10 2,21 2,75 0,32

DMF 1 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00



Tabla 118. Solubilidad experimental versus solubilidad calculada por el modelo Williams-Amidon para MLX

en sistemas FM+W, NMF+W y DMF+W a diversas temperaturas.

Cosolvente x1a

x3Exp x3

cal

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

FM 0 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06

FM 0,1 2,64E-06 2,70E-06 2,79E-06 2,86E-06 2,93E-06 2,71E-06 2,91E-06 3,08E-06 3,30E-06 3,49E-06

FM 0,2 5,97E-06 6,50E-06 6,98E-06 7,46E-06 7,86E-06 6,26E-06 7,07E-06 7,81E-06 8,67E-06 9,46E-06

FM 0,3 1,27E-05 1,49E-05 1,68E-05 1,91E-05 2,19E-05 1,35E-05 1,59E-05 1,83E-05 2,10E-05 2,36E-05

FM 0,4 2,72E-05 3,28E-05 3,77E-05 4,38E-05 4,92E-05 2,75E-05 3,32E-05 3,91E-05 4,58E-05 5,24E-05

FM 0,5 5,45E-05 6,44E-05 7,60E-05 8,76E-05 9,88E-05 5,28E-05 6,44E-05 7,65E-05 9,05E-05 1,04E-04

FM 0,6 9,59E-05 1,13E-04 1,32E-04 1,52E-04 1,72E-04 9,63E-05 1,17E-04 1,38E-04 1,63E-04 1,87E-04

FM 0,7 1,61E-04 1,85E-04 2,11E-04 2,40E-04 2,66E-04 1,67E-04 2,00E-04 2,33E-04 2,72E-04 3,08E-04

FM 0,8 2,43E-04 2,72E-04 3,01E-04 3,28E-04 3,54E-04 2,79E-04 3,24E-04 3,70E-04 4,23E-04 4,72E-04

FM 0,9 4,30E-04 4,51E-04 4,69E-04 4,89E-04 5,15E-04 4,46E-04 5,03E-04 5,57E-04 6,23E-04 6,79E-04

FM 1 6,90E-04 7,49E-04 8,02E-04 8,72E-04 9,27E-04 6,90E-04 7,49E-04 8,02E-04 8,72E-04 9,27E-04

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

NMF 0 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06

NMF 0,1 3,15E-06 3,40E-06 3,61E-06 3,91E-06 4,14E-06 2,34E-06 2,72E-06 3,09E-06 3,60E-06 4,10E-06

NMF 0,2 1,09E-05 1,29E-05 1,54E-05 1,85E-05 2,15E-05 1,12E-05 1,39E-05 1,67E-05 2,09E-05 2,52E-05

NMF 0,3 4,50E-05 5,84E-05 7,16E-05 8,77E-05 1,07E-04 4,44E-05 5,67E-05 6,98E-05 8,92E-05 1,11E-04

NMF 0,4 1,29E-04 1,67E-04 2,01E-04 2,60E-04 3,26E-04 1,28E-04 1,64E-04 2,01E-04 2,57E-04 3,19E-04

NMF 0,5 3,23E-04 3,91E-04 4,65E-04 5,80E-04 7,07E-04 2,82E-04 3,53E-04 4,28E-04 5,36E-04 6,55E-04

NMF 0,6 6,11E-04 6,91E-04 7,84E-04 8,80E-04 9,66E-04 5,01E-04 6,11E-04 7,23E-04 8,83E-04 1,05E-03

NMF 0,7 9,46E-04 1,03E-03 1,11E-03 1,19E-03 1,26E-03 7,61E-04 8,98E-04 1,04E-03 1,23E-03 1,42E-03

NMF 0,8 1,23E-03 1,31E-03 1,38E-03 1,45E-03 1,51E-03 1,03E-03 1,17E-03 1,32E-03 1,51E-03 1,69E-03

NMF 0,9 1,43E-03 1,51E-03 1,59E-03 1,66E-03 1,73E-03 1,28E-03 1,41E-03 1,54E-03 1,71E-03 1,85E-03

NMF 1 1,49E-03 1,59E-03 1,69E-03 1,82E-03 1,91E-03 1,49E-03 1,59E-03 1,69E-03 1,82E-03 1,91E-03

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

DMF 0 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06

DMF 0,1 1,36E-05 1,41E-05 1,46E-05 1,52E-05 1,59E-05 1,50E-05 1,60E-05 1,66E-05 1,74E-05 1,78E-05

DMF 0,2 8,90E-05 9,18E-05 9,52E-05 9,81E-05 1,00E-04 9,27E-05 9,68E-05 9,93E-05 1,02E-04 1,03E-04

DMF 0,3 3,49E-04 3,60E-04 3,69E-04 3,78E-04 3,86E-04 3,34E-04 3,46E-04 3,53E-04 3,60E-04 3,62E-04

DMF 0,4 8,56E-04 8,75E-04 8,99E-04 9,15E-04 9,38E-04 8,53E-04 8,81E-04 9,05E-04 9,25E-04 9,35E-04

DMF 0,5 1,61E-03 1,66E-03 1,71E-03 1,75E-03 1,79E-03 1,73E-03 1,80E-03 1,86E-03 1,92E-03 1,96E-03

DMF 0,6 2,61E-03 2,75E-03 2,88E-03 3,00E-03 3,11E-03 3,01E-03 3,16E-03 3,30E-03 3,45E-03 3,54E-03

DMF 0,7 4,12E-03 4,36E-03 4,59E-03 4,86E-03 5,14E-03 4,68E-03 4,96E-03 5,25E-03 5,55E-03 5,75E-03

DMF 0,8 5,79E-03 6,19E-03 6,70E-03 7,30E-03 7,84E-03 6,72E-03 7,19E-03 7,69E-03 8,24E-03 8,61E-03

DMF 0,9 8,74E-03 9,52E-03 1,04E-02 1,12E-02 1,22E-02 9,07E-03 9,81E-03 1,06E-02 1,15E-02 1,21E-02

DMF 1 1,17E-02 1,28E-02 1,39E-02 1,53E-02 1,63E-02 1,17E-02 1,28E-02 1,39E-02 1,53E-02 1,63E-02



Tabla 119. Coeficientes calculados L1 y L2 del modelo Williams-Amidon para MLX en sistemas FM+W, NMF+W y DMF+W, a diversas temperaturas.


FM 293,15 K –2,138 –0,662

FM 298,15 K –2,203 0,260

FM 303,15 K –2,346 1,208

FM 308,15 K –2,493 2,022

FM 313,15 K –2,627 2,760

NMF 293,15 K –9,145 12,189

NMF 298,15 K –8,868 13,012

NMF 303,15 K –8,662 13,709

NMF 308,15 K –8,429 14,493

NMF 313,15 K –8,296 15,393

DMF 293,15 K –1,937 1,493

DMF 298,15 K –1,749 0,905

DMF 303,15 K –1,723 0,507

DMF 308,15 K –1,674 –0,032

DMF 313,15 K –1,746 –0,283

Los valores MPD que presenta el modelo, para la predicción de la solubilidad de MLX

en el sistema FM+W, varían entre 3,69% y 13,58%, y presentan un incremento

proporcional al aumento de la temperatura del estudio. Las mayores diferencias se

presentan en la fracciones volumétricas Φ1 = 0,25 y Φ1 = 0,95 con valores individuales

de IPD superiores al 15,00%. En el rango 0,50 < Φ1 < 0,80 se muestran los mejores

valores de predicción IPD para este sistema (Figura 81). Para el sistema NMF+W los

valores de MPD disminuyen entre 9,80% y 3,67% entre 293,15 K y 303,15 K, para luego

aumentar de nuevo hasta 6,62% a la temperatura máxima del estudio. El índice IPD

presenta dos máximos, en Φ1 = 0,25 y Φ1 = 0,90, donde ambos adquieren valores

cercanos al 20,00% (Figura 82). Los valores de MPD, para el sistema DMF+W varían

entre 7,26% y 6,01%, No se observa una correlación con el cambio proporcional de la

temperatura. Se presentan tres valores máximos de IPD en las composiciones Φ1 = 0,30,

Φ1 = 0,85 y Φ1 = 0,95, con valores cercanos al 16,00% (Figura 83). Con este modelo se

observa que la predicción es mejor en la medida que el cosolvente es menor polar. Este

modelo da unos valores de predicción de la solubilidad de MLX en los sistemas NMF+W

y DMF+W con buena precisión, sin embargo, en el sistema FM+W la desviación en la

predicción es alta. Los términos del modelo que representan las interacciones soluto-

soluto y solvente-solvente tienen un mejor poder descriptivo en los sistemas cosolventes

más apolares.


4.5.6. Modelo Jouyban-Acree para MLX en mezclas FM+W,

NMF+W y DMF+W


forma general (ecuación 1-64) para obtener la solubilidad de MLX en sistemas FM+W,

NMF+W y DMF+W, se obtuvieron mediante la aplicación de las ecuaciones respetivas.

En la tabla 120 se registran los valores de los coeficientes del modelo que aplican para

las diferentes composiciones de las mezclas binarias, aplicables a temperaturas fijas

(modelo NIBS/R-K) y a diferentes temperaturas (modelo general).

Tabla 120. Coeficientes calculados S0, S1, S2 y S3 del modelo NIBS/R-K y J0, J1, J2 y J3 del modelo Jouyban-Acree para MLX en sistemas FM+W, NMF+W y DMF+W.


FM 293,15 K –2,597 0,603 –0,080 –2,889

FM 298,15 K –2,247 1,350 –0,732 –3,577

FM 303,15 K –1,985 2,142 –0,923 –4,537

FM 308,15 K –1,779 2,874 –1,483 –5,381

FM 313,15 K –1,561 3,403 –1,976 –5,713

NMF 293,15 K –3,191 5,135 5,218 –0,301

NMF 298,15 K –2,582 6,316 4,549 –2,352

NMF 303,15 K –2,056 7,067 3,664 –3,105

NMF 308,15 K –1,567 8,333 3,292 –5,732

NMF 313,15 K –1,105 9,639 2,941 –8,280

DMF 293,15 K –1,352 2,229 –0,015 –5,086

DMF 298,15 K –1,499 2,000 –0,375 –4,661

DMF 303,15 K –1,622 1,743 –0,794 –4,057

DMF 308,15 K –1,808 1,432 –1,140 –3,594

DMF 313,15 K –1,920 1,093 –1,486 –2,502


FM -614,121 636,118 –318,620 –1348,294 5,31

NMF -631,973 2223,810 1188,673 –1220,557 7,50

DMF -498,814 512,450 –232,274 –1203,960 4,38



volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas FM+W a varias temperaturas.


volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas NMF+W a varias temperaturas.


volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas DMF+W a varias temperaturas.


Tabla 121. Fracción volumétrica y valores IPD (%) del modelo Jouyban-Acree para MLX en sistemas FM+W,

NMF+W y DMF+W a varias temperaturas.

Cosolvente x1a

Φ1b IPD (%)

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

FM 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

FM 0,1 0,197 0,197 0,198 0,198 0,198 1,12 1,25 1,72 1,94 1,62

FM 0,2 0,355 0,356 0,357 0,357 0,357 2,86 2,95 3,67 3,89 2,62

FM 0,3 0,486 0,487 0,487 0,488 0,488 2,15 1,83 1,27 0,78 1,64

FM 0,4 0,595 0,596 0,596 0,597 0,597 1,90 1,69 3,53 3,93 5,43

FM 0,5 0,688 0,689 0,689 0,689 0,690 1,81 0,24 0,09 1,15 2,25

FM 0,6 0,768 0,769 0,769 0,769 0,769 1,31 1,56 2,57 2,74 3,62

FM 0,7 0,837 0,838 0,838 0,838 0,838 1,62 3,09 3,92 6,04 6,81

FM 0,8 0,898 0,899 0,899 0,899 0,899 5,59 4,22 3,24 3,02 2,96

FM 0,9 0,952 0,952 0,952 0,952 0,952 3,08 0,33 3,83 6,99 8,40

FM 1 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

MDP (%)= 1,95 1,56 2,17 2,77 3,21

NMF 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

NMF 0,1 0,265 0,266 0,266 0,267 0,267 0,63 0,88 0,64 0,14 0,06

NMF 0,2 0,448 0,449 0,450 0,450 0,451 2,91 3,85 2,94 0,69 0,30

NMF 0,3 0,582 0,583 0,584 0,584 0,585 5,20 6,03 5,30 1,69 0,24

NMF 0,4 0,684 0,685 0,686 0,686 0,687 3,59 2,83 3,97 2,78 2,13

NMF 0,5 0,765 0,765 0,766 0,766 0,767 0,18 0,90 0,50 3,18 5,46

NMF 0,6 0,830 0,830 0,831 0,831 0,831 0,04 1,16 0,30 1,90 3,91

NMF 0,7 0,884 0,884 0,884 0,884 0,885 0,53 0,55 0,09 0,58 1,51

NMF 0,8 0,929 0,929 0,929 0,929 0,929 0,11 0,97 0,49 0,45 1,05

NMF 0,9 0,967 0,967 0,967 0,967 0,967 0,81 1,71 1,19 1,09 2,03

NMF 1 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

MDP (%)= 1,27 1,72 1,40 1,14 1,52

DMF 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

DMF 0,1 0,317 0,317 0,318 0,318 0,318 0,18 0,22 0,25 0,33 0,47

DMF 0,2 0,511 0,511 0,511 0,512 0,512 0,85 1,09 1,22 1,61 2,24

DMF 0,3 0,641 0,642 0,642 0,642 0,643 1,12 1,64 1,72 2,34 2,96

DMF 0,4 0,736 0,736 0,736 0,737 0,737 0,35 0,12 0,32 0,28 1,19

DMF 0,5 0,807 0,807 0,807 0,807 0,808 0,38 1,03 1,05 1,44 2,52

DMF 0,6 0,862 0,862 0,863 0,863 0,863 2,04 1,18 1,32 1,67 2,53

DMF 0,7 0,907 0,907 0,907 0,907 0,907 1,70 1,55 0,68 0,56 0,36

DMF 0,8 0,943 0,944 0,944 0,944 0,944 2,04 2,43 1,57 0,24 0,49

DMF 0,9 0,974 0,974 0,974 0,974 0,974 4,12 4,53 5,02 4,33 6,00

DMF 1 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

MDP (%)= 1,16 1,25 1,20 1,16 1,70 a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto. b Φ1 es la fracción volumétrica del cosolvente en la mezcla libre de soluto.


Tabla 122. Solubilidad experimental versus solubilidad calculada por el modelo Jouyban-Acree para MLX en sistemas FM+W, NMF+W y DMF+W a diversas temperaturas.

Cosolvente x1a

x3Exp x3

cal

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

FM 0 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06

FM 0,1 2,64E-06 2,70E-06 2,79E-06 2,86E-06 2,93E-06 2,67E-06 2,74E-06 2,84E-06 2,92E-06 2,98E-06

FM 0,2 5,97E-06 6,50E-06 6,98E-06 7,46E-06 7,86E-06 5,80E-06 6,31E-06 6,72E-06 7,17E-06 7,66E-06

FM 0,3 1,27E-05 1,49E-05 1,68E-05 1,91E-05 2,19E-05 1,30E-05 1,51E-05 1,71E-05 1,93E-05 2,15E-05

FM 0,4 2,72E-05 3,28E-05 3,77E-05 4,38E-05 4,92E-05 2,77E-05 3,33E-05 3,90E-05 4,55E-05 5,19E-05

FM 0,5 5,45E-05 6,44E-05 7,60E-05 8,76E-05 9,88E-05 5,35E-05 6,43E-05 7,59E-05 8,86E-05 1,01E-04

FM 0,6 9,59E-05 1,13E-04 1,32E-04 1,52E-04 1,72E-04 9,46E-05 1,11E-04 1,29E-04 1,48E-04 1,66E-04

FM 0,7 1,61E-04 1,85E-04 2,11E-04 2,40E-04 2,66E-04 1,58E-04 1,79E-04 2,03E-04 2,25E-04 2,48E-04

FM 0,8 2,43E-04 2,72E-04 3,01E-04 3,28E-04 3,54E-04 2,57E-04 2,83E-04 3,11E-04 3,38E-04 3,64E-04

FM 0,9 4,30E-04 4,51E-04 4,69E-04 4,89E-04 5,15E-04 4,17E-04 4,52E-04 4,87E-04 5,24E-04 5,58E-04

FM 1 6,90E-04 7,49E-04 8,02E-04 8,72E-04 9,27E-04 6,90E-04 7,49E-04 8,02E-04 8,72E-04 9,27E-04

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

NMF 0 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06

NMF 0,1 3,15E-06 3,40E-06 3,61E-06 3,91E-06 4,14E-06 3,13E-06 3,37E-06 3,59E-06 3,90E-06 4,14E-06

NMF 0,2 1,09E-05 1,29E-05 1,54E-05 1,85E-05 2,15E-05 1,12E-05 1,34E-05 1,58E-05 1,86E-05 2,14E-05

NMF 0,3 4,50E-05 5,84E-05 7,16E-05 8,77E-05 1,07E-04 4,27E-05 5,49E-05 6,78E-05 8,63E-05 1,07E-04

NMF 0,4 1,29E-04 1,67E-04 2,01E-04 2,60E-04 3,26E-04 1,34E-04 1,72E-04 2,09E-04 2,67E-04 3,33E-04

NMF 0,5 3,23E-04 3,91E-04 4,65E-04 5,80E-04 7,07E-04 3,24E-04 3,94E-04 4,63E-04 5,62E-04 6,68E-04

NMF 0,6 6,11E-04 6,91E-04 7,84E-04 8,80E-04 9,66E-04 6,11E-04 6,99E-04 7,87E-04 8,97E-04 1,00E-03

NMF 0,7 9,46E-04 1,03E-03 1,11E-03 1,19E-03 1,26E-03 9,41E-04 1,02E-03 1,11E-03 1,20E-03 1,28E-03

NMF 0,8 1,23E-03 1,31E-03 1,38E-03 1,45E-03 1,51E-03 1,23E-03 1,30E-03 1,38E-03 1,45E-03 1,49E-03

NMF 0,9 1,43E-03 1,51E-03 1,59E-03 1,66E-03 1,73E-03 1,42E-03 1,49E-03 1,57E-03 1,65E-03 1,69E-03

NMF 1 1,49E-03 1,59E-03 1,69E-03 1,82E-03 1,91E-03 1,49E-03 1,59E-03 1,69E-03 1,82E-03 1,91E-03

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

DMF 0 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06

DMF 0,1 1,36E-05 1,41E-05 1,46E-05 1,52E-05 1,59E-05 1,36E-05 1,40E-05 1,45E-05 1,52E-05 1,58E-05

DMF 0,2 8,90E-05 9,18E-05 9,52E-05 9,81E-05 1,00E-04 8,97E-05 9,28E-05 9,64E-05 9,96E-05 1,03E-04

DMF 0,3 3,49E-04 3,60E-04 3,69E-04 3,78E-04 3,86E-04 3,45E-04 3,54E-04 3,63E-04 3,70E-04 3,74E-04

DMF 0,4 8,56E-04 8,75E-04 8,99E-04 9,15E-04 9,38E-04 8,53E-04 8,74E-04 8,96E-04 9,12E-04 9,27E-04

DMF 0,5 1,61E-03 1,66E-03 1,71E-03 1,75E-03 1,79E-03 1,62E-03 1,67E-03 1,73E-03 1,78E-03 1,83E-03

DMF 0,6 2,61E-03 2,75E-03 2,88E-03 3,00E-03 3,11E-03 2,66E-03 2,79E-03 2,92E-03 3,05E-03 3,19E-03

DMF 0,7 4,12E-03 4,36E-03 4,59E-03 4,86E-03 5,14E-03 4,05E-03 4,30E-03 4,56E-03 4,83E-03 5,12E-03

DMF 0,8 5,79E-03 6,19E-03 6,70E-03 7,30E-03 7,84E-03 5,91E-03 6,34E-03 6,81E-03 7,31E-03 7,80E-03

DMF 0,9 8,74E-03 9,52E-03 1,04E-02 1,12E-02 1,22E-02 8,38E-03 9,09E-03 9,85E-03 1,07E-02 1,14E-02

DMF 1 1,17E-02 1,28E-02 1,39E-02 1,53E-02 1,63E-02 1,17E-02 1,28E-02 1,39E-02 1,53E-02 1,63E-02



Los valores de MPD obtenidos por medio de este modelo para la predicción de la

solubilidad de MLX en los sistemas FM+W, se encuentran entre el 1,56% y 3,21% (Tabla

121). Estos valores cambian de manera no proporcional con el aumento de la

temperatura del sistema. El índice IPD presenta cuatro picos en las composiciones Φ1 =

0,35, Φ1 = 0,60, Φ1 = 0,80 y Φ1 = 0,95 con valores que superan el 2,00% en cada caso.

Con valores de desviación mínimos de IPD en Φ1 = 0,50 y Φ1 ≈ 0,70 (Figura 84). Con el

sistema NMF+W los valores MPD están entre 1,14% y 1,72%, y con el sistema DMF+W

estos valores están entre 1,16 y 1,70%, en ningún caso se observa una correlación entre

los valores MDP y los valores de temperatura (Tabla 121). En el sistema NMF+W los

valores IPD muestran mejores niveles de predicción en las mezclas ricas en agua,

mientras que en las mezclas ricas en cosolvente hay mayores valores de IPD, con un

valor pico cercano al 6,0% en Φ1 = 0,60 (Figura 85). En el sistema DMF+W se observa

un comportamiento variable de los valores IPD. Los valores de IPD más altos se

observan en los rangos de composición ricos en cosolvente (Figura 86). De manera

adicional se presentan los datos de solubilidad experimental de MLX en comparación

con los datos solubilidad obtenida a través del modelo, en cada uno de los sistemas

considerados en esta sección, en las diferentes temperaturas del estudio (Tabla 122). El

modelo muestra buenos niveles de predicción de la solubilidad de MLX, en los tres

sistemas en estudio. Por otra parte, a partir del modelo general los valores de MPD son

5,31%, 7,50% y 4,38% para cada sistema: FM+W, NMF+W y DMF+W, de manera

respectiva (Tabla 120).


FM+W, NMF+W y DMF+W

Mediante el desarrollo del modelo modificado de Wilson (ecuación 1-66), aplicado para

predecir la solubilidad de MLX en los sistemas FM+W, NMF+W y DMF+W se calculó los

valores de las constantes 𝜆12 y 𝜆21, para cada una de las temperaturas del estudio, a

través de algoritmos de optimización. Estos cálculos se realizaron mediante el uso de la

herramienta Solver de MS Excel® (Fylstra, et al., 1998), para las diferentes

composiciones de cada sistema binario en cada una de las temperaturas de estudio, a

partir de los valores de solubilidad de MLX obtenidos de manera experimental. Los

resultados obtenidos se muestran a continuación (Tabla 123):


Tabla 123. Coeficientes calculados λ12 y λ21 del modelo Modificado de Wilson para MLX en sistemas FM+W,

NMF+W y DMF+W, a diversas temperaturas.


FM

293,15 K 0,994 0,814

298,15 K 0,729 0,968

303,15 K 0,563 1,114

308,15 K 0,543 1,147

313,15 K 0,402 1,314

NMF

293,15 K 0,212 1,529

298,15 K 0,180 1,641

303,15 K 0,152 1,745

308,15 K 0,120 1,888

313,15 K 0,078 2,123

DMF

293,15 K 0,492 1,062

298,15 K 0,611 0,989

303,15 K 0,633 0,957

308,15 K 0,808 0,881

313,15 K 1,016 0,822

Figura 87. Desviaciones del modelo modificado de Wilson en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas FM+W a varias temperaturas.


Figura 88. Desviaciones del modelo modificado de Wilson en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas NMF+W a varias temperaturas.

Figura 89. Desviaciones del modelo modificado de Wilson en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas DMF+W a varias temperaturas.


Tabla 124. Fracción volumétrica y valores IPD (%) del modelo modificado de Wilson para MLX en sistemas FM+W, NMF+W y DMF+W a varias temperaturas.

Cosolvente x1a

Φ1b IPD (%)

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

FM 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

FM 0,1 0,197 0,197 0,198 0,198 0,198 1,34 1,13 0,00 6,98 0,00

FM 0,2 0,355 0,356 0,357 0,357 0,357 0,00 0,98 1,34 6,34 3,83

FM 0,3 0,486 0,487 0,487 0,488 0,488 1,25 0,00 0,03 0,00 4,23

FM 0,4 0,595 0,596 0,596 0,597 0,597 2,99 4,31 2,96 4,92 3,98

FM 0,5 0,688 0,689 0,689 0,689 0,690 6,48 4,59 4,60 6,07 4,05

FM 0,6 0,768 0,769 0,769 0,769 0,769 2,50 0,04 0,00 1,48 0,01

FM 0,7 0,837 0,838 0,838 0,838 0,838 1,95 5,22 6,95 5,31 7,94

FM 0,8 0,898 0,899 0,899 0,899 0,899 12,94 17,44 20,14 22,41 26,45

FM 0,9 0,952 0,952 0,952 0,952 0,952 2,97 10,69 17,50 23,57 28,05

FM 1 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

MPD (%)= 2,95 4,04 4,87 7,01 7,14

NMF 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

NMF 0,1 0,265 0,266 0,266 0,267 0,267 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

NMF 0,2 0,448 0,449 0,450 0,450 0,451 46,92 45,19 39,44 38,20 45,65

NMF 0,3 0,582 0,583 0,584 0,584 0,585 17,78 7,72 1,77 0,23 1,70

NMF 0,4 0,684 0,685 0,686 0,686 0,687 1,27 10,07 14,39 20,84 23,60

NMF 0,5 0,765 0,765 0,766 0,766 0,767 23,16 26,54 30,09 34,43 36,63

NMF 0,6 0,830 0,830 0,831 0,831 0,831 31,75 31,55 32,67 31,15 28,15

NMF 0,7 0,884 0,884 0,884 0,884 0,885 33,18 31,44 30,15 26,94 22,55

NMF 0,8 0,929 0,929 0,929 0,929 0,929 27,98 25,66 23,74 19,62 15,50

NMF 0,9 0,967 0,967 0,967 0,967 0,967 17,87 16,01 14,18 10,69 7,95

NMF 1 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

MPD (%)= 18,17 17,65 16,95 16,55 16,52

DMF 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

DMF 0,1 0,317 0,317 0,318 0,318 0,318 0,08 2,64 0,00 0,81 1,27

DMF 0,2 0,511 0,511 0,511 0,512 0,512 5,50 6,26 9,28 10,07 9,97

DMF 0,3 0,641 0,642 0,642 0,642 0,643 12,73 14,19 15,54 16,78 16,99

DMF 0,4 0,736 0,736 0,736 0,737 0,737 8,34 8,87 9,35 9,74 10,56

DMF 0,5 0,807 0,807 0,807 0,807 0,808 0,00 0,00 0,03 0,00 0,00

DMF 0,6 0,862 0,862 0,863 0,863 0,863 8,89 7,33 7,40 7,25 6,03

DMF 0,7 0,907 0,907 0,907 0,907 0,907 8,78 8,32 9,04 8,58 6,22

DMF 0,8 0,943 0,944 0,944 0,944 0,944 12,80 12,69 11,42 9,41 6,28

DMF 0,9 0,974 0,974 0,974 0,974 0,974 2,28 1,56 0,80 1,22 1,88

DMF 1 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00



Tabla 125. Solubilidad experimental versus solubilidad calculada por el modelo modificado de Wilson para

MLX en sistemas FM+W, NMF+W y DMF+W a diversas temperaturas.

Cosolvente x1a

x3Exp x3

cal

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

FM 0 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06

FM 0,1 2,64E-06 2,70E-06 2,79E-06 2,86E-06 2,93E-06 2,61E-06 2,73E-06 2,79E-06 3,06E-06 2,93E-06

FM 0,2 5,97E-06 6,50E-06 6,98E-06 7,46E-06 7,86E-06 5,97E-06 6,56E-06 7,07E-06 7,94E-06 8,16E-06

FM 0,3 1,27E-05 1,49E-05 1,68E-05 1,91E-05 2,19E-05 1,29E-05 1,49E-05 1,68E-05 1,91E-05 2,09E-05

FM 0,4 2,72E-05 3,28E-05 3,77E-05 4,38E-05 4,92E-05 2,64E-05 3,13E-05 3,65E-05 4,16E-05 4,73E-05

FM 0,5 5,45E-05 6,44E-05 7,60E-05 8,76E-05 9,88E-05 5,09E-05 6,15E-05 7,25E-05 8,23E-05 9,48E-05

FM 0,6 9,59E-05 1,13E-04 1,32E-04 1,52E-04 1,72E-04 9,35E-05 1,13E-04 1,32E-04 1,50E-04 1,72E-04

FM 0,7 1,61E-04 1,85E-04 2,11E-04 2,40E-04 2,66E-04 1,64E-04 1,95E-04 2,26E-04 2,53E-04 2,87E-04

FM 0,8 2,43E-04 2,72E-04 3,01E-04 3,28E-04 3,54E-04 2,75E-04 3,19E-04 3,62E-04 4,01E-04 4,47E-04

FM 0,9 4,30E-04 4,51E-04 4,69E-04 4,89E-04 5,15E-04 4,43E-04 4,99E-04 5,51E-04 6,05E-04 6,59E-04

FM 1 6,90E-04 7,49E-04 8,02E-04 8,72E-04 9,27E-04 6,90E-04 7,49E-04 8,02E-04 8,72E-04 9,27E-04

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

NMF 0 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06

NMF 0,1 3,15E-06 3,40E-06 3,61E-06 3,91E-06 4,14E-06 3,15E-06 3,40E-06 3,61E-06 3,91E-06 4,14E-06

NMF 0,2 1,09E-05 1,29E-05 1,54E-05 1,85E-05 2,15E-05 1,60E-05 1,87E-05 2,14E-05 2,56E-05 3,13E-05

NMF 0,3 4,50E-05 5,84E-05 7,16E-05 8,77E-05 1,07E-04 5,30E-05 6,29E-05 7,28E-05 8,79E-05 1,09E-04

NMF 0,4 1,29E-04 1,67E-04 2,01E-04 2,60E-04 3,26E-04 1,28E-04 1,50E-04 1,72E-04 2,06E-04 2,49E-04

NMF 0,5 3,23E-04 3,91E-04 4,65E-04 5,80E-04 7,07E-04 2,48E-04 2,87E-04 3,25E-04 3,80E-04 4,48E-04

NMF 0,6 6,11E-04 6,91E-04 7,84E-04 8,80E-04 9,66E-04 4,17E-04 4,73E-04 5,28E-04 6,06E-04 6,94E-04

NMF 0,7 9,46E-04 1,03E-03 1,11E-03 1,19E-03 1,26E-03 6,32E-04 7,04E-04 7,74E-04 8,72E-04 9,74E-04

NMF 0,8 1,23E-03 1,31E-03 1,38E-03 1,45E-03 1,51E-03 8,87E-04 9,72E-04 1,05E-03 1,17E-03 1,28E-03

NMF 0,9 1,43E-03 1,51E-03 1,59E-03 1,66E-03 1,73E-03 1,18E-03 1,27E-03 1,36E-03 1,49E-03 1,59E-03

NMF 1 1,49E-03 1,59E-03 1,69E-03 1,82E-03 1,91E-03 1,49E-03 1,59E-03 1,69E-03 1,82E-03 1,91E-03

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

DMF 0 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06

DMF 0,1 1,36E-05 1,41E-05 1,46E-05 1,52E-05 1,59E-05 1,36E-05 1,44E-05 1,46E-05 1,54E-05 1,61E-05

DMF 0,2 8,90E-05 9,18E-05 9,52E-05 9,81E-05 1,00E-04 8,41E-05 8,61E-05 8,64E-05 8,82E-05 9,05E-05

DMF 0,3 3,49E-04 3,60E-04 3,69E-04 3,78E-04 3,86E-04 3,05E-04 3,09E-04 3,12E-04 3,15E-04 3,20E-04

DMF 0,4 8,56E-04 8,75E-04 8,99E-04 9,15E-04 9,38E-04 7,84E-04 7,97E-04 8,15E-04 8,26E-04 8,39E-04

DMF 0,5 1,61E-03 1,66E-03 1,71E-03 1,75E-03 1,79E-03 1,61E-03 1,66E-03 1,71E-03 1,75E-03 1,79E-03

DMF 0,6 2,61E-03 2,75E-03 2,88E-03 3,00E-03 3,11E-03 2,84E-03 2,96E-03 3,10E-03 3,21E-03 3,30E-03

DMF 0,7 4,12E-03 4,36E-03 4,59E-03 4,86E-03 5,14E-03 4,49E-03 4,73E-03 5,01E-03 5,28E-03 5,46E-03

DMF 0,8 5,79E-03 6,19E-03 6,70E-03 7,30E-03 7,84E-03 6,53E-03 6,97E-03 7,47E-03 7,98E-03 8,33E-03

DMF 0,9 8,74E-03 9,52E-03 1,04E-02 1,12E-02 1,22E-02 8,94E-03 9,67E-03 1,05E-02 1,13E-02 1,19E-02

DMF 1 1,17E-02 1,28E-02 1,39E-02 1,53E-02 1,63E-02 1,17E-02 1,28E-02 1,39E-02 1,53E-02 1,63E-02



El modelo modificado de Wilson muestra que la predicción de la solubilidad de MLX está

caracterizada en el sistema FM+W por valores de MPD entre 2,95% y 7,14%, mientras

que en el sistema NMF+W están entre 16,52% y 18,17%, y para el sistema DMF+W

están entre 5,38% y 5,81% (Tabla 124). El modelo muestra algunas desviaciones en

términos de IPD (%), en las composiciones Φ1 ≈ 0,95, con valores extremos superiores

al 12,00%, sin embargo, en el rango de composiciones intermedias, las desviaciones

son uniformes y se encuentran en valores inferiores al 10,00% y en algunos casos

tendientes a cero (Figura 87). Para el sistema NMF+W se observan valores de

predicción con desviaciones extremas en las composiciones Φ1 = 0,40, Φ1 = 0,70 y Φ1 ≈

0,85, con valores IPD superiores al 30,00%, mientras que en las composiciones Φ1 <

0,30 y el rango 0,60 < Φ1 < 0,70 las desviaciones representadas por los valores IPD (%)

tienden a cero (Figura 88). Para el caso del sistema DMF+W la variación del valor IPD

(%) es irregular en todo el rango de composiciones con valores extremos en las

composiciones Φ1 = 0,60 y Φ1 = 0,90; mientras que en las composiciones donde Φ1 <

0,30 el valor IPD (%), en todas las temperaturas del estudio, presenta una tendencia a

cero (Figura 89). Los valores de solubilidad experimental y calculada, para los diferentes

sistemas a las diferentes temperaturas de estudio, se presentan en la tabla 125.


FM+W, NMF+W y DMF+W

El modelo General simple se desarrolló a partir de los datos experimentales. Este modelo

descrito por la ecuación (1-67), es de carácter empírico y se obtiene de la correlación

directa entre la solubilidad del soluto y la fracción volumétrica del cosolvente. Como

resultado se obtienen los coeficientes de los polinomios de tercer orden, por medio de

métodos de regresión polinómica, para cada sistema en cada una de las temperaturas

del estudio, donde el coeficiente r2 es mayor a 0,99 en todos los casos (Tabla 126). Los

valores MPD (%) están entre 2,86% y 7,35% para el sistema FM+W, entre 3,67% y

9,05% para el sistema NMF+W, y entre 5,21% y 5,62% para el sistema DMF+W. Los

valores de las predicciones no son correlacionables con las variaciones de la

temperatura (Tabla 127). En el sistema FM+W se evidencian valores extremos de IPD

(%), superiores a 10,00% en la composición Φ1 = 0,90 y en el cosolvente puro. Las

mejores predicciones se obtienen en las composiciones Φ1 ≈ 0,80 (Figura 90). En el

sistema NMF+W los valores de IPD (%) varían con valores inferiores al 18,00% en las

mezclas ricas en agua, y con valores inferiores al 10,00% en las mezclas ricas en

cosolvente (Figura 91). En el sistema DMF+W los valores IPD (%) varían en general de

acuerdo con los modelos polinómicos, con valores inferiores al 10,00% en cada uno de

los valores individuales de predicción (Figura 92). Los datos de solubilidad experimental

se presentan en comparación a los datos de solubilidad calculada a través del modelo

GSM en la tabla 128.


Tabla 126. Coeficientes calculados A0, A1, A2 y A3 del modelo General Simple para MLX en sistemas FM+W,

NMF+W y DMF+W, a diversas temperaturas.


FM

293,15 K –13,733 4,099 1,940 0,367

298,15 K –13,699 3,930 3,232 –0,748

303,15 K –13,659 3,678 4,615 –1,881

308,15 K –13,606 3,407 5,890 –2,894

313,15 K –13,561 3,203 6,933 –3,740

NMF

293,15 K –13,686 –1,494 20,442 –11,635

298,15 K –13,652 –1,392 21,392 –12,709

303,15 K –13,619 –1,319 22,193 –13,598

308,15 K –13,567 –1,315 23,252 –14,698

313,15 K –13,524 –1,397 24,463 –15,874

DMF

293,15 K –13,744 7,155 3,814 –1,760

298,15 K –13,700 7,232 3,366 –1,342

303,15 K –13,658 7,327 2,890 –0,912

308,15 K –13,598 7,419 2,284 –0,363

313,15 K –13,545 7,446 1,916 0,004

Figura 90. Desviaciones del modelo General Simple en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas FM+W a varias temperaturas.


Figura 91. Desviaciones del modelo General Simple en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas NMF+W a varias temperaturas.

Figura 92. Desviaciones del modelo General Simple en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas DMF+W a varias temperaturas.


Tabla 127. Fracción volumétrica y valores IPD (%) del modelo General Simple para MLX en sistemas FM+W,

NMF+W y DMF+W a varias temperaturas.

Cosolvente x1a

Φ1b IPD (%)

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

FM 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,22 1,18 1,44 2,25 2,95

FM 0,1 0,197 0,197 0,198 0,198 0,198 0,51 1,78 2,21 4,13 5,72

FM 0,2 0,355 0,356 0,357 0,357 0,357 1,44 2,14 2,71 3,53 5,22

FM 0,3 0,486 0,487 0,487 0,488 0,488 2,92 1,01 0,29 1,43 5,02

FM 0,4 0,595 0,596 0,596 0,597 0,597 1,56 3,91 3,50 5,18 5,26

FM 0,5 0,688 0,689 0,689 0,689 0,690 5,57 5,11 6,07 6,09 5,66

FM 0,6 0,768 0,769 0,769 0,769 0,769 2,32 1,84 2,83 2,45 2,74

FM 0,7 0,837 0,838 0,838 0,838 0,838 1,11 1,78 2,17 1,99 2,69

FM 0,8 0,898 0,899 0,899 0,899 0,899 10,70 11,70 12,40 14,69 16,31

FM 0,9 0,952 0,952 0,952 0,952 0,952 0,41 3,37 7,27 10,94 12,66

FM 1 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 4,67 8,38 11,19 14,60 16,63

MPD (%)= 2,86 3,84 4,73 6,12 7,35

NMF 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 4,65 3,54 2,56 1,62 0,71

NMF 0,1 0,265 0,266 0,266 0,267 0,267 17,35 14,51 11,23 8,31 5,56

NMF 0,2 0,448 0,449 0,450 0,450 0,451 14,15 15,47 13,13 11,93 12,04

NMF 0,3 0,582 0,583 0,584 0,584 0,585 8,97 3,69 1,22 1,18 0,65

NMF 0,4 0,684 0,685 0,686 0,686 0,687 9,34 4,61 3,72 1,42 5,78

NMF 0,5 0,765 0,765 0,766 0,766 0,767 3,83 3,62 4,60 7,91 10,81

NMF 0,6 0,830 0,830 0,831 0,831 0,831 9,26 5,67 4,34 0,19 4,46

NMF 0,7 0,884 0,884 0,884 0,884 0,885 10,34 6,28 2,94 2,02 7,64

NMF 0,8 0,929 0,929 0,929 0,929 0,929 6,11 3,37 0,96 2,88 6,25

NMF 0,9 0,967 0,967 0,967 0,967 0,967 1,21 0,81 0,97 1,31 0,88

NMF 1 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 14,32 8,67 4,40 1,65 6,75

MPD (%)= 9,05 6,39 4,55 3,67 5,59

DMF 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 1,23 1,32 1,40 1,47 1,42

DMF 0,1 0,317 0,317 0,318 0,318 0,318 5,64 6,23 6,85 7,29 7,14

DMF 0,2 0,511 0,511 0,511 0,512 0,512 0,33 0,93 1,75 2,14 2,20

DMF 0,3 0,641 0,642 0,642 0,642 0,643 8,59 9,23 9,37 9,99 9,92

DMF 0,4 0,736 0,736 0,736 0,737 0,737 5,24 4,74 4,55 4,19 4,33

DMF 0,5 0,807 0,807 0,807 0,807 0,808 1,60 2,60 2,95 3,66 4,83

DMF 0,6 0,862 0,862 0,863 0,863 0,863 8,47 7,74 7,97 8,44 8,69

DMF 0,7 0,907 0,907 0,907 0,907 0,907 6,14 6,30 7,11 7,13 6,47

DMF 0,8 0,943 0,944 0,944 0,944 0,944 7,81 8,12 7,06 5,46 4,23

DMF 0,9 0,974 0,974 0,974 0,974 0,974 4,19 4,67 5,12 4,53 5,73

DMF 1 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 8,12 8,05 7,66 7,55 5,76

MPD (%)= 5,21 5,45 5,62 5,62 5,52



Tabla 128. Solubilidad experimental versus solubilidad calculada por el modelo General Simple para MLX en sistemas FM+W, NMF+W y DMF+W a diversas temperaturas.

