enfermedades hereditarias del tejido conectivo · matriz extracelular ósea. los pacientes con los...

Capítulo 37: Enfermedades hereditarias del tejido conectivo

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Enfermedades hereditarias del tejido

conectivo

S. Muñoz Gil(1), A. Conesa Mateos(1), J.A. Román Ivorra(2).(1)S.Reumatología, Hospital de Manises, Valencia.(2)S Reumatología, Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia.

INTRODUCCIÓN

El tejido conectivo es la estructura intercelularque confiere resistencia a los tejidos y está com-puesto por varias proteínas, incluyendo coláge-nos, proteoglicanos y glicoproteínas(1).

Los colágenos son las proteínas más abundan-tes en los mamíferos, llegando a constituir hastauna tercera parte del contenido proteico de un ani-mal. Son los principales elementos estructuralesde la matriz extracelular, proporcionando la formay dotando de fuerza y flexibilidad a los tejidos,además de estar implicados en la transmisión defuerzas (tendones), lubricación (cartílago), trans-misión de la luz (cristalino) o generación de barre-ras (filtración o separación de tipos celulares).Engloba a una superfamilia de proteínas constitui-das por tres cadenas polipeptídicas (cadenas α)genéticamente distintas que se asocian entre síformando “la triple hélice de colágeno”. El tipo decolágeno presente en una matriz extracelular con-diciona sus propiedades físicas y biomecánicas. Elcolágeno de tipo I constituye el 90% del colágenocorporal. En la tabla 1 se recogen los distintostipos de colágenos agrupados según las estructu-ras macromoleculares que forman y la composi-ción en cadenas polipeptídicas(2).

Los análisis genéticos han demostrado que losgenes que codifican las cadenas de colágeno seencuentran dispersos en el genoma, y la expresiónde un determinado tipo de colágeno está sometidaa un riguroso control. La síntesis anormal del colá-geno o las alteraciones en su estructura y en lainteracción con otros componentes de la matrizproducen numerosas disfunciones en órganos. Lasenfermedades del colágeno comprenden un grupoheterogéneo de alteraciones con manifestacionespleiotrópicas y herencia monogénica, de compleji-dad variable. Su naturaleza puede ser hereditaria,que son las enfermedades que desarrollaremos ennuestro capítulo, o adquirida, y una patologíapuede ser el resultado de un alteración primaria(mutación de un gen de colágeno) o secundaria(modificación del colágeno debido a una alteración

no relacionada directamente con esta molécula).Las mutaciones conducen a diferentes fenotiposque afectan a la estructura del colágeno, a suexpresión, al procesamiento de los extremos, adistorsiones en el entrecruzamiento covalenteestabilizador de las fibras de colágeno, a su madu-ración o a la fibrillogénesis, además de poder afec-tar potencialmente la producción de otras proteí-nas no colagenosas como los proteoglicanos. Si eldefecto molecular puede determinarse, será posi-ble predecir en cierto grado la evolución natural dela enfermedad y tomar precauciones o actuar parapaliar sus síntomas.

OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA

IntroducciónLa osteogénesis imperfecta (OI), también conocidacomo “enfermedad de los huesos de cristal”, com-prende un grupo de enfermedades genéticascaracterizadas por alteraciones cualitativas ocuantitativas en el colágeno tipo I(4).

Se caracteriza por huesos frágiles y susceptibili-dad a las fracturas causadas por traumatismos leveso incluso por actividades cotidianas. El espectro clí-nico de esta enfermedad es sumamente amplio, yvaría desde una forma mortal en el periodo perina-tal hasta una forma que puede ser difícil de detec-tar y manifestarse como osteoporosis temprana. Elfactor responsable de todos los tipos de OI es undefecto en el colágeno de tipo I, elemento estructu-ral principal de la matriz extracelular del hueso, piey tendones. Como reflejo de la amplia distribucióndel colágeno de tipo I, los individuos con OI puedenpadecer diversas formas de crecimiento insuficien-te, formación defectuosa de los dientes (dentinogé-nesis imperfecta), sordera parcial, macrocefalia,coloración azul de las escleróticas, escoliosis, tóraxen tonel y laxitud de los ligamentos.

La OI se describe generalmente mediante laclasificación de Siullence, basada en observacio-nes clínicas y radiográficas y propuesta en 1979.Los estudios bioquímicos y moleculares posterio-

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Enfermedades reumáticas: Actualización SVR

res han demostrado que el tipo de OI leve de laclasificación de Sillence está causado por defectoscuantitativos en el colágeno de tipo I, mientrasque los tipos moderados y graves se deben adefectos estructurales en alguna de las dos cade-nas que forman el heterotrímero del colágeno detipo I. La OI constituye una enfermedad autosómi-ca dominante. La mayoría de recurrencias de OIen niños de progenitores no afectados están cau-sados por la existencia de mosaicismo en lospadres, aunque se han descrito formas recesivasde OI extremadamente infrecuentes(5).

EpidemiologíaTiene una incidencia aproximada de 1/20.000habitantes, aunque hay muchos pacientes conafectación tipo I de difícil diagnóstico, ya quepueden presentar tan sólo osteoporosis. Está pre-sente en todas las razas, aunque con distinta inci-dencia y es independiente del género(4).

Etiología y patogeniaLa falta de maduración del colágeno, que no seorganiza a pesar de una actividad normal de los

osteoblastos, es el origen de las distintas manifes-taciones de la osteogénesis imperfecta. Se produ-ce, generalmente, por la mutación de uno de losdos genes que codifican el colágeno tipo I: COL1A1(para la cadena alfa 1, en el gen 17) y COL1A2 (parala cadena alfa 2, en el gen 7), que son los respon-sables del 95% de las OI. Hay unas formas atípicasno relacionadas directamente con el colágeno tipoI, con proteínas asociadas al mismo. Cientos demutaciones idénticas dan lugar a las distintasmanifestaciones de la osteogénesis imperfecta.Muy pocos individuos o familias comparten lamisma mutación(4). Más del 90% de los pacientescon OI clínica presentan anomalías en el colágenode tipo I, la proteína estructural principal de lamatriz extracelular ósea. Los pacientes con lostipos V, VI y VII de OI y un pequeño grupo depacientes no clasificados con OI clínica no experi-mentan mutaciones en el colágeno de tipo I(5).

Los cultivos de fibroblastos dérmicos constitu-yen células apropiadas en las que se pueden exa-minar, mediante electoforesis en gel, las caracte-rísticas bioquímicas del colágeno de probandos.Los probandos con OI de tipo I que sintetizan una

Colágenos Tipo Composición Distribución tisular

Fibrilares

IIIIIIV

XI

[α1(I)]2α2(I)[α1(II)]3[α1(III)]3[α1(V)]3[α1(V)]2α2(V)α1(V)α2(V)α3(V)α1(XI)α2(XI)α3(XI)

Piel, hueso, tendón, cápsulas de órganos, arterias.Cartílago, humor vítreo.Piel, vasos, útero.Piel, vasos, placenta, corion, útero.

Cartílago.

Asociados a fibras(FACITs)

IXXIIXIVXVIXIXXX

α1(IX)α2(IX)α3(IX)[α1(XII)]3[α1(XIV)]3[α1(XVI)]3[α1(XIX)]3[α1(XX)]3

Cartílago, discos intervertebrales.Tendones, ligamentos, otros tejidos blandos.Ubicua.

Forman redes yestructurasmicrofibrilares

IVVIVIIVIII

X

[α1(IV)]2α2(IV)α1(VI)α2(VI)α3(VI)[α1(VII)]2[α1(VIII)]3[α1(VIII)]2α2(VIII)[α1(X)]3

Cartílago, estroma.Fibrillas de anclaje.Córnea, vasos.

Cartílago de placa de crecimiento.

MultiplexinasXVXVIII

[α1(XV)]3[α1(XVIII)]3

Asociados a mem-brana (MACITs)

XIIIXVII

[α1(XIII)]3[α1(XVII)]3

Tabla 1: Colágenos del tejido conjuntivo(2,3)


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cantidad reducida de colágeno de tipo I de estruc-tura normal a causa de un alelo COL1A1 nulo,muestran un aumento relativo del cocienteCOL3/COL1. Los probandos con los tipos sintomá-ticos II, III y IV de OI sintetizan una mezcla de colá-geno normal y colágeno con defecto estructural.Excepto en contadas ocasiones, los defectosestructurales consisten o bien en sustituciones deuno de los residuos de glicina que se encuentrancada tres posiciones a lo largo de la cadena y queson esenciales para el plegamiento apropiado de lahélice (80% de los casos), o bien en un mecanismoalterativo de corte y empalme de un exón (20%)que da lugar a una deleción interna de una secciónde la cadena. Las alteraciones estructurales retra-san el doblamiento de la hélice, exponen las cade-nas constituyentes a la acción de enzimas modifi-cadoras durante más tiempo y dan lugar a unamodificación excesiva que puede detectarse comomigración electroforética más lenta. La prueba bio-química no detecta de forma exacta las anomalíasen el tercio aminoterminal de la cadena α1 (I) o dela mitad aminoterminal de la cadena α2 (I)(5).

La detección de la mutación mediante secuencia-ción directa es más sensible que la prueba bioquími-ca, aunque no aporta información funcional. Lasecuenciación del colágeno puede realizarse a partirde la secuenciación exón por exón del ADN o bien apartir de la secuenciación transcrita como ADNc(5).

El conocimiento actual del modelo de genotipoy fenotipo de más de 800 mutaciones ha dadocomo resultado la propuesta de distintas configu-raciones para las dos cadenas, y ha reforzado laidea de su distinta función en el mantenimientode la integridad de la matriz(5).

Aproximadamente una tercera parte de las sus-tituciones en α1(I) son mortales, especialmentelas de los residuos con una cadena lateral ramifi-cada o cargad. Dos regiones exclusivamente mor-tales coinciden con las regiones principales pro-puestas como fijadoras de ligandos para el monó-mero de colágeno con integrinas, metaloproteina-sas de matriz, fibronectina y proteína oligoméricade la matriz del cartílago. Respecto a la cadenaα2(I), sólo una quinta parte de las sustitucionesson letales; éstas se concentran en ocho regionesregularmente espaciadas a lo largo de la cadena,coincidiendo con las regiones fijadoras de proteo-glicano en la fibrilla de colágeno(5).

Presentación clínicaEnfermedad de gran heterogeneidad clínica, secaracteriza, fundamentalmente, por la formaciónimperfecta del hueso que provoca facilidad para

presentar fracturas patológicas por exceso de fra-gilidad ósea. Se asocia también un aumento delaxitud articular y ligamentosa, escleróticas azu-les, escoliosis y alteraciones de la audición(4).

La expresión fenotípica de la enfermedad esmuy variable. Las formas más graves se manifies-tan con fracturas múltiples en el feto y reciénnacido, y muerte precoz por hemorragias intrace-rebrales o infecciones respiratorias(4).

Las formas moderadas y leves se presentan endistinto grado(4):• Fragilidad ósea, osteoporosis.• Fracturas frecuentes que disminuyen con la

adolescencia, aunque no cesan en los adultos.Las fracturas se consolidan en tiempo normalpero con deformidades.

• Talla baja secundaria a las deformidades y a ladetención del crecimiento por microtraumatis-mos en las fisis.

• Cifoescoliosis en el 60-80% de los casos.Impresión basilar en el 70% de las OI tipo IV.

• Escleróticas azules.• Dentinogénesis imperfecta.• Sordera de conducción o neurosensorial por

compresión del nervio auditivo. Afecta a lospacientes en la edad adulta y es más frecuenteen la OI tipoas I. Debido a que los cuatro tipos de OI varían

mucho en cuanto a síntomas y momento de apari-ción, el diagnóstico y el diagnóstico diferencialson distintos según la edad del individuo en cues-tión. Normalmente no hay antecedentes familia-res positivos para la enfermedad, ya que la mayo-ría de mutaciones se producen ex novo. Antes delnacimiento, puede ser difícil distinguir la OI detipo II o III de la displasia tanatofórica, la displa-sia campomélica y la acondrogénesis tipo I. En elrecién nacido, la OID de tipo II y la hipofosfatasiadel lactante pueden presentarse de forma super-puesta, pero la segunda se diferencia, desde elpunto de vista radiográfico, por espolones que seextienden de los lados de las articulaciones de lasrodillas y e los codos y, desde el punto de vistabioquímico, por un bajo nivel de fosfatasa alcali-na. En los diagnósticos infantiles de las formasleves de OI, los diagnósticos diferenciales princi-pales son la osteoporosis juvenil e idiopática y losmalos tratos a menores. El elemento diagnósticoclave de la OI es la generalización del defecto deltejido conjuntivo, con manifestaciones faciales(media cara plana, forma triangular, escleróticasazuladas, dientes amarillentos u opalescentes),macrocefalia relativa, configuración torácica(tórax en tonel o pecho escavado), laxitud articu-

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lar, compresiones vertebrales y crecimiento insu-ficiente, que se presentan en grados diversossegún el caso. Cuando el diagnóstico es todavíadudoso, la secuenciación del ADN del colágeno detipo I proporciona información útil sobre la pre-sencia de una mutación(5).

