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ABSORÇÃO E DISTRIBUIÇÃO DEFÁRMACOS

Prof. MSc. Allan Kaio

Setembro/2015

FARMACOCINÉTICA

• Estuda quantitativamente

os fenômenos de

absorção, distribuição,

metabolização e excreção

dos fármacos.

PERMEABILIDADE

• Lipossolubilidade: Maior facilidade para travessiada membrana plasmática.

• Hidrossolubilidade: Menor afinidade com abicamada lipídica.

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COMPOSIÇÃO DA MEMBRANAPLASMÁTICA

TRAVESSIA DAS MEMBRANASCELULARES

• Moléculas pequenas:● Difusão através de lipídeos

● Difusão através de canal aquoso (gases)

● Transportador 

• Moléculas grandes:● Endocitose

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DIFUSÃO ATRAVÉS DE LIPÍDEOS

• Processos passivos:

● Difusão simples ou passiva● Filtração

CANAL AQUOSO

● Difusão Facilitada

Gradiente de concentração

Velocidade depende da combinação com o facilitador 

TRANSPORTADOR• Processos ativo:

● Transporte ativo

Contra o gradiente de concentraçãoVelocidade depende da disponibilidade, saturação

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ENDOCITOSE

Célula

Vesícula

endocinótica

Molécula da droga

•Polaridade/ionização:● Moléculas apolares: Mais fácil absorção

● Moléculas polares: Dificuldade na absorção

● Molécula ionizada: Menor absorção

● Molécula não ionizada: Melhor difusão na membrana

•pH do meio e pKa da droga:

● pH estomacal: ácido

● pH intestinal: ácido e básico

PH E PKA

EQUAÇÃO DE HENDERSON-HASSELBALCH

• Grau de ionização da droga: Depende da relaçãoentre o pH do meio e o pKa do fármaco.

 pKa da droga: pH em que 50% da droga encontra-se no estadoionizado e 50% em estado não ionizado

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VALORES DE PKA PARA ALGUNSFÁRMACOS ÁCIDOS E BÁSICOS

AS FORMAS NÃO IONIZADAS DAS MOLÉCULAS SÃOCAPAZES DE SE DIFUNDIR NA MEMBRANA PLASMÁTICA!

Em resumo:BASES FRACAS: Boa absorção em pH

 ÁCIDOS FRACOS: Boa absorção em pH

LIGAÇÃO DE FÁRMACOS ASPROTEÍNAS PLASMÁTICAS

•  A fração do fármaco livre em solução aquosa podeser de apenas 1%;

• Esta porção livre é a farmacologicamente ativa;

•  A quantidade de fármaco ligado depende:● Concentração do fármaco livre;

●  Afinidade pelo sítio de ligação;

● Concentração proteica

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PARTIÇÃO NO TECIDO ADIPOSO E EMOUTROS TECIDOS

Exemplos:

• Tiopentanal (anestésico) acumula-se no tecido adiposo;

• Cloroquina (antimalárico) afinidade pela melaninacausando retinopatia;

• Tetraciclinas (antibiótico) acumula em ossos e dentes;

•  Amiodarona (antiarritimia) acumula no fígado e nospulmões

 ABSORÇÃO

Tem por finalidadetransferir a droga do

lugar onde éadministrada parafluidos circulantes

(Sangue)

 ABSORÇÃO

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 ABSORÇÃO

• Exemplo: Fármaco injetado no músculo terá que sedifundir a partir do local de injeção atravessar oendotélio dos vasos sanguíneos mais próximosalcançar circulação sistêmica Absorção.

• Exemplo: Oral (Comprimidos) EpitélioGastrintestinal (Desintegração, Dissolução)circulação sistêmica Absorção.

FATORES ENVOLVIDOS NA ABSORÇÃO

Ligados ao organismo

•Vascularização do local

•Superfície de absorção

•Permeabilidade capilar 

•Motilidade gastrointestinal

Ligados ao fármaco:

• Estabilidade química: da molécula do fármaco●  Antagonismo químico

• Forma farmacêutica em que a droga é administrada:velocidade de absorção

• Velocidade de dissolução do medicamento noslíquidos orgânicos para ser absorvido

FATORES QUE PODEM INFLUENCIAR NA ABSORÇÃO DOS FÁRMACOS

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 ABSORÇÃO DO ETANOL

• Quanto maior avelocidade deesvaziamentogástrico, maior aabsorção.

• Cmáx: 30 a 90 minapós a ingestão.

BIODISPONIBILIDADE

Extensão em que a fração de uma dose de umfármaco alcança o seu local de ação na forma defármaco intacto.

• Fatores que influenciam:●  Atividade enzimática da parede intestinal ou do fígado;● pH gástrico;

● Motilidade intestinal;

● Velocidade (bioequivalência)

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DISTRIBUIÇÃO

•Para que atravessem as barreiras biológicas é preciso que se

solubilizem;

•Para que sejam absorvidos é preciso que atravessem as barreirasbiológicas;

•Para que os fármacos atuem é preciso que sejam absorvidos e quetenham uma concentração adequada no tecido alvo;

•Através da corrente sanguínea os fármacos se distribuem pelosdiversos compartimentos do sistema biológico e, nos tecidos alvosinteragem com os receptores para desencadear a açãofarmacológica.

