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Dra María Elena Santolaya de PUnidad Infectología Hospital de niños Dr. Luis Calvo Mackenna
Profesor Titular PediatríaFacultad de Medicina, Universidad de Chile
Enfermedad meningocócica...desde la prevención al tratamiento
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• Investigadora Proyecto vacuna meningococo B Novartis
• Investigadora Proyecto vacuna meningococo B Pfizer
Conflictos de interés
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• Clínica• Contexto epidemiológico• Rol de vacunas antimeningocócicas• Realidad Latinoamerica
Enfermedad meningocócica
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Caso clínico
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Anamnesis• J.G.G.• 11 meses y 29 días• RNT 37 sem AEG• Primer hijo• Sano• Vacunas: PNI al día• 7 dias antes:coriza, tos• Vive con sus padres, tíos
y primos (5 a y 1 m)
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Evolución Clínica
18 / 06 , 8:00 AM
•Salen los 3 en la mañana a buscar trabajo (papá)
•Padre lo nota quejumbroso, sensación febril, decaído, calofríos, •extremidades frías
18 / 06 14:00
• Consulta en SU
• Febril 39,9°C
• Ex. Físico sin hallazgos
• Solicitan exámenes
18 / 0618:00
•ALTA:•Sd febril en evolución (10hrs)
¿Virosis respiratoria?
•Paracetamol •Control en 24 hrs en policlínico
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Evolución Clínica (menos de 24 horas) 19/ 0600:40• Persiste febril
• Vómitos postprandiales (“explosivos”)
• Un episodio de temblor, con rigidez de cuello y EESS. Mirada desviada sin conexión
• Convulsión Tónico clónica Generalizada 40 segs.
Reingresa SU• T 38°C
• Post ictal
• Sin signos meníngeos
• Examen fisico:• Cianosis peribucal
19/063:00- Febril- Vómitos- Cianosis peribucal- Mala perfusión• PA 46/21• FC 200x`
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• Meningoccocemia con meningitis por Neisseria meningitidis serogrupo W en un niño de 11 meses y 29 días
• Enfermedad inmunoprevenible
Diagnóstico
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Neonatos(< 2 m)
Lactantes y pre escolares(3 m–5 años)
Escolares, adolescentes y adultos
(>5 años)
Streptococcus grupo B Escherichia coli y otros
bacilos entéricos gram-negativos Listeria monocytogenes
Haemophilus influenzaetipo b Streptococcus
pneumoniae Neisseria meningitidis
S pneumoniae N meningitidis
Sáez-Llorens X, et al. Lancet. 2003;361:2139-2148.
Meningitis bacteriana y sepsis: agentes etiológicos según edad
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24
Primeros síntomas: Cefalea, odinofagia
4 horas: Sed
6 horas: Dolores generalizados, fiebre
9 horas: Disminución del apetito
Síntomas INESPECÍFICOS
10 horas: Nauseas, vómitos
12 horas: Irritabilidad
14 horas:Somnolencia
15 horas:Dificultad para respirar
16 horas:Diarrea, rigidez de nuca
17 horas:Pies y manos frías
18 horas:Color anormal de la piel
19 horas:Exantema
23 horas:Confusión/delirio
Thompson MJ, et al. Lancet. 2006;367:397-403.
24 horas:Compromiso conciencia
MeningococcemiaMeningococcemia
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Presentación clínica• En una serie de 100 niños
con enfermedad invasora por N. meningitidis:
– 71% fiebre – 42% hipotensión/llene
capilar lento– 49% petequias y/o púrpura– 34% vómitos – 30% letargia/irritabilidad– 16% purpura fulminans– 11% exantema
maculopapular
Presentación clínica
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*Primary without other clinical syndromes.Rosenstein NE, et al. J Infect Dis. 1999;180:1894-1901.
Formas clínicas de la enfermedadmeningocócica
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• Clínica• Contexto epidemiológico• Rol de vacunas antimeningocócicas• Realidad Latinoamerica
Enfermedad meningocócica
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Distribución serogruposDistribución de serogrupos en ChileDisminución serogrupo B/aumento de W
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Incidencia/LetalIncidencia/letalidad 1990-2012
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• N°de casos por año• Distribución por edad• Serogrupos?• Regiones?
¿Y qué pasa en Argentina?
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2012 2013 2014
casos 289 287 272tasas ,720 ,715 ,678
,105
,155
,205
,255
,305
,355
,405
,455
,505
,555
,605
,655
,705
,755
0
50
100
150
200
250
300
Tasa
s
Caso
s Casos y tasas de enfermedad meningocócica (EM) Años 2012 a 2014. Argentina
Fuente: SNVS-Sivila-C2- INEI- ANLIS. Malbrán,. DiNaCEI, Ministerio de Salud de la Nación
Tasa *100.000 hab.