Tipos clínicosLa clasificación clásica dividía la OI en la enferme-dad de Vrolick, con grave afectación congénita ymuerte precoz y la enfermedad de Lobstein, confragilidad ósea, fracturas y deformidades esquelé-ticas, pero con esperanza de vida casi normal(4).

Seedorf, en 1949, describió 3 tipos: a) Tipo I,congénita o enfermedad de Vrolik, con fracturasmúltiples desde el nacimiento (intraútero); b) TipoII o tarda gravis; c) Tipo III o tarda levis(1).

La clasificación de Sillence (1979) es la clasifi-cación más usada atualmente, ya que es útil paraestablecer un pronóstico sobre la evolución de laenfermedad. Inicialmente Sillence describió 4tipos a los que posteriormente se han añadido 3más(4):• Tipos del I al IV por producción de colágeno

tipo alterado o por producción deficiente decolágeno tipo 1 normal.

• Tipos V a VII: por mutaciones de proteínas aso-ciadas al cartílago.Cada uno de los tipos se divide en subtipos A

y B dependiendo de la presencia o no de dentino-génesis imperfecta (DI): tipo A sin DI, tipo B conDI(4).

La clasificación propuesta por Sillence se basaen criterios clínicos y radiográficos y distinguecuatro tipos de OI. Aunque tanto la práctica clíni-ca como analítica han evolucionado posterior-mente, la clasificación ha continuado siendo útil ytodavía sigue en uso en una variedad modificada.Las principales modificaciones conciernen a laherencia y la coloración de las escleróticas. Laforma recesiva descrita por Sillence casi siempreestá originada por la existencia de mosaicismo enlos padres respecto a una mutación heredada deforma dominante. La coloración de las escleróti-cas se manifiesta bajo un amplio espectro en cadatipo de OI, y aunque dicho carácter contribuye aldiagnóstico general, no puede considerarse uncriterio distintivo significativo(5).

La OI de tipo I representa la forma más leve deltrastorno. Se producen fracturas después del naci-miento, normalmente después de alcanzarse laambulación, pero la enfermedad puede inclusoiniciarse al principio de la edad madura cuando laOI de tipo I puede manifestarse como una forma

de osteoporosis temprana. Las fracturas disminu-yen notablemente tras la pubertad. Los individuoscon OI de tipo I a menudo tienen escleróticas azu-les y son propensos a la equimosis. Pueden sufrirsordera parcial (que aparece como muy pronto alfinal de la infancia y normalmente hacia los 20años de edad) o hiperextensibilidad articular. Noson infrecuentes el crecimiento deficiente, ladeformidad de los huesos largos y la dentinogéne-sis imperfecta(5).

La OI de tipo II es la forma más grave de estaenfermedad. Generalmente resulta mortal en elperiodo perinatal, aunque no es inusual la super-vivencia durante algunos meses y hasta un año deedad o más. Estos individuos nacen a menudoprematuramente y son pequeños para su edadgestacional. Normalmente mantiene las piernasen posición de “ancas de ranas”, con las caderasen abducción y las rodillas flexionadas. En lasradiografías, los huesos largos son sumamenteosteoporóticos, con fracturas y modelado anóma-lo en el útero (a menudo con una forma cilíndricadefectuosa). El cráneo se encuentra intensamentedesmineralizado con fontanelas anterior y poste-rior muy abiertas. La coloración de las escleróti-cas es gris azulada. El esqueleto de estos lactantesse compone predominantemente de hueso entre-tejido sin canales de Havers ni laminillas organi-zadas. El fallecimiento se produce generalmentepor causas pulmonares, especialmente insuficien-cia respiratoria y neumonías(5).

La OI de tipo III comprende a los supervivien-tes más graves y se conoce como OI con deforma-ción progresiva. La presentación en el nacimientopuede compararse con el extremo más leve delespectro de la OI de tipo II. Los individuos mues-tran huesos extremadamente frágiles y sufriránde docenas a centenares de fracturas a lo largo dela vida. Los huesos largos también son blandos sise deformarán a partir de la tensión muscular nor-mal y también después de las fracturas. Estosindividuos muestran un crecimiento muy defi-ciente y la estatura final se encuentra en el inter-valo correspondiente al niño prepúber. Casi todoslos pacientes con OI de tipo III padecen escoliosis.En el estudio radiográfico, además de osteoporo-sis, se observa ensanchamiento metafisario e imá-genes de “palomitas de maíz” en los cartílagos decrecimiento. Los individuos necesitan una rehabi-litación física intensa y atención ortopédica paralograr una ambulación asistida; muchos de ellosprecisarán sillas de ruedas para la movilidad. Estaforma es compatible con un intervalo de vida nor-mal, aunque muchos individuos sufren insuficien-


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cia respiratoria y cardiopatía pulmonar en la edadmadura, y algunos fallecen en el período de lac-tancia e infancia por causas respiratorias(5).

La OI de tipo IV constituye la forma moderada-mente grave de la enfermedad. El diagnósticopuede realizarse en el nacimiento o demorarsehasta la primera infancia o edad escolar. La colo-ración de las escleróticas es variable. Estos niñosa menudo experimentan varias fracturas por añoy arqueamiento de los huesos largos. Las fractu-ras disminuyen después de la pubertad.Básicamente, todos los individuos con OI de tipoIV alcanzan una corta estatura final, a menudo enel intervalo del niño prepúber; muchos de estosniños responden positivamente a la somatotropi-na para un aumento apreciable de la talla. En lasradiografías se observa osteoporosis y anomalíasleves del modelado. Pueden manifestar platibasiay, muchos, compresiones vertebrales y escoliosis.Con intervenciones de rehabilitación y tratamien-to ortopédico coherentes, estos individuos debe-rían ser capaces de lograr una movilidad indepen-diente. Esta forma de enfermedad es compatiblecon un período de vida normal(5).

La OI y el síndrome de Ehlers-Danlos (EDS)afectan a un subgrupo diferenciado de pacientesque experimentan un solapamiento de síntomasesqueléticos (normalmente de la OI de tipo IV, ode tipo III) y la laxitud articular del EDS. En algu-nos pacientes se produce displasia de cadera y enotros una escoliosis progresiva temprana. El teji-do es quebradizo y se necesita una intervenciónespecial para fijar la columna vertebral. Presentanmutaciones en la región aminoterminal de lascadenas del colágeno de tipo I.

Recientemente se han propuesto los tipos V aVII de OI. Aunque estos tipos han continuado lanumeración de Sillence, se basan en rasgos distin-tivos histológicos del hueso y generalmentecorresponden a un fenotipo que podría incluirseen el tipo IV de Sillence. Estos individuos nosufren defectos en el colágeno de tipo I(5).

La OI de tipo V se asocia con una tríada deobservaciones. En primer lugar, en la radiografíaexiste una banda densa adyacente al cartílago decrecimiento de los huesos largos. En segundolugar, se forman callos hipertróficos en los puntosde las fracturas o de las intervenciones quirúrgi-cas. Por último, se produce una calcificación de lamembrana entre el radio y el cúbito, lo que provo-ca restricción de la rotación. Los individuos afec-tados muestran dientes normales y escleróticasblancas. En el examen microscópico, las laminillasóseas muestran una estructura de tipo reticular(5).

La OI de tipo VI puede identificarse sólo a par-tir de una biopsia ósea. Al microscopio, las lami-nillas presentan una apariencia de escamas depez. Estos individuos padecen una osteopatía demoderada a grave, con dientes y escleróticas nor-males, mientras que la fosfatasa alcalina es ligera-mente elevada(5).

La OI de tipo VII representa una forma autosó-mica recesiva aislada en una comunidad de FirstNations en el norte del Québec. La osteopatía esde moderada a grave y los individuos afectadosmanifiestan escleróticas azuladas y rizomelia(5).

Características radiológicasLa exploración esquelética en la OI revela osteope-nia generalizada. Los huesos largos presentancortezas finas y una apariencia grácil. En lospacientes con afectación de moderada a grave, loshuesos largos muestran arqueamiento y deformi-dades del modelado, por ejemplo, configuracióncilíndrica debida a una falta evidente de modela-do, ensanchamiento metafisario y aspecto de“palomitas de maíz” en las metáfisis. Los huesoslargos de las extremidades superiores a menudoparecen más frágiles que los de las extremidadesinferiores, incluso sin cargar peso. Las vértebraspresentan con frecuencia compresiones centralesincluso en la OI leve de tipo I, y muchas veces apa-recen en el nivel T12-L2 en respuesta a una ten-sión por una carga de peso. En la OI de moderadaa grave, las vértebras experimentarán compresio-nes centrales y anteriores y pueden manifestaruna compresión total. Por lo general, las compre-siones son coherentes con la puntación Z a medi-da por absorciometría de rayos X de energía dual(DXA) en el nivel L1-L4 del paciente, pero no secorrelacionan de forma directa con la escoliosis.En la radiografía lateral de la columna, no resultafácil determinar la asimetría del colapso vertebralque, junto la laxitud ligamentosa parespinal,representa generalmente el origen de la escoliosisde la OI. El cráneo de los pacientes con OI dediversa gravedad muestra huesos wormianos,aunque este signo no es específico de la OI. Lospacientes con OI de tipo III y IV también puedenmanifestar platibasia, que debería ser controladacon estudios de tomografía computarizada por sise produce impresión o invaginación basilar(5).

La determinación de la densitometría óseamediante DXA (L1-L4) es útil en un amplio interva-lo de edades y niveles de gravedad de la OI. Ayudaa determinar el diagnóstico en los casos leves yfacilita el seguimiento longitudinal del pacienteen las formas de moderada grave. Existe una

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correlación general entre la puntuación Z y la gra-vedad de la OI. Los individuos con OI de tipo I nor-malmente corresponden al intervalo de -1 a -2, losdel tipo II se concentran en el intervalo -2 a -4 ylos de tipo III en el que va de -3 a -6. Es importan-te recordar que la puntuación Z compara la canti-dad de minerales del hueso estudiado con la deun hueso con estructura matricial y alineacióncristalina normales. En la OI, muchas mutacionestienen como consecuencia una alineación cristali-na irregular en la matriz alterada, además de unareducción de la cantidad de minerales. La DXA nomide la calidad del hueso, como son sus propie-dades geométricas, histomorfométricas y mecáni-cas(5).

Datos de laboratorio(5)

Por lo general, las características bioquímicasrelacionadas con el metabolismo óseo y mineralson normales, mientras que la fosfatasa alcalinapuede aumentar después de una fractura. Las hor-monas del eje de crecimiento presentan nivelesnormales.

La histomorfometría ósea revela defectos en elmodelado y en la producción y engrosamiento delas trabéculas. La anchura cortical y el volumen dehueso esponjoso son inferiores en todos los tiposde OI, y también el número y amplitud de las tra-béculas. Existe un aumento del remodelado óseo,así como de las superficies de osteoblastos y oste-oclastos. Cuando se visualizan bajo luz polariza-da, las laminillas del hueso con OI son más delga-das y menos uniformes que las de hueso control.El índice de aposición mineral es normal, y la des-organización cristalina puede contribuir a la debi-lidad ósea.

TratamientoLa OI precisa de cuidados y tratamientos combi-nados durante toda la vida del paciente. Desde elnacimiento debe encargarse un equipo multidisci-plinar del control y seguimiento de estos pacien-tes: pediatras, endocrinólogos, cirujanos ortope-das y rehabilitadotes, pero también psicólogos,dentistas, otorrinolaringólogos, reumatólogos yneurocirujanos(4).

Los objetivos del tratamiento son la disminuciónde las tasas de fractura, la mejora de la fortalezaósea y el freno del desarrollo de la escoliosis(4).

No hay tratamiento médico específico. Se pre-cisa de tratamiento combinado mediante fárma-cos, rehabilitación física e intervenciones quirúr-gicas. Están en estudio las terapias génicas o eltrasplante de médula ósea(4).

El tratamiento farmacológico mediante bisfos-fonatos consigue reducir el riesgo de fracturas ydisminuir el dolor óseo(4). Los bifosfonatos actú-an inhibiendo la reabsorción ósea mediante suunión selectiva a las superficies minerales y suinterferencia en varios procesos bioquímicos alser “internalizados” por los osteoclastos.

Cuatro ensayos controlados han puesto demanifiesto las ventajas y limitaciones del trata-miento con bifosfonatos frente a la OI. El hueso tra-becular de los cuerpos vertebrales es el que reac-ciona de forma más positiva. La densidad óseaaumenta, aunque el significado funcional de estamedida es difícil de valorar porque también inclu-ye el cartílago mineralizado retenido; el aumentode puntuación Z se recupera progresivamente des-pués de 1 a 2 años de tratamiento. Más importantetodavía, la capacidad de las vértebras para resistirfuerzas compresivas se demuestra a partir delaumento del área vertebral y la disminución d lascompresiones vertebrales centrales. El efecto deltratamiento con bifosfonatos predominantementeen huesos largos corticales plantea más dudas. Seproduce un efecto combinado de aumento de larigidez y peor compensación de las cargas por ladebilitación de la calidad ósea. En el mejor de loscasos existe tendencia hacia menor incidencia oreducción del riesgo relativo de las fracturas, perosin clara ventaja estadística. Se ha demostrado quelos cambios funcionales en la deambulación, fuer-za muscular y dolor óseo descritos en ensayos nocontrolados se deben a efecto placebo. El trata-miento actual de bifosfonatos aplicado en la OI porlos autores consiste en administrarlos durante 2 a3 años y a continuación interrumpir el tratamientopero continuando el seguimiento del paciente(5).