TRANSLOCAÇÃO DAS MOLÉCULAS DOFÁRMACO

• Movimento por fluxo de massa● Sistema rápido de distribuição;

● Longa distância

● Comum a todos os fármacos

• Movimento por difusão● Difere entre os fármacos

● Depende do tamanho molecular do fármaco

• Permeabilidade atravésdas barreiras teciduais;

• Ligação dentro do compartimento;

• Partição pelo pH

• Coeficienteágua-óleo

FATORES QUE INFLUENCIAM NADISTRIBUIÇÃO

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EFEITO DE PRIMEIRA PASSAGEM

 Ações metabólicas pelo epitélio intestinal ou pelo

fígado, exercido no fármaco antes de cair na

circulação sistêmica

DISTRIBUIÇÃO

Proporção de distribuição da droga pelo organismo,

após haver alcançado a circulação sistêmica

❑ Pontos de interesse na distribuição da droga

a) Ligação das drogas às proteínas (reserva) – grau deligação proteica

• Afinidade da droga• Concentração sanguinea da droga• Concentração sanguinea das proteínas

b) Droga livre – ação terapêutica- distribuição

através do endotélio vascular e extravascular 

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EXEMPLO:

Fármaco Ligaçãoproteica

plasmática(%)

Volume dedistribuição

(L/Kg)

Meia-vida(h)

Eliminação

Digoxina 25% 9,14 42 Filtraçãoglomerular 

Digitoxina 97% 0,51 166 Metabolismohepático

Meia-vida: Tempo que leva determinadaconcentração da droga para reduzir-se a sua

metade

DISTRIBUIÇÃO•  Após absorção, o fármaco entra na circulação geral

e é amplamente distribuído no organismo; ele saida corrente sanguínea e entra nas células; aquantidade que entra depende do fluxo sanguíneolocal, da permeabil idade capilar e da lipofil idaderelativa.

VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO (VD)

• Relaciona a concentração da droga no sangue coma quantidade total da droga no corpo.

• Quanto o Vd é pequeno, a captação pelos tecidosé limitada; já os valores elevados, indicam uma

ampla distribuição para os tecidos.

● Homem de 70 Kg = 60% líquido

● 2 – 3 L plasma

● 12 L Líquido Intersticial

● 28 L Líquido Intracelular 

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Vdap = Dose/Concentração plasmática

■ Drogas confinadas no compartimento plasmático → São

grandes, pesadas, alta ligação a Proteínas plasmáticas→ Heparina (Vd 1,2 l/Kg)

• Quanto maior o fluxo sanguíneo, mais rápida adistribuição da droga do plasma para o líquidointersticial.

• Distribuição da droga:

● Drogas hidrossolúveis: Plasma e líquidointersticial.

● Drogas lipossolúveis: Alcançam todos os

compartimentos e podem acumular-se notecido adiposo.

● Polaridade/ionização

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SISTEMAS ESPECIAIS DE LIBERAÇÃO

• Microesferas biologicamente erosíveis• Pró-fármacos

• Conjugados anticorpo-fármaco

•  Acondicionamento em lipossomas

• Dispositivos revestidos implantáveis

PRÓ- FÁRMACOS

• São percussores inativos, metabolizados emmetabólitos ativos;

• Diminuem citotoxidade e possíveis degradaçõespelo pH;

Exemplos:

ciclofosfamida (gastrointestinal)

zidovudina (transcriptase reversa)

aciclovir (herpes)

SISTEMAS ESPECIAIS DE LIBERAÇÃODE FÁRMACOS

• Microesferas biologicamente erosíveis●  Aderem ao epitélio gastrointestinal

● Contem fármacos e substâncias de alto peso molecular 

• Conjugados anticorpo-fármacos● Pretende ser usada na quimioterapia antineoplásica

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SISTEMAS ESPECIAIS DE LIBERAÇÃODE FÁRMACOS

•  Acondicionamento em lipossomas● São vesículas produzidas por sonicação de umasuspensão aquosa de fosfolipídios

● São compostos de fármacos insolúveis em lipídeos oucom ácidos nucléicos

• Dispositivos implantáveis● Permite a aplicação localizada de fármaco a partir de

implantes;

● Hormônios intra uterinos

●  Antiploriferativos e antitrombóticos para artériascoronárianas (stents).

BARREIRA HEMATO-ENCEFÁLICA

• Proteção do Sistema Nervoso Central (SNC)

• Capilar resistente e membrana basal extracelular,sendo seletivo para o espaço extravascular cerebral

• Propriedade físico-química da droga● Tamanho da molécula

● Lipossolubilidade

● Ionização

● Exemplo: Os anestésicos facilmente atingem o SNC pornão serem ionizados e porque são lipossolúveis.

BARREIRA PLACENTÁRIA

• Conjunto de tecidos que se localizam entre acirculação materna e a fetal.

•  As drogas que atravessam são lipofílicas, não-polares e de peso molecular pequeno.

• Não é apenas uma barreira inerte - Tecido

metabolizador.

• Exemplo: Metaboliza drogas inativando-as ou ometabólito pode ser nocivo ao feto - Talidomida

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