Cosolvente x1a

x3Exp x3

cal

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

FM 0 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06 1,09E-06 1,12E-06 1,17E-06 1,23E-06 1,29E-06

FM 0,1 2,64E-06 2,70E-06 2,79E-06 2,86E-06 2,93E-06 2,63E-06 2,75E-06 2,86E-06 2,98E-06 3,10E-06

FM 0,2 5,97E-06 6,50E-06 6,98E-06 7,46E-06 7,86E-06 6,05E-06 6,64E-06 7,17E-06 7,73E-06 8,27E-06

FM 0,3 1,27E-05 1,49E-05 1,68E-05 1,91E-05 2,19E-05 1,31E-05 1,50E-05 1,69E-05 1,88E-05 2,08E-05

FM 0,4 2,72E-05 3,28E-05 3,77E-05 4,38E-05 4,92E-05 2,67E-05 3,15E-05 3,63E-05 4,15E-05 4,67E-05

FM 0,5 5,45E-05 6,44E-05 7,60E-05 8,76E-05 9,88E-05 5,14E-05 6,11E-05 7,13E-05 8,23E-05 9,32E-05

FM 0,6 9,59E-05 1,13E-04 1,32E-04 1,52E-04 1,72E-04 9,37E-05 1,11E-04 1,29E-04 1,48E-04 1,67E-04

FM 0,7 1,61E-04 1,85E-04 2,11E-04 2,40E-04 2,66E-04 1,62E-04 1,88E-04 2,15E-04 2,45E-04 2,73E-04

FM 0,8 2,43E-04 2,72E-04 3,01E-04 3,28E-04 3,54E-04 2,69E-04 3,03E-04 3,38E-04 3,76E-04 4,11E-04

FM 0,9 4,30E-04 4,51E-04 4,69E-04 4,89E-04 5,15E-04 4,28E-04 4,66E-04 5,03E-04 5,43E-04 5,80E-04

FM 1 6,90E-04 7,49E-04 8,02E-04 8,72E-04 9,27E-04 6,58E-04 6,86E-04 7,13E-04 7,45E-04 7,73E-04

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

NMF 0 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06 1,14E-06 1,18E-06 1,22E-06 1,28E-06 1,34E-06

NMF 0,1 3,15E-06 3,40E-06 3,61E-06 3,91E-06 4,14E-06 2,60E-06 2,91E-06 3,20E-06 3,58E-06 3,91E-06

NMF 0,2 1,09E-05 1,29E-05 1,54E-05 1,85E-05 2,15E-05 1,24E-05 1,49E-05 1,74E-05 2,07E-05 2,41E-05

NMF 0,3 4,50E-05 5,84E-05 7,16E-05 8,77E-05 1,07E-04 4,91E-05 6,05E-05 7,24E-05 8,88E-05 1,06E-04

NMF 0,4 1,29E-04 1,67E-04 2,01E-04 2,60E-04 3,26E-04 1,41E-04 1,75E-04 2,09E-04 2,56E-04 3,07E-04

NMF 0,5 3,23E-04 3,91E-04 4,65E-04 5,80E-04 7,07E-04 3,11E-04 3,76E-04 4,44E-04 5,34E-04 6,30E-04

NMF 0,6 6,11E-04 6,91E-04 7,84E-04 8,80E-04 9,66E-04 5,55E-04 6,52E-04 7,50E-04 8,79E-04 1,01E-03

NMF 0,7 9,46E-04 1,03E-03 1,11E-03 1,19E-03 1,26E-03 8,48E-04 9,62E-04 1,08E-03 1,22E-03 1,35E-03

NMF 0,8 1,23E-03 1,31E-03 1,38E-03 1,45E-03 1,51E-03 1,16E-03 1,26E-03 1,37E-03 1,50E-03 1,60E-03

NMF 0,9 1,43E-03 1,51E-03 1,59E-03 1,66E-03 1,73E-03 1,45E-03 1,52E-03 1,60E-03 1,69E-03 1,74E-03

NMF 1 1,49E-03 1,59E-03 1,69E-03 1,82E-03 1,91E-03 1,71E-03 1,73E-03 1,76E-03 1,79E-03 1,78E-03

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

DMF 0 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06 1,07E-06 1,12E-06 1,17E-06 1,24E-06 1,31E-06

DMF 0,1 1,36E-05 1,41E-05 1,46E-05 1,52E-05 1,59E-05 1,44E-05 1,49E-05 1,56E-05 1,64E-05 1,70E-05

DMF 0,2 8,90E-05 9,18E-05 9,52E-05 9,81E-05 1,00E-04 8,87E-05 9,10E-05 9,36E-05 9,60E-05 9,83E-05

DMF 0,3 3,49E-04 3,60E-04 3,69E-04 3,78E-04 3,86E-04 3,19E-04 3,26E-04 3,34E-04 3,41E-04 3,47E-04

DMF 0,4 8,56E-04 8,75E-04 8,99E-04 9,15E-04 9,38E-04 8,11E-04 8,33E-04 8,58E-04 8,76E-04 8,97E-04

DMF 0,5 1,61E-03 1,66E-03 1,71E-03 1,75E-03 1,79E-03 1,64E-03 1,70E-03 1,76E-03 1,82E-03 1,88E-03

DMF 0,6 2,61E-03 2,75E-03 2,88E-03 3,00E-03 3,11E-03 2,83E-03 2,97E-03 3,11E-03 3,25E-03 3,38E-03

DMF 0,7 4,12E-03 4,36E-03 4,59E-03 4,86E-03 5,14E-03 4,38E-03 4,64E-03 4,92E-03 5,21E-03 5,48E-03

DMF 0,8 5,79E-03 6,19E-03 6,70E-03 7,30E-03 7,84E-03 6,24E-03 6,69E-03 7,18E-03 7,70E-03 8,17E-03

DMF 0,9 8,74E-03 9,52E-03 1,04E-02 1,12E-02 1,22E-02 8,38E-03 9,08E-03 9,84E-03 1,07E-02 1,15E-02

DMF 1 1,17E-02 1,28E-02 1,39E-02 1,53E-02 1,63E-02 1,07E-02 1,17E-02 1,29E-02 1,42E-02 1,53E-02



4.6. Solubilidad y termodinámica de las soluciones de MLX en sistemas cosolvente binarios ACN+W, NMP+W y DMSO+W

En esta sección se presentan los resultados del estudio de solubilidad y solvatación

preferencial de MLX en mezclas binarias acuosas con cosolventes de diversas

naturalezas. Consideraremos un cosolvente nitrogenado del grupo de los nitrilos: el

acetonitrilo (ACN), el cual es usado ampliamente como cosolvente en la industria

farmacéutica, particularmente en el área analítica. En segundo lugar, revisaremos una

amida cíclica, usada de forma común como cosolvente de fármacos en diversas

formulaciones, la N-metil-2-pirrolidona (NMP). En tercer lugar, tendremos un cosolvente

sulfurado que está representado por el dimetilsulfóxido (DMSO). De forma similar a los

sistemas ya estudiados las solubilidades son expresadas en las escalas de fracción

molar (x3) y molaridad (C3). La solubilidad expresada en términos de molaridad se obtuvo

a partir de los datos de densidad de cada una de las soluciones saturadas en cada una

de las temperaturas de estudio. Los valores de densidad de las soluciones saturadas se

detallan en el anexo B.


ACN+W, NMP+W y DMSO+W

A partir de los datos experimentales se obtuvo los valores de solubilidad de MLX,

expresada en términos de fracción molar (x3) y molaridad (C3) en los sistema binarios

ACN+W (Tablas 130 y 131), NMP+W (Tablas 132 y 133) y DMSO+W (Tablas 134 y 135).

En todos los casos los coeficientes de variación porcentuales fueron menores al 2,0%.

Por otra parte, la solubilidad ideal en términos de fracción molar se obtuvo a partir de la

ecuación (1-21). En el sistema ACN+W, la solubilidad de MLX incrementa de manera

proporcional con el aumento de la proporción de cosolvente en la mezcla y también con

el aumento de la temperatura del sistema, por ejemplo, en la mínima temperatura del

estudio (293,15 K) la concentración de MLX aumenta desde x3 = 1,089x10–6 en agua

pura, hasta x3 =1,035x10–4 en el cosolvente puro, lo que corresponde a un incremento

de 95 veces la solubilidad acuosa inicial. Mientras que a la temperatura de 313,15 K el

incremento es de 165 veces desde x3 = 1,329x10–6 en agua pura, hasta x3 = 2,190x10–4

en el cosolvente puro (Tabla 130). En términos de molaridad (Tabla 131) la solubilidad

incrementa desde C3 = 6,027x10–5 mol dm–3 a 293,15 K en agua pura, hasta C3 =

4,057x10–3 mol dm–3 a 313,15 K en el cosolvente puro.

La solubilidad de MLX en el sistema NMP+W incrementa con el incremento de la

proporción de cosolvente en el sistema binario, y con el incremento de la temperatura

del sistema. A 293,15 K la solubilidad aumenta desde x3 = 1,088x10–6 en agua pura,

hasta x3 = 3,189x10–2 en el cosolvente puro, que corresponde a un incremento de 29300


veces la solubilidad acuosa inicial. A 313,15 K el incremento de la solubilidad va desde

x3 = 1,329x10–6 en agua pura hasta x3 = 5,463x10–2 en el cosolvente puro, en este caso

el incremento es de 41100 veces la solubilidad inicial (Tabla 132). En este sistema se

presenta el mejor comportamiento en términos de solubilidad del MLX. La solubilidad en

términos de molaridad incrementa desde C3 = 6,027x10–5 mol dm–3 en agua pura a

293,15 K, hasta C3 = 5,194x10–1 mol dm–3 en el cosolvente puro a 313,15 K (Tabla 133).

En el sistema DMSO+W la solubilidad de MLX aumenta con el incremento de la

proporción de cosolvente en el sistema binario y con el incremento de la temperatura del

sistema. La solubilidad en agua pura, a 293,15 K, es x3 = 1,088x10–6 y aumenta hasta x3

= 6,624x10–3 en el cosolvente puro, en una razón de 6088 veces la solubilidad acuosa

inicial. A 313,15 K la solubilidad en agua pura es x3 = 1,329x10–6 y aumenta hasta x3 =

1,381x10–2 en el cosolvente puro, en una proporción de 10390 veces la solubilidad inicial

(Tabla 134). La solubilidad molar de MLX, a 293,15 K, es C3 = 6,027x10–5 mol dm–3, y en

contraste, la solubilidad a, 313,15 K, es C3 = 1,851x10–1 mol dm–3 (Tabla 135).

La polaridad expresada en términos del parámetro de solubilidad de Hildebrand (δ1+2)

para cada una de las composiciones se presenta en la tabla 129.

Tabla 129. Parámetro de solubilidad de Hildebrand calculado para las mezclas cosolventes.

δ1+2 (MPa1/2)b

x1a ACN+W NMP+W DMSO+W

0,0 47,9 47,9 47,9

0,1 42,1 38,9 41,5

0,2 37,9 34,0 37,4

0,3 34,7 30,9 34,6

0,4 32,3 28,7 32,6

0,5 30,3 27,1 31,0

0,6 28,7 26,0 29,8

0,7 27,3 25,0 28,8

0,8 26,2 24,3 28,0

0,9 25,2 23,6 27,3

1,0 24,3 23,1 26,7

a x1 es la fracción molar de cosolvente en la mezcla libre de soluto. b δ1+2 es el parámetro de solubilidad de Hildebrand.


Tabla 130. Solubilidad experimental e ideal de MLX en mezclas ACN+W, en términos de fracción molar.

x3

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0,00 1,088E-06 1,137E-06 1,187E-06 1,262E-06 1,329E-06

0,10 2,573E-06 2,876E-06 3,214E-06 3,488E-06 3,860E-06

0,20 8,584E-06 1,033E-05 1,188E-05 1,439E-05 1,774E-05

0,30 2,401E-05 2,808E-05 3,325E-05 4,007E-05 4,848E-05

0,40 4,530E-05 5,476E-05 6,364E-05 8,048E-05 9,625E-05

0,50 7,327E-05 8,422E-05 1,039E-04 1,246E-04 1,500E-04

0,60 9,437E-05 1,106E-04 1,363E-04 1,656E-04 2,014E-04

0,70 1,211E-04 1,422E-04 1,740E-04 2,114E-04 2,562E-04

0,80 1,351E-04 1,577E-04 1,937E-04 2,333E-04 2,809E-04

0,90 1,372E-04 1,561E-04 1,920E-04 2,304E-04 2,746E-04

1,00 1,035E-04 1,222E-04 1,498E-04 1,814E-04 2,190E-04

ideal 2,606E-03 3,078E-03 3,625E-03 4,258E-03 4,989E-03


Tabla 131. Solubilidad experimental de MLX en mezclas ACN+W, en términos de molaridad (mol dm–3).

C3

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0,00 6,027E-05 6,292E-05 6,559E-05 6,964E-05 7,321E-05

0,10 1,222E-04 1,362E-04 1,517E-04 1,641E-04 1,810E-04

0,20 3,524E-04 4,223E-04 4,835E-04 5,832E-04 7,156E-04

0,30 8,649E-04 1,007E-03 1,186E-03 1,422E-03 1,711E-03

0,40 1,452E-03 1,745E-03 2,018E-03 2,535E-03 3,015E-03

0,50 2,110E-03 2,411E-03 2,956E-03 3,525E-03 4,219E-03

0,60 2,466E-03 2,873E-03 3,518E-03 4,248E-03 5,131E-03

0,70 2,897E-03 3,380E-03 4,108E-03 4,957E-03 5,968E-03

0,80 2,976E-03 3,451E-03 4,208E-03 5,034E-03 6,020E-03

0,90 2,802E-03 3,165E-03 3,867E-03 4,608E-03 5,454E-03

1,00 1,972E-03 2,313E-03 2,814E-03 3,385E-03 4,057E-03



Tabla 132. Solubilidad experimental e ideal de MLX en mezclas NMP+W, en términos de fracción molar.

x3

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0,00 1,088E-06 1,137E-06 1,187E-06 1,262E-06 1,329E-06

0,10 1,325E-05 1,553E-05 1,864E-05 2,314E-05 2,711E-05

0,20 1,021E-04 1,194E-04 1,389E-04 1,664E-04 1,954E-04

0,30 5,107E-04 5,962E-04 6,671E-04 7,816E-04 9,011E-04

0,40 1,830E-03 2,061E-03 2,254E-03 2,589E-03 2,888E-03

0,50 4,746E-03 5,174E-03 5,717E-03 6,369E-03 6,942E-03

0,60 8,420E-03 9,629E-03 1,079E-02 1,226E-02 1,339E-02

0,70 1,121E-02 1,312E-02 1,607E-02 1,908E-02 2,191E-02

0,80 1,682E-02 1,938E-02 2,254E-02 2,730E-02 3,122E-02

0,90 2,529E-02 2,887E-02 3,318E-02 3,792E-02 4,176E-02

1,00 3,189E-02 3,639E-02 4,159E-02 4,923E-02 5,463E-02

ideal 2,606E-03 3,078E-03 3,625E-03 4,258E-03 4,989E-03


Tabla 133. Solubilidad experimental de MLX en mezclas NMP+W, en términos de molaridad (mol dm–3).

C3

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0,00 6,027E-05 6,292E-05 6,559E-05 6,964E-05 7,321E-05

0,10 5,227E-04 6,108E-04 7,306E-04 9,039E-04 1,056E-03

0,20 3,120E-03 3,634E-03 4,212E-03 5,023E-03 5,874E-03

0,30 1,266E-02 1,471E-02 1,638E-02 1,910E-02 2,191E-02

0,40 3,788E-02 4,243E-02 4,616E-02 5,271E-02 5,848E-02

0,50 8,370E-02 9,076E-02 9,967E-02 1,103E-01 1,195E-01

0,60 1,291E-01 1,466E-01 1,631E-01 1,837E-01 1,992E-01

0,70 1,524E-01 1,769E-01 2,141E-01 2,519E-01 2,858E-01

0,80 2,043E-01 2,334E-01 2,684E-01 3,212E-01 3,629E-01

0,90 2,764E-01 3,123E-01 3,548E-01 4,020E-01 4,376E-01

1,00 3,192E-01 3,597E-01 4,065E-01 4,749E-01 5,194E-01



Tabla 134. Solubilidad experimental e ideal de MLX en mezclas DMSO+W, en términos de fracción molar.

x3

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0,00 1,088E-06 1,137E-06 1,187E-06 1,262E-06 1,329E-06

0,10 3,394E-06 3,497E-06 3,656E-06 3,800E-06 3,909E-06

0,20 7,879E-06 8,835E-06 9,860E-06 1,067E-05 1,182E-05

0,30 2,303E-05 2,705E-05 3,104E-05 3,777E-05 4,406E-05

0,40 9,685E-05 1,124E-04 1,355E-04 1,567E-04 1,892E-04

0,50 3,461E-04 3,972E-04 4,788E-04 5,510E-04 6,719E-04

0,60 7,750E-04 9,861E-04 1,303E-03 1,643E-03 2,012E-03

0,70 1,509E-03 1,878E-03 2,260E-03 2,885E-03 3,655E-03

0,80 2,739E-03 3,339E-03 3,954E-03 4,996E-03 6,230E-03

0,90 4,337E-03 5,298E-03 6,245E-03 7,742E-03 9,553E-03

1,00 6,624E-03 7,909E-03 9,187E-03 1,135E-02 1,381E-02

ideal 2,606E-03 3,078E-03 3,625E-03 4,258E-03 4,989E-03


Tabla 135. Solubilidad experimental de MLX en mezclas DMSO+W, en términos de molaridad (mol dm–3)

C3

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0,00 6,0272E-05 6,2923E-05 6,5585E-05 6,9638E-05 7,3209E-05

0,10 1,4751E-04 1,5166E-04 1,5820E-04 1,6401E-04 1,6829E-04

0,20 2,8185E-04 3,1502E-04 3,5060E-04 3,7808E-04 4,1762E-04

0,30 6,9633E-04 8,1537E-04 9,3293E-04 1,1306E-03 1,3148E-03

0,40 2,5250E-03 2,9234E-03 3,5121E-03 4,0438E-03 4,8646E-03

0,50 7,9105E-03 9,0350E-03 1,0869E-02 1,2452E-02 1,5120E-02

0,60 1,5751E-02 1,9926E-02 2,6218E-02 3,2880E-02 4,0061E-02

0,70 2,7533E-02 3,4091E-02 4,0813E-02 5,1763E-02 6,5218E-02

0,80 4,5316E-02 5,4858E-02 6,4605E-02 8,1006E-02 1,0026E-01

0,90 6,5516E-02 7,9416E-02 9,2971E-02 1,1435E-01 1,3979E-01

1,00 9,1955E-02 1,0886E-01 1,2554E-01 1,5362E-01 1,8512E-01



A continuación, se evalúan los perfiles de solubilidad obtenidos como una función de la

polaridad de las mezclas cosolventes, expresada en términos del parámetro de

solubilidad de Hildebrand (δ1+2) para cada una de las composiciones.

Figura 93. Solubilidad experimental de MLX en mezclas cosolventes ACN+W a varias temperaturas,


Figura 94. Solubilidad experimental de MLX en mezclas cosolventes NMP+W a varias temperaturas,


Figura 95. Solubilidad experimental de MLX en mezclas cosolventes DMSO+W a varias temperaturas,



La solubilidad de MLX en el sistema ACN+W es directamente proporcional a la polaridad

del medio en el rango de composición 0,90 < x1 < 1,00, pero es inversamente

proporcional en el rango de composición 0,00 < x1 < 0,80. La solubilidad aumenta con el

aumento de la temperatura en cada una de las composiciones de este sistema en

estudio. La máxima solubilidad se observa en x1 ≈ 0,80 donde el parámetro de solubilidad

posee un valor δ1 = 26,2 MPa1/2 (Figura 93).

Por su parte la solubilidad de MLX en el sistema NMP+W posee una tendencia

inversamente proporcional con respecto al incremento de la polaridad del medio, siendo

máxima en las mezclas ricas en cosolvente. En este sistema se observa la máxima

solubilidad de MLX con respecto a los demás sistemas que comprenden este estudio.

La temperatura influye de manera directa en la solubilidad lo que indica la naturaleza

endotérmica del proceso de disolución de MLX en este medio. La máxima solubilidad de

MLX se logra en el cosolvente puro cuyo parámetro de solubilidad de Hildebrand tiene

un valor de δ1 = 23,1 MPa1/2 (Figura 94).

En el sistema DMSO+W la solubilidad de MLX es inversamente proporcional al

incremento de la polaridad del medio cosolvente. La máxima solubilidad se observa en

el cosolvente puro cuyo parámetro de solubilidad de Hildebrand es δ1 = 26,7 MPa1/2. La

solubilidad incrementa en cada composición en la medida que incrementa la

temperatura, lo que coincide con un proceso de disolución endotérmico (Figura 95).

No hay relación entre el valor del parámetro de solubilidad de cada cosolvente y el

incremento de la solubilidad, a pesar de que las magnitudes de los diferentes

cosolventes son muy cercanas. El efecto de cada cosolvente sobre la solubilidad puede

estar relacionado con la capacidad de establecer puentes de hidrógeno, por ejemplo, la

solubilidad de MLX es más alta en NMP, posteriormente en DMSO y finalmente en ACN.

NMP es una amida cíclica con un átomo de oxígeno con dos pares de electrones

disponibles en su estructura para establecer puentes de hidrógeno, que puede además

influir en los grupos –CH2– presentes en el anillo, y adicionalmente un átomo de

nitrógeno que hace parte del grupo funcional que puede establecer puentes de

hidrógeno, lo que implicaría una alta probabilidad de establecer esta interacción bien sea

con las moléculas de agua o con las moléculas del propio fármaco aumentando su

solubilidad en el medio. Por otra parte, el DMSO posee un átomo de oxígeno con dos

pares de electrones disponibles, enlazado a un átomo central de azufre, con poco

impedimento estérico. En este caso la posibilidad de formar puentes de hidrógeno es

alta, aunque menor que en el caso de NMP. Finalmente, en ACN se obtiene la más baja

solubilidad con respecto a este análisis comparativo. La molécula de ACN posee un

átomo de nitrógeno asociado a un átomo de carbono mediante un triple enlace, por ello

estructuralmente este cosolvente posee una menor probabilidad para establecer

puentes de hidrógeno, lo que explicaría su menor poder cosolvente. Una mayor

capacidad de establecer puentes de hidrógeno por parte del cosolvente significa un


mayor poder disruptor de la estructura totalmente asociada del agua. El agua está auto

asociada a través de interacciones cohesivas que para ser superadas requieren un

aporte energético, lo que además puede explicar la dependencia de la solubilidad de

MLX en estos sistemas binarios, con respecto a la temperatura.

4.6.2. Coeficientes de actividad de MLX en mezclas ACN+W,

NMP+W y DMSO+W

A partir de la ecuación (1-25) se calcularon los coeficientes de actividad de MLX en los

sistemas ACN+W, NMP+W y DMSO+W, a partir de los datos de solubilidad experimental

e ideal que se muestran en las tablas 130, 132 y 134 de manera respectiva. Los

coeficientes de actividad 𝛾3 de MLX en las diferentes composiciones del sistema

ACN+W, en las diferentes temperaturas del estudio, presentan valores positivos (Tabla

136). Los valores varían entre 25,2 en el cosolvente puro y 2396 en agua pura a 293,15

K.

Tabla 136. Coeficientes de actividad de MLX en mezclas ACN+W.

ϒ3

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 2395,6 2707,4 3054,3 3374,5 3754,2

0,1 1013,1 1070,4 1128,0 1221,0 1292,4

0,2 303,6 298,0 305,2 296,0 281,3

0,3 108,5 109,6 109,0 106,3 102,9

0,4 57,5 56,2 57,0 52,9 51,8

0,5 35,6 36,5 34,9 34,2 33,3

0,6 27,6 27,8 26,6 25,7 24,8

0,7 21,5 21,6 20,8 20,1 19,5

0,8 19,3 19,5 18,7 18,3 17,8

0,9 19,0 19,7 18,9 18,5 18,2


Tabla 137. Coeficientes de actividad de MLX en mezclas NMP+W.

ϒ3

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 2395,6 2707,4 3054,3 3374,5 3754,2

0,1 196,7 198,2 194,5 184,1 184,1

0,2 25,5 25,8 26,1 25,6 25,5

0,3 5,10 5,16 5,43 5,45 5,54

0,4 1,42 1,49 1,61 1,65 1,73

0,5 0,549 0,595 0,634 0,669 0,719

0,6 0,310 0,320 0,336 0,347 0,373

0,7 0,233 0,235 0,226 0,223 0,228

0,8 0,155 0,159 0,161 0,156 0,160

0,9 0,103 0,107 0,109 0,112 0,119



Tabla 138. Coeficientes de actividad de MLX en mezclas DMSO+W.

ϒ3

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 2395,6 2707,4 3054,3 3374,5 3754,2

0,1 768,0 880,3 991,5 1120,8 1276,3

0,2 330,8 348,4 367,7 399,1 422,1

0,3 113,2 113,8 116,8 112,7 113,2

0,4 26,91 27,38 26,76 27,18 26,37

0,5 7,53 7,75 7,57 7,73 7,43

0,6 3,36 3,12 2,78 2,59 2,48

0,7 1,73 1,64 1,60 1,48 1,37

0,8 0,951 0,922 0,917 0,852 0,801

0,9 0,601 0,581 0,581 0,550 0,522


El análisis cualitativo a partir de las cantidades energéticas descritas en la ecuación (1-

27), implica que el término e11 es alto en agua pura (parámetro de solubilidad de

Hildebrand δ2 = 47,9 MPa1/2) y bajo en ACN puro (δ1 = 24,3 MPa1/2). En agua pura y en

las mezclas ricas en agua se observan valores altos de 𝛾3 que pueden corresponder a

valores altos de e11 y bajos para e13. Esto se debe al alto grado de asociación del agua

y las mezclas ricas en agua, que requieren altas cantidades de energía para disipar este

tipo de interacciones solvente-solvente. Los valores bajos de e13 se pueden interpretar

como escasas interacciones soluto-solvente, relacionadas a la baja solubilidad del

fármaco en este medio. Por otra parte, en las mezclas ricas en el cosolvente, y en el

mismo cosolvente puro los valores de 𝛾3 decaen con respecto a los valores encontrados

en agua pura, y varían entre 22,8 y 25,2 en el rango de temperaturas en estudio. Esto

corresponde a valores de e13 que compensan hasta cierto punto los valores de e11, es

decir, que las interacciones solvente-solvente tienden a ser en magnitud similares a las

interacciones soluto-solvente, lo cual es favorable para el proceso de disolución del

fármaco.

Los coeficientes de actividad 𝛾3 de MLX en las diferentes composiciones del sistema

NMP+W, en las diferentes temperaturas del estudio, muestran valores positivos (Tabla

137). Los valores cambian entre 0,082 en el cosolvente puro y 2396 en agua pura a

293,15 K. En las mezclas con composiciones x1 = 0,0 y x1 = 0,1 los valores de 𝛾3 son

superiores a 184, pero a partir de x1 = 0,20 los valores son inferiores a 26,1 y decrecen

en la medida que aumenta la proporción de cosolvente con una tendencia que disminuye

hacia valores inferiores a uno y tendientes a cero en el cosolvente puro, en el rango de

composición 0,5 < x1 < 1,0, en todo el rango de temperatura en estudio. En este rango

de composición los valores de e13 tienden a anular casi completamente los valores de

e11 y e33. Es decir que las interacciones soluto-solvente son grandes en magnitud y

tienden a anular tanto a las interacciones soluto-soluto y solvente-solvente. Esto

explicaría por qué la solubilidad de MLX es máxima en este sistema cosolvente.


Por su parte los coeficientes de actividad 𝛾3 de MLX en las diferentes composiciones del

sistema DMSO+W, en las diferentes temperaturas del estudio, muestran valores

positivos (Tabla 138). Con valores superiores a 113 en el rango de composiciones 0,00

< x1 < 0,30, mientras que en el rango de composición 0,40 < x1 < 1,00 los valores de 𝛾3

son inferiores a 27,4 y también tienen valores inferiores a 1.0 en el cosolvente puro, pero,

aun así, con valores mayores a los encontrados en el sistema binario NMP+W. Aquí

también podemos argumentar que, en el rango de composición de las mezclas ricas en

cosolvente, y en el cosolvente puro los valores de e13 tienden a anular casi

completamente los valores de e11 y e33 aunque en menor medida que en el caso anterior.

Es decir que las interacciones soluto-solvente son grandes en magnitud y tienden a

anular tanto a las interacciones soluto-soluto y solvente-solvente. En este sistema se

observa que la solubilidad de MLX adquiere valores significativamente altos, con relación

a los demás sistemas en estudio y comparables a los observados en el sistema DMF-

W.


mezclas ACN+W, NMP+W y DMSO+W

A partir de los gráficos de van´t Hoff para los sistemas ACN+W, NMP+W y DMSO+W

(Figuras 96, 97 y 98), a la temperatura armónica media (Thm = 303,0 K), se obtuvieron

los diferentes coeficientes (pendiente, intercepto y coeficiente de correlación) por medio

de regresión lineal (Anexo D), los cuales se emplearon para calcular las funciones

termodinámicas de solución a partir de las ecuaciones (1-8), (1-9) y (1-10).

Las tendencias de las funciones termodinámicas para el proceso de disolución de MLX

en las mezclas ACN+W, muestran valores positivos de la energía estándar libre de Gibbs

y para la entalpía de solución. En todo el rango de composición el proceso es

endotérmico, con valores máximos en x1 = 0,60. La entropía de solución muestra valores

negativos en el rango de composición 0,00 < x1 < 0,20, y valores positivos en el rango

0,30 < x1 < 1,00 lo que es favorable para el proceso de disolución. En el rango 0,00 ≤ x1

≤ 0,10, la principal contribución al valor positivo de la energía estándar molar de Gibbs

de solución es la entropía (con valores TS entre 0,776 y 0,519). La contribución principal

a los valores positivos de la energía estándar molar de Gibbs de solución es la entalpía

en las demás composiciones (Tabla 139).

Para el sistema NMP+W, los valores de las funciones termodinámicas de solución de

MLX muestran valores positivos de la energía estándar libre de Gibbs y de la entalpía

de solución, en todo el rango de composición. La entropía de solución es positiva en

todas las mezclas y negativa únicamente en el caso del agua pura. En este sistema el

proceso de disolución es endotérmico, pero por otra parte entrópicamente favorable. La

principal contribución al valor positivo de la energía estándar molar de Gibbs de solución


es la entalpía en todas las mezclas binarias, y la entropía para el caso del agua pura

(Tabla 140).

Las funciones termodinámicas de solución de MLX en el sistema DMSO+W, muestran

las siguientes tendencias: la energía estándar libre de Gibbs y de la entalpía de solución

tienen valores positivos en todo el rango de composición. La entropía de solución

muestra valores negativos en el rango de composición 0,00 < x1 < 0,30, y valores

positivos en el rango 0,40 < x1 < 1,00 lo que es favorable para el proceso de disolución.

En el rango 0,00 ≤ x1 ≤ 0,10, la principal contribución al valor positivo de la energía

estándar molar de Gibbs de solución es la entropía (con valores TS entre 0,776 y 0,823).

La contribución principal a los valores positivos de la energía estándar molar de Gibbs

de solución es la entalpía en las demás composiciones (Tabla 141).

Figura 96. Gráfico de van´t Hoff para la solubilidad experimental de MLX en mezclas ACN+W, en términos de fracción molar.

Figura 97. Gráfico de van´t Hoff para la solubilidad experimental de MLX en mezclas NMP+W, en términos de fracción molar.


Figura 98. Gráfico de van´t Hoff para la solubilidad experimental de MLX en mezclas DMSO+W, en


Tabla 139. Funciones termodinámicas estándar de disolución de MLX en mezclas ACN+W, incluido el proceso ideal a Thm = 303,0 K.


c ζTSd

0 7,70 34,35 –88,00 –26,70 0,224 0,776

0,1 15,30 31,90 –54,80 –16,60 0,481 0,519

0,2 27,20 28,50 –4,30 –1,30 0,954 0,046

0,3 26,80 25,94 2,80 0,90 0,967 0,033

0,4 28,90 24,26 15,30 4,60 0,862 0,138

0,5 27,80 23,11 15,50 4,70 0,855 0,145

0,6 29,30 22,42 22,70 6,90 0,810 0,190

0,7 28,90 21,80 23,40 7,10 0,803 0,197

0,8 28,30 21,54 22,30 6,80 0,807 0,193

0,9 27,10 21,56 18,30 5,50 0,830 0,170

1 28,90 22,18 22,20 6,70 0,811 0,189

ideal 24,80 14,16 35,10 10,60 0,700 0,300 a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto. b Incertidumbre estándar relativa ur(ΔH⁰soln)=0,036; ur(ΔG⁰soln)=0,020; ur(ΔS⁰soln)=0,041; ur(TΔS⁰soln)=0,041. c ζH es la contribución relativa de la entalpía hacia la energía de Gibbs de solución. d ζTS es la contribución relativa de la entropía hacia la energía de Gibbs de solución.


Tabla 140. Funciones termodinámicas estándar de disolución de MLX en mezclas NMP+W, incluido el

proceso ideal a Thm = 303,0 K.


c ζTSd

0 7,70 34,35 -88,00 -26,66 0,224 0,776

0,1 27,90 27,40 1,70 0,52 0,982 0,018

0,2 24,90 22,34 8,40 2,55 0,907 0,093

0,3 21,50 18,38 10,30 3,10 0,874 0,126

0,4 17,40 15,31 6,90 2,09 0,893 0,107

0,5 14,80 13,00 5,90 1,77 0,893 0,107

0,6 17,90 11,42 21,40 6,40 0,735 0,265

0,7 26,20 10,45 52,00 15,70 0,625 0,375

0,8 24,10 9,52 48,10 14,60 0,623 0,377

0,9 19,50 8,60 36,00 10,90 0,642 0,358

1 21,00 7,99 42,90 13,10 0,617 0,383

ideal 24,80 14,16 35,10 10,61 0,700 0,300

a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto. b Incertidumbre estándar relativa ur(ΔH⁰soln)=0,034; ur(ΔG⁰soln)=0,020; ur(ΔS⁰soln)=0,040; ur(TΔS⁰soln)=0,040. c ζH es la contribución relativa de la entalpía hacia la energía de Gibbs de solución. d ζTS es la contribución relativa de la entropía hacia la energía de Gibbs de solución.

Tabla 141. Funciones termodinámicas estándar de disolución de MLX en mezclas DMSO+W, incluido el proceso ideal a Thm = 303,0 K.


c ζTSd

0 7,70 34,35 –88,00 –26,70 0,224 0,776

0,1 5,60 31,54 –85,60 –26,00 0,177 0,823

0,2 15,30 29,07 –45,40 –13,80 0,525 0,475

0,3 24,90 26,09 –3,90 –1,20 0,954 0,046

0,4 25,50 22,46 10,00 3,00 0,894 0,106

0,5 25,20 19,27 19,60 6,00 0,809 0,191

0,6 36,90 16,80 66,30 20,10 0,647 0,353

0,7 33,50 15,28 60,10 18,20 0,648 0,352

0,8 31,20 13,86 57,20 17,30 0,643 0,357

0,9 29,90 12,73 56,70 17,10 0,635 0,365

1 27,90 11,74 53,30 16,20 0,633 0,367

ideal 24,80 14,16 35,10 10,60 0,700 0,300

a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto. b Incertidumbre estándar relativa ur(ΔH⁰soln)=0,037; ur(ΔG⁰soln)=0,020; ur(ΔS⁰soln)=0,042; ur(TΔS⁰soln)=0,042. c ζH es la contribución relativa de la entalpía hacia la energía de Gibbs de solución. d ζTS es la contribución relativa de la entropía hacia la energía de Gibbs de solución.




En el sistema ACN+W, el proceso de mezcla de MLX presenta valores positivos de la

energía libre de Gibbs de mezcla que disminuyen en la medida que aumenta la

proporción de cosolvente. La entalpía presenta valores negativos en las mezclas ricas

en agua lo que sugiere un proceso exotérmico donde prevalecen las interacciones de

tipo adhesivo, como las que pueden presentarse en procesos de hidratación. En el rango

de composición 0,2 < x1 < 1,0 la entalpía muestra valores positivos que varían poco con

relación al incremento de la proporción de cosolvente en la mezcla, en este rango el

proceso es endotérmico, lo que sugiere interacciones intermoleculares del tipo cohesivo

de auto asociación a través de puentes de hidrógeno. La entropía presenta valores

negativos en todo el rango de composición, con mayor magnitud en las mezclas ricas

en agua, y que se hacen menos negativas en la medida que aumenta la proporción de

cosolvente en la mezcla. En este sistema las condiciones termodinámicas son

desfavorables para el proceso de mezcla de MLX en el medio, de manera principal en

las mezclas de mayor polaridad. (Figura 99, Tabla 142).

Figura 99. Cantidades termodinámicas de mezcla de MLX en mezclas ACN+W a Thm = 303,0 K, como una

función de la mezcla cosolvente.

Tabla 142. Funciones termodinámicas de mezcla de MLX en mezclas ACN+W a Thm = 303,0 K.


0 47,9 –17,10 20,19 –123,10 –37,30

0,1 42,1 –9,50 17,74 –89,90 –27,20

0,2 37,9 2,40 14,34 –39,40 –11,90

0,3 34,7 2,00 11,78 –32,30 –9,70

0,4 32,3 4,10 10,10 –19,80 –6,00

0,5 30,3 3,00 8,95 –19,60 –5,90

0,6 28,7 4,50 8,26 –12,40 –3,70

0,7 27,3 4,10 7,64 –11,70 –3,50

0,8 26,2 3,50 7,38 –12,80 –3,80

0,9 25,2 2,30 7,40 –16,80 –5,10

1 24,3 4,10 8,02 –12,90 –3,90 a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto. b Incertidumbre estándar relativa ur(ΔH⁰mez)=0,042; ur (ΔG⁰mez)=0,030; ur(ΔS⁰mez)=0,046; ur(TΔS⁰mez)=0,046. c δ1+2 es el parámetro de solubilidad de Hildebrand para las mezclas libres de soluto.