La administración cíclica de pamidronatointravenoso consigue incrementar la densidadósea y disminuir las tasas de fracturas, reducien-do el dolor óseo y mejorando la deambulación delos pacientes. Los posibles efectos adversos son elmayor tiempo para la consolidación de las osteo-tomías y el descenso del remodelado óseo.Probablemente no está justificado el tratamientoen las formas más leves. Sin embargo, es claro elbeneficio de la terapia con pamidronato en OImoderadas o severas(4).

Pero todavía quedan muchas cuestiones queresolver: no se conoce qué consecuencias puedetener a largo plazo el tratamiento con bifosfona-tos durante el crecimiento. Tampoco hay consen-so sobre la edad más adecuada para el inicio deltratamiento, la duración del mismo, ni qué bisfos-fonato o dosis es el más adecuado(4).


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Muchos otros fármacos se han probado para eltratamiento de la OI sin demostrar beneficios cla-ros. La hormona de crecimiento combinada conbisfosfonatos parece ser útil para mejorar la velo-cidad de crecimiento y la actividad muscular(4).La deficiencia grave del crecimiento en la OI res-ponde a la administración de somatotropina apro-ximadamente en la mitad de los casos de OI detipo IV y la mayor parte de OI de tipo I, algunosniños tratados pueden alcanzar tallas dentro delas curvas de crecimiento normal. Los individuosque responden a la somatotropina recombinante(rGH) también experimentan aumentos de la DXAen L1-L4, del volumen óseo respecto al volumentotal y del ritmo de osificación. La somatotropinatodavía se encuentra bajo estudio para determi-nar sus efectos en la integridad esquelética en laOI(5).

La terapia rehabilitadota temprana es un pilarfundamental del tratamiento para la prevenciónde las fracturas y para su movilización tempranapotenciando al máximo la capacidad física de losindividuos con OI, ya que mantener un buen nivelfuncional disminuye la tasa de fracturas. El trata-miento físico debería iniciarse en el periodo delactancia en los tipos de OI más graves, y deberíafavorecerse la fuerza muscular, el acondiciona-miento aeróbico y, de ser posible, la deambula-ción asistida. Los programas para asegurar quelos niños adquieren la fuerza muscular paralevantar contra gravedad una extremidad deberí-an continuar entre las intervenciones ortopédicas,mediante entrenamiento isotónico y aeróbico. Serecomiendan las terapias en el agua, nataciónciclismo para fortalecer la musculatura sin movi-mientos bruscos o traumatismos. El uso de féru-las puede también mejorar la función minimizan-do el riesgo. Hay que intentar que la inmoviliza-ción tras una fractura sea lo más corta posible eintentar la bipedestación en carga de forma pre-coz(4,5).

La asistencia ortopédica debería ser responsa-bilidad de un cirujano experto en OI. No deberíapermitirse la cicatrización de las fracturas sin rea-lizar reducción para evitar pérdidas funcionales.El tratamiento quirúrgico ortopédico se reservarápara la corrección de las deformidades óseasseveras o el control de la escoliosis. Consiste bási-camente en el enclavado intramedular de los hue-sos afectados, fundamentalmente en extremida-des inferiores, para permitir la deambulación. Elsoporte físico actualmente en uso consiste en cla-vos telescópicos (clavos de Bailey-Dubow oFassier-Duval) o clavos no extensibles (clavo de

Rush). Es importante tener en cuenta la selecciónde un clavo con el diámetro más pequeño posiblesegún la situación, con el fin de evitar atrofia cor-tical. Los niños en los que se prevé un crecimien-to importante precisarán menos revisiones de losclavos si se introducen los extensibles(4,5).

Las angulaciones diafisarias severas aumentanun riesgo de fracturas. La cirugía se indica enangulaciones en huesos largos mayores de 40º oen deformidades importantes que no permiten eluso de la extremidad. Generalmente se realizanuna o dos osteotomías para alinear la extremidady el enclavado intramedular, para mantener lacorrección y permitir la carga precoz.Frecuentemente son necesarias cirugías paracorrección de la sordera y de las alteraciones den-tales o maxilares. La impresión basilar es unacomplicación grave por inestabilidad C1-C2 quepuede llegar a provocar síntomas neurológicos ynecesitar artrodesis de la columna cervical alta(4).

Las terapias génicas intentan cambiar los ale-los del colágeno anómalos por otros sanos o aña-dir mayor número de alelos sanos. Están todavíaen fase experimental.

El trasplante de médula ósea puede ser útil enlas formas severas de OI. Se están experimentan-do con el trasplante intraútero para las formasmás graves(4).

Las manifestaciones secundarias de la OI,entre ellas, la alteración de la función pulmonar yde la capacidad auditiva y la invaginación basilarse tratan mejor a partir de un programa coordina-do de atención especializada(5).

SÍNDROME DE EHLERS-DANLOS

IntroducciónEl síndrome de Ehlers-Danlos (EDS) es un grupo deenfermedades del tejido conectivo clínica y gené-ticamente heterogéneo, que afecta aproximada-mente a 1 de cada 5.000 individuos. Se puede cla-sificar en diversos tipos, basándose en las carac-terísticas fenotípicas y moleculares(6).

Se caracteriza por hiperelasticidad y fragilidadde la piel, hiperlaxitud de las articulaciones y diáte-sis hemorrágica. Además pueden verse afectadoslos ojos, aparato digestivo y cardiovascular, el árbolrespiratorio y el sistema músculoesquelético(7).

La primera descripción de un individuo quepadecía el EDS se debe a J. van Meekeren, que en1657 describe a “un joven español de las islasCanarias, de 23 años, que tiene capacidad paraestirar su piel”. El nombre de esta enfermedad se

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debe a Edgard Ehlers que en 1901 describió a unpaciente de cutis laxa, y a Henri-Alexandre Danlosque describió en 1908 a otro paciente con la pielfina, frágil e hiperelástica. En 1955, L Cansen sugi-rió que el colágeno debía de estar implicado enestos defectos(8).

Distintos autores sugieren que la debilidad enel tejido conjuntivo reside en la polimerización delas fibras de colágeno; la tendencia hemorrágicase ha achacado a un defecto de la coagulación,una anormalidad de la pared de los vasos, a unapérdida del tejido conectivo perivascular o a unacombinación de todos estos factores. Además, sedescriben cambios histológicos ligeros en laestructura ósea, con significado incierto(7).

Epidemología(9)

No existe ningún dato preciso, pero una inciden-cia de alrededor de 1 cada 5.000 nacimientos esun cálculo razonable de cómo los sujetos cum-plen los criterios de alguno de los diagnósticos deEDS. Cada tipo representa una parte de un espec-tro clínico, y el extremo leve se funde con lo quepodría considerarse una variación normal. Comolos criterios diagnósticos son arbitrarios, así losería cualquier determinación de la prevalenciabasada en criterios fenotípicos. La extensión conla cual la variación normal en la movilidad articu-lar excesiva, la elasticidad cutánea y la fragilidadtisular representan variación génica en locus quecodifican colágeno u otros genes requieren unainvestigación considerable.

Patogenia(9)

Defectos del colágeno y otras proteínas de lamatriz extracelular de varios tejidos subyacen atodas las formas de EDS que se han definido hastaahora. Las mutaciones génicas específicas se pro-ducen en diversos genes, con el efecto de alterarla estructura, la síntesis, las modificaciones pos-teriores a la traducción o la estabilidad de loscolágenos implicados.

Anatomía paológica(9)

Pocas observaciones obtenidas en la evaluaciónanatomopatológica habitual distinguen entre losdiferentes tipos de EDH e incluso entre ciertostipos y la normalidad. El espesor de la dermis sereduce en algunas formas, en especial el tipo vas-cular, y el espesor de las paredes de las arteriasdisminuye en este tipo. Mediante microscopiaelectrónica, los tipos clásico, hipermóvil y cifoes-coliótico tienen fibras de colágeno anormales, enespecial cuando se ven en su sección transversal

(diámetro de fibra variable y a menudo aumenta-do con un borde irregular). En el tipo vascular,algunos pacientes han dilatado el retículo endo-plásmico en consonancia con la secreción abe-rrante de moléculas de colágeno del tipo III.

HerenciaSu herencia es autosómica dominante, con unapenetrancia extremadamente variable. La mitadde los pacientes son portadores de la mutaciónCOL3A1; el resto desarrolla la enfermedad debidoa una mutación “de novo”. Existen también casosde patrón hereditario autosómico recesivo o rece-sivo ligado al sexo(7,10). Los tipos autonómicosdominantes se asocian a mutaciones en las molé-culas de colágeno, y los tipos recesivos se debena defectos en sistemas enzimáticos implicados enla biosíntesis de colágeno. Sin embargo, el defec-to molecular básico no se ha elucidado en todoslos tipos de EDS establecidos, pero lo que sí pare-ce claro es que el colágeno, y en consecuencia eltejido conjuntivo, está afectado en mayor omenor grado. Además, en muchas ocasiones eldefecto molecular descrito puede ser variable,como puede ser el tipo y posición de las mutacio-nes y la clase de cadena de colágeno alterado(8).

Manifestaciones clínicasLa enfermedad es habitualmente diagnosticada enniños pequeños, apreciándose retraso en la sedes-tación y en la marcha, separación amplia de losojos y amplio puente nasal. Habitualmente existehistoria familiar. Los pacientes con el EDS suelentener una constitución normal, sin alteraciones enla talla ni proporción de los miembros(7). Todoslos órganos, excepto el sistema esquelético, sonfrágiles.

De forma general, los síntomas y alteracionesmás comunes afectan a la piel y a las articulacio-nes. La piel es blanquecina, fina, blanda y delga-da, y muestra una hiperelasticidad cutánea ohiperextensibilidad que varía según la localiza-ción corporal. La fragilidad cutánea se refleja enuna cicatrización anormal. La hipermovilidad delas articulaciones parece ser el resultado de lalaxitud de los ligamentos y de los tendones de laarticulación, asociado con una hipotonía muscu-lar que facilita las contorsiones de dedos y miem-bros. Aunque las anormalidades óseas son menosfrecuentes, los enfermos pueden presentar piesplanos, dislocaciones de articulaciones, deformi-dad de la columna, deformidad de la pared toráci-ca y osteoartritis. Las manifestaciones gastroin-testinales son escasas a pesar de las alteraciones


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que sufre el tracto gastrointestinal, aunque sepueden formar hernias inguinales y umbilicales operforaciones. También pueden aparecer altera-ciones neuromusculares, oculares y orales. Lasalteraciones neurológicas (epilepsia, migraña,convulsión febril, convulsión neonatal y retrasopsicomotor) están presentes en el 23,6% de lospacientes. La severidad de la enfermedad es muyvariable, desde grave a benigna, condicionada porsus potenciales complicaciones. Los diez tipos deEhlers-Danlos y algunas de sus características sedescriben en la tabla 2(8).

Los lactantes con el EDS clásico nacen amenudo de forma prematura en unas 4 a 8 sema-nas debido a la ruptura de las membranas feta-les. El diagnóstico de los tipos vascular y cifoes-colíotico es importante debido a sus manifesta-ciones cardiovasculares. El tipo vascular, antes

denominado EDS IV, se caracteriza por una ten-dencia problemática a la ruptura espontánea dearterias grandes y órganos huecos, en especial elcolon y el útero. Sus criterios diagnósticos semuestran en la tabla 3(10). Debido a que estosacontecimientos conllevan una considerablemorbilidad, la esperanza de vida se reduce demedia en más de la mitad. Durante el embarazo,las mujeres con esta forma e EDS son especial-mente vulnerables a la ruptura de las arteriasimportantes y del útero.

En el tipo cifoescoliótico puede dilatarse laraíz aórtica y producirse una insuficiencia aórtica.Los pacientes con la mayoría de las formas de EDStienden a presentar un prolapso de la válvulamitral, y la progresión de la insuficiencia mitral esmás frecuente que en la forma común de prolap-so de la válvula mitral(9).

Tipo y defecto primario Características clínicas

Tipo I o gravis:Deficiencias en fibrillogénesis

Piel hiperelástica, extensible, frágil, pulverizable. Articulacioneshipermovibles. Ruptura membranas y terminación prematura delembarazo. Deformidades músculo-esqueléticas. Complicaciones vas-culares e intestinales.

Tipo II:Mutaciones gen colágeno tipo V

Forma menos severa. Elasticidad, extensibilidad y movilidad ligeramen-te aumentada, pero limitada a piel y articulaciones de pies y manos.

Tipo IIIPocas anormalidades en piel. Laxitud en articulaciones generalizada.Dislocaciones y artritis.