280 casos/añoTasa:0,7/100.000
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<1 1 a 4 5 a 9 10 a 14 15 a 19 20 a 24 25 a 34 35 a 44 45 a 64 > 65
casos2012 101 79 12 16 17 7 8 9 22 12
caos2013 93 85 27 17 6 7 10 13 18 8
casos2014 109 66 27 7 8 7 9 8 14 10
tasa2012 14,737 2,979 ,355 ,457 ,480 ,212 ,128 ,180 ,285 ,292
tasa2013 13,570 3,205 ,799 ,485 ,169 ,212 ,161 ,261 ,233 ,195
tasa2014 15,904 2,488 ,799 ,200 ,226 ,212 ,144 ,160 ,181 ,244
,000
2,000
4,000
6,000
8,000
10,000
12,000
14,000
16,000
18,000
0
20
40
60
80
100
120
Tasa
s por
100
.000
hab
Caso
s
Fuente: SNVS. INEI- ANLIS. Malbrán. DiNaCEI, Ministerio de Salud de la Nación
Casos y tasas de EM distribuidos según grupo etario. Años 2012 a 2014. Argentina
79% < de 1 año
Tasa <1 año: 14,7/100.000
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2%
4%0%
60%
0%
2%
6%
9%
3% 5%9%
0%
Artritis
Bacteriemia
Epiglotitis
Menigitis
Meningitis -Neumonia
Neumonía
S/D
Sepsis
Menigococemia con meningitisMeningococemia
EI no especif.
Fuente: SNVS. INEI- ANLIS. Malbrán, Lab. Bacteriología Clínica. DiNaCEI, Ministerio de Salud de la Nación
Presentación clínica de EM. Años 2012 a 2014. Argentina
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EM: Distribución porcentual de serogruposArgentina. Años 2000 a 2014
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014
Caso
s
E
X
NG
W
Y
C
B
Fuente: SIREVA II-SNVS. INEI- ANLIS. Malbrán. DiNaCEI, Ministerio de Salud de la Nación
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1,372
1,085 1,048
,860,772
,665
,540,441 ,423 ,412 ,391 ,365 ,365 ,347 ,343 ,314 ,300 ,272 ,270
,201,122 ,114
,065
,000
,200
,400
,600
,800
1,000
1,200
1,400
1,600
"tasa trienal *100.000 hab"
Incidencia de EM según jurisdicciónAños 2012 a 2014. Argentina
Fuente: SNVS. INEI- ANLIS. Malbrán. DiNaCEI, Ministerio de Salud de la Nación
Ninguna jurisdicción presentó situación de brote
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• Clínica• Contexto epidemiológico• Rol de vacunas antimeningocócicas• Realidad Latinoamerica
Enfermedad meningocócica
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• Prevención a través de vacunación programática: clave en el control
BA C W Y
H. influenzae(1 tipo)
S. pneumoniae(25 serotipos)
N. meningiditis(5 serogrupos)
Enf invasora Enf invasora Enf invasora y fulminante
Vacuna conjugada
Hib
Vacuna conjugada
S. pneumoniae
Vacuna conjugada
Meningococo
Vacuna anti meningococo B
eg, PCV7, PCV10, PCV13 MenC, MenACWY
Bacterias capsuladas como causa de meningitis y sepsis
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Neisseria meningitidis
Modified from Rosenstein NE, et al. N Engl J Med. 2001;344:1378-1388.
Lipooligosaccharide
Outer membranePeriplasmic spaceCytoplasmic membrane
Pilus
Polysaccharide capsule (serogroup)
Phospholipid
Cytoplasmic-membrane proteins
Outer-membrane proteins(serotype/serosubtype)
Polisacárido capsular: Serogrupos (13)A, B, C, W, Y
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r
• Ag: Polisacárido capsular purificado, N. meningitidisserogrupo específico 1. Segura y efectiva1
1. Price. Curr Pharm Des 2007;13:2009-14; 2. Post et al. Infect Immun 2003; 647-55; 3. Modified from Rosenstein et al. N Engl J Med 2001;344:1378-88.
