enfermedades degenerativas

Enfermedades Degenerativas

Son muy heterogéneas en cuanto a sus síntomas y hallazgos anatomopatológicos

Enfermedades Degenerativas

El aumento previsto para los próximos años de la esperanza de vida de la población hará que la prevalencia de estas patologías se duplique

Clasificación

Clasificación

Actualmente se conocen más de 100 enfermedades neurodegenerativas

1. Se solapan entre sí desde el punto de vista clínico y anatomopatológico

2. Pueden tener una presentación clínica inicial muy variable

ClasificaciónTopografía Lesional

Presentación Clínica

•Con demencia (Alzheimer)•Sin demenciaCorteza

•Aumento del movimiento (Enf de Huntington)•Escasez de movimiento (Parkinson)

Ganglios basales

•Atrofia olivopontocerebelosa•Atrofia cerebelosa cortical•Ataxia de Friedreich

Cerebelo

Clasificación

En los últimos años se ha desarrollado de manera muy importante la genética y la biología molecular

lo que ha permitido iniciar una nueva clasificación mucho más precisa

Etiología

Etiología

Factores ambientales

Factores genéticos

NO!!!Esclerosis múltiple (Desmielinización)Trastornos metabólicos

Los avances en genética molecular y medicina nuclear…

Consecuencia de anormalidades en el proceso de ciertas proteínas que intervienen en el ciclo celular

Acúmulo de las mismas en las neuronas o en sus proximidades

Disminución o anulación de sus funciones

PROTEOPATÍAS

Procesos anormales de las proteínas neuronales

a) Plegamiento anormal de proteínas

b) Anormalidades en el proceso proteolítico

c) Alteraciones en las proteínas nuevamente sintetizadas

d) Anomalías en los genes que intervienen en el acoplamiento

e) Expresión impropia

f) Reducción del aclaramiento de las proteínas degradadas

Etiología

“Las proteínas defectuosamente procesadas, fácilmente se acumulan cuando los mecanismos celulares para su eliminación son eficaces; esto produce el mal funcionamiento de las

diferentes clases de neuronas y las consiguientes manifestaciones de la enfermedad”

Proceso crónico y progresivo

Delimitación de los patrones de pérdida celular y la identificación de marcadores celulares específicos…

Enfermedad de Alzheimer::: Placas seniles, ovillos neurofibrilares, pérdidas neuronales y deficiencia de acetilcolina

Enfermedad de Parkinson::: Cuerpos de Lewy y depleción de dopamina

Enfermedad de Huntington::: Disminución o ausencia del ácido gamma-aminobutírico

Esclerosis lateral amiotrófica::: Inclusiones celulares y axones motores hinchados

Enfermedad de Alzheimer


Es un trastorno degenerativo del encéfalo que aparece en el adulto de edad mediana o en el

anciano

Es la causa más común de demencia en países del

mundo occidentalAfecta a más de 4 millones

de personas en EUA y produce más de 100,000

muertes por año

El riesgo de la enfermedad aumenta bruscamente con el paso de los años

Enfermedad de AlzheimerSe describió en 1907 por Alois Alzheimer que señaló las

alteraciones anatomopatológicas

• Agregaciones de la proteína microtubular TAU que se encuentra hiperfosforilada

• Al microscopio electrónico aparecen como filamentos helicoidales pareados

Ovillos neurofibrilares

• Acúmulo de varias proteínas en una reacción inflamatoria alrededor de los depósitos de la sustancia denominada B-amiloide

Placas seniles o neuróticas

Ovillos neurofibrilares & Placas seniles

Agregaciones de la proteína TAU y Depósitos de B-amiloide


Estudios efectuados en pacientes mayores con Sx de Down revelaron la presencia de ovillos neurofibrilares y placas

seniles

Copias extras de genes en el cromosoma 21 eran capaces de inducir el espectro patogénico del Alzheimer

Mutaciones en las presenilinas son la causa de un 50% de los casos de enfermedad de Alzheimer

La presenilina 2 se ha encontrado en las familias con comienzo precoz de la enfermedad