Tipo IV o arterial o SackBarabas:Mutaciones gen COL5A1 (colágeno tipo III)

Síndrome arterial (ruptura arterias). Piel fina y pulverizable pero nohiperelasticidad. Mínima hipermovilidad de articulaciones, limitada amanos y pies.

Tipo V:Deficiencia en lisil oxidasa

Piel hiperextensible, pero no frágil; articulaciones moderadamente hipe-rextensibles. Estatura baja, hernias inguinales.

Tipo VI o tipo ocular:Deficiencia en lisil hidroxilasa

Síndrome ocular (desprendimiento de retina). Alteraciones en piel y arti-culaciones. Esclera fina, azul y frágil. Hipotonía muscular. Osteoporosis.

Tipo VII:• procolágeno N-Proteinsasa.• mutación gen COL1A1 y

COL1A2 (colágeno tipo I)

Alteraciones en piel ligeras. Articulaciones muy movibles y ligamentosalterados. Luxaciones recurrentes. Hipotonía muscular. Pequeña estatura.

Tipo VIIIModerada fragilidad y suave hiperextensibilidad de piel. Poca hipermo-vilidad de articulaciones. Enfermedad periodontal y pérdida prematuradientes.

Tipo IX:Alteración actividad lisil oxidasa

Piel laxa, pero poco elástica. Hipermovilidad articulaciones moderada.Cicatrización normal.

Tipo X:Defecto en fibronectina

Disfunción plaquetaria debido a alteración en fibronectina plasmática ycelular. Alteraciones en piel y articulaciones.

Tabla 2: Defectos moleculares y características clínicas en el síndrome de Ehlers-Danlos

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Otras formas de este síndrome son los casosesporádicos descritos en pacientes con retrasomental o aquellos que tienen alterado el metabo-lismo de proteoglicanos, pero que clínicamentepresentan adicionalmente los síntomas clásicosde la enfermedad de Ehlers-Danlos(8).

Complicaciones(7)

Las complicaciones son debidas a la existencia deun aumento de elasticidad de los tejidos en elorganismo, que los hace incompetentes o frágiles.

Las neurológicas son raras, habiéndose descri-to neuropatías del plexo braquial y lumbosacro,tanto por compresión anómala debido a la laxitudligamentosa como por lesión neural secundaria atracción. También son muy infrecuentes las com-plicaciones cardíacas.

A nivel intestinal pueden producirse: ectasiacolónica, poco frecuente y con alta mortalidad sien-do el tratamiento de elección un diagnóstico precozy la colectomía total profiláctica con reconstrucciónileocecal; rotura del colon sigmoide, espontánea ycon alta recurrencia por lo que se recomienda lacolectomía total; rotura del recto, ante impacto levepor lo que se contraindican los enemas y endosco-pias; hemorragias digestivas, como hematemesis omelenas; hernias, por debilidad de la pared abdomi-nal; y diverticulosis intestinal.

Las complicaciones vasculares se producen en elEDS tipo I y IV. Se pueden desarrollar roturas arteria-les mayores espontáneas o ante mínimos traumatis-mos, más frecuentes y precoces en varones y sobretodo en ingle, fosa poplítea, alrededor del hombro eintraabdominales, descritas también en el EDS tipoII y III; formación de aneurismas, de localizaciónintracraneal, aorta o arterias periféricas; y fístulasarteriovenosas carótido-cavernosas o aorto-cava, demayor frecuencia en EDS tipo I. El tratamiento ante

una hemorragia es la compresión externa del puntosangrante o la ligadura con cinta umbilical y clipsmetálicos, ya que está contraindicada la sutura delvaso debido a su fragilidad. El control proximal delvaso debe realizarse con torniquetes y no conclamps vasculares. La arteriografía está contraindi-cada ya que podría provocar laceración arterial, for-mación de falsos aneurismas, fístulas arterioveno-sas, hemorragias y muerte. Se debe evitar la antico-agulación, sobre todo en la tipo IV, ya que se puedenproducir grandes hematomas.

Como complicaciones cutáneas pueden apare-cer cicatrices antiestéticas, por curación lenta deheridas, siendo su tratamiento la escisión de lacicatriz y resutura o injerto cutáneo; dehiscenciasde heridas, debida a la lenta curación de las heri-das y a la dificultad de sutura de la piel por su fra-gilidad; y ulceraciones cutáneas, de forma espon-tánea sobre espina tibial o codo, requiriendo enocasiones injertos cutáneos para su curación.

Tratamiento(9)

El tratamiento de la mayoría de los problemascutáneos y articulares debe ser conservador y pre-ventivo. Es necesario colocar las suturas con aten-ción para aproximar los bordes y evitar tensión;las suturas que hay que quitar después debendejarse al menos el doble del tiempo habitual. Lamayoría de los casos de movilidad articularaumentada y dolo en el EDS no requieren trata-miento quirúrgico. La fisioterapia diseñada parafortalecer los músculos que proporcionan apoyo alos ligamentos laxos resulta beneficiosa. Todoslos pacientes deben recibir consejo genético sobreel modo de herencia y el riesgo de tener niñosafectados de EDS. Existe la posibilidad del diag-nóstico prenatal en todos los tipos de EDS condefectos moleculares o bioquímicos definidos.

Signos mayores Signos menores

• Piel delgada y transparente.• Aneurismas, disección arterial o ruptura arterial,

intestinal o uterina.• Hematomas espontáneos, frecuentes.• Cara con características típicas (triangular, ojos

hundidos, labio superior delgado, falta de tejidoadiposo de la cara).

• Acrogeria (manos avejentadas).• Hipermovilidad de pequeñas articulaciones de los

dedos.• Ruptura de tendones o músculos.• Pie equino varo.• Varices precoces.• Fístulas arterio-venosas.• Neumotórax espontáneo.• Recesión de las encías.• Historia familiar de muerte súbita de algún familiar

cercano joven, sin causa aparente.

Tabla 3: Criterios diagnósticos del síndrome de Ehlers-Danlos vascular (SEDV)(10)


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El tipo vascular de EDS requiere un cuidado qui-rúrgico particular; las arterias rotas son difíciles dereparar por la fragilidad vascular pronunciada. Laruptura del intestino es una urgencia quirúrgica.Como el riesgo de ruptura uterina y vascular esespecialmente alto durante le embarazo en lasmujeres con la forma vascular, a las mujeres afectasse les debe advertir de que tienen un riesgo impor-tante de muerte en el embarazo y el parto. A lospacientes se les debe avisar que eviten deportes decontacto y que traten intensamente las elevacionesde la tensión arterial. Hay que evitar las arteriogra-fías y las vías arteriales si es posible. Los cribadosbioquímicos y genéticos pueden tranquilizar a losfamiliares en riesgo en el sentido de que no tienenun defecto en el colágeno del tipo III.

El tipo cifoescoliótico de EDS puede mejorarcon dosis grandes de ácido ascórbico (1 a 4 g/día),porque la vitamina C es un cofactor para la enzi-ma que falta. Ningún otro tratamiento metabólicoo génico es eficaz en otras formas de EDS.

HIPERLAXITUD ARTICULAR

La hipermovilidad articular se caracteriza por unamayor movilidad de las articulaciones, sin sínto-mas acompañantes. Su prevalencia es difícil deestablecer debido a que se han usado diferentescriterios diagnósticos y porque su frecuenciavaría dependiendo de la raza, edad y sexo.Existiría en el 10%-15% de la población occidental.Su frecuencia es mayor en los asiáticos y negros,y en éstos, más que en los caucásicos. Es más fre-cuente en mujeres y niños, y en la mayoría de loscasos el compromiso es pauciarticular, lo que difi-culta el diagnóstico(11).

El score de Beighton es el método más frecuen-temente usado internacionalmente para evaluar lahiperlaxitud articular. Es una escala donde se pun-túa un grupo determinado de articulaciones hiper-movibles. La máxima punturación es de 9/9 y seconsideraría positivo en el adulto a partir de 4/9(11).

SÍNDROME DE HIPERLAXITUD ARTICULAR

DefiniciónCuando la hiperlaxitud articular presenta sínto-mas constituye el síndrome de hiperlaxitud arti-cular (SHA), al que además de la afectación de arti-culaciones y tendones, también presenta altera-ciones en algunos órganos como consecuencia dela debilidad de los tejidos(11).

La agregación familiar y el patrón de herenciasugieren una transmisión autósomica dominante.La primera descripción del la hipermovilidad arti-cular sintomática en la literatura reumatológica seatribuye a Kirk, Ansell y Bywaters en 1967, queacuñaron el nombre de síndrome de hipermovili-dad. Posteriormente, el reconocimiento de un pro-nóstico relativamente benigno sin complicacionesvitales condujo al nombre de “síndrome de hiper-movilidad articular benigno” y SHA(12).

Su alta frecuencia, la falta de conocimiento deque puede causar daño a múltiples órganos, elhecho que el cuadro clínico no sea dramático, nohay signos inflamatorios y no existan exámenesde laboratorio ni signos radiológicos específicos yque existe la sensación de que el tratamiento noes efectivo, hace que el SHA esté probablementeinfradiagnosticado(11).

Histología y herenciaLas fibras elásticas presentan anormalidades en el76%: fragmentación, microcalcificaciones e inclu-siones de densidad electrónica aumentada en lamatriz de la elastina, semejante a lo que se obser-va en la elastosis solar. Además, existen grandesglóbulos de ácido hialurónico de forma estrelladay acumulaciones de depósitos gránulo-filamento-sos en la matriz intersticial. A pesar de esto, toda-vía se desconoce la bioquímica y defecto genéticode este síndrome, con un probable defecto del gende Tenascina-X con herencia autosómica domi-nante(11).

Manifestaciones clínicasSe caracteriza por alteraciones de la piel, artral-gias, mialgias, crujido de las articulaciones,subluxaciones y tendinitis recurrentes y dolor deespalda. El dolor del SHA puede hacerse crónico eincapacitante y a veces se asocia a fatiga crónica.Hay tendencia a artrosis y osteoporosis precoz.En la tabla 4 se muestran las posibles manifesta-ciones clínicas que pueden presentar(11). Dadoque estos síntomas también pueden presentarseen la forma más frecuente de enfermedad deEhlers-Danlos que es la tipo III o de hipermovili-dad, se considera que son indistinguibles(12).

Diagnóstico y diagnóstico diferencialEl diagnóstico es clínico ya que no disponemosde exámenes específicos de laboratorio paraconfirmar el diagnóstico. El criterio de Brightonagrega a la puntuación de la hiperlaxitud articu-lar del score de Beighton, la evaluación de otrostejidos alterados y, en individuos ≥16 años, con-

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Síntomas musculo-esqueléticos Síntomas extraesqueléticos

A. Características generales:• Piel suave, laxa, pálida, transparenta las venas,

venas prominentes, mala cicatrización, telangiec-tasias, lívedo reticularis.

• Hematomas recurrentes.• Artralgias o mialgias > 3 meses.• Dolor crónico difuso.• Dolor de espalda, hiperlordosis lumbar, discopatí-

as o hernia del núcleo pulposo a edad temprana.• Historia de tendinitis, bursitis o lesiones deporti-

vas recurrentes.• Hiperlaxitud articular de una o más articulaciones.• Crujidos articulares importantes.• Posibilidad de extender el dedo meñíque a > 90º,

mano en “forma de ave volando”, “el signo del pul-gar horizontal” o signo de “afirmarse la cabeza conla mano”.

• Subluxaciones articulares.• Artrosis precoz en personas jóvenes, artrosis ero-

siva y artrosis de rápida evolución, ocasionalmen-te asociada a condrocalcinosis.

• DMO baja u osteoporosis en hombres y mujeresjóvenes, sin causa aparente.

• Hallux valgus en jóvenes.• Hábito marfanoide.• En niños: retardo inicio deambulación, “dolores de

crecimiento”, falta concentración, torpeza demovimientos, dislocaciones o subluxaciones recu-rrentes.

A. Alteraciones debidas a tejidos débiles:• Escleras celestes, miopía, estrabismo.• Acrocianosis, arritmias.• Hernias, venas varicosas en jóvenes, hemorroides,

varicocele, prolapso vaginal o rectal, prolapso vál-vula mitral, gangliones y quistes.

• Abortos, infertilidad, ruptura prematura de mem-branas, desgarros vaginales y hemorragias en elparto.

• Neumotórax espontáneo.• Constipación severa, megacolon, reflujo, colon irri-

table y diverticulosis, hipermovilidad lengua.

B. Malformaciones congénitas asociadas:escoliosis en la infancia, displasia de cadera, rodi-llas rotadas, genu recurvatum, alteraciones de laestática de los pies, espina bífida oculta, espondilo-listesis, pectus excavatum o carinatum y costillasprominentes.

B. Síntomas neurofisiológicos:a) Alteración sistema nervioso autónomo:• Disautonomía: fatiga crónica, mareos, síncopes,

hipotensión ortostática, intolerancia al frío, sud-oración manos y pies, acrocianosis.

• Xeroftalmia y xerostomía.• Colon irritable.b) Percepción exagerada del dolor: mala respuesta a

analgésicos locales y frecuente existencia de dolorcrónico, a veces invalidante.

c) Alteración de la propiocepción: alteración delbalance y coordinación.