Las cantidades termodinámicas de mezcla de MLX en las diferentes mezclas NMP+W

(Figura 100, Tabla 143), muestran las siguientes tendencias: La energía libre de Gibbs

de mezcla disminuye desde valores positivos en agua pura hasta valores negativos en

las mezclas ricas en cosolvente y en el cosolvente puro, de manera particular, en el

rango de composición 0,45 < x1 < 1,00. La entalpía de mezcla es negativa en la mayor

parte de las composiciones, excepto en x1 = 0,1 y x1 = 0,7, donde adquiere valores

positivos, pero mínimos en magnitud. El proceso de mezcla en este medio es

principalmente exotérmico debido tal vez a las asociaciones moleculares de carácter

adhesivo a través de puentes de hidrógeno débiles y fuerzas de dispersión del tipo acido-

base de Lewis, que explican la alta solubilidad de MLX en este medio. La entropía de

mezcla aumenta desde valores negativos y altos en magnitud, en agua pura y en las

mezclas ricas en agua, hacia valores que toman valores positivos en el rango de

composición 0,65 < x1 < 1,00. Estas cantidades termodinámicas son concordantes con

la solubilidad alta de MLX, de manera principal, en las mezclas ricas en cosolvente y en

el cosolvente puro. El cosolvente NMP es una amida cíclica con capacidad de establecer

puentes de hidrógeno gracias a su grupo funcional principal (amida) y a la generación

de puentes de hidrógeno no convencionales en los grupos -CH2-, y -CH3 adyacentes a

este grupo funcional principal (Maréchal, 2007). Esta propiedad hace que pueda alterar

la estructura ordenada del agua incrementando la entropía del sistema, e interaccione

con el agua y el fármaco mediante interacciones del tipo acido-base de Lewis que se

caracterizan por ser exotérmicas. Estos dos efectos causan la disminución de los valores

de la energía libre de Gibbs de mezcla a valores negativos en las mezclas ricas en

cosolvente.

Figura 100. Cantidades termodinámicas de mezcla de MLX en mezclas NMP+W a Thm = 303,0 K, como

una función de la mezcla cosolvente.


Tabla 143. Funciones termodinámicas de mezcla de MLX en mezclas NMP+W a Thm = 303,0 K.


0 47,9 –17,10 20,19 –123,10 –37,30

0,1 38,9 3,10 13,24 –33,40 –10,10

0,2 34,0 0,10 8,18 –26,70 –8,10

0,3 30,9 –3,30 4,22 –24,80 –7,50

0,4 28,7 –7,40 1,15 –28,20 –8,50

0,5 27,1 –10,00 –1,16 –29,20 –8,80

0,6 26,0 –6,90 –2,74 –13,70 –4,20

0,7 25,0 1,40 –3,71 16,90 5,10

0,8 24,3 –0,70 –4,64 13,00 4,00

0,9 23,6 –5,30 –5,56 0,90 0,30

1 23,1 –3,80 –6,17 7,80 2,50


b Incertidumbre estándar relativa ur(ΔH⁰mez)=0,040; ur (ΔG⁰mez)=0,030; ur(ΔS⁰mez)=0,046; ur(TΔS⁰mez)=0,046. c 1+2 es el parámetro de solubilidad de Hildebrand para las mezclas libres de soluto.

Las cantidades termodinámicas de la mezcla de MLX en el sistema DMSO+W (Figura

101, Tabla 144) muestran las siguientes tendencias: La energía libre de Gibbs de mezcla

disminuye desde valores positivos en agua pura y las mezclas ricas en agua, hasta

valores negativos en el rango de composición 0,80 < x1 < 1,00. La entalpía de mezcla

posee valores negativos en agua pura y en las mezcla ricas en agua, y adquiere valores

positivos en el rango de composición 0,30 < x1 < 1,00. En el primer caso el proceso

exotérmico explica el efecto de hidratación hidrofóbica donde prevalecen las

interacciones intermoleculares del tipo adhesivo a través de interacciones

intermoleculares del tipo ácido-base de Lewis entre el grupo funcional >S=O del DMSO

y el agua, posiblemente alrededor del fármaco, por otra parte, la región con valores

positivos corresponde a procesos endotérmicos de carácter cohesivo, sin embargo

desde x1 = 0,60, la entalpía de mezcla tiende a disminuir con el incremento en la

proporción de cosolvente en la mezcla. La entropía incrementa desde valores negativos

y altos en magnitud, en agua pura, hasta valores positivos en el rango de composición

0,55 < x1 < 1,00.


Figura 101. Cantidades termodinámicas de mezcla de MLX en mezclas DMSO+W a Thm = 303,0 K, como una función de la mezcla cosolvente.

Tabla 144. Funciones termodinámicas de mezcla de MLX en mezclas DMSO+W a Thm = 303,0 K.


0 47,9 –17,10 20,19 –123,10 –37,30

0,1 41,5 –19,20 17,38 –120,70 –36,60

0,2 37,4 –9,50 14,91 –80,50 –24,40

0,3 34,6 0,10 11,93 –39,00 –11,80

0,4 32,6 0,70 8,30 –25,10 –7,60

0,5 31,0 0,40 5,11 –15,50 –4,60

0,6 29,8 12,10 2,64 31,20 9,50

0,7 28,8 8,70 1,12 25,00 7,60

0,8 28,0 6,40 –0,30 22,10 6,70

0,9 27,3 5,10 –1,43 21,60 6,50

1 26,7 3,10 –2,42 18,20 5,60 a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto.

b Incertidumbre estándar relativa ur(ΔH⁰mez)=0,043; ur (ΔG⁰mez)=0,030; ur(ΔS⁰mez)=0,047; ur(TΔS⁰mez)=0,047. c δ1+2 es el parámetro de solubilidad de Hildebrand para las mezclas libres de soluto.



MLX en los sistemas ACN+W, NMP+W y DMSO+W

La energía libre de transferencia de MLX desde agua a mezclas binarias ACN+W,

NMP+W y DMSO+W (Figura 102) disminuye en todos los casos, de manera monótona,

en la medida que incrementa la proporción de cosolvente en la mezcla binaria. Los

valores más bajos se observan en el sistema NMP+W y los valores más altos en el

sistema ACN+W. En el sistema ACN+W el valor mínimo se alcanza en la composición

x1 = 0,8, (Tabla 145) mientras que, en los demás sistemas, el valor mínimo corresponde

a los cosolventes puros (Tablas 146 y 147). En todos los casos el valor más bajo de la

energía libre de transferencia corresponde a la composición en la cual el valor de la

solubilidad de MLX es máxima. Por ello podemos ver que en el sistema NMP+W que

corresponde a aquel donde se presenta el mejor efecto de cosolvencia, la energía libre

de Gibbs de transferencia muestra los valores más bajos con relación a los resultados


obtenidos en los demás sistemas en estudio. Este resultado puede corresponder a las

propiedades estructurales de NMP para establecer puentes de hidrógeno con el agua y

con el cosolvente, dando lugar a condiciones idóneas para la solubilidad de MLX. Por

otra parte, DMSO presenta una tendencia similar pero con valores más altos de energía

libre de transferencia, lo que significa que la capacidad cosolvente de DMSO es menor

en comparación con NMP. El sistema ACN+W muestra valores aún más altos para la

energía libre de Gibbs de transferencia en comparación con los otros dos sistemas, y en

efecto esto corresponde con valores más bajos de los valores de solubilidad de MLX.

Figura 102. Variación de la energía libre de transferencia de MLX desde agua hasta mezclas ACN+W,

NMP+W y DMSO+W a Thm = 303,0 K.

La entropía de transferencia nos permite conocer los rangos de composición de cada

sistema en los cuales el cosolvente actúa bien sea como un formador de estructura, o

como un disruptor de la estructura del agua. Los valores máximos de entropía de

transferencia corresponden a las composiciones donde se alcanza la máxima

estructuración del sistema cosolvente. En el rango de composición 0,0 < x1 < 0,5

podemos ver que la entropía de transferencia aumenta proporcionalmente con el

aumento de la proporción de cosolvente en el sistema, para el caso de la mezcla ACN+W

(Figura 103, Tabla 145). En este rango el cosolvente contribuye con la estructuración de

las moléculas de agua a través de procesos de hidratación hidrofóbica, lo que además

explica la baja solubilidad de MLX en este rango de composición. En x1 = 0,7 se observa

la máxima estructuración del sistema, y en el rango de composición 0,7 < x1 < 1,0 se

observa una disminución en el valor de la entropía de transferencia, lo cual se puede

interpretar de esta manera: con el exceso de cosolvente, las moléculas de agua

presentes en la mezcla pierden su estructura organizacional y en consecuencia el

solvente interactúa directamente con el fármaco promoviendo el aumento de la

solubilidad de este en el medio. Para el sistema NMP+W se observa un aumento

proporcional de la entropía de transferencia en el rango de composición 0,0 < x1 < 0,1,

para posteriormente mantenerse con poca variación hasta alcanzar la composición x1 =

0,5. Esta fluctuación puede corresponder al efecto formador de estructura por parte del

cosolvente para generar interacciones del tipo hidratación hidrofóbica, que se evidencian


con la baja solubilidad del fármaco en el medio. En el rango de composición 0,5 < x1 <

0,7 se observa otro incremento en la entropía de transferencia hasta alcanzar su máximo

en x1 = 0,7. En este caso es posible que el efecto de hidratación se dé a través de un

mecanismo del tipo ácido-base de Lewis, dado que existe una mayor proporción de

cosolvente en el sistema ejerciendo una acción de estructuración de las moléculas de

agua. Finalmente, en el rango de composición 0,7 < x1 < 1,0 podemos ver una

disminución en la entropía de transferencia, en este caso el cosolvente actúa como un

disruptor de la estructura organizacional de las moléculas de agua, y dado que la

entropía del sistema aumenta, esto incide hacia el incremento de la solubilidad de MLX

en el sistema binario (Figura 103, Tabla 146). La entropía de transferencia desde agua

hasta las mezclas DMSO+W aumenta proporcionalmente con el aumento de la

proporción de cosolvente en el rango de composiciones 0,0 < x1 < 0,6, con una

fluctuación en x1 = 0,5, en este caso el primer segmento corresponde a la hidratación

hidrofóbica debido al efecto del cosolvente en la organización de las moléculas de agua,

y en el segundo segmento puede haber un cambio en el mecanismo de hidratación hacia

interacciones del tipo ácido-base de Lewis, dado que en este caso a pesar del efecto

organizacional la solubilidad de MLX es más alta que en las mezclas muy ricas en agua.

La máxima estructuración se alcanza en x1 = 0,6 y a partir de allí hasta x1 = 1,0, la

entropía de transferencia es inversamente proporcional al incremento de la proporción

del cosolvente. En este rango de composición la proporción de cosolvente genera una

disrupción en la estructura organizacional del agua, incrementando las interacciones

soluto-solvente y con ello aumentando la solubilidad de MLX en las mezclas respectivas

(Figura 103, Tabla 147).

Figura 103. Variación de entropía de transferencia de MLX desde agua hasta mezclas ACN+W, NMP+W y DMSO+W a Thm = 303,0 K.


Tabla 145. Funciones termodinámicas de transferencia de MLX desde el agua hasta las mezclas ACN+W a 303,0 K.



𝑜 (2→1+2) (J mol–1 K–1)

0 47,9 0,00 0,00 0,00

0,1 42,1 7,60 –2,45 33,20

0,2 37,9 19,50 –5,85 83,70

0,3 34,7 19,10 –8,41 90,80

0,4 32,3 21,20 –10,09 103,30

0,5 30,3 20,10 –11,24 103,50

0,6 28,7 21,60 –11,93 110,70

0,7 27,3 21,20 –12,55 111,40

0,8 26,2 20,60 –12,81 110,30

0,9 25,2 19,40 –12,79 106,30

1 24,3 21,20 –12,17 110,20

a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto. b Incertidumbre estándar relativa ur(∆𝐻𝑡𝑟

𝑜 )=0,05; ur (∆𝐺𝑡𝑟𝑜 )=0,03; ur(∆𝑆𝑡𝑟


Tabla 146. Funciones termodinámicas de transferencia de MLX desde el agua hasta las mezclas NMP+W a 303,0 K.



𝑜 (2→1+2) (J mol–1 K–1)

0 47,9 0,00 0,00 0,00

0,1 38,9 20,20 –7,00 89,70

0,2 34,0 17,20 –12,00 96,40

0,3 30,9 13,80 –16,00 98,30

0,4 28,7 9,70 –19,00 94,90

0,5 27,1 7,10 –21,40 93,90

0,6 26,0 10,20 –22,90 109,40

0,7 25,0 18,50 –23,90 140,00

0,8 24,3 16,40 –24,80 136,10

0,9 23,6 11,80 –25,80 124,00

1 23,1 13,30 –26,40 130,90

a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto. b Incertidumbre estándar relativa ur(∆𝐻𝑡𝑟

𝑜 )=0,05; ur (∆𝐺𝑡𝑟𝑜 )=0,03; ur(∆𝑆𝑡𝑟



Tabla 147. Funciones termodinámicas de transferencia de MLX desde el agua hasta las mezclas DMSO+W

a 303,0 K.



𝑜 (2→1+2) (J mol–1 K–1)

0 47,9 0,00 0,00 0,00

0,1 41,5 –2,10 –2,80 2,00

0,2 37,4 7,60 –5,30 43,00

0,3 34,6 17,20 –8,30 84,00

0,4 32,6 17,80 –11,90 98,00

0,5 31,0 17,50 –15,10 108,00

0,6 29,8 29,20 –17,60 154,00

0,7 28,8 25,80 –19,10 148,00

0,8 28,0 23,50 –20,50 145,00

0,9 27,3 22,20 –21,60 145,00


𝑜 )=0,05; ur (∆𝐺𝑡𝑟𝑜 )=0,03; ur(∆𝑆𝑡𝑟


4.6.6. Compensación entálpica-entrópica de solución de MLX en

mezclas cosolventes ACN+W, NMP+W y DMSO+W

La entalpía de solución de MLX se graficó contra la energía libre estimada a la

temperatura armónica media (Thm = 303,0 K) para los sistemas solventes ACN+W,

NMP+W y DMSO+W (Figuras 104, 105 y 106). En todos los casos se observan efectos

de compensación no lineal que difieren entre cada sistema lo que sugiere que cada uno

de ellos presenta un mecanismo diferente de disolución en función de la variación de la

composición del medio cosolvente.

Figura 104. Gráfico de compensación entálpica-entrópica (ΔH°soln vs ΔG°soln) para el proceso de disolución de MLX en mezclas ACN+W a Thm = 303,0 K.


Figura 105. Gráfico de compensación entálpica-entrópica (ΔH°soln vs ΔG°soln) para el proceso de disolución de MLX en mezclas NMP+W a Thm = 303,0 K.

Figura 106. Gráfico de compensación entálpica-entrópica (ΔH°soln vs ΔG°soln) para el proceso de disolución de MLX en mezclas DMSO+W a Thm = 303,0 K.

La curva de compensación entálpica-entrópica para MLX en el sistema ACN+W (Figura

104) muestra que el rango de composición 0,0 < x1 < 0,6 hay un predominio de la

conducción entrópica, en las regiones ricas en agua que pueden estar relacionados con

los procesos de hidratación. Mientras que en el rango 0,6 < x1 < 0,9 la conducción del

proceso es de naturaleza entálpica, de forma inversa con el incremento de la proporción

de cosolvente, pero esta tendencia se invierte en el rango 0,9 < x1 < 1,0.

La curva de compensación para la disolución de MLX en el sistema NMP+W (Figura

105) muestra un efecto de compensación con predominio entrópico en los rangos de

composición 0,0 < x1 < 0,1; 0,5 < x1 < 0,7 y 0,9 < x1 < 1,0. De manera particular en las

mezclas ricas en agua y en las mezclas ricas en cosolvente esta tendencia puede

corresponder a procesos de hidratación en el primer caso y de solvatación en el

segundo. En los rangos de composición 0,7 < x1 < 0,9 y 0,1 < x1 < 0,5 se presenta un

predominio de la conducción entálpica.


La disolución de MLX en el sistema DMSO+W muestra una curva de compensación

(Figura 106) diferente al observado con ACN y NMP, lo que sugiere mecanismos de

disolución diferentes en cada caso. La curva presenta tres zonas diferenciadas. La zona

de predominancia entrópica en el rango de composición 0,1 < x1 < 0,6 y las zonas de

predominancia entálpica en los rangos de composición 0,0 < x1 < 0,1 y 0,6 < x1 < 1,0.




ACN+W, NMP+W y DMSO+W requiere de la determinación de los valores D y Q




de los solventes en cada una de las mezclas binarias (ecuación 1-40 y 1-41).



allí se calcularon las energías Gibbs de transferencia (ecuación 1-30) desde agua hasta

cada una de las mezclas binarias en los sistemas ACN+W, NMP+W y DMSO+W (Tablas

148, 149 y 150).



composición de las mezclas cosolventes, los valores de los coeficientes de las curvas

ΔG°3,2→1+2(kJ mol–1) versus x1 de MLX en mezclas ACN+W, NMP+W y DMSO+W se

muestran en las tablas 151, 152 y 153, de manera respectiva.

Tabla 148. Energía Gibbs de la transferencia (kJ mol–1) de MLX desde agua pura hasta las mezclas cosolventes ACN+W a varias temperaturas.


0 47,9 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

0,1 42,1 –2,10 –2,30 –2,51 –2,60 –2,78

0,2 37,9 –5,03 –5,47 –5,81 –6,23 –6,75

0,3 34,7 –7,54 –7,95 –8,40 –8,86 –9,36

0,4 32,3 –9,09 –9,60 –10,04 –10,65 –11,15

0,5 30,3 –10,26 –10,67 –11,27 –11,77 –12,31

0,6 28,7 –10,88 –11,35 –11,96 –12,49 –13,07

0,7 27,3 –11,49 –11,97 –12,57 –13,12 –13,70

0,8 26,2 –11,75 –12,23 –12,84 –13,37 –13,94

0,9 25,2 –11,79 –12,20 –12,82 –13,34 –13,88




cosolventes NMP+W a varias temperaturas.


0 47,9 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

0,1 38,9 –6,09 –6,48 –6,94 –7,45 –7,85

0,2 34,0 –11,07 –11,54 –12,00 –12,51 –12,99

0,3 30,9 –14,99 –15,52 –15,96 –16,47 –16,97

0,4 28,7 –18,10 –18,60 –19,03 –19,54 –20,01

0,5 27,1 –20,43 –20,88 –21,37 –21,84 –22,29

0,6 26,0 –21,82 –22,42 –22,97 –23,52 –24,00

0,7 25,0 –22,52 –23,19 –23,98 –24,66 –25,28

0,8 24,3 –23,51 –24,15 –24,83 –25,57 –26,20

0,9 23,6 –24,50 –25,14 –25,80 –26,41 –26,96


Tabla 150. Energía Gibbs de la transferencia (kJ mol–1) de MLX desde agua pura hasta las mezclas cosolventes DMSO+W a varias temperaturas.


0 47,9 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

0,1 41,5 –2,77 –2,78 –2,84 –2,82 –2,81

0,2 37,4 –4,83 –5,08 –5,34 –5,47 –5,69

0,3 34,6 –7,44 –7,86 –8,23 –8,71 –9,12

0,4 32,6 –10,94 –11,39 –11,94 –12,35 –12,91

0,5 31,0 –14,04 –14,52 –15,12 –15,57 –16,21

0,6 29,8 –16,01 –16,77 –17,64 –18,37 –19,06

0,7 28,8 –17,63 –18,37 –19,03 –19,82 –20,62

0,8 28,0 –19,09 –19,79 –20,44 –21,22 –22,01

0,9 27,3 –20,21 –20,94 –21,59 –22,34 –23,12


Tabla 151. Coeficientes de las curvas ΔG°3,2→1+2(kJ mol–1) vs x1 de MLX en mezclas ACN+W.


a 0,0026 0,0040 0,0063 0,0100 0,0179

b –9,0778 –10,393 –13,664 –12,297 –13,0460

c –175,05 –191,410 –177,260 –216,500 –241,960

d 638,87 737,930 695,760 859,270 994,180

e –959,52 –1169,500 –1102,900 –1392,700 –1665,400

f 671,33 865,980 815,170 1052,700 1297,900

g –177,67 –244,230 –229,320 –303,170 –385,050

r2 0,999 1,000 0,999 1,000 0,9998




Tabla 152. Coeficientes de las curvas ΔG°3,2→1+2(kJ mol–1) vs x1 de MLX en mezclas NMP+W.


a 0,0100 0,0075 0,0048 0,0038 –0,0047

b –72,293 –77,417 –85,189 –92,498 –98,766

c 141,50 155,99 197,33 228,19 257,84

d –415,81 –412,17 –498,23 –537,62 –608,90

e 858,88 789,24 852,82 832,63 936,78

f –827,72 –734,02 –731,84 –661,93 –754,91

g 290,36 252,64 238,73 204,15 241,09

r2 1,0000 1,0000 1,0000 1,0000 1,0000



Tabla 153. Coeficientes de las curvas ΔG°3,2→1+2(kJ mol–1) vs x1 de MLX en mezclas DMSO+W.


a –0,0056 0,0075 0,0069 0,0035 0,0039

b –43,571 –44,665 –42,315 –37,695 –34,678

c 255,90 265,10 219,45 156,43 115,19

d –1161,60 –1246,10 –1029,70 –777,98 –633,31

e 2223,7 2474,8 1991,4 1526,4 1286,9

f –1896,0 –2200,8 –1693,3 –1290,9 –1099,7

g 600,47 731,45 531,90 400,35 341,51

r2 0,9998 1,0000 0,9999 0,9999 0,9999

Función inicial ΔG⁰3,2→1+2 = a+bx+cx2+dx3+ex4+fx5+gx6 D D=b+2cx+3dx2+4ex3+5fx4+6gx5

Tabla 154. Valores del parámetro D (kJ mol–1) de MLX en mezclas cosolventes ACN+W a varias

temperaturas.

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 –9,08 –10,39 –13,66 –12,30 –13,05

0,1 –28,43 –30,80 –32,26 –34,88 –37,65

0,2 –28,11 –29,37 –30,29 –32,51 –34,18

0,3 –20,64 –20,79 –21,61 –22,39 –22,71

0,4 –13,08 –12,87 –13,60 –13,46 –13,28

0,5 –8,26 –8,28 –8,81 –8,57 –8,67

0,6 –6,06 –6,36 –6,62 –6,68 –7,20

0,7 –4,70 –4,84 –4,88 –5,01 –5,44

0,8 –2,05 –1,61 –1,55 –1,28 –1,04

0,9 3,15 3,53 3,61 4,19 4,53



Tabla 155. Valores del parámetro D (kJ mol–1) de MLX en mezclas cosolventes NMP+W a varias temperaturas.

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 –72,29 –77,42 –85,19 –92,50 –98,77

0,1 –53,43 –55,78 –57,61 –59,98 –62,08

0,2 –44,17 –44,61 –44,15 –44,00 –44,30

0,3 –36,19 –35,92 –35,37 –34,65 –34,35

0,4 –26,92 –26,85 –27,16 –27,03 –26,77

0,5 –17,43 –17,95 –19,06 –19,78 –19,92

0,6 –10,39 –11,24 –12,50 –13,59 –14,29

0,7 –7,92 –8,51 –9,09 –9,74 –10,76

0,8 –9,56 –9,40 –8,93 –8,66 –8,84

0,9 –10,12 –9,65 –8,87 –8,39 –4,95

1,0 2,36 0,75 –0,76 –3,21 9,32 a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto.

Tabla 156. Valores del parámetro D (kJ mol–1) de MLX en mezclas cosolventes DMSO+W a varias

temperaturas.

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 –43,57 –44,67 –42,32 –37,70 –34,68

0,1 –19,26 –20,19 –22,17 –24,26 –26,02

0,2 –23,46 –25,17 –26,90 –29,19 –31,56

0,3 –31,54 –33,24 –34,42 –35,48 –37,13

0,4 –32,95 –33,93 –35,28 –35,86 –36,85

0,5 –26,93 –27,34 –28,87 –29,89 –30,64

0,6 –18,19 –18,96 –19,58 –21,10 –21,81

0,7 –12,57 –14,32 –12,97 –14,11 –14,56

0,8 –12,70 –13,78 –11,95 –11,70 –11,51

0,9 –13,73 –7,23 –12,93 –12,01 –11,30

1,0 1,05 31,14 –2,02 –5,57 –6,07 a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto.


de las mezclas cosolventes libres de soluto, para los sistemas ACN+W, NMP+W y

DMSO+W (Tablas 157, 158 y 159), los cuales se obtuvieron a partir de los datos de la

literatura (Marcus, 2002b), y el posterior procesamiento matemático (ecuaciones 1-43,

1-44 y 1-45).


Tabla 157. Valores GE (J mol–1) para las mezclas ACN+W a diferentes temperaturas.

x1a HE (J mol–1)

(298,15 K)

GE (J mol–1)

T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

0,1 567,81 503,66 502,56 501,47 500,38 499,28

0,2 961,49 856,72 854,94 853,15 851,36 849,58

0,3 1181,62 1095,15 1093,67 1092,20 1090,72 1089,25

0,4 1238,72 1242,62 1242,68 1242,75 1242,81 1242,88

0,5 1153,25 1310,57 1313,25 1315,93 1318,62 1321,30

0,6 955,61 1298,18 1304,03 1309,87 1315,71 1321,55

0,7 686,16 1192,39 1201,02 1209,66 1218,29 1226,93

0,8 395,21 967,86 977,63 987,39 997,16 1006,93

0,9 143,06 587,01 594,58 602,15 609,72 617,30


Tabla 158. Valores GE (J mol–1) para las mezclas NMP+W a diferentes temperaturas.

x1a

HE (J mol–1) (298,15 K)

GE (J mol–1)

T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

0,1 –400,22 –20,86 –14,38 –7,91 –1,44 5,03

0,2 –885,02 –68,48 –54,55 –40,62 –26,70 –12,77

0,3 –1431,27 –115,19 –92,74 –70,29 –47,85 –25,40

0,4 –1991,87 –147,43 –115,97 –84,51 –53,05 –21,59

0,5 –2495,75 –161,56 –121,75 –81,94 –42,13 –2,31

0,6 –2847,90 –159,69 –113,83 –67,98 –22,13 23,72

0,7 –2929,32 –145,44 –97,96 –50,47 –2,99 44,49

0,8 –2597,08 –119,81 –77,56 –35,31 6,95 49,20

0,9 –1684,26 –76,96 –49,54 –22,13 5,28 32,70


Tabla 159. Valores GE (J mol–1) para las mezclas DMSO+W a diferentes temperaturas

x1a

HE (J mol–1) (298,15 K)

GE (J mol–1)

T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

0,1 –577,14 –290,88 –286,00 –281,12 –276,24 –271,35

0,2 –1137,05 –586,98 –577,60 –568,22 –558,84 –549,45

0,3 –1679,53 –862,87 –848,95 –835,02 –821,09 –807,16

0,4 –2180,70 –1092,70 –1074,14 –1055,59 –1037,03 –1018,47

0,5 –2593,00 –1250,15 –1227,25 –1204,35 –1181,44 –1158,54

0,6 –2845,21 –1308,48 –1282,27 –1256,06 –1229,85 –1203,64

0,7 –2842,43 –1240,49 –1213,17 –1185,85 –1158,52 –1131,20

0,8 –2466,07 –1018,55 –993,86 –969,17 –944,48 –919,79

0,9 –1573,91 –614,56 –598,19 –581,83 –565,47 –549,11




molar de agua, a continuación, se muestran los valores de los coeficientes de las curvas


GE (J mol–1) versus x2 para MLX en mezclas ACN+W, NMP+W y DMSO+W (Tablas 160,

161 y 162).

Tabla 160. Coeficientes curvas GE vs x2 en mezclas ACN+W a diferentes temperaturas.

Coeficiente T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K Función iniciala GE

= a+bx+cx2+dx3+ex4

a –0,0002 0,0000 0,0002 0,0003 0,0005 1a derivada y'=b+2cx+3dx2+4ex3


c –13361,0 –13750,0 –14139,0 –14527,0 –14916,0 d 11370,0 11806,0 12242,0 12678,0 13114,0 e –5106,2 –5264,0 –5421,8 –5579,7 –5737,5 r2 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000


Tabla 161. Coeficientes curvas GE vs x2 en mezclas NMP+W a diferentes temperaturas.

Coeficiente T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K Función iniciala GE

= a+bx+cx2+dx3+ex4+fx5+gx6

c 3229,3 2445,0 1660,7 876,4 92,04 1a derivada y'=b+2cx+3dx2+4ex3+5fx4+6gx5

d –6792,9 –6264,0 –5735,1 –5206,2 –4677,30 2a derivada y''=2c+6dx+12ex2+20fx3+30gx4

e 8088,3 8056,0 8023,7 7991,3 7959,00 f –3492,4 –3552,0 –3611,6 –3671,1 –3730,70 g 0,0 0,0 0,0 0,0 0,00 r2 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00


Tabla 162. Coeficientes curvas GE vs x2 en mezclas DMSO+W a diferentes temperaturas.


K T = 298,15

K T = 303,15

K T = 308,15

K T = 313,15 K

Función iniciala GE

= a+bx+cx2+dx3+ex4


b –7294,6 –7082,0 –6869,4 –6656,8 –6444,2 2a derivada y''=2c+6dx+12ex2

c 11975,0 11438,0 10901,0 10364,0 9826,6 d –4865,6 –4376,0 –3886,4 –3396,8 –2907,1 e 185,1 20,0 –145,1 –310,17 –475,3 r2 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00


Tabla 163. Valores del parámetro Q (kJ mol–1) de MLX en mezclas ACN+W a varias temperaturas.

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 2,437 2,479 2,520 2,562 2,604

0,1 1,091 1,137 1,182 1,227 1,273

0,2 0,619 0,677 0,735 0,794 0,852

0,3 0,549 0,617 0,685 0,753 0,821

0,4 0,554 0,621 0,689 0,758 0,826

0,5 0,455 0,510 0,566 0,622 0,678

0,6 0,220 0,253 0,287 0,320 0,354

0,7 –0,035 –0,027 –0,020 –0,013 –0,005

0,8 –0,047 –0,059 –0,070 –0,081 –0,092

0,9 0,591 0,584 0,578 0,571 0,565



Tabla 164. Valores del parámetro Q (kJ mol–1) de MLX en mezclas NMP+W a varias temperaturas.

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 2,437 2,479 2,520 2,562 2,604

0,1 2,210 2,261 2,312 2,363 2,414

0,2 2,471 2,530 2,590 2,649 2,708

0,3 2,758 2,811 2,864 2,917 2,970

0,4 2,883 2,910 2,937 2,964 2,990

0,5 2,841 2,825 2,810 2,795 2,779

0,6 2,729 2,665 2,602 2,538 2,475

0,7 2,664 2,562 2,460 2,358 2,256

0,8 2,698 2,586 2,474 2,363 2,251

0,9 2,733 2,661 2,590 2,518 2,447


Tabla 165. Valores del parámetro Q (kJ mol–1) de MLX en mezclas DMSO+W a varias temperaturas.

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 2,437 2,479 2,520 2,562 2,604

0,1 2,390 2,428 2,467 2,505 2,544

0,2 2,760 2,803 2,846 2,889 2,931

0,3 3,404 3,448 3,492 3,536 3,580

0,4 4,173 4,209 4,245 4,280 4,316

0,5 4,914 4,931 4,947 4,964 4,980

0,6 5,468 5,458 5,447 5,437 5,427

0,7 5,670 5,633 5,597 5,561 5,524

0,8 5,349 5,300 5,251 5,202 5,153

0,9 4,332 4,302 4,271 4,241 4,210


A continuación, se presentan los valores obtenidos para G1,3 y G2,3 para MLX en las

mezclas ACN+W, NMP+W y DMSO+W (Tablas 166, 167 y 168).


Tabla 166. Valores G1,3 y G2,3 (cm3 mol–1) para MLX en mezclas cosolventes ACN+W.

x1a

G1,3 (cm3 mol–1)

T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 –255,22 –263,73 –286,07 –274,91 –278,87

0,1 –603,78 –621,18 –625,54 –644,56 –664,49

0,2 –827,52 –800,67 –772,38 –771,26 –761,55

0,3 –651,19 –603,79 –577,97 –556,02 –531,19

0,4 –438,16 –406,25 –394,99 –373,94 –355,70

0,5 –349,04 –330,09 –322,83 –305,86 –296,22

0,6 –385,36 –363,97 –346,20 –327,38 –321,02

0,7 557,36 746,71 1043,18 1764,32 4583,55

0,8 –25,88 –90,24 –112,86 –137,25 –153,50

0,9 –176,59 –175,98 –176,43 –175,58 –175,54

1,0 –186,49 –186,45 –186,40 –186,36 –186,31

x1a

G2,3 (cm3 mol–1)

T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 –187,99 –187,97 –187,95 –187,93 –187,91

0,1 –327,67 –330,27 –328,26 –330,94 –333,58

0,2 –672,49 –643,93 –614,46 –605,68 –590,87

0,3 –788,57 –720,78 –681,46 –648,10 –611,55

0,4 –690,39 –625,00 –601,27 –557,72 –520,32

0,5 –670,43 –617,00 –597,95 –549,13 –522,07

0,6 –1066,25 –987,22 –921,60 –847,91 –831,13

0,7 4892,43 6402,55 8810,08 14611,43 37380,91

0,8 1669,83 983,59 758,72 482,18 288,90

0,9 70,99 104,39 112,74 163,20 194,89

1,0 28,35 –35,29 –29,73 –56,95 –120,61 a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto.


GPa–1, 0,620 GPa–1, 0,524 GPa–1 y 0,457 GPa–1 para ACN, NMP, DMSO y agua de

forma respectiva, por medio de la ecuación (1-42). El volumen molar de MLX se obtuvo

a través del método de contribución de grupos (Anexo C) donde se obtuvo un valor de

V3 (cm3 mol–1) = 183,3. Los volúmenes molares parciales para los cosolventes y el agua

en las diferentes mezclas se presentan en el Anexo E.


Tabla 167. Valores G1,3 y G2,3 (cm3 mol–1) para MLX en mezclas cosolventes NMP+W

x1a

G1,3 (cm3 mol–1)

T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 –723,43 –752,29 –799,69 –842,21 –876,55

0,1 –575,55 –584,39 –588,87 –596,71 –603,30

0,2 –440,03 –437,70 –430,02 –424,49 –421,91

0,3 –349,90 –346,67 –342,12 –337,39 –334,32

0,4 –287,43 –287,07 –288,17 –288,21 –286,94

0,5 –242,82 –245,22 –249,95 –254,15 –255,48

0,6 –215,36 –218,49 –223,36 –228,76 –232,35

0,7 –204,08 –206,16 –208,68 –211,94 –215,91

0,8 –200,74 –201,21 –201,51 –202,34 –203,46

0,9 –194,44 –194,36 –194,21 –194,38 –191,72

1,0 –187,59 –187,56 –187,54 –187,51 –187,49

x1a

G2,3 (cm3 mol–1)

T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 –187,99 –187,97 –187,95 –187,93 –187,91

0,1 –413,31 –418,76 –422,59 –428,71 –432,79

0,2 –520,12 –516,68 –507,37 –500,58 –496,87

0,3 –553,13 –544,62 –533,93 –521,61 –513,89

0,4 –534,41 –531,34 –532,98 –528,53 –523,06

0,5 –472,63 –483,25 –503,84 –517,46 –522,36

0,6 –399,95 –423,07 –455,86 –486,17 –510,31

0,7 –381,32 –404,11 –428,45 –455,73 –497,61

0,8 –451,25 –458,15 –456,28 –458,92 –478,52

0,9 –497,01 –490,52 –473,44 –464,40 –355,68

1,0 –98,22 –159,44 –215,40 –302,87 143,22 a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto.


Tabla 168. Valores G1,3 y G2,3 (cm3 mol–1) para MLX en mezclas cosolventes DMSO+W.

x1a

G1,3 (cm3 mol–1)

T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 –510,70 –513,55 –491,81 –454,56 –429,70

0,1 –318,00 –322,24 –333,45 –344,84 –353,94

0,2 –308,41 –315,38 –322,44 –331,92 –341,62

0,3 –301,83 –306,52 –309,49 –312,05 –316,51

0,4 –270,66 –272,33 –275,12 –276,21 –278,27

0,5 –235,42 –236,15 –238,56 –240,51 –241,99

0,6 –210,69 –211,77 –212,56 –214,76 –215,94

0,7 –199,12 –200,73 –199,62 –200,87 –201,44

0,8 –195,69 –196,45 –195,36 –195,38 –195,38

0,9 –192,92 –190,52 –192,67 –192,42 –192,23

1,0 –187,82 –187,80 –187,78 –187,76 –187,74

x1a

G2,3 (cm3 mol–1)

T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 –187,99 –187,97 –187,95 –187,93 –187,91

0,1 –243,29 –245,29 –250,08 –255,34 –259,44

0,2 –305,11 –312,28 –319,19 –329,04 –338,83

0,3 –380,39 –389,06 –394,14 –398,88 –406,68

0,4 –407,78 –413,26 –420,92 –423,73 –428,96

0,5 –379,64 –382,83 –393,43 –400,71 –405,97

0,6 –328,12 –334,96 –340,42 –353,07 –359,39

0,7 –297,26 –313,70 –303,01 –314,19 –319,23

0,8 –321,89 –335,19 –317,26 –316,05 –315,31

0,9 –389,08 –295,03 –381,53 –369,31 –360,07

1,0 –157,52 700,19 –244,46 –342,33 –353,58 a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto.

A continuación, se muestran los valores de los volúmenes de correlación (Vcor) obtenidos

para los diferentes sistemas (Tablas 169, 170 y 171).

Tabla 169. Volumen de correlación (cm3 mol–1) para MLX en mezclas cosolventes ACN+W.

x1a

Vcor (cm3 mol–1)

T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 844,06 844,48 845,19 845,75 846,50

0,1 881,59 878,36 877,43 874,27 871,36

0,2 891,71 912,58 923,89 920,92 921,93

0,3 1128,79 1112,06 1101,73 1093,07 1085,18

0,4 1215,23 1199,06 1190,86 1180,21 1170,73

0,5 1289,20 1275,94 1269,25 1257,27 1249,34

0,6 1428,50 1409,40 1393,65 1376,58 1370,60

0,7 1153,20 1122,37 1088,97 1049,03 1005,43

0,8 1319,10 1344,07 1349,03 1359,44 1366,79

0,9 1482,58 1475,03 1468,23 1459,49 1451,77



Tabla 170. Volumen de correlación (cm3 mol–1) para MLX en mezclas cosolventes NMP+W.

x1a

Vcor (cm3 mol–1)

T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 844,06 844,48 845,19 845,75 846,50

0,1 965,17 965,08 966,19 966,60 967,07

0,2 1190,73 1192,79 1194,58 1196,65 1198,71

0,3 1376,63 1377,56 1378,19 1378,39 1379,67

0,4 1522,27 1524,68 1528,18 1529,76 1531,54

0,5 1641,26 1646,49 1654,02 1659,39 1663,71

0,6 1751,24 1756,97 1765,67 1773,17 1780,72

0,7 1867,22 1872,72 1877,83 1879,95 1888,56

0,8 1986,53 1988,81 1989,83 1986,69 1989,62

0,9 2090,58 2091,26 2090,55 2084,64 2081,42


Tabla 171. Volumen de correlación (cm3 mol–1) para MLX en mezclas cosolventes DMSO+W.

x1a

Vcor (cm3 mol–1)

T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 844,06 844,48 845,19 845,75 846,50

0,1 947,72 948,37 948,57 948,62 949,00

0,2 1064,94 1066,82 1068,42 1070,43 1072,23

0,3 1190,68 1193,93 1196,53 1199,97 1202,99

0,4 1307,64 1310,79 1314,19 1317,64 1321,17

0,5 1405,49 1409,85 1413,05 1417,47 1421,20

0,6 1492,56 1497,76 1500,61 1505,77 1509,80

0,7 1580,86 1585,96 1588,07 1592,56 1595,01

0,8 1671,30 1676,93 1678,29 1681,39 1683,69

0,9 1758,91 1758,52 1766,47 1768,27 1770,46



𝛿𝑥1,3, de MLX, calculados a través de la ecuación (1-30), en los sistemas ACN+W,

NMP+W y DMSO+W, en las diferentes temperaturas de estudio (Tablas 172, 173 y 174).

