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Estrategias de Inmunoterapia en
Cáncer
Carlos Parra-López. MD., PH.D
Universidad Nacional de Colombia, Facultad de Medicina.
Departamento de Microbiología
Bogotá, Marzo 2014
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Palucka y Banchereau, Nat. Rev. Cancer 12:256
El Sistema Inmune:
Un sistema que vigila permanentemente todos los tejidos
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1. Generalidades de la respuesta inmune en cáncer.
2. Alteraciones de la respuesta inmune en cáncer.
3. Estrategias de inmunoterapia en pacientes con cáncer.
Respuesta del sistema inmune contra los
tumores
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Los antígenos tumorales son presentados de manera
deficiente a los Linfocitos T
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Tres formas de “antígenos” tumorales
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Eventos tempranos y tardíos del reconocimiento de los
tumores por células del sistema inmune
Swann JB., (2007) JCI 117:1137
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Los linfocitos T inducen la muerte
de células tumorales por diferentes mecanismos
PERFORINA GRANENZIMA
FAS/FASL ADCC
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La Respuesta Inmune Anti-tumoral
• Linfocitos T CD8+ CITOTOXICOS.
• Linfocitos T CD4+ Ayudadores o Helper.
• Anticuerpos.
• Células Asesinas Naturales (NK).
• Macrófagos.
• Sistema Complemento.
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Dos fuerzas co-existen en cualquier tumor
Supresión Vs. Estimulación
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• IGNORANCIA inmunológica de antígenos tumorales (fase temprana).
• TOLERANCIA inmunológica (ANERGIA, inducida por APCs o T-regs).
• SUPRESION de linfocitos T (factores tumorales).
• Deficiente participación de linfocitos T
• Defectos en el procesamiento y presentación de los antígenos tumorales.
• MUTACIONES: Perdida de variantes antigénicas (durante el tratamiento).
• Estroma del tumor impide el acceso al tumor de células T efectoras.
• Alteraciones en la inducción de APOPTOSIS.
Alteraciones de la respuesta inmune en cáncer
y mecanismos de escape de los tumores
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• Terapia intratumoral.
• Uso de citoquinas: IL-2, IFN-a.
• Inhibidores de vías de señalización de los tumores.
• Terapia con anticuerpos.
• Vacunas terapéuticas.
• Inhibidores de supresión
Estrategias de Inmunoterapia en
Cáncer
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• Terapia intratumoral.
• Uso de citoquinas: IL-2, IFN-a.
• Inhibidores de vías de señalización de los tumores.
• Terapia con anticuerpos.
• Vacunas terapéuticas.
• Inhibidores de supresión
Estrategias de Inmunoterapia en
Cáncer
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Los anticuerpos monoclonales inducen la muerte de células tumorales por distintos mecanismos.
Cheson BD, Leonard JP. N Engl J Med 2008;359:613-626.
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NK APCs
LT
CD4
LB
Acs
Efecto inmediato
Terapia con Anticuerpos:
Al destruir las células tumorales los anticuerpos
promueven la activación de linfocitos CTL
CD8
Memoria Inmunológica
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Cell-Surface Antigens on the B Cell.
Cheson BD., y col., N Engl J Med 2008;359:613-626.
Células de leucemia y de linfoma expresan
marcadores específicos que pueden ser blanco
de anticuerpos
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Destrucción de células tumorales inducida por
anticuerpos contra CD20
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Terapia con anticuerpos:
Anticuerpos aprobados por la FDA para la inmunoterapia del cáncer
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• Terapia intratumoral.
• Uso de citoquinas: IL-2, IFN-a.
• Inhibidores de vías de señalización de los tumores.
• Terapia con anticuerpos.
• Vacunas terapéuticas.
• Inhibidores de supresión.
Estrategias de Inmunoterapia en
Cáncer
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Linfocito T
Célula
tumoral
Destrucción de una célula tumoral por un
Linfocito T CD8+
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Transferencia de Linfocitos T anti-tumorales
Producción de IFN-
post estimulación Expansión clonal con
IL-2 y Ac-CD3
Cultivos de TIL con IL-2
Escisión del
tumor Inmuno-depleción
no-mieloablativa
quimioterapia
antes de ACT
Transferencia
adoptiva de linfocitos
anti-tumor
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Transferencia de Linfocitos T anti-tumorales
(inmuno-depleción de T-regs)
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Transferencia de Linfocitos T anti-tumorales
(respuesta terapéutica efectiva)
…El sistema inmune puede controlar eficazmente tumores
en avanzado estado de metástasis….