VacunaPolisacáridocapsular3
N. meningitidis 2
Vacunas polisacáridas
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Vacunas conjugadas
• Conjugación química de PS de N. meningitidis a proteínas transportadoras1
• Mejoría de la respuesta inmune sobre las vacunas polisacáridas1
1. Harrison. Cl
Conjugación a prot transportadora4
carrier
Polisacáridocapsular3
N. meningitidis2 Vacuna
Vacunas conjugadas
1. Harrison LH. Clin Microbiol Rev. 2006;19:142-164; 2. Post DMB, et al. Infect Immun. 2003:647-655; 3. Modified from Rosenstein NE, et al. N Engl J Med. 2001;344:1378-1388; 4. Ravenscoft N, et al. In: Frosch M, Maiden MCJ, eds. Handbook of Meningococcal Disease. 2006:chap 17.
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• Polisacáridas- A y C; A/C/W/Y
• Conjugadas:- C; A/C/W/Y
• Dificultad en serogrupo B – Similitud del PS capsular con moléculas de adhesión
de células neurales humanas. Lo H, Lancet InfectiousDisease 2009; 9(7): 418-427.
Finne J, J Immunol. 1987; 138:4402 -4407
Vacunas Nmen
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• Desarrollo vacunas antimeningocócicas• Vacunas antimeningococo ACWY• Vacunas antimeningococo B
Vacunas antimeningocócicas
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Fabricante Vacuna Componentes AdjuvanteWyeth Vaccines Meningitec™ 10 μg O-acetylated group C
Oligosaccharide conjugated to 11–25 μg CRM197
AlPO4
Novartis Vaccines Menjugate® 10 μg O-acetylated group C Oligosaccharide conjugated to 11–25 μg CRM197
Al(OH)3
Baxter Bioscience NeisVac- C™ 10 μg de-O-acetylated group C Oligosaccharide conjugated to 10–20 μg tetanus toxoid
Al(OH)3
GSK Menitorix™ 5 μg Hib polysaccharide & 5 μg group C polysaccharide each conjugated to ~17.5 μg of tetanus toxoid
None
Granoff DM, Harrison L, Borrow R. Meningococcal vaccines. In: Plotkin SA, Orenstein WA, Offit PA, editors. Vaccines. 5th ed. Saunders; 2008.
Vacunas conjugadas meningococo C
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*Casos confirmados por laboratorio. Gray SJ, et al. J Med Microbiol. 2006;55:887-896.
-54%
-49%-42% -47%
B
C
W-135
Y
A
X
Introducción de la vacuna conjugada serogroupo C
Años
93% de reducción
enfermedad serogrupo C
0
Número deCasos*
500
1000
1500
2000
2500
3000
1998/99 1999/00 2000/01 2001/02 2002/03 2003/04
Programa de vacunación con MenC conjugada Reino Unido
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En 1999, el Reino Unido introdujo la vacuna en el esquema de vacunación de rutina a los 2, 3 y 4 meses de edad, y a todos los niños menores de 18 años en una campaña de “catch-up”
*Casos confirmadosTrotter CL, et al. Lancet. 2004;364:365-367.
300
Número de
casos*
250
200
150
100
50
01995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004
Grupos de edades
0 a 19 años
≥20 años
Años
Evidencia de Efecto Rebaño
Introducciónde la vacuna
Efecto rebaño después de la vacunación anti Meningococo C en <18 años. Reino Unido
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Fabricante Vacuna Componentes AdjuvanteSanofi Pasteur
(desde 9 meses)Menactra® 4 μg each of serogroups A, C, Y and W-
135 polysaccharides conjugated to diphtheria toxoid
none
Novartis Vaccines(desde 2 meses)
Menveo™ 10 μg of serogroup A & 5 μg each of serogroups C, W-135 and Y
polysaccharides conjugated to CRM197
none
Composición de las vacunas tetravalentesconjugadas A/C/W/Y
GSK(desde 12 meses)
Nimenrix® 5 μg polysaccharide from each of serogroups A, C, Y and W-135 conjugated to ~44 μg of TT
none
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• Desarrollo vacunas antimeningocócicas• Vacunas antimeningococo ACWY• Vacunas antimeningococo B
Vacunas antimeningocócicas
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• Antígeno: Vesículas de mb externa (OMV) o “blebs”– OMV: Contienen proteínas de mb externa, porinas, fosfolípidos, y lipopolisacáridos
1. Perrett KP, et al. Expert Opin Ther. 2005;5:1611-1625; 2. Modified from Rosenstein NE, et al. N Engl J Med. 2001; 344:1378-1388; 3. Devoe IW, et al. J Exp Med. 1973;138:1156-1167; 4. Pizza M, et al. Science. 2000;287:1816-1820.