Manifestaciones clínicas

Deficiencias de la memoriaDéficit del lenguaje y visuoespaciales

Dificultad de organización

En etapas iniciales es posible que no se

identifique la pérdida de memoria

En etapas intermedias::El individuo no puede trabajar, se pierde y confunde

fácilmente y necesita supervisión diariaSe altera el idioma:: Primero se olvida el nombre de las

cosas, después la comprensión y la fluidez verbal

Amnesia comienza a afectar las

actividades diarias

Manifestaciones clínicasEtapas tardías

Algunas personas todavía caminan, pero vagan sin

rumbo fijo

Pérdida de inhibición y agresión alternado con pasividad y retraimientoSe alteran los ciclos de

sueño y vigilia

Pérdida de juicio, de la capacidad de razonamiento y

cognitivasDelirios

Marcha destinante:: Rigidez muscular generalizada

acompañada con lentitud y torpeza de movimientos

Manifestaciones clínicasEtapa final

Persona rígida, muda, incontinente e

invalida en la cama

Convulsiones generalizadas

Puede mostrar hiperactividad de reflejos tendinosos

Movimientos mioclónicos

Fallecimiento por::Malnutrición

Infecciones secundariasÉmbolos pulmonares

Cardiopatía

Diagnóstico

Descartar otras causas de demencia

Estudios neuroimagenológicos

Imagenología funcional::Hipoperfusión o

hipometabolismo en la corteza temporoparietal

porterior

*Pueden ser normales al comienzo de la

enfermedad*Atrofia cortical difusaAtrofia del hipocampo

Medición neuroquímica in vivoPETSPECT

Profundos surcos y dilatación leve de los ventrículos

laterales

Tratamiento

La terapia de la demencia de tipo Alzheimer se divide en tres categorías principales:

1. Controlar la conducta anormal asociada con la enfermedad

2. Intentar restaurar la función cognoscitiva

3. Intentar retrasar el deterioro cognoscitivo

Síntomas psicóticos se tratan con neurolépticos (haloperidol 0.5mg- 2mg /día) o 75 mg día de tiodiracina.

Tratamiento

Fármacos que pueden ser de utilidad en la modificación del comportamiento:

Benzodiacepinas de acción corta (loracepam, oxacepam).

Trazodona.

Buspirona.

Valproato.

Carbamacepina.

Risperidona.

Gabapentina.

Enfermedad de Parkinson


Esta enfermedad progresiva de causa desconocida comienza entre los 45 y los 55

años. Se asocia con degeneración neuronal en la sustancia negra y, en menor grado, en el globo pálido, el putamen y el núcleo caudado

La enfermedad afecta aproximadamente a un millón de personas en los Estados Unidos


Frecuencia del 2% en personas mayores de 65 años

Afecta a 50 de cada 100,000 habitantes en México


Se caracteriza por una disminución en la producción de dopamina debido a la pérdida masiva de neuronas dopaminérgicas en la

sustancia negra


1. Deficiencia de factores de crecimiento nervioso y factor neurotrófico derivado del

cerebro2. Deficiencia de citocinas que previenen y

protegen del daño neuronal, median las funciones de la glia, los LT y LB y favorecen

las señales de supervivencia celular3. Defectos del sistema ubiquitina-proteasoma4. Mecanismos excitotóxicos que favorecen la formación de radicales libres y los procesos

neuroinflamatorios

Procesos etiológicos


Anatomopatología

Existen grandes inclusiones citoplasmáticas, llamadas

cuerpos de Lewy

Aparecen predominantemente en las neuronas que contienen

melanina de la sustancia nigra


1. Temblor: Es el resultado de la contracción alternante de agonistas y antagonistas. Es lento y más evidente cuando los miembros están en reposo. Desaparece durante el sueño

2. Rigidez: Si el temblor está ausente, la rigidez se siente como una resistencia al movimiento pasivo y a veces se denomina rigidez plástica. Si hay temblor, la resistencia muscular es superada por una serie de sacudidas, denominada rigidez en rueda dentada

3. Bradicinesia: Hay dificultad para iniciar (acinesia) y completar movimientos nuevos. Los movimientos son lentos, el rostro es inexpresivo y la palabra es arrastrada y sin modulación. Se pierde el balanceo de los brazos al caminar

4. Trastornos posturales: Estando de pie, el paciente permanece inclinado y con los brazos flexionados. Camina con pasos cortos y a menudo no puede detenerse. De hecho, puede comenzar una carrera festinante para mantener el equilibrio


Manifestaciones no motoras Deterioro cognitivo y demencia, psicósis

Depresión

Dolor

Trastornos del sueño

Fatiga

Trastornos gastrointestinales

Trastornos urológicos

Trastornos autonómicos

Trastornos sensoriales

Disfunción olfatoria

Diagnóstico

No existen marcadores biológicos o de imágenes que permitan su diagnóstico definitivo ante-mortem.