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VACUNAS TERPÉUTICAS:
Que hay detrás de sus progresos recientes?
• Antígenos tumorales bien caracterizadas.
• Descubrimiento de mejores adyuvantes.
• Disponibilidad de herramientas para monitorear la respuesta.
• Avances en la correlación de inmunogenicidad y respuesta terapéutica.
• Claridad sobre el papel de linfocitos T CD4 en respuesta anti-tumoral.
• Señales moleculares de respuesta anti-tumoral modulables.
• Avances en la comprensión de las bases de la memoria inmunológica.
• Identificación de factores de crecimiento de linfocitos anti-tumorales.
• Herramientas para modular la supresión en los pacientes con cáncer.
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Tres formas de “antígenos” tumorales
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Carcinoma
cervical
Genes productores de transformacion
viral
HPV tipo 16, proteí
nas E6 y E7
Proteína oncoviral
Carcinoma
escamocelular
Regulador de apoptosisCaspasa-8
MelanomaTraduccion de senales B catenina
MelanomaRegulador ciclo celularCDK4Oncogen mutado o
supresor de tumor
LinfomaAnticuerpos especificos despues del
rearredo genetico en de celulas B
Inmunoglobulinas de
Supericie
MelanomaEnzima en sintesis de melaninaTirosinasa
Diferenciación
tisular
Mama
Pancreas
Mucina pocoglicosiladaMUC-1Modificación
postraduccional
anormal
Melanoma
Mama
Glioma
Normal en proteinas testiculares
MAGE-1
MAGE-3
CEA
Embrionario
TumorNaturaleza del antígeno Antígeno Origen
Carcinoma
cervical
Genes productores de transformacion
viral
HPV tipo 16, proteí
nas E6 y E7
Proteína oncoviral
Carcinoma
escamocelular
Regulador de apoptosisCaspasa-8
MelanomaTraduccion de senales B catenina
MelanomaRegulador ciclo celularCDK4Oncogen mutado o
supresor de tumor
LinfomaAnticuerpos especificos despues del
rearredo genetico en de celulas B
Inmunoglobulinas de
Supericie
MelanomaEnzima en sintesis de melaninaTirosinasa
Diferenciación
tisular
Mama
Pancreas
Mucina pocoglicosiladaMUC-1Modificación
postraduccional
anormal
Melanoma
Mama
Glioma
Normal en proteinas testiculares
MAGE-1
MAGE-3
CEA
Embrionario
TumorNaturaleza del antígeno Antígeno Origen
VACUNAS TERPÉUTICAS:
Identificación de antígenos tumorales
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• Péptidos.
• Proteínas recombinantes.
• RNA extraído del tumor
• Vectores virales
• DCs pulsadas con el antígeno.
VACUNAS TERPÉUTICAS:
Distintas formas de administrar el antígeno en los pacientes
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VACUNAS TERPÉUTICAS:
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VACUNAS TERPÉUTICAS:
Los linfocitos T anti-tumorales se pueden cuantificar en
sangre de los pacientes vacunados
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VACUNAS TERPÉUTICAS:
Eficacia protectora en pacientes con cáncer de vulva
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• Péptidos.
• Proteínas recombinantes.
• RNA extraído del tumor
• Vectores virales
• DCs pulsadas con el antígeno.