En el sistema ACN+W, en los rangos de composición (0,00 < x1 < 0,26 y 0,63 < x1 <

1,00; donde 𝛿𝑥1,3 < 0) la fracción molar local de agua es más alta que la fracción molar

de agua en el grueso de la solución con valores máximos en x1 = 0,20 en el primer caso

y x1 = 0,7 en el segundo (Tabla 172, Figura 107). En el primer rango el proceso de

hidratación es inversamente proporcional al incremento de la temperatura (en la sección

4.6.3 se había visto que el proceso de mezcla es exotérmico en este rango) con

prevalencia de interacciones adhesivas por fuerzas de dispersión y puentes de

hidrógeno débiles, no obstante que en el segundo rango el proceso de hidratación

aumenta con el aumento de la temperatura.


Tabla 172. Valores de 𝜹𝒙𝟏,𝟑 de MLX en mezclas cosolventes ACN+W.

x1a

100 δx1,3

T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000

0,1 –4,722 –5,045 –5,151 –5,513 –5,901

0,2 –13,179 –10,568 –9,094 –9,391 –9,197

0,3 7,564 5,762 4,816 4,092 3,390

0,4 9,674 7,936 7,366 6,337 5,516

0,5 10,308 8,939 8,503 7,330 6,720

0,6 21,201 18,788 16,897 14,855 14,479

0,7 –30,234 –33,309 –36,552 –40,463 –44,642

0,8 –16,621 –11,699 –9,887 –7,363 –5,437

0,9 –1,674 –1,901 –1,971 –2,314 –2,539


Figura 107. Valores de 𝜹𝒙𝟏,𝟑 de MLX en mezclas cosolventes ACN+W a diferentes temperaturas.

En el segundo rango el valor máximo coincide con la composición de máxima

estructuración evidenciado en el análisis de las funciones termodinámicas de

transferencia, en este caso el proceso de hidratación puede ser causado por fenómenos

de interacción del tipo ácido-base de Lewis, que, dada la naturaleza endotérmica del

proceso, puede corresponder a uniones a través de puentes de hidrógeno más fuertes.

Como se describe en la literatura (Marcus, 1998), el agua tiene una alta capacidad para

donar puentes de hidrógeno, es decir que se comporta como un ácido de Lewis, mientras

que el cosolvente es menos ácido (parámetros de Kamlet-Taft: α = 1,17 para el agua y

α = 0,19 para el ACN). Es decir que es posible que en este rango de composición el MLX

se comporte como una base de Lewis frente al agua, de manera preferencial. En el rango

de composición 0,26 < x1 < 0,63 la fracción molar local del cosolvente es mayor que la

fracción molar del mismo en el seno de la solución, la solvatación preferencial aumenta

en la medida que la temperatura disminuye, hay prevalencia de interacciones adhesivas

las cuales son de carácter exotérmico, con predominio de fuerzas de dispersión y

puentes de hidrógeno débiles.


Tabla 173. Valores de 𝜹𝒙𝟏,𝟑 de MLX en mezclas cosolventes NMP+W.

x1a

100 δx1,3

T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000

0,1 –2,726 –2,814 –2,840 –2,901 –2,967

0,2 1,866 1,826 1,761 1,712 1,673

0,3 4,825 4,659 4,467 4,242 4,100

0,4 5,455 5,373 5,375 5,256 5,138

0,5 4,476 4,641 4,970 5,169 5,234

0,6 3,030 3,371 3,850 4,286 4,642

0,7 2,312 2,586 2,879 3,210 3,725

0,8 2,309 2,368 2,346 2,369 2,542

0,9 1,459 1,427 1,345 1,304 0,788


Figura 108. Valores de 𝜹𝒙𝟏,𝟑 de MLX en mezclas cosolventes NMP+W a diferentes temperaturas.

En el sistema NMP+W, en el rango de composiciones (0,00 < x1 < 0,16; donde 𝜹𝒙𝟏,𝟑 <

0), la fracción molar local del agua es mayor que la fracción molar local del agua en el

seno de la solución, con un valor máximo en x1 = 0,10 (Tabla 173, Figura 108). No hay

variación apreciable con el cambio de la temperatura, en este caso hay un proceso de

hidratación hidrofóbica que coincide con la baja solubilidad del fármaco en las

composiciones ricas en agua. En el rango de composición 0,16 < x1 < 1,00, la fracción

molar local del cosolvente es mayor que la fracción molar del cosolvente en el seno de

la solución, con un valor máximo del parámetro de solvatación preferencial en x1 = 0,40.

Los grupos funcionales –OH y >NH de MLX inducen a que se comporte como un ácido

de Lewis ante el cosolvente. El cosolvente posee una mayor capacidad aceptora de

puentes de hidrógeno que el agua de acuerdo con los valores de los parámetros de

Kamlet -Taft: β = 0,47 para el agua y β = 0,77 para NMP. En el rango de composición

0,16 < x1 < 0,40 el proceso de solvatación preferencial es inversamente proporcional con

el incremento de la temperatura del sistema, con la prevalencia de interacciones

adhesivas soluto-solvente, lo que a su vez favorece el proceso de disolución del fármaco.

A partir de la composición x1 = 0,40 el proceso de solvatación preferencial es

endotérmico implicando que las fuerzas de asociación soluto-solvente son más fuertes,


lo que corresponde a la alta solubilidad de MLX en NMP pura y en las mezclas ricas en

este cosolvente.

Tabla 174. Valores de 𝜹𝒙𝟏,𝟑 de MLX en mezclas cosolventes DMSO+W.

x1a

100 δx1,3

T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000

0,1 –0,965 –0,996 –1,087 –1,177 –1,251

0,2 –0,069 –0,066 –0,070 –0,062 –0,061

0,3 1,978 2,089 2,148 2,205 2,300

0,4 3,447 3,546 3,677 3,715 3,797

0,5 3,284 3,333 3,529 3,651 3,736

0,6 2,282 2,391 2,481 2,686 2,784

0,7 1,524 1,756 1,599 1,753 1,821

0,8 1,392 1,528 1,337 1,321 1,310

0,9 1,142 0,604 1,093 1,022 0,967


Figura 109. Valores de 𝜹𝒙𝟏,𝟑 de MLX en mezclas cosolventes DMSO+W a diferentes temperaturas.

El proceso de disolución de MLX en mezclas DMSO+W (Tabla 174, Figura 109) muestra

que en el rango de composición 0,00 < x1 < 0,20, la fracción molar local de agua es más

alta que la fracción molar de agua en el seno de la solución, con un valor máximo en x1

= 0,10. El proceso de hidratación es mayor al aumentar la temperatura, lo que sugiere

un proceso de carácter endotérmico propio de interacciones de carácter cohesivo entre

las moléculas de agua, como las que pueden presentarse en los procesos de hidratación

hidrofóbica, que además explican la baja solubilidad del fármaco en las mezclas ricas

en agua y en agua pura. Por otra parte, en el rango de composición entre 0,20 < x1 <

1,00, la fracción molar local del cosolvente es mayor que la fracción molar local del agua,

en torno a las moléculas de soluto, con un valor máximo en x1 ≈ 0,45. La solvatación

preferencial se puede explicar desde el punto de vista de interacciones del tipo acido-

base de Lewis, donde MLX se comporta como un ácido de Lewis, frente al cosolvente

de manera preferencial, como puede deducirse a partir de los valores de los parámetros


de Kamlet-Taft donde β = 0,47 para el agua y β = 0,76 para el DMSO. De hecho, la

literatura relata que los sulfóxidos pertenecen al grupo de aceptores de puentes de

hidrógeno (Marcus, 2002b). En este caso esta propiedad favorece la disolución del

fármaco en las mezclas ricas en cosolvente y en el cosolvente puro.

4.7. Desafío de algunos modelos de cosolvencia para la predicción de la solubilidad de MLX en sistemas ACN+W, NMP+W y DMSO+W



binarios ACN+W, NMP+W y DMSO+W. El objeto principal es comparar los resultados


empíricos o empíricos, en función de su capacidad de predicción frente a los resultados

experimentales.


regulares a 298,15 K para MLX en sistemas ACN+W,

NMP+W y DMSO+W




Figura 110. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo de Hildebrand para MLX en mezclas ACN+W a 298,15 K en función del parámetro de solubilidad.


Figura 111. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo de Hildebrand para MLX en mezclas NMP+W a 298,15 K en función del parámetro de solubilidad.


DMSO+W a 298,15 K en función del parámetro de solubilidad.


Tabla 175. Solubilidad experimental y calculada según el modelo de Hildebrand para MLX en mezclas

ACN+W, NMP+W y DMSO+W a 298,15 K.

Cosolvente x1a x3


Cal IPD (%)

ACN 0 1,14E-06 3,08E-03 47,9 4,84E-13 100,00

ACN 0,1 2,88E-06 3,08E-03 42,1 1,54E-07 94,65

ACN 0,2 1,03E-05 3,08E-03 37,9 5,84E-05 465,49

ACN 0,3 2,81E-05 3,08E-03 34,7 8,81E-04 3037,94

ACN 0,4 5,48E-05 3,08E-03 32,3 2,54E-03 4546,29

ACN 0,5 8,42E-05 3,08E-03 30,3 3,04E-03 3509,95

ACN 0,6 1,11E-04 3,08E-03 28,7 2,25E-03 1932,06

ACN 0,7 1,42E-04 3,08E-03 27,3 1,28E-03 801,11

ACN 0,8 1,58E-04 3,08E-03 26,2 6,38E-04 304,49

ACN 0,9 1,56E-04 3,08E-03 25,2 2,98E-04 90,98

ACN 1 1,22E-04 3,08E-03 24,3 1,36E-04 11,47

MPD (%) = 1354,04

Cosolvente x1a x3


Cal IPD (%)

NMP 0 1,14E-06 3,08E-03 47,9 4,84E-13 100,00

NMP 0,1 1,55E-05 3,08E-03 38,9 1,81E-05 16,52

NMP 0,2 1,19E-04 3,08E-03 34,0 1,36E-03 1038,33

NMP 0,3 5,96E-04 3,08E-03 30,9 3,07E-03 415,26

NMP 0,4 2,06E-03 3,08E-03 28,7 2,29E-03 11,31

NMP 0,5 5,17E-03 3,08E-03 27,1 1,22E-03 76,43

NMP 0,6 9,63E-03 3,08E-03 26,0 6,10E-04 93,66

NMP 0,7 1,31E-02 3,08E-03 25,0 3,10E-04 97,64

NMP 0,8 1,94E-02 3,08E-03 24,3 1,72E-04 99,11

NMP 0,9 2,89E-02 3,08E-03 23,6 1,07E-04 99,63

NMP 1 3,64E-02 3,08E-03 23,1 6,93E-05 99,81

MPD (%) = 195,25

Cosolvente x1a x3


Cal IPD (%)

DMSO 0 1,14E-06 3,08E-03 47,9 4,84E-13 100,00

DMSO 0,1 3,50E-06 3,08E-03 41,5 4,36E-07 87,54

DMSO 0,2 8,83E-06 3,08E-03 37,4 9,82E-05 1011,68

DMSO 0,3 2,70E-05 3,08E-03 34,6 9,52E-04 3418,43

DMSO 0,4 1,12E-04 3,08E-03 32,6 2,35E-03 1991,83

DMSO 0,5 3,97E-04 3,08E-03 31,0 3,05E-03 668,94

DMSO 0,6 9,86E-04 3,08E-03 29,8 2,89E-03 193,20

DMSO 0,7 1,88E-03 3,08E-03 28,8 2,34E-03 24,80

DMSO 0,8 3,34E-03 3,08E-03 28,0 1,77E-03 47,01

DMSO 0,9 5,30E-03 3,08E-03 27,3 1,30E-03 75,43

DMSO 1 7,91E-03 3,08E-03 26,7 9,58E-04 87,89



El modelo no se ajusta en ninguno de los casos, los valores MPD son 1354,04%,

195,25% y 700,61% para la solubilidad de MLX en los sistemas ACN+W, NMP+W y

DMSO+W de manera respectiva (Tabla 175). Para cada uno de los sistemas se observa

que el modelo tiende a generar una mejor predicción en las mezclas de mayor polaridad,

es decir en las mezclas ricas en agua, aunque con valores de desviación muy altos para

ser considerados como un modelo predictivo adecuado, aún en estas composiciones

(Figuras 110, 111 y 112).


en mezclas ACN+W, NMP+W y DMSO+W a 298,15 K




Figura 113. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand para MLX en mezclas ACN+W a 298,15 K en función del parámetro de solubilidad.


Figura 114. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand para MLX en mezclas NMP+W a 298,15 K en función del parámetro de solubilidad.

Figura 115. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand para MLX en mezclas NMP+W a 298,15 K en función del parámetro de solubilidad.


Tabla 176. Solubilidad experimental y calculada según el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand para MLX en mezclas ACN+W, NMP+W y DMSO+W a 298,15 K.


c x3 Exp Wcal

c x3 Cal IPD (%)

ACN 0 47,9 0,0331 1566,52 1,14E-06 1566,48 1,13E-06 0,54

ACN 0,1 42,1 0,0331 1311,26 2,88E-06 1311,46 2,97E-06 3,12

ACN 0,2 37,9 0,0331 1152,22 1,03E-05 1152,01 1,00E-05 3,13

ACN 0,3 34,7 0,0331 1043,98 2,81E-05 1043,74 2,71E-05 3,67

ACN 0,4 32,3 0,0331 965,59 5,48E-05 965,65 5,53E-05 0,89

ACN 0,5 30,3 0,0331 906,35 8,42E-05 906,69 8,88E-05 5,44

ACN 0,6 28,7 0,0331 860,13 1,11E-04 860,60 1,19E-04 7,28

ACN 0,7 27,3 0,0331 823,71 1,42E-04 823,53 1,38E-04 2,66

ACN 0,8 26,2 0,0331 793,55 1,58E-04 793,06 1,46E-04 7,29

ACN 0,9 25,2 0,0331 768,07 1,56E-04 767,53 1,44E-04 7,81

ACN 1 24,3 0,0331 745,20 1,22E-04 745,83 1,35E-04 10,05

MPD (%) = 4,72


c x3 Exp Wcal

c x3 Cal IPD (%)

NMP 0 47,9 0,0331 1566,52 1,14E-06 1566,53 1,14E-06 0,14

NMP 0,1 38,9 0,0331 1193,18 1,55E-05 1193,07 1,53E-05 1,75

NMP 0,2 34,0 0,0331 1026,87 1,19E-04 1027,13 1,24E-04 3,99

NMP 0,3 30,9 0,0329 936,48 5,96E-04 936,62 6,09E-04 2,17

NMP 0,4 28,7 0,0326 880,77 2,06E-03 880,53 1,99E-03 3,52

NMP 0,5 27,1 0,0320 843,21 5,17E-03 842,65 4,77E-03 7,88

NMP 0,6 26,0 0,0313 815,89 9,63E-03 815,48 9,09E-03 5,63

NMP 0,7 25,0 0,0309 794,18 1,31E-02 795,09 1,49E-02 13,85

NMP 0,8 24,3 0,0302 778,49 1,94E-02 779,25 2,15E-02 11,02

NMP 0,9 23,6 0,0292 766,90 2,89E-02 766,59 2,77E-02 4,01

NMP 1 23,1 0,0286 756,72 3,64E-02 756,26 3,43E-02 5,79

MPD (%) = 5,43


c x3 Exp Wcal

c x3 Cal IPD (%)

DMSO 0 47,9 0,0331 1566,52 1,14E-06 1566,51 1,14E-06 0,11

DMSO 0,1 41,5 0,0331 1286,82 3,50E-06 1286,93 3,56E-06 1,69

DMSO 0,2 37,4 0,0331 1132,77 8,83E-06 1132,27 8,19E-06 7,32

DMSO 0,3 34,6 0,0331 1039,35 2,70E-05 1040,07 3,02E-05 11,67

DMSO 0,4 32,6 0,0331 979,98 1,12E-04 980,07 1,14E-04 1,41

DMSO 0,5 31,0 0,0330 938,64 3,97E-04 938,05 3,63E-04 8,53

DMSO 0,6 29,8 0,0329 907,22 9,86E-04 906,87 9,35E-04 5,16

DMSO 0,7 28,8 0,0327 882,36 1,88E-03 882,68 1,97E-03 4,97

DMSO 0,8 28,0 0,0324 862,92 3,34E-03 863,25 3,51E-03 5,08

DMSO 0,9 27,3 0,0321 847,04 5,30E-03 847,22 5,44E-03 2,67

DMSO 1 26,7 0,0318 834,02 7,91E-03 833,71 7,55E-03 4,51



El modelo extendido de solubilidad de Hildebrand presenta un buen ajuste predictivo de

la solubilidad de MLX en los sistemas ACN+W, NMP+W y DMSO+W con valores de

MPD de 4,72%, 5,43% y 4,83% de manera respectiva (Tabla 176). Los valores de

predicción de la solubilidad de MLX en el sistema ACN+W presenta variaciones IPD

entre 0,54% y 10,05%. El valor de desviación máximo se obtiene en el cosolvente puro,

sin embargo, el poder descriptivo del modelo, para este sistema en las demás

composiciones intermedias, posee desviaciones menores (Figura 113). La predicción de

la solubilidad de MLX en el sistema NMP+W posee valores de IPD que varían entre

0,14% y 13,85%. Las desviaciones más grandes se observan en las composiciones x1 =

0,7 y x1 = 0,8 (Figura 114). Las desviaciones, con respecto a los datos experimentales

de solubilidad de MLX, en el sistema DMSO+W, presenta variaciones de los valores IPD

entre 0,11% y 11,67%. La desviación más grande se observa en la mezcla de

composición x1 = 0,3 (Figura 115).


en términos del GSM para MLX en mezclas ACN+W,

NMP+W y DMSO+W a temperatura = 298,15 K


Figura 116. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand modificado según GSM para MLX en mezclas ACN+W a 298,15 K en función del parámetro de

solubilidad.


Figura 117. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand modificado según GSM para MLX en mezclas NMP+W a 298,15 K en función del parámetro de

solubilidad.

Figura 118. Solubilidad experimental y calculada mediante el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand modificado según GSM para MLX en mezclas DMSO+W a 298,15 K en función del parámetro

de solubilidad.


Tabla 177. Solubilidad experimental y calculada según el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand modificado según el modelo General Simple (GSM) para MLX en mezclas ACN+W, NMP+W y DMSO+W a 298,15 K.



ACN 0 47,9 1,14E-06 -22,270 1,838 -0,061 0,001 -2,852E-06 0,998 1,13E-06 0,54

ACN 0,1 42,1 2,88E-06 -22,270 1,838 -0,061 0,001 -2,852E-06 0,998 2,97E-06 3,13

ACN 0,2 37,9 1,03E-05 -22,270 1,838 -0,061 0,001 -2,852E-06 0,998 1,00E-05 3,14

ACN 0,3 34,7 2,81E-05 -22,270 1,838 -0,061 0,001 -2,852E-06 0,998 2,70E-05 3,67

ACN 0,4 32,3 5,48E-05 -22,270 1,838 -0,061 0,001 -2,852E-06 0,998 5,53E-05 0,89

ACN 0,5 30,3 8,42E-05 -22,270 1,838 -0,061 0,001 -2,852E-06 0,998 8,88E-05 5,45

ACN 0,6 28,7 1,11E-04 -22,270 1,838 -0,061 0,001 -2,852E-06 0,998 1,19E-04 7,30

ACN 0,7 27,3 1,42E-04 -22,270 1,838 -0,061 0,001 -2,852E-06 0,998 1,38E-04 2,67

ACN 0,8 26,2 1,58E-04 -22,270 1,838 -0,061 0,001 -2,852E-06 0,998 1,46E-04 7,31

ACN 0,9 25,2 1,56E-04 -22,270 1,838 -0,061 0,001 -2,852E-06 0,998 1,44E-04 7,83

ACN 1 24,3 1,22E-04 -22,270 1,838 -0,061 0,001 -2,852E-06 0,998 1,35E-04 10,08

MPD (%) = 4,73



NMP 0 47,9 1,14E-06 -21,099 2,808 -0,135 0,003 -1,741E-05 1,000 1,14E-06 0,09

NMP 0,1 38,9 1,55E-05 -21,099 2,808 -0,135 0,003 -1,741E-05 1,000 1,54E-05 1,00

NMP 0,2 34,0 1,19E-04 -21,099 2,808 -0,135 0,003 -1,741E-05 1,000 1,21E-04 1,71

NMP 0,3 30,9 5,96E-04 -21,099 2,808 -0,135 0,003 -1,741E-05 1,000 6,13E-04 2,90

NMP 0,4 28,7 2,06E-03 -21,099 2,808 -0,135 0,003 -1,741E-05 1,000 2,02E-03 1,98

NMP 0,5 27,1 5,17E-03 -21,099 2,808 -0,135 0,003 -1,741E-05 1,000 4,81E-03 6,98

NMP 0,6 26,0 9,63E-03 -21,099 2,808 -0,135 0,003 -1,741E-05 1,000 9,11E-03 5,34

NMP 0,7 25,0 1,31E-02 -21,099 2,808 -0,135 0,003 -1,741E-05 1,000 1,47E-02 11,87

NMP 0,8 24,3 1,94E-02 -21,099 2,808 -0,135 0,003 -1,741E-05 1,000 2,11E-02 8,75

NMP 0,9 23,6 2,89E-02 -21,099 2,808 -0,135 0,003 -1,741E-05 1,000 2,79E-02 3,50

NMP 1 23,1 3,64E-02 -21,099 2,808 -0,135 0,003 -1,741E-05 1,000 3,46E-02 4,84

MPD (%) = 4,45



DMSO 0 47,9 1,14E-06 -117,958 14,230 -0,627 0,012 -8,009E-05 0,999 1,14E-06 0,14

DMSO 0,1 41,5 3,50E-06 -117,958 14,230 -0,627 0,012 -8,009E-05 0,999 3,57E-06 1,99

DMSO 0,2 37,4 8,83E-06 -117,958 14,230 -0,627 0,012 -8,009E-05 0,999 8,14E-06 7,89

DMSO 0,3 34,6 2,70E-05 -117,958 14,230 -0,627 0,012 -8,009E-05 0,999 3,02E-05 11,64

DMSO 0,4 32,6 1,12E-04 -117,958 14,230 -0,627 0,012 -8,009E-05 0,999 1,15E-04 1,92

DMSO 0,5 31,0 3,97E-04 -117,958 14,230 -0,627 0,012 -8,009E-05 0,999 3,65E-04 8,15

DMSO 0,6 29,8 9,86E-04 -117,958 14,230 -0,627 0,012 -8,009E-05 0,999 9,35E-04 5,15

DMSO 0,7 28,8 1,88E-03 -117,958 14,230 -0,627 0,012 -8,009E-05 0,999 1,96E-03 4,60

DMSO 0,8 28,0 3,34E-03 -117,958 14,230 -0,627 0,012 -8,009E-05 0,999 3,49E-03 4,56

DMSO 0,9 27,3 5,30E-03 -117,958 14,230 -0,627 0,012 -8,009E-05 0,999 5,43E-03 2,44

DMSO 1 26,7 7,91E-03 -117,958 14,230 -0,627 0,012 -8,009E-05 0,999 7,59E-03 4,02

MPD (%) = 4,77 a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto. Los valores a, b, c, d, y e corresponden a los coeficientes de los polinomios de cuarto orden de log x3 en función de δ1+2 (Parámetro de solubilidad de Hildebrand de las mezclas libres de soluto). El coeficiente de correlación de los polinomios respectivos es r2.


La predicción de la solubilidad de MLX en los sistemas ACN+W, NMP+W y DMSO por

parte del modelo muestra valores de MPD de 4,73%, 4,45% y 4,77% de manera

respectiva. El modelo correlativo da lugar a un polinomio de cuarto orden con un buen

poder predictivo, para cada uno de los sistemas contemplados en esta sección (Tabla

177). Para la solubilidad de MLX en el sistema ACN+W el modelo presenta valores de

IPD que varían entre 0,54% y 10,08% con los mejores valores de predicción en la

mezclas ricas en agua (Figura116). Los valores de IPD que se observan para la

solubilidad de MLX en el sistema NMP+W varían entre 0,09% y 11,87%, donde el valor

máximo corresponde a la composición x1 = 0,70 (Figura 117). Los valores IPD

observados para la solubilidad de MLX en el sistema DMSO+W, varían entre 0,14% y

11,64% (Figura 118). Este modelo presenta resultados comparables a los obtenidos con

el modelo extendido de solubilidad de Hildebrand, con una ventaja principal: al tratarse

de un modelo correlativo, el número de cálculos requerido es mucho menor.









fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas ACN+W a varias temperaturas.


Figura 120. Desviaciones del modelo log-lineal de Yalkowsky en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas NMP+W a varias temperaturas.

Figura 121. Desviaciones del modelo log-lineal de Yalkowsky en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas DMSO+W a varias temperaturas.


Tabla 178. Fracción volumétrica y valores IPD (%) del modelo log-lineal de Yalkowsky para MLX en sistemas ACN+W, NMP+W y DMSO+W a varias temperaturas.

Cosolvente x1a

Φ1b IPD (%)

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

ACN 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

ACN 0,1 0,244 0,245 0,246 0,247 0,248 28,56 24,41 21,47 23,52 22,13

ACN 0,2 0,421 0,422 0,423 0,425 0,426 13,82 20,72 22,48 27,60 34,07

ACN 0,3 0,555 0,556 0,557 0,559 0,560 43,32 45,45 47,07 49,45 52,21

ACN 0,4 0,660 0,661 0,662 0,663 0,664 51,55 54,34 54,11 57,69 58,98

ACN 0,5 0,744 0,745 0,746 0,747 0,748 55,99 55,97 57,78 58,54 59,66

ACN 0,6 0,813 0,814 0,815 0,816 0,817 53,12 53,66 55,08 56,11 57,35

ACN 0,7 0,871 0,872 0,873 0,873 0,874 52,42 52,75 53,50 54,26 55,10

ACN 0,8 0,921 0,921 0,922 0,922 0,922 46,61 46,40 47,07 47,21 47,55

ACN 0,9 0,963 0,963 0,964 0,964 0,964 36,21 34,01 34,57 34,23 33,65

ACN 1 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

NMP 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

NMP 0,1 0,363 0,363 0,362 0,361 0,361 241,96 215,46 181,95 147,74 127,29

NMP 0,2 0,561 0,562 0,561 0,560 0,560 243,14 222,80 202,76 181,41 160,31

NMP 0,3 0,687 0,687 0,687 0,685 0,686 149,44 137,61 134,63 126,39 114,68

NMP 0,4 0,773 0,774 0,773 0,772 0,772 69,41 68,54 71,78 71,04 68,34

NMP 0,5 0,837 0,837 0,836 0,836 0,836 25,13 29,25 31,26 35,99 37,40

NMP 0,6 0,885 0,885 0,885 0,884 0,884 15,79 14,47 15,21 17,90 19,12

NMP 0,7 0,923 0,923 0,923 0,922 0,922 28,55 24,49 15,18 13,39 9,20

NMP 0,8 0,953 0,953 0,953 0,953 0,953 17,48 15,85 13,27 9,87 6,40

NMP 0,9 0,979 0,979 0,979 0,979 0,979 1,37 1,14 0,33 3,56 4,26

NMP 1 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

DMSO 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

DMSO 0,1 0,302 0,303 0,303 0,303 0,303 346,79 374,61 390,59 425,85 462,48

DMSO 0,2 0,494 0,494 0,495 0,495 0,495 919,60 922,12 910,86 970,98 993,70

DMSO 0,3 0,626 0,626 0,627 0,627 0,627 1002,07 972,89 946,32 905,26 893,86

DMSO 0,4 0,722 0,723 0,723 0,723 0,723 507,82 505,80 468,30 482,88 464,54

DMSO 0,5 0,796 0,796 0,797 0,797 0,797 223,30 228,79 210,61 223,62 213,64

DMSO 0,6 0,854 0,854 0,855 0,855 0,855 139,51 121,20 91,79 83,89 78,90

DMSO 0,7 0,901 0,901 0,901 0,901 0,901 85,20 75,85 68,08 60,33 51,85

DMSO 0,8 0,940 0,940 0,940 0,940 0,940 43,05 39,23 35,78 31,57 27,31

DMSO 0,9 0,972 0,972 0,972 0,972 0,972 19,97 16,92 14,92 14,02 12,03

DMSO 1 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto. b Φ1 es la fracción volumétrica del cosolvente en la mezcla libre de soluto.


Tabla 179. Solubilidad experimental versus solubilidad calculada por el modelo log-lineal de Yalkowsky para

MLX en sistemas ACN+W, NMP+W y DMSO+W a diversas temperaturas.

Cosolvente x1a

x3Exp x3

cal

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

ACN 0 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06

ACN 0,1 2,57E-06 2,88E-06 3,21E-06 3,49E-06 3,86E-06 3,31E-06 3,58E-06 3,90E-06 4,31E-06 4,71E-06

ACN 0,2 8,58E-06 1,03E-05 1,19E-05 1,44E-05 1,77E-05 7,40E-06 8,19E-06 9,21E-06 1,04E-05 1,17E-05

ACN 0,3 2,40E-05 2,81E-05 3,33E-05 4,01E-05 4,85E-05 1,36E-05 1,53E-05 1,76E-05 2,03E-05 2,32E-05

ACN 0,4 4,53E-05 5,48E-05 6,36E-05 8,05E-05 9,63E-05 2,19E-05 2,50E-05 2,92E-05 3,40E-05 3,95E-05

ACN 0,5 7,33E-05 8,42E-05 1,04E-04 1,25E-04 1,50E-04 3,22E-05 3,71E-05 4,39E-05 5,16E-05 6,05E-05

ACN 0,6 9,44E-05 1,11E-04 1,36E-04 1,66E-04 2,01E-04 4,42E-05 5,13E-05 6,12E-05 7,27E-05 8,59E-05

ACN 0,7 1,21E-04 1,42E-04 1,74E-04 2,11E-04 2,56E-04 5,76E-05 6,72E-05 8,09E-05 9,67E-05 1,15E-04

ACN 0,8 1,35E-04 1,58E-04 1,94E-04 2,33E-04 2,81E-04 7,21E-05 8,45E-05 1,03E-04 1,23E-04 1,47E-04

ACN 0,9 1,37E-04 1,56E-04 1,92E-04 2,30E-04 2,75E-04 8,75E-05 1,03E-04 1,26E-04 1,52E-04 1,82E-04

ACN 1 1,04E-04 1,22E-04 1,50E-04 1,81E-04 2,19E-04 1,04E-04 1,22E-04 1,50E-04 1,81E-04 2,19E-04

NMP 0 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06

NMP 0,1 1,33E-05 1,55E-05 1,86E-05 2,31E-05 2,71E-05 4,53E-05 4,90E-05 5,25E-05 5,73E-05 6,16E-05

NMP 0,2 1,02E-04 1,19E-04 1,39E-04 1,66E-04 1,95E-04 3,50E-04 3,85E-04 4,21E-04 4,68E-04 5,09E-04

NMP 0,3 5,11E-04 5,96E-04 6,67E-04 7,82E-04 9,01E-04 1,27E-03 1,42E-03 1,57E-03 1,77E-03 1,93E-03

NMP 0,4 1,83E-03 2,06E-03 2,25E-03 2,59E-03 2,89E-03 3,10E-03 3,47E-03 3,87E-03 4,43E-03 4,86E-03

NMP 0,5 4,75E-03 5,17E-03 5,72E-03 6,37E-03 6,94E-03 5,94E-03 6,69E-03 7,50E-03 8,66E-03 9,54E-03

NMP 0,6 8,42E-03 9,63E-03 1,08E-02 1,23E-02 1,34E-02 9,75E-03 1,10E-02 1,24E-02 1,45E-02 1,60E-02

NMP 0,7 1,12E-02 1,31E-02 1,61E-02 1,91E-02 2,19E-02 1,44E-02 1,63E-02 1,85E-02 2,16E-02 2,39E-02

NMP 0,8 1,68E-02 1,94E-02 2,25E-02 2,73E-02 3,12E-02 1,98E-02 2,25E-02 2,55E-02 3,00E-02 3,32E-02

NMP 0,9 2,53E-02 2,89E-02 3,32E-02 3,79E-02 4,18E-02 2,56E-02 2,92E-02 3,33E-02 3,93E-02 4,35E-02

NMP 1 3,19E-02 3,64E-02 4,16E-02 4,92E-02 5,46E-02 3,19E-02 3,64E-02 4,16E-02 4,92E-02 5,46E-02

DMSO 0 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06

DMSO 0,1 3,39E-06 3,50E-06 3,66E-06 3,80E-06 3,91E-06 1,52E-05 1,66E-05 1,79E-05 2,00E-05 2,20E-05

DMSO 0,2 7,88E-06 8,83E-06 9,86E-06 1,07E-05 1,18E-05 8,03E-05 9,03E-05 9,97E-05 1,14E-04 1,29E-04

DMSO 0,3 2,30E-05 2,70E-05 3,10E-05 3,78E-05 4,41E-05 2,54E-04 2,90E-04 3,25E-04 3,80E-04 4,38E-04

DMSO 0,4 9,68E-05 1,12E-04 1,35E-04 1,57E-04 1,89E-04 5,89E-04 6,81E-04 7,70E-04 9,13E-04 1,07E-03

DMSO 0,5 3,46E-04 3,97E-04 4,79E-04 5,51E-04 6,72E-04 1,12E-03 1,31E-03 1,49E-03 1,78E-03 2,11E-03

DMSO 0,6 7,75E-04 9,86E-04 1,30E-03 1,64E-03 2,01E-03 1,86E-03 2,18E-03 2,50E-03 3,02E-03 3,60E-03

DMSO 0,7 1,51E-03 1,88E-03 2,26E-03 2,88E-03 3,65E-03 2,80E-03 3,30E-03 3,80E-03 4,63E-03 5,55E-03

DMSO 0,8 2,74E-03 3,34E-03 3,95E-03 5,00E-03 6,23E-03 3,92E-03 4,65E-03 5,37E-03 6,57E-03 7,93E-03

DMSO 0,9 4,34E-03 5,30E-03 6,24E-03 7,74E-03 9,55E-03 5,20E-03 6,19E-03 7,18E-03 8,83E-03 1,07E-02

DMSO 1 6,62E-03 7,91E-03 9,19E-03 1,13E-02 1,38E-02 6,62E-03 7,91E-03 9,19E-03 1,13E-02 1,38E-02



Los supuestos teóricos de este modelo no se ajustan a la realidad de los sistemas en

estudio. El modelo parte de la base de la no existencia de un comportamiento

diferenciado de las moléculas del cosolvente ya sea en estado puro o en las respectivas

mezclas. Para el sistema ACN+W las variaciones porcentuales IPD, oscilan entre el 10%

y el 60% en todo el rango de composición. Mientras que en los sistemas NMP+W y

DMSO+W las variaciones son de mayor magnitud. En las composiciones ricas en

cosolvente del sistema NMP+W se observan valores de desviación IPD% cercanos al

15%, sin embargo, muy altos con base a los niveles de predicción que se pueden obtener

con otros modelos, y limitados a solo algunas composiciones (Tabla 178). Los valores

de solubilidad experimental en comparación a los valores de solubilidad obtenidos a

través del modelo se reportan en la tabla 179, para los tres sistemas considerados en

este aparte.

Con relación al planteamiento de la hipótesis, para el caso de los cosolventes apróticos,

no podemos realizar una comparación según el criterio de analogía estructural, como en

los casos anteriores. No obstante, se puede comparar el valor de la pendiente del

modelo (Ecuación 1-60) frente a los parámetros de solubilidad de los cosolventes puros.

Para los cosolventes considerados en esta sección se obtienen los siguientes valores

de la pendiente a 298,15 K: 2,30(±0,14), 4,13(±0,40) y 4,72(±0,20) para los sistemas

ACN+W, NMP+W y DMSO+W, de manera respectiva. Dichas pendientes no poseen una

proporcionalidad clara en comparación con los parámetros de solubilidad de los

cosolventes puros: 24,3 MPa1/2 para ACN, 23,1 MPa1/2 para NMP y 26,7 MPa1/2 para

DMSO. No se observa la misma tendencia que se evidenció en los sistemas de los

alcoholes y las amidas. Por otra parte, el análisis de solvatación preferencial muestra

que cada sistema tiene un comportamiento que está por fuera de las consideraciones

teóricas de este modelo.


MLX en mezclas ACN+W, NMP+W y DMSO+W








volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas ACN+W a varias temperaturas.


volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas NMP+W a varias temperaturas.


volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas DMSO+W a varias temperaturas.


Tabla 180. Fracción volumétrica y valores IPD (%) del modelo Williams-Amidon para MLX en sistemas ACN+W, NMP+W y DMSO+W a varias temperaturas.

Cosolvente x1a

Φ1 b IPD (%)

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

ACN 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

ACN 0,1 0,244 0,245 0,246 0,247 0,248 8,61 5,70 6,97 2,66 1,00

ACN 0,2 0,421 0,422 0,423 0,425 0,426 8,56 9,53 9,76 11,19 13,88

ACN 0,3 0,555 0,556 0,557 0,559 0,560 10,96 8,77 9,43 7,95 7,48

ACN 0,4 0,660 0,661 0,662 0,663 0,664 3,46 4,54 1,95 3,85 1,72

ACN 0,5 0,744 0,745 0,746 0,747 0,748 4,46 1,09 3,39 0,28 1,80

ACN 0,6 0,813 0,814 0,815 0,816 0,817 1,50 0,42 2,05 0,18 0,51

ACN 0,7 0,871 0,872 0,873 0,873 0,874 11,11 10,53 11,02 9,39 9,04

ACN 0,8 0,921 0,921 0,922 0,922 0,922 16,31 15,38 15,88 14,17 13,53

ACN 0,9 0,963 0,963 0,964 0,964 0,964 19,20 16,19 16,65 15,26 13,96

ACN 1 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

MPD (%)= 7,65 6,56 7,01 5,90 5,72

NMP 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

NMP 0,1 0,363 0,363 0,362 0,361 0,361 10,29 10,45 12,79 13,00 12,82

NMP 0,2 0,561 0,562 0,561 0,560 0,560 11,19 9,90 6,87 6,50 4,76

NMP 0,3 0,687 0,687 0,687 0,685 0,686 9,91 7,25 6,05 4,92 3,10

NMP 0,4 0,773 0,774 0,773 0,772 0,772 4,70 4,36 4,04 4,41 4,14

NMP 0,5 0,837 0,837 0,836 0,836 0,836 15,80 12,96 13,52 11,38 9,67

NMP 0,6 0,885 0,885 0,885 0,884 0,884 11,20 12,47 13,80 13,07 11,88

NMP 0,7 0,923 0,923 0,923 0,922 0,922 8,55 4,70 4,87 7,62 11,00

NMP 0,8 0,953 0,953 0,953 0,953 0,953 6,63 4,78 1,15 2,90 6,03

NMP 0,9 0,979 0,979 0,979 0,979 0,979 2,82 3,23 4,64 2,11 1,52

NMP 1 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

MPD (%)= 7,37 6,37 6,16 5,99 5,90

DMSO 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

DMSO 0,1 0,302 0,303 0,303 0,303 0,303 33,25 33,22 34,35 34,77 34,99

DMSO 0,2 0,494 0,494 0,495 0,495 0,495 2,83 0,20 0,32 0,40 0,52

DMSO 0,3 0,626 0,626 0,627 0,627 0,627 25,07 21,87 24,63 17,13 16,53

DMSO 0,4 0,722 0,723 0,723 0,723 0,723 7,31 5,93 5,65 3,54 4,02

DMSO 0,5 0,796 0,796 0,797 0,797 0,797 30,20 27,20 26,21 22,57 22,28

DMSO 0,6 0,854 0,854 0,855 0,855 0,855 26,61 30,44 35,72 37,67 37,20

DMSO 0,7 0,901 0,901 0,901 0,901 0,901 20,84 23,14 22,67 25,39 27,21

DMSO 0,8 0,940 0,940 0,940 0,940 0,940 16,74 17,65 16,80 18,64 19,59

DMSO 0,9 0,972 0,972 0,972 0,972 0,972 7,33 8,93 8,85 9,11 9,71

DMSO 1 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00



Tabla 181. Solubilidad experimental versus solubilidad calculada por el modelo Williams-Amidon para MLX

en sistemas ACN+W, NMP+W y DMSO+W a diversas temperaturas.

