ESTUDIO PROSPECTIVO, ABIERTO, DE UNA ÚNICA

INYECCIÓN INTRATECAL, PILOTO EN FASE I/IIA PARA

EVALUAR LA SEGURIDAD Y PARA OBTENER RESULTADOS

PRELIMINARES DE EFICACIA DE UN TRASPLANTE DE

CÉLULAS MADRE

Joan Vidal Samsó

Institut Guttmann Hospital de Neurorehabilitació

Joan García López

BST - Banc de Sang i Teixits

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1. Resumen del proyecto

Este proyecto se basa en la experiencia de los grupos de investigación implicados en el

tratamiento y rehabilitación de la lesión medular (LM) y el potencial de la terapia

celular como herramienta para el tratamiento de esta patología.

La finalidad del proyecto era llegar a poder evaluar el efecto de la terapia celular en

pacientes afectados por una lesión medular mediante la realización de un estudio

clínico piloto de seguridad. El tipo de tratamiento celular propuesto se basa en células

madre mesenquimales procedentes de la gelatina de Wharton del cordón umbilical

(WJ-MSC), cultivadas en sala blanca siguiendo las buenas prácticas de fabricación, bajo

la autorización de la Agencia Española del Medicamento (AEMPS). El objetivo del

estudio clínico es demostrar la seguridad de un tratamiento alogénico de terapia celular

en pacientes con una LM crónica, como primer paso que nos permita desarrollar, en un

futuro, un tratamiento para la LM en fase aguda.

Por ello, se ha articulado la creación de una red estable de colaboración entre un grupo

clínico de referencia en lesiones de médula espinal (Hospital de Neurorrehabilitación

Institut Guttmann), un grupo también de referencia en el desarrollo de medicamentos

de terapias avanzadas basados en terapia celular (Banco de Sangre y Tejidos, BST) y

la asociación nacional de pacientes afectados por una LM (Aspaym Cataluña).

Las actividades que se han desarrollado en este proyecto han sido:

1- Desarrollar la técnica para la obtención y aislamiento de células madre de la gelatina

de Wharton del cordón umbilical, definir el producto celular que se utilizaría en el

ensayo clínico, y definir e implementar todos los pasos para conseguir fabricar el

tratamiento en una sala blanca y en calidad farmacéutica.

2- Obtención de la autorización de fabricación (número de PEI) así como la autorización

del protocolo clínico por parte del Comité de Ética (CEIC) del hospital y de la AEMPS.

3- Conducción del estudio clínico en los pacientes con una LM-C1. Estudio longitudinal

de biomarcadores para la LM y la influencia de la terapia de rehabilitación intensiva

combinada con el trasplante de células madre.

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Ensayo clínico de trasplante de MSC WJ en pacientes con LM

Se trata de un estudio piloto en fase I/IIa, aleatorizado, doble ciego, cruzado, de dos

brazos de tratamiento y de dosis única en 10 pacientes de entre 18 y 65 años

afectados por una paraplejia completa, traumática y crónica (entre 12 meses y 5 años

después de la lesión) con el objetivo principal de evaluar la seguridad de la

administración de células mesenquimales de la gelatina de Wharton (WJ-MSC), y con

los objetivos secundarios de evaluar la clínica y los indicios de eficacia mediante

técnicas de neuroimagen, neurofisiología y pruebas funcionales.

El tratamiento se administra mediante punción lumbar intratecal a nivel L3, a una dosis

de aproximadamente 10 × 106 WJ-MSC o placebo. A continuación, los pacientes se

evalúan a los 7 días y al cabo de 1, 3 y 6 meses. Después de la evaluación de los 6

meses, se procede a la administración del tratamiento cruzado, asegurando que todos

los pacientes del estudio puedan recibir la dosis de tratamiento celular. En este

segundo periodo los pacientes siguen los mismos controles que en los primeros 6

meses de tratamiento.

Durante el seguimiento se obtienen muestras de líquido cefalorraquídeo (LCR) y

muestras de sangre previas a la infusión (muestras basales) y pasados 7 días y 1 mes

del trasplante. Se obtiene una última muestra al final del estudio (12 meses). Estas

muestras se utilizan para evaluar la persistencia de las células alogénicas en el

paciente receptor mediante la evaluación de quimerismo y de anticuerpos anti-HLA.

Todos los pacientes tratados con la terapia celular deben seguir controles anuales

(segundo y tercer año) después de su participación en el estudio con el objetivo de

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evaluar la seguridad y la eficacia del tratamiento a largo plazo. La gestión y

seguimiento del ensayo se está realizando de forma conjunta entre el equipo

investigador y el BST, con el apoyo de una CRO que monitoriza el estudio y asegura el

cumplimiento de las buenas prácticas clínicas.

Población en estudio y número total de pacientes

10 pacientes afectados de lesión medular crónica completa (ASIA A) a nivel T2-T11, de

origen traumático, de 18 a 65 años y de ambos sexos, visitados en el Instituto

Guttmann y que cumplan todos los criterios de inclusión del ensayo y ninguno de

exclusión.

Duración del tratamiento de los pacientes en el estudio

La duración de la participación de los pacientes en el estudio será de 1 año (incluido el

tratamiento y seguimiento), siguiendo este calendario:

Inicio del estudio: diciembre de 2016.

Duración del reclutamiento: 15 meses.

Duración del ensayo: 27 meses (15 de reclutamiento + 12 de seguimiento).