C. Síntomas neuropsiquiátricos: depresión, ansiedad, crisis de pánico, fobias, intran-quilidad, cefaleas, jaquecas, piernas nerviosas,calambres, mala memoria, falta de concentración,desorientación y falta de motivación.

D. Otras características:facies típica de SHA.

Tabla 4: Manifestaciones clínicas del Síndrome de Hipermovilidad Articular (SHA)


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firma el diagnóstico de SHA tras la exclusión deotras enfermedades con las exploraciones com-plementarias realizadas. El ecocardiograma esútil para detectar la dilatación aórtica y el pro-lapso de la válvula mitral. Se recomienda reali-zar densitometrías óseas a todos los pacientescon SHA(11).

El diagnóstico diferencial debe realizarse conotras enfermedades hereditarias del tejido conec-tivo, como el síndrome de Ehlers-Danlos Vascular,síndrome de Marfan y la Osteogénesis Imperfecta.Más fácil es la distinción con las enfermedadesinflamatorias articulares como la ArtritisReumatoide, el Lupus Eritematoso Sistémico y elSíndrome de Sjögren, aunque la artritis puedeaparecer asociado al SHA hasta en el 15% de lospacientes. El diagnóstico diferencial con laFibromialgia (FM) puede presentar más problemasdebido a la existencia de fatiga crónica y dolor enlas entesis, encontrándose asociación clara entreel SHA y la FM(11).

Tratamiento(11)

No existe tratamiento curativo del SHA, por lo quesu tratamiento es sintomático. Es posible que enel futuro la terapia génica sea la solución. El reu-matólogo es el especialista más indicado para tra-tar estos pacientes por su conocimiento de lasenfermedades hereditarias del tejido conectivo,ya que es necesario ser capaz de diferenciar elSHA de las otras formas más graves.• Medidas preventivas: se debe evitar la sobreex-

tensión de las articulaciones y realizar ejerci-cios de estiramiento, fortalecimiento de tendo-nes y músculos, yoga, pilates, tai-chi, natacióny bicicleta para prevenir el dolor y la artrosis. Sedeben evitar deportes y obvies que producendolor, tendinitis o subluxaciones de forma fre-cuente. En ocasiones es necesario utilizar ven-dajes o férulas. Es conveniente no mantener lamisma posición corporal por horas y tomarperíodos cortos de descanso.

• Tratamiento de fase aguda: reposo de la articu-lación, aplicación de calor o frío y en ocasionesférulas. Pueden ser útiles los masajes, ultraso-nido y ultratermia. Evitar la actividad repetitivaque produjo la lesión. Si es necesario puedeadministrarse analgésicos-antiinflamatorios,relajantes musculares y/o infiltraciones conesteroides en las bursitis y tendinitis.

• Tratamiento en fase crónica: a pesar de que eldolor es el principal síntoma del SHA, los antiin-flamatorios son de efecto limitado y es preferi-ble usar analgésicos.

• Cinesiterapia: el principal objetivo es restable-cer el rango de movilidad normal de la articula-ción, corregir la disfunción del movimiento,mejorando la estabilidad articular y la condi-ción física general. Los ejercicios deben fortale-cer los músculos y tendones. La acupuntura y elTENS suelen ayudar y ocasionalmente puede sernecesario un tratamiento en una clínica de con-trol del dolor.

• Medicamentos: algunos autores recomiendan latoma de ácido fólico (AF) 0,4-1mg/día de formapermanente, ya que hay estudios que demues-tran que la deficiencia de AF altera los enlacesdel colágeno produciendo debilidad de los teji-dos. Para el tratamiento de los calambres puedeser útil el magnesio y en caso de fragilidad capi-lar se indica la vitamina C o un polivitamínico.El uso de glucosalina en monoterapia o asocia-da a condroitin sulfato podría prevenir la artro-sis, pero se requiere de estudios que lo confir-men. El tratamiento de la osteoporosis debe ini-ciarse lo antes posible.

• Tratamiento de la disautonomía: se trata conmedidas generales, tomando 2-3 litros de líqui-dos al día, aumentar la ingesta de sal (exceptocontraindicaciones), medias elásticas hastarodillas y reposar después de almuerzo. Evitarla inactividad, bipedestación prolongada ydeambulación lenta.

• Tratamiento en equipo: en ocasiones es necesa-ria la opinión de un cardiólogo, ginecólogo, psi-cólogos, psiquiatras, fisioterapeutas y terapeu-tas ocupacionales. Los grupos de soporte pue-den ayudar al paciente y a los familiares.Ocasionalmente se requiere cirugía, recordandola mayor tendencia de hemorragias, infeccionesy dificultad en la cicatrización de estos enfer-mos.

ENFERMEDAD DE MARFAN

IntroducciónSe caracteriza por ser uno de los trastornos here-ditarios más comunes del tejido conectivo, la pri-mera referencia en la literatura médica de laenfermedad de Marfan (EM) se remonta a 1896cuando Jean-Bernad Antoine Marfan(13) describióen el boletín de la Sociedad Médica de París a unaniña de 5 años con aracnodactila acompañada deotras alteraciones esqueléticas, pero no fue hasta50 años más tarde que, McKusick incluyó estaenfermedad con un patrón autosómico dominan-te en la categoría de enfermedades hereditarias

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del colágeno. Desde entonces el conocimiento dela enfermedad se ha ampliado de forma progresi-va, con la descripción de afectaciones oculares,esqueléticas, cardiovasculares, en el pulmón, enla piel y en los tegumentos que definen la enfer-medad, recopiladas en los criterios de Ghent(14),que en la actualidad conforman la base del diag-nóstico de la enfermedad en adultos. Esta entidades un trastorno hereditario con afectación multi-sistémica del tejido conectivo con gran heteroge-neidad fenotípica, no solo por las más de 600mutaciones implicadas y reconocidas sino tam-bién, por la gran variabilidad posible en la expre-sión de una misma mutación del gen responsablede codificar la fibrilina 1 (FBN1), responsable de labase genética de la enfermedad. La detección deeste gen en 1991(15), amplió el conocimiento glo-bal de la enfermedad y ayudó a la definición deotras enfermedades del colágeno asociadas a laEM, algunas con mejor pronóstico que la mismaenfermedad y otras con un peor pronóstico queprecisa diferentes actuaciones en su seguimiento.

Incidencia y prevalencia(16)

Esta enfermedad está causada de forma principalpor una mutación heterocigota en el gen que codi-fica la FBN1, localizado en el brazo largo del cro-mosoma 15 (Cr 15q 21.1), que determina laestructura de la fibrilina: una glucoproteína de350 kDa, responsable del ensamblaje de las redesde microfibrillas que, junto con la elastina, for-man parte de la matriz extracelular de los tejidos,manifestándose especialmente en los sistemas uórganos donde predominan, tales como el cardio-vascular, el esquelético, los ojos, los pulmones yla duramadre.

La incidencia ha sido descrita entre 1/3.000 y1/20.000 habitantes, aunque se acepta actualmen-te que la incidencia mínima de nacimientos al añose establece en 1/9.800, según las series. No sehan observado diferencias en cuanto al género nia la etnia y presenta una distribución mundial.

Etiología(17-19)

La EM presenta en al mayoría de los casos, unpatrón de herencia autosómica dominante conuna penetrancia casi completa, aunque con unanotable variabilidad interindividual en su expre-sión fenotípica. Se ha descrito en alguna ocasión,casos donde la mutación del gen FBN1 muestra unpatrón recesivo.

Mas del 90% de los casos de EM son causadospor una mutación en el gen FBN1, y entre un 70%-85% de los casos de Marfán son hereditarios, sien-

do el 20-15% restante casos de novo sin historiafamiliar previa conocida.

El gen FBN1, ubicado en el brazo largo del cro-mosoma 15 (15q21.1) y compuesto por 65 exones,codifica a la fibrilina-1, una glicoproteína extrace-lular de amplia distribución que se polimerizapara formar microfibrilas, tanto en los tejidoselásticos como en los no elásticos. Está constitui-da primariamente por la repetición de dominioshomólogos de factor de crecimiento transporta-dor de calcio (cbEGF) y dominios que contienen 8residuos de cisteína. Las mutaciones del gen FBN1pueden estar distribuidas a lo largo de toda lasecuencia del gen. De hecho, cada mutación sueleser específica de cada familia afectada (hastaahora se han detectado entre 600 a 1.000 muta-ciones distintas en el gen FBN1), por lo que serequiere el estudio completo del gen para su iden-tificación. Las diferentes mutaciones pueden afec-tar a la síntesis, procesamiento, secreción, poli-merización y estabilidad de la fibrilina-1, deforma que la formación de microfibrilas normalesqueda inhibida, o bien se estimula la inapropiadaproteólisis de las microfibrilas extracelulares.

Se ha descrito que la mutación más frecuenteen pacientes con EM se localiza normalmente en launidad cbEGF. Aunque en general no existe unaclara correlación entre el genotipo detectado y elfenotipo expresado, la correlación más significati-va geno-fenotípica se encuentra en la EM neonatal,detectando la mutación en los exones 24-32, loque parece predecir un fenotipo más agresivo. Lasmutaciones en los exones 1-10 parecen correlacio-narse con formas sin dilatación aórtica, y lasmutaciones en los exones 59-65 se asocian conformas cardiovasculares tardías y menores. Apesar de todo esto, la variabilidad fenotípicaintrafamiliar es importante en la EM, y en la mayo-ría de los casos no existe una correlación geno-fenotípica, a pesar de lo descrito anteriormente.

Asimismo, las mutaciones en el gen de la FBN1no son específicas de la EM y se han detectadotambién en otras fibrilinopatias.

Existe una minoría de pacientes con el fenoti-po de EM que no se han identificado mutacionesen el gen FBN1. Las mutaciones en el receptor delTGF-β (heterodímero implicado en la unión entrelas subunidades I y II, codificado por los genesTGFBR1 y TGFBR2); se detectan en el síndrome deLoeys Dietz y en algunos pacientes con aneuris-mas familiares y disección aórtica. También, sehan relacionado estas mutaciones con el fenotipode Marfan, pudiendo ser responsable de hasta un10% de los casos. En estos casos, la afectación vas-


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cular es mas agresiva que en los casos de EM conmutación del gen FBN1. En estas familias que pre-sentan diferentes mutaciones en el gen TGFBR, seha observado un patrón de herencia autosómicadominante con penetrancia variable.

PatogeniaA pesar de los avances en el conocimiento de labiología molecular en la EM y en otros síndromesafines, aun no se conoce de forma clara como pue-den afectar las mutaciones de los dos genes máscaracterísticos, como son FBN1 y TGFBR, al meca-nismo molecular que conduce al desarrollo delfenotipo de la EM.

Las características histológicas de los segmen-tos aórticos afectados en pacientes con EM son lafragmentación y desorientación de las láminaselásticas, necrosis quística de la media, la fibrosisy la pérdida de células musculares lisas20 .El tér-mino necrosis quística de la media fue acuñadopor Erdheim para describir la apariencia de ladegeneración de la lamina media dando una ima-gen lacunar en la EM, sin embargo, no existenecrosis, ni es quística ni patognomónica del EM,y puede presentarse en otras enfermedades dege-nerativas como la hipertensión arterial (HTA).

Esta enfermedad se caracteriza por presentaruna continua destrucción de las fibras elásticasde la media que aumenta progresivamente larigidez aórtica, facilitando la dilatación y el adel-gazamiento de la pared. Todo ello aumenta latensión parietal y facilita, aún más, el daño defuerzas de torsión y cizallamiento que actúansobre las capas íntima y media de la aorta a lolargo ciclo cardiaco. El estrés hemodinámico,que provoca daño parietal aórtico incluso en teji-do normal, en el EM se exacerba, por la elastóli-sis exagerada debida a metaloproteasas, y la dis-regulación del factor de crecimiento β transfor-mador de citoquinas (TGF-β) que promueve laapoptosis de células musculares lisas vascula-res. El resultado final es un círculo vicioso queacelera la degeneración parietal y provoca dilata-ción aórtica progresiva, intensificándose porestados de sobrecarga de presión como en laHTA, o de volumen, como la IAo.

La base principal de esta enfermedad es la pér-dida de integridad del tejido conectivo con reduc-ción y fragmentación de las fibras elásticas en lostejidos afectos, lo que explicaría la patología aór-tica, pero no el origen de otras manifestacionesacaecidas en la enfermedad como el sobrecreci-miento del hueso largo, el engrosamiento valvulary la hipoplasia muscular. Por lo que, últimamente,

se ha barajado diferentes mecanismos en los quese incluyen:• Aumento de la biodisponibilidad del TGF-β. La

importancia de la señalización de TGF-β provie-ne: de estudios experimentales con ratones condeficiencia de FBN1, que conduce a una activa-ción de la citocina TGF-β, la cual tiene un papelfundamental en el desarrollo y el mantenimien-to de varios tejidos, contribuyendo al desarro-llo de enfisema, aneurismas aórticos e hipopla-sia muscular(21), de la misma forma que seobserva en el Marfan; y de datos clínicos preli-minares en los que la inhibición del TGF-β(losartán-(bloqueador del TGF-β) atenúa lasmanifestaciones clínicas de la enfermedad(22).

