entendiendo el cakut
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ENTENDIENDO EL CAKUT
LUZ ESTHELLA GONZALEZ CHAPARRO NEFRÓLOGA PEDIATRA FUNDACIÓN CARDIOINFANTIL
Docente U El Bosque ,U del Rosario ,U de la Sabana .Fucs
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• 1.DEFINICION GENERALIDADES
• Epidemiologia • Magnitud del problema
• 2. ENTENDIENDO CAKUT • A.Embriologia • B. Epigenetica • C. De la teoria a la práctica
CONTENIDO
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Definición
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Epidemiología
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MAGNITUD DEL PROBLEMA
• La gravedad de las malformaciones renales está condicionada fundamentalmente por el número de nefronas funcionantes presentes al nacimiento (ERCT)
• El diagnóstico genético de CAKUT es un desafío debido a la heterogeneidad genética y fenotípica y la penetración incompleta.
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Wiesel A, Queisser-Luft A, Clementi M, et al. Prenatal detection of congenital renal malformations by fetal ultrasonographic examination: an analysis of 709,030 births in 12 European countries. Eur J Med Genet 2005; 48:131.
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193 neonatos y 505 niños entre 1 mes y 24 meses . Todos dx ERC
Cakut 48% 70%-
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ENTENDIENDO CAKUT
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A.EMBRIOLOGIA
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Primeros glomerulos 9-10 semana (orina)
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INVOLUCIONA
PRIMERAS NEFRONAS : Drenan al conducto mesonéfrico .
YEMA URETERAL . Pelvis cálices uréteres , túbulo proximal, asa de Henle, túbulo distal conductos colectores .Ramificación radial .Numero de nefronas .
BIRTH DEFECTS RESEARCH (PART C) 102:374–381 (2014) 375
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1. CONDENSACION . De células mesenquimales inducidas por la yema ureteral
2. AGREGACION TUBULAR en el extremo de la vesicula renal
3. REMODELACIÓN DE LA YEMA en forma de S o coma
4. Regulacion por factor ede transcripcion
NEFROGENESIS
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RAMIFICACION NEFROGENESIS
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FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN
• Mesénquima secreta GDFN (Factor neurotrófico derivado de la glia)inductor del conducto mesonefrico para originar la yema ureteral
REGULACION DE LA NEFROGENESIS
Pax 2
GDNF –RET WT1 HGF
IGF -II
REGULACION DEL BROTE URETERAL
Pax 2 RET
BMP-7
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Arch.Latin.Nefr.Ped.2002;2(1
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MIGRACION DEL RIÑON METANEFRICO
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GENÉTICA Y CAKUT : SINDROMÁTICO /NO SINDROMÀTICO EPIGENÈTICA
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GENÉTICA Y CAKUT : SINDROMÁTICO /NO SINDROMÀTICO
• 1. Formas Sindromáticas
• Primero estudiadas. • Causadas por mutaciones puntuales en genes individuales . • Muestran fenotipos complejos con compromiso renal y
extra-renal. • Genes Codifican factores de transcripción y proteínas
reguladoras. • Penetrancia de estas mutaciones suele ser incompleta y
el fenotipo muy variable, incluso dentro de la misma familia.
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GENÉTICA Y CAKUT : SINDROMÁTICO /NO SINDROMÀTICO
2. NO SINDROMATICO
• Estudios constituyen un reto . • Pax2 : descritas mas de 55 mutaciones pueden explicar diferentes
fenotipos de CAKUT aislados • HNF1b (factor nuclear de hepatocitos 1b), factor de transcripción en
embriogénesis del páncreas e hígado es responsable de formación de anormalidades quísticas del riñón.
• Mutaciones PAX2 y HNF1b pueden explicar hasta 15% de los casos de CAKUT. PAx2 :
Hipodisplasia
HFN1 b :Riñones Displasiacos
quisticos Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 796
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• ESCAPE proporcionó el primer análisis amplio de la contribución de genes del desarrollo renal (HNF1b, PAX2, EYA1, SIX1 y SALL1) en una gran cohorte de niños con hipodisplasia renal
• 22% de todos los niños con hipodisplasia renal multiquística tienen mutación de HNF1b, lo que sugiere detectar esta mutaciones en todos los individuos con displasia renal quística.
J Am Soc Nephrol 17: 2864–2870, 2006. doi: 10.1681/ASN.2006030277
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Especificación T proximal y diferenciación de la nefrona terminal
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• La ramificación es modificada por múltiples factores:
• Slit, Robo y receptor de angiotensina-2
• Slit y Robo2 son proteínas de orientación que regulan la ramificación y la unión vesicoureteral.
• Las mutaciones de Robo están asociadas
con RVU.
Developmental Genetics and Congenital Anomalies of the Kidney and Urinary Tract. J Pediatr Genet 2016;5:51–60.