Cosolvente x1a

x3Exp x3

cal

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

ACN 0 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06

ACN 0,1 2,57E-06 2,88E-06 3,21E-06 3,49E-06 3,86E-06 2,35E-06 2,71E-06 2,99E-06 3,39E-06 3,90E-06

ACN 0,2 8,58E-06 1,03E-05 1,19E-05 1,44E-05 1,77E-05 7,85E-06 9,35E-06 1,07E-05 1,28E-05 1,53E-05

ACN 0,3 2,40E-05 2,81E-05 3,33E-05 4,01E-05 4,85E-05 2,14E-05 2,56E-05 3,01E-05 3,69E-05 4,48E-05

ACN 0,4 4,53E-05 5,48E-05 6,36E-05 8,05E-05 9,63E-05 4,37E-05 5,23E-05 6,24E-05 7,74E-05 9,46E-05

ACN 0,5 7,33E-05 8,42E-05 1,04E-04 1,25E-04 1,50E-04 7,00E-05 8,33E-05 1,00E-04 1,25E-04 1,53E-04

ACN 0,6 9,44E-05 1,11E-04 1,36E-04 1,66E-04 2,01E-04 9,30E-05 1,10E-04 1,34E-04 1,66E-04 2,02E-04

ACN 0,7 1,21E-04 1,42E-04 1,74E-04 2,11E-04 2,56E-04 1,08E-04 1,27E-04 1,55E-04 1,92E-04 2,33E-04

ACN 0,8 1,35E-04 1,58E-04 1,94E-04 2,33E-04 2,81E-04 1,13E-04 1,33E-04 1,63E-04 2,00E-04 2,43E-04

ACN 0,9 1,37E-04 1,56E-04 1,92E-04 2,30E-04 2,75E-04 1,11E-04 1,31E-04 1,60E-04 1,95E-04 2,36E-04

ACN 1 1,04E-04 1,22E-04 1,50E-04 1,81E-04 2,19E-04 1,04E-04 1,22E-04 1,50E-04 1,81E-04 2,19E-04

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

NMP 0 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06

NMP 0,1 1,33E-05 1,55E-05 1,86E-05 2,31E-05 2,71E-05 1,19E-05 1,39E-05 1,63E-05 2,01E-05 2,36E-05

NMP 0,2 1,02E-04 1,19E-04 1,39E-04 1,66E-04 1,95E-04 1,13E-04 1,31E-04 1,48E-04 1,77E-04 2,05E-04

NMP 0,3 5,11E-04 5,96E-04 6,67E-04 7,82E-04 9,01E-04 5,61E-04 6,39E-04 7,07E-04 8,20E-04 9,29E-04

NMP 0,4 1,83E-03 2,06E-03 2,25E-03 2,59E-03 2,89E-03 1,74E-03 1,97E-03 2,16E-03 2,47E-03 2,77E-03

NMP 0,5 4,75E-03 5,17E-03 5,72E-03 6,37E-03 6,94E-03 4,00E-03 4,50E-03 4,94E-03 5,64E-03 6,27E-03

NMP 0,6 8,42E-03 9,63E-03 1,08E-02 1,23E-02 1,34E-02 7,48E-03 8,43E-03 9,30E-03 1,07E-02 1,18E-02

NMP 0,7 1,12E-02 1,31E-02 1,61E-02 1,91E-02 2,19E-02 1,22E-02 1,37E-02 1,53E-02 1,76E-02 1,95E-02

NMP 0,8 1,68E-02 1,94E-02 2,25E-02 2,73E-02 3,12E-02 1,79E-02 2,03E-02 2,28E-02 2,65E-02 2,93E-02

NMP 0,9 2,53E-02 2,89E-02 3,32E-02 3,79E-02 4,18E-02 2,46E-02 2,79E-02 3,16E-02 3,71E-02 4,11E-02

NMP 1 3,19E-02 3,64E-02 4,16E-02 4,92E-02 5,46E-02 3,19E-02 3,64E-02 4,16E-02 4,92E-02 5,46E-02

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

DMSO 0 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06

DMSO 0,1 3,39E-06 3,50E-06 3,66E-06 3,80E-06 3,91E-06 2,27E-06 2,34E-06 2,40E-06 2,48E-06 2,54E-06

DMSO 0,2 7,88E-06 8,83E-06 9,86E-06 1,07E-05 1,18E-05 8,10E-06 8,85E-06 9,83E-06 1,07E-05 1,18E-05

DMSO 0,3 2,30E-05 2,70E-05 3,10E-05 3,78E-05 4,41E-05 2,88E-05 3,30E-05 3,87E-05 4,42E-05 5,13E-05

DMSO 0,4 9,68E-05 1,12E-04 1,35E-04 1,57E-04 1,89E-04 8,98E-05 1,06E-04 1,28E-04 1,51E-04 1,82E-04

DMSO 0,5 3,46E-04 3,97E-04 4,79E-04 5,51E-04 6,72E-04 2,42E-04 2,89E-04 3,53E-04 4,27E-04 5,22E-04

DMSO 0,6 7,75E-04 9,86E-04 1,30E-03 1,64E-03 2,01E-03 5,69E-04 6,86E-04 8,37E-04 1,02E-03 1,26E-03

DMSO 0,7 1,51E-03 1,88E-03 2,26E-03 2,88E-03 3,65E-03 1,19E-03 1,44E-03 1,75E-03 2,15E-03 2,66E-03

DMSO 0,8 2,74E-03 3,34E-03 3,95E-03 5,00E-03 6,23E-03 2,28E-03 2,75E-03 3,29E-03 4,06E-03 5,01E-03

DMSO 0,9 4,34E-03 5,30E-03 6,24E-03 7,74E-03 9,55E-03 4,02E-03 4,83E-03 5,69E-03 7,04E-03 8,63E-03

DMSO 1 6,62E-03 7,91E-03 9,19E-03 1,13E-02 1,38E-02 6,62E-03 7,91E-03 9,19E-03 1,13E-02 1,38E-02



Tabla 182. Coeficientes calculados L1 y L2 del modelo Williams-Amidon para MLX en sistemas ACN+W, NMP+W y DMSO+W, a diversas temperaturas.


ACN 293,15 K –4,740 11,841

ACN 298,15 K –4,321 11,517

ACN 303,15 K –4,297 11,616

ACN 308,15 K –4,223 11,910

ACN 313,15 K –3,961 11,860

NMP 293,15 K –8,002 6,102

NMP 298,15 K –7,402 5,388

NMP 303,15 K –6,631 4,283

NMP 308,15 K –5,616 2,990

NMP 313,15 K –4,989 2,314

DMSO 293,15 K –8,753 –0,860

DMSO 298,15 K –9,278 –0,028

DMSO 303,15 K –9,915 1,309

DMSO 308,15 K –10,517 2,116

DMSO 313,15 K –11,190 3,232

La variación de los valores IPD (%), para la predicción de la solubilidad de MLX, con

relación al cambio de composición de la mezcla binaria, a cada una de las temperaturas

de estudio se detalla en la tabla 180. Los valores máximos de los valores IPD (%) para

el sistema ACN+W se observan en las composiciones ricas en cosolvente, con un

19,20%. Los mejores niveles de predicción se logran en el rango de composición 0,6 ≤

Φ1 ≤ 0,80 con valores IPD (%) entre 0,18% y 4,54%. En el rango de composición 0,0 ≤

Φ1 ≤ 0,60, las tendencias son irregulares en cada una de las temperaturas en estudio,

con valores del IPD (%) inferiores al 13,88%. Por otra parte, los valores MPD (%) varían

entre 5,62% y 7,65% de forma inversamente proporcional al aumento de la temperatura

(Figura 122). Para el sistema NMP+W el valor máximo de IPD (%) de 15,80% se observa

en la composición Φ1 = 0,83. Los valores de predicción individual oscilan de manera

irregular en todo el rango de composición para las diferentes temperaturas del estudio.

Los valores de MPD (%) varían entre 5,90% y 7,37% aumentando de forma

inversamente proporcional con el aumento del valor de la temperatura (Figura 123). Para

el sistema DMSO+W se observa una tendencia de cambio de los valores IPD (%), con

el cambio de la composición del sistema binario, con tres máximos en las composiciones

Φ1 = 0,30, Φ1 = 0,62 y Φ1 = 0,90, con valores superiores al 25,00% en los tres casos. Se

observan también valores mínimos de desviación en las composiciones Φ1 = 0,50 y Φ1

= 0,70. Los valores de MPD (%) varían entre 15,33% y 15,93%, sin existir una relación

aparente con la variación en las temperaturas del estudio (Figura 124). Los valores de

solubilidad experimentales, para las diferentes temperaturas, se comparan con los

valores de solubilidad obtenidos a través del modelo matemático en la tabla 181. Y los


valores de las constantes L1 y L2 del modelo matemático para cada uno de los sistemas

binarios, para las cinco temperaturas del estudio se presentan en la tabla 182.

4.7.6. Modelo Jouyban-Acree para MLX en mezclas ACN+W,

NMP+W y DMSO+W


forma general (ecuación 1-64) para obtener la solubilidad de MLX en sistemas ACN+W,

NMP+W y DMSO+W, se obtuvieron mediante la aplicación de las ecuaciones respetivas.

En la tabla 183 se registran los valores de los coeficientes del modelo que aplican para

las diferentes composiciones de las mezclas binarias, aplicables a temperaturas fijas

(modelo NIBS/R-K) y a diferentes temperaturas (modelo general).

Tabla 183. Coeficientes calculados S0, S1, S2 y S3 del modelo NIBS/R-K y J0, J1, J2 y J3 del modelo Jouyban-Acree para MLX en sistemas ACN+W, NMP+W y DMSO+W.


ACN 293,15 K 1,590 4,368 –0,368 5,423

ACN 298,15 K 1,849 4,205 –0,855 5,666

ACN 303,15 K 1,918 4,191 –0,648 5,752

ACN 308,15 K 2,183 4,327 –1,508 6,279

ACN 313,15 K 2,484 4,077 –2,340 7,463

NMP 293,15 K –5,598 2,217 9,752 –8,799

NMP 298,15 K –5,232 1,785 8,387 –6,955

NMP 303,15 K –4,788 0,814 6,288 –3,148

NMP 308,15 K –4,355 0,113 5,469 –2,001

NMP 313,15 K –3,933 –0,281 3,909 –0,005

DMSO 293,15 K –9,674 –2,343 10,116 –2,534

DMSO 298,15 K –9,633 –2,348 9,002 –0,239

DMSO 303,15 K –9,627 –1,858 9,401 –0,069

DMSO 308,15 K –9,731 –1,692 8,749 1,282

DMSO 313,15 K –9,796 –1,269 8,440 2,004


ACN 609,310 1283,785 –347,406 1854,485 4,490

NMP -1445,904 275,087 2047,936 –1260,799 4,230

DMSO -2938,813 –573,737 2771,635 32,662 6,210


Tabla 184. Fracción volumétrica y valores IPD (%) del modelo Jouyban-Acree para MLX en sistemas ACN+W, NMP+W y DMSO+W a varias temperaturas.

Cosolvente x1a

Φ1b IPD (%)

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

ACN 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

ACN 0,1 0,244 0,245 0,246 0,247 0,248 1,97 1,60 1,51 1,27 0,87

ACN 0,2 0,421 0,422 0,423 0,425 0,426 6,46 5,01 4,95 3,85 2,54

ACN 0,3 0,555 0,556 0,557 0,559 0,560 5,47 3,34 4,33 2,11 1,07

ACN 0,4 0,660 0,661 0,662 0,663 0,664 2,31 4,29 1,72 4,33 3,50

ACN 0,5 0,744 0,745 0,746 0,747 0,748 0,86 1,02 0,79 0,97 0,48

ACN 0,6 0,813 0,814 0,815 0,816 0,817 8,34 7,46 6,74 6,45 5,09

ACN 0,7 0,871 0,872 0,873 0,873 0,874 2,56 1,34 1,94 1,31 0,89

ACN 0,8 0,921 0,921 0,922 0,922 0,922 2,64 2,99 2,58 2,46 1,79

ACN 0,9 0,963 0,963 0,964 0,964 0,964 10,23 7,65 7,60 7,03 5,36

ACN 1 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

MDP (%)= 3,71 3,16 2,92 2,71 1,96

NMP 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

NMP 0,1 0,363 0,363 0,362 0,361 0,361 0,75 0,56 0,43 0,29 0,13

NMP 0,2 0,561 0,562 0,561 0,560 0,560 4,52 3,34 2,50 1,68 0,70

NMP 0,3 0,687 0,687 0,687 0,685 0,686 8,61 6,01 4,19 2,76 0,97

NMP 0,4 0,773 0,774 0,773 0,772 0,772 1,76 1,70 1,84 0,97 0,60

NMP 0,5 0,837 0,837 0,836 0,836 0,836 9,51 6,25 4,88 2,48 0,64

NMP 0,6 0,885 0,885 0,885 0,884 0,884 6,78 7,20 4,85 3,45 1,38

NMP 0,7 0,923 0,923 0,923 0,922 0,922 10,91 8,50 3,42 1,36 1,12

NMP 0,8 0,953 0,953 0,953 0,953 0,953 6,88 6,48 7,26 3,90 1,84

NMP 0,9 0,979 0,979 0,979 0,979 0,979 3,28 2,85 1,76 1,44 2,91

NMP 1 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

MDP (%)= 4,82 3,90 2,83 1,67 0,93

DMSO 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

DMSO 0,1 0,302 0,303 0,303 0,303 0,303 1,86 1,65 1,93 1,32 1,23

DMSO 0,2 0,494 0,494 0,495 0,495 0,495 8,44 7,39 8,43 5,54 5,18

DMSO 0,3 0,626 0,626 0,627 0,627 0,627 14,62 12,01 13,48 7,01 6,66

DMSO 0,4 0,722 0,723 0,723 0,723 0,723 1,14 1,60 1,77 3,63 2,95

DMSO 0,5 0,796 0,796 0,797 0,797 0,797 12,45 8,82 6,86 2,15 1,60

DMSO 0,6 0,854 0,854 0,855 0,855 0,855 1,91 5,77 11,70 13,52 12,26

DMSO 0,7 0,901 0,901 0,901 0,901 0,901 5,08 4,56 6,86 4,79 3,29

DMSO 0,8 0,940 0,940 0,940 0,940 0,940 3,99 5,63 8,19 7,59 7,44

DMSO 0,9 0,972 0,972 0,972 0,972 0,972 4,87 4,96 5,90 6,81 6,83

DMSO 1 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

MDP (%)= 4,94 4,76 5,92 4,76 4,31 a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto. b Φ1 es la fracción volumétrica del cosolvente en la mezcla libre de soluto.


Tabla 185. Solubilidad experimental versus solubilidad calculada por el modelo Jouyban-Acree para MLX


Cosolvente x1a

x3Exp x3

cal

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

ACN 0 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06

ACN 0,1 2,57E-06 2,88E-06 3,21E-06 3,49E-06 3,86E-06 2,52E-06 2,83E-06 3,17E-06 3,44E-06 3,83E-06

ACN 0,2 8,58E-06 1,03E-05 1,19E-05 1,44E-05 1,77E-05 9,14E-06 1,08E-05 1,25E-05 1,49E-05 1,82E-05

ACN 0,3 2,40E-05 2,81E-05 3,33E-05 4,01E-05 4,85E-05 2,27E-05 2,71E-05 3,18E-05 3,92E-05 4,80E-05

ACN 0,4 4,53E-05 5,48E-05 6,36E-05 8,05E-05 9,63E-05 4,43E-05 5,24E-05 6,25E-05 7,70E-05 9,29E-05

ACN 0,5 7,33E-05 8,42E-05 1,04E-04 1,25E-04 1,50E-04 7,26E-05 8,51E-05 1,03E-04 1,26E-04 1,51E-04

ACN 0,6 9,44E-05 1,11E-04 1,36E-04 1,66E-04 2,01E-04 1,02E-04 1,19E-04 1,45E-04 1,76E-04 2,12E-04

ACN 0,7 1,21E-04 1,42E-04 1,74E-04 2,11E-04 2,56E-04 1,24E-04 1,44E-04 1,77E-04 2,14E-04 2,58E-04

ACN 0,8 1,35E-04 1,58E-04 1,94E-04 2,33E-04 2,81E-04 1,32E-04 1,53E-04 1,89E-04 2,28E-04 2,76E-04

ACN 0,9 1,37E-04 1,56E-04 1,92E-04 2,30E-04 2,75E-04 1,23E-04 1,44E-04 1,77E-04 2,14E-04 2,60E-04

ACN 1 1,04E-04 1,22E-04 1,50E-04 1,81E-04 2,19E-04 1,04E-04 1,22E-04 1,50E-04 1,81E-04 2,19E-04

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

NMP 0 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06

NMP 0,1 1,33E-05 1,55E-05 1,86E-05 2,31E-05 2,71E-05 1,34E-05 1,56E-05 1,87E-05 2,32E-05 2,71E-05

NMP 0,2 1,02E-04 1,19E-04 1,39E-04 1,66E-04 1,95E-04 9,74E-05 1,15E-04 1,35E-04 1,64E-04 1,94E-04

NMP 0,3 5,11E-04 5,96E-04 6,67E-04 7,82E-04 9,01E-04 5,55E-04 6,32E-04 6,95E-04 8,03E-04 9,10E-04

NMP 0,4 1,83E-03 2,06E-03 2,25E-03 2,59E-03 2,89E-03 1,86E-03 2,10E-03 2,30E-03 2,61E-03 2,91E-03

NMP 0,5 4,75E-03 5,17E-03 5,72E-03 6,37E-03 6,94E-03 4,29E-03 4,85E-03 5,44E-03 6,21E-03 6,90E-03

NMP 0,6 8,42E-03 9,63E-03 1,08E-02 1,23E-02 1,34E-02 7,85E-03 8,94E-03 1,03E-02 1,18E-02 1,32E-02

NMP 0,7 1,12E-02 1,31E-02 1,61E-02 1,91E-02 2,19E-02 1,24E-02 1,42E-02 1,66E-02 1,93E-02 2,17E-02

NMP 0,8 1,68E-02 1,94E-02 2,25E-02 2,73E-02 3,12E-02 1,80E-02 2,06E-02 2,42E-02 2,84E-02 3,18E-02

NMP 0,9 2,53E-02 2,89E-02 3,32E-02 3,79E-02 4,18E-02 2,45E-02 2,80E-02 3,26E-02 3,85E-02 4,30E-02

NMP 1 3,19E-02 3,64E-02 4,16E-02 4,92E-02 5,46E-02 3,19E-02 3,64E-02 4,16E-02 4,92E-02 5,46E-02

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

DMSO 0 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06

DMSO 0,1 3,39E-06 3,50E-06 3,66E-06 3,80E-06 3,91E-06 3,46E-06 3,55E-06 3,73E-06 3,85E-06 3,96E-06

DMSO 0,2 7,88E-06 8,83E-06 9,86E-06 1,07E-05 1,18E-05 7,21E-06 8,18E-06 9,03E-06 1,01E-05 1,12E-05

DMSO 0,3 2,30E-05 2,70E-05 3,10E-05 3,78E-05 4,41E-05 2,64E-05 3,03E-05 3,52E-05 4,04E-05 4,70E-05

DMSO 0,4 9,68E-05 1,12E-04 1,35E-04 1,57E-04 1,89E-04 9,80E-05 1,14E-04 1,38E-04 1,62E-04 1,95E-04

DMSO 0,5 3,46E-04 3,97E-04 4,79E-04 5,51E-04 6,72E-04 3,03E-04 3,62E-04 4,46E-04 5,39E-04 6,61E-04

DMSO 0,6 7,75E-04 9,86E-04 1,30E-03 1,64E-03 2,01E-03 7,60E-04 9,29E-04 1,15E-03 1,42E-03 1,77E-03

DMSO 0,7 1,51E-03 1,88E-03 2,26E-03 2,88E-03 3,65E-03 1,59E-03 1,96E-03 2,42E-03 3,02E-03 3,78E-03

DMSO 0,8 2,74E-03 3,34E-03 3,95E-03 5,00E-03 6,23E-03 2,85E-03 3,53E-03 4,28E-03 5,37E-03 6,69E-03

DMSO 0,9 4,34E-03 5,30E-03 6,24E-03 7,74E-03 9,55E-03 4,55E-03 5,56E-03 6,61E-03 8,27E-03 1,02E-02

DMSO 1 6,62E-03 7,91E-03 9,19E-03 1,13E-02 1,38E-02 6,62E-03 7,91E-03 9,19E-03 1,13E-02 1,38E-02



La fracción volumétrica del cosolvente en función del valor IPD (%) se presenta en la

tabla 184. Los valores de solubilidad experimental en comparación con los valores de

solubilidad obtenidos a través del modelo, a cada una de las composiciones y

temperaturas en estudio, para los sistemas ACN+W, NMP+W y DMSO+W se presentan

en la tabla 185.


volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas ACN+W a varias temperaturas.


volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas NMP+W a varias temperaturas.




Con el modelo de Jouyban-Acree, los valores MPD (%) para las predicciones de

solubilidad de MLX en los sistemas ACN+W, NMP+W y DMSO+W, en todas las

composiciones, son inferiores al 5,92%. Para el sistema ACN+W se obtienen valores de

MPD entre 1,96% y 3,71% independientemente de los valores de temperatura. Para el

sistema NMP+W estos valores están entre 0,93% y 4,82% y para el sistema DMSO+W

están entre 4,31% y 5,92% (Tabla 184). En el sistema ACN+W las desviaciones IPD (%)

más altas se presentan en los rangos de composición 0,30 ≤ Φ1 ≤ 0,70 y 0,80 ≤ Φ1 ≤ 1,00

(Figura 125). Para el sistema NMP+W los valores extremos de IPD (%) se encuentran

en el rango de composición 0,90 ≤ Φ1 ≤ 1,00, en las composiciones inferiores a este

rango los valores de desviación son inferiores al 8,78% (Figura 126). El sistema

DMSO+W presenta las desviaciones más altas en Φ1 ≈ 0,61 con un valor crítico de

14,62%. En las composiciones ricas en cosolvente se presentan valores de desviación

inferiores al 8,00% mientras que en las composiciones ricas en agua las desviaciones

son menores al 6,00% (Figura 127).



Mediante el desarrollo del modelo modificado de Wilson (ecuación 1-66), aplicado para

determinar la solubilidad de MLX en los sistemas ACN+W, NMP+W y DMSO+W se

calcularon los valores de las constantes 𝜆12 y 𝜆21, a través de algoritmos de optimización.

Estos cálculos se realizaron mediante el uso de la herramienta Solver de MS Excel®

(Fylstra, et al., 1998), para las diferentes composiciones de cada sistema binario en cada

una de las temperaturas de estudio (Tabla 186).

Tabla 186. Coeficientes calculados λ12 y λ21 del modelo Modificado de Wilson para MLX en sistemas

ACN+W, NMP+W y DMSO+W, a diversas temperaturas.


ACN

293,15 4,368 0,471

298,15 4,163 0,502

303,15 4,187 0,515

308,15 4,053 0,544

313,15 3,861 0,585

NMP

293,15 6,100 0,512

298,15 6,053 0,539

303,15 6,893 0,541

308,15 5,813 0,575

313,15 6,108 0,592

DMSO

293,15 0,215 0,725

298,15 0,274 0,676

303,15 0,230 0,691

308,15 0,193 0,682

313,15 0,132 0,695



fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas ACN+W a varias temperaturas.


fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas NMP+W a varias temperaturas.


fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas DMSO+W a varias temperaturas.


Tabla 187. Fracción volumétrica y valores IPD (%) del modelo modificado de Wilson para MLX en sistemas

ACN+W, NMP+W y DMSO+W a varias temperaturas.

Cosolvente x1a

Φ1b IPD (%)

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

ACN 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

ACN 0,1 0,244 0,245 0,246 0,247 0,248 29,31 30,92 29,44 37,70 45,86

ACN 0,2 0,421 0,422 0,423 0,425 0,426 1,41 0,00 0,02 0,01 0,71

ACN 0,3 0,555 0,556 0,557 0,559 0,560 18,25 15,13 15,25 12,85 8,40

ACN 0,4 0,660 0,661 0,662 0,663 0,664 15,39 14,58 11,50 12,73 7,04

ACN 0,5 0,744 0,745 0,746 0,747 0,748 11,31 6,44 7,66 4,41 0,00

ACN 0,6 0,813 0,814 0,815 0,816 0,817 1,45 3,57 2,93 4,12 6,03

ACN 0,7 0,871 0,872 0,873 0,873 0,874 1,01 1,49 1,81 1,85 2,26

ACN 0,8 0,921 0,921 0,922 0,922 0,922 0,00 0,00 0,00 0,00 0,25

ACN 0,9 0,963 0,963 0,964 0,964 0,964 6,55 4,27 4,53 4,42 4,05

ACN 1 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

MPD (%)= 7,70 6,95 6,65 7,10 6,78

NMP 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

NMP 0,1 0,363 0,363 0,362 0,361 0,361 17,58 18,13 5,34 0,23 3,47

NMP 0,2 0,561 0,562 0,561 0,560 0,560 7,59 13,33 6,66 7,23 6,47

NMP 0,3 0,687 0,687 0,687 0,685 0,686 6,25 0,00 0,00 2,00 4,02

NMP 0,4 0,773 0,774 0,773 0,772 0,772 18,88 10,80 7,04 5,04 0,02

NMP 0,5 0,837 0,837 0,836 0,836 0,836 24,61 15,48 11,52 8,57 2,01

NMP 0,6 0,885 0,885 0,885 0,884 0,884 15,49 11,09 7,26 7,39 1,74

NMP 0,7 0,923 0,923 0,923 0,922 0,922 8,60 9,81 5,38 0,00 0,02

NMP 0,8 0,953 0,953 0,953 0,953 0,953 9,66 11,01 12,05 4,64 4,02

NMP 0,9 0,979 0,979 0,979 0,979 0,979 0,00 0,95 2,17 2,74 4,85

NMP 1 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

MPD (%)= 9,88 8,24 5,22 3,44 2,42

DMSO 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

DMSO 0,1 0,302 0,303 0,303 0,303 0,303 54,17 45,00 45,87 46,83 49,62

DMSO 0,2 0,494 0,494 0,495 0,495 0,495 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

DMSO 0,3 0,626 0,626 0,627 0,627 0,627 43,68 31,15 32,76 22,16 22,99

DMSO 0,4 0,722 0,723 0,723 0,723 0,723 12,55 2,77 0,88 0,01 0,02

DMSO 0,5 0,796 0,796 0,797 0,797 0,797 15,24 21,17 22,17 21,05 20,82

DMSO 0,6 0,854 0,854 0,855 0,855 0,855 13,21 25,95 33,31 37,36 37,15

DMSO 0,7 0,901 0,901 0,901 0,901 0,901 9,91 19,67 20,91 25,67 27,86

DMSO 0,8 0,940 0,940 0,940 0,940 0,940 9,24 15,38 15,81 19,20 20,50

DMSO 0,9 0,972 0,972 0,972 0,972 0,972 3,30 7,79 8,45 9,59 10,42

DMSO 1 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00



Tabla 188. Solubilidad experimental versus solubilidad calculada por el modelo modificado de Wilson para MLX en sistemas ACN+W, NMP+W y DMSO+W a diversas temperaturas.

Cosolvente x1a

x3Exp x3

cal

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

ACN 0 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06

ACN 0,1 2,57E-06 2,88E-06 3,21E-06 3,49E-06 3,86E-06 3,33E-06 3,77E-06 4,16E-06 4,80E-06 5,63E-06

ACN 0,2 8,58E-06 1,03E-05 1,19E-05 1,44E-05 1,77E-05 8,70E-06 1,03E-05 1,19E-05 1,44E-05 1,79E-05

ACN 0,3 2,40E-05 2,81E-05 3,33E-05 4,01E-05 4,85E-05 1,96E-05 2,38E-05 2,82E-05 3,49E-05 4,44E-05

ACN 0,4 4,53E-05 5,48E-05 6,36E-05 8,05E-05 9,63E-05 3,83E-05 4,68E-05 5,63E-05 7,02E-05 8,95E-05

ACN 0,5 7,33E-05 8,42E-05 1,04E-04 1,25E-04 1,50E-04 6,50E-05 7,88E-05 9,59E-05 1,19E-04 1,50E-04

ACN 0,6 9,44E-05 1,11E-04 1,36E-04 1,66E-04 2,01E-04 9,57E-05 1,15E-04 1,40E-04 1,72E-04 2,14E-04

ACN 0,7 1,21E-04 1,42E-04 1,74E-04 2,11E-04 2,56E-04 1,22E-04 1,44E-04 1,77E-04 2,15E-04 2,62E-04

ACN 0,8 1,35E-04 1,58E-04 1,94E-04 2,33E-04 2,81E-04 1,35E-04 1,58E-04 1,94E-04 2,33E-04 2,80E-04

ACN 0,9 1,37E-04 1,56E-04 1,92E-04 2,30E-04 2,75E-04 1,28E-04 1,49E-04 1,83E-04 2,20E-04 2,63E-04

ACN 1 1,04E-04 1,22E-04 1,50E-04 1,81E-04 2,19E-04 1,04E-04 1,22E-04 1,50E-04 1,81E-04 2,19E-04

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

NMP 0 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06

NMP 0,1 1,33E-05 1,55E-05 1,86E-05 2,31E-05 2,71E-05 1,56E-05 1,83E-05 1,96E-05 2,31E-05 2,62E-05

NMP 0,2 1,02E-04 1,19E-04 1,39E-04 1,66E-04 1,95E-04 1,10E-04 1,35E-04 1,48E-04 1,78E-04 2,08E-04

NMP 0,3 5,11E-04 5,96E-04 6,67E-04 7,82E-04 9,01E-04 4,79E-04 5,96E-04 6,67E-04 7,97E-04 9,37E-04

NMP 0,4 1,83E-03 2,06E-03 2,25E-03 2,59E-03 2,89E-03 1,48E-03 1,84E-03 2,10E-03 2,46E-03 2,89E-03

NMP 0,5 4,75E-03 5,17E-03 5,72E-03 6,37E-03 6,94E-03 3,58E-03 4,37E-03 5,06E-03 5,82E-03 6,80E-03

NMP 0,6 8,42E-03 9,63E-03 1,08E-02 1,23E-02 1,34E-02 7,12E-03 8,56E-03 1,00E-02 1,14E-02 1,32E-02

NMP 0,7 1,12E-02 1,31E-02 1,61E-02 1,91E-02 2,19E-02 1,22E-02 1,44E-02 1,69E-02 1,91E-02 2,19E-02

NMP 0,8 1,68E-02 1,94E-02 2,25E-02 2,73E-02 3,12E-02 1,84E-02 2,15E-02 2,53E-02 2,86E-02 3,25E-02

NMP 0,9 2,53E-02 2,89E-02 3,32E-02 3,79E-02 4,18E-02 2,53E-02 2,91E-02 3,39E-02 3,90E-02 4,38E-02

NMP 1 3,19E-02 3,64E-02 4,16E-02 4,92E-02 5,46E-02 3,19E-02 3,64E-02 4,16E-02 4,92E-02 5,46E-02

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

DMSO 0 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06

DMSO 0,1 3,39E-06 3,50E-06 3,66E-06 3,80E-06 3,91E-06 1,56E-06 1,92E-06 1,98E-06 2,02E-06 1,97E-06

DMSO 0,2 7,88E-06 8,83E-06 9,86E-06 1,07E-05 1,18E-05 7,88E-06 8,83E-06 9,86E-06 1,07E-05 1,18E-05

DMSO 0,3 2,30E-05 2,70E-05 3,10E-05 3,78E-05 4,41E-05 3,31E-05 3,55E-05 4,12E-05 4,61E-05 5,42E-05

DMSO 0,4 9,68E-05 1,12E-04 1,35E-04 1,57E-04 1,89E-04 1,09E-04 1,16E-04 1,37E-04 1,57E-04 1,89E-04

DMSO 0,5 3,46E-04 3,97E-04 4,79E-04 5,51E-04 6,72E-04 2,93E-04 3,13E-04 3,73E-04 4,35E-04 5,32E-04

DMSO 0,6 7,75E-04 9,86E-04 1,30E-03 1,64E-03 2,01E-03 6,73E-04 7,30E-04 8,69E-04 1,03E-03 1,26E-03

DMSO 0,7 1,51E-03 1,88E-03 2,26E-03 2,88E-03 3,65E-03 1,36E-03 1,51E-03 1,79E-03 2,14E-03 2,64E-03

DMSO 0,8 2,74E-03 3,34E-03 3,95E-03 5,00E-03 6,23E-03 2,49E-03 2,83E-03 3,33E-03 4,04E-03 4,95E-03

DMSO 0,9 4,34E-03 5,30E-03 6,24E-03 7,74E-03 9,55E-03 4,19E-03 4,89E-03 5,72E-03 7,00E-03 8,56E-03

DMSO 1 6,62E-03 7,91E-03 9,19E-03 1,13E-02 1,38E-02 6,62E-03 7,91E-03 9,19E-03 1,13E-02 1,38E-02



Con el modelo modificado de Wilson se obtienen valores de desviación MDP (%) para

la predicción de solubilidad de MLX, para el rango de temperaturas del estudio, que

varían entre 6,65% y 7,70% en el sistema ACN+W, mientras que para el sistema

NMP+W están entre 2,42% y 9,88%, y para el sistema DMSO+W entre el 14,66% y el

17,22% (Tabla 187). Los valores de solubilidad experimental, y los obtenidos a partir del

modelo, para las diferentes temperaturas del estudio se presentan en la tabla 188. En

cuanto a los valores IPD (%) en el sistema ACN+W se obtienen los valores máximos

superiores al 29,00% en las composiciones Φ1 ≈ 0,24. Mientras que los valores mínimos

de desviación se obtienen en Φ1 ≈ 0,42 con valores de deviación tendientes a cero. En

el rango de composición 0,50 ≤ Φ1 ≤ 0,80 los valores IPD (%) son inferiores al 20,00%

mientras que en el rango de composición 0,80 ≤ Φ1 ≤ 0,10 son inferiores al 10% (Figura

128). Para el sistema NMP+W se observa un comportamiento irregular del IPD (%) con

el cambio de la composición. Se observan valores extremos en Φ1 ≈ 0,42 y Φ1 ≈ 0,85

con porcentajes IPD (%) superiores al 15,00% (Figura 129). Para el sistema DMSO+W

los valores IPD (%) muestran valores extremos en las composiciones Φ1 ≈ 0,22, Φ1 ≈

0,62 y Φ1 ≈ 0,85 con valores superiores al 20,00%, mientras que en las composiciones

Φ1 ≈ 0,50 y Φ1 ≈ 0,70 los valores IPD (%) tienen tendencia a cero (Figura 130).



El modelo General Simple se desarrolló a partir de los datos experimentales. Este

modelo descrito por la ecuación (1-67), se obtiene de la correlación directa entre la

solubilidad del soluto y la fracción volumétrica del cosolvente. Como resultado se

obtienen los coeficientes de los polinomios de tercer orden, por medio de métodos de

regresión polinómica, para cada sistema en cada una de las temperaturas del estudio,

donde el coeficiente r2 es mayor a 0,99 en todos los casos (Tabla 189). Los valores MDP

(%) están entre 4,57% y 5,64% para el sistema ACN+W, 5,26% y 7,57% para el sistema

NMP+W y entre 15,30% y 16,13% para el sistema DMSO+W. (Tabla 190). En el sistema

ACN+W se evidencian valores de IPD (%), superiores al 8,00%, en el rango de

composición 0,80 ≤ Φ1 ≤ 1,00. Las mejores predicciones se observan en la composición

Φ1 ≈ 0,55 (Figura 131). Para el sistema NMP+W los valores de IPD (%) mínimos se

observan en la composición Φ1 ≈ 0,78, se observan valores máximos, superiores al

10,00%, en Φ1 ≈ 0,60 y Φ1 ≈ 0,85 (Figura 132). Para el sistema DMSO+W los valores

IPD (%) varían de acuerdo al modelo polinómico, con valores máximos en las

composiciones Φ1 ≈ 0,30, Φ1 ≈ 0,60, Φ1 ≈ 0,82 y el cosolvente puro, mientras que los

mínimos valores se evidencian en Φ1 ≈ 0,72 y Φ1 ≈ 0,94 (Figura 133). Los valores de

solubilidad experimental, en comparación a los valores de solubilidad calculada por

medio del modelo GSM, se presentan en la tabla 191.


Tabla 189. Coeficientes calculados A0, A1, A2 y A3 del modelo General Simple para MLX en sistemas ACN+W,

NMP+W y DMSO+W, a diversas temperaturas.


ACN

293,15 –13,727 0,398 15,352 –11,074

298,15 –13,688 0,880 14,735 –10,828

303,15 –13,642 1,081 14,775 –10,905

308,15 –13,589 1,248 15,074 –11,248

313,15 –13,543 1,638 14,780 –11,210

NMP

293,15 –13,718 2,274 14,124 –6,114

298,15 –13,675 3,014 12,703 –5,335

303,15 –13,631 4,016 10,540 –4,055

308,15 –13,569 5,158 8,193 –2,738

313,15 –13,518 5,884 6,795 –2,004

DMSO

293,15 –13,675 0,467 6,846 1,505

298,15 –13,633 0,157 8,035 0,776

303,15 –13,587 –0,366 9,994 –0,551

308,15 –13,526 –0,760 11,282 –1,284

313,15 –13,474 –1,251 12,994 –2,352

Figura 131. Desviaciones del modelo General Simple en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas ACN+W a varias temperaturas.


Figura 132. Desviaciones del modelo General Simple en términos de IPD (%) en función de la fracción volumétrica del cosolvente para MLX en mezclas NMP+W a varias temperaturas.




Tabla 190. Fracción volumétrica y valores IPD (%) del modelo General Simple para MLX en sistemas ACN+W, NMP+W y DMSO+W a varias temperaturas.