Vesículas de mb externa de Neisseria meningitidis3
Mb externa2 Vacunas
Vacunas de vesículas de membrana externa (OMV)
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• Década 90, Nueva Zelanda – incidencia EM de 1,6 a 17 x 100.000 hab. – Serogrupo B
– 2004: Vacuna OMV con la cepa epidémica (MeNZB)• Eficacia
- 80% en < 5 años- 96% en adultos
– Limitación: Variabilidad antigénica– Ac protectores frente a cepa homóloga– Inmunidad serosubtipo específica
Galloway Int J Epidemiol 2009;38(2):413-418 Lennon ClinInfectDis 2009;49:597-605 .
Jackson, Archives ofDisease in Childhood 2009;94 (10):745-751
Vacunas OMVNmen B
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Expresióny
purificación en un vector Proteínas
purificadas
Immunización
Proteínas expresadas en Escherichia coli son purificadas y usadas para
immunizar ratones
Basado en la secuencia genómica de N meningitidis, se identifican
ORFs que potencialmente codifican proteínas antigenicas
Vaccinología reversa
100,000
200,000
300,000
400,000
500,000
600,000
700,000
800,000
900,0001,000,000
1,100,0001,200,000
1,300,000
1,400,000
1,500,000
1,600,000
1,700,000
1,800,000
1,900,000
2,000,000
2,100,0002,200,000
IHT-A
IHT-B
IHT-C
1
Identificación proteínas
antigénicas con actividad
bactericida
Confirmación: presencia de proteínas expresadas
y de acs producidos
ORF = open reading frame (marco de lectura abierto) Based on Rappuoli R. Vaccine. 2001;19:2688-2691; Tettelin H, et al. Science. 2000; 287:1809-1815; Modified from Rosenstein NE, et al. N Engl J Med. 2001;344:1378-1388.
Vaccinología reversa
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• Primario– Medir la inmunogenicidad de una, dos o tres dosis de
4CMenB en adolescentes sanos
• Secundario – Evaluar la seguridad y tolerabilidad de 4CMenB en
adolescentes sanos, en distintos esquemas de vacunación
Objetivos del estudio
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4CMenB administrada 1-, 2-, y 3-dosis
Cepa de referenciaAg vacuna: fHbp NadA PorA P1.4
% Sujetos con títulos hSBA ≥1:4
53184 212 238 GMTs
69 466 713 57943
91 122 121
4.4
2.6
3.6
Placebo: n=108; 4CMenB 0: n=335-356; 4CMenB 0-1: n=330; 4CMenB 0-2: n=319-320; 4CMenB 0-1-2: n=303-304.
Phase IIb/III in AdolescentsStudy V72P10 in Chile
Placebo 4CMenB 0 4CMenB 0-1 4CMenB 0-2 4CMenB 0-1-2
Porcentaje de sujetos con Acs bactericidas, en título ≥1:4
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0
20
40
60
80
100
% d
e to
das
las
dosi
s
4CMenB PlaceboLeve/moderada
Severa
Reacciones acumuladas frente a todas las dosis de 4CMenB(n = 3330) y placebo (n = 2739)
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• 1631 adolescentes enrolados• 6 meses: 1431 (88%) • 2 dosis: 99–100% sujetos tienen títulos hSBA ≥ 4• Tolerable• Sin EAS relacionados a la vacuna• Resultados sugieren que dos dosis, separadas por
uno o dos meses, darían una adecuada protección
Conclusiones
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Latinoamerica: Brasil meningococo C desde 2009Chile, vacuna ACWY desde 2012
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Número de casos de enfermedad por meningocócica W por edad, 2013
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Mayor N° de casos, < de 1 año
Hay vacuna ACWY aprobada desde los dos meses
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Enfermedad meningocócica...desde la prevención al tratamiento
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Serogrupos de meningococo 2014
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• Hospitalización UTI primeras 24 horas• Vía aérea• Manejo volúmenes• Manejo presión intracraneana• Antimicrobianos:
- Ceftriaxona 100 mg/kg/día• Prevención en los contactos
Tratamiento
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Redondeando
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Epidemiología
Dg y tratamiento oportuno
Reconozca la enfermedad
Notificación inmediata
Relevante para un pediatra
Manténgase actualizado, septiembre/2015
Reanimación, UCI, urgencia uso antimicrobianos
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Epidemiología
Comportamiento cíclico
Conocer la historia
Alta letalidad pese a avances, particularmente W
En cuanto a las vacunas
Vacunas disponibles A, C, W, Y y serogrupo B
Argentina. Predominancia histórica serogrupo B. Emergencia W (50 y 50%)
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The Doctor,1887 Sir Luke Fildes
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Muchas gracias