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EPIGENÈTICA
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• 3. FACTORES AMBIENTALES Y EPIGENETICA
•
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Evolution, kidney development, and chronic kidney disease, Semin Cell Dev Biol (2018),
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DE LA TEORIA A LA PRACTICA
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5. Clasificación CAKUT
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25% de los casos se acompaña de malformaciones genitales; como agenesia miulleriana o alteraciones en las vesículas seminales -Mutaciones en genes RET o- GDNF en casos esporádicos - Asociado a síndromes de Alaguille , TRX-X , S Regresión caudal, S Fraser ;S hipoparatiroidismo y sordera , Kallman, Pallister Hall , Rubinstein Taybi , Towens Bronk
AGENESIA RENAL UNILATERAL HIPOPLASIA /DISPLASIA RENAL
• Uni o bilateral • Puede acompañarse de RVU
EPU • Mutaciones en Pax2 RET FGF
Slit Robo Y receptor de angiotensina
• Sde S.Fraser S Allaguille , S
braquiotorenal ,S regresión caudal, S Cornelia lange S hipoparatiroidismo sordera Y displasia. S Rubinstein Taibi
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DISPLASIA RENAL MULTIQUISTICA
• Parénquima renal está completamente sustituido por quistes de diverso tamaño que le dan al riñón un aspecto macroscópico de racimo de uva. • Quistes no se comunican entre si , túbulos indiferenciados
con presencia de cartílago , Tejido no funcionarte , Uréteres en general atrésicos .
• Hasta 90 % involucionan • 30% RVU contralateral
• Genes HFN1 b MCDK2 UF2XPNPEP3 • Asociados ; S MECKEL - GRUBER Allaguille , Sindrome
coloboma renal S PPAX2 S Fraser S Kallmann , Sindrome HNF1B , S Noonan , S Displasia renal hepatica y pancreatica , S de Simpsom Golabi Behmel , S de Zelleweger
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Caracterización de niños trasplantados con CAKUT: a propósito de su evolución
FCI 2005-2017 n=101
Gonzalez Luz Esthella [1]Prado Olga Lucia [2] Ortiz Wendy [2] , Prada Mayerly [1] Gastelbondo Ricardo [1], Orjuela Camilo(3), Malo Gustavo(3), Benavides Carlos [4).
• 1Nefrología Pediátrica 2 Fellow de Nefropediatría 3Urología Pediátrica 4Cirugía de trasplante .
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Caracterización de niños trasplantados con CAKUT: a propósito de su evolución .
FCI 2005-2017 n=101
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Caracterización de niños trasplantados con CAKUT: a propósito de su evolución .
n FCI 2005-2017
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Caracterización de niños trasplantados con CAKUT: a propósito de su evolución .
n=101 FCI 2005-2017
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Edad al Caracterización de niños trasplantados con CAKUT: a propósito de su evolución . FCI 2005-2017
ante
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Caracterización de niños trasplantados con CAKUT: a propósito de su evolución . FCI 2005-2017
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Caracterización de niños trasplantados con CAKUT: a propósito de su evolución n=101.
FCI 2005-2017
ANOMALIS DEL PARENQUIMA RENAL
NUMERO DE PACIENTES %
Hipoplasia / displasia 16 34 %
ANOMALIAS DE MIGRACION
Riñon en herradura /ectopias 0 0 %
ANOMALIAS DE LA YEMA URETERAL /SITEMA COLECTOR
Valvas de uretra posterior 6 13%
Uropatia obstructiva RVU/PN cronica
10 25%
Vejiga Neurogenica /Meningocele
4 9%
OTRAS ASOCIACIONES
OTRAS : Sindrome de Alagille S Lowe, S prunne Belly, S de Cassamasima , Nefronoptisis Rokitanski Mayer Kuster Vacter
11 23 %
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CAKUT NO CAKUT
Caracterización de niños trasplantados con CAKUT: a propósito de su evolución
FCI 2005-2017
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Caracterización de niños trasplantados con CAKUT: a propósito de su evolución FCI 2005-2017
Infecciones urianrias
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Caracterización de niños trasplantados con CAKUT: a propósito de su evolución .
FCI 2005-2017
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• 1. Conclusiones • CAKUT son la causa más importante de enfermedad renal crónica en
la infancia. • Justifican el 40- 50% de los tx renales en niños • El manejo de CAKUT representa un reto y enfoque incluya cada vez
mas la óptica del manejo multidisciplinario con interés creciente por los conocimientos de genética.
• Control de diabetes materna , Déficit de vitamina A y medicamentos en la gestación Seguimiento de por vida .
• El seguimiento de estos pacientes requiere un protocolo de transición a adultos .
• Énfasis en la importancia de la teoría del “posible “ numero de nefronas y el riesgo de ERC.