• Desequilibrio entre las metaloproteasas (MMP) ylos factores inhibitorios (TIMP)(23), se ha obser-vado en muestras de tejido aortico. Las MMPson una gran familia de enzimas que degradanun gran número de sustratos, como el colágenoy la elastina. Estos enzimas están regulados porlos TIMP. La MMP-2 y MMP-9 están relacionadascon la remodelación progresiva del tejido arte-rial, correlacionándose con el tamaño de laaneurisma. Se ha observado, que niveles maselevados de MMP-2 se asocian a aneurisma detamaño más pequeño que aquellos donde exis-te mas incremento de MMP-9.

Criterios diagnósticosExiste una serie de factores que pueden dificultarel diagnóstico de la EM, como una marcada varia-bilidad clínica, dependencia de la edad en la apa-rición de las manifestaciones clínicas (a mayoredad, mayor compromiso clínico), solapamientosignificativo entre las diferentes enfermedadesdel colágeno, la existencia de casos nuevos, pro-ducto de las mutaciones de novo, dificultades téc-nicas en la detección en la mutación FBN1 y sufalta de correlación clínica.

Los criterios diagnósticos de la EM fueron esta-blecidos durante el séptimo CongresoInternacional de Berlín en 1986. Con el tiempoPaepe revisó dichos criterios y creó los criteriosnosológicos de Ghent(14) en 1996, los cuales sebasan en la historia familiar-genética y la afecciónde diferentes órganos o sistemas.

Para evaluar los criterios de Ghent se debe con-siderar dos conceptos: uno es el criterio mayor,como evidencia de signo de alta especificidad de laenfermedad porque es infrecuente en otras condi-ciones o en la población general y otro es el compro-miso de órgano o sistema, que indica afección perocon menor trascendencia en el diagnóstico.

784


Para establecer el diagnóstico de EM se precisade al menos un criterio mayor en al menos dossistemas afectados y un tercer sistema afectado.En caso de historia familiar o genética compatible(definida por la presencia de una mutación en elFBN1 conocida asociada en EM o herencia de un

haplotipo FBN1 conocida o inequívoca asociaciónal diagnóstico de Marfan en una familia) es sufi-ciente con un criterio mayor de un órgano o siste-ma y/o la afectación de un segundo (Tabla 5).

A pesar la eficacia diagnóstica de estos crite-rios, de hasta un 90% de los casos, tienen diversas

Sistema afecto Criterio mayor Criterio menor

Sistema esquelético

Al menos 4 de los siguientes:• Pectum carinatum,• Pectum excavatum quirúrgico• Asimetría segmentos corpora-

les/brazo (brazada > 1,05)• Signos de Wrist y Thumb +• Escolisosis >20º • Extensión reducida en codos

(<170º)• Desplazamiento maleolo

medial • Protrusión acetabular (RX)

Al menos 2 criterios mayores ouno mayor y dos menores de lossiguientes: • Pectum excavatum moderado• Hipermovilidad articular • Paladar arqueado• Características faciales típicas

(dolicocefalia, hipoplasiamalar, enoftalmos, retrognatia,fisura palpebral inclinada haciaabajo)

Sistema ocularLuxación del cristalino

Al menos dos de las siguientes:• Anormalidades de los compar-

timentos corneales• Aumento longitud axial del

globo ocular• Iris hipoplásico o hipoplasia de

los músculos ciliares con dis-minución de la miosis

Sistema cardiovascular

Al menos 1 de los siguientes:• Dilatación de la Ao ascendente

con afectación de los s. deValsalva

• Disección de la Ao ascendente

Al menos uno de los siguientescriterios menores: • Prolapso de válvula mitral con

o sin regurgitación.• Dilatación de las arterias pul-

monares <40 año sin causa val-vular conocida.

• Calcificación anillo mitral <40años

• Dilatación o disección de laaorta descendente o abdominal< 50 años

Pulmonar Ninguno

Al menos uno de los criteriosmenores:• Neumotorax espontáneo• Bullas apicales

Piel y tegumentos Ninguno

Al menos uno de los criteriosmenores: • Estrías marcadas sin causa apa-

rente • Hernias recurrentes o eventra-

ciones

Duramadre Ectasia dural

Tabla 5. Criterios diagnósticos de la Enfermedad de Marfan (NOSOLOGIA GHENT, Paepe et al, 1996)


785

limitaciones, tales como la inaplicabilidad enniños y adultos jóvenes, validación insuficiente yuna evaluación costosa y especializada.

Todos estos hechos llevan a la revisión de loscriterios de Ghent por un panel internacional deexpertos, que confiere un mayor peso específicoa las manifestaciones cardiovasculares y a lasubluxación del cristalino como hallazgos clíni-cos cardinales. En los criterios modificados deGhent(24) (Tabla 2), en ausencia de historia fami-liar, la presencia de estas dos manifestaciones essuficiente para el diagnóstico. En ausencia dealguna de estas dos, o de ambas, la presencia dela mutación FBN1 clásica y la combinación de unaserie de hallazgos sistémicos son necesarias paradiagnóstico.

En estos criterios modificados se considera,además, el diagnóstico en niños, particularmenteaquellos con enfermedad esporádica dado que lascaracterísticas clínicas pueden surgir posterior-mente. En estos criterios se recomienda lassiguientes categorías para individuos menores de20 años; “Enfermedad del tejido conectivo inespe-cífica”, se aplica en pacientes jóvenes sin historiafamiliar, score sistémico <7 o Ao Z <3, con solo unsistema afectado y “síndrome de Marfan emergen-te o potencial” se atribuye a pacientes jóvenes conhistoria familiar y estudio genético no diagnósti-co y score sistémico <7 o Ao Z >3.

Las personas menores de 20 años de edad conhallazgos sistémicos sugestivos de EM, pero sinafectación cardiovascular también se debe realizarecocardiogramas anuales, debido al riesgo potencialde desarrollo rápido de la enfermedad aortica.

Los autores de los criterios modificados creenque las nuevas guías retrasarán el diagnósticodefinitivo de la EM pero disminuirán el riesgo defalsos diagnósticos prematuros (Tabla 6).

Manifestaciones clínicas(25)

Alteraciones esqueléticasLas alteraciones esqueléticas son las más frecuentesy precoces de detectar y por ello son las que prime-ro establecen la sospecha de la enfermedad. Sonprogresivas con la edad y se completan en la adoles-cencia. Destacan por su frecuencia la talla alta conuna relación entre el segmento superior (parte supe-rior de la cabeza a rama superior del pubis) y el seg-mento inferior (rama superior del pubis hasta elsuelo) de dos desviaciones estándar por debajo dela media para la edad, raza y género. La fascies típi-ca de estos pacientes caracterizada por dolicocefa-lia, hipoplasia malar, enoftalmos, retrognatia y fisu-ras palpebrales con inclinación inferior.

Los dedos y las manos son largas y finos y tie-nen aspecto de araña (aracnodactilia). Muchospacientes tienen deformidades torácicas, como pec-tum excavatum, carinatum o asimetría. La escolio-sis es frecuente y suele ir acompañada de cifosis.Son frecuentes la hipermotilidad articular, paladarojival y arcos pedios altos o pies planos. La evalua-ción clínica se puede complementar con estudiosradiográficos, principalmente con radiografía depelvis, cuando se requiere detectar protrusión ace-tabular.

Lesiones cardiovascularesLas lesiones cardiovasculares determinan el pronós-tico del síndrome de Marfán, ya que son el origenprincipal de la morbimortalidad de estos pacientes,con una frecuencia de mortalidad de 70%-95% de loscasos, siendo más específica y frecuente la dilata-ción de la raiz aórtica, más característica en el sexomasculino. Su incidencia depende de la edad: 40%-80% en niños y 80%-100% en adultos. La dilatacióninicial compromete los senos de Valsalva y aortaascendente y por ser progresiva se produce dilata-ción de la raíz aórtica, que lleva a insuficiencia val-vular. Es de mal pronóstico por su carácter evoluti-vo, siendo imprevisible la velocidad de dilatación,con riesgo elevado de complicaciones como insufi-ciencia, disección y ruptura. La dilatación se aceleracon el estrés físico o emocional y con el embarazo.El compromiso de la válvula mitral (prolapso, insu-ficiencia) es frecuente pero menos grave (prevalen-cia del 55-69% en EM frente al 2% de la poblacióngeneral). Otras alteraciones del sistema cardiovas-cular incluyen: dilatación de la arteria proximal pul-monar principal en ausencia de estenosis pulmonarperiférica u otra causa que lo explique, calcificacióndel anillo mitral (en pacientes menores de 40 años)y dilatación de la aorta abdominal o descendentetorácica (en menores de 50 años), que afecta al 10%de los pacientes con EM y es en la actualidad lacausa más importante de mortalidad en ellos, traslos avances en el tratamiento médico y la cirugíaprofiláctica de la aorta ascendente. Las lesiones car-diovasculares son diagnosticadas y evaluadas ruti-nariamente por ecocardiografía transtorácica o tran-sesofágica, esta última más resolutiva en estudiosde arco aórtico.

La dilatación aórtica se define como un diámetronormalizado mayor de la media más dos desviacio-nes estándar (Z score >2). Pero a veces los nomogra-mas no son válidos en pacientes con tallas superio-res al percentil 95, pudiendo sobreestimar en estospacientes el diámetro de la aorta. En estos casos,algunos autores proponen la medición del ratio

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entre el diámetro de los senos de Valsalva y del ani-llo aórtico; por lo general este ratio permanececonstante en personas sanas y es independiente dela edad y de la superficie corporal, pudiendo ser deayuda en la evaluación en niños (un ratio >1,45 pre-deciría la existencia de dilatación aórtica con unasensibilidad del 82% y una especificidad del 100%).No obstante este ratio, aun siendo de ayuda, no estásuficientemente validado y tiene falsos positivos,como en pacientes con anillo aórtico estrecho.

La tomografía axial computada (TC) es necesariaen pacientes que presenten dilatación aórtica acen-tuada (cercana a 50 mm por ecocardiografía enpacientes con talla adulta), para tener una medición

más precisa, a objeto de determinar requerimientosde cirugía. La resonancia magnética (RM) se ha emple-ado en forma precoz para evaluar la distensibilidadaórtica, siendo un indicador del estado de sus propie-dades elásticas y por ello permite detectar compro-miso antes que ocurra la dilatación. También se haseñalado como útil para detectar asimetría de la raízaórtica, como signo temprano de riesgo de diseccióny por ser más precisa que la ecocardiografía en laslesiones de arco aórtico en adultos. Asimismo, esconsiderada de ayuda para el diagnostico y segui-miento en pacientes con cirugía aórtica, así comopara evaluar el resto de la aorta (que puede estar afec-tada hasta en el 10% de los pacientes).

EM*: diagnóstico en ausencia de datos de SLD, ED tipo IV, y SGS, realizando si procede TGFBR1 y 2, COl3a o estudio delcolágeno; Ao: diámetro aórtico desde los senos de Valsalva medido con Z score o disección de la aorta; LC: luxación decristalino; PVM: prolapso de la válvula mitral; SLD: síndrome de Loeys-Dietz; SGS: síndrome de Shprintzen-Goldberg; ED:síndrome de Ehlers-Danlos. Máximo total: 20 puntos; score ≥ 7 indica afectación sistémica.

Ausencia de historia familiar Presencia de historia familiar

• Ao (Z ≥2) y LC = EM* • Ao (Z ≥2) y bonafide FBN1 = EM • Ao (Z ≥ 2) y puntuación sistémica (≥7) = EM* • LC y FBN1 con conocida asociación a Ao = EM • LC con o sin afectación sistémica y con FBN1 no

asociada a afectación aórtica o ausencia FBN1 =luxación del cristalino familiar

• Ao (Z < 2) y puntuación sistémica (≥5 con al menosun hallazgo esquelético) sin LC = fenotipo MASS

• PVM y Ao (Z < 2) y puntuación sistémica (<5) sin LC= síndrome de prolapso de la válvula mitral

• LC e historia familiar EM= EM• Puntuación sistémica (≥7) e historia familiar EM=

EM*• Ao (Z ≥2) en >20 años o Ao(Z≥3) en <20 años e his-

toria familiar EM= EM*

Hallazgos sistémicos

• Signo de Wrist y Thumb :3 Signo de Wrist o thumb: –1• Pectum carinatum :2 Pectum excavatum o asimetría torácic: –1 • Deformidad en el retropié: 2 Pies planos: –1 • Neumotórax: 2 • Ectasia dural: 2 • Protrusión acetabular: 2 • Reducción del segmento superior/inferior y aumento de la• brazada sin escoliosis severa: 1• Escoliosis y/o cifosis toracolumbar :1 • Hallazgos faciales (3/5) :Dolicocefalia, enoftalmos, fisura parpebral con inclinación inferior, hipoplasia

malar, retrognatia :1• Estrías en la piel: 1 • Miopía >3 dioptría: 1 • Prolapso válvula mitral:1

Tabla 6: Criterios de Ghent modificados


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Compromiso ocularEl compromiso ocular es frecuente (70%) y progresi-vo. La lesión más específica para el diagnóstico es lasubluxación del cristalino, afecta hasta al 50% de lospacientes, suele ser superior y temporal y apareceen cualquier momento de la evolución de la enfer-medad. Sin embargo, es necesario también identifi-car problemas de refracción para preservar la máxi-ma función visual. Existe mayor riesgo de miopía(por elongación del globo ocular y ambliopía), cata-ratas (nucleares escleróticas) y glaucoma en meno-res de 50 años y desprendimiento de retina, aun enausencia de subluxación de cristalino. El estudiooftalmológico se realiza por evaluación del segmen-to anterior mediante biomicroscopia, córnea planapor queratometría y miopía axial por ultrasonido orefractometría.