El diagnóstico clínico se basa en criterios estrictos desarrollados a tal efecto

Criterios de Diagnóstico Clínico: UK Parkinson's Disease Society Brain Bank

Paso 1: Diagnostico de Sindrome Parkinsoniano

Bradicinesia

Y por lo menos uno de los siguientes signos:

Rigidez muscular.

Temblor de reposo.

Inestabilidad postural no causada pordisfunción primaria visual, vestibular, o propioceptiva.


Paso 2: Criterios de Exclusión para Enfermedad de Parkinson

Historia de episodios vasculares repetidos con instalación escalonada de las manifestaciones parkinsonianas

Historia de traumas craneanos reiterados Historia de encefalitis confirmada Crisis oculógiras (desviación conjugada forzada

de los ojos hacia arriba) Tratamiento neuroléptico al inicio de los

síntomas Más de un familiar afectado (relativo en la

actualidad) Remisión sostenida Compromiso unilateral exclusivo luego de 3 años


Paso 2: Criterios de Exclusión para Enfermedad de Parkinson

Parálisis supranuclear de la mirada vertical hacia abajo.

Signos cerebelosos.

Compromiso autonómico severo precoz.

Demencia precoz con trastornos de la memoria, lenguaje y apraxias.

Signo de Babinski.

Presencia de tumor cerebral o hidrocefalia comunicante en la TAC.

Respuesta negativa a altas dosis de levodopa(habiendo descartado malabsorción).


Paso 3: Criterios de apoyo prospectivo para Enfermedad de Parkinson (Tres ó más)

Comienzo unilateral.

Presencia de temblor de reposo.

Trastorno progresivo.

Asimetría persistente afectando predominantemente el lado de inicio.

Respuesta excelente (70-100%) a la levodopa.

Corea severa inducida por levodopa.

Respuesta persistente a la levodopa por 5 ó más años.

Curso evolutivo de 10 años ó más.

Tratamiento

1. L-DOPA2. Bloqueadores Enzimáticos

Periferia: Cadbidopa (Inhibe DOPA decarboxilasa) y Entacapone (Inhibe COMT)

Central: Seleginile (Inhibidor de MAOB) y Ragisiline (Broqueador irreversible MAOB,

antiapoptosis)3. Agosnistas DA: Psicotrópicos4. Ciguría: Ganglios basales

5. Transplantes: Factores neurotróficos6. Antioxidantes: Vitamina E y C

Enfermedad de Huntington


El cuadro característico se compone de corea y progresiva demencia producida por graves pérdidas neuronales, inicialmente en el neostriato y más

tarde en la corteza cerebral

La enfermedad afecta a hombres y mujeres con igual frecuencia y lamentablemente a menudo se

manifiesta sólo después de que han tenido hijos


La enfermedad se ha rastreado hasta un defecto genético único en el cromosoma 4

Este gen codifica una proteína, LA HUNTINGTINA, cuya función se desconoce. El codón (CAG) que codifica la glutamina está repetido muchas más

veces que lo normal

En esta enfermedad hay degeneración de las neuronas que secretan GABA, sustancia P y

acetilcolina de la vía inhibidora estriatonígrica

Signos y Síntomas

1) Los movimientos coreiformes aparecen primero como movimientos involuntarios de las extremidades y contracciones del rostro (muecas faciales).

2) Más tarde se afectan más grupos musculares, de modo que el paciente queda inmóvil y no puede hablar ni deglutir.

3) Aparece demencia progresiva con pérdida de la memoria y de la capacidad intelectual.


Las TC muestran ventrículos laterales dilatados debido a la degeneración de los núcleos caudados

El tratamiento farmacológico de la corea de Huntington

ha sido desalentador

Esclerosis lateral

amiotrófica

Esclerosis lateral amiotrófica

La enfermedad es habitualmente esporádica, pero en un 1-10% es de presentación familiar de tipo

autosómico dominante

El pronóstico es grave, muriendo el 95% de los enfermos a los tres a cinco año del comienzo del

proceso.


En un enfermo típico, los músculos inervados por la vía motora se atrofian

cuando mueren las segundas neuronas (espinales), conservándose el movimiento de los ojos, del intestino y de la vejiga


La causa de la pérdida de neuronas motoras en la esclerosis lateral amiotrófica es desconocida

Subgrupo de enfermos de la forma familiar (menos del 20%) presentan mutaciones en un gen del cromosoma 21, el superóxido dismutasa tipo 1

(SOD1) que codifica una proteína que intervieneen la regulación de radicales libres

intracelulares


El Reluzol, un inhibidor de la liberación de glutamato que tiene algún efecto

beneficioso en estos enfermos, no afecta a la concentración de SOD1

enfermedades degenerativas

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