1

ENFERMEDADES HEREDITARIAS

Las enfermedades

hereditarias son un conjunto

de enfermedades genéticas

caracterizadas por transmitirse

de generación en generación,

es decir de padres a hijos, en

la descendencia y que se

puede o no manifestar en

algún momento de sus vidas.

No debe confundirse

enfermedad hereditaria con:

Enfermedad congénita: es aquella enfermedad que se adquiere con el

nacimiento y se manifiesta desde el mismo. Puede ser producida por un

trastorno durante el desarrollo embrionario o durante el parto.

Enfermedad genética: es aquella enfermedad producida por alteraciones

en el ADN, pero que no tiene por qué haberse adquirido de los

progenitores; así ocurre, por ejemplo, con la mayoría de los cánceres.

Causas genéticas

Algunas anomalías genéticas presentan síntomas evidentes ya en el

momento del nacimiento. Pueden ser causadas por

mutaciones de un gen, de varios genes (herencia

poligénica), o por alteraciones cromosómicas

complejas. Muchas enfermedades se heredan de

modo recesivo: ninguno de los padres padece la

enfermedad pero ambos son portadores del gen

causante de ella. Cuando ambos padres presentan

un gen dominante A y un gen recesivo a, sus

descendientes pueden heredar una de las cuatro

posibles combinaciones: AA, Aa, aA, o aa. Si el gen

recesivo a transmite la enfermedad, existe un 25% de probabilidades de

2

que cada hijo esté enfermo. En otras anomalías congénitas la presencia de

un solo gen recesivo produce la enfermedad.

Agentes externos

En torno a un 10% de las anomalías congénitas están causadas por

factores externos. Se demostraron los efectos de la radiación por la gran

incidencia de malformaciones en los hijos de las japonesas embarazadas

expuestas a las bombas atómicas de 1945, así como en las gestantes

sometidas a radioterapia.

El riesgo para el feto es menor en las radiografías utilizadas para la

elaboración de diagnósticos; no obstante, los radiólogos recomiendan

realizar sólo las necesarias durante el embarazo. Someter a una gestante a

temperaturas elevadas (como la de un baño muy caliente) también puede

producir anomalías congénitas.

Se creía que la placenta (órgano de unión del feto a la madre) era

una barrera protectora frente a sustancias químicas presentes en la

sangre materna. Este concepto condujo a finales de la década de los años

cincuenta al nacimiento de muchos niños con focomelia (miembros

ausentes de forma total o parcial) debido a la utilización del sedante

talidomida.

Otros teratógenos conocidos son el alcohol, los anticonvulsivos, los

quimioterapéuticos antineoplásicos, la cocaína, el ácido retinoico

(tratamiento para el acné), y los antibióticos tetracilinas y

aminoglucósidos (estreptomicina, gentamicina, tobramicina). En 1955 se

descubrió en Japón una ‘epidemia’ de parálisis cerebral debida a que las

embarazadas consumían pescado contaminado con el producto industrial

metilmercurio.

Diferentes infecciones padecidas por una gestante pueden lesionar

al feto. La más típica, la rubéola, puede producir retraso mental, ceguera

y/o sordera en el recién nacido. La vacunación de niñas y adolescentes

evita que se produzca la infección durante los embarazos futuros de esas

mujeres. Otras infecciones que pueden dañar al feto si se producen

durante la gestación son el síndrome de inmunodeficiencia adquirida

(SIDA), la varicela, la toxoplasmosis y la infección por citomegalovirus.

3

Las mujeres con diabetes mellitus tipo I (insulín-dependiente), mal

controlada durante la gestación, pueden tener hijos con cardiopatías

congénitas y otros problemas. La fenilcetonuria (enfermedad del

metabolismo) puede producir polimalformaciones y retraso mental en el

niño, si no se controla durante el embarazo.

CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES HEREDITARIAS

Enfermedades monogénicas. Son enfermedades hereditarias producidas

por la mutación o alteración en la secuencia de ADN de un solo gen.

También se llaman enfermedades hereditarias mendelianas, por

transmitirse en la descendencia según las leyes de Mendel. Se conocen más

de 6000 enfermedades hereditarias monogénicas, con una prevalencia de

un caso por cada 200

nacimientos. Ejemplos de

enfermedades monogénicas son:

Anemia falciforme, fibrosis

quística, enfermedad de

Huntington, distrofia muscular de

Duchenne, hemofilia A,

Fenilcetonuria.

Las enfermedades monogénicas se transmiten según los patrones

hereditarios mendelianos como:

Enfermedad autosómica recesiva. Para que la enfermedad se manifieste,

se necesitan dos copias del gen mutado en el genoma de la persona

afectada, cuyos padres normalmente no padecen la enfermedad, pero

portan cada uno una sola copia del gen mutado, por lo que pueden

transmitirlo a la descendencia. La probabilidad de tener un hijo afectado

por una enfermedad autosómica recesiva entre dos personas portadoras de

una sola copia del gen mutado (que no manifiestan la enfermedad) es de un

25%.