Cambios AsociadosEl daño pulmonar debe sospecharse con síntomassugerentes de neumotórax espontáneo o con radio-grafía de tórax que presente bullas apicales. La eva-luación de piel y tegumentos en búsqueda de estríasatróficas en región de hombros y nalgas, no relacio-nadas a cambios bruscos de peso ni embarazo yhernias inguinales e insicionales o recurrentes,debe ser rutinaria, ya que contribuye a aportarinformación para el caso de pacientes con cuadrosclínicos sospechosos pero incompletos. Es caracte-rístico que los pacientes sean delgados y presentenun escaso tejido adiposo subcutáneo, pero los adul-tos pueden presentar obesidad centrípeta.

Es frecuente observar una ectasia del saco dural,es decir un ensanchamiento del saco dural y del

canal espinal, a veces con afectación de la raíces ner-viosas, principalmente en la región lumbosacra, conuna prevalencia en Marfan del 65-92%, siendo asin-tomática en la mayor parte de los casos. En casosextremos puede provocar erosión vertebral y menin-gocele anterior. También se ha descrito asociada aEhler-Danlos, neurofibromatosis tipo I, espondilitis,traumatismo, escoliosis o tumores. Los síntomasmás comunes son: lumbalgia, cefalea postural porextravasación de líquido cefalorraquídeo (LCR), debi-lidad y disminución de la sensibilidad, y ocasional-mente dolor rectal y púbico. Se agrava en posiciónsupina y mejora al acostarse; su gravedad aumentacon la edad, y es severa solo en menos del 20% de lospacientes. El diagnóstico cualitativo y cuantitativo serealiza por TC y RM. La TC es menos precisa, y parael diagnóstico se requiere la presencia o no de dila-tación del saco dural, erosión central del cuerpo ver-tebral en el plano sagital o meningocele.

Diagnóstico DiferencialEl diagnóstico diferencial de la EM es amplio yfundamentalmente incluye todas aquellas enfer-medades genéticas que comprometen el tejidoconectivo y patologías metabólicas que presentanalgunos hallazgos clínicos semejantes a los dife-rentes órganos que se afectan en la EM pero pre-sentados de forma aislada con o sin afectación delgen FBN1. El diagnostico diferencial expuesto enla tabla 7) se detalla en base a la afectación cardio-vascular, oftalmológica y sistémica, similar a laEM. En todos los pacientes en los que se sospecheel diagnóstico deberá hacerse una exploraciónoftalmológica y un ecocardiograma.

Afectación cardiovascular Afectación oftalmológicaAfectación sistémicaHabito Marfanoide

• Fenotipo MASS (prolapso deválvula mitral y dilatación de laraíz aórtica)

• Síndrome de prolapso de la vál-vula mitral

• Válvula bicúspide aórtica• Síndrome Loeys-Dietz• Síndrome de Ehlers-Danlos

tipo IV• Síndrome de tortuosidad

arterial• Síndrome de aneurisma toráci-

co y disección familiar

• Ectopia lentis familiar.• Ectopia lentis et pupillae.• Síndrome de Weill-Marchesani• Homocistinuria• Síndrome de Stickler (artro-

oftalmopatía hereditaria progre-siva)

• Síndrome de Beals o aracnodac-tilia contractural congénita

• Síndrome de Shprintzen-Gold-berg

• Síndrome de Lujan- Fryns ( sín-drome de hábito marfanoide yretraso mental asociado al cro-mosoma X)

• CATSHL (campilodactilia, estatu-ra alta y pérdida de audición)

Tabla 7. Diagnóstico diferencial con la Enfermedad de Marfan

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Factores pronósticosLa expectativa de vida en la EM, condicionada fun-damentalmente por el pronóstico cardiovascular,ha mejorado en las últimas décadas, ha pasado delos 48 años en 1972(26) a los 72 años en 1995(27),en parte gracias a un diagnóstico precoz, al plan-teamiento de la cirugía aortica profiláctica y al usode de betabloqueadores de forma temprana.

TratamientoTratamiento farmacológico• Betabloqueantes. Diversos ensayos clínicos han

demostrado que, al disminuir el estrés hemodi-námico en la aorta proximal, los betabloquean-tes, especialmente si se emplean desde etapasprecoces de la enfermedad, pueden enlentecerritmo de dilatación de la aorta y retrasar elmomento de aparición de las complicacionesaórticas en el EM (IAo, disección, necesidad decirugía; insuficiencia cardíaca congestiva; oincluso la muerte)(28,29). Su uso se fundamentaen las propiedades de disminuir el inotropismo,la frecuencia cardíaca, la presión arterial y larigidez aórtica y debe ser precoz y a dosis ade-cuadas. Estos beneficios se han observado entodos los grupos edad, aunque son más marca-dos en pacientes con dilatación aórtica no seve-ra. Actualmente las guías recomiendan usarbetabloqueantes de forma precoz en dosis ade-cuadas en todos los pacientes EM que los tole-ren, independientemente del grado de dilata-ción aórtica. Dado que la velocidad de creci-miento de la aorta cambia a lo largo de la vida,presentando un pico prepuberal, se recomiendainiciar el tratamiento en la infancia y mantener-lo de por vida, incluso en pacientes sometidosa cirugía profiláctica de la aorta. Los efectos deltratamiento farmacológico deben evaluarseperiódicamente para asegurar un manejo ópti-mo de la FC y de la PA. A pesar de la falta deensayos clínicos que demuestren su utilidad,los inhibidores de la enzima convertidora deangiotensina o los antagonistas del calcio, hansido utilizados en aquellos pacientes no res-pondedores a los betabloqueantes o que pre-senten efectos adversos asociados, como agra-vamiento de asma o letargia que pueda provo-car trastornos del aprendizaje y bradicardia sin-tomática.

• Bloqueo del sistema renina-angiotensina: Lainfluencia del sistema renina-angiotensina (SRA)en la degeneración parietal aórtica de la EMparece cada vez más importante. La angiotensi-na II (ATII) estimula la expresión de metalopro-

teasas y promueve la apoptosis de células mus-culares lisas de la pared aórtica. Los modelosexperimentales han demostrado que la deficien-cia de FBN1 aumenta el TGF-β activo, causandodetención del ciclo de diferenciación celular,aumento de la apoptosis y depósito de matrizextracelular. El bloqueo del SRA, mediante inhi-bidores de la enzima de conversión de la angio-tensina (IECA) o con antagonistas de los recep-tores de la angiotensina II (ARAII), produce efec-tos beneficiosos a distintos niveles. Los IECAcontribuyen, además del control de la PA, la dis-minución de la rigidez de la pared aórtica. Elbloqueo selectivo del receptor tipo 1 (AT1) de laATII podría aminorar los efectos deletéreos delTGF-β, independientemente de sus efectossobre el control de la PA. Aunque en modelosmurinos el losartán ha demostrado detener eincluso revertir manifestaciones de la EM, inclu-yendo el aneurisma aórtico y sus complicacio-nes, en la actualidad están en marcha variosensayos clínicos controlados en humanos parademostrar su eficacia.

• Otros tratamientos: También se han realizadoestudios aislados con otros antihipertensivos,como los antagonistas del calcio. En individuoscon aneurisma abdominal la doxicilina ha pre-sentado resultados prometedores, aunque estosdatos no han sido extrapolados o estudiados enpacientes con Marfan(30).

Cirugía profiláctica de la aorta proximal• Adultos: En la EM se recomienda cirugía profi-

láctica de la raíz aórtica y de la aorta ascenden-te, por la elevada mortalidad del reemplazo aór-tico de emergencia y porque la disección y larotura aórtica son las complicaciones conmayor impacto en la supervivencia. Aunque téc-nicamente más complejas, las técnicas de con-servación valvular, remodelado o reimplanta-ción suelen preferirse en general a los tubosvalvulados, siempre que se ofrezcan buenosresultados. Dado que el riesgo de disección y lamortalidad son proporcionales al tamaño de laaorta proximal, las guías recomiendan cirugíaelectiva en adultos cuando el diámetro externoes ≥50 mm. La cirugía también debe ser consi-derada en pacientes con diámetro <50 mm yque presenten factores de riesgo adicional: a)rápido crecimiento del diámetro aórticomm/año); b) antecedente familiar de diseccióno rotura aórtica, y c) presencia de IAo significa-tiva. Respecto al timing de la cirugía electiva, sedeben hacer algunas consideraciones. Según el


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valor del umbral diámetro, una proporción máso menos importante de pacientes presentaráncomplicaciones sin alcanzar este valor o sesometerán injustificadamente al riesgo quirúr-gico de un procedimiento electivo estando ale-jados aún de complicaciones. Resulta importan-te incorporar otra información, como el ritmode crecimiento y ajustar diámetros por el tama-ño corporal. La tendencia actual es corregirsegún la estatura, para que en sujetos de menorestatura (especialmente mujeres) pero con ries-go de complicación pueda indicarse cirugía auncuando sus diámetros estén más próximos a 45que a 50 mm. En la práctica, la indicación qui-rúrgica se empieza a considerar cuando la aortaestá dilatada (≥2 desviaciones por encima de lamedia, Z-score ≥2) o cuando se aproxima a 45mm de diámetro (antes si la estatura es inferiora 170 cm). Los resultados quirúrgicos son deter-minantes para indicar cirugía profiláctica, pre-ferentemente conservando la válvula con muybaja mortalidad, obligatoriamente inferior al5%.

• En niños y adolescentes: Al ser las complicacio-nes aórticas infrecuentes antes de los 12 años,establecer una relación con el diámetro es másdifícil que en adultos. La cirugía electiva de laaorta en población infantil (hasta 18 años) conEM se recomienda cuando: el diámetro aórticoexcede los 50 mm, ante el rápido crecimientoaórtico (>10 mm/año), ante el desarrollo de IAo,o cuando hay afectación simultánea de la válvu-la mitral. En cuanto al timing, es necesariosopesar el riesgo de disección y el retraso delmomento quirúrgico para evitar mismatch pro-tésico, los niños seguirán creciendo. La norma-lización por sexo, edad y superficie corporalparece adecuada, aunque habrá que definirmejor cuál es la dilatación de riesgo en la quelos beneficios de la cirugía profiláctica inequí-vocamente superan los riesgos.

Actividad física(31)

Para reducir el estrés hemodinámico en la EM, larestricción de la actividad física complementa laterapia farmacológica. Las recomendaciones sebasan fundamentalmente en la restricción delejercicio isométrico intenso, deportes de compe-tición, los de contacto y los que incluyen cam-bios marcados en la presión atmosférica, dadoque favorecen el traumatismo arterial y el neu-motórax. Debido a que el ejercicio dinámico seasocia a un menor estrés aórtico, por la disminu-ción de la resistencia vascular periférica y de la

PA diastólica, en pacientes sin riesgo elevado seconsidera segura la práctica de actividad aeróbi-ca hasta de moderada intensidad, pueden parti-cipar ejercicios recreativos (no competitivos) debaja a moderada intensidad, así como, activida-des de bajo a moderado riesgo donde se incluyeel andar, bicicleta estática y dobles de tenis.Presentan riesgo intermedio aquellas actividadescomo footing, fútbol y motociclismo, y riesgoelevado (que deben ser evitadas) culturismo,escalada y surf.

Enfermedad de Marfan en el embarazo(32)

El embarazo y el puerpuerio pueden agravar laslesiones cardiovasculares, existiendo mayor ries-go de disección y de ruptura aneurismática enmujeres con EM, debido al estrés en la pared arte-rial secundario a la circulación hiperdinámica ehipervolémica y al efecto estrogénico, que puedenaparecer independientemente del diámetro de laraíz aórtica, e incluso con diámetros normales.

No obstante, el riesgo de rotura aumenta con eldiámetro de la aorta, y es del 1% en mujeres condiámetros <40 mm y del 10% en mujeres con diá-metros >40 mm. Se recomienda evitarlo si existedilatación mayor de 44 mm o realizar cirugía pre-ventiva antes del embarazo; con diámetros entre40 y 44 mm se debe evaluar de acuerdo a la velo-cidad de dilatación y a la historia familiar. Si haydilatación moderada, realizar ecocardiografía fre-cuente para observar si hay progresión rápida dela lesión. Debe tenerse en cuenta, por tanto, elriesgo materno de complicación cardiovascular yel de complicaciones obstétricas, que incluyenparto prematuro en el 15% (por rotura prematurade membranas e incompetencia cervical) y morta-lidad fetal y neonatal combinada del 7%. Controlarefecto de betabloqueadores en el recién nacido.En la gestación, se ha recomendado también eluso de labetalol o metoprolol, ya que el atenololparece disminuir el crecimiento fetal. La vía delparto aún es motivo de debate, planteándoseparto vaginal o cesárea de acuerdo a las lesionesexistentes y su grado. Se debe evitar el estrés delparto con anestesia epidural y hacer esfuerzospor acortar la segunda fase del trabajo de parto.La anestesia raquídea o epidural debe adminis-trarse sólo después de considerar la presencia deectasia dural. Se han reportado casos de cesáreade urgencia y posterior cardiocirugía en casos deriesgo inminente de disección o ruptura aórtica.Por otra parte, debe realizarse consejo genéticoprevio al embarazo, consejo individualizado yestricto control del embarazo.

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Consejo genéticoEn cuanto a la prevención primaria, se debe plan-tear la realización de consejo genético conside-rando la tasa de recurrencias, opciones de repro-ducción y existencia de nuevos casos en otrosfamiliares recordando la variabilidad de fenotipodentro de la misma y entre familias.

Dado que la EM es una enfermedad con herenciaautosómica dominante, y las parejas con un cónyu-ge afectado tienen una posibilidad de transmisióndel 50%, aquellas parejas con deseo gestacionaldeben someterse a un consejo genético, pudiendorealizar reproducción asistida con diagnósticogenético preimplantacional, previo a la transferen-cia fetal uterina. El Instituto Bernabeu en Españalogró en febrero de 2006 el primer nacimientomundial de un niño libre de padecer EM aplicandoMDA (Multiple Displacement Amplification). El des-arrollo y puesta en marcha de esta técnica permitesolventar una de las principales limitaciones que seplantean en el DGP (diagnóstico genético preim-plantacional) de enfermedades monogénicas comoes la cantidad de ADN disponible para realizar eldiagnóstico. También se puede realizar diagnósticoprenatal, con biopsia coriónica a las 10-12 semanasde gestación o amniocentesis en la semana 16, paradetectar afectación fetal, siempre que se hayadetectado la mutación que produce la afectaciónfamiliar(33).

Recomendaciones y guías de seguimiento• Se requiere evaluación anual ortopédica, cardio-

vascular y oftalmológica para detectar la apari-ción de lesiones, la evolución de las mismascuando estén presentes, con la finalidad de tra-tarlas oportunamente cuando lo requieran.Realizar vigilancia pediátrica de los parámetrosde crecimiento y desarrollo. Asimismo, en aque-llos niños con EM emergente o enfermedad deltejido conectivo inespecífica se realizara anual-mente una evaluación cuidadosa cardiovasculary oftalmológica.

• La evaluación cardiológica debe ser tanto clíni-ca como ecocardiográfica y su frecuenciadependerá tanto de la existencia de lesionescomo de su severidad. Ecocardiogramas anua-les y semestrales en pacientes con diámetrosaórticos mayores de 45 mm o con rápida veloci-dad de crecimiento. En jóvenes menores de 20años también deben realizarse de forma anual,y en adultos con diámetros repetidamente nor-males se puede realizar cada 2-3 años.

• Recomendaciones precisas de actividad físicade acuerdo al grado de compromiso cardíaco.

Restricción del ejercicio. Para las recomendacio-nes son útiles las guías publicadas por laNational Marfan Fundation (http://www.marfan.org) y la Asociación Americana de Cardiología.En niños, es necesario focalizarlos hacia el des-arrollo de habilidades y deportes de intensidadleve-moderada.

• Efectuar profilaxis de endocarditis infecciosacuando existe compromiso valvular, después dereemplazo de raíz aórtica o si hay válvula pro-tésica.

• Tratamiento farmacológico. Iniciar tratamientocon betabloqueantes de forma precoz para evi-tar la aparición de la dilatación aórtica en todoslos pacientes con EM o detener su progresióncuando ya ha comenzado, para reducir el riesgode disección. Otros tratamientos, incluidos losARA II, precisan de más estudios para avalar sueficacia.

• En pacientes con disección aórtica aguda tipo A,cirugía urgente y profiláctica en los que presen-tan una dilatación de la aorta >50 mm desde lossenos de Valsalva o >40 mm en mujeres previoal embarazo.

• En pacientes con disección de la aorta tipo B(aorta descendente) se aconseja cirugía si existedolor intratable, isquemia de órganos o miem-bros inferiores, diámetro de la aorta >55 mm orápido aumento. A ser posible la cirugía debeser abierta, evitando salvo alto riesgo quirúrgi-co, las prótesis endovasculares por falta deexperiencia. Se aconsejan pruebas de imagen deforma regular con TC o RM en adultos y enpacientes con cirugía de la raíz aórtica.

• Reparación quirúrgica o recambio de la válvulamitral si existe regurgitación mitral severa sin-tomática, dilatación progresiva o disfunciónventricular.

• Embarazo. Debe realizarse previamente consejogenético e informar sobre el riesgo obstétrico,materno y fetal. Es posible el diagnóstico preim-plantacional si se detecta anomalías genéticastípicas o familiares. Se recomienda evitarlo siexiste dilatación mayor de 44 mm o realizarcirugía preventiva antes del embarazo; con diá-metros entre 40 y 44 mm se debe evaluar deacuerdo a la velocidad de dilatación y a la his-toria familiar.

• Evaluación oftalmológica anual. Evaluación enniños con corrección de la refracción precozpara evitar la ambliopía. Indicación de extrac-ción del cristalino en caso de: opacificación condisminución de la agudeza visual, anisometro-pía, error de refracción sin posibilidad de


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corrección quirúrgica, luxación completa oinducción de glaucoma o uveítis.

• Las manifestaciones esqueléticas deben tratarsesegún la práctica habitual. La escoliosis tiende aser progresiva y debe tratarse con férulas mecá-nicas y fisioterapia si supera los 20º, o con ciru-gía si fuera mayor de 40º. La artropatía asocia-da a hiperlaxitud puede requerir corrección qui-rúrgica.

• Realización de fisioterapia para mejorar el tonomuscular y actividad física moderada no trau-mática (natación, bicicleta) de acuerdo al com-promiso cardíaco.

• Frenación de la talla a través de inducción depubertad precoz.

• Apoyo psicológico para el niño y su familia. Enadolescencia, apoyar con educación respecto alestilo de vida, limitaciones físicas y ocupacio-nales, sexualidad, reproducción y riesgos gené-ticos.

• Educación en síntomas de complicaciones comoneumotórax, disección aórtica.

BIBLIOGRAFÍA

1. J.F. Bravo. Síndrome de Ehlers-Danlos con especial

énfasis en el síndrome de hiperlaxitud articular. Rev

Med Chile 2009; 137: 1488-1497.

2. MA Lizarbe Iracheta. El colágeno, ¿un cemento bioló-

gico que mantiene la arquitectura y plasticidad tisu-

lar? Horizontes culturales: las fronteras de la ciencia.

Real Academia de Ciencias. 2000-2001: 119-137.

ISBN 84-670-0258-1.

3. RF Loeser. Estructura y función del tejido conjuntivo.

En:Goldman, Ausiello. Cecil. Tratado de Medicina

Interna. 23º edición. Volumen II. 1975-81.

4. Ana García de Frutos. Osteogénesis imperfecta.

Displasias óseas esclerosantes. En: Manual de

Enfermedades Óseas. Sociedad Española de

Reumatología. 2º edición. Editorial médica paname-

ricana. 2010:441-447.

5. JC Marini. Osteogénesis imperfecta. En: MJ Favus.

Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders

of Mineral Metabolism ASBMR. Sixth Edition.

Editorial Medical Trend, 2007:508-512.

6. OM Vanakker, D Hemelsoet, A De Paepe. Hereditary

Connective Tissue Diseases in Young Adult Stroke: A

Comprehensive Síntesis. Stroke Research and

Treatment. 2011:1-15.

7. R Fernandez Gabarra; J.R. Rodríguez Collel, C.I.

Fernández Fernández. Aspectos clínicos del síndrome

de Ehlers-Danlos. Rev Esp Cir Osteoart 1997; 32: 85-93.

8. MA Lizarbe Iracheta. El colágeno, ¿un cemento bioló-

gico que mantiene la arquitectura y plasticidad tisu-

lar? Horizontes culturales: las fronteras de la ciencia.

Real Academia de Ciencias. 2000-2001: 119-137.

ISBN 84-670-0258-1.

9. RE Pyeritz. Enfermedades hereditarias del tejido con-

juntivo. En: Goldman; Ausiello. Cecil Medicine:

Tratado de Medicina Interna. 23º edición. Barcelona:

Elsevier España; 2009: 1981-7.



Med Chile 2009; 137: 1488-149.



Med Chile 2009; 137: 1488-1497.

12. F Malfait, AJ Hakim, A De Paepe et al. The genetic

basis of the joint hypermobility síndromes.

Rheumatology 2006;45:502-507.

13. Marfan A. Un cas de déformation congénitale des

quatres membres, plus prononcée aux extrémités,

caractérisée par l’allongement des os avec un certain

degré d’aminincissement. Bulletins et Mémoires de

la Société Médicale des Hôpitaux de Paris.

1886;13:220–8.

14. De Paepe A, Devererux RB, Dietz HC, Hennekam RC,

Pyeritz RE. Revised diagnostic criteria for the Marfan

syndrome. Am J Med Genet. 1996;62:417–26.

15. Dietz HC, Cutting CR, Pyeritz RE, Maslen CL, Sakai LY,

Corson GM, et al. Marfan syndrome caused by a recu-

rrent de novo missense mutation in the fibrillin

gene. Nature. 1991;352:337–433.

16. Judge DP, Dietz HC. Marfan's syndrome. Lancet 2005;

366:1965.

17. Cañadas V, Villacosta I, Bruna I, Fuster V. Marfan

syndrome. Part 1: Pathophysiology and diagnosis. Nat

Rev Cardiol. 2010;7:256–65. 12. Robinson PN,

Arteaga-Solis E, Baldock C, Collod-Béroud G, Booms P,

18. De Paepe A, et al. The molecular genetics of Marfan

syndrome and related disorders. J Med Genet.

2006;43:769–87.

19. Mizuguchi T, Matsumoto N. Recent progress in gene-

tics of Marfan syndrome and Marfan-associated

disorders. J Hum Genet. 2007;52:1–12.

20. Schlatmann TJ, Becker AE. Histologic changes in the

normal aging aorta: implications for dissecting aor-

tic aneurysm. Am J Cardiol 1977; 39:13.

21. Neptune ER, Frischmeyer PA, Arking DE, Myers L,

Bunton TE, Gayraud B, et al. Dysregulation of TGF-

beta activation contributes to pathogenesis in

Marfan syndrome. Nat Genet. 2003;33:407–11.

22. Habashi JP, Judge DP, Holm TM, Cohn RD, Loeys BL,

Cooper TK, et al. Losartan, an AT1 antagonist, pre-

vents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan

syndrome. Science. 2006;312:117–21.

792


23. Baker AH, Edwards DR, Murphy G. Metalloproteinase

inhibitors: Biological actions and therapeutic oppor-

tunities. J Cell Sci. 2002;115:3719–27

24. Loeys BL, Dietz HC, Braverman AC, Callewaert BL, De

Backer J, Devereux RB, et al. The revised Ghent noso-

logy for the Marfan syndrome. J Med Genet.

2010;47:476–85.

25. Loeys BL, Dietz HC, Braverman AC, et al. The revised

Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med

Genet 2010; 47:476.

26. Finkbohner R, Johnston D, Crawford ES, et al. Marfan

syndrome. Long-term survival and complications after

aortic aneurysm repair. Circulation 1995; 91:728.

27. Silverman DI, Burton KJ, Gray J, et al. Life expectancy

in the Marfan syndrome. Am J Cardiol 1995; 75:157.

28. Shores J, Berger KR, Murphy EA, Pyeritz RE.

Progression of aortic dilatation and the benefit of

long-term beta-adrenergic blockade in Marfan’s

syndrome. N Engl J Med. 1994;330:1335–41.

29. Rossi-Foulkes R, Roman MJ, Rosen SE, Kramer-Fox R,

Ehlers KH, O’Loughlin JE, et al. Phenotypic features

and impact of beta blocker or calcium antagonist

therapy on aortic lumen size in the Marfan syndro-

me. Am J Cardiol. 1999;83:1364–8.

30. Cañadas V, Villacosta I, Bruna I, Fuster V. Marfan

syndrome. Part 2: treatment and management of

patients. Nature Reviews. 2010;7:266–76.

31. Keane MG, Pyeritz RE. Medical management of

Marfan syndrome. Circulation. 2008;117:2802–13.

32. Expert consensus document on management of car-

diovascular diseases during pregnancy. Task force

on the management of cardiovascular diseases

during pregnancy of the european society of cardio-

logy. Eur Heart J. 2003;24:761–81.

33. Lalchandani S, Wingfield M. Pregnancy in women

with Marfan’s syndrome. Eur J Obstet Gynecol

Reprod Biol. 2003;110:125–30.

enfermedades hereditarias del tejido conectivo · matriz extracelular ósea. los pacientes con los...

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