VACUNAS TERPÉUTICAS:
Distintas formas de administrar el antígeno en los pacientes
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Las células dendríticas en pacientes con
cánder son deficientes
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Palucka y Banchereau, Nat. Rev. Cancer 12:256
VACUNAS TERPÉUTICAS:
Uso de células dendríticas para el tratamiento del cáncer
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Monocitos
Regresion
Tumoral
Inmuno-Estimulción con DCs en Pacientes con
Cáncer
IL-4
GM-CSF
Restitucion al Paciente
de DCs Maduras
Pulsadas con Antígeno
Tumoral
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Generación de DCs para Vacunación
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Sipuleucel-T:
Forma comercial de una vacuna terapéutica contra el cáncer de próstata
basada en células dendríticas
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Sipuleucel-T:
Producción y tiempo de inyección en el paciente
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Dos fuerzas co-existen en cualquier tumor
Supresión Vs. Estimulación
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VACUNAS TERPÉUTICAS:
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VACUNAS TERPÉUTICAS:
Transferencia de linfocitos anti-tumorales
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Rienk Offringa VOL 314 SCIENCE p68
VACUNAS TERPÉUTICAS:
Procesos para la transferencia de linfocitos anti-tumorales a
los pacientes
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VACUNAS TERPÉUTICAS:
Los virus son útiles para la generación en el laboratorio de
linfocitos anti-tumorales
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Tristen SP. Trends Biotechnl. 29: 550
VACUNAS TERPÉUTICAS:
La transferencia de linfocitos T anti-tumorales se está utilizando
con éxito en pacientes con distintos tipos de cáncer
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Mark E. Dudley, Clin Cancer Res. 16: 6122
VACUNAS TERPÉUTICAS:
La transferencia de linfocitos T anti-tumorales induce regresión
de metástasis tumorales duraderas
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Mark E. Dudley, Clin Cancer Res. 16: 6122
VACUNAS TERPÉUTICAS:
La transferencia de linfocitos T anti-tumorales induce
regresiones tumorales duraderas
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Mark E. Dudley, Clin Cancer Res. 16: 6122
VACUNAS TERPÉUTICAS:
La transferencia de linfocitos T anti-tumorales induce regresiones
de grandes masas tumorales
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• Terapia intratumoral.
• Uso de citoquinas: IL-2, IFN-a.
• Inhibidores de vías de señalización de los tumores.
• Terapia con anticuerpos.
• Vacunas terapéuticas.
• Inhibidores de supresión
Estrategias de Inmunoterapia en
Cáncer
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Estrategias para revertir la inhibición del
sistema inmune inducida por el tumor
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CTLA-4 es un silenciador de la respuesta de linfocitos
El bloqueo de CTLA-4 con anticuerpos debería tener un efecto
anti-tumoral en pacientes con cáncer
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Anti-CTLA4 en Melanoma grado IV
(efecto inmediato sobre las metástasis)
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Dudley ME.y col., Clin Cancer Res; 16(24)
Anti_CTLA4:
Efecto anti tumoral en melanoma grado IV
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Robbins PF., JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY 29:917
Anti_CTLA4 en Melanoma grado IV
(efecto inmediato sobre las metástasis)
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• Terapia intratumoral.
• Uso de citoquinas: IL-2, IFN-a.
• Inhibidores de vías de señalización de los tumores.
• Terapia con anticuerpos.
• Vacunas terapéuticas.
• Inhibidores de supresión.
• Efecto inmuno-estimulante de la quimio-radioterapia?
Estrategias de Inmunoterapia en
Cáncer
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Lionel Apetoh, Cancer Res 68: 4026
Efecto inmuno-estimulante de la quimio-radioterapia
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Quimi-Radioterapia e Inmunoterapia
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Poder inmuno-estimulante de la Quimio-
Radioterapia
Pacientes con mutación en el receptor de HMGB1
Tienen mayor riesgo de desarrolar cáncer de mama
metástasico
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Señales de Peligro:
Importantes para estimular el sistema inmune
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Señales de Peligro:
Funcionan distinto dependiendo de cada tumor
CANCER DE
MAMA
CANCER DE
COLON
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CANCER DE
MAMA
CANCER DE
COLON
Señales de Peligro:
Funcionan distinto dependiendo de cada tumor
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Inmunoterapia del cáncer en el siglo XXI
![Page 62: Estrategias de Inmunoterapia en Cáncer...• Avances en la correlación de inmunogenicidad y respuesta terapéutica. • Claridad sobre el papel de linfocitos T CD4 en respuesta anti-tumoral](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022042804/5f55caf6b0c3d815b723e921/html5/thumbnails/62.jpg)
Grupo de Inmunología y Medicina Traslacional
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GRACIAS POR SU ATENCIÓN
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• Terapia intratumoral.
• Uso de citoquinas: IL-2, IFN-a.
• Inhibidores de vías de señalización de los tumores.
• Terapia con anticuerpos.
• Vacunas terapéuticas.
• Inhibidores de supresión
Estrategias de Inmunoterapia en
Cáncer
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Tres formas de “antígenos” tumorales
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RNA Proteína
Péptido Célula
Presentadora del antígeno
(APC)
Clase II + Péptido
CD1 + Lípido
Clase I + Péptido
Antígeno
RNA Proteína
TNK
IFN-
IL-4
Reconocimiento de los tumores por el
sistema Inmune
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Inhibidores de vías de señalización: Imatinib