4

Enfermedad autosómica dominante. Sólo se necesita una copia mutada

del gen para que la persona esté afectada por una enfermedad autosómica

dominante. Normalmente uno de los dos progenitores de una persona

afectada padece la enfermedad y estos progenitores tienen un 50% de

probabilidad de transmitir el gen mutado a su descendencia, que padecerá

la enfermedad. Enfermedad ligada al cromosoma X. El gen mutado se

localiza en el cromosoma X. Estas enfermedades pueden transmitirse a su

vez de forma dominante o recesiva.

Enfermedades poligénicas

Son un conjunto de enfermedades hereditarias producidas por la

combinación de múltiples factores ambientales y mutaciones en varios

genes, generalmente de diferentes cromosomas.

También se llaman enfermedades multifactoriales. Por ejemplo, se sabe

que múltiples genesinfluyen en la susceptibilidad de padecer cáncer de

mama. Estos genes están localizados en los cromosomas 6, 11, 13, 14, 15,

17 y 22. Debido a este conjunto de causas complejas, son mucho más

difíciles de analizar que las enfermedades monogénicas o los trastornos

cromosómicos. Algunas de las enfermedades crónicas más frecuentes son

poligénicas, como por ejemplo:

Hipertensión arterial, Enfermedad de Alzheimer, Diabetes mellitus, varios

tipos de cáncer, incluso la obesidad.

5

La herencia poligénica también se asocia a rasgos hereditarios tales como

los patrones de la huella digital, altura, color de los ojos y color de la piel.

Posiblemente la mayoría de las enfermedades son enfermedades

multifactoriales, producidas por la combinación de trastornos genéticos

que predisponen a una determinada susceptibilidad ante los agentes

ambientales.

Enfermedad cromosómica

Son debidas a alteraciones en la estructura de los cromosomas, como

pérdida o deleción cromosómica, aumento del número de cromosomas o

translocaciones cromosómicas. Algunos tipos importantes de

enfermedades cromosómicas se pueden detectar en el examen

microscópico. La trisomía 21 o síndrome de Down es un trastorno

frecuente que sucede cuando una persona tiene tres copias del cromosoma

21 (entre un 3 y un 4% de los casos son hereditarios; el resto son

congénitos).

Enfermedad mitocondrial

Este tipo de enfermedad hereditaria es relativamente infrecuente. Está

causada por mutaciones en el ADN mitocondrial, no cromosómico. La

enfermedad mitocondrial tiene diferentes síntomas que pueden afectar a

diferentes partes del cuerpo.

6

Las mitocondrias tienen su propio ADN. En los últimos años se ha

demostrado que más de 20 trastornos hereditarios resultan de las

mutaciones en el ADN de las mitocondrias. Dado que las mitocondrias

provienen sólo del óvulo son heredadas exclusivamente de la madre.

Una persona con un trastorno mitocondrial puede manifestar herencia

material (solo los individuos relacionados por un pariente materno están en

riesgo). Los hombres no pasan la enfermedad a sus hijos.

MUTACIONES

Aunque la replicación del ADN es muy precisa, no es perfecta. Muy

rara vez se producen errores, y el ADN nuevo contiene uno o más

nucleótidos cambiados. Un error de este tipo, que recibe el nombre de

mutación, puede tener lugar en cualquier zona del ADN. Si esto se

produce en la secuencia de nucleótidos que codifica un polipéptido

particular, éste puede presentar un aminoácido cambiado en la cadena

polipeptídica. Esta modificación puede alterar seriamente las propiedades

de la proteína resultante. Por ejemplo, los polipéptidos que distinguen la

hemoglobina normal de la hemoglobina de las células falciformes difieren

sólo en un aminoácido. Cuando se produce una mutación durante la

formación de los gametos, ésta se transmitirá a las siguientes

generaciones.

Mutación de genes.

Las mutaciones fueron descritas por primera vez en 1901 por uno

de los redescubridores de Mendel, el botánico alemán Hugo De Vries. En

1929 el biólogo estadounidense Hermann Joseph Muller observó que la

tasa de mutaciones aumentaba mucho con los rayos X. Más tarde, se vio

que otras formas de radiación, así como las temperaturas elevadas y

varios compuestos químicos, podían inducir mutaciones. La tasa también

se incrementa por la presencia de alelos específicos de ciertos genes,

conocidos como genes mutadores, algunos de los cuales parece que

produce defectos en los mecanismos responsables de la fidelidad de la

replicación de ADN. Otros pueden ser elementos que se transponen.

7

La mayoría de las mutaciones genéticas son perjudiciales para el

organismo que las porta. Una modificación aleatoria es más fácil que

deteriore y que no mejore la función de un sistema complejo como el de

una proteína.