Seguimiento adicional: se realizará un seguimiento de 2 años adicionales (seguimiento

total a los pacientes: 3 años).

2. Resultados

Se ha logrado llevar a cabo todas las tareas necesarias para finalmente poder hacer el

estudio clínico propuesto. Sin embargo, el camino ha sido bastante complejo, lo que ha

provocado algún retraso en el inicio del estudio clínico; esto hace que los resultados del

mismo que aquí se presentan sean a estas alturas parciales. En este sentido, los

problemas principales han surgido a raíz de las cuestiones siguientes: 1) la complejidad

de los requerimientos regulatorios para validar los procesos transferidos a sala blanca;

2) la dificultad de encontrar material de partida (cordón umbilical) adecuado para la

correcta fabricación del medicamento celular, y 3) la extensa duración del proceso

productivo a validar (aproximadamente 4 meses a partir de la obtención del cordón,

incluyendo los controles de calidad, que son más estrictos en el contexto alogénico).

Estas dificultades las experimentamos también en la fabricación de los lotes clínicos, ya

que se requirió comunicación constante con la AEMPS hasta poder conseguir el

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producto final para el tratamiento. Esto y la necesidad de establecer acuerdos

específicos con los hospitales que han proporcionado el tejido de partida y de un

consentimiento informado nuevo que tuvo que ser aprobado por su CEIC

correspondiente retrasaron sustancialmente el inicio del ensayo clínico.

Con la autorización de fabricación ya se pudo proceder a la fabricación de los lotes

clínicos para poder iniciar el estudio clínico.

En relación con la conducción del estudio clínico, actualmente se han incluido 8 de los

10 pacientes previstos, aunque se está procediendo a la selección de los 2 últimos

pacientes. El seguimiento a los pacientes tratados a fecha de hoy es de hasta 3 meses

para los pacientes que se incluyeron a finales de diciembre y, por ahora, no se han

notificado reacciones adversas relevantes al tratamiento administrado.

Teniendo en cuenta que el tratamiento con WJ-MSC es alogénico, se planeó evaluar el

quimerismo y la presencia de anticuerpos anti-HLA, por lo que se han recogido

muestras de sangre y de LCR en los pacientes tratados de forma basal, a los 7 días y al

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mes de tratamiento. Los análisis correspondientes han resultado negativos, a pesar de

tratarse de un estudio doble ciego, la evaluación continua parece indicar que el

tratamiento es seguro y bien tolerado. Además, en relación con la eficacia se ha

detectado que algunos pacientes presentaban mejoras en algunos de los parámetros

evaluados, y aunque esto no significa necesariamente que se esté produciendo un

efecto terapéutico, sí que anima a seguir con las investigaciones.

Por otra parte, además de cumplir con los objetivos del proyecto los trabajos realizados

nos han permitido, generar un importante número de publicaciones en revistas

especializadas, generar patentes, reforzar nuestro programa de medicina

neurorreparadora y terapias avanzadas, y tener presencia en plataformas

internacionales.

3. Relevancia y posibles implicaciones clínicas de los resultados finales

obtenidos

La incidencia de lesiones medulares traumáticas es de unos 20 a 30 casos por millón

de habitantes al año, lo que representa un promedio anual de 1.000 sujetos

recientemente afectados en España. Además de los enormes daños físicos y

psicológicos para los pacientes y sus familias, la expectativa de vida y el alto coste

económico de la atención social y sanitaria requerida implican un gasto económico para

el sistema nacional de salud de más de 150 millones de euros al año. Además, la lesión

medular contribuye a unos elevados gastos de hospital, ocupando el tercer lugar entre

las enfermedades que requieren una mayor duración de la estancia en los hospitales.

El presente proyecto ha permitido desarrollar la traslación de la terapia celular para el

tratamiento de la lesión medular traumática en pacientes crónicos (con más de 12

meses desde la instauración de la lesión). Nuestro objetivo durante el desarrollo del

proyecto ha sido poder demostrar que la terapia celular puede promover la

regeneración axonal después de la lesión. La aparición de nuevas estrategias que

actúan en lesiones de la médula espinal en sí será complementaria al tratamiento

neurorrehabilitador habitual de estos pacientes, que se centra en la preservación de las

funciones sensoriales y motoras residuales mediante la rehabilitación. Aunque el

trasplante de células induzca la mejora funcional solo parcial, el beneficio médico y

social sería muy bueno para el paciente, ya que esto permitiría mejorar la movilidad y

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aumentar el potencial de los programas de neurorrehabilitación. De hecho, cualquier

esfuerzo científico que conduzca a pequeñas mejoras neurológicas y/o a mejorar la

función de la vejiga o la función intestinal significará grandes beneficios para el

individuo y para la sociedad. En este proyecto de cooperación se ha conseguido

desarrollar sinergias entre grupos de investigación y los protocolos necesarios para

llegar a un ensayo de fase I/II de un trasplante alogénico de WJ MSC en pacientes

afectados de lesión medular. La metodología de aislamiento y expansión de MSC a

partir de gelatina de Wharton ha permitido, además, poner a punto una plataforma

productiva bajo condiciones farmacéuticas para la fabricación de medicamentos

celulares que podrían ser utilizados en diferentes indicaciones.

Los resultados científicos que se deriven del proyecto creemos que servirán para

mejorar el conocimiento de nuevas dianas terapéuticas y para el desarrollo de nuevas

terapias celulares que promuevan la conservación de tejidos y la regeneración axonal

del sistema nervioso central lesionado.

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