Cosolvente x1a

Φ1b IPD (%)

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

ACN 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,38 0,04 0,21 0,57 1,17

ACN 0,1 0,244 0,245 0,246 0,247 0,248 0,61 1,30 0,43 3,75 6,89

ACN 0,2 0,421 0,422 0,423 0,425 0,426 0,11 2,43 2,19 5,01 8,54

ACN 0,3 0,555 0,556 0,557 0,559 0,560 3,57 2,38 2,61 2,28 2,48

ACN 0,4 0,660 0,661 0,662 0,663 0,664 3,92 1,60 4,83 1,55 3,08

ACN 0,5 0,744 0,745 0,746 0,747 0,748 2,79 5,23 3,26 5,88 6,75

ACN 0,6 0,813 0,814 0,815 0,816 0,817 6,46 6,39 5,15 6,21 5,82

ACN 0,7 0,871 0,872 0,873 0,873 0,874 3,10 3,68 3,72 3,22 3,54

ACN 0,8 0,921 0,921 0,922 0,922 0,922 7,72 7,96 8,02 7,43 7,41

ACN 0,9 0,963 0,963 0,964 0,964 0,964 9,72 7,76 7,74 7,57 6,85

ACN 1 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 13,35 11,48 12,15 10,41 9,56

MPD (%)= 4,70 4,57 4,57 4,90 5,64

NMP 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 1,32 1,25 1,37 1,37 1,27

NMP 0,1 0,363 0,363 0,362 0,361 0,361 9,24 8,74 9,09 9,03 8,28

NMP 0,2 0,561 0,562 0,561 0,560 0,560 12,51 11,93 11,09 11,02 9,79

NMP 0,3 0,687 0,687 0,687 0,685 0,686 11,23 9,18 10,00 9,11 7,73

NMP 0,4 0,773 0,774 0,773 0,772 0,772 3,56 2,64 0,45 0,57 0,19

NMP 0,5 0,837 0,837 0,836 0,836 0,836 14,79 11,36 10,15 7,67 5,40

NMP 0,6 0,885 0,885 0,885 0,884 0,884 10,16 10,82 10,24 9,21 7,44

NMP 0,7 0,923 0,923 0,923 0,922 0,922 9,82 6,74 0,70 3,25 6,20

NMP 0,8 0,953 0,953 0,953 0,953 0,953 7,85 6,88 5,85 1,98 0,61

NMP 0,9 0,979 0,979 0,979 0,979 0,979 1,72 1,23 0,04 3,10 4,52

NMP 1 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,12 2,12 5,16 5,59 6,47

MPD (%)= 7,57 6,63 5,83 5,63 5,26

DMSO 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 5,77 5,61 5,92 5,86 5,84

DMSO 0,1 0,302 0,303 0,303 0,303 0,303 23,88 23,05 24,03 23,91 23,76

DMSO 0,2 0,494 0,494 0,495 0,495 0,495 16,92 15,06 14,93 16,66 16,19

DMSO 0,3 0,626 0,626 0,627 0,627 0,627 41,14 38,74 42,45 34,79 34,71

DMSO 0,4 0,722 0,723 0,723 0,723 0,723 4,35 6,79 7,53 10,68 10,60

DMSO 0,5 0,796 0,796 0,797 0,797 0,797 21,23 17,11 15,66 10,88 10,14

DMSO 0,6 0,854 0,854 0,855 0,855 0,855 16,72 20,30 26,04 27,74 26,84

DMSO 0,7 0,901 0,901 0,901 0,901 0,901 9,49 11,17 10,24 12,66 14,32

DMSO 0,8 0,940 0,940 0,940 0,940 0,940 4,00 3,88 2,46 3,72 4,26

DMSO 0,9 0,972 0,972 0,972 0,972 0,972 7,81 7,40 7,97 8,79 8,81

DMSO 1 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 17,39 19,16 19,71 21,08 21,98



Tabla 191. Solubilidad experimental versus solubilidad calculada por el modelo General Simple para MLX


Cosolvente x1a

x3Exp x3

cal

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

ACN 0 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,25E-06 1,31E-06

ACN 0,1 2,57E-06 2,88E-06 3,21E-06 3,49E-06 3,86E-06 2,56E-06 2,91E-06 3,23E-06 3,62E-06 4,13E-06

ACN 0,2 8,58E-06 1,03E-05 1,19E-05 1,44E-05 1,77E-05 8,57E-06 1,01E-05 1,16E-05 1,37E-05 1,62E-05

ACN 0,3 2,40E-05 2,81E-05 3,33E-05 4,01E-05 4,85E-05 2,32E-05 2,74E-05 3,24E-05 3,92E-05 4,73E-05

ACN 0,4 4,53E-05 5,48E-05 6,36E-05 8,05E-05 9,63E-05 4,71E-05 5,56E-05 6,67E-05 8,17E-05 9,92E-05

ACN 0,5 7,33E-05 8,42E-05 1,04E-04 1,25E-04 1,50E-04 7,53E-05 8,86E-05 1,07E-04 1,32E-04 1,60E-04

ACN 0,6 9,44E-05 1,11E-04 1,36E-04 1,66E-04 2,01E-04 1,00E-04 1,18E-04 1,43E-04 1,76E-04 2,13E-04

ACN 0,7 1,21E-04 1,42E-04 1,74E-04 2,11E-04 2,56E-04 1,17E-04 1,37E-04 1,68E-04 2,05E-04 2,47E-04

ACN 0,8 1,35E-04 1,58E-04 1,94E-04 2,33E-04 2,81E-04 1,25E-04 1,45E-04 1,78E-04 2,16E-04 2,60E-04

ACN 0,9 1,37E-04 1,56E-04 1,92E-04 2,30E-04 2,75E-04 1,24E-04 1,44E-04 1,77E-04 2,13E-04 2,56E-04

ACN 1 1,04E-04 1,22E-04 1,50E-04 1,81E-04 2,19E-04 1,17E-04 1,36E-04 1,68E-04 2,00E-04 2,40E-04

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

NMP 0 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06 1,10E-06 1,15E-06 1,20E-06 1,28E-06 1,35E-06

NMP 0,1 1,33E-05 1,55E-05 1,86E-05 2,31E-05 2,71E-05 1,20E-05 1,42E-05 1,69E-05 2,10E-05 2,49E-05

NMP 0,2 1,02E-04 1,19E-04 1,39E-04 1,66E-04 1,95E-04 1,15E-04 1,34E-04 1,54E-04 1,85E-04 2,15E-04

NMP 0,3 5,11E-04 5,96E-04 6,67E-04 7,82E-04 9,01E-04 5,68E-04 6,51E-04 7,34E-04 8,53E-04 9,71E-04

NMP 0,4 1,83E-03 2,06E-03 2,25E-03 2,59E-03 2,89E-03 1,76E-03 2,01E-03 2,24E-03 2,57E-03 2,89E-03

NMP 0,5 4,75E-03 5,17E-03 5,72E-03 6,37E-03 6,94E-03 4,04E-03 4,59E-03 5,14E-03 5,88E-03 6,57E-03

NMP 0,6 8,42E-03 9,63E-03 1,08E-02 1,23E-02 1,34E-02 7,57E-03 8,59E-03 9,69E-03 1,11E-02 1,24E-02

NMP 0,7 1,12E-02 1,31E-02 1,61E-02 1,91E-02 2,19E-02 1,23E-02 1,40E-02 1,60E-02 1,85E-02 2,06E-02

NMP 0,8 1,68E-02 1,94E-02 2,25E-02 2,73E-02 3,12E-02 1,81E-02 2,07E-02 2,39E-02 2,78E-02 3,10E-02

NMP 0,9 2,53E-02 2,89E-02 3,32E-02 3,79E-02 4,18E-02 2,49E-02 2,85E-02 3,32E-02 3,91E-02 4,36E-02

NMP 1 3,19E-02 3,64E-02 4,16E-02 4,92E-02 5,46E-02 3,23E-02 3,72E-02 4,37E-02 5,20E-02 5,82E-02

293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K 293,15 K 298,15 K 303,15 K 308,15 K 313,15 K

DMSO 0 1,09E-06 1,14E-06 1,19E-06 1,26E-06 1,33E-06 1,15E-06 1,20E-06 1,26E-06 1,34E-06 1,41E-06

DMSO 0,1 3,39E-06 3,50E-06 3,66E-06 3,80E-06 3,91E-06 2,58E-06 2,69E-06 2,78E-06 2,89E-06 2,98E-06

DMSO 0,2 7,88E-06 8,83E-06 9,86E-06 1,07E-05 1,18E-05 9,21E-06 1,02E-05 1,13E-05 1,24E-05 1,37E-05

DMSO 0,3 2,30E-05 2,70E-05 3,10E-05 3,78E-05 4,41E-05 3,25E-05 3,75E-05 4,42E-05 5,09E-05 5,94E-05

DMSO 0,4 9,68E-05 1,12E-04 1,35E-04 1,57E-04 1,89E-04 1,01E-04 1,20E-04 1,46E-04 1,73E-04 2,09E-04

DMSO 0,5 3,46E-04 3,97E-04 4,79E-04 5,51E-04 6,72E-04 2,73E-04 3,29E-04 4,04E-04 4,91E-04 6,04E-04

DMSO 0,6 7,75E-04 9,86E-04 1,30E-03 1,64E-03 2,01E-03 6,45E-04 7,86E-04 9,63E-04 1,19E-03 1,47E-03

DMSO 0,7 1,51E-03 1,88E-03 2,26E-03 2,88E-03 3,65E-03 1,37E-03 1,67E-03 2,03E-03 2,52E-03 3,13E-03

DMSO 0,8 2,74E-03 3,34E-03 3,95E-03 5,00E-03 6,23E-03 2,63E-03 3,21E-03 3,86E-03 4,81E-03 5,97E-03

DMSO 0,9 4,34E-03 5,30E-03 6,24E-03 7,74E-03 9,55E-03 4,68E-03 5,69E-03 6,74E-03 8,42E-03 1,04E-02

DMSO 1 6,62E-03 7,91E-03 9,19E-03 1,13E-02 1,38E-02 7,78E-03 9,42E-03 1,10E-02 1,37E-02 1,68E-02



4.8. Análisis de la fase sólida

4.8.1. Análisis DSC e IR del material de partida

El material de partida se analizó mediante calorimetría diferencial de barrido, y

espectrofotometría de IR. En dicho análisis se evidenció que el material funde con

descomposición de acuerdo a lo reportado por la literatura (Merck Research

Laboratories, 2001).

Figura 134. Termograma DSC de la muestra original de meloxicam (A).

Figura 135. Termograma DSC de la muestra original de meloxicam (B)

En el termograma obtenido (Figuras 134 y 135) hay un pico endotérmico correspondiente

a la fusión de MLX, y posteriormente un pico exotérmico que corresponde a la

degradación térmica posterior a la fusión. Es importante resaltar que, de acuerdo a

reportes precedentes, pueden registrarse la temperatura de fusión de dos maneras: la

temperatura de fusión on-set y la temperatura de fusión en el pico del termograma. Para

nuestro caso la temperatura on-set de fusión observada fue de 524,0 ± 0,5 K, la cual es


coincidente con datos reportados en la literatura (Freitas, et al., 2017), (Dias, et al.,

2017), (Todoran, et al., 2018), (Rus L.M., et al., 2019). La temperatura observada en el

pico de fusión corresponde a 535,5 ± 0,5 K la cual es similar a algunos valores

previamente reportados, por ejemplo 536,7 K (Delgado, et al., 2011), 535,2 K (Dias, et

al., 2017), 535,7 K (Shoormeiji, et al., 2017), 536,1 K (Rus L.M., et al., 2019).

Por otra parte, la entalpía de fusión obtenida a partir de la integración en el termograma

para MLX fue 44,1 (±1,0) kJ mol–1, cuyo valor es similar al reportado previamente en

otros estudios 43,9 (±0,4) kJ mol–1. (Delgado, et al., 2014). Sin embargo, en otras

referencias se observan diferencias en este valor posiblemente porque dichos estudios

pudieron haberse realizado con otros polimorfos del fármaco: 71,7 kJ mol–1

(Satheshbabu, et al., 2007), 52,0 kJ mol–1 (Rus L.M., et al., 2019), 36,6 kJ mol–1 (Todoran,

et al., 2018).

Por otra parte, el espectro de IR se muestra a continuación (Figura 136):

Figura 136. Espectro IR muestra original de MLX.

Con las siguientes bandas características (Fleming & Williams, 1973) (Tabla 192):

Tabla 192. Bandas características espectro IR muestra original de MLX.

Grupo Amida Grupos azufre Grupo Alcano

Enlace C=O 1620 cm–1

Enlace O=S–N 1184 cm–1

1346 cm–1

Enlace C–H 2916 cm–1

679 cm–1

Enlace N–H 3291 cm–1

1551 cm–1 Enlace S–C 714 cm–1 Enlace CH3 1551 cm–1


Este espectro es coincidente con otros reportados en la literatura previamente (Noolkar,

et al., 2013), (Sirisolla, 2015), (Alnaief M., et al., 2019).

4.8.2. Análisis de la fase sólida obtenida después de la

saturación de cada sistema cosolvente con MLX

Las fases sólidas obtenidas después de la saturación de la mezclas binarias de

composición x1 = 0,5, y en los cosolventes puros se analizaron mediante la técnica de

difracción de rayos X, y paralelamente mediante espectrofotometría IR, para determinar

que cada mezcla cosolvente y cada cosolvente puro no presenta reacciones químicas

que alteren la estructura molecular del soluto o que afecten la solubilidad por medio de

transiciones de fase sólida en las mezclas binarias, y los cosolventes puros. En este

aparte no se efectúo el análisis DSC debido a la fusión con descomposición que se

observó en el análisis del material de partida, lo cual restringió el uso del equipo

disponible. En ningún caso se observaron diferencias significativas entre los espectros

obtenidos para el MLX puro, y el residuo obtenido después de la saturación de las

mezclas binarias y de cada uno de los cosolventes puros. Los espectros DRX obtenidos

son coincidentes con los reportados en la literatura correspondientes al polimorfo I

(Luger, et al., 1996), (Banarjee & Sarkar, 2002), (Wu, et al., 2014).

A continuación se presentan los espectros de DRX e IR obtenidos en cada caso (Figuras

137 a 154):

Figura 137. Difracto grama de RX de MLX puro, obtenido de MEOH, MEOH+W (x1 = 0,5) y W.


Figura 138. Espectro IR de MLX puro, obtenido de MEOH, MEOH+W (x1 = 0,5) y W.

Figura 139. Difractograma de RX de MLX puro, obtenido de IPOH, IPOH+W (x1 = 0,5) y W.

Figura 140. Espectro IR de MLX puro, obtenido de IPOH, IPOH+W (x1 = 0,5) y W.


Figura 141. Difractograma de RX de MLX puro, obtenido de CARB, CARB+W (x1 = 0,5) y W.

Figura 142. Espectro IR de MLX puro, obtenido de CARB, CARB+W (x1 = 0,5) y W.

Figura 143. Difractograma de RX de MLX puro, obtenido de FM, FM+W (x1 = 0,5) y W.


Figura 144. Espectro IR de MLX puro, obtenido de FM, FM+W (x1 = 0,5) y W.

Figura 145. Difractograma de RX de MLX puro, obtenido de NMF, NMF+W (x1 = 0,5) y W.

Figura 146. Espectro IR de MLX puro, obtenido de NMF, NMF+W (x1 = 0,5) y W.


Figura 147. Difractograma de RX de MLX puro, obtenido de DMF, DMF+W (x1 = 0,5) y W.

Figura 148. Espectro IR de MLX puro, obtenido de DMF, DMF+W (x1 = 0,5) y W.

Figura 149. Difractograma de RX de MLX puro, obtenido de ACN, ACN+W (x1 = 0,5) y W.


Figura 150. Espectro IR de MLX puro, obtenido de ACN, ACN+W (x1 = 0,5) y W.

Figura 151. Difractograma de RX de MLX puro, obtenido de NMP, NMP+W (x1 = 0,5) y W.

Figura 152. Espectro IR de MLX puro, obtenido de NMP, NMP+W (x1 = 0,5) y W.


Figura 153. Difractograma de RX de MLX puro, obtenido de DMSO, DMSO+W (x1 = 0,5) y W.

Figura 154. Espectro IR de MLX puro, obtenido de DMSO, DMSO+W (x1 = 0,5) y W.

5. Conclusiones

A través de un enfoque termodinámico, se investigaron los mecanismos de disolución

de meloxicam mediante el uso de cosolventes en mezclas binarias acuosas. La magnitud

del aumento de solubilidad obtenida depende de la naturaleza y concentración del

cosolvente empleado. La adición de cada cosolvente al agua induce cambios

estructurales del medio líquido que afectan la solubilidad de meloxicam (MLX). En este

estudio se emplearon parámetros termodinámicos como prueba de los cambios

estructurales de cada sistema binario con el fin de explicar los mecanismos de disolución

de meloxicam para cada uno de los cosolventes. A continuación, se detallan las

principales conclusiones obtenidas a partir de este trabajo:

La solubilidad en equilibrio de MLX en los solventes puros disminuyó en el siguiente

ordenamiento: NMP > DMF > DMSO > NMF > CARB > FM > ACN > MEOH > IPOH >

AGUA. No hay una relación completamente directa entre las magnitudes de polaridad

empíricas del disolvente (Tipo ET(30) de Dimroth-Reichardt) y la solubilidad en equilibrio

del soluto, lo que demuestra que la habilidad de solvatación de los cosolventes no

depende solo de su polaridad, sino que existen otros factores que afectan la habilidad

de cada uno de ellos para interactuar de manera específica con el MLX. La solubilidad

de MLX incrementa de manera exponencial con el incremento del contenido de

cosolvente en cada una de las mezclas binarias y también se ve aumentada por el

incremento en la temperatura del sistema. La solubilidad de MLX no comienza a

incrementar de manera significativa sino hasta que se alcanza cierta fracción molar de

cosolvente. La solubilidad en equilibrio, en general, alcanza valores máximos en los

cosolventes puros, a la máxima temperatura de trabajo, salvo en el caso de los sistemas

(isopropanol + agua) y (acetonitrilo + agua) donde este máximo se logra en una de las

mezclas acuosas intermedias.

En las series de alcoholes estudiados la influencia de las sustituciones en el metanol,

para obtener isopropanol y el alcohol etoxilado (Carbitol®) tienen un efecto favorable en

la solubilidad en equilibrio, de la misma manera en grupo obtenido a partir de la

formamida, con las respectivas sustituciones de sus protones asociados al nitrógeno con

grupos metilo, para obtener N-metilformamida y N,N-dimetilformamida. Sin embargo, a

partir de las magnitudes de solubilidad del soluto, se puede concluir que la polaridad del

272 Conclusiones

cosolvente no es el factor determinante en este incremento, ya que cosolventes con

parámetros de polaridad empíricos muy cercanos, por ejemplo: acetonitrilo y

dimetilsulfóxido, dan lugar a magnitudes muy diferentes de solubilidad del soluto y, por

consiguiente el incremento en cuestión se debe, entre otras variables, al efecto

estructural que induce el cosolvente en el sistema solvente binario, debido a su

capacidad de interactuar con las moléculas de agua y el soluto, por medio de

interacciones que pueden ser del tipo puentes de hidrógeno, fuerzas de dispersión o

interacciones del tipo acido-base de Lewis, y que varían según su propia configuración

espacial.

En todos los sistemas en estudio las energías libres de Gibbs de solución poseen valores

positivos que tienden a disminuir en la medida que incrementa la proporción de

cosolvente en el sistema, lo que implica que las mezclas ricas en agua, donde las

moléculas están asociadas a través de interacciones cohesivas del tipo puentes de

hidrógeno, sufren una disrupción en su organización en la medida que se adiciona el

cosolvente al sistema. Esta ruptura y reorganización requiere energía, lo que se traduce

en valores positivos de entalpía, la cual es mayor mientras exista mayor proporción de

agua “estructurada” en el sistema, por efecto de las interacciones a través de puentes

de hidrógeno con el propio cosolvente. De hecho, en todos los sistemas la entalpía de

solución es el principal contribuyente a la energía libre de Gibbs de solución. Por otra

parte, a partir de las mezclas cosolventes binarias donde se obtiene la máxima entalpía

de solución, el cosolvente se torna en un disruptor de la estructura del agua (cuando ya

ha empleado todas sus opciones de establecer puentes de hidrógeno) y

consecuentemente la disrupción que ocasiona, a partir de este punto, favorece el

aumento de la solubilidad de MLX en cada medio. La entropía de solución, en todos los

casos, presenta el valor más bajo y con signo negativo en el agua pura, lo que

corresponde a un sistema altamente ordenado, donde el efecto hidrofóbico explicaría el

valor bajo de solubilidad en equilibrio de MLX. Dependiendo de las características

propias de cada cosolvente este valor de entropía siempre incrementa con diversas

tendencias, al aumentar la proporción de cosolvente en cada sistema, lo que es

favorable para lograr el incremento de solubilidad de MLX en cada caso.

Tanto la energía libre de Gibbs de transferencia como la entropía de transferencia son

parámetros adecuados para demostrar el cambio estructural del medio y la influencia en

la solubilidad en equilibrio de MLX, en la medida que incrementa la proporción de

cosolvente en la mezcla. Por ejemplo, la energía libre de transferencia de MLX desde el

agua hasta las mezclas cosolventes, disminuyó en proporción al aumento de la

concentración de cosolvente, con la salvedad observada en los sistemas (isopropanol +

agua) y (acetonitrilo + agua) donde la tendencia hacia la disminución alcanza valores

mínimos en una composición intermedia, con un leve aumento posterior a dicho punto.

En términos generales, esta disminución significa que la transferencia de MLX desde el

agua hacia la mezcla cosolvente es favorable, como lo indican los valores de solubilidad

Conclusiones 273

en equilibrio, en las mezclas ricas en cosolvente. La entropía de transferencia de MLX

desde el agua hasta las mezclas cosolventes incrementa hasta un valor máximo el cual

corresponde a la misma composición de cosolvente donde el valor de entalpía de

solución es máximo. A partir de este punto la entropía de transferencia disminuye

nuevamente alcanzando un valor menor en el cosolvente puro. Solo en las mezclas

(metanol + agua) y (formamida + agua), la entropía de transferencia de MLX desde el

agua hasta el respectivo cosolvente, en cada caso, aumentó hasta un valor máximo en

el cosolvente puro. Esto significa que, en el primer caso, un aumento paulatino de

cosolvente en la mezcla da lugar a diferentes estructuras cada vez más ordenadas del

medio solvente binario hasta el punto donde se genera la máxima estructuración de la

mezcla, la cual se manifiesta en el pico de valor máximo de entropía de transferencia, y

a partir de este punto el cosolvente comienza a actuar como un disruptor en la

organización, que incrementa la entropía individual de cada sistema -lo que disminuye

los valores de entropía de transferencia por definición- y favorece el incremento de la

solubilidad de MLX. Para el segundo caso la máxima estructuración la genera el

cosolvente puro, debido de manera probable a la capacidad de auto-asociación a través

de puentes de hidrógeno de los dos cosolventes que poseen este comportamiento.

El análisis de compensación entálpica-entrópica indica que la disolución de MLX en cada

uno de los sistemas estudiados presenta mecanismos diferentes dependiendo de la

composición cosolvente. Las gráficas de energía libre contra la entalpía, a la temperatura

armónica media, no mostraron en ningún caso relaciones de carácter lineal. De acuerdo

con esto, en los sistemas en estudio hay dos mecanismos que dependen de la

composición de la mezcla acuosa cosolvente que se manifiestan con el cambio de signo

de la pendiente de la gráfica de entalpía contra la energía libre a la temperatura armónica

media y que indican la fuerza de conducción ya sea entálpica o entrópica del proceso.

El análisis de solvatación preferencial por medio del método IKBI, es consecuente con

los resultados termodinámicos precedentes; en todos los casos las mezclas binarias

ricas en agua muestran hidratación preferencial; es decir, la fracción molar local del

agua, en torno a las moléculas del fármaco, es más alta a la fracción molar en el seno

de la solución. Esta condición aumenta con el aumento de la temperatura, mientras que

en mezclas intermedias y en mezclas ricas en cosolvente, se evidencia que la fracción

molar del cosolvente es mayor que la fracción molar del cosolvente en el seno de la

solución, en la mayoría de los casos. Los perfiles de solvatación preferencial difieren de

cosolvente a cosolvente, lo que confirma que los mecanismos de interacción cosolvente-

agua y cosolvente-fármaco varían según la composición de cada sistema binario.

Hasta este punto las conclusiones de este estudio se han enfocado en la evaluación e

interpretación termodinámica de un método para incrementar la solubilidad de MLX,

como lo es la cosolvencia. Como alternativa, los estudios de cosolvencia son una

elección costosa y que implican tiempo de experimentación, por ello parte de este trabajo

274 Conclusiones

se dedicó a la evaluación de algunos modelos para la predicción de la solubilidad en los

sistemas binarios ya mencionados. Se desafiaron modelos de carácter teórico, semi-

empírico y empírico, y su objeto es suministrar información de utilidad para aquellos

investigadores que deseen continuar con estudios relativos a meloxicam que requieran

información acerca de su solubilidad en cualquiera de los sistemas binarios aquí

contemplados, o para aquellos que deseen conocer el uso práctico de los modelos

desafiados y poderlos aplicar en otros sistemas y fármacos. Los modelos teóricos

suministran algunas evidencias que nos permiten una mejor comprensión de la

solubilidad de meloxicam en los sistemas binarios, mientras que los modelos semi-

empíricos o empíricos son muy útiles para correlacionar las solubilidades obtenidas de

manera experimental a variables independientes tales como la fracción volumétrica del

cosolvente. En todo caso es necesario ser cuidadoso con la interpretación de los

resultados, en el caso particular del modelo log-lineal la hipótesis planteada estaba

enfocada a comprobar una posible relación entre la baja polaridad del cosolvente y su

poder disolutor, aunque para algunos sistemas el modelo mostró esta tendencia, el

estudio de las variables termodinámicas demuestra que la polaridad no es un factor

trazable determinante para definir el poder disolutor de un cosolvente.

Anexos

A. Anexo: Validación de la metodología analítica para la cuantificación de meloxicam por espectrofotometría U.V.

La validación de la metodología analítica para la cuantificación de meloxicam por

espectrofotometría U.V. se desarrolló con base en los lineamientos de la ICH

Harmonised Tripartite Guideline – Q2 (R1) (ICH Expert Working Group, 2005).

A.1 Descripción del método

A partir de una solución de meloxicam, de concentración de 12 μg g−1 en Hidróxido de

sodio 0,1 N, se determinó la longitud de onda de máxima absorción 𝜆 de 361 nm.

Figura 155. Espectro UV Meloxicam en hidróxido de sódio 0,1 N

De acuerdo con lo anterior el método analítico para la cuantificación de meloxicam en

los diversos medios cosolventes se definió con los siguientes parámetros:

▪ Longitud de onda 𝜆: 361 nm

▪ Medio de disolución: Hidróxido de sodio 0,1 N – Solución Volumétrica.

▪ Espectrofotómetro UV/VIS Biomate 3 Electrón Corporation (celda de cuarzo 1 cm).

▪ Patrón de referencia: Meloxicam BP lote TD/ML/002/06/15-16 (99,56% en Base Seca)

equivalente a 99,38% en Base Húmeda.

278 Anexos

A.2 Validación del método

A.2.1 Especificidad

Se evaluó la capacidad del método analítico para obtener una respuesta debida de forma

única al analito de interés, y no a otros componentes de la muestra. En la longitud de

onda de máxima absorción 𝜆: 361 nm no se encontró ninguna señal interferente para la

cuantificación del fármaco ni hubo corrimientos en la longitud de onda de máxima

absorción en las diferentes soluciones saturadas una vez se diluyeron con solución de

hidróxido de sodio 0,1 N. Se realizó un barrido entre 200 nm a 400 nm para cada

cosolvente puro y no se encontró absorción significativa de ninguno de ellos en la

longitud de onda de trabajo:

Figura 156. Espectro UV IPOH puro.

Figura 157. Espectro UV MEOH puro.

Anexos 279

Figura 158. Espectro UV CARB puro.

Figura 159. Espectro UV NMP puro.

Figura 160. Espectro UV DMSO puro.

Figura 161. Espectro UV ACN puro.

280 Anexos

Figura 162. Espectro UV FM puro.

Figura 163. Espectro UV NMF puro.

Figura 164. Espectro UV DMF puro.

▪ Resultado: Los cosolventes de las mezclas no interfieren con la cuantificación de

meloxicam en cada una de las soluciones saturadas. El método es específico.

A.2.2 Exactitud

Se evaluó la concordancia entre un valor obtenido empleando el método y el valor de

referencia. Para este fin se prepararon nueve (9) muestras con adiciones conocidas de

analito (MLX) y se procedió a realizar las diluciones respectivas para realizar la medición

instrumental, con el objeto de conocer el porcentaje de recuperación respecto a la

cantidad adicionada al inicio:

Anexos 281

Tabla 193. Exactitud del método - Porcentaje de recuperación

Cantidad

adicionada

de MLX (μg g−1)

Cantidad recuperada de

MLX (μg g−1) % Recuperación

4,9958 4,9078 98,2

5,0238 5,1173 101,8

5,0198 5,0792 101,1

9,9796 9,8023 98,2

10,0197 9,9356 99,1

10,0122 9,9356 99,2

15,0271 14,8301 98,6

14,9989 14,8682 99,1

14,9890 15,1158 100,8

Promedio (% Recuperación): 99,6

Desviación estándar (DS): 1,260

Numero de datos (n): 9

Coeficiente de variación (%CV): 1,265

Evaluación por medio del modelo probabilístico t-student (Marques de Cantú, 1991):

t-exp ( %rec) 0,904

t-tab (g.l.=8; p=0,05) 2,306

t-exp<t-tab No se rechaza Ho, El valor de % de recuperación no es

significativamente diferente del 100%.

▪ Resultado: El CV del porcentaje de recuperación no es mayor al 2% y la prueba de

hipótesis a través del modelo t-student indica que no hay diferencia significativa entre

el porcentaje de recobro obtenido y el esperado. El método es exacto.

A.2.3. Precisión

Se evaluó la capacidad del método analítico, para mostrar concordancia entre resultados

analíticos individuales, cuando el procedimiento se aplica de manera repetida a

diferentes porciones de una muestra homogénea, se evaluó en este caso: la repetibilidad

instrumental, repetibilidad del método y precisión intermedia.

282 Anexos

▪ Repetibilidad instrumental: Esta prueba se efectúo realizando 12 mediciones

consecutivas en el instrumento a una misma muestra, correspondiente a una

solución de MLX (concentración: 9 μg g−1) en Hidróxido de sodio 0,1 N.

Tabla 194. Repetibilidad instrumental

Lectura A

1 0,492

2 0,492

3 0,492

4 0,492

5 0,492

6 0,492

7 0,492

8 0,492

9 0,492

10 0,491

11 0,491

12 0,491

Promedio 0,492

DS 0,00043

%C.V. 0,08806

▪ Resultado: el C.V. es menor al 2%, por lo que la prueba cumple con la especificación.

▪ Repetibilidad del método: En este caso se realizó la medición tres veces

consecutivas a tres muestras independientes de diferente concentración.

Tabla 195. Repetibilidad del método

Concentración (μg g−1) Rta1 (A) Rta2 (A) Rta3 (A) Promedio Desviación

estándar %C.V.

5 0,270 0,270 0,269 0,270 0,000471 0,175

10 0,533 0,532 0,532 0,532 0,000471 0,089

15 0,795 0,795 0,794 0,795 0,000471 0,059

▪ Resultado: el C.V. es menor al 2%, en todos los casos, por lo que la prueba cumple

con la especificación.

Anexos 283

▪ Precisión intermedia: Se evaluó la concordancia relativa del método obtenida entre

determinaciones independientes realizadas en el mismo instrumento, por diferentes

analistas (2), en distintos días (3). La prueba se efectúo con soluciones de MLX en

hidróxido de sodio 0,1 N de concentración 10 μg g−1.

Tabla 196. Precisión intermedia (*)

Analista Día 1 Día 2 Día 3

A

0,528 0,531 0,532

0,531 0,531 0,529

0,528 0,530 0,531

Promedio 0,529 0,531 0,531

DS 0,00141 0,00047 0,00125

%C.V. 0,26734 0,08883 0,23503

B

0,531 0,530 0,530

0,529 0,531 0,530

0,530 0,529 0,530

Promedio 0,530 0,530 0,530

DS 0,00082 0,00082 0,00000

%C.V. 0,15406 0,15406 0,00000

Promedio total 0,530

DS total 0,0011

%C.V. Total 0,2035

(*) Los datos corresponden a la respuesta instrumental en términos de Absorbancia.

Tabla 197. Anova - precisión intermedia

Factor g.l. S.C. S.C.M. F calculado Pr(>F) F tabular, α=0,05

Día 2 2,78E-03 1,39E-03 1,087 0,368 3,885

Analista 1 5,60E-05 5,56E-05 0,044 0,838 4,747

Día: Analista 2 2,78E-03 1,39E-03 1,087 0,368 3,885

Residuales 12 1,53E-02 1,28E-03

▪ Resultado: el C.V. es menor al 2%, en todos los casos; el ANOVA muestra que los

valores F calculados son menores a los F tabulares con un 95% de confianza para

los factores: día, analista e interacción día-analista, lo que significa que no se

rechaza la Hipótesis nula indicando que no hay diferencia significativa, a este nivel

de confianza, entre las respuestas obtenidas al considerar los diversos factores.

Considerando los resultados relativos a repetibilidad instrumental, repetibilidad del

método y precisión intermedia, se puede decir que el método es preciso.

284 Anexos

A.2.4 Linealidad y rango

Se evaluó la habilidad del método para asegurar que los resultados obtenidos de forma

directa son proporcionales a la concentración del analito, dentro de un intervalo

determinado. Para ello se realizaron (8) ocho soluciones por triplicado correspondientes

a (8) ocho niveles de concentración que en teoría se sitúan a lo largo del rango de

absorbancia donde mejor se cumple la ley de Beer.

Tabla 198. Linealidad - concentración MLX vs absorbancia

Concentración MLX ( μg g−1) A

2,23 0,120

4,49 0,248

6,70 0,353

8,98 0,467

11,37 0,593

13,42 0,703

15,71 0,816

17,91 0,929

2,23 0,129

4,49 0,246

6,71 0,363

8,94 0,489

11,33 0,612

13,45 0,725

15,66 0,844

17,89 0,964

2,23 0,123

4,51 0,250

6,72 0,360

8,94 0,475

11,25 0,598

13,45 0,712

15,71 0,831

17,92 0,950

A continuación, se muestran las pruebas estadísticas t-student de linealidad para

comprobar: correlación de los datos, test de convergencia al origen, y test para la

pendiente.

Anexos 285

Tabla 199. Linealidad - coeficiente de correlación

Estadísticas de la regresión

Coeficiente de correlación múltiple 0,99949092

Coeficiente de determinación R^2 0,998982099

R^2 ajustado 0,998937842

Error típico 0,009448669

Observaciones 24

▪ Prueba t-student para el coeficiente de correlación:

t-exp 147,0781

t-tab gl:22 p:0,05 2,0739

Esta prueba t-student se aplica al coeficiente de correlación para determinar si hubo o

no correlación entre las variables concentración y absorbancia. La hipótesis nula

establece que no hay correlación entre las variables. Con base en los resultados

obtenidos el t-exp es mucho mayor que el t-tab para un nivel de confianza del 95% y 22

grados de libertad lo que indica que se rechaza la hipótesis nula y por lo tanto hay

correlación entre la variable concentración y la variable absorbancia.

▪ Prueba t-student para el intercepto y la pendiente de la recta:

Tabla 200. Linealidad curva concentración (𝛍𝐠 𝐠−𝟏) vs Absorbancia - evaluación de pendiente e intercepto

Coeficiente Error típico Estadístico t Probabilidad Inferior 95% Superior

95%

Intercepción 0,0073 0,0039 1,8773 0,0732 -0,0007 0,0153

Pendiente 52,5077 0,3495 150,2415 0,0000 51,7848 53,2307

t tab gl:22 p:0,05= 2,0739

La hipótesis nula para el intercepto indica que no hay diferencia significativa con respecto

a cero, dado que el valor calculado es menor al valor tabulado con un 95% de confianza

y 22 grados de libertad, la hipótesis no se rechaza, es decir el intercepto no es

significativamente diferente de cero, y por lo tanto hay convergencia al origen de la recta.

Por otra parte, la hipótesis nula para la pendiente establece que su valor no es

significativamente diferente de cero, en este caso el valor calculado es mucho mayor

que el valor tabulado, por ello con un 95% de confianza y 22 grados de libertad se puede

decir que la hipótesis se rechaza y por lo tanto la pendiente tiene un valor

significativamente diferente de cero.

286 Anexos

▪ Análisis de varianza para determinar regresión y desvió de la linealidad.

Tabla 201. Anova - regresión y desvío de la linealidad

Causa de variación gl SC SCM F-exp F-tab p:0,05

regresión 1 2,508202 2,50820 25044,91 5,98

desvió linealidad 7 0,000329 4,7142E-05 0,470723 3,10

Error puro 18 0,001802 0,00010

Este análisis de varianza evalúa dos hipótesis: la primera corresponde a la hipótesis nula

que establece que no hay diferencia entre respuestas (No hay regresión) en este caso

el valor F-exp es mucho mayor que el valor F-tab con un 95% de confianza, por lo que

la hipótesis se rechaza indicando que hay regresión entre las variables, y que la misma

es significativa. La segunda hipótesis nula establece que no hay diferencia dentro de las

respuestas con relación a un valor medio (desvío de la linealidad), en este caso el valor

F-exp es menor que el F-tab, y con un 95% de confianza se puede decir que la hipótesis

nula no se rechaza, luego en el intervalo evaluado, no hay desvío de la linealidad.

▪ Resultado: Luego de las evaluaciones a través de la prueba t-student y ANOVA se

puede considerar que el método cumple con todas las pruebas necesarias para el

parámetro de linealidad.

A.2.5 Estabilidad analítica de la muestra

Con el fin de demostrar que la muestra no se descompone una vez se ha puesto en

contacto con el medio de disolución, y que durante el tiempo normal del análisis

permanece estable, se prepararon tres muestras de concentración conocida 10 μg g−1,

las cuales se analizaron durante cuatro días consecutivos con el objeto de determinar el

porcentaje de recuperación del analito. Durante el tiempo entre análisis las muestras

fueron almacenadas en frascos ámbar, con tapa de polipropileno, en condiciones de

temperatura ambiente.

Tabla 202. Estabilidad analítica de la muestra - % recuperación

Muestra Día 1 Día 2 Día 3 Día 4

1,0 99,1 99,1 98,9 99,1

2,0 99,2 98,2 99,2 98,7

3,0 101,9 98,2 101,2 100,1

Sumatoria 300,1 295,5 299,3 297,9

n 3,0 3,0 3,0 3,0

Media 100,0 98,5 99,8 99,3

Diferencia 0,0 1,5 0,3 0,7

Anexos 287

Resultado: En ningún caso la respuesta posee una variación mayor al 2% con relación

al análisis inicial, por lo que puede considerarse que en un periodo de cuatro días luego

de prepararse la muestra, la misma permanece estable desde el punto de vista analítico.

A.2 Curva de calibración

A partir de los datos experimentales se definió la curva de calibración con

los respectivos límites de confianza, la cual se empleó en las mediciones de

cada una de las muestras implicadas en el estudio de solubilidad de MLX en

los diferentes sistemas binarios:

Figura 165. Curva de calibración para la cuantificación de MLX.

y = 52,508x + 0,0073R² = 0,9998

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

0,000 0,002 0,004 0,006 0,008 0,010 0,012 0,014 0,016 0,018 0,020

Ab

so

rban

cia

Concentracion (mg/g)

Curva de calibración para cuantificación UV de meloxicam en medio acuoso

B. Anexo: Densidad de las soluciones saturadas de MLX en los diversos sistemas binarios

A continuación, se reportan las densidades de las soluciones saturadas en cada sistema

cosolvente a cada una de las temperaturas en estudio.

290 Anexos

Tabla 203. Densidad experimental de las soluciones de MLX en mezclas cosolventes MEOH+W a diferentes temperaturas.

Densidad (g cm–3)

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0,0 0,9982 0,9970 0,9954 0,9941 0,9924

0,1 0,9717(0,0001) 0,9700(0,0001) 0,9681(0,0001) 0,9660(0,0001) 0,9637(0,0001)

0,2 0,9505(0,0003) 0,9480(0,0006) 0,9452(0,0003) 0,9424(0,0003) 0,9391(0,0004)

0,3 0,9291(0,0005) 0,9258(0,0001) 0,9224(0,0002) 0,9189(0,0001) 0,9150(0,0002)

0,4 0,9071(0,0004) 0,9038(0,0002) 0,9000(0,0003) 0,8946(0,0031) 0,8921(0,0001)

0,5 0,8867(0,0003) 0,8829(0,0005) 0,8789(0,0012) 0,8744(0,0004) 0,8701(0,0002)

0,6 0,8660(0,0001) 0,8622(0,0003) 0,8577(0,0001) 0,8535(0,0001) 0,8437(0,0084)

0,7 0,8468(0,0003) 0,8423(0,0003) 0,8377(0,0006) 0,8338(0,0016) 0,8290(0,0003)

0,8 0,8276(0,0003) 0,8234(0,0005) 0,8189(0,0006) 0,8144(0,0008) 0,8097(0,0002)

0,9 0,8091(0,0005) 0,8045(0,0005) 0,7999(0,0004) 0,7954(0,0004) 0,7908(0,0004)

1,0 0,7919(0,0003) 0,7874(0,0002) 0,7830(0,0005) 0,7778(0,0001) 0,7730(0,0001) a x1 es la fracción molar de MEOH en la mezcla cosolvente libre de soluto; los datos corresponden al valor

promedio de tres determinaciones, el valor entre paréntesis corresponde a la desviación estándar.

Tabla 204. Densidad experimental de las soluciones de MLX en mezclas cosolventes IPOH+W a diferentes temperaturas.

Densidad (g cm–3)

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0,0 0,9982 0,9970 0,9954 0,9941 0,9924

0,1 0,9581(0,0001) 0,9548(0,0002) 0,9515(0,0001) 0,9479(0,0001) 0,9442(0,0002)

0,2 0,9187(0,0003) 0,9144(0,0007) 0,9105(0,0007) 0,9058(0,0001) 0,9015(0,0002)

0,3 0,8880(0,0008) 0,8833(0,0007) 0,8784(0,0003) 0,8739(0,0003) 0,8693(0,0001)

0,4 0,8626(0,0025) 0,8588(0,0028) 0,8538(0,0027) 0,8495(0,0027) 0,8450(0,0026)

0,5 0,8437(0,0005) 0,8395(0,0006) 0,8347(0,0002) 0,8303(0,0002) 0,8258(0,0001)

0,6 0,8285(0,0044) 0,8237(0,0042) 0,8193(0,0041) 0,8148(0,0039) 0,8103(0,0042)

0,7 0,8151(0,0026) 0,8107(0,0024) 0,8062(0,0025) 0,8018(0,0026) 0,7972(0,0026)

0,8 0,8041(0,0022) 0,7998(0,0025) 0,7952(0,0025) 0,7909(0,0025) 0,7864(0,0025)

0,9 0,7948(0,0025) 0,7903(0,0029) 0,7858(0,0029) 0,7848(0,0030) 0,7770(0,0028)

1,0 0,7860(0,0003) 0,7820(0,0004) 0,7772(0,0001) 0,7731(0,0002) 0,7687(0,0001) a x1 es la fracción molar de IPOH en la mezcla cosolvente libre de soluto; los datos corresponden al valor


Anexos 291

Tabla 205. Densidad experimental de las soluciones de MLX en mezclas cosolventes CARB+W a diferentes

temperaturas.

Densidad (g cm–3)

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 0,9982 0,9970 0,9954 0,9941 0,9924

0,1 1,0242(0,0001) 1,0205(0,0001) 1,0169(0,0001) 1,0132(0,0001) 1,0091(0,0006)

0,2 1,0226(0,0001) 1,0184(0,0001) 1,014(0,0001) 1,0099(0,0001) 1,0055(0,0001)

0,3 1,0164(0,0002) 1,0119(0,0002) 1,0075(0,0002) 1,0034(0,0001) 0,9974(0,0019)

0,4 1,0105(0,0002) 1,0060(0,0001) 1,0018(0,0001) 0,9974(0,0001) 0,9926(0,0002)

0,5 1,0054(0,0001) 1,0011(0,0003) 0,9968(0,0003) 0,9925(0,0002) 0,9872(0,0007)

0,6 1,0017(0,0002) 0,997(0,0002) 0,9925(0,0002) 0,9882(0,0001) 0,9827(0,0013)

0,7 0,9981(0,0002) 0,9937(0,0001) 0,9891(0,0004) 0,9848(0,0001) 0,9798(0,0002)

0,8 0,9952(0,0003) 0,9908(0,0003) 0,9862(0,0001) 0,9823(0,0005) 0,9772(0,0001)

0,9 0,9929(0,0003) 0,9885(0,0003) 0,9842(0,0003) 0,9799(0,0002) 0,9747(0,0001)

1,0 0,9907(0,0005) 0,9863(0,0004) 0,9817(0,0003) 0,9774(0,0003) 0,9716(0,0009)

a x1 es la fracción molar de CARB en la mezcla cosolvente libre de soluto; los datos corresponden al valor


Tabla 206. Densidad experimental de las soluciones de MLX en mezclas cosolventes FM+W a diferentes temperaturas.

Densidad (g cm–3)

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0,0 0,9982 0,9970 0,9954 0,9941 0,9924

0,1 1,0317(0,0002) 1,0294(0,0001) 1,027(0,0001) 1,0247(0,0001) 1,0216(0,0001)

0,2 1,0553(0,0001) 1,0525(0,0001) 1,0495(0,0004) 1,0464(0,0001) 1,0430(0,0003)

0,3 1,0729(0,0003) 1,0698(0,0001) 1,0665(0,0001) 1,0602(0,005) 1,0592(0,0001)

0,4 1,0867(0,0005) 1,0833(0,0001) 1,0798(0,0001) 1,0762(0,0001) 1,0719(0,0002)

0,5 1,0981(0,0002) 1,0943(0,0001) 1,0907(0,0001) 1,0868(0,0001) 1,0827(0,0002)

0,6 1,1070(0,0005) 1,1030(0,0006) 1,0997(0,0001) 1,0957(0,0001) 1,0914(0,0002)

0,7 1,1143(0,0005) 1,1106(0,0002) 1,1074(0,0002) 1,1031(0,0002) 1,0995(0,0001)

0,8 1,1219(0,0002) 1,1174(0,0005) 1,1138(0,0003) 1,1103(0,0001) 1,1061(0,0002)

0,9 1,1278(0,0005) 1,1224(0,0002) 1,1200(0,0004) 1,1154(0,0006) 1,1118(0,0001)

1,0 1,1317(0,0006) 1,1264(0,0004) 1,1229(0,0010) 1,1198(0,0007) 1,1163(0,0004) a x1 es la fracción molar de FM en la mezcla cosolvente libre de soluto; los datos corresponden al valor


292 Anexos

Tabla 207. Densidad experimental de las soluciones de MLX en mezclas cosolventes NMF+W a diferentes temperaturas.

Densidad (g cm–3)

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0,0 0,9982 0,9970 0,9954 0,9941 0,9924

0,1 1,0114(0,0001) 1,0092(0,0001) 1,0067(0,0001) 1,0043(0,0001) 1,0015(0,0001)

0,2 1,0182(0,0001) 1,0152(0,0001) 1,0121(0,0001) 1,0089(0,0001) 1,0056(0,0001)

0,3 1,0200(0,0001) 1,0166(0,0001) 1,0131(0,0002) 1,0096(0,0001) 1,0060(0,0001)

0,4 1,0192(0,0001) 1,0156(0,0001) 1,0119(0,0001) 1,0083(0,0004) 1,0048(0,0001)

0,5 1,0173(0,0001) 1,0137(0,0001) 1,0100(0,0001) 1,0063(0,0001) 1,0030(0,0001)

0,6 1,0151(0,0001) 1,0113(0,0001) 1,0075(0,0001) 1,0038(0,0001) 1,0002(0,0001)

0,7 1,0129(0,0001) 1,0090(0,0001) 1,0051(0,0001) 1,0010(0,0003) 0,9974(0,0001)

0,8 1,0107(0,0001) 1,0068(0,0002) 1,0027(0,0001) 0,9987(0,0001) 0,9947(0,0001)

0,9 1,0087(0,0002) 1,0047(0,0002) 1,0005(0,0001) 0,9964(0,0002) 0,9925(0,0001)

1,0 1,0064(0,0003) 1,0026(0,0005) 0,9981(0,0004) 0,9941(0,0002) 0,9903(0,0004) a x1 es la fracción molar de NMF en la mezcla cosolvente libre de soluto; los datos corresponden al valor


Tabla 208. Densidad experimental de las soluciones de MLX en mezclas cosolventes DMF+W a diferentes temperaturas.

Densidad (g cm–3)

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0,0 0,9982 0,9970 0,9954 0,9941 0,9924

0,1 0,9994(0,0003) 0,9969(0,0001) 0,9940(0,0001) 0,9910(0,0001) 0,9880(0,0001)

0,2 0,9998(0,0001) 0,9959(0,0003) 0,9923(0,0001) 0,9882(0,0004) 0,9846(0,0001)

0,3 0,9963(0,0002) 0,9921(0,0001) 0,9879(0,0002) 0,9833(0,0002) 0,9790(0,0002)

0,4 0,9913(0,0002) 0,9869(0,0001) 0,9824(0,0005) 0,9779(0,0004) 0,9734(0,0002)

0,5 0,9855(0,0001) 0,9812(0,0001) 0,9769(0,0002) 0,9722(0,0001) 0,9675(0,0002)

0,6 0,9805(0,0004) 0,9759(0,0004) 0,9719(0,0006) 0,9674(0,0003) 0,9628(0,0004)

0,7 0,9760(0,0003) 0,9718(0,0002) 0,9677(0,0002) 0,9634(0,0001) 0,9592(0,0009)

0,8 0,9729(0,0003) 0,9691(0,0004) 0,9650(0,0005) 0,9613(0,0002) 0,9574(0.0008)

0,9 0,9705(0,0004) 0,9668(0,0004) 0,9635(0,0004) 0,9604(0,0003) 0,9570(0,0001)

1,0 0,9702(0,0009) 0,9676(0,0008) 0,9644(0,0015) 0,9619(0,0012) 0,9584(0,0003) a x1 es la fracción molar de DMF en la mezcla cosolvente libre de soluto; los datos corresponden al valor


Anexos 293

Tabla 209. Densidad experimental de las soluciones de MLX en mezclas cosolventes NMP+W a diferentes

temperaturas.

Densidad (g cm–3)

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0,0 0,9982 0,9970 0,9954 0,9941 0,9924

0,1 1,0304(0,0001) 1,0275(0,0002) 1,0242(0,0001) 1,0207(0,0001) 1,0175(0,0002)

0,2 1,0475(0,0001) 1,0434(0,0001) 1,0393(0,0001) 1,0351(0,0004) 1,0310(0,0001)

0,3 1,0537(0,0001) 1,0493(0,0001) 1,0450(0,0001) 1,0406(0,0001) 1,0363(0,0001)

0,4 1,0558(0,0001) 1,0516(0,0001) 1,0474(0,0001) 1,0433(0,0001) 1,0394(0,0002)

0,5 1,0575(0,0008) 1,0541(0,0001) 1,0502(0,0001) 1,0466(0,0001) 1,0430(0,0001)

0,6 1,0585(0,0002) 1,0570(0,0004) 1,0540(0,0001) 1,0513(0,0001) 1,0482(0,0001)

0,7 1,0593(0,0001) 1,0572(0,0002) 1,0556(0,0001) 1,0569(0,0001) 1,0545(0,0001)

0,8 1,0620(0,0002) 1,0606(0,0003) 1,0593(0,0004) 1,0618(0,0001) 1,061(0,0001)

0,9 1,0665(0,0014) 1,0656(0,0012) 1,0653(0,0013) 1,0694(0,0012) 1,0674(0,0013)

1,0 1,0727(0,0029) 1,0708(0,0008) 1,0716(0,0003) 1,0760(0,0003) 1,0735(0,0002) a x1 es la fracción molar de NMP en la mezcla cosolvente libre de soluto; los datos corresponden al valor


Tabla 210. Densidad experimental de las soluciones de MLX en mezclas cosolventes DMSO+W a diferentes temperaturas.

Densidad (g cm–3)

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0,0 0,9980 0,9970 0,9954 0,9941 0,9924

0,1 1,0444(0,0001) 1,0421(0,0005) 1,0396(0,0001) 1,0372(0,0001) 1,0344(0,0001)

0,2 1,0746(0,0006) 1,0711(0,0001) 1,0682(0,0001) 1,0646(0,0001) 1,0614(0,0001)

0,3 1,0903(0,0009) 1,0870(0,0009) 1,0838(0,0001) 1,0794(0,0013) 1,0761(0,0001)

0,4 1,0974(0,0012) 1,0944(0,0001) 1,0914(0,0001) 1,0869(0,0009) 1,0831(0,0001)

0,5 1,1012(0,0016) 1,0961(0,0011) 1,0945(0,0002) 1,0902(0,0006) 1,0863(0,0002)

0,6 1,1038(0,0004) 1,0987(0,0013) 1,0963(0,0001) 1,0923(0,0001) 1,0885(0,0001)

0,7 1,1044(0,0012) 1,1010(0,0001) 1,0970(0,0001) 1,0934(0,0002) 1,0914(0,0001)

0,8 1,1064(0,0005) 1,1016(0,0003) 1,0983(0,0001) 1,0948(0,0004) 1,0923(0,0001)

0,9 1,1077(0,0005) 1,1032(0,0004) 1,0997(0,0002) 1,0972(0,0001) 1,0944(0,0005)

1,0 1,1098(0,0002) 1,1051(0,0006) 1,1019(0,0003) 1,0999(0,0001) 1,0980(0,0002) a x1 es la fracción molar de DMSO en la mezcla cosolvente libre de soluto; los datos corresponden al valor


294 Anexos

Tabla 211. Densidad experimental de las soluciones de MLX en mezclas cosolventes ACN+W a diferentes

temperaturas.

Densidad (g/mL)

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0,0 0,9982 0,9970 0,9954 0,9941 0,9924

0,1 0,9653(0,0003) 0,9624(0,0002) 0,9591(0,0002) 0,9561(0,0004) 0,9527(0,0004)

0,2 0,9289(0,0010) 0,9251(0,0008) 0,9210(0,0010) 0,9173(0,0010) 0,9128(0,0005)

0,3 0,8981(0,0014) 0,8941(0,0014) 0,8894(0,0017) 0,8850(0,0018) 0,8805(0,0015)

0,4 0,8730(0,0013) 0,8682(0,0016) 0,8639(0,0020) 0,8586(0,0016) 0,8538(0,0015)

0,5 0,8510(0,0002) 0,8462(0,0001) 0,8413(0,0001) 0,8367(0,0002) 0,8317(0,0002)

0,6 0,8327(0,0001) 0,8278(0,0001) 0,8228(0,0001) 0,8179(0,0001) 0,8127(0,0001)

0,7 0,8174(0,0033) 0,8123(0,0034) 0,8071(0,0036) 0,8022(0,0035) 0,7972(0,0036)

0,8 0,8034(0,0002) 0,7984(0,0002) 0,7931(0,0002) 0,7880(0,0002) 0,7829(0,0003)

0,9 0,7919(0,0010) 0,7868(0,0010) 0,7815(0,0010) 0,7763(0,0010) 0,7713(0,0008)

1,0 0,7826(0,0002) 0,7775(0,0002) 0,7720(0,0001) 0,7668(0,0001) 0,7616(0,0004) a x1 es la fracción molar de ACN en la mezcla cosolvente libre de soluto; los datos corresponden al valor


C. Anexo: Cálculo del parámetro de solubilidad de Hildebrand para las mezclas binarias y meloxicam

Los cálculos de los parámetros de solubilidad de las mezclas cosolventes se realizan de

acuerdo con la ecuación (1-52), las fracciones volumétricas se obtienen a partir de las

fracciones molares de cada mezcla libre de soluto y de los datos de densidad

experimental obtenidos para el agua pura y los solventes puros a 298,15 K. Para el caso

del soluto el cálculo se efectúa de acuerdo con el método de Fedors de contribución de

grupos.

296 Anexos

Tabla 212. Parámetros de solubilidad de Hildebrand de las mezclas cosolventes

Cosolvente x1a 𝜑1

b δ1+2c Cosolvente x1

a 𝜑1b δ1+2

c Cosolvente x1a φ1

b δ1+2c

ACN 0 0,000 47,9 MEOH 0 0,000 47,9 FM 0 0,000 47,9

ACN 0,1 0,245 42,1 MEOH 0,1 0,200 44,2 FM 0,1 0,197 45,7

ACN 0,2 0,422 37,9 MEOH 0,2 0,360 41,3 FM 0,2 0,356 43,9

ACN 0,3 0,556 34,7 MEOH 0,3 0,491 38,9 FM 0,3 0,487 42,4

ACN 0,4 0,661 32,3 MEOH 0,4 0,600 36,9 FM 0,4 0,596 41,2

ACN 0,5 0,745 30,3 MEOH 0,5 0,692 35,2 FM 0,5 0,689 40,2

ACN 0,6 0,814 28,7 MEOH 0,6 0,772 33,8 FM 0,6 0,769 39,3

ACN 0,7 0,872 27,3 MEOH 0,7 0,840 32,5 FM 0,7 0,838 38,5

ACN 0,8 0,921 26,2 MEOH 0,8 0,900 31,4 FM 0,8 0,899 37,8

ACN 0,9 0,963 25,2 MEOH 0,9 0,953 30,5 FM 0,9 0,952 37,2

ACN 1 1,000 24,3 MEOH 1 1,000 29,6 FM 1 1,000 36,7

NMP 0 0,000 47,9 IPOH 0 0,000 47,9 NMF 0 0,000 47,9

NMP 0,1 0,363 38,9 IPOH 0,1 0,321 40,1 NMF 0,1 0,266 43,0

NMP 0,2 0,562 34,0 IPOH 0,2 0,515 35,3 NMF 0,2 0,449 39,7

NMP 0,3 0,687 30,9 IPOH 0,3 0,646 32,1 NMF 0,3 0,583 37,2

NMP 0,4 0,774 28,7 IPOH 0,4 0,739 29,9 NMF 0,4 0,685 35,4

NMP 0,5 0,837 27,1 IPOH 0,5 0,810 28,1 NMF 0,5 0,765 33,9

NMP 0,6 0,885 26,0 IPOH 0,6 0,864 26,8 NMF 0,6 0,830 32,7

NMP 0,7 0,923 25,0 IPOH 0,7 0,908 25,7 NMF 0,7 0,884 31,7

NMP 0,8 0,953 24,3 IPOH 0,8 0,944 24,9 NMF 0,8 0,929 30,9

NMP 0,9 0,979 23,6 IPOH 0,9 0,975 24,1 NMF 0,9 0,967 30,2

NMP 1 1,000 23,1 IPOH 1 1,000 23,5 NMF 1 1,000 29,6

DMSO 0 0,000 47,9 CARB 0 0,000 47,9 DMF 0 0,000 47,9

DMSO 0,1 0,303 41,5 CARB 0,1 0,455 36,3 DMF 0,1 0,317 40,6

DMSO 0,2 0,494 37,4 CARB 0,2 0,653 31,3 DMF 0,2 0,511 36,1

DMSO 0,3 0,626 34,6 CARB 0,3 0,763 28,5 DMF 0,3 0,642 33,1

DMSO 0,4 0,723 32,6 CARB 0,4 0,834 26,7 DMF 0,4 0,736 30,9

DMSO 0,5 0,796 31,0 CARB 0,5 0,883 25,5 DMF 0,5 0,807 29,3

DMSO 0,6 0,854 29,8 CARB 0,6 0,919 24,6 DMF 0,6 0,862 28,0

DMSO 0,7 0,901 28,8 CARB 0,7 0,946 23,9 DMF 0,7 0,907 26,9

DMSO 0,8 0,940 28,0 CARB 0,8 0,968 23,3 DMF 0,8 0,944 26,1

DMSO 0,9 0,972 27,3 CARB 0,9 0,985 22,9 DMF 0,9 0,974 25,4

DMSO 1 1,000 26,7 CARB 1 1,000 22,5 DMF 1 1,000 24,8 a x1 es la fracción molar del cosolvente en las mezclas acuosas binarias libres de soluto. b 1 es la fracción volumétrica del cosolvente en las mezclas acuosas binarias libres de soluto. c 1+2 es el parámetro de solubilidad de las mezclas acuosas binarias libres de soluto (MPa1/2).

Anexos 297

Tabla 213. Determinación del parámetro de solubilidad de Hildebrand de meloxicam a través del método de contribución de grupos propuesto por Fedors.

Grupo No. grupos E (kJ mol–1) por

grupo E (kJ mol–1) total

V (cm3 mol–1) por grupo

V (cm3 mol–1) total

–CO–NH 1 33,50 33,50 9,5 9,5

–CH= 1 4,31 4,31 13,5 13,5

C= 4 4,31 17,24 –5,5 –22,0

–CH3 2 4,71 9,42 33,5 67,0

N 1 4,20 4,20 –9,0 –9,0

–N= 1 11,70 11,70 5,0 5,0

–OH 1 29,80 29,80 10,0 10,0

–S– 1 14,15 14,15 12,0 12,0

–SO2– 1 25,60 25,60 19,5 19,5

Grupo fenileno

1 31,90 31,90 52,4 52,4

Anillo cerrado 5 o más átomos

2 1,05 2,10 16,0 32,0

Conjugaciones en cada anillo

3 1,67 5,01 –2,2 –6,6

Total= 188,93 Total= 183,3

δMLX (MPa1/2) 32,10

D. Anexo: Coeficientes de las ecuaciones de van´t Hoff

Los coeficientes a, b y r2 se obtienen a partir del análisis de regresión lineal de las

variables ln x3 vs 1/T – 1/Thm, de donde se obtiene una relación del tipo 𝑦 = 𝑎 + 𝑏𝑥

Tabla 214. Coeficientes a, b y r2 de las ecuaciones de van´t Hoff para MLX en mezclas MEOH+W, IPOH+W

y CARB+W.

MEOH+W IPOH+W CARB+W

x1A b a r2 b a r2 b a r2

0 –924,97 –13,6353 0,993 –924,97 –13,6353 0,993 –924,97 –13,6353 0,993

0,1 –739,64 –13,2610 0,997 –3026,40 –12,0058 0,998 –3881,64 –11,6227 0,994

0,2 –2186,06 –12,9391 0,995 –3331,97 –10,9971 0,998 –2528,62 –9,3859 0,994

0,3 –2708,42 –12,2629 0,997 –3758,80 –10,4491 0,997 –1896,45 –8,3428 0,995

0,4 –3436,23 –11,7783 0,995 –3714,01 –10,0702 0,996 –1784,99 –7,7514 0,994

0,5 –3208,57 –11,0820 0,996 –3887,78 –9,8712 0,996 –1658,56 –7,3631 0,995

0,6 –3452,77 –10,6331 0,997 –3734,28 –9,6916 0,996 –1538,74 –7,0975 0,996

0,7 –3393,84 –10,3654 0,998 –3749,53 –9,6627 0,997 –1378,08 –6,9054 0,996

0,8 –3118,52 –10,0888 0,996 –3586,57 –9,7079 0,996 –1423,88 –6,7696 0,996

0,9 –3432,50 –9,9134 0,998 –3566,22 –9,7643 0,995 –1393,63 –6,6587 0,998

1 –3407,32 –9,7462 1,000 –3225,48 –9,9323 0,997 –1426,56 –6,5691 0,997

ideal –2980,09 –5,6225 1,000 –2980,09 –5,6225 1,000 –2980,09 –5,6225 1,000 A x1 es la fracción molar del cosolvente en las mezclas binarias libres de soluto.

300 Anexos

Tabla 215. Coeficientes a, b y r2 de las ecuaciones de van´t Hoff para MLX en mezclas FM+W, NMF+W y

DMF+W.

FM+W NMF+W DMF+W


0 –924,97 –13,6353 0,993 –924,97 –13,6353 0,993 –924,97 –13,6353 0,993

0,1 –236,03 –13,2337 0,995 –1248,60 –12,8614 0,995 –712,77 –11,1308 0,995

0,2 –1269,11 –11,8809 0,995 –3707,94 –11,1009 0,997 –1157,52 –9,2541 0,996

0,3 –3176,51 –10,9997 0,997 –3553,89 –9,5577 0,998 –459,60 –7,9071 0,997

0,4 –2718,98 –10,1964 0,996 –4751,19 –8,4984 0,998 –315,36 –7,0152 0,997

0,5 –2754,14 –9,5036 0,998 –3597,07 –7,6532 0,997 –488,98 –6,3747 0,994

0,6 –2689,70 –8,9468 0,998 –2125,61 –7,1610 0,998 –802,05 –5,8550 0,997

0,7 –2327,13 –8,4729 0,999 –1325,27 –6,8118 0,996 –1006,94 –5,3809 0,999

0,8 –1722,33 –8,1224 0,996 –942,90 –6,5903 0,995 –1415,12 –5,0021 0,997

0,9 –1316,44 –7,9572 0,995 –861,47 –6,4500 0,998 –1510,31 –4,5728 1,000

1 –1906,39 –6,9475 0,997 –1141,77 –6,3819 0,997 –1549,02 –4,2766 0,997


Tabla 216. Coeficientes a, b y r2 de las ecuaciones de van´t Hoff para MLX en mezclas ACN+W, NMP+W y DMSO+W.

ACN+W NMP+W DMSO+W


0 –924,97 –13,6353 0,993 –924,97 –13,6353 0,993 –924,97 –13,6353 0,993

0,1 –1845,63 –12,6617 0,998 –3357,79 –10,8769 0,996 –671,72 –12,5218 0,995

0,2 –3269,62 –11,3152 0,994 –2993,58 –8,8693 0,998 –1836,98 –11,5418 0,998

0,3 –3229,22 –10,2976 0,996 –2581,60 –7,2967 0,997 –2994,05 –10,3581 0,996

0,4 –3471,51 –9,6306 0,995 –2092,42 –6,0774 0,996 –3065,41 –8,9153 0,997

0,5 –3347,55 –9,1742 0,995 –1777,02 –5,1611 0,998 –3034,23 –7,6507 0,995

0,6 –3522,21 –8,8989 0,997 –2148,98 –4,5327 0,998 –4443,65 –6,6695 0,998

0,7 –3475,69 –8,6529 0,997 –3150,58 –4,1469 0,997 –4032,36 –6,0652 0,996

0,8 –3402,77 –8,5508 0,997 –2898,51 –3,7778 0,996 –3753,02 –5,5025 0,995

0,9 –3259,95 –8,5587 0,994 –2344,03 –3,4153 0,998 –3593,00 –5,0538 0,997

1 –3475,89 –8,8065 0,998 –2531,34 –3,1714 0,996 –3356,37 –4,6616 0,995


E. Anexo: Volúmenes molares y volúmenes molares parciales de las mezclas cosolventes a diversas temperaturas

302 Anexos

Tabla 217. Propiedades volumétricas para mezclas MEOH+W a diferentes temperaturas.

Volumen molar de la mezcla (cm3 mol–1)

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 18,05 18,07 18,10 18,12 18,15

0,1 19,98 20,02 20,06 20,10 20,15

0,2 21,90 21,96 22,03 22,09 22,17

0,3 23,92 24,00 24,09 24,18 24,29

0,4 26,04 26,14 26,25 26,41 26,48

0,5 28,23 28,35 28,48 28,62 28,76

0,6 30,52 30,65 30,81 30,97 31,33

0,7 32,87 33,04 33,22 33,38 33,57

0,8 35,33 35,50 35,70 35,90 36,11

0,9 37,87 38,08 38,30 38,52 38,74

1 40,46 40,69 40,92 41,19 41,45

Volumen molar parcial del cosolvente (cm3 mol–1)

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 36,30 36,51 36,77 37,00 37,46

0,1 37,15 37,36 37,61 37,82 38,24

0,2 37,83 38,05 38,29 38,47 38,89

0,3 38,43 38,66 38,90 39,06 39,47

0,4 38,98 39,20 39,44 39,58 39,97

0,5 39,42 39,65 39,88 39,99 40,40

0,6 39,81 40,02 40,27 40,36 40,95

0,7 40,08 40,32 40,56 40,63 41,03

0,8 40,30 40,52 40,76 40,80 41,24

0,9 40,44 40,67 40,92 40,94 41,39

1 40,46 40,69 40,92 40,92 41,45

Volumen molar parcial del agua (cm3 mol–1)

x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 18,05 18,07 18,10 18,12 18,15

0,1 18,08 18,09 18,11 18,13 18,14

0,2 17,92 17,94 17,96 17,98 17,99

0,3 17,70 17,72 17,74 17,77 17,78

0,4 17,42 17,43 17,46 17,53 17,49

0,5 17,03 17,05 17,07 17,10 17,12

0,6 16,59 16,60 16,63 16,65 16,88

0,7 16,04 16,06 16,10 16,10 16,17

0,8 15,43 15,43 15,47 15,49 15,58

0,9 14,74 14,75 14,79 14,81 14,94

1 13,94 13,94 13,97 14,02 14,20 a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto.

Anexos 303

Tabla 218. Propiedades volumétricas para mezclas IPOH+W a diferentes temperaturas.


x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 18,05 18,07 18,10 18,12 18,15

0,1 23,19 23,27 23,36 23,44 23,54

0,2 28,77 28,90 29,03 29,18 29,32

0,3 34,50 34,68 34,88 35,06 35,24

0,4 40,40 40,58 40,81 41,02 41,24

0,5 46,29 46,52 46,78 47,03 47,29

0,6 52,21 52,52 52,80 53,09 53,39

0,7 58,24 58,55 58,88 59,20 59,54

0,8 64,26 64,61 64,98 65,33 65,71

0,9 70,31 70,71 71,12 71,20 71,92

1 76,45 76,84 77,32 77,72 78,17


x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 72,98 73,51 74,02 74,65 75,05

0,1 73,32 73,83 74,34 74,91 75,36

0,2 73,93 74,43 74,92 75,45 75,93

0,3 74,56 75,04 75,55 76,00 76,51

0,4 75,19 75,61 76,10 76,51 77,02

0,5 75,66 76,08 76,56 76,94 77,45

0,6 76,02 76,47 76,91 77,28 77,79

0,7 76,32 76,73 77,18 77,53 78,05

0,8 76,47 76,88 77,32 77,69 78,19

0,9 76,49 76,92 77,36 77,45 78,23

1 76,45 76,84 77,32 77,72 78,17


x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 18,05 18,07 18,10 18,12 18,15

0,1 17,62 17,66 17,69 17,73 17,78

0,2 17,48 17,52 17,55 17,61 17,67

0,3 17,34 17,39 17,45 17,51 17,56

0,4 17,20 17,22 17,29 17,36 17,38

0,5 16,91 16,95 17,01 17,13 17,13

0,6 16,51 16,60 16,64 16,82 16,78

0,7 16,04 16,13 16,19 16,42 16,35

0,8 15,43 15,53 15,61 15,92 15,81

0,9 14,69 14,84 14,92 15,02 15,16


304 Anexos

Tabla 219. Propiedades volumétricas para mezclas CARB+W a diferentes temperaturas.


x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 18,05 18,07 18,10 18,12 18,15

0,1 28,93 29,04 29,14 29,25 29,36

0,2 40,33 40,50 40,68 40,84 41,02

0,3 52,01 52,24 52,47 52,68 53,00

0,4 63,81 64,09 64,36 64,65 64,96

0,5 75,68 76,01 76,33 76,67 77,08

0,6 87,56 87,97 88,37 88,76 89,25

0,7 99,51 99,95 100,42 100,86 101,37

0,8 111,47 111,97 112,49 112,93 113,53

0,9 123,43 123,98 124,52 125,07 125,74

1 135,43 136,03 136,68 137,27 138,09


x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 131,73 132,43 133,07 133,72 134,43

0,1 132,00 132,70 133,35 134,01 134,75

0,2 132,63 133,31 133,96 134,60 135,34

0,3 133,36 134,02 134,67 135,29 136,10

0,4 134,05 134,69 135,31 135,93 136,67

0,5 134,64 135,25 135,87 136,47 137,25

0,6 135,07 135,69 136,32 136,92 137,71

0,7 135,39 135,99 136,63 137,22 137,96

0,8 135,57 136,16 136,79 137,34 138,09

0,9 135,56 136,16 136,75 137,35 138,10

1 135,43 136,03 136,68 137,27 138,09


x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 18,05 18,07 18,10 18,12 18,15

0,1 17,48 17,52 17,56 17,61 17,65

0,2 17,26 17,30 17,35 17,40 17,44

0,3 17,14 17,19 17,24 17,28 17,38

0,4 16,98 17,03 17,06 17,12 17,15

0,5 16,72 16,76 16,80 16,86 16,91

0,6 16,30 16,38 16,44 16,51 16,56

0,7 15,78 15,85 15,92 16,01 16,00

0,8 15,11 15,20 15,27 15,32 15,32

0,9 14,26 14,37 14,41 14,53 14,52


Anexos 305

Tabla 220. Propiedades volumétricas para mezclas FM+W a diferentes temperaturas.


x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 18,05 18,07 18,10 18,12 18,15

0,1 20,08 20,13 20,17 20,22 20,28

0,2 22,20 22,25 22,32 22,38 22,46

0,3 24,35 24,42 24,50 24,64 24,67

0,4 26,53 26,61 26,70 26,79 26,90

0,5 28,72 28,82 28,91 29,01 29,12

0,6 30,93 31,04 31,13 31,25 31,37

0,7 33,15 33,26 33,36 33,49 33,60

0,8 35,34 35,48 35,59 35,70 35,84

0,9 37,55 37,73 37,81 37,96 38,09

1 39,81 39,99 40,12 40,23 40,36


x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 39,07 39,21 39,39 39,68 39,89

0,1 39,15 39,30 39,48 39,73 39,94

0,2 39,27 39,44 39,60 39,82 40,01

0,3 39,40 39,57 39,72 39,98 40,10

0,4 39,53 39,70 39,84 40,01 40,18

0,5 39,63 39,81 39,94 40,09 40,25

0,6 39,72 39,90 40,02 40,15 40,31

0,7 39,79 39,96 40,07 40,20 40,33

0,8 39,80 39,98 40,10 40,21 40,35

0,9 39,79 40,00 40,08 40,23 40,36

1 39,81 39,99 40,12 40,23 40,36


x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 18,05 18,07 18,10 18,12 18,15

0,1 17,96 18,00 18,03 18,05 18,10

0,2 17,93 17,96 18,00 18,02 18,07

0,3 17,90 17,93 17,97 18,07 18,05

0,4 17,86 17,89 17,94 17,98 18,04

0,5 17,80 17,82 17,88 17,94 18,00

0,6 17,74 17,75 17,81 17,89 17,96

0,7 17,65 17,64 17,70 17,82 17,88

0,8 17,49 17,49 17,58 17,70 17,80

0,9 17,33 17,34 17,41 17,61 17,70


306 Anexos

Tabla 221. Propiedades volumétricas para mezclas NMF+W a diferentes temperaturas.


x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 18,05 18,07 18,10 18,12 18,15

0,1 21,87 21,92 21,97 22,03 22,09

0,2 25,76 25,83 25,91 25,99 26,08

0,3 29,74 29,84 29,94 30,04 30,15

0,4 33,79 33,91 34,03 34,15 34,27

0,5 37,89 38,02 38,16 38,30 38,43

0,6 42,01 42,17 42,33 42,49 42,64

0,7 46,16 46,33 46,51 46,71 46,88

0,8 50,32 50,52 50,72 50,92 51,13

0,9 54,49 54,71 54,94 55,16 55,38

1 58,70 58,92 59,18 59,42 59,65


x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 56,86 57,15 57,38 57,66 57,89

0,1 57,15 57,43 57,67 57,95 58,19

0,2 57,43 57,70 57,95 58,22 58,47

0,3 57,73 57,99 58,24 58,50 58,75

0,4 58,02 58,26 58,52 58,77 59,01

0,5 58,27 58,51 58,76 59,00 59,23

0,6 58,48 58,71 58,96 59,20 59,43

0,7 58,62 58,85 59,10 59,35 59,58

0,8 58,71 58,94 59,19 59,43 59,67

0,9 58,73 58,95 59,21 59,45 59,69

1 58,70 58,92 59,18 59,42 59,65


x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 18,05 18,07 18,10 18,12 18,15

0,1 17,95 17,97 18,01 18,04 18,08

0,2 17,84 17,87 17,90 17,94 17,98

0,3 17,74 17,77 17,81 17,84 17,89

0,4 17,64 17,67 17,71 17,74 17,78

0,5 17,50 17,54 17,56 17,60 17,63

0,6 17,31 17,36 17,38 17,42 17,46

0,7 17,07 17,12 17,14 17,20 17,23

0,8 16,76 16,83 16,85 16,90 16,95

0,9 16,38 16,46 16,49 16,55 16,60


Anexos 307

Tabla 222. Propiedades volumétricas para mezclas DMF+W a diferentes temperaturas.


x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 18,05 18,07 18,10 18,12 18,15

0,1 23,54 23,60 23,66 23,74 23,81

0,2 29,04 29,15 29,26 29,38 29,49

0,3 34,66 34,81 34,96 35,13 35,28

0,4 40,40 40,58 40,76 40,95 41,14

0,5 46,22 46,43 46,63 46,86 47,08

0,6 52,07 52,32 52,53 52,78 53,03

0,7 57,96 58,21 58,46 58,72 58,97

0,8 63,80 64,05 64,32 64,57 64,84

0,9 69,64 69,90 70,14 70,37 70,62

1 75,33 75,53 75,79 75,98 76,26


x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 73,67 74,31 74,83 75,53 76,09

0,1 73,95 74,49 74,96 75,55 76,05

0,2 74,16 74,64 75,06 75,56 76,00

0,3 74,42 74,83 75,22 75,66 76,06

0,4 74,71 75,07 75,43 75,78 76,16

0,5 75,01 75,33 75,65 75,97 76,31

0,6 75,26 75,57 75,85 76,13 76,46

0,7 75,47 75,74 76,02 76,28 76,58

0,8 75,55 75,80 76,09 76,31 76,59

0,9 75,55 75,81 76,05 76,25 76,51

1 75,33 75,53 75,79 75,98 76,26


x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 18,05 18,05 18,10 18,12 18,15

0,1 17,93 17,88 17,97 17,98 18,00

0,2 17,75 17,66 17,80 17,83 17,86

0,3 17,62 17,51 17,70 17,76 17,80

0,4 17,52 17,40 17,65 17,73 17,80

0,5 17,43 17,32 17,61 17,75 17,85

0,6 17,29 17,21 17,56 17,75 17,89

0,7 17,11 17,06 17,47 17,74 17,90

0,8 16,80 16,81 17,28 17,61 17,81

0,9 16,40 16,49 16,98 17,38 17,62


308 Anexos

Tabla 223. Propiedades volumétricas para mezclas ACN+W a diferentes temperaturas.


x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 18,05 18,07 18,10 18,12 18,15

0,1 21,33 21,25 21,18 21,11 21,05

0,2 24,78 24,66 24,56 24,45 24,35

0,3 28,31 28,16 28,02 27,88 27,75

0,4 31,89 31,71 31,52 31,36 31,19

0,5 35,51 35,30 35,10 34,90 34,70

0,6 39,17 38,92 38,69 38,46 38,23

0,7 42,83 42,56 42,30 42,03 41,77

0,8 46,55 46,25 45,95 45,64 45,36

0,9 50,23 49,91 49,58 49,24 48,93

1 52,46 52,80 53,17 53,53 53,90


x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 54,11 52,73 51,32 49,94 48,57

0,1 53,66 52,57 51,47 50,38 49,30

0,2 53,41 52,62 51,82 51,03 50,25

0,3 53,27 52,72 52,17 51,62 51,10

0,4 53,20 52,85 52,47 52,13 51,78

0,5 53,20 52,98 52,78 52,56 52,36

0,6 53,27 53,13 53,00 52,87 52,75

0,7 53,36 53,25 53,16 53,04 52,94

0,8 53,54 53,41 53,27 53,13 53,01

0,9 53,72 53,50 53,28 53,06 52,85

1 52,46 52,80 53,17 53,53 53,90


x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 18,05 18,07 18,10 18,12 18,15

0,1 17,74 17,77 17,82 17,86 17,91

0,2 17,62 17,67 17,75 17,81 17,88

0,3 17,61 17,64 17,67 17,70 17,75

0,4 17,68 17,62 17,55 17,51 17,46

0,5 17,81 17,61 17,43 17,24 17,05

0,6 18,02 17,62 17,23 16,85 16,47

0,7 18,24 17,61 16,96 16,32 15,69

0,8 18,56 17,62 16,65 15,70 14,77

0,9 18,87 17,57 16,23 14,93 13,64


Anexos 309

Tabla 224. Propiedades volumétricas para mezclas NMP+W a diferentes temperaturas.


x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 18,05 18,07 18,10 18,12 18,15

0,1 25,36 25,43 25,51 25,60 25,68

0,2 32,68 32,81 32,94 33,08 33,21

0,3 40,19 40,36 40,53 40,70 40,87

0,4 47,79 47,98 48,18 48,37 48,55

0,5 55,39 55,57 55,77 55,96 56,16

0,6 63,00 63,09 63,27 63,43 63,62

0,7 70,61 70,75 70,86 70,77 70,93

0,8 78,07 78,17 78,27 78,08 78,14

0,9 85,35 85,42 85,44 85,11 85,27

1 92,41 92,58 92,51 92,13 92,34


x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 93,59 93,97 94,76 95,76 96,14

0,1 93,22 93,57 94,18 94,88 95,24

0,2 92,91 93,23 93,70 94,15 94,48

0,3 92,80 93,09 93,43 93,68 93,99

0,4 92,81 93,07 93,31 93,39 93,66

0,5 92,84 93,04 93,20 93,16 93,40

0,6 92,91 92,99 93,07 92,93 93,13

0,7 93,00 93,12 93,10 92,70 92,86

0,8 92,97 93,05 93,02 92,57 92,62

0,9 92,79 92,83 92,78 92,29 92,44

1 92,41 92,58 92,51 92,13 92,34


x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 18,05 18,07 18,10 18,12 18,15

0,1 17,81 17,86 17,88 17,90 17,95

0,2 17,63 17,71 17,75 17,81 17,89

0,3 17,64 17,76 17,85 17,99 18,10

0,4 17,78 17,93 18,09 18,35 18,47

0,5 17,94 18,09 18,34 18,77 18,92

0,6 18,13 18,23 18,56 19,19 19,35

0,7 18,35 18,55 18,96 19,61 19,77

0,8 18,45 18,67 19,24 20,13 20,24

0,9 18,38 18,65 19,36 20,49 20,76


310 Anexos

Tabla 225. Propiedades volumétricas para mezclas DMSO+W a diferentes temperaturas.


x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 18,05 18,07 18,10 18,12 18,15

0,1 23,01 23,06 23,11 23,16 23,23

0,2 27,95 28,04 28,12 28,22 28,30

0,3 33,06 33,17 33,26 33,40 33,50

0,4 38,33 38,43 38,54 38,70 38,83

0,5 43,66 43,86 43,92 44,10 44,25

0,6 49,00 49,22 49,33 49,51 49,69

0,7 54,42 54,58 54,78 54,96 55,06

0,8 59,75 60,01 60,19 60,38 60,52

0,9 65,10 65,37 65,58 65,73 65,90

1 70,40 70,70 70,90 71,03 71,16


x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 68,30 68,64 68,79 69,34 69,71

0,1 68,66 68,99 69,16 69,62 69,94

0,2 68,92 69,25 69,44 69,82 70,11

0,3 69,24 69,54 69,75 70,09 70,32

0,4 69,62 69,89 70,10 70,38 70,60

0,5 69,97 70,31 70,46 70,70 70,90

0,6 70,24 70,57 70,76 70,96 71,15

0,7 70,49 70,73 71,00 71,16 71,26

0,8 70,56 70,87 71,10 71,26 71,39

0,9 70,56 70,85 71,08 71,21 71,37

1 70,40 70,70 70,90 71,03 71,16


x1a T = 293,15 K T = 298,15 K T = 303,15 K T = 308,15 K T = 313,15 K

0 18,05 18,07 18,10 18,12 18,15

0,1 17,93 17,95 17,99 18,00 18,04

0,2 17,71 17,74 17,79 17,81 17,85

0,3 17,56 17,57 17,62 17,68 17,72

0,4 17,47 17,46 17,50 17,58 17,65

0,5 17,34 17,41 17,38 17,49 17,61

0,6 17,13 17,20 17,19 17,35 17,50

0,7 16,91 16,90 16,95 17,16 17,27

0,8 16,51 16,57 16,57 16,86 17,05

0,9 16,03 16,08 16,08 16,41 16,68

1 15,40 15,46 15,42 15,84 16,12 a x1 es la fracción molar del cosolvente en la mezcla libre de soluto

F. Anexo: Artículos publicados a partir del desarrollo de esta investigación

312 Anexos

1. Tinjacá, D.A., Martínez, F., Almanza, O., Jouyban, A., Acree W.E. Jr., Solubility

of meloxicam in (Carbitol® + water) mixtures: Determination, correlation,

dissolution thermodynamics and preferential solvation. Journal of Molecular

Liquids, 324, 114671 (2021), https://doi.org/10.1016/j.molliq.2020.114671.

2. Tinjacá, D.A., Martínez, F., Almanza, O., Jouyban, A., Acree W.E. Jr., Solubility

of meloxicam in aqueous binary mixtures of formamide, N-methylformamide and

N,N-dimethylformamide: Determination, correlation, thermodynamics, and

preferential solvation. The Journal of Chemical Thermodynamics, 154, 106332

(2021), https://doi.org/10.1016/j.jct.2020.106332.

3. Tinjacá, D.A., Martínez, F., Almanza, O., Jouyban, A., Acree W.E. Jr., Dissolution

thermodynamics and preferential solvation of meloxicam in (acetonitrile + water)

mixtures. Physics and Chemistry of Liquids, An International Journal (2020),

https://doi.org/10.1080/00319104.2020.1808658.

4. Tinjacá, D.A., Martínez, F., Almanza, O., Jouyban, A., Acree W.E. Jr., Solubility,

Dissolution Thermodynamics and Preferential Solvation of Meloxicam in

(Methanol + Water) Mixtures. Journal of Solution Chemistry, 50(5), 667-689

(2021), https://doi.org/10.1007/s10953-021-01084-5.

https://www.tandfonline.com/toc/gpch20/current

https://doi.org/10.1080/00319104.2020.1808658

Bibliografía Acree, W. J., Mccargar, J., Zvaigzne, A. & Teng, I., 1991. Mathematical representation of thermodynamic properties. Carbazole solubilities in binary alkane+dibutyl ether and alkane + tetrahydropyran solvent mixtures. Physics and Chemistry of Liquids, 23(1), pp. 27-35.

Alnaief M., Obaidat, R. & Mashaqbeh, H., 2019. Loading and evaluation of meloxicam and atorvastatin in carrageenan microspherical aerogels particles. Journal of Applied Pharmaceutical Science, Issue 9, pp. 83-88.

Alshehri, S. & Shakeel, F., 2020. Solubility Determination, various solubilty parameters and solution thermodynamics of sunitinib malate in some cosolvents, water and various (transcutol + water) mixtures. Journal of Molecular Liquids, Issue 307, p. 112970.

Ambrus, R., Szabo-Revesz, P., Kocbek P., Kristl J. & Sibanc R., Rajko R., 2009. Investigation of preparation parameters to improve the dissolution of poorly water-soluble meloxicam. International Journal of Pharmaceutics, Volumen 381, pp. 153-159.

Aulton, M., 2004. Pharmaceutics: The science of dosage form design. Madrid, España: Elsevier España S.A.

Banarjee, R. & Sarkar, M., 2002. Spectroscopic studies of microenvironment dictated structural forms of piroxicam and meloxicam. Jounal of Luminescence, Issue 99, pp. 255-263.

Barrante, J., 1998. Applied mathematics for Physical Chemistry. 2nd ed. Upper Saddle River (NJ): Prentice-Hall. Inc.

Barton, A., 1991. Handbook of Solubility Parameters and Other Cohesion Parameters. 2nd ed. New York: CRC Press.

Barzegar-Jalali, M., Agha., Mirfeydary, SN., Adibkia K., & Martinez F., Joyban A., 2020. Measurement and modeling of the solubility for ketoconazole in {acetonitrile+water} mixtures at T= (293.2 to 312.2) K. Physics and Chemistry of Liquids, Issue DOI: 10.1080/00319104.2019.1706178.

Barzegar-Jalali, M., Mazaher Haji Agha, E., Adibkia, K. & Martinez F., Jouyban A., 2020. The solubility of ketokonazole in binary carbitol+water mixtures at T= (293.2 to 313.2) K. Journal of Molecular Liquids, Volumen 297, p. 111756.

Barzegar-Jalali, M. & Jouyban-Gharamaleki, A., 1997. A general model from theoretical cosolvency models. International Journal of Pharmaceutics, 152(2), pp. 247-250.

Barzegar-Jalali, M., Rahimpour, E., Martinez, F. & Jouyban, A., 2019. Solubility and thermodynamics of lamotrigine in carbitol + water mixtures from T=(293.2 to 313.2) K. Chemical Engineering Communications, Volumen 206, pp. 182-192.

Ben-Naim, A., 1990. Preferential solvatation in two and in three component systems. Pure and Applied Chemistry, 62(1), pp. 25-34.

Ben-Naim, A., 2006. Inversion of the Kirkwood-Buff theory. En: Molecular theory of solutions. New York: Oxford University Press, pp. 124-127.

Bernal, J. & Fowler , R., 1933. A theory of water and ionic solution, with particular reference to hydrogen and

hydroxyl ions. Journal of Chemistry and Physics, Volumen 1, pp. 5515-548.

Bevington, P. & Robinson, D., 2003. Data reduction and error analysis for the physical sciences. Third ed. New York: McGraw-Hill Higher Education.

314 Bibliografía

Blanco-Marquez, J., Ortiz , C., Martinez F, Jouyban A. & Cerquera NE, Delgado DR., 2019. Thermodynamic anlysis of the solubility and preferential solvation of sulfamerazine in (acetonitrile+water) cosolvent mixtures at different temperatures. Journal of Molecular Liquids, Issue 293, p. 111507.

Bobylev, M. & Bobyleva, L., 2006. Formamide as a green solvent. Washinton D.C: The 10th Annual Green

Chemistry and Engineering Conference.

Bose, K. & Kundu, K., 2011. Thermodynamics of transfer of p-nitroaniline from water to alcohol + water mixtures at 25 °C and the structure of water in these media. Canadian Journal of Chemistry, 55(23), pp.

3961-3966.

Brooks, P. & Day, R., 1991. Non steroidal anti-inflammatory drugs-differences and similarities. The New England Journal of Medicine, Volumen 324, pp. 1716-1725.

Bustamante, P., Escalera, B., Martin, A. & Selles, E., 1993. A Modification of the extended Hildebrand approach to predict the solubility of structurally related drugs in solvent mixtures. Journal of Pharmacy and

Pharmacology, 45(4), pp. 253-257.

Bustamante, P., Romero, S., Peña, A. & Escalera B., Reillo A., 1998. Enthalpy-Entropy compensation for the solubility of drugs in sovent mixtures: paracetamol, acetanilide and nalidixic acid in dioxane-water.

Journal of Pharmaceutical Sciences, 87(12), pp. 1590-1596.

Cárdenas, Z., Jimenez, D. & Martinez, F., 2015. Solubility and solution thermodynamics of meloxicam in polyethylene glycol 400 + water mixtures. Journal of Molecular Liquids, Volumen 211, pp. 233-238.

Chapra, S. & Canale, R., 2003. Optimizacion Restringida No Lineal. En: Métodos numéricos para ingenieros. cuarta ed. México D.F.: McGraw-Hill Interamericana, pp. 405-413.

Chertkoff, M. & Martin, A., 1960. The solubility of benzoic acid in mixed solvents. Journal of American Pharmaceutical Association, Volumen 49, pp. 444-447.

Commor, J. & Kopecni, M., 1990. Prediction of gas chromatography solute activity coefficients in mixed stationary phases based on the Wilson equation. Analitycal Chemistry, Volumen 62, pp. 991-994.

Connors, K. A., 2002. Thermodynamics of Pharmaceutical Systems: An introduction for Students of

Pharmacy. Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons. Inc.

Cristancho Bautista, D. M., 2015. Estudio termodinámico de la solubilidad y solvatación preferencial de meloxicam y piroxicam en mezclas acetato de etilo + etanol. Bogotá D.C.: Tesis de Maestría en Ciencias

Farmacéuticas - Universidad Nacional de Colombia.

Cristancho, D. & Martinez , F., 2014. Solubility and preferential solvation of meloxicam in ethyl acetate +

ethanol mixtures at several temperatures. Journal of Molecular Liquids, 200(1), pp. 122-128.

Dali, I., Aydi, A., Alberto, C. & Wust ZA., Manef A., 2016. Correlation and semi-empirical modeling of solubility of gallic acid in diffrent pure solvents and in binary solvent mixtures of propan-1-ol + water, propan-2-ol +

water and acetonitile+water (293,2 to 318,2) K. Jounal of Molecular Liquids, Issue 222, pp. 503-519.

Das, K., Das, A. K., Bose, K. & Kundu, K., 1978. Thermodynamics of transfers of benzoic acid from water to aqueous mixtures of urea and of some alcohols.. The Journal of Physical Chemistry, 82(11), pp. 1242-1245.

Day, R., Graham, G., Williams, K. & Brooks, P., 1988. Variability in response to NSAIDs. Fact or Fiction?. Drugs, Volumen 36, pp. 643-651.

Delgado, D., 2014. Estudio termodinámico de la solubilidad de algunas sulfonamidas en mezclas cosolventes. Bogotá D.C.: Tesis Doctoral en Ciencias Farmacéuticas - Universidad Nacional de Colombia.

Delgado, D., Holguin, A., Almanza, O. & Martinez F., Marcus Y. , 2011. Solubility and preferential solvation of meloxicam in ethanol - water mixtures. Fluid Phase Equilibria, Volumen 305, pp. 88-95.

Delgado, D., Jouyban, A. & Martinez, F., 2014. Solubility and preferential solvation of meloxicam in

metanol+water mixtures at 298.15K. Journal of Molecular Liquids, 197(1), pp. 368-373.

Dias, R., Ranjan, S., Mali, K. & Ghorpade V.S., Havladar V.D., 2017. Liquidsolid compacts of meloxicam: in-

vitro and in-vivo evaluation. Egyptian Pharmaceutical Journal, Issue 16, pp. 112-120.

Bibliografía 315

Eberling, C., 1980. Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology. 3th ed. New York: Wiley-

Interscience.

Ellis, G. & Blake, D., 1993. Why are non-steroidal anti-inflammatory drugs so variable in their efficacy? A description of ion trapping. Annals of the Rheumatic Diseases, Volumen 52, pp. 241-243.

EMEA & Committe for Veterinary Medical Products, 1998. 1-methyl-2-pyrrolidone Summary Report, London, UK.: The European Agency for the Evaluation of Medical Products.

Engelhardt, G., 1994. Meloxicam, a potent inhibitor of COX 2 - Abstract presented at the 9th International Conference on Prostaglandins and Related Compounds. Florencia, Italia, 6-10 junio 1994, s.n.

Engelhardt, G., Homma , D., Schlegel, K. & Utzmann R., Schnitzler C., 1995. Anti-inflammatory, analgesic, antipyretic and related properties of meloxicam, a new non-steroidal anti-inflammatory agent with favourable gastrointestinal tolerance. Inflammation Research, 44(10), pp. 423-433.

EURACHEM/CITAC Working Group, 2012. Uncertainty. En: Quantifying Uncertainty in Analytical Measurement. Third ed. LGC, UK: S.L.R. Ellison, A. Williams, pp. 16-25.

Fedors, R., 1974. A method for estimating both the solubility parameters and molar volumes of liquids.

Polymer Engineering and Science, 14(2), pp. 147-154.

Fleming, I. & Williams, D. H., 1973. Spectroscopic methods in organic chemistry. London: McGraw Hill.

Frank, H. & Evans, M., 1945. Free Volume and Entropy en Condensed Systems III. The Journal of Chemical Physics, 13(507), p. 478.

Frank, H. & Wen, W., 1957. Structural aspects of ion-solvent interactions in aqueous solutions. A suggested picture of water structure. Discussions of the Faraday Society, Issue 24, pp. 133-140.

Franks, F., 2000. Water: A matrix of life. 2th ed. Cambridge: The Royal Society of Chemistry.

Freitas, J., Santos-Viana, O., Bonfilio, R. & Doriguetto A.C., Benjamin de Araujo M., 2017. Analysis of polymorphic contamination in meloxicam raw materials and its effects on the physicochemical quality of drug

product. European Journal of Pharmaceutical Sciences, Issue 109, pp. 347-358.

Fylstra, D., Lasdon, L., Watson, J. & Waren, A., 1998. Design and use of Microsoft Excel Solver. Interfaces, 28(5), pp. 29-55.

Ganbavale, G., Marcolli, C., Krieger, U. & Zuend A., Stratmann G., Peter T., 2014. Experimental determination of the temperature dependence of water activities for a selection of aqueous organic solutions.. Atmospheric Chemistry and Physics, Issue 14, pp. 9993-10012.

Gekko, K., Ohmae, E., Kameyama, K. & Takagi, T., 1998. Acetonitrile-protein interactions: amino acid solubility and preferential solvation. Biochimica et Biophysica Acta, Issue 1387, pp. 195-205.

Gemperline, P., 2006. Practical Guide to Chemometrics. Second ed. Boca Raton, FL.: CRC Press.

Grunwald, E. & Steel, C., 1995. Solvent reorganization and thermodynamic enthalpy-entropy compensation.

Journal of the American Chemical Society, Volumen 117, pp. 5687-5692.

Gurney, R., 1962. Ionic Processes in Solution. New York: Dover Publications.

Hefter, G. & Tomkins, R., 2003. The experimental determination of solubilities. Chichester, England: John Wiley & Sons, Ltd..

Higuchi, T. & Connors, K., 1965. Phase solubility techniques. Advances in Analytical Chemistry and Instrumentation, Volumen 4, pp. 117-212.

Hildebrand, J., Prausnitz, J. & Scott, R., 1970. Regular and Related Solutions. New York: van Nostrand

Reinhold.

Hildebrand, J. & Scott, R., 1964. The Solubilty of Nonelectrolytes. 3rd ed. New York: Dover.

316 Bibliografía

Holguin, A., Delgado, D., Martinez, F. & Marcus, Y., 2011. Solution thermodynamics and preferential solvation of meloxicam in propylene glycol + water mixtures.. Journal of Solution Chemistry, Volumen 40, pp. 1987-1999.

Hwang, C., Holste, J., Hall, K. & Mansoori, G., 1991. A simple relation to predict or to correlate the excess

functions of multicomponent mixtures.. Fluid Phase Equilibria, Volumen 62, pp. 173-189.

ICH Expert Working Group, 2005. ICH Harmonised Tripartite Guideline - Validation of Analitycal Procedures: Text and Methodology Q2 (R1), European Union, Japan and USA: International conference on harmonisation

of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use..

Israelachvili, J., 2011. Special Interactions: Hydrogen Bonding and Hydrophobic and Hydrophilic Interactions. En: Intermolecular and Surface Forces. MA, USA: Elsevier Inc., pp. 151-165.

IUPAC, 2006. Compendium of chemical terminology. (The Gold Book). 2nd ed. Oxford: Blackwell Scientific Publications.

IUPAC-NIST, 2015. IUPAC-NIST Solubility Database, Version 1.1. [En línea] Available at: https://srdata.nist.gov/solubility/index.aspx [Último acceso: 19 04 2018].

Jacob, S. & De la Torre, J., 2015. Dimethyl Sulfoxide (DMSO) in Trauma and Disease. Boca Raton. Fl.: CRC Press, Taylor & Francis Group.

Jacob, S. & Herschler, R., 1983. Introductory remarks: dimethyl sulfoxide after twenty years. Annals of the New York Academy of Sciences, 411(1), pp. 13-16.

Jansson, M. & Roeraade, J., 1995. N-methylformamide as a separation medium in capillary electrophoresis. Chomatographia, Issue 40, pp. 163-169.

JCGM 100:2008, 2008. Evaluation of measurement data - Guide to the expression of uncertainty in measurement. First ed. s.l.:(BIPM) Bureau International des Poids et Mesures - Working Group 1 of the Joint Commite for Guides in Metrology (JCGM/WG1).

Jeffrey, G. & Saenger, W., 1991. Hydrogen Bonding in Biological Structures. Berlin Heidelberg New York:

Springer-Verlag.

Jimenez, D., Cárdenas, Z., Delgado, D. & Jouyban A., Martinez F., 2014. Solubility and solution thermodynamics of meloxicam in 1,4-dioxane and water mixtures.. Industrial & Engineering Chemistry

Research, Volumen 53, pp. 16550-16558.

Jorgensen, W. & Swenson, C., 1985. Optimized intermolecular potential functions for amides and peptides.

Hydration of amides. Journal of the American Chemical Society, Issue 107, pp. 1489-1496.

Jouyban, A., 2010. Handbook of solubility data for pharmaceuticals. Boca Raton: CRC Press.

Jouyban, A. & Acree, W. J., 2003. Comments concerning "solubility of anthracene in two binary solvents containing toluene". Fluid Phase Equilibria, Volumen 209, pp. 155-159.

Jouyban, A., Barzegar, M. & Acree, W. J., 1998. Solubility correlation of structurally related drugs in binary solvent mixtures. International Journal of Pharmaceutics, Volumen 166, pp. 205-209.

Jouyban, A. & Hanaee, J., 1997. A novel method for improvement of predictability of the CNIBS/R-K

equation.. International Journal of Pharmaceutics, 154(2), pp. 245-247.

Jouyban-Gharamaleki, A., 1998. The Modified Wilson Model and Predicting Drug Solubility in Water-Cosolvent Mixtures. Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 46(6), pp. 1058-1061.

Jouyban, K., Agha, E., Hemmati, S. & Martinez F., Kuentz F., Jouyban A., 2020. Solubility of 5-aminosalicylic acid in N-methyl-2-pyrrolidone + water mixtures at various temperatures. Journal of molecular liquids, Issue 310, p. 113143.

Kamlet, M. & Taft, R., 1976. The Solvatochromic Comparison Method.. Journal of the American Chemical Society, 98(2), pp. 377-383.

Bibliografía 317

Khossravi, D. & Connors, K., 1992. Solvent effects on chemical processes. I: solubility of aromatic and heterocyclic compounds in binary aqueous-organic solvents. Journal of Pharmaceutica Sciences, Issue 81, pp. 371-379.

Khoubnasabjafari, M., Shayanfar, F., Martinez, F. & Acree Jr WE., Jouyban A., 2016. Generally trained models to predict solubility of drugs in carbitol + water mixtures at various temperatures. Journal of Moleculart Liquids, Issue 219, pp. 435-438.

Kibbe, A., 2000. Handbook of pharmaceutical excipients. 3th ed. London: American Pharmaceutical

Association and Pharmaceutical Press.

Koga, Y., 2007. Solution thermodynamics and its application to aqueous solutions. A differential approach. New York: Elsevier.

Kratky, O., Leopold, H. & Stabinger, H., 1980. DMA45 Calculating Digital Density Meter, Instruction Manual. Graz, Austria: Anton Paar, K.G.

Krug , R., Hunter, W. & Grieger, R., 1976. Statistical interpretation of enthalpy-entropy compensation. Nature, 17 Junio, Volumen 261, pp. 566-567.

Krug, R., Hunter, W. & Grieger, R., 1976a. Enthalpy-entropy compensation. 1. Some fundamental statistical problems associated with the analysis of van´T Hoff and Arrhenius data. The Journal of Physical Chemistry, 80(21), pp. 2335-2341.

Krug, R., Hunter, W. & Grieger, R., 1976b. Enthalpy-Entropy compensation. 2. Separation of the chemical from the statistical effect.. The Journal of Physical Chemistry, 80(21), pp. 2341-2351.

Kundu, K., 1994. Transfer entropies and structuredness of solvents. Pure and Applied Chemistry, 66(3), pp. 411-417.

Lattes, A., Perez, E. & Rico-Lattes, I., 2009. Organized molecular systems in structured non-aqueous

solvents. Is formamide a water like solvent?. Comptes Rendus Chimie, Volumen 12, pp. 45-53.

Lewis, G. & Randall, M., 1923. Thermodynamics and the free energy of chemical substances. New York: MGH.

Li, X., Xu, G., Wang, Y. & Hu, Y., 2009. Density, viscosity, and excess properties for binary mixture of Diethylene Glycol Monoethyl Ether + Water from 293.15 to 333.15 K at atmospheric pressure. Thermodynamics and Chemical Engineering Data - Chinese Journal of Chemical Engineering, 17(6), pp.

1009-1013.

Loeser, E., DelaCruz, M. & Madappalli, V., 2011. Solubility of urea in acetonitrile-water mixtures and liquid-liquid phase separation of urea-satures acetonitrile-water mixtures. Journal of Chemical & Engineering Data, Issue 56, pp. 2909-2913.

Lorimer, J. & Cohen-Adad, R., 2003. Thermodynamics of solubility. En: The experimental determination of

solubilities. s.l.:John Wiley & Sons, Ltd, pp. 19-21.

Luger, P., Daneck, K., Engel, W. & Trummlitz G., Wagner K., 1996. Structure and physicochemical properties of meloxicam, a new NSAID. European Journal of Pharmaceutical Sciences, Issue 4, pp. 175-187.

Malenkov, G., 2006. Structure and Dynamics of Liquid Water. Journal of Structural Chemistry, 47(Supplement), pp. S1-S31.

Marcus, Y., 1990. Solubility and solvation in mixed solvent systems. Pure and Applied Chemistry, 62(11), pp. 2069-2076.

Marcus, Y., 1993. The properties of organic liquids that are relevant to their use as solvating solvents. Chemical Society Reviews, Volumen 22, pp. 409-416.

Marcus, Y., 1998. The properties of solvents. Chichester: John Wiley & Sons Ltd.

Marcus, Y., 2002a. Preferential solvation in mixed solvents. Part 11. Physical Chemistry Chemical Physics, Volumen 4, pp. 4462-4471.

Marcus, Y., 2002b. Solvent Mixtures. Properties and Selective Solvation. New york: Marcel Dekker.

318 Bibliografía

Marcus, Y., 2008. On the preferential solvation of drugs and PAHs in binary solvent mixtures. Journal of

Molecular Liquids, Volumen 140, pp. 61-67.

Marcus, Y., 2017. Preferential solvation of drugs in binary solvent mixtures. Pharmaceutica Analytica Acta, 8(1), pp. 1-6.

Maréchal, Y., 2007. The hydrogen bond and the water molecule. The physics and chemistry of water, aqueous and bio media. 1th ed. Amsterdam, The Netherlands: Elsevier B.V.

Marques de Cantú, M., 1991. Probabilidad y estadistica para ciencias químico biológicas. México: McGraw-Hill Interamericana México S.A. de C.V.

Martin , A., Newburger, J. & Adjei, A., 1980. Extended Hildebrand Approach. Solubilty of caffeine in dioxane-water mixtures. Journal of Pharmaceutical Sciences, Volumen 69, pp. 659-661.

Martin, A. & Bustamante, P., 1989. El Parámetro de Solubilidad en las Ciencias Farmacéuticas. Anales de

La Real Academia de Farmacia, Volumen 55, pp. 175-202.

Martin, A., Bustamante, P. & Chun, A., 1993. Physical pharmacy: physical chemical principles in the pharmaceutical sciences. 4th ed. Philadelphia, Pensilvanya: Lippincott Williams & Wilkins.

Martinez , F. & Gómez, A., 2001. Thermodynamic Study of the Solubility of Some Sulfonamides in Octanol, Water, and the Mutually Satured Solvents. Journal of Solution Chemistry, Octubre, 30(10), pp. 909-923.

Martínez, F., Jouyban, A. & Acree Jr., W., 2015. Some numerical analyses on the solubility of vanillin in Carbitol + water solvent mixtures. Revista Colombiana de Química, 44(2), pp. 34-39.

Merck Research Laboratories, 2001. The Index Merck, An encyclopedia of chemicals, drugs and biologicals. 13th ed. NJ: Merck & Co. Inc.

Mirheydari, S., Berzegar-Jalali, M., Martinez, F. & Jouyban, A., 2020. Solubility of lamotrigine in acetonitrile+water mixtures at various temperatures. Physics and Chemistry of Liquids, Issue DOI: 10.1080/00319104.2019.1636380.

Mora, C. & Martinez F., 2006. Thermodynamic quantities relative to solution processes of naproxene on aqueous media at pH 1.2 and 7.4. Physical Chemical Liquids, Issue 44, pp. 585-596.

Mozo, I., Garcia de la Fuente, I., Gonzalez, J. & Cobos, J., 2007. Thermodynamics of mixtures containing alkoxyethanols. XXIV. Densities, excess molar volumes, and speeds of sound at (293.15, 298.15, and 303.15)K and isothermal compressibilities at 298.15K for 2-(2-Alkoxyethoxy)ethanol + 1-Butanol systems. Journal of Chemical & Engineering Data, Volumen 52, pp. 2086-2090.

Muñoz, M., Martinez F., Echeverry L.C., Peña M.A., Rahimpour E., Jouyban A., Acree W. & Romdhani A., Tinjacá D.A., 2020. Equilibrium solubility and apparent specific volume at saturation of sodium diclofenac in {formamide (1) / N-methylformamide (1) / or N,N-dimethylformamide (1) + water (2)} mixtures at 298,2 K. Physics and Chemistry of Liquids, Issue 58, pp. 446-455.

Nakayama, H. & Shinoda, K., 1971. Enthalpies of mixing of water with some cyclic and lineal ethers. Journal of Chemical Thermodynamics, Issue 3, pp. 401-405.

Narayanan, C. & Dias, C., 2013. Hydrophobic Interactions and Hydrogen Bonds in Beta-sheet Formation. The Journal of Chemical Physics, 139(11), p. 5103.

Navidi , W., 2015. Statistics for Engineers and Scientists. Fourth ed. New York: McGraw-Hill Education.

Neau, S. H. & Flynn, G. L., 1990. Solid and Liquid Heat Capacities of n-Alkyl Para-aminobenzoates Near the Melting Point. Pharmaceutical Research, 7(11), pp. 1157-1162.

Noolkar, S., Jadhav, N., Bhende, S. & Killedar, S., 2013. Solid-state characterization and dissolution properties of meloxicam-moringa coagulant-PVP ternary solid dispersions. AAPS PharmSciTech, Issue 14, pp. 569-577.

Norouzi, F., Barzegar-Jalali, M., Rahimpour, E. & Martinez F., Jouyban A., 2019. Solubility of celecoxib in carbitol+water mixtures at various temperatures. Physics and Chemistry of Liquids, Issue 57, pp. 755-767.

Bibliografía 319

Osborne, D., 2011. Diethylene glycol monoethyl ether: an emerging solvent in topical dermatology products.

Journal of Cosmetic Dermatology, Volumen 10, pp. 324-329.

Perlovich, G., Bauer-Brandl, A. & Kurkov, S., 2003. Thermodynamics of solutions II: Flurbiprofen and diflusinal as models for studying solvation of drug substances. European Journal of Pharmaceutical

Sciences, Volumen 19, pp. 423-432.

R. Core Team, 2020. R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing.

Robson Wright, M., 2007. An introduction to Aqueous Electrolyte Solutions. Chichester, England: John Wiley & Sons Ltd.

Rorabacher, D., 1991. Statistical Treatment for Rejection of Deviant Values: Critical Values of Dixon´s "Q" Parameter and Related Subrange Ratios at the 95% Confidence Level. Analitycal Chemistry, 63(2), pp. 139-146.

Rus L.M., P. S., Luga C., T. I., Iurian S., H. S. & Kacso I., B. G., 2019. Development of meloxicam oral lyophilisates: Role of thermal analysis and complementary techniques. Farmacia, Volumen 67, pp. 56-67.

Salgado, G., Gerli, L., Martinez, J. & Ramirez R., Glossman D., 2013. Oxicams: Computational thermochemical parameters and solubility. International Journal of Pharma and Bio Sciences, 4(2), pp. 374-382.

Sanli, S., Altun, Y., Sanli, N. & Alsancak G., Beltran JL., 2009. Solvent effects on pKa values of some substituted sulfonamides in acetonitrile-water binary mixtures by UV-spectroscopy method. Journal of Chemistry & Engineering Data, Issue 54, pp. 3014-3021.

Santa Cruz Biotechnology INC., 2018. Santa Cruz Biotechnology INC.; N-methylformamide. [En línea] Available at: https://www.scbt.com/scbt/product/n-methylformamide-123-39-7

Sanz-Nebot, V., Valls, I., Barbero , D. & Barbosa, J., 1997. Acid-base behavior of quinolones in aqueous acetonitrile mixtures. Acta Chemica Scandinavica, Issue 5, pp. 896-903.

Satheshbabu, P., Subrahmanyam, J., Thimmasetty, J. & Manavalan R., Valliappan K., 2007. Extended Hansen´s solubility approach: Meloxicam in individual solvents. Pakistan Journal of Pharmaceutical Sciences, 20(4), pp. 311-316.

Shakeel, F., Alshehri, S., Haq, N. & Elzayat, E., 2018. Solubility determination and thermodynamic data of

apigenin in binary (Transcutol + water) mixtures. Industrial Crops and Products, Issue 116, pp. 56-63.

Shakeel, F., Haq, N., Alanazi, F. & Alsarra, I., 2017. Solubility and thermodynamic function of apremilast in different (Transcutol+water) cosolvent mixtures: measurement, correlation and molecular interactions. Journal of Industrial and Engineering Chemistry, Issue 56, pp. 99-107.

Shakeel, F., Haq, N., Alanazi, F. & Alsarra, I., 2020. Solubility of sinapic acid in various (carbitol+water) systems: computational modelling and solution thermodynamics. Journal of Thermal Analysis and Calorimetry.

Shakeel, F., Haq, N. & Alshehri, S., 2020. Solubility data of the bioactive compound piperine in (transcutol+water) mixtures: Computational modelling, Hansen solubility parameters and mixing thermodynamic parameters. Molecules, Issue 25, p. 2743.

Shakeel, F., Imran, M., Haq, N. & Alanazi F.K., Alsarra I.A., 2017. Solubility and thermodynamics/solvation behavior of 6-phenyl-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one in different (Transcutol+water) mixtures. Journal of Molecular Liquids, Issue 230, pp. 511-517.

Shao, D., Yang, Z. & Zhou, G., 2018. Improving the solubility of acipimox by cosolvents and the study of thermodynamic properties on salvation process. Journal of Molecular Liquids, Issue 262, pp. 389-395.

Shirley, S., Stewart, B. & Mirelman, S., 1978. Dimethyl Sulfoxide in Treatment of Inflammatory Genitourinary

Disorders. Urology, XI(3), pp. 215-220.

Shoormeiji, Z., Taheri, A. & Homayouni, A., 2017. Preparation and physicochemical characterization of meloxicam orally fast disintegration tablet using its solid dispersion. Brazilian Journal of Pharmaceutical

sciences, 53(4).

320 Bibliografía

Shulgin, I. & Ruckenstein, E., 2006. The Kirkwood-Buff theory of solutions and local composition of liquid

mixtures. The Journal of Physical Chemistry B, Volumen 110, pp. 12707-12713.

Sirisolla, J., 2015. Solubility enhancement of meloxicam by liquisolid technique and its characterization. International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, Issue 6, pp. 835-840.

Stei, P., Kruss, B., Wiegleb, J. & Trach, V., 1996. Local tissue tolerability of meloxicam, a new NSAID: Indications for parenteral, dermal and mucosal administration. British Journal of Rheumatology, Volumen 35 (Suppl. 1), pp. 44-50.

Sullivan Jr., D., Gad, S. & Julien, M., 2014. A review of the nonclinical safety of Transcutol, a highly purified form of diethylene glycol monoethyl ether (DEGEE) used as a pharmaceutical excipient. Food and Chemical Toxicology, Volumen 72, pp. 40-50.

Swamy, P., Tyagi, N., Shirsand, S. & Raju, S., 2010. Design and characterization of a parenteral formulation of meloxicam. International Journal of Pharmaceutical Sciences and Nanotechnology, 3(1), pp. 844-850.

Tanford, C., 1980. The Hydrophobic Effect: Formation of Micelles and Biological Membranes. Second ed. Durhan, North Carolina, USA: John Wiley & Sons. Inc.

Todoran, N., Antonoaea, P., Rusu, A. & Ciurba, A., 2018. DSC and FT-IR analysis for the formulation of dermal films with meloxicam in bioadhesive polymeric matrices. Revista de Chimie (Bucharest), Issue 69, pp. 3692-3697.

Tooski, H., Jabbari, M. & Farajtabar, A., 2016. Solubility and preferential solvation of the flavonoid naringenin in some aqueous/organic solvent mixtures. Journal of Solution Chemistry, Issue 45, pp. 1701-1714.

Türck, D., Roth , W. & Busch, U., 1996. A review of the clinical pharmacokinetics of meloxicam. British Journal of Rheumatology., Volumen 35, pp. (suppl.1); 13-16.

Valsaraj, K. T. & Melvin, E. M., 2018. Principles of Environmental Thermodynamics and Kinetics. 4th ed.

Boca Raton, FL.: CRC Press.

Wang, G., Wang, Y. & Ma, Y., 2014. Determination and correlation of cefuroxime acid solubility in (acetonitrile+water) mixtures. Journal of Chemical Thermodynamics, Issue 77, pp. 144-150.

Weiss, A., Hofer, T., Bhattacharjeea, B. & Randolf B.R., Rode B.M., 2011. Hydrogen bond formation of formamide and N-methylformamide in aqueous solution studied by quantum mechanical charge field-molecular dynamics (QMCF-MD). Physical Chemistry Chemical Physics, Issue 13, pp. 12173-12185.

Williams, N. & Amidon, G., 1984. Excess free energy approach to the estimation of solubility in mixed solvent system. II. Ethanol-water mixtures. Journal of Pharmaceutical Sciences, 73(1), pp. 14-18.

Winkelmeyer, W., Waikar, S., Mogun , H. & Solomon, D., 2008. Nonselective and ciclooxigenase-2-Selective NSAIDS and acute kidney injury. The American Journal of Medicine, p. 121.

World Health Organization, 1986. Cancer pain relief, Geneva: WHO, World Health Organization.

Wu, X., Tang, P., Li, S. & Zhang L.L., Li H., 2014. X-ray powder diffraction data for meloxicam,

C14H13N3O4S2. Powder Diffraction, Issue 29, pp. 196-198.

Yalkowsky, S., 1999. Solubility and solubilization in aqueous media. New York: Oxford University Press.

Yalkowsky, S. & Roseman, T., 1981. Solubilization of drugs by cosolvents. En: Techniques of solubilitazion of drugs. New York: Dekker, pp. 91-134.

Zarzycki, P., Wóodarczyk, E., Lou, D.-W. & Kiyokatsu, J., 2006. Evaluation of methanol-water and acetonitile-water binary mixtures as eluents for temperature-dependent inclusion chromatography. Analitical Sciences, Issue 22, pp. 453-456.

estudio termodinámico de la solubilidad y solvatación

Documents