Por esta razón, en cualquier momento, el número de sujetos que

portan un gen mutante determinado se debe a dos fuerzas opuestas: la

tendencia a aumentar debido a la propagación de individuos mutantes

nuevos en una población, y la tendencia a disminuir debido a que los

individuos mutantes no sobreviven o se reproducen menos que sus

semejantes. Varias actuaciones humanas recientes, como la exposición a

los rayos X con fines médicos, los materiales radiactivos y las mutaciones

producidas por compuestos químicos, son responsables de su aumento.

Por lo general las mutaciones son recesivas, sus efectos

perjudiciales no se expresan a menos que dos de ellos coincidan para dar

lugar a una situación homocigótica. Esto es más probable en la

procreación consanguínea, en el

apareamiento de organismos

muy relacionados que pueden

haber heredado el mismo gen

mutante recesivo de un

antecesor común. Por esta razón,

las enfermedades hereditarias

son más frecuentes entre los

niños cuyos padres son primos

que en el resto de la población.

Mutaciones cromosómicas.

La sustitución de un nucleótido por otro no es el único tipo posible

de mutación. Algunas veces se puede ganar o perder por completo un

nucleótido. Además, es posible que se produzcan modificaciones más

obvias o graves, o que se altere la propia forma y el número de los

cromosomas.

Una parte del cromosoma se puede separar, invertir y después

unirse de nuevo al cromosoma en el mismo lugar. A esto se le llama

inversión. Si el fragmento separado se une a un cromosoma distinto, o a

8

un fragmento diferente del cromosoma original, el fenómeno se

denomina translocación. Algunas veces se pierde un fragmento de un

cromosoma que forma parte de una pareja de cromosomas homólogos, y

este fragmento es adquirido por el otro.

Entonces, se dice que uno presenta una deficiencia y el otro una

duplicación. Por lo general los déficits son letales en la condición

homocigótica, y con frecuencia las duplicaciones también lo son. Las

inversiones y las traslocaciones suelen ser más viables, aunque pueden

asociarse con mutaciones en los genes cerca de los puntos donde los

cromosomas se han roto. Es probable que la mayoría de estos

reordenamientos cromosómicos sean la consecuencia de errores en el

proceso de sobrecruzamiento.

Otro tipo de mutaciones se producen cuando en la meiosis fracasa

la separación de una pareja de cromosomas homólogos. Esto puede

originar gametos —y por lo tanto cigotos— con cromosomas de más, y

otros donde faltan uno o más cromosomas. Los individuos con un

cromosoma de más se denominan trisómicos, y aquellos en los que falta

uno, monosómicos. Ambas situaciones tienden a producir incapacidades

graves. Por ejemplo, las personas con síndrome de Down son trisómicas,

con tres copias del cromosoma 21.

En la meiosis fracasa a veces la separación de un grupo completo de

cromosomas; es decir, se origina un gameto con el doble del número

normal de cromosomas. Si dicho gameto se une con otro que contiene el

número normal de cromosomas, el descendiente tendrá tres grupos de

cromosomas homólogos en lugar de los dos habituales.

Si se unen dos gametos con el doble del número normal de

cromosomas, el descendiente estará dotado de cuatro grupos homólogos.

Los organismos con grupos adicionales de cromosomas reciben el nombre

de poliploides. La poliploidía es el único proceso conocido por el cual

pueden surgir especies nuevas en una generación única.

Se han observado poliploides viables y fértiles casi exclusivamente

en organismos hermafroditas, como la mayoría de las plantas con flores y

algunos invertebrados. Por lo general, las plantas poliploides son más

grandes y más robustas que sus antecesoras diploides. Algunas veces se

9

originan fetos poliploides en la raza humana, pero fallecen en una fase

precoz del desarrollo fetal y se produce un aborto.

MEJORA MEDIANTE INGENIERÍA GENÉTICA

La genética molecular ha dado un vuelco

espectacular a las posibilidades de manipulación

genética de las especies de interés agrícola y

ganadero. El caso más notable es la obtención de

organismos transgénicos. Se denominan así a los

que se desarrollan a partir de una célula en la que

se ha introducido uno o varios fragmentos de ADN

de otro ser vivo.

En el caso de los seres pluricelulares, todas sus

células derivan de esa primera célula y, por tanto,

todas contienen dicho ADN una vez que se han desarrollado con el gen o

genes introducidos. Así se han conseguido plantas que tienen resistencia a

plagas, herbicidas y a la sequía o las heladas. En el caso de animales, se

busca aumentar la producción de carne o leche, sin necesidad de engorde

artificial con hormonas. Pero los mayores éxitos se han conseguido en

acuicultura, donde existen variedades transgénicas de crecimiento rápido,

ya que incorpora la hormona del crecimiento de otras especies. También se

han logrado Salmones resistentes al frío, gracias al trasplante de los genes

de proteínas anticongelantes procedentes de especies